Hana Rakuša1
Slaba znamenja
Klinični primer z vprašanji
58-letnega svetlopoltega moškega je osebni zdravnik napotil k dermatologu, saj je žena na gospo-
dovem hrbtu opazila novonastalo temno znamenje, ki se je po njenih navedbah v zadnjem letu
povečalo. Gospod ni navajal srbečice ali krvavitev na področju znamenja. Kot najstnik je pole-
ti vedno pomagal pri delu na polju.
Dermatolog je pri pregledu kože po celotnem hrbtu opazil več majhnih nevusov. Znamenje
na desnem zgornjem delu hrbta je bilo opazno večje, temnejše in nepravilnih robov. Drugih sum-
ljivih znamenj ni našel, področne bezgavke niso bile tipno povečane. V preostalem kliničnem
statusu ni bilo posebnosti. Zdravnik je znamenje izrezal in ga poslal na histopatološki pregled.
1. Kakšna bi bila vaša delovna diagnoza?
2. Kakšne so možne diferencialne diagnoze?
Patolog je podal mnenje, da gre za nodularni kožni melanom brez ulceracije debeline po Breslowu
3,8 mm.
3. Kateri so dejavniki tveganja za nastanek kožnega melanoma?
4. Kakšni bodo nadaljnji diagnostični postopki pri prikazanem bolniku?
Pri biopsiji varovalne bezgavke so v njej odkrili zasevek. Pozitronska izsevna tomografija
z računalniško tomografijo (angl. positron emission tomography with computed tomography,
PET-CT) ni pokazala oddaljenih zasevkov. MRI ni prikazala zasevkov v osrednjem živčevju.
Pri molekularno-genetski opredelitvi so odkrili drugačesmiselno mutacijo gena BRAF (angl.
B-Raf proto-oncogene serine/threonine-protein kinase) (zaradi točkaste mutacije v 600. kodo-
nu se je valin zamenjal z glutamatom, BRAF V600E). Bolnikov primer je bil obravnavan na
multidisciplinarnem konziliju, predlagano je bilo nadaljevanje zdravljenja.
5. Kako bi zdravili in spremljali bolnika?
Bolnik je čez tri leta v spremstvu poiskal pomoč v nujni nevrološki ambulanti. Svojci so pri njem
že tri tedne opažali napredujoč kognitivni upad, zmedenost, težave z govorom in osebnostno
spremenjenost. V zadnjem tednu je trikrat bruhal. Pojavila se je tudi inkontinenca.
Bolnik je bil ob sprejemu pri zavesti, orientiran v osebi, slabše orientiran v času in prostoru.
Tožil je za glavobolom. Težje je sledil navodilom pri nevrološkem pregledu. Med pregledom so
odkrili desnostransko periferno parezo obraznega živca in obojestransko slabši sluh. Nevrolog
je opazil še diskretno šibkost udov, hiporefleksijo in ataksijo hoje. Drugih posebnosti v statusu
ni opisal.
Na MRI s T1-poudarjeno sekvenco in gadolinijevim kontrastnim sredstvom je bilo opazno
difuzno ojačanje signala možganskih ovojnic in hidrocefalus brez vidne tumorske spremembe.
6. Kakšna bi bila vaša delovna diagnoza?
7. Kako bi potrdili diagnozo?
8. Kakšne so možnosti zdravljenja?
9. Kakšna je bolnikova prognoza?
Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani.
1 Hana Rakuša, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
415Med Razgl. 2022; 61 (3): X415–20 • Diagnostični izziv
416 Hana Rakuša Diagnostični izziv
Odgovori
1. Pri gospodu z novonastalim nesimetričnim znamenjem, ki se povečuje, bi pomislili
na kožni melanom (KM). KM je oblika kožnega raka, ki se razvije iz maligno spreme-
njenih melanocitov. Melanom najpogosteje vznikne v koži, pa tudi v očesu, možgan-
skih ovojnicah, sluznici prebavil, genitalij ali analnega predela. Melanociti namreč
nastanejo iz celic nevralnega grebena in se nahajajo predvsem v bazalni plasti povrh-
njice, del melanocitov in prekurzorskih celic iz nevralnega grebena pa se nahaja v ome-
njenih tkivih (1–3).
