Obravnava novoodkritih bolnikov z miastenijo gravis v regionalni bolnišnici med leti 2003–2013 39 IzvIrnI znanstvenI članek idnevrobiologijaIzvirni znanstveni članek 1 Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, UKC Ljubljana 2 Nevrološka dejavnost, Splošna bolnišnica Izola Korespondenca/ Correspondence: Mateja Baruca, e: mateja. baruca@gmail.com Ključne besede: miastenija gravis; živčno- mišični stik; zdravljenje; epidemiologija; napoved izida Key words: myasthenia gravis; neuromuscular junction; treatment; epidemiology; prognosis Citirajte kot/Cite as: zdrav vestn. 2017; 86:39–48. Prispelo: 7. 8. 2016 sprejeto: 31. 3. 2017 zdrav vestn. supl. | april 2017 | letnik 86 Obravnava novoodkritih bolnikov z miastenijo gravis v regionalni bolnišnici med leti 2003–2013 Treatment of newly diagnosed patients with myasthenia gravis at a regional hospital in years 2003–2013 Mateja Baruca,1 anton Grad2 Izvleček Izhodišča: Miastenija gravis (MG) je najpogostejša avtoimunska bolezen živčno-mišičnega stika. S sodobnimi zdravili in s podporo novejših metod invazivnega zdravljenja se je MG iz potencialno smrtne bolezni prelevila v eno najbolj terapevtsko vodljivih nevroloških bolezni. Novejše epidemio- loške študije kažejo, da incidenca in prevalenca MG naraščata. To si razlagamo z večjim zavedanjem o obstoju bolezni, izboljšanimi možnostmi diagnosticiranja in zdravljenja ter s staranjem prebival- stva. Tako se je povečalo tudi število obravnav bolnikov na sekundarni ravni. O obravnavi MG na ravni Slovenije zaenkrat ni sistematično zbranih podatkov. Namen prispevka je predstaviti klinične značilnosti in retrospektivno analizo obravnave novodiagnosticiranih bolnikov z MG v Splošni bol- nišnici Izola med 1. 1. 2003 in 31. 12. 2013. Metode: Pregledali smo medicinsko dokumentacijo vseh novoodkritih bolnikov z MG, diagnostici- ranih v izbranem obdobju v Splošni bolnišnici Izola, in zbrali podatke o demografskih značilnostih, pridruženih boleznih, obliki, kliničnemu poteku, zdravljenju in izidu zdravljenja MG. Rezultati: Prepoznali smo 29 bolnikov (14 žensk in 15 moških). Povprečna starost bolnic je bila 59,4 ± 21,2 let, bolnikov pa 56,3 ± 19,8 let. V opazovani populaciji je 58,6 % bolnikov v krvi imelo izražena protitelesa za acetilholinske receptorje. Od pridruženih bolezni sta bili najpogosteje pri- sotne avtoimunske bolezni ščitnice in druge kronične bolezni. Večina bolnikov (68,9 %) je zbolela s prizadetostjo zunanjih očesnih mišic. Ta se je v 65 % primerov s časom razširila na skeletne mišice. Hudo poslabšanje MG v obliki miastenske krize je doživelo 10,3 % bolnikov. Bolniki so bili v 68,9 % zdravljeni izključno simptomatsko. Timektomiranih je bilo 13,7 % bolnikov. Ob zdravljenju je 13,7 % bolnikov doseglo popolnoma stabilno remisijo bolezni. Pri 55,1 % bolnikov se je stanje pomembno izboljšalo, pri 20,68 % bolnikov se je stanje le delno izboljšalo in pri 6,8 % bolnikov je stanje kljub zdravljenju ostalo nespremenjeno. Petletna smrtnost bolnikov, izračunana po metodi Kaplan Meier, je znašala 13,5 %. Zaključki: Klinične značilnosti in izid zdravljenja novodiagnosticiranih bolnikov z MG v Splošni bolnišnici Izola so bile, razen glede smrtnosti, primerljive s podatki iz literature. Višja smrtnost bolnikov (domnevno zaradi neprepoznane miastenske krize) si razlagamo verjetno kot posledico premajhnega zavedanja, da je miastenska kriza s pravilnimi pristopi zdravljenja ne glede na starost bolnika terapevtsko dobro odzivno in potencialno ozdravljivo stanje. Abstract Background: Myasthenia gravis (MG) is the most common autoimmune disorders of the neuro- muscular junction. Advances in intensive care in conjunction with the advent of novel treatments 40 zdrav vestn. supl. | april 2017 | letnik 86 nevrOBIOlOGIja have made MG one of the most treatable neurological disorders. The incidence and prevalence rates of MG have increased over time due to greater disease awareness, better diagnostic methods and ageing of the population. Due to these facts, the number of MG patients evaluated at the secondary- level regional hospitals has increased. So