673
Uvodnik/Leading article
EVROPSKI DAN ANTIBIOTIKOV
18. novembra 2008 Evropa prvikrat obeležuje Evrop-
ski dan ozaveščanja o antibiotikih (angl. European An-
tibiotic Awareness Day). Datum bo postal tradiciona-
len. Nastal je na evropsko pobudo na področju zdrav-
stva. Cilj evropskega dneva antibiotikov je povečati
ozaveščenje prebivalstva o tveganjih, ki so povezani
z nesmotrno rabo antibiotikov, in izboljšati njihovo
preudarno jemanje. Namenjen je zdravstvenim delav-
cem (to je zdravnikom, sestram, farmacevtom) in splo-
šni javnosti, posebno staršem in prosvetnim delav-
cem. Zakaj smo izbrali omenjeni dan? Pretirano in ne-
pravilno predpisovanje antibiotikov vodi do razvoja
odpornih bakterij in drugih mikroorganizmov. Če ne
bomo resno pristopili k smotrni rabi in bomo predpi-
sovali antibiotike kot dosedaj, se bomo vrnili v pred-
antibiotično obdobje, kar pomeni, da bodo bolniki
lahko umirali zaradi enostavnih okužb. Vsakdo od nas
tako zdravstveni delavci, ki predpisujejo antibiotike,
kot prejemniki, to so bolniki, ki jemljejo zdravila, so
odgovorni, da antibiotiki ostanejo učinkoviti sedaj in
še za prihodnje generacije. Na tej osnovi je pomemb-
no, da obvestimo ljudi, kdaj je smiselno jemati antibi-
otike in kako jih jemati odgovorno. Za razliko od dru-
gih zdravil nepravilna raba antibiotikov ni pomemb-
na le za bolnika, ki jemlje zdravilo, ampak za vse, ki
prihajajo v stik z bolnikom. Evropski center za nad-
zor bolezni je sprožil aktivnosti ob evropskem dnevu
ozaveščenosti o antibiotikih in podpira vse države
Evropske skupnosti pri odgovorni rabi antibiotikov.1
Bakterijsko odpornost proti antibiotikom delimo na
naravno (intrizično) in pridobljeno. Pridobljena od-
pornost bakterij proti antibiotikom je lahko posledi-
ca mutacije kromosomskega ali plazmidnega gena
bakterije, pridobitve nove genetske informacije s pre-
nosom genetskega materiala iz druge bakterije iste ali
druge vrste. Bakterije se lahko delijo vsakih 20–30 mi-
nut. Spontane mutacije se normalno pojavijo med po-
množevanjem DNA. Široka uporaba antibiotikov v bol-
nišnicah in zunaj njih poveča selekcijski pritisk in omo-
goči pojav odpornih bakterij v teh okoljih. Odpornost
je neizbežna posledica rabe protimikrobnih učinko-
vin v humani medicini, veterini in poljedelstvu. Ključ-
ni dejavniki za razvoj so celokupna raba antibiotikov,
struktura rabe, režim predpisovanja, ki vključuje viši-
no odmerka, trajanje zdravljenja, način dajanja (paren-
teralno, oralno, topično), pogostnost križnih okužb z
odpornimi mikrobi, navade prebivalstva in socialni po-
goji. Celokupna raba antibiotikov se razlikuje od dr-
žave od države. V letu 2006 je bila med 35 državami
najvišja v Grčiji (celokupna raba 32,4 DDD/1000 pre-
bivalcev na dan) in najnižja v Ruski federaciji (9,58
DDD/1000 prebivalcev/dan), kar pomeni, da 0,9–3 %
prebivalstva vsak dan prejema antibiotik.2 Poraba v
ZDA je v povprečju višja kot v Evropi. V letu 2004 so
imele samo tri evropske države višjo porabo kot ZDA.
