Razvoj kelatne terapije za odstranjevanje plutonija in ostalih aktinoidov iz organizma
Razvoj kelatne terapije za odstranjevanje plutonija in ostalih aktinoidov iz organizma
The development of chelating therapy for plutonium and other actinoides decorporation
Franc Perdih
Povzetek: Uporaba jedrske energije zahteva uvedbo primernih varnostnih mehanizmov za primer izpusta radioaktivnih elementov v okolje. Mednje sodijo tudi zdravila za izločanje aktinoidov iz organizma. Učinkovita kelatna terapija je edina možnost za zmanjševanje in preprečevanje akutnih poškodb zaradi radiacije, kemijske toksičnosti in poznejših radiacijskih efektov, ki jih povzročajo aktinoidi predvsem na kosteh, jetrih, ledvicah in pljučih. Edini zdravili, odobreni s strani FDA, CaNa3-DTPA in ZnNa3-DTPA, sta uporabni le za plutonij, americij in kirij in imata številne pomanjkljivosti. Razvoj novih multidentatnih kelatorjev za izločanje aktinoidov iz organizma temelji na sideroforih, mikrobnih prenašalcih Fe3+. Do sedaj so razvili skupino obetavnih visoko selektivnih okta-, heksa- in tetradentatnih spojin s kateholnimi ali hidroksipiridinonskimi skupinami za in vivo keliranje Pu4+, Th4+, Am3+, Np4+, NpO2+ in UO22+, ki so najpogosteje prisotni v jedrskem gorivu oz. odpadkih
Ključne besede: plutonij, aktinoidi, kelatna terapija, radiacija, siderofori
Abstract: Use of nuclear energy demands the introduction of certain security mechanisms in the case of accidental release of nuclear material into the environment. Among them are chelating agents for actinoide decorporation. Effective chelation therapy is the only possibility to reduce acute radiation damage, chemical toxicity, and late radiation effects, caused by actinoides on bones, liver, kidneys and lungs. The only current FDA-approved drugs, CaNa3-DTPA and ZnNa3-DTPA, are effective just for plutonium, americium and curium and have several deficiencies. The development of new multidentate sequestering agents for actinoides was inspired by siderophores, microbial Fe3+-sequestering agents. This has enabled the development of a class of promising highly selective octa-, hexa- and tetradentate agents containing catecholate or hydroxypyridinonate binding groups for in vivo chelation of Pu4+, Th4+, Am3+, Np4+, NpO2+ and UO22+, that are commonly present in nuclear fuel and wastes.
Keywords: plutonium, actinoides, chelation therapy, radiation, siderophores
1 Uvod
Zaradi široke uporabe jedrskega goriva v civilne in vojaške namene obstaja povečana verjetnost izpostavljenosti aktinoidom, predvsem plutoniju in uranu. Oba sta naravna elementa, saj 244Pu nastaja kot razpadni produkt v uranovih rudah, vendar je kar 99,9 % današnjih količin plutonija umetnega izvora. Plutonij se pridobiva s pomočjo obsevanj jedrskih goriv, za uporabo v vojaške namene in raziskovanje vesolja (kot izvor električne energije v sondah), medtem ko je pri proizvodnji električne energije plutonij, poleg drugih aktinoidov, stranski produkt pri fisiji uranovih jeder. Danes se približno tretjino električne energije na svetu pridobi iz jedrskih elektrarn in potreba po novih je v porastu. Skupna poraba jedrskega goriva znaša med 9.000 in 10.000 ton letno, pri tem nastane približno 75 ton plutonija. Predvideva se, da je trenutno zaradi delovanja jedrskih elektrarn na
Zemlji 7.000 ton plutonija, večinoma v nizkih koncentracijah v iztrošenem jedrskem gorivu. Da bi zmanjšali količine plutonija, ga dodajajo uranovemu jedrskemu gorivu, da se porablja ob proizvodnji električne energije. Letno se tako porabi in uniči približno 70 ton plutonija iz jedrskih konic in goriva (1, 2).