far, no data on the evaluation of MG in Slovenia have been systematically collected. The aim and scope of this article is to present the analysis of the evaluation of newly diagnosed MG patients at the General hospital of Isola for the time period between 1 Janu- ary 2003 and 31 December 2013. Methods: We reviewed medical files of MG patients diagnosed at the General hospital of Isola in the above mentioned time period and collected data on patients’ demographic and clinical characteris- tics in addition to examining their clinical course and treatment outcome. Results: Twenty-nine patients were identified (14 women, 15 men). The mean age at disease onset was 59.4 ± 21.2 years for women and 56.3 ± 19.8 years for men. In the study population, 58.6 % of the patients were acetylcholine receptor antibody positive. Besides MG, patients most often had thyroid and other chronic diseases. Most patients (68.9 %) presented with extraocular disease symptoms, which progressed to generalized disease in 65 % of cases. Myasthenic crisis occurred in 10.3 % of patients. In 68.9 % of cases, the patients were treated exclusively with symptomatic therapy. Thymec- tomy was performed in 13.7 % of cases. On treatment, 13.7 % achieved a stable complete remission of MG symptoms, in 55 % the condition substantially improved, in 20.6 % improvement was only par- tial, and in 6.8 % of patients the condition remained unchanged. The fiveyear mortality of the study population, estimated according to the Kaplan-Meier method was 13.5 %. Conclusions: With the exception of a higher mortality rate, the patients’ characteristics and clinical course of the disease were similar to data reported in other epidemiological studies. The patients’ higher mortality rate was considered to be a consequence of the lack of intensive treatment in pa- tients with myasthenic crisis due to the unawareness of the reversibility of the condition with an adequate treatment. Uvod Miastenija gravis (MG) je najpogo- stejša avtoimunska bolezen živčno-mi- šičnega stika, hkrati pa zaradi prevalen- ce, manjše od 50 na 100.000 prebivalcev, po definiciji Evropske skupnosti sodi med redke bolezni (1). Prizadene bolnike vseh ras in obeh spolov. Lahko se začne v kateri koli starosti, vendar je pri belcih predvsem bolezen odraslih (v 85–90 % obolevajo ženske med 20. in 40. letom starosti ter moški po 50. letu starosti; v otroštvu zboli le 10–15 % vseh bolni- kov) (2,3). MG se kaže kot utrudljivost skeletnih mišic, ki privede do neboleče mišične šibkosti. Bolezenski simptomi in znaki nihajo preko dneva; običajno so najbolj izraženi v poznih popoldanskih oz. ve- černih urah. Značilno jih poslabša napor, izboljša pa počitek (4,5). MG lahko zaja- me zgolj zunanje očesne mišice (očesna oblika MG), večinoma pa se razširi še na skeletne mišice (generalizirana oblika MG). Generaliziranje bolezni v večini primerov nastopi v dveh letih od pojava prvih simptomov in znakov MG. Do ka- snejšega generaliziranja pride le pri 15 % bolnikov (6,7). Najnevarnejši zaplet MG je prizadetost dihalnih mišic, ki lahko privede do življenje ogrožujoče dihalne stiske – miastenske krize. Slednjo doživi do 20 % bolnikov, najpogosteje znotraj dveh let od pojava prvih bolezenskih simptomov in znakov (2,6,8). MG se v 70 % primerov začne s priza- detostjo zunanjih očesnih mišic, v 15 % s prizadetostjo mišic, ki so odgovorne za požiranje in govor, v 10 % s prizadetostjo mišic udov ter v manj kot 5 % primerov s prizadetostjo dihalnih mišic (4). MG povzročajo protitelesa za be- ljakovine na postsinaptični membrani Obravnava novoodkritih bolnikov z miastenijo gravis v regionalni bolnišnici med leti 2003–2013 41 IzvIrnI znanstvenI članek živčno-mišičnega stika. V več kot 80 % primerov so to protitelesa za nikotinske acetilholinske receptorje (AChR)  (1,4), ki so za bolezen patognomonična in edi- na, ki jih lahko v Sloveniji rutinsko do- ločamo v serumu bolnikov. V preostalih primerih MG povzročajo protitelesa za druge beljakovine postisinaptične mem- brane, ki se funkcijsko vežejo na AChR in so nujne za njihovo normalno delo- vanje  (9). Serumska testiranja za ostala, ne AChR protitelesa, v Sloveniji žal niso na voljo. Do 75 % bolnikov z AChR protitelesi ima pridruženo bolezen priželjca (timu- sa). Od teh ima do 65 % bolnikov hiper- plazijo timusa in 10–20 % timom. Velja tudi obratna povezava: do 30 % bolnikov s timomom ima pridruženo MG kot pa- raneoplastično bolezen. Poleg bolezni timusa srečujemo pri bolnikih z MG po- gosteje tudi druge avtoimunske bolezni, med katerimi so še posebej pogoste bo- lezni ščitnice (10). MG je na primeru »preudarne in po- štene ženske«, ki je trpela za nihajočo mišično šibkostjo in motnjami artikula- cije, v svojem delu De Anima Brutorum prvič uradno opisal Tomas Willis že leta 1672 (11), a je bolezen kljub temu vse do leta 1934, ko so se za diagnosticiranje in zdravljenje MG pričeli uporabljati inhibitorji acetilholinesteraze, v večini primerov ostala neprepoznana in smr- tna (2). Napoved izida bolnikov z MG se je dodatno izboljšala v 50. letih prejšnje- ga stoletja, ko so bolezen pričeli zdraviti z imunosupresivnimi zdravili, miastensko krizo pa obvladovati s podpornim ume- tnim predihavanjem in drugimi oblika- mi invazivnega zdravljenja. Smrtnost in življenjska doba bolnikov z MG sta tako postali primerljivi s smrtnostjo in ži- vljenjsko dobo splošne populacije (3). MG diagnosticiramo na osnovi zna- čilne klinične slike nihajoče šibkosti in utrudljivosti skeletnih mišic, karakteri- stičnih najdb pri mikroelektromiograf- ski preiskavi, pozitivnega odgovora na farmakološko testiranje oz. zdravljenje z inhibitorji acetilholinesteraze in/ali do- kaza prisotnosti protiteles za acetilholin- ske receptorje v serumu (4). MG zdravimo z inhibitorji acetilho- linesteraze (simptomatsko zdravljenje), kortikosteroidi in drugimi imunosupre- sivi (azatioprin, mikofenolat mofetil, …) ter imunomodulacijskimi zdravili oz. postopki (intravenski imunoglobulini, plazmafereze, timektomija)  (6). Po so- dobnih priporočilih začnemo zdravlje- nje MG z nizkimi odmerki inhibitorjev acetilholinesteraze tako pri očesni kot pri generalizirani obliki bolezni. Koli- kor z njimi ne moremo zadovoljivo ob- vladovati miastenske simptomatike, je priporočljivo, da zgodaj uvedemo imu- nosupresivno zdravljenje z nizkimi od- merki peroralnih kortikosteroidov (KS), ki jih postopoma dvigujemo do remisi- je simptomov. Zdravljenje nadaljujemo z enakimi odmerki KS še vsaj 4 tedne, nato pa jih postopoma znižujemo  (12). Pri bolnikih, ki potrebujejo visoke vzdr- ževalne odmerke KS, velja razmisliti o uvedbi dodatnega imunosupresivnega zdravila (azatioprin, mikofenolat mo- fetil, takrolimus, ciklosporin, metotrek- sat). Pri bolnikih z grozečo miastensko krizo in tistih, ki imajo kljub zdravljenju z navedenimi zdravili še vedno izraže- no onesposabljajočo miastensko simp- tomatiko, si za stabiliziranje stanja na krajši rok pomagamo s plazmaferezami oz. imunoadsorbcijami in intravenski- mi imunoglobulini, na daljši rok pa bo- lezen skušamo zajeziti z rituksimabom ali ciklofosfamidom (9,10). Pri bolnikih, mlajših od 50 let, ki imajo v krvi izražena protitelesa za AchR, lahko MG pomemb- no omilimo, če te bolnike zgodaj v pote- ku bolezni timektomiramo; timektomija pa je obvezna pri vseh bolnikih s timo- mom  (9,10). S sodobnimi možnostmi 42 zdrav vestn. supl. | april 2017 | letnik 86 nevrOBIOlOGIja zdravljenja lahko večina bolnikov danes živi polno in produktivno življenje brez ali z minimalno izraženi simptomi bole- zni. MG je tako postala ena terapevtsko bolj odzivnih nevroloških bolezni (9,10). Novejše tuje epidemiološke študije kažejo, da incidenca MG pri starostnikih in celokupna prevalenca bolezni v za- dnjih letih naraščata, kar si razlagamo z izboljšanimi metodami diagnosticiranja in zdravljenja ter vse večjim staranjem splošne populacije  (9,10). Doslej o MG v Sloveniji ni bilo sistematično zbranih podatkov, zato smo opravili retrospek- tivno raziskavo o kliničnih značilnostih, poteku bolezni in zdravljenju bolnikov, diagnosticiranih v slovenskih bolnišni- cah med januarjem 2003 in decembrom 2013. V prispevku so predstavljeni bol- niki, ki so bili v opazovanem obdobju obravnavani v naši regionalni bolnišnici. Metode Raziskavo smo zasnovali kot retro- spektivno analizo medicinske doku- mentacije bolnikov, diagnosticiranih z MG v Splošni bolnišnici (SB) Izola med 1. 