V Sloveniji je bila ambulantna poraba v letu 2006 14,7
DDD/1000 prebivalcev/dan in v letu 2007 16,0 DDD/
1000 prebivalcev/dan. Države, ki imajo večjo porabo,
imajo višjo odpornost bakterij, ki povzročajo okužbe
v domačem okolju. Struktura predpisanih antibiotikov
se prav tako razlikuje po državah. Baquero in sod. so
ugotovili povezavo med naraščajočo porabo amino-
penicilinov in pojavom na penicilin odpornih pnev-
mokokov v različnih regijah v Španiji.3 V državah z vi-
soko porabo betalaktamskih antibiotikov in cefalospo-
rinov opažajo višjo odpornost pnevmokoka na peni-
cilin.4 V državah z visoko rabo ozkospektralnih peni-
cilinov pa je prevalenca pnevmokokov proti penicili-
nu nižja. Odpornost pnevmokokov in piogenih strep-
tokokov proti makrolidom je narastla v številnih drža-
vah vzporedno z naraščanjem rabe makrolidov. Ne-
davno objavljena raziskava H. Goossensa in sod., je po-
kazala, da je raba makrolidov najpomembnejši posa-
mezni dejavnik za pojav odpornosti bakterij na makro-
lide.5 Dolgodelujoči makrolidi so bolj naklonjeni k raz-
voju odpornosti na makrolide kot kratkodelujoči. Od-
pornosti Escherichia coli na ciprofloksacin narašča v
številnih državah. Višja je pri odraslih in pri sevih, ki
so jih osamili v bolnišnicah. Obstaja značilna poveza-
va med rabo kinolonov in pogostnostjo odpornosti pri
enterobakterijah. Z uvedbo zdravljenja nezapletnih
okužb spodnjih sečil z nitrofurantoinom bi lahko
zmanjšali porabo kinolonov, kar bi lahko ugodno vpli-
valo na odpornost enterobakterij na kinolone. V pra-
ksi se moramo izogibati rabi antibiotikov, ki so bolj na-
klonjeni k razvoju odpornosti. Taki antibiotiki so rifam-
picin, fucidinska kislina, kinoloni, cefalosporin 3. ge-
neracije, novejši makrolidi. Uporaba slabo učinkovi-
tih antibiotikov ali neustrezna višina in število odmer-
kov, podaljšano trajanje zdravljenja povečajo možnost
selekcije odpornih mutant. Farmakokinetske in farma-
kodinamske lastnosti antibiotikov vplivajo na razvoj
odpornosti bakterij, ki povzročajo okužbo ali so del
normalne flore. Več raziskav na živalih in in vitro ka-
žejo, da lahko značilno znižamo pojav odpornih sub-
populacij bakterij pri zdravljenju s kinoloni in amino-
glikozidi, če je razmerje med najvišjo koncentracijo an-
tibiotika in minimalno inhibicijsko koncentracijo
(MIK) 8 ≥ 10 in če je 24-urno razmerje površine pod
krivuljo koncentracije in časa nad 100. Z optimalnim
zdravljenjem okužb želimo odpraviti (eradicirati) pa-
togene mikrobe z mesta okužbe in iz mesta, od koder
se mikrobi širijo na druge osebe. Poleg tega želimo z
antibiotikom preprečiti pojav ali prenos odpornih mu-
tant na druge osebe ali okolico. V praksi to pomeni,
da moramo doseči na mestu vnetja dovolj visoko kon-
centracijo, npr. za pnevmokoke 8- do 16-kratno kon-
centracijo nad MIK. Mikrobi se lahko širijo od osebe
na osebo, med človekom in živalmi in med človekom
in okolico. Nosilstvo odpornih bakterij v nosno-žrel-
Zdrav Vestn 2008; 77: 673–5
674 Zdrav Vestn 2008; 77
nem prostoru pri otrocih je najpomembnejši rezervo-
ar za širjenje odpornih klonov pnevmokokov. Prena-
polnjenost v vzgojnovarstvenih ustanovah, bolnišni-
cah in drugih zdravstvenih ustanovah z dolgotrajno
oskrbo pospešuje prenos odpornih mikrobov. Odpor-
ne bakterije so lahko omejene na eno ustanovo ali dr-
žavo, lahko pa se širijo med državami ali celinami. Ne-
pričakovan in močan porast odpornih bakterij npr.
streptokokov v več državah kaže, da je bila odpornost
povzročena z vnosom in hitrim širjenjem enega od-
pornega klona.