Možnosti izpostavljenosti plutoniju in drugim aktinoidom so predvsem zaradi poskusov z jedrskim orožjem in možnosti nesreč na civilnih in vojaških jedrskih objektih. Zadnja leta pa obstaja bojazen, da bi bili tem elementom izpostavljeni tudi zaradi terorističnih akcij. Verjetnost kontaminacije širše populacije je sicer majhna predvsem zaradi težje dostopnosti radioaktivnih materialov in tehničnega znanja, potrebnega za uporabo, a bojazen vseeno obstaja. Prav zaradi tega je v zadnjem desetletju prišlo do intenzivnejših prizadevanj za razvoj novih, učinkovitejših zdravil za izločanje aktinoidov iz organizma.
dr. Franc Perdih, univ. dipl. kem., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo, Aškerčeva 5, p.p. 537, 1000 Ljubljana
farm vestn 2008; 59 183
Pregledni znanstveni članki - Review Scientific Articles
2 Plutonij in aktinoidi v bioloških sistemih
Poti za interno kontaminacijo z aktinoidi so preko vdihavanja, zaužitja in kontaminacij ran. Najvec raziskav je bilo narejenih na plutoniju, saj predstavlja najverjetnejši problem izpostavljenosti. Plutonij je mocno rakotvoren zaradi a-radioaktivnega razpada in dolge zadrževalne dobe v organizmu (biološka razpolovna doba 40-100 let), ki je posledica mocne vezave na kosteh in mehkih tkivih. Najvecja celokupna kolicina plutonija, ki ga organizem prenese je 0,13 mg (3). Absorpcija in porazdelitev plutonija sta zelo odvisni od topnosti plutonijevih spojin in velikosti delcev. Za aerosole velja, da se v pljucih akumulira 25-50 % delcev, ce imajo velikost okrog 1 mm, pri manjših delcih je delež nižji (3, 4, 5). Pri zaužitju netopnih hidroksidov ali oksidov je stopnja absorpcije iz prebavnega trakta zelo nizka (~ 0,01 %), pri slabokrvnih in podhranjenih ljudeh je absorpcija višja, pri dojenckih tudi za faktor 100. Pri topnih plutonijevih spojinah znaša okrog 0,1 % (3, 4). Slabo raziskano je podrocje vezave aktinoidov v bakterijah in rastlinah ter s tem vnos v prehranjevalno verigo (6).
Razlike v zadrževanju aktinoidov v organizmu so prikazane na sliki 1 ki prikazuje zmanjšanje vsebnosti kovin v plazmi miši, ki so bile izpostavljene plutoniju (Pu4+), americiju (Am3+), neptuniju (Np02+) in uranu (U022+) in na sliki 2, ki predstavlja porazdelitev kovin v organih miših en dan po injiciranju Pu4+, Am3+, Np02+ in U022+ (6, 7). Eno uro po injiciranju plutonija ga je približno 50 % še v krvi in izvencelicni tekocini, 20 % je že vezanega na okostje in 30 % v jetrih. Po nekaj urah pa je že ves plutonij v organih in na površini kosti. Za razliko od plutonija, se glavnina urana izloci iz organizma v roku 24 ur; preostanek pa se veže predvsem na površini kosti in v ledvicah Tipicne težave, povezane s plutonijem in ostalimi radionuklidi, so akutne radiacijske poškodbe in slabosti zaradi izpostavljenosti radiaciji ter velika verjetnost nastanka raka; uran je poleg tega še nefrotoksicen (3, 6, 7).
Slika 1: Zmanjševanje vsebnosti aktinoidov v krvni plazmi miši po
intravenoznem injiciranju aktinoidov (6). Figure 1: Clearance of intravenously injected soluble actinoides from the plasma volume of mice (6).
184 farm vestn 2008; 59
Slika 2: Porazdelitev aktinoidov v tkivih miši en dan po intravenskem injiciranju (6).
Figure 2: Actinoide distribution in the tissues of mice one day after intravenous injection (6).