1. 2003 in 31. 12. 2013. Zajeli smo tako ambulantno kot hospitalno obravnava- ne bolnike. Podatke smo črpali iz bol- nišnične podatkovne baze BIRPIS tako, da smo izmed vseh bolnikov, ki so bili ambulantno obravnavani ali odpuščeni z diagnozo G70.0 (miastenija gravis) po Mednarodni klasifikaciji bolezni (MKB), izbrali tiste, ki so bili diagnosticirani v opazovanem obdobju. V raziskavo smo vključili le bolnike, ki so izpolnjevali na- slednja diagnostična merila za MG: • prisotnost značilne klinične slike ni- hajoče šibkosti in utrudljivosti skele- tnih mišic in • prisotnost značilnih sprememb pri mikroelektromiografski preiskavi (povečana srednja vrednost drgeta in/ali prisotnost blokov prevajanja na testiranih motoričnih ploščicah) in/ ali • pozitiven odgovor na farmakološko testiranje oz. zdravljenje z inhibitorji acetilholinesteraze in/ali • prisotnosti protiteles za acetilholin- ske receptorje v serumu. Pri vsakem bolniku smo pregledali vso razpoložljivo medicinsko dokumen- tacijo in zbrali demografske podatke, podatke o pridruženih boleznih ter po- datke o obliki, poteku in zdravljenju MG za obdobje 1. 1. 2003 do 31. 8. 2013. Opisne spremenljivke smo predstavi- li z relativno frekvenco in pripadajočim intervalom zaupanja, številske spremen- ljivke pa z aritmetično sredino (standar- nim odklonom (SD)) ali pa mediano (interkvartilnim razmikom (IQR)). Za primerjavo povprečnih vrednosti zve- znih spremenljivk med dvema skupina- ma bolnikov smo uporabili t-test za ne- odvisne vzorce. Opisnih spremenljivk pa zaradi majhnega števila opazovanih bol- nikov nismo mogli zanesljivo statistično vrednotiti. Smrtnost smo določili s po- močjo Kaplan Meierjeve metode. Mejo statistične značilnosti smo določili pri vrednosti p = 0.05. Za statistično analizo smo uporabili program Microsoft Excel for Mac 2016 (Microsoft Inc, Readmond; WA, ZDA) in IBM SPSS 20.0 for Mac. Raziskava je potekala v okviru širše raziskave o epidemiologiji MG v Slove- niji, ki jo je na svoji seji dne 19. 3. 2013 odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (št. odločbe 204/03/13). Rezultati Med 1. 1. 2003 in 31. 12. 2013 je bilo dia- gnosticiranih in obravnavanih skupaj 29 novih primerov bolnikov z MG. Bolni- ke so klinično spremljali povprečno 50,5 (SD = 30.2) mesecev. Obravnava novoodkritih bolnikov z miastenijo gravis v regionalni bolnišnici med leti 2003–2013 43 IzvIrnI znanstvenI članek Slika 1: Gibanje števila bolnikov glede na leto postavitve diagnoze. V opazovanem obdobju je bilo število na leto odkritih novih primerov najnižje v letu 2006, ko niso diagnosticirali no- benega novega bolnika z MG, in najvišje v letu 2013, ko je bila diagnoza MG po- stavljena 7 bolnikom. V preostalih letih se je število novoodkritih primerov MG gibalo od 2 do 4. Gibanje števila novood- kritih bolnikov glede na leto postavitve diagnoze je prikazano na Sliki 1. Med 29 bolniki je bilo 14 (48,2 %) žen- sk in 15 (51,7 %) moških (95 % CI ± 18,1 %). Povprečna starost bolnikov ob nastopu bolezni je bila 57,8 (SD = 20,2) let (raz- pon starosti 18–86 let). Statistično zna- čilnih razlik v starosti med spoloma ni bilo (povprečna starost žensk je bila 59,4 (SD = 21,2) let (razpon starosti 18–86 let), povprečna starost moških pa 56,33 (SD = 19,8) let (razpon starosti 18–76 let); p = 0.69). Spolna struktura obolelih se je s staro- stjo spreminjala: večina žensk je zbolela med 41. in 80, letom starosti, pri moških pa je prišlo do bimodalne razporeditve starosti ob nastopu bolezni s prvim vr- hom obolevnosti med 21. in 40. letom ter drugim, višjim vrhom obolevnosti med 61. in 80. letom. Po 80. letu so obolevale izključno ženske. Natančna razporeditev spolne strukture bolnikov glede na sta- rost je prikazana na Sliki 2. V opazovani populaciji je 17 od 29 bolnikov (58,6 %; 95 %CI = 40,7–76,5 %) v krvi imelo prisotna protitelesa za ace- tilholinske receptorje, pri enem bolniku