r ONKOLOŠKI INSTITUT V LJUBLJANI KLINIKA ZA NUKLEARNO MEDICINO KLINIČNEGA CENTRA V LJUBLJANI IN INSTITUT »JOZEF STEFAN« V LJUBLJANI 7 ZNAČAJ KOMBINACIJE SAVREMENIH DIAGNOSTIČKIH METODA U DIFERENCIJALNOJ DIAGNOSTICI TUMORA ŠTITNJAČE Auersperg M., J. červek, M. Erjavec, R. Golouh, M. Kremžar, J. Lamovec, M. Us-Krašovec, F. Marolt, J. Sever, J. Novak, M. Porenta, M. Košir, I. Levstek, M. Schara i M. Šentjurc Sadržaj: Rezultati lečenja malignih neoplazmi štitnjače zavise od opti-malnog plana terapije, koji bi morao bazirati na što tačmijoj preopera-tivnoj diagnozi patološkog procesa. Standardne diagnostičke metode kod mnogih slučajeva ne omugučavaju sigurnu diagnozu patološkog substrata kot scintigrafski hladnih nodusa štitnjače. (7,11) Kot 91 bolesnika sa bolestima štirtnjace autori su pokušali upotrebom ve-čeg spektra metoda postici bolje diagnostičke rezultate. Standardne diagnostičke metode (klinična pretraga, scintigrafija, funkcionalni testovi i aspiraciona biopsija) kombinovali su još sa termografijom vratne regije, ciljanom aspiracionom biopsijom na osnovu termograma i scintigrama vrata sa 75-Se methioninom i 67-Ga citratom. UDK 616.44-006.6-07 Deskriptori: onkologija, štitnjača bolesti, štitnjača neoplazme, diagnostika, radiografija, scintigrafi.j a, termografija, štitnjača funkcijski testi, biopsija, oitologija, diagnoza diferencialna. Radiol. lugosl., 4; 465-471, 1977. L J Uvod. — Rezultat lečenja malignih neo-plazni štitnjače zavisi od plana terapije, koji mora bazirati na što preciznijoj diagnozi patološkog procesa. Optimalni dia-gnastički terapijski plan sumljive lezije može najbolje programirati tim sastavljen od interniste tireologa, nuklearnog medicinara, hirurga, rentgenologa, oitologa i patologa. Izuzev kod klinički jasnah maligno-ma, standardne diagnostičke metode (kli-nicka pretraga, scintigrafija sa jodom ili tehnecijumom i aspiraciona biopsija) ne za-dovoljavaju. Materija! i metode. — Za bolju preope-rativnu evaluaciju patološkog procesa pokušali smo upotrebu nekih novih metoda (scintigrafija sa 75 Se-methianinom i 67-galijum citratom, simultana scintigrafij a jodom — 131 i tehnecijumom 99 m, termografija, rentgensko snimanje nekih delova vrata i ciljana aspiraciona biopsija). Rad primljen 9. l. 1978. Na osnovu kliničke i ostalih diagnostič-kih pretraga svi pacienti bili isu podvrgnuti operativnem zahvatu. Operativni preparat orientiran je na anatomskoj shemi vrata, što je iomagučiilo topografsku diagnozu patoloških procesa u štitnjači. Intraoperaci-ona histološka pretraga služila je za defi-nitivni plan obima operacije, a koinačna pretraga preparata (subserijski rezovi i parafinska fiksacija) služila je za definitivnu diagnozu patoloških procesa i ex retrograd-nu korelaciju i za ocjenu njihove diagnostičke vrednosti. Značaj kombinacije pomenutih diagno-stičkih metoda izučavan je na grupi 91 pa-cienata sa vazličitim patološkim procesima štitnjače. Rezultati i diskusija. — Rentgenska pretraga. — Kod 73 bolesnika izvršeno je rentgensko snimaje mekih delova vrata i even-tuelne kalcinacije klasificirane kao su-spektne ^i^li nesuspekte. Rezultati prekage rezimirani su u tabeli l. 466 Auerspeg M., J. Cervek, M. Erjavec, H. Golouh, M. Kremžar g m 8 o o o Rentgenski nalaz Si 6S a P.. ra N (l) Cv £ raB D Suspektne kalcinacije 8 11 19 Nesuspektne kalcinacije ili bez kalcinacija 15 39 54 Ukupno 23 50 73 Tabela 1 — Značaj rentgenske pretrage mekih delova vrata u diagnostici malignoma štitnjače Rezultati rentgenske pretrage u našoj seriji slabiji su od onih koji se ohično na-\llode u literaturi (8, 10). U suprotnosti sa ipodaoima iz