Zaradi radioaktivnosti aktinoidov je takojšnje in ucinkovito odstranjevanje iz organizma nujno potrebno, da se zmanjšajo poškodbe tkiv zaradi radiacije, kancerogeneze in kemijskih poškodb predvsem na kosteh, jetrih, ledvicah in pljucih. Pri aktinoidih predstavlja najvecji problem njihova imobilizacija v telesu in s tem nastanek lokaliziranih predelov z intenzivno radiacijo in povecano absorbirano radioaktivno dozo. Da to preprecimo, je potrebno terapijo zaceti izvajati v roku 30 min v primeru Am oz. ene ure po zaužitju v primeru Pu. S takojšnjo terapijo s keliranjem odstranimo aktinoide dokler so še šibkeje vezani na krvne proteine in s tem preprecimo njihovo imobilizacijo na biološkem materialu. Zgoden zacetek terapije je še posebno pomemben, saj zmanjša zacetno radiacijsko dozo in celokupno dozo. Z nadaljnjim izvajanjem kelatne terapije pa je potrebno odstraniti aktinoide, ki so mocneje vezani v jetrih, ledvicah in na površini kosti; vendar predstavlja prav ta del terapije najtrši oreh (4; 6, 8)
Zadrževanje plutonija v tkivih je mogoce pripisati podobnosti Pu4+ in Fe3+, saj je plutonij mocno povezan s sistemom za transport in skladišcenje Fe3+ v organizmu (4). V jetrih sesalcev se Pu4+ veže na protein za skladišcenje železa - feritin, medtem ko je v krvni plazmi plutonij vezan na transferin, ki skrbi za transport Fe3+. Ko je plutonij enkrat vezan na transferin, renalna ekskrecija ni vec možna. Scasoma kompleks Pu4+-transferin disociira in nastanejo stabilnejši in dolgoživi plutonijevi kompleksi z bioligandi na okostju in v jetrih. Plutonij se akumulira predvsem v parenhimskih celicah v jetrih, v retikuloendotelijskih celicah v razlicnih tkivih, na mineralizirani površin kosti, v nekaterih primerih je vezan na proteine v vezivnem tkivu. Endokostalne površine, še posebno v aksialnem okostju, so med najbolj obcutljivimi deli za nastanek kostnega tumorja zaradi radiacije. Aktinoidi se preferencno nabirajo na teh mestih, zato je najpogosteje opaziti prav kostne tumorje. Raziskave na modelih mineralizirane kosti in nekalcificiranega matriksa so pokazale, da imajo aktinoidi visoko afiniteto do mineralnih snovi, ki sestavljajo kosti in tudi do kostnih proteinov, kot so sialoproteini, hondroitinsulfat-proteinski kompleks in glikoproteinov (4, 6).
Razvoj kelatne terapije za odstranjevanje plutonija in ostalih aktinoidov iz organizma
3 Prva iskanja primernih kelatorjev plutonija
Zdravju škodljivi vplivi plutonija in aktinoidov so bili prepoznani že v prvih letih proučevanj njihovih lastnosti (sredina 20. stol.) (9). V okviru projekta Manhattan je delovala skupina, zadolžena za zdravstveni vidik, ki si je zadala tri cilje: raziskati metabolizem produktov fisije in težkih elementov, določiti akutno toksičnost eksternih in internih virov radiacije in najti način za odstranitev radioelementov iz telesa. Velik napredek so v nekaj letih dosegli pri prvih dveh nalogah, manj uspešni pa so bili pri odstranjevanju aktinoidov iz organizma. Prvi pristopi za odstranjevanje aktinoidov iz telesa, tako z raznimi dietami hormonskimi pripravki, z običajnimi karboksilnimi kislinami in s koloidnim cirkonijevim citratom so bili neuspešni, saj niso dosegli povečanega izločanja plutonija in ostalih aktinoidov (6).
Na podlagi teh spoznanj so pričeli proučevati spojine, ki bi z aktinoidi tvorile kelate. Idealna spojina bi imela pri fiziološkem pH večjo afiniteto do aktinoidnih ionov kot proteini v krvni plazmi in tkivih predvsem pa majhno afiniteto do esencialnih dvovalentnih kovinskih ionov (Ca2+, Zn2+, Mg2+ …). Napredek pri razvoju učinkovine, ki bi ustrezala tem zahtevam, je bil izredno počasen
Leta 1949 je Foreman testiral koordinacijske lastnosti EDTA na itriju (Y) in ceriju (Ce) kot modelnih ionih za plutonij. Y-EDTA kelat, injiciran podganam, se je izkazal za zadosti stabilnega in v roku 24 ur se je izločilo 70 % itrija, kar je bil takrat velik dosežek. Zaradi akutne toksičnosti Na4-EDTA so začeli uporabljati CaNa2-EDTA za izločanje predhodno injiciranih spojin pri podganah (Y, Ce, Pu). Śeprav CaNa2-EDTA omogoča delno izločanje aktinoidov, so kmalu ugotovili njegove slabe strani: je toksičen za ledvica, če se ga uporablja dalj časa. Poleg tega CaNa2-EDTA nevarno zmanjša vsebnost esencialnih kovinskih ionov (npr. cinkovih) (6).