testiranje ni bilo opravljeno, pri preosta- lih bolnikih pa protitelesa za acetilholin- ske receptorje v krvi niso bila prisotna. Nihče od bolnikov ni imel timoma ali druge avtoimunske bolezni, razen bole- zni ščitnice. Slednje je bilo prisotno pri šestih bolnikih (20,6; 95 %CI = 5,9–35,3 % opazovane populacije). Od drugih pri- druženih bolezni so štirje bolniki (13,7 %; 95 %CI = 1,2–26,2 % opazovane popula- cije) imeli maligno bolezen, 15 bolnikov (51,1 %; 95 %CI = 33–69,2 % opazovane populacije) pa se je dodatno zdravilo za- radi drugih kroničnih bolezni. Največ bolnikov (20 od 29 (68,9 %)) je zbolelo z očesnimi simptomi in znaki MG (ptozo, diplopijo), sledile so motnje požiranja in govora (prisotne pri 17,2 % bolnikov) ter nemoč udov (prisotna pri Tabela 1: Pojavnost posameznih začetnih simptomov in znakov MG v celotni populaciji bolnikov in glede na spol. Začetni simptomi Št. primerov (%) Št. žensk (%) Št. moških (%) Ptoza, dvojni vid 20 (68,9) 10 (50) 10 (50) Motnje govora in požiranja 5 (17,2) 1 (20) 4 (80) nemoč udov 4 (13,7) 3 (75) 1 (25) skupaj 29 (100) 14 (48,2) 15 (51,7) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 20112003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2012 2013 44 zdrav vestn. supl. | april 2017 | letnik 86 nevrOBIOlOGIja Slika 2: razporeditev spolne strukture bolnikov glede na starost. 13,7 % bolnikov). Oba spola sta zbolela enako pogosto z očesnimi simptomi in drugimi znaki bolezni. Število bolnikov z drugim začetnim pojavom MG pa je bilo premajhno za izvedbo zanesljive sta- tistične primerjave med spoloma. Pojav- nost posameznih začetnih simptomov in znakov MG v celotni populaciji bolnikov in glede na spol je prikazana v Tabeli 1. Mediana vrednost časa od pojava prvih simptomov in znakov MG do pr- vega obiska nevrologa je bila dva me- seca (IQR 1–8); časovni razpon < 1 do 240 mesecev. Večina bolnikov (14 od 29 (48,2 %)) je nevrologa obiskalo znotraj enega meseca od pojava prvih bolezen- skih težav, 6 od 29 (20,6 %) bolnikov se je pri nevrologu zglasilo znotraj šestih me- secev od nastopa bolezni, 5 od 29 (17,2 %) bolnikov se je na nevrologa obrnilo 7–12 mesecev po pojavu miastenske simpto- matike, 4 od 29 (13,8 %) bolnikov pa je specialistično obravavo iskalo po več kot 12 mesecih trajanja bolezni. Čas trajanja težav do iskanja zdravniške pomoči je bil odvisen od vrste težav. Najhitreje so zdravniško pomoč iskali posamezniki, ki so zboleli z motnjami govora in poži- ranja. Vsi ti bolniki so se pri nevrologu zglasili znotraj enega meseca od nasto- pa bolezni. Pri sedmih bolnikih (24,1 % opazovane populacije) je bila diagnoza MG postavljena že ob prvem obisku ne- vrologa, pri 11 bolnikih (37,9 %) je bila MG diagnosticirana v roku enega me- seca od prve specialistične obravnave, v preostalih primerih pa je bila diagnoza MG postavljena 2–8 mesecev po prvem obisku nevrologa. Podobno kot na čas od nastopa težav do iskanja specialitične pomoči je tudi na čas od prve speciali- stične obravnave do postavitve diagnoze vplivala narava nevrološke simptomati- ke. Diagnoza MG je bila tako najhitreje postavljena pri bolnikih, ki so zboleli z motnjami govora in požiranja (pri vseh teh bolnikih je bila MG diagnosticirana že ob prvem obisku), čas do postavitve diagnoze pa je bil najdaljši pri bolni- kih, ki so imeli le blago izraženo očesno simptomatiko. Večina bolnikov (21 od 29 oz. 72,4 %) je bila obravnavana zgolj am- bulanto. Izmed osmih bolnikov, ki so bili hospitalizirani, je bil pri petih bolnikih razlog za hospitalizacijo diagnosticiranje bolezni, pri treh bolnikih pa zdravljenje poslabšanja MG. V opazovanem obdobju je bolezen ostala omejena na zunanje očesne miši- ce le pri sedmih od 20 (35 %) bolnikov, ki so zboleli z očesno simptomatiko (24,1 % od celotne opazovane populacije); pri 13 bolnikih (65 % od vseh bolnikov, ki je zbolelo z očesno obliko MG, in 44,82 % celotne opazovane populacije) pa se je bolezen generalizirala. Med povprečnim trajanjem kliničnega spremljanja pod- skupine bolnikov, pri katerih se je bole- zen generalizirala, in podskupine bolni- kov, pri katerih je bolezen