KM predstavlja približno 1% kožnih rakov, vendar zaseva pogosteje kot drugi in je pove-
zan z več kot 85% smrti zaradi kožnega raka. Incidenca KM se povečuje predvsem v drža-
vah, kjer je svetlopolto prebivalstvo pretirano izpostavljeno sončnim žarkom. V Sloveniji
letno zboli 700 prebivalcev, pogosteje ženske. V svetovnem merilu 1,5-krat pogoste-
je zbolevajo moški. Incidenca narašča s starostjo in je največja v šestem desetletju, kljub
temu pa KM ostaja tretji najpogostejši rak pri mlajših odraslih (1, 3, 4).
2. Diferencialnodiagnostično so možni predvsem melanocitni nevusi in benigni kožni
tumorji (seboroična keratoza, dermatofibrom, solarni lentigo …), redkeje pa tudi ne -
melanomski kožni rak (bazalnocelični in ploščatocelični karcinom) (2).
KM najpogosteje vznikne na nespremenjeni koži, samo v 25 % iz obstoječega zname-
nja. Zgodnejšo prepoznavo sumljivih znamenj omogočajo merila ABCDE (Asymmetry,
Border, Colour, Diameter, Evolution) (tabela 1) (1, 2, 5).
Tabela 1. Merila ABCDE (1, 5).
Izbrano merilo Slovenski prevod Znaki melanoma
A – Asymmetry nesimetričnost prečna in vzdolžna os znamenja se ne ujemata ali pa
znamenje nima osne simetrije
B – Border rob rob je nejasen, neenakomeren ali izginjajoč
C – Colour barva znamenje je neenakomerno obarvano, v vsaj enem
delu navadno izrazito temnejše
D – Diameter premer znamenje je večje od 6 mm
E – Evolution spreminjanje prvotne značilnosti znamenja se spreminjajo
Natančno diagnozo omogoča zgolj biopsija celotne debeline kože (1, 2, 5).
3. Tveganje za nastanek kožnega raka je večje pri svetlopoltih ljudeh in je povezano
z izpostavljenostjo UV-žarkom. Tveganje za KM je večje pri izpostavljenosti v pre-
sledkih in izpostavljenosti v mladosti. Na tveganje vpliva še število displastičnih
nevusov (tj. praviloma večjih nevusov nepravilnih oblik), vendar tudi pri teh posa-
meznikih KM vznikne predvsem na predhodno nespremenjeni koži. Posameznike pa
ogrožajo še imunosupresija, predhodno odstranjen KM, saj se pri 8% bolnikov po odstra-
nitvi KM v roku dveh let pojavi nov primarni KM, in družinska obremenjenost. V dru-
žinah z večjim tveganjem se pojavlja 5–10 % KM (1, 2).
4. Pri vsakem bolniku s spremenjenim znamenjem najprej natančno pregledamo celot-
no kožo in potipamo področne bezgavke. Sledi histopatološki pregled, ki je pri spre-
menjenih znamenjih nujen za dokončno razlikovanje med benignimi in malignimi
melanocitnimi spremembami (1).
Nadaljnje ukrepanje je odvisno od histopatološkega poročila, zato mora standardizira-
no poročilo vsebovati vse podatke, pomembne za prognozo. Med najpomembnejšimi
so (1, 2):
• debelina po Breslowu, ki predstavlja razdaljo med granularno plastjo povrhnjice in
najglobljo celico KM v podkožju,
• stopnja invazije po Clarku, ki je manj objektivna in nima napovedne vrednosti, a jo
zaradi uveljavljenosti vseeno navajamo,
• opis poškodb epitelija (ulceracij),
• število mitoz (/mm2) in
• ocena kirurških robov.
Smiselna je tudi molekularno-genetska opredelitev KM, ki vse bolj nadomešča osnov -
no patohistološko opredelitev vrst KM in omogoča izbiro ustreznega tarčnega zdrav -
ljenja. Pogoste so mutacije z mitogenom aktivirane beljakovinske kinazne (angl.
mitogen activated-protein kinase, MAPK) signalne poti. Mutacije gena BRAF tako odkri-
jemo kar pri 60 % bolnikov in so povezane z izpostavljenostjo sončni svetlobi v pre-
sledkih (1).