Slika 3: Struktura EDTA (a) in DTPA (b). Figure 3: Structure of EDTA (a) and DTPA (b).
4  DTPA v odobreni terapiji za odstranjevanje plutonija, americija in kirija
Leta 1957 je Kroll določil in vivo stabilnost Y-DTPA in La-DTPA (urinarna ekskrecija skoraj kvantitativna v 24 urah) (10), kelacijo cerija pri podganah pa Catsch in Lę (11). Naslednje leto je Smith testiral učinkovitost pri in vivo keliranju plutonija (12). Ker sta tudi H5-DTPA in Na5-DTPA akutno toksična, so začeli uporabljati CaNa3-DTPA. Śeprav ima CaNa3-DTPA renalno toksičnost podobno CaNa2-EDTA, ima 1000-krat večjo log KML (KML - konstanta stabilnosti kelata) vrednost za vezavo z lantanoidi in aktinoidi, zaradi česar je učinkovit že pri mnogo nižjih, klinično sprejemljivih odmerkih (30 ^mol/kg). CaNa3-DTPA je lahko toksičen, če se ga pogosteje uporablja, saj pretirano zniža nivo cinkovih ionov v organizmu (13). V ta namen se ga kombinira s ZnNa3-DTPA, kar nekoliko zmanjša učinkovitost izločanja plutonija, vendar njegova manjša toksičnost omogoča dnevni vnos preko daljšega obdobja (6).
CaNa3-DTPA in ZnNa3-DTPA sta trenutno edini zdravili, odobreni s strani FDA za zmanjševanje Pu, Am in Cm v organizmu (od leta 2004) (14). Klinične prakse je malo, največ je znanega na podlagi 10-letnega zdravljenja žrtve nesreče z americijem leta 1976 (15). V tem primeru so z DTPA v roku 400 dni skoraj v celoti odstranili americij iz jeter, medtem ko terapija odstranjevanja americija s kostne površine ni bila učinkovita. Najpomembnejše pa je bilo, da so s terapijo začeli že v roku pol ure po nesreči in tako preprečili večje nalaganje americija v telesu (15). Klinična praksa in testiranja so pokazala številne pomanjkljivosti DTPA kelatov. Zaradi hidrofilnosti sta CaNa3-DTPA in ZnNa3-DTPA prisotna samo v izvencelični tekočini in ne moreta priti neposredno v stik z imobiliziranimi aktinoidi znotraj celic in vezanih na kosteh. DTPA ni specifičen za vezavo kationov z visokimi naboji in je potrebna uporaba manj učinkovitih Ca in Zn kelatov, da se izognemo hipokalcemiji in nevarnemu zmanjšanju esencialnih dvovalentnih kovinskih ionov (Zn2+, Co2+, Cu2+, Mn2+). Poleg tega nista učinkovita pri vezavi ostalih aktinoidov kot so torij, neptunij in uran ter ne omogočata peroralne uporabe (6).
5  Biomimetični pristop pri iskanju kelatorjev aktinoidov
Ker druži železo in plutonij presenetljiva podobnost pri kemijskem in biološkem transportu ter porazdelitvi po organizmu, so pričel raziskovati biomimetične kelatorje Fe3+, ki bi bili lahko primerni za keliranje plutonija. Razlog za podobnost je skoraj enak ionski potencial (razmerje naboj/ionski radij) Fe3+ 4,6 e/A, Pu4+ 4,2 e/A, podobne tvorbene konstante in tvorba netopnih hidroksidov.