ostala omejna na zunanje očesne mišice, ni bilo značil- nih razlik (40,8 vs 45,1 meseca; p = 0.79). Mediana časa od pojava prvih očesnih simptomov do generaliziranja bolezni je znašala tri mesece (IQR 1–12 mesecev; 0 1 2 3 4 5 6 7 8 do 20 let 21–40 let 41–60 let 61–80 let nad 80 let ženske moški Spolna struktura bolnikov glede na starost Št ev ilo b ol ni ko v Obravnava novoodkritih bolnikov z miastenijo gravis v regionalni bolnišnici med leti 2003–2013 45 IzvIrnI znanstvenI članek razpon časa do generaliziranja 1–62 me- secev). Poslabšanje osnovne bolezni v obli- ki miastenske krize so doživeli le trije bolniki (10,3 % celotne populacije), od katerih sta bila dva premeščena v terci- arni center. Pri vseh treh bolnikih je mi- astenska kriza nastopila po več kot štirih letih trajanja bolezni. Preostali bolniki so imeli znotraj opazovanega obdobja le blago do zmerno izražene miastenske simptome brez večjih poslabšanj. Večina bolnikov (20 od 29 oz. 68,9 %) je bilo zdravljenih izključno s simpto- matsko terapijo z inhibitorji acetilho- linesteraze. Trije bolniki (10,3 %) so bili zdravljeni s kombinacijo inhibitorjev acetilholinesteraze in kortikosteroidov. Pet bolnikov (17,2 %) je prejemalo kom- binacijo inhibitorjev acetilholinesteraze in drugih imunosupresivnih zdravil. Le eden bolnik (3,4 %) pa se je zdravil iz- ključno s kortikosteroidi. Delež timekto- miranih bolnikov je znašal 13,7 % (štirje od 29 bolnikov). Ob omenjenem zdravljenju so štir- je bolniki (13,7 % celotne populacije) dosegli popolno stabilno remisijo bo- lezni (odsotnost simptomov in znakov MG brez potrebe po jemanju zdravil). En bolnik (3,4 % celotne populacije) je dosegel farmakološko remisijo bolezni (odsotnost simptomov in znakov MG ob jemanju imunosupresivnih zdravil), 16 bolnikom (55, 1 % celotne populaci- je) se je stanje pomembno izboljšalo, šestim bolnikom (20,6 % celotne popu- lacije) se je stanje le delno izboljšalo in pri dveh bolnikih (6,8 % celotne popu- lacije) je stanje kljub zdravljenju ostalo nespremenjeno. Večina bolnikov (5 od 8 bolnikov oz. 62,5 %), ki kljub zdravlje- nju ni doseglo pomembnega izboljšanja miastenske simptomatike, je prejema- lo izključno simptomatsko zdravljenje z inhibitorji acetilholinesteraze. Izmed štirih bolnikov, ki so dosegli popolno- ma stabilno remisijo bolezni, sta bila dva bolnika timektomirana, preostala dva pa sta imela izrazito benigen potek MG (v najbolj simptomatskem obdobju svo- je bolezni le blago izraženo miastensko simptomatiko). V opazovanem obdobju je pet bolni- kov umrlo. Pri treh bolnikih je bil vzrok za smrt odpoved dihanja, najverjetneje v sklopu neprepoznanega poslabšanja MG (miastenska kriza), sproženega z akutno odkužbo dihal. Preostala dva bolnika sta umrla zaradi zapletov drugih kroničnih bolezni. Petletna smrtnost bolnikov, iz- računana po metodi Kaplan-Meier, je znašala 13,5 %; krivulja preživetja bolni- kov pa je prikazana na Sliki 3. Razpravljanje SB Izola se z 29 bolniki uvršča na 4. mesto med slovenskimi bolnišnicami po številu novodiagnosticiranih prime- rov MG v obdobju med 1. 1. 2003 in 31. 12. 2013. Več novodiagnosticiranih pri- merov so imeli le v obeh univerzitetnih kliničnih centrih (UKC Ljubljana in Ma- ribor) ter v SB Celje. Spolna struktura obravnavanih bolni- kov je bila v skladu s podatki iz literature, saj sta bila oba spola približno enako za- stopana. V nasprotju s pričakovanji med spoloma ni bilo statistično značilnih raz- lik v starosti. Celo nasprotno! Ženske, ki bi po podatkih iz drugih epidemioloških raziskav morale obolevati mlajše in z bi- modalno razporeditvijo starosti (13), so večinoma zbolele s statistično neznačil- no višjo mediano starosti ter unimodal- no razporeditvijo starosti, ki je imela vrh med 60. in 80. letom (Slika 2). Po drugi strani pa velja omeniti, da je v opazovani populaciji največ bolnikov (ne glede na spol) zbolelo med 60. in 80. letom starosti, kar je povsem v skladu s podatki nekaterih novejših epidemiolo- ških raziskav, ki poročajo o porastu inci- 46 zdrav vestn. supl. | april 2017 | letnik 86 nevrOBIOlOGIja dence MG pri bolnikih