Pri antibiotičnem zdravljenju je zelo pomembno so-
delovanje bolnika. Mnogi bolniki prenehajo jemati
zdravilo kmalu po kliničnem izboljšanju, preden so
izkoreninjene bakterije, ki so povzročile vnetje. To
lahko povzroči ponovitev okužbe in selekcijo odpor-
nih mikrobov. Izpustitev odmerka(ov) lahko povzro-
či spremembo farmakokinetike in farmakodinamike
antibiotika in pospešuje nastanek odpornosti med
zdravljenjem. Nekatere raziskave so pokazale, da sa-
mo 69 % (53–90 %) bolnikov zaključi antibiotično
zdravljenje, tako kot jim je bilo naročeno, in da jih je
kar 24 % (4–36 %) shranilo ostanke antibiotika za
zdravljenje v prihodnosti.6 Tudi v Sloveniji smo ugo-
tovili, da ima kar 20 % anketirancev v ljubljanski regiji
preostanke antibiotikov v domači lekarni.7 Zdravniki
večkrat predpisujejo antibiotike zato, da bi ustregli
bolnikom oz. izpolnili njihova pričakovanja. Predpi-
sujejo jih tudi iz bojazni, da bi spregledali bakterijsko
okužbo. Zdravniki bi si morali vzeti več časa, da bi
bolnikom, staršem ali skrbnikom razložili, zakaj anti-
biotik ni potreben, in kakšne so posledice prevelike
rabe antibiotikov. Razložiti bi morali, kakšen je priča-
kovani potek bolezni, koliko časa traja bolezen (vnet-
je srednjega ušesa 4 dni, angina teden dni, nahod te-
den in pol, akutni rinosinuzitis 2,5 tedna in akutni ka-
šelj ali akutni bronhitis tri tedne), kakšno je simpto-
matsko zdravljenje, kakšni so zapleti in da se bolnik
vrne, kolikor se simptomi ne bi izboljšali ali bi se sta-
nje poslabšalo.8 Zdravnik pogosto napačno dojema
koristi antibiotikov, češ, saj je bil vedno učinkovit, za-
kaj bi menjaval navade, pa tudi drugi zdravniki ga
predpisujejo. Ne smemo pozabiti na intenzivno ogla-
ševanje farmacevtske industrije, napačno interpreta-
cijo diagnostičnih testov, nezavedanje in pomanjka-
nje znanja o principih infekcijskih bolezni, uporabi
antibiotikov, o omejeni vlogi antibiotične profilakse
in epidemioloških posledicah previsoke in napačne
rabe.
Na konferenci držav Evropske skupnosti (ES) v sep-
tembru 1998 v Kopenhagnu z naslovom »The Micro-
bial Threat« so se udeleženci konference soglasno stri-
njali, da odpornost proti protimikrobnim učinkovi-
nam ni več nacionalni, pač pa mednarodni problem,
ki zahteva skupno strategijo na evropski ravni.9 V no-
vembru 2001 je Evropski svet izdal priporočila o smi-
selni rabi protimikrobnih učinkovin v humani medi-
cini.10 Omenjena priporočila zahtevajo, da članice ES
izvajajo specifične strategije o smiselni rabi protimi-
krobnih učinkovin, da bi upočasnili razvoj pojavlja-
nja in zmanjševanje širjenja odpornosti mikroorgani-
zmov v različnih okoljih. Strategija vključuje nadzor
odpornosti mikroorganizmov, nadzor nad porabo
protimikrobnih zdravil, preprečevanje in nadzor nad
okužbami (cepljenje, preprečevanje bolnišničnih
okužb), izobraževanje in vzgajanje zdravstvenih de-
lavcev, informiranje splošnega prebivalstva, razisko-
vanje in razvoj novih učinkovin in mednarodno so-
delovanje. Evropska skupnost priporoča, da vsaka dr-
žava ustanovi nacionalno medresorsko koordinacij-
sko komisijo (angl. Intersectoral Coordinating Mec-
hanism), sprejme nacionalno strategijo in načrt ukre-
pov. Dve leti po sprejetju so