5.1 Siderofori - naravni kelatorji Fe3+
Zaradi esencialne vloge železa v bioloških sistemih in njegove relativno težke biološke dostopnosti v okolju, uporabljajo mikroorganizmi Fe3+-specifične ligande. Śeprav je železo četrti najpogostejši element v zemeljski skorji (s 3,4 % je za kisikom, silicijem in aluminijem) ter esencialen tako za mikroorganizme, rastline in živali, je izredno težko dostopen zaradi netopnosti železovih mineralov in kamnin. Narava se je na ta problem odzvala z razvojem selektivnih kelatorjev železa z visoko afiniteto. Te spojine, imenovane siderofori
farm vestn 2008; 59 1851
Pregledni znanstveni članki - Review Scientific Articles
(grško za "železo-nosilci"), sintetizirajo mikroorganizmi za pridobivanje za rast omejujočega železa (16, 17, 18). Siderofori tvorijo močne komplekse z Fe3+ s tvorbenimi konstantami reda velikosti 1025 do 1049 Predstavljajo največjo skupino spojin v živih organizmih, ki vsebujejo železove ione. Zgrajeni so iz treh bidentatnih kelatnih enot na osnovnem skeletu, pri čemer so kelatne skupine kateholat (CAM), hidroksamat ali hidroksipiridinonat (HOPO). Več kot 400 naravnih sideroforov so izolirali in karakterizirali. Prvi je bil odkrit ferikrom v gobi Ustilago sphaerogena leta 1952 (19), leta 1960 pa ferioksamin B v Streptomyces pilosus (20). Enterobaktin izločajo npr. Ł coli, Aerobacter aerogenes in Salmonella typhinurium in vsebuje tri kateholne podenote povezane preko amino skupine na ciklični L-serin (6).
Izmed sideroforov se uporablja desferoksamin B kot Fe3+-kelatni reagent pri preprečevanju težav zaradi povečane količine železa v organizmu (talasemija), kjer se železo v obliki feritina in hemosiderina akumulira v jetrih, vranici, srcu in drugih organih (6, 21).
Slika 4: Bldentatne kelatne enote pri slderoforih. Figure 4: Bidentate chelate groups in siderophores.
Slika 5: Strukture desferikroma (a), desferioksamina B (DFOB) (b) in
enterobaktina (c). Figure 5: Structure of desferrichrome (a), desferrioxamine B (DFOB) (b) and enterobactin (c).
Slika 6: Struktura ferioksamina E (a) in kationa Pu-desferioksamin E (DFOE) (b). Koordinacijsko število železa je 6, plutonija 9 (22, 23). Figure 6: Strukture of ferrioxamine E (a) and Pu-desferrioxamine E (DFOE) cation (b). Coordination number of iron is 6, of Plutonium 9 (22, 23).
5.2  Sideroforni mimeliki
Sorodnosti koordinacijske kemije štirivalentnih aktinoidov z Fe3+, visoka specifičnost sideroforov za Fe3+ in visoka stabilnost Fe3+-siderofor kompleksa je razlog za pripravo številnih modelnih spojin, primernih za keliranje železovih in aktinoidnih ionov. Ker se podobnost med plutonijem in železom konča pri njunih koordinacijskih številih, saj je prevladujoče koordinacijsko število pri plutoniju 8 in ne 6, je potrebno pri pripravi sintetičnih sideroforov izvesti modifikacijo in povečati število kelatnih skupin ali pa uporabiti dva tetradentatna liganda. V ta namen so pripravili spojine z dvema, tremi in štirimi bidentatnimi enotami na linearnem, cikličnem ali razvejanem ogrodju. Vsi ti kelatorji tvorijo z aktinoidi petčlenske kelatne obroče, kjer sta na kovino vezana dva kisika v orto položaju. želja po razvoju liganda, primernega za kelacijo vseh aktinoidov naleti na prvo oviro že zaradi kemizma aktinoidov. V seriji aktinoidov od aktinija do americija je opaziti pestro redoks kemijo. Pri fizioloških pogojih prevladuje pri nekaterih aktinoidih tri oz. štiri valentno stanje (Pu4+, Th4+, Am3+, Np4+), pri nekaterih pa pet oz. šest valentno stanje v obliki aktinilov (NpO2+ - neptunil, UO22+ - uranil) s stabilno linearno diokso strukturo, ki ne hidrolizira pri fizioloških pogojih. Pri transamericijevih elementih prevladuje trivalentno stanje podobno kot pri lantanoidih. Poleg tega je potrebno upoštevati, da imajo aktinoidi v tri in tetravalentnem stanju koordinacijska števila 8, 9, 10 in višja, medtem ko imajo v penta in heksavalentnem stanju (aktinili) koordinacijska števila 6, 7 in 8 (24, 25). Pri iskanju idealnega kelatorja aktinoidnih ionov je potrebno najti sferične ligande, ki zapolnijo celotno sfero aktinoida, medtem ko je za aktinilne katione potrebno najti ligande, ki se koordinirajo samo v ekvatorialni legi. Dentatnost liganda je najpomembnejši faktor, ki vpliva na učinkovitost kelatne terapije. Za aktinoidne katione tako velja vrstni red: oktadentatni > heksadentatni > tetradentatni, medtem ko je za kelacijo aktinilnih kationov vrstni red ravno obraten in so najučinkovitejši tetradentatn ligandi, ki se vežejo v ekvatorialni legi (6).