Patološki stadij z razvrstitvijo po sistemu TNM (angl. tumor, node, metastasis) je možno
opredeliti po pregledu primarnega tumorja, področnih bezgavk in oddaljenih zasev-
kov. Pri pregledu tumorja sta najpomembnejša napovedna dejavnika debelina po
Breslowu in prisotnost ulceracij; debelejši ulcerirani KM so uvrščeni v višji stadij.
Možnost za razvoj zasevkov se poveča na 5–15 % pri KM, kjer debelina presega 1 mm,
zato je pri tej debelini nujna biopsija varovalne bezgavke (1, 6).
V bezgavkah je možno odkriti klinično izražene ali klinično prikrite zasevke, ki se jih
da potrditi le z biopsijo. Klinično izraženi zasevki, ki jih je možno zatipati ali odkriti
z UZ-pregledom, predstavljajo negativni napovedni dejavnik. Višji stadij dodelimo tudi
bolnikom z več prizadetimi bezgavkami. Pri bolnikih brez oddaljenih zasevkov je pri-
zadetost bezgavk najpomembnejši dejavnik izida bolezni (1).
Vsi bolniki z oddaljenimi zasevki so uvrščeni v najvišji klinični stadij, vendar se pre-
živetje bolnikov razlikuje glede na mesto zasevkov. Najboljšo prognozo imajo bolni-
ki z oddaljenimi zasevki kože in podkožja, kjer je petletno preživetje 23 %, slabšo bolniki
z zasevki v pljučih in sluznicah, najslabšo pa bolniki z zasevki v osrednjem živčevju,
kjer je petletno preživetje manj kot 10 % (1, 6).
Slikovne metode so nepogrešljive pri diagnostiki KM. Pri debelejših znamenjih je za
ugotavljanje prisotnosti večjih zasevkov v področnih bezgavkah zaradi svoje specifič -
nosti najbolj uporaben UZ, ki je kot oblika slikovnega nadzora uporaben tudi pri pri-
dobivanju bioptov. Pri kliničnem stadiju III (prizadete so področne bezgavke) je za
izključitev oddaljenih zasevkov najbolj smiselna uporaba PET-CT, ki zaradi možnih lažno
pozitivnih rezultatov ni indicirana pri bolnikih z nižjimi stadiji, kjer je tveganje za zase-
vanje manjše. PET-CT ni ustrezna preiskovalna metoda za izključitev zasevkov v osred-
njem živčevju, zato jo je treba združevati z MRI glave (1, 7).
417Med Razgl. 2022; 61 (3):
Pri prikazanem bolniku bi, glede na sistem razvrščanja TNM, tumorju zaradi debeli-
ne in odsotnosti ulceracij dodelili oznako T3a. Ker je debelina presegala 1 mm, je bila
nujna biopsija varovalne bezgavke, ki je pokazala zasevek v eni bezgavki (N1a po siste-
mu TNM). Patološki stadij bolnika je ustrezal kliničnemu stadiju III, zato je bilo za
izključevanje oddaljenih zasevkov treba izvesti PET-CT in MRI, ki pri bolniku nista poka-
zala zasevkov (M0 po sistemu TNM). Ker so v področni bezgavki odkrili zasevek, so
primer obravnavali na multidisciplinarnem konziliju, kjer so se odločali o dopolnilnem
zdravljenju. Zaradi odločanja o tarčnem zdravljenju je bilo smiselno opredeliti tudi mole-
kularno-genetske značilnosti KM. Če bolnik ne bi bil primeren kandidat za dopolnilno
zdravljenje, bi se lahko odločili za UZ-sledenje ali disekcijo bezgavčne lože (1, 8).
5. Bolnike z visokim tveganjem za ponovitev KM (debelina, ki presega 2 mm, in/ali pri-
sotnost ulceracij in/ali prisotnost zasevkov v bezgavkah) je smiselno dopolnilno sistem-
sko zdraviti. To je bilo dolgo časa možno le z interferonom (IFN) α, čeprav v raziskavah
niso uspeli enoznačno potrditi njegovega vpliva na podaljšano preživetje. Sodobna pri-
poročila za obravnavo bolnika s KM pri bolnikih v stadiju III z znano mutacijo BRAF
narekujejo uporabo tarčnih zaviralcev serinske/treoninske beljakovinske kinaze B-raf
(angl. serine/threonine-protein kinase B-raf, BRAF), dabrafeniba, in z mitogeni aktivira-
ne beljakovinske kinaze kinaze (angl. mitogen-activated protein kinase kinase, MEK)
v MAPK signalni poti, trametiniba, po predpisani shemi eno leto. Sočasna uporaba
obeh kemoterapevtikov upočasni razvoj odpornosti in poveča uspeh zdravljenja. Ker
disekcija celotne bezgavčne lože ne predstavlja več metode prvega izbora ob zasev-
ku v varovalni bezgavki, je treba bezgavčno ložo UZ-spremljati tudi v času dopolnil-
nega sistemskega zdravljenja.