literature kod naših papilar-nih karcinoma nismo ustanovili psamoz-nih telašca koja su navodno tipična za ovu vrstu karcinoma. Uznok zato bi mogla biti nepodesna tehnika a kasnije ustanovili smo histološkom pretragom da psamom-skih telašca kod naših primera papilarnih karcinoma nije bilo, što je prouzrukovalo relativno veliki broj pogrešno negativnih rentgenskih nalaza. Nalaz kalcinacija u štit-njači traži dalje diagnostičke pretrage, a otsutnost kalcinacija ne isključuje malignom. Rentgensku pretragu štitnjače mo-žemo za o oceniti kao samo orientacionu metodu u sklopu diagnostike bolesti štitnjace (13)l Scintigrafija. — Cirkumskriptni izpad funkcije parenhima koji se obično prikazuje scintigrafijom sa radiojodom ili radio-pertehnetatom može biti prouzrokovan raznim patološkim procesima pa i malignim. Supiotno tome se smatra, da su malignoni u hiperaktivnim čvorovima retki (11, 15). U našoj seriji kod 3 bolesnika sa sointigraf-ski »toplim« čvorovima nadjen je foliku-larni karciiiom, što je neočekivano mnogo. Još češče nadjena je disocijacija sposobnosti za »trapping« i. organifikaoiju jodida što smo u poslednje vreme sistematično pratili kod sumnjivih čvorova pornoču simultane scintigrafije radiojodom i radio-pertehnetaitom. U 13 od 35 slučajeva na-cljena je pozitivna razlika u korist radio- pertehnetata a to su bili u 7 slučajeva ma-ligrnomi a u 6 sluč.ajeva adenomi. Pozitivnu scintigrafiju malignoma štitnjače pomoču 75-Se metionina, o kojoj su mišljenja deljena (12, 14), pokušavali smo u 13 slučajeva karcinoma. Jasno nagomilava-nje nadjeno je u 2 anaplastička tumora, a u ostalim slabije ili nikako. Zbog svog dugog efektivnog poluživota, taj radiofarmak poistupno je zamenjen sa tumorotropnim 67-Ga citratom (3). Taj agens pokušam je kod brojnih bolesnika od Čega je bilo i 9 malignoma. Slabo pozitivni malaz nadjen je kod 3 folikularna i 1 me-dularnog karcinoma a jako pozitivan nalaz u sva 3 anaplastička karcinoma i u oba maligna limfoma feoje smo pretražili pa i u slučajevima tireoididita Hashimato. Pomoču računara pozitivna scintigrafija gahuma i selenometionina izvedena je u kvantitativom obliku što je omogočuvalo pračenje ¡indeksa nagomilovaja. Primječe-[}Jo je da slabije diferencirani i brzo rastuci tumori, pa i tireoidid.it tipa Hashimoto po- 13t-I o --' "CIt::: žf ro s 99-m-Tc' 67-Ga & o Ü ro s & H ft D Malignomi 9 —- 9 g 27 Benigne leZJije 2 20 2 16 7 47 Ukupno 2 29 2 25 16 74 Tabela 2 a — Pretrage čvorova štitnjače po-jedinačnim radionuklidom Fiksacij a poj e dna k a '1 Oj >00 ,4, Ulju pno Malignorm. 11 5 16 Benigne lezije 11 6 17 Ukupno 22 11 33 Tabela 2 b — Rezultati pretraga čvorova štitnjače s.iniultanrn.1 davanjem 131-I i 99-m-Tc Značaj kombinacije savremenih diagnostičkih metoda 467 kazuju najviši stupanj fiksacije ponekad i preko 5 puta više nego u zdravim tkivi-ma (3). Termografija. — Za terrnografsku pre-tragu vrata upotrebljavali smo tehniku ter-mografije tekučim kristalima holesterola (1). Metodu srno upotrebili kod 75 paci-enata. Nalazi termografske pretrage kod 26 bolesnika sa krniačnom diagnozom malignoma rezimirani su u tabeli 3. Prema našim iskustvima termografijom možemo na jednostavarn i za bolesnika bezbolan način eliminisati grupu sa regresivnim procesima u štitnjači (nekroze, fibroza, krvarenje, kalcinacije i ciste) koje su termografski hladne. Mahgnomi, upale, hormonska hi-peraktivnost i adenomi su termografski vruči. Samem termografskom pretragom ne možemo diferencirati malignih od ne-malignih procesa u štitnjači. Za tačniju diagnozu potrebna je kombinacija sa drugim diagnostičkim metodama. U nekoliko primera