5.3  Sideroforni mimeliki pri kelalni
terapiji aktinoidnih ionov
Prva skupina siderofornih mimetikov je temeljila na enterobaktinu in na kateholatnih skupinah (CAM ligandi). Zaradi nezadostne učinkovitosti
186 farm vestn 2008; 59
Razvoj kelatne terapije za odstranjevanje plutonija in ostalih aktinoidov iz organizma
in toksičnosti večine njenih predstavnikov so kmalu razvili analogno skupino temelječo na hidroksipiridinonskih kelatnih skupinah z nižjimi pKa vrednostmi, ki se zato lažje deprotonirajo in hitreje tvorijo kelate (3,2-HOPO in 1,2-HOPO ligandi). štirje izmed HOPO ligandov: 5-LIO(Me-3,2-HOPO), TREN(Me-3,2-HOPO), 3,4,3-LI(1,2-HOPO) in 3,4,3-LI(1,2-Me-3,2-HOPO) izstopajo kot najboljši novi potencialn terapevtski kelatorji Pu. Ti ligandi imajo izrazite kelatne lastnosti tvorijo zelo stabilne plutonijeve komplekse in imajo nizko toksičnost pri uporabljenem odmerku. Učinkovitost HOPO ligandov je odlična tudi ob peroralni uporabi (6, 26).
5.3.1 In vitro vezava plutonijevih in americijevih ionov na kosteh
Neučinkovitost metod za odstranjevanje aktinoidov že naloženih in vezanih na okostje je največji problem pri kelatni terapiji in glavna pomanjkljivost DTPA, zato se temu problemu posveča največ pozornosti (27, 28, 29). Akumulacija aktinoidov na kosteh ima za posledico veliko verjetnost nastanka kostnega raka, saj ni na voljo nobene metode za njihovo odstranjevanje. In vitro modeli so pokazali da je kar nekaj testiranih ligandov znatno bolj učinkovitih pri odstranjevanju Pu in Am s kostnega ogrodja kot ZnNa3-DTPA (100
mM, 24-48 h), kar ni presenetljivo, saj je DTPA kot Ca ali Zn kelat povsem neučinkovit pri ekstrakciji aktinoidov iz kostnih mineralov (28). Tako npr. ZnNa3-DTPA in vitro ne raztopi nič Pu (in samo 1,4 % Am) vezanega na kosteh. Najpomembnejši vplivi na učinkovitost so dentatnost liganda, topnost pri fiziološkem pH ter primerne funkcionalne skupine, ki z aktinoidi tvorijo stabilne komplekse pri fiziološkem pH. Pet siderofornih mimetikov daje najboljše rezultate: 3,4,3-LI(1,2-HOPO), ki je edini ligand za odstranjevanje tako Pu kot Am s kostnih mineralov, DFO(1,2-HOPO), primeren samo za Pu ter TREN(Me-3,2-HOPO), TREN(1,2-HOPO) in 5-LIO(Me-3,2-HOPO), primerni samo za odstranjevanje Am (6, 28).