Po končanem zdravljenju bi priporočali še sledenje bolnika; prvi dve leti vsake štiri
mesece, do petega leta vsakih šest mesecev pri lečečem onkologu, nato pa dosmrtno
vsako leto pri dermatologu (1, 8, 9).
6. Zasevanje KM v osrednje živčevje je najverjetnejši vzrok subakutne nevrološke simp-
tomatike bolnikov z znanim primarnim KM, v do 5 % pa do zasevanja in nevroloških
simptomov pride še pred odkritjem primarnega KM. Retrospektivne raziskave so poka-
zale, da se zasevki v osrednjem živčevju pojavijo pri 40–60% bolnikov z razširjeno bolez-
nijo, kar pomeni, da KM v osrednje živčevje zaseva pogosteje kot drugi raki (10).
Najpogosteje se razvije več nodularnih parenhimskih zasevkov, posebno obliko zase-
vanja KM pa predstavlja karcinoza možganskih ovojnic (KMO), ki se razvije pri 5 %
bolnikov z napredovalo boleznijo. KMO je lahko pridružena parenhimskim zasevkom
ali se razvije samostojno. Simptomi niso značilni in ne omogočajo umestitve okvare,
temveč nakazujejo na difuzen proces. V grobem je možno ločiti znake povišanega zno-
trajlobanjskega tlaka (glavobol in bruhanje), znake prizadetosti velikih možganov (kogni-
tivni upad, osebnostne spremembe, težave z govorom), zadnje možganske kotanje
z možganskim deblom (okvare možganskih živcev, ataksija) in hrbtenjačnega kanala
(mišična šibkost, radikularne bolečine, hiporefleksija) (10, 11). Glede na raznolikost simp-
tomov in izvid MRI je KMO najverjetnejša diagnoza.
418 Hana Rakuša Diagnostični izziv
7. MRI je najprimernejša slikovna metoda za prikaz KMO. Na T1-poudarjeni sekvenci
z gadolinijevim kontrastnim sredstvom je možno prikazati difuzno ojačitev možgan-
skih ovojnic, morebitno subarahnoidalno maso in hidrocefalus. Tudi MRI hrbtenja-
čnega kanala lahko prikaže ojačitev ovojnic in prisotnost morebitne mase ob koreninah
spinalnih živcev (11, 12).
Če znotrajlobanjski tlak ni povišan, je diagnozo priporočeno potrditi še z lumbalno punk-
cijo in laboratorijsko analizo ter citološkim pregledom možgansko-hrbtenjačne teko-
čine. Značilne najdbe so šibko izražena pleocitoza, znižana raven glukoze in povišana
raven beljakovin v možgansko-hrbtenjačni tekočini (10).
Za ustrezen citološki pregled možgansko-hrbtenjačne tekočine, ki ostaja zlati standard
pri diagnostiki KMO, je treba zagotoviti vsaj 10 ml tekočine, saj je tako občutljivost
metode večja. Punkcijo je ob negativnem izvidu in prisotnem kliničnem sumu možno
ponoviti. Mogoče je odkriti tudi tumorske označevalce in osamiti prosto DNA ter
s sekvenciranjem naslednje generacije določiti prisotnost značilnih mutacij (10, 11).
8. Radioterapija je pomembna za lajšanje simptomov, pozitivno vpliva predvsem na bole-
čino in simptome zaradi hidrocefalusa ter povečuje učinkovitost intratekalnih kemo-
terapevtikov, ne vpliva pa na preživetje (10, 11).
Bolniki s KMO so bili pogosto izključeni iz raziskav o zdravljenju, zato je kliničnih poda-
tkov o vplivu kemoterapevtikov na preživetje malo. Možni sta intratekalna ali sistem-
ska kemoterapija. Intratekalna kemoterapija je smiselna zaradi difiuzne prizadetosti
živčevja, vendar poveča tveganje za aseptični in bakterijski meningitis, epileptične napa-
de in levkencefalopatijo. Za sistemsko uporabo je primeren temozolomid, ki prečka krvno-
-možgansko pregrado (10, 11).