obeh spolov za to starostno obdobje (14,15,16). Zavedamo se, da opis starostne struk- ture obolelih zaradi majhnosti opazova- ne populacije morda deluje pretirano in je posledica naključne variabilnosti (ob majhnem številu bolnikov bi lahko že prisotnost enega ali dveh bolnikov dru- gačne starosti povsem spremenila staro- stno strukturo populacije). Toda številke zrcalijo dejansko stanje te redke bolezni v regionalni bolnišnici in mimo tega ne moremo. Prisotnost protiteles za acetilholinske receptorje v krvi je bila s 58,6 % nekoli- ko nižja kot v podatkih iz literature, saj so protitelesa odkrili pri približno 80 % bolnikov (v 70 % primerov so protitele- sa zaznali z rutinskimi testi, v preostalih 10 % primerov pa so za dokaz protitels potrebovali bolj občutljive in v rutinski praksi še nedostopne diagnostične te- ste)  (9). Nižji odstotek bolnikov z ace- tilholinskimi receptorji v krvi si tako delno razlagamo s slabšo občutjivostjo rutinskih seroloških testov, delno pa z višjim deležem bolnikov, ki so imeli zgolj očesno obliko bolezni (24 % v opazovani populaciji in 15 % po epidemioloških po- datkih v literaturi) (4). Pri očesni obliki MG ima namreč nižji delež bolnikov iz- ražene acetilholinske receptorje; slednji so prisotni pri le pri 50 % bolnikov) (4). Komorbidnost bolnikov v opazova- ni populaciji ni bila povsem skladna s podatki iz literature. V nasprotju s pri- čakovanji nihče od bolnikov ni imel pridruženega timoma ali neščitničnega avtoimunskega obolenja. Slednja so bila v drugih epidemioloških raziskavah pri- družena MG v 8–26 % primerov  (10). Pojavnost ščitničnih in drugih kronič- nih bolezni je primerljiva s podatki iz literature (10). Podobno velja tudi za kli- nično sliko ob nastopu bolezni, pri kate- ri so skladno z znanimi epidemiološkimi podatki  (4) tudi v opazovani populaciji prevladovali simptomi prizadetosti zu- nanjih očesnih mišic. Na čas trajanja težav do iskanja zdrav- niške pomoči in čas do postavitve dia- gnoze je pričakovano vplivala izraženost simptomov; težje prizadeti bolniki so prej iskali pomoč specialista in bili tudi hitreje diagnosticirani. Sam potek bolezni se je le delno uje- mal s podatki iz literature: pričakovano je pri večini bolnikov z začetno očesno prizadetostjo do generalizacije bolezni prišlo znotraj treh mesecev od pojava prvih simptomov MG  (6,7), vendar je bil delež bolnikov, pri katerih ni prišlo do generaliziranja bolezni nekoliko višji od pričakovanega (24,1 % vs. 15 %). Poleg tega se je delež bolnikov, ki so doživeli miastensko krizo, sicer ujemal s podat- ki iz literature (do 20 %) (2,6,8), vendar se je miastenska kriza pojavila nepri- čakovano pozno (po več kot dveh letih trajanja bolezni). Vsa do sedaj navedena odstopanja od drugih epidemioloških podatkov si lahko delno razložimo z majhnostjo opazovane populacije, delno pa tudi s samo redkostjo MG. Zdravljenje bolnikov, ki je temeljilo na izključni uporabi inhibitorjev ace- tilholinesteraze, redki uporabi imuno- supresivnega zdravljenja in redkosti timektomije, se ujema z uveljavljeno doktrino preteklega desetletja, kar po- trjuje tudi izid zdravljenja bolnikov. Ra- zen smrtnosti so se deleži bolnikov, ki so dosegli popolnoma stabilno remisijo bolezni, klinično izboljšano stanje in ne- spremenjeno stanje ujemali s podatki iz literature (2,6,8). Sodobna priporočila za zdravljenje MG se od v preteklosti uve- ljavljene doktrine precej razlikujejo, saj se je izkazalo, da zgodaj v poteku bole- zni opravljena timektomija pomembno omili nadaljnji klinični potek, zgodnja uporaba imunosupresivov poveča ver- jetnost farmakološke remisijie, zgodnja uvedba kortikosteroidov pri očesni obli- Obravnava novoodkritih bolnikov z miastenijo gravis v regionalni bolnišnici med leti 2003–2013 47 IzvIrnI znanstvenI članek ki MG pa lahko celo prepreči generalizi- ranje bolezni (9,10). Smrtnost bolnikov z MG v opazovani populaciji zahteva poseben komentar, ker je bila s 13,5 % bistveno višja od 4–9 %, ki jih navaja literatura (2,6,8). Višja smrtnost je sicer lahko posledica majhnosti veliko- sti opazovane populacije, vendar pa za- skrbljuje