5.4 Sideroforni mimetiki pri kelatni terapiji aktinilnih ionov
Trije najbolj obetavni ligandi za kelacijo UO22+ so tetradentatni: 5-LI-CAM(S) in 5-LI-CAM(C) ter 5-LIO(Me-3,2-HOPO). Obetaven pristop pri kelatni terapiji UO22+ je kombinacija z ligandi, ki imajo različne možnosti dostopa do UO22+ v tkivih. Ena od takih kombinacij je uporaba 5-LIO(Me-3,2-HOPO) za vezavo UO22+ v ledvicah in 5-LICAM(S) za vezavo  UO22+ naloženega na okostju.  Vsi testiran
S-l --CAMiSi  m • H. IC> . .SO,M s-li-CAkKCh: Rt ¦ -COOK Bz . H
K «O 5LO(Md.3^,HOPO? X ¦ CH,. HJ(Mt>U,HOH!l
3.4,3-U-CAMlSl: fll = H, Rz = -SO,H
1^.,ili-Caai|C|:hi ¦ -noon r2*h
ä.<.3-Li|i.z-W5PO)
TREH(I» 3.2 HOPO.i
8
CC   T
L
Ippp'
OFOMi-HOPOi
Slika 7: Obetavni kateholatni ligandi Figure 7: Promising catecholate ligands.
3.J.S^1.S-)*-32-«tfO)
Slika 8: Obetavni hidroksipiridinonski ligandi s 3,2-HOPO skupinami Figure 8: Promising hydroxypyridinonate ligands with 3,2-HOPO groups.
Slika 9: Obetavni hidroksipiridinonski ligandi s 1,2-HOPO skupinami Figure 9: Promising hydroxypyridinonate ligands with 1,2-HOPO groups.
farm vestn 2008; 59 187
Pregledni znanstveni članki - Review Scientific Articles
igandi, ki kelirajo UO22+, kelirajo tudi Pu4+ in vivo. Zaradi tega so zelo uporabni v primeru hkratne kontaminacije z večimi aktinoidi oz. v primeru kontaminacije z neznanimi aktinoidi, še posebno, če se zavedamo neuspešnosti DTPA za kelacijo UO22+. Neptunij predstavlja poseben primer, saj je pri fizioloških pogojih prisoten kot Np4+ in NpO2+. Za njegovo uspešno odstranjevanje so tako potrebni ligandi ki so učinkoviti pri odstranjevanju tako Pu4+ kot UO22+. Večina igandov znatno zmanjša delež Np v jetrih in drugih tkivih, medtem ko je pet ligandov učinkovitih tudi pri vezavi Np na okostju (6, 26, 30).
6  Zaključek
Učinkovita kelatna terapija za odstranjevanje aktinoidov iz organizma je nujno potrebna, da se zmanjšajo poškodbe tkiv zaradi radiacije, karcinogeneze in kemijskih poškodb. Raziskave na področju kelacije aktinoidov so pripeljale do novih, učinkovitejših kelatnih ligandov, ki bodo lahko nadgradile in/ali nadomestile CaNa3-DTPA kot zdravilo za žrtve jedrskih nesreč. Ker so ligandi učinkoviti pri večih aktinoidih, je potreben krajši čas za ugotovitev primerne terapije za odstranjevanje aktinoidov iz organizma. Trije HOPO ligandi, tetradentatni 5-LIO-(Me-3,2-HOPO), heksadentatni TREN(Me-3,2-HOPO) in oktadentatn 3,4,3-LI(1,2-HOPO) so najbolj obetavni. Izmed mnogih ligandov testiranih za ekskrecijo aktinoidov so ti najučinkovitejši in znatno boljši od CaNa3-DTPA pri zmanjšanju Pu4+ in Am3+ v organizmu ter tudi za ekskrecijo Np4+, NpO2+ in UO22+, pri katerih CaNa3-DTPA ni učinkovit.
7  Literatura
1.    Morss LR, Edelstein NM, Fuger J (ured.). The chemistry of the actinide and transactinide elements, Springer, 2006.
2.    Albright D, Berkhout F, Walker W. Plutonium and Highly Enriched Uranium 1996: World Inventories, Capabilities, and Policies, Stockholm International Peace Research Institute, Oxford University Press, 1997.
3.    Schäfer SG, Dawes RLF, Elsenhans B et al. Metals. In: Marquardt H, Schäfer SG, McClellan R, Welsch F (ured.). Toxicology, Elsevier, 1999: 755-804.
4.    Bulman RA. Some aspects of the bioinorganic chemistry of the actinides. Coord. Chem. Rev. 1980, 31: 221-250.
5.    Guilmette AR. Issues and research on the biochemistry of inhaled actinides. J. Alloys. Compd. 1998, 271-273: 66-71
6.    Gorden AEV, Xu J, Raymond KN et al. Rational Design of Sequestering Agents for Plutonium and Other Actinides. Chem Rev 2003, 103: 4207-4282.