Obetavno možnost pri primerih z znano mutacijo BRAF predstavlja tarčno zdravlje-
nje z zaviralcem žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (angl. vascular endothelial
growth factor, VEGF), bevacizumabom, in zaviralcem BRAF, dabrafenibom, ki ga je možno
združevati z zaviralcem MAPK, trametinibom.
Pri KMO so uspešno preizkusili tudi imunoterapijo z IFNα 2b, interlevkinom (IL) 2
in novejšim zdravilom ipilumabom. Ipilumab zavira citotoksični T-limfocitni antigen
(CTLA4) in tako poveča aktivnost citotoksičnih limfocitov, ki odstranjujejo rakavo spre-
menjene celice. Imunoterapija, združena z radioterapijo, zato pogosto predstavlja temelj
zdravljenja, čeprav je jasnih smernic malo (13).
9. Prognoza je najslabša ravno pri bolnikih s prizadetostjo osrednjega živčevja, vključe-
nost možganskih ovojnic pa predstavlja dodaten negativen napovedni dejavnik. Bolezen
hitro napreduje, srednje preživetje znaša 8–10 tednov. Na slabši izid vplivajo še pozna
diagnoza, omejeno število raziskav in jasnih smernic ter spremenljiv odgovor na zdrav -
ljenje (10, 11).
ZaHvaLa
Najlepše se zahvaljujem doc. dr. Barbari Perić z Onkološkega inštituta Ljubljana, ki mi
je bila s svojimi izkušnjami v veliko pomoč pri pisanju diagnostičnega izziva.
419Med Razgl. 2022; 61 (3):
LITERaTURa
1. Perić B. Raki kože. In: Strojan P, Hočevar M, eds. Onkologija, učbenik za študente medicine. Ljubljana: Onkološki
inštitut; 2018. p. 418–44.
2. Heistein JB, Acharya U, Mukkamalla SKR. Malignant melanoma [internet]. Treasure Island, Florida: StatPearls
Publishing. c2022 [citirano 2022 Aug 20]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470409/
3. Saginala K, Barsouk A, Aluru JS, et al. Epidemiology of melanoma. Med Sci. 2021; 9 (4): 63.
4. ACS: Types of cancers that develop in young adults [internet]. Atlanta: American Cancer Society; c2022
[citirano 2022 Aug 20]. Dosegljivo na: https://www.cancer.org/cancer/cancer-in-young-adults/cancers-in-
young-adults.html
5. Bartenjev I. Zgodnje prepoznavanje melanoma kože. Radiol Oncol. 2007; 41 (Suppl 1): S18–21.
6. Sandru A, Voinea S, Panaitescu E, et al. Survival rates of patients with metastatic malignant melanoma. J
Med Life. 2014; 7 (4): 572–76.
7. Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance
of melanoma patients: A meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011; 103 (2): 129–42.
8. Reberšek M. Priporočila za obravnavo bolnikov z melanomom. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2020.
9. Stege H, Haist M, Nikfarjam U, et al. The status of adjuvant and neoadjuvant melanoma therapy, new devel-
opments and upcoming challenges. Target Oncol. 2021; 16 (5): 537–52.
10. Cohen JV, Tawbi H, Margolin KA, et al. Melanoma central nervous system metastases: Current approaches,
challenges, and opportunities. Pigment Cell Melanoma Res. 2016; 29 (6): 627–42.
11. Batool A, Kasi A. Leptomeningeal carcinomatosis [internet]. Treasure Island, Florida: StatPearls Publishing.
2022 [citirano 2022 Aug 20]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499862/
12. Žnidarič T, Ratoša I. Karcinoza možganskih ovojnic in rak dojk: 11-letni rezultati zdravljenja z obsevanjem.
Onkologija. 2019; 23 (1): 18–26.
13. Smalley KSM, Fedorenko IV, Kenchappa RS, et al. Managing leptomeningeal melanoma metastases in the
era of immune and targeted therapy. Int J Cancer. 2016; 139 (6): 1195–201.
420 Hana Rakuša Diagnostični izziv