utvrdiH smo karakteričke termografske slike za neke patološke procese (tireoicliditis Ilashimoto, difuzno vruč vrat, kaminoma sa centralnom nekrozam, ter-mograrn sa hladnim centrom i vručom pe-riferijom nad tumorom). Samo kod dva bolesnika sa malignomom termografski nalaz bio je hladan, to je po- grešno negativan, ali je pravilna diagnoza postavljena pomoču aspiracione biopsije i seintigrafije sa 67 Ga. U jednom primeru negativan nalaz razjasnjen je kasnije ob-sežoom nekrozom tumorskog tkiva. Kombinacija scintigrafije i termografije pokazala se naročito korisnom za utvrdjiva-nje optimalnog mesta za aspiracionu biop-siju. Citologija. — Upotreba aspiracione biopsije sa tankom iglom u preoperativnoj diagnostici patoloških promena štitnjače opravdana je, jer omogučuje u večini primera diferencijaciju izmedju malignih i benignih procesa. U našoj seriji bolesnika aspiracionom biopsijom diagnosticirali smo malignom kod 12 od ukupno 25 bolesnika sa definitivnom diagnozom malignog procesa (tabela 4), a kod 9 nalaz je bio suspek-tan. Citološka diagnoza o M ru S a.J o.. rn o.. O g g cd bo cd a 3 n ol o a 12 25 Tabela 4 — Rezultati aspiracione biopsije kod malignoma štitnjače o 9 1 2 1 Termografski nalaz Q b Histološka diagnoza >()() fl S 'D K >:2 Folikularni karcinom 4 o 2 Folikularni karcinom sa dediferencacij om 2 1 o Hiirtle cell tumor o 1 o Papilarni kaminom 12 o o Anaplastiičmi kaminom 3 o o Malignii limfomi 1 o o Ukupno 22 2 2 Tabela 3 — Rezultati termografske pretrage vrata tekučim kristalima holesterola kod malignoma štitnjače Na pogrešom mestu izvedena aspiraciona biopsija dala je kod 2 pacienta sa malignomom pogrešno negativan nalaz, a kod jednog primera malignoma uz iireoiditis tipa Hashimoto samo upalu. Samo u jednom primeru nismo dobili material za pretragu. lntraoperativna histološka diagnoza. — Intraoperativna histološka diagnostika malignih tumora štitnjače problematična je zbog više razloga. Jer ne postoje sigurni makroskopski kriteriji za diferenciaciju malignog od nemalignog tkiva kirurg često ne zna tačnu lokalizaciju malignoma u lo-busu. Zbog toga i zbog opasnosti disemina-cije tumorskih čelija kod incizione biopsije 468 Auerspeg M., J. Cervelc, M. Erjavec, R. Golouh, M. Kremžar . zahtjeva se ekstrakapsularna lobektomija sa resekcijom istmusa kod suma na malignom kao minimalni hirurški zahvat. Iz ovog materiala patolog može da izdvoji za hrzu histološku pretragu uzorke najsus-pektnijih pramena i uzorke sa mesta gdje očekuje najviše podataka za diagnozu. Diagnoza malignoma je kod. visoko diferenciranih (folikularnih i nekih papilarnih kar-oinoma) zavisna samo od indirektnih zna-kova (vaskularne i kapsularne invazije), jer se maligno tkivo morfološki ne razlikuje od ortotopnog parenhima žljezde (6) pa zato treba uzett uzorke sa više mesta što predstavlja vremensko ograničenje. U literaturi navode uspešnost ex tempore diagnostike malignih tumora štitnjače tek u 18 '% (6). Naši rezultati navade se u tabeli 5. U našoj seriji uspjeli smo pravilno dia-gnosticirati maligni proces intraoperativno u 19 od 24 primera malignoma a u jednam slučaju postavljena je pogrešna diagnoza folikularnog karcinoma kod nemalignog procesa. Relativno dobre rezultate omogu-čila je suradnja hirurga i patologa. Kod papilarnih karcinoma u 50 % postavljena je diagnoza iz mefastatsko promenjenih limfnih nodusa u kojima obično nismo našli elemente limfnog tkiva pa je bila potrebna topografska orientacija hirurškog uzroka i konzultacija hirurga i patologa u operacionoj sali. Naročiti problem su maligni limfomi. U našoj serij i smo u jednom slučaju intraoperativno