7.    Durbin PW, Kullgren B, Xu J et al. Development of decorporation agents for the actinides. Radiat. Prot. Dosim. 1998, 79: 433-443.
8.    Bhattacharyya MH, Breitenstein BD, Metivier H et al. Guidebook for the treatment of accidental internal radionuclide contamination of workers. Radiat. Prot. Dosim. 1992, 41: 1-42.
9.    Schubert J. Treatment of plutonium poisoning by metal displacement. Science 1947, 105: 389-390.
10.  Kroll H, Korman S, Siegel E et al. Excretion of yttrium and lanthanum chelates of cyclohexane 1,2-trans diamine tetraacetic acid and diethylenetriamine pentaacetic acid in man. Nature 1957, 180: 919-920.
11.  Catsch A, Lę DK. Untersuchungen über therapeutische Möglichkeiten bei Vergiftigung mit radioaktiven Spaltprodukten.
1. Mitteilung: Der Einfluss von Chelatbildnern auf das Verhalten von Radiocer im Säugetierorganismus. Strahlentherapie 1957, 104: 494-506.
12.  Smith VH. Removal of internally deposited plutonium. Nature 1958, 181: 1792-1793.
13.  Taylor GN, Williams JL, Roberts L et al. Increased toxicity of Na3CaDTP when given by protracted administration. Health Phys. 1974, 27: 285-288.
14.  http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/dtpa/
15.  Breitenstein Jr. BD, Palmer HE. Lifetime follow-up of the 1976 americium accident victim. Radiat. Prot. Dosim. 1989, 26: 317-322.
16.  Matzanke BF. Iron Transport: Siderophores. In: King RB (ured.) Encyclopedia of Inorganic Chemistry, Vol. 4, Wiley, 1995: 1915-1932.
17.  Raymond KN, Carrano CJ. Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport. Acc. Chem. Res. 1979, 12: 183-190.
18.  Raymond KN. Biomimetic metal encapsulation. Coord. Chem. Rev. 1990, 105: 135-153.
19.  Neilands J. B. A crystalline organo-iron pigment from a rust fungus (Ustilago sphaerogena). J. Am. Chem. Soc. 1952, 74: 4846-4847.
20.  Bickel H, Hall G. E, Keller-Schierlein W et al Stoffwechselprodukte von Actinomyceten. 27. Mitteilung. Über die Konstitution von Ferrioxamin B. Helv. Chim. Acta 1960, 43: 2129-2138.
21.  Bernhardt PV. Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment of iron overload disorders. Dalton Trans., 2007: 3214-3220.
22.  Neu MP, Matonic JH, Ruggiero C et al. Structural characterization of a plutonium(IV) siderophore complex: single-crystal structure of Pu-desferrioxamine E. Angew. Chem., Int. Ed 2000, 39: 1442-1444.
23.  van der Helm D, Poling M. The crystal structure of ferrioxamine E. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98: 82-86.
24.  Soloveichik GL. Actinides: Inorganic and Coordination Chemistry. In: King RB (ured.). Encyclopedia of Inorganic Chemistry, Vol. 1, Wiley, 1995: 2-19.
25.  Brenčič J, Lazarini F. Splošna in anorganska kemija, PE Tiskarna univerze, 2004: 436-445.
26.  Stradling GN. Decorporation of actinides: a review of recent research. J. Alloys. Compd. 1998, 271-273: 72-77.
27.  Guilmette RA, Lindhorst PS, Hanlon LL. Interaction of Pu and Am with bone mineral in vitro. Radiat. Prot. Dosim. 1998, 79: 453-458.
28.  Guilmette RA, Hakimi R, Durbin PW et al. Competitive binding of Pu and Am with bone mineral and novel chelating agents. Radiat. Prot. Dosim. 2003, 105: 527-534.
29.  James AC, Taylor DM. DTPA therapy for chelation of 239Pu in bone: the influence of bone remodelling. Health Phys. 1971, 21 31-39.
30.  Durbin PW, Kullgren B, Ebbe SN et al. Chelating agents for uranium(VI): 2. Efficacy and toxicity of tetradentate catecholate and hydroxypyridinonate ligands in mice. Health Phys. 2000, 78: 511-521
188 farm vestn 2008; 59