podatek, da so trije od petih bol- nikov umrli zaradi odpovedi dihanja, ki je bila najverjetneje posledica neprepozna- ne miastenske krize. Razlog za slabo pre- poznavanje miastenske krize se domnev- no skriva v tem, da je v vseh treh primerih šlo za starejše bolnike, ki so vse do nasto- pa dihalne stiske imeli povsem urejeno sicer minimalno izraženo miastenijo. Ker je miastensko krizo s pravilnimi pristopi ne glede na starost bolnika mogoče pov- sem premostiti, velja pri vsakem bolniku z znano MG nanjo pomisliti in zato tudi ustrezno ukrepati. Zaradi redkosti bolezni je smiselno bolnike s težjim potekom MG preusmeriti v terciarni center, kjer imajo več izkušenj tako z zdravljenjem MG kot tudi z obvladovanjem njenih zapletov. Zaključek Klinične značilnosti in izid zdravlje- nja novodiagnosticiranih bolnikov z MG v regionalni bolnišnici med 1. 1. 2003 in 31. 12. 2013 so razen smrtnosti večinoma primerljive s podatki iz literature. Višja smrtnost bolnikov (domnevno zaradi neprepoznane miastenske krize) je bila verjetno posledica še preveč konzerva- tivne obravnave bolezni in širšega za- vedanja, da je tudi miastenska kriza s pravilnim pristopom ne glede na starost bolnika zelo dobro odzivna na ustrezno zdravljenje. Zahvala Za dokumentacijo o zdravljenju bol- nikov z miastenijo gravis, ki so jo skrb- no vodili specialisti nevrologije Splošne bolnice Izola Matija Umek, dr. med., In- grid Kompara Volarič, dr. med., Iris Jur- čič, dr. med., Igor Rigler, dr. med., asist. dr. Bojan Rojc, dr. med., se avtorja iskre- no zahvaljujeva. Literatura 1. Verschuuren JJGM, Palace J, Erik Gilhus N. Clini- cal aspects of myasthenia explained. Autoimmuni- ty. 2010;43(5–6):344–52. 2. Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M. Lifeti- me course of myasthenia gravis. Muscle & Nerve. 2008;37(2):141–9. 3. Gilhus NE, Owe JF, Hoff JM, Romi F, Skeie GO, Aarli JA. Myasthenia Gravis: A Review of Availa- ble Treatment Approaches. Autoimmune Diseases. 2011;2011:1–6. 4. Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, Mazziotta JC. Preface. Neurology in Clinical Practice: Elsevier BV; 2012. p. xiv-xv. 5. Jacob S, Viegas S, Lashley D, Hilton-Jones D. Mya- sthenia gravis and other neuromuscular junction disorders. Practical Neurology. 2009;9(6):364–71. 6. Sathasivam S. Diagnosis and management of mya- sthenia gravis. Progress in Neurology and Psychi- atry. 2014;18(1):6–14. 7. Rowin J. Approach to the patient with suspected myasthenia gravis or ALS. Continuum: Lifelong Learning in Neurology. 2009;15:13–34. 8. Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune mya- sthenia gravis: emerging clinical and biological he- terogeneity. The Lancet Neurology. 2009;8(5):475– 90. 9. Gilhus NE, Skeie GO, Romi F, Lazaridis K, Zisi- mopoulou P, Tzartos S. Myasthenia gravis — au- toantibody characteristics and their implica- tions for therapy. Nature Reviews Neurology. 2016;12(5):259–68. 10. Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: su- bgroup classification and therapeutic strategies. The Lancet Neurology. 2015;14(10):1023–36. 11. Jayam Trouth A, Dabi A, Solieman N, Kurukumbi M, Kalyanam J. Myasthenia Gravis: A Review. Au- toimmune Diseases. 2012;2012:1–10. 12. Hoffmann S, Kohler S, Ziegler A, Meisel A. Glu- cocorticoids in myasthenia gravis–if, when, how, and how much? Acta Neurologica Scandinavica. 2014;130(4):211–21. 13. Pakzad Z, Aziz T, Oger J. Increasing incidence of myasthenia gravis among elderly in British Co- lumbia, Canada. Neurology. 2011;76(17):1526–8. 14. Heldal AT, Owe JF, Gilhus NE, Romi F. Seropositi- ve myasthenia gravis: A Nationwide epidemiolo- gic study. Neurology. 2009;73(2):150–1. 48 zdrav vestn. supl. | april 2017 | letnik 86 nevrOBIOlOGIja 15. Andersen JB, Engeland A, Owe JF, Gilhus NE. Myasthenia gravis requiring pyridostigmine treat- ment in a national population cohort. European Journal of Neurology. 2010;17(12):1445–50. 16. Pallaver F, Riviera AP, Piffer S, Ricciardi R, Roni R, Orrico D, et al. Change in Myasthenia Gravis Epidemiology in Trento, Italy, after Twenty Years. Neuroepidemiology. 2011;36(4):282–7.