diferencirali maligni limfam od upale ili anaplastičnog kar-dnoma. U ostala dva primera problematična je i definitivna histologija, pa smo ¡konzultiraH i referenčni centar za tumore ■štitnjače. Za bolju intraoperativnu kara-kterizaciju pramena u štitnjači testirali smo i metodu nuklearnih magnetnih reso-nancija. Merenja NMR u tkivima štitnjače. — Metodom nuklearne magnetske resonancije (NMR) se u tkivima meri protonsko spin-■mrežno relaksaciono vreme (Ti) molekula vode, koje zavisi od koncentracije i strukture vode u tkivu. Dosadašnja merenja na Intraoperativna histološka diagnoza Defainitivna histološka diagnoza o C bi • -ri 3 £ P. en s o d M co OJ) cr! P. o a P. Folikularni karcinom 5 o 2 o 7 Papilarni karcinom. 10 o 2 1 13 Anaplastični karcinom 2 2 o 1 5 Maligni limfom 1 o o o 1 Bez malignoma 1 1 Ukupno 19 2 4 2 27 Tabela 5 — Rezultati intraoperativne histološke pretrage u diagnostici malignoma štitnjače raznim tkivima pokazala su, da je Ti u malignim tkivima duži nego u normalnim (2). To nas je navelo na misao, da bi mogli tovrstna merenja upotrebiti kao intraoperativnu metodu za karakterizaciju tumora. Metoda je brza; za jedno merenje potrebno je svega 2 min. i traž-i mnogo manje uzorke nego histološka metoda. Da —i preverili upotrebivost ove metode za karakterizaciju tumora izveli smo prvu seriju merenja na uzorcima tkiva štitnjače ■S 5; -s cd ca ca >o tj m hn 3 g. S « i? S1 P >-< "S cd GJ cd M u N a-d a ca >o 3 0 bo a ■ali Malignom 15 21 Suspektno 15 10 Bez malignoma 1 — Ukupno 31 31 Tabela 6 — Rezultati kliničke i preoperativnih diagnostičkih pretraga kod 31 malignoma štit-nj ače cr! £ ZAPOREDNI BROJ PACIENATA 470 39 pacienata sa raznim obolenjima štitaja-če (9) i sada smo jih proširili na 56 pacienta, da bi dobili bolju statistiku. Rezultati merenja Ti su na sl. l. Na islici su uzorci •grupisani prema histološkoj diagnozi. Uzor-ci tkiva jednog te istog pacienta sa jedna-kom histološkom diagnozom su u jednom stupcu. Iz slike se vidi, da su tkiva, gde je Ti veči od 700 rnsec sumljiva kao maligna. Izuzetak su papilarni karoinomi, gde je Ti istog reda veličine kao u normalnim tkivi-ma (550 msec) i sa druge strane, nekroze gde je Ti veči od 700 msec. Ovo poslednje ne smanjuje vrednosti merenja Ti jer histološka diagnoza nekroze nije problematična. Bez obzira na ova dva izuzetka u 65 % malignoma mogli smo pravilno da postavimo diagnozu, a kod pacienata koji nisu imali malignih promena u štitnjaci u 7 °/o pogrešino smo postavili sum na malignom. Za postavljanje diagnoze uzeli smo maksimalne vrednost Ti, koju smo izmerili, u grupi uzoraka koji su bili uzeti jednom pacientu iz sumljivog mesta. (Nekroze ilil.-ismo uzeli u obzir). Metoda je do sada naj-uspešnija za karakterizaciju folikularnih karcinoma kod kojih je intraoperativna histološka diagnostika najteža. Zaključak. — Sa uvodjenjem nekih novih diagnostičkih metoda uspeli smo poboljšati preoperativnu diagnostiku bolesti štitnjače. Na osnovu kliničke pretrage i anamneze zaključili smo da se racli o si-gurnoj diagnozi malignoma u 15 od 31 bolesnika sa kasnijom definitivnom diagnozam malignoma. Kombinaoijom svih pre-operativnih diagnostičkih pretraga postavili -smo pravilnu diagnozu još kod 6 boJesnika. Ni u jednom slučaju zaključak diagnostičkih pretraga nije bio pogrešno negativan. Prema našim iskustvima najve-ču diagnostičku vrednost ima kombinacija scinuigrafije sa 99 mTc i 131 J i termografi-je te na osnovu toga usmjerene aspiracione biopsije; a kod tumora koji brza rastu i sointigrafija sa 67 galijem oitratom. Su m mary COMBINATION OF DIAGNOSTIC PROCEDURES IN DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF THYROID TUMOURS The results in treatment of malignant neoplasms of the thyroid depend upon optimal therapeutic plan which should be based on accurate preoperative diagnosis of the pathological process. In many cases the exact diagnosis of the pathologic process in scintigra-phically cold nodules is not possible by standard diagnostic procedures. In order to achieve better diagnostic results in a series of 91 patients with thyroid diseases, the broader spectrum of diagnostic methods has been used. Standard diagnostic procedures (clinical examination, scintigraphy, functional tests) were combined with thermography -of the neck region, directed fine needle aspiration biopsy based on scintigram and thermogram, X-ray examination of the soft parts of the neck and scintigraphy of the neck with 75-Se methionine and 67 Ga citrate. As a means to better interpret the scintigrams computerized quantitative scintigraphy was worked out. Intraoperative frozen section diagnosis of certain thyroid tumors (follicular carcinoma, malignant lymphoma) Us difficult and quite often impossible. The measurement of the nuclear magnetic resonance of pathologically changed and normal thyroid tissues was being used to attempt to fdnd out a better, faster and more objective method for intraoperative characterization of the tissue and to differentiate between malignant and benign process. Literatura 1. Auersperg M. et al.: Termografija s ho-lesterinskimi tekočimi kristali v diagnostiki obolenj ščitnice. V pripravi. 2. Damadian R.: Human tumors detected by nuclear magnetic resonance. Proc. Nat. Acad. Scd. USA, 71, 1471, 1974. 3. Erjavec M. et al.: Computer-assisted scanning in evaluation of "Ga-citrate uptake in thyroid disease. J. Nucl. Med., 15: 9, 810-813, 1974. 4. Kaarle Franssila: Value of histologic classification of thyroid cancer. Copenhagen, Munksgaard, 1971. 5. Hedinger Chr., L. H. Sabin: Histological typing of thyroid tumours. Geneva 1974, World Health Organisation. 6. Hermanek Paul, Herman Bünte: Die intraoperative Schnellschruittuntersuchung. Methoden und Konsequenzen. München, Urban & Schwarzenberg, 1972. 471 7. Hoffman G. L., N. W. Thompson, C. IIef-fron: The solitary thyroid nodule. Arch. Surg. 105: August 1972 ,2, 379-382. 8. Masayoshi. Akisada, Yoshimide Fujimo-to: Soft tissue roentgenography in diagnosis of thyroid cancer. New York—London, Plenum Press, 1973. 9. Schara M., M. Sentjurc, M. Auersperg and R. Golouh: Characterization of malignant thyroid gland tissue by magnetic resonance methods. Br. J. Cancer 29: 6, 483—486, 1974. 10. Segal et al.: Soft tissue roentgenography. Its use in diagnosis of thyroid carcinoma. J. A. M. A., August 1960, 70—74. 11. Stanbury J. B., L. J. De Groot: Cancer of the thyroid in methods in cancer research. New York—London, Academic Press 1973: 10, 129-159. 12. Thomas C. G., F. D. Pepper, J. Owen: Differentiation of malignant from benign lesions of the thyroid gland using complementary scanning with 75-Selenomethionine and radioiodide. Ann. Surg. 170: 396—408, 1969. 13. Us J., M. Auersperg, R. Golouh: Radiological significance of the thyroid gland calcifications. Radiol. Iugosl. 4: 315-318. 1974. 14. Weinstein M. B., F. S. Ashkar, C. D. Caron: 75-Selenomethionine as a scanning agent for the differential diagnosis of the cold thyroid nodule. Semin. Nucl. Med. 1: 390-396, 1971. 15. Workman J. B.: The thyroid. U: Fre-man L. M., P. M. Johnson: Clinical scintillation scanning. New York, Harper & Row, 1969: 446-467. Adresa autora: Doc. dr. M. Auersperg, Onkološki Institut, Vrazov trg 4, YU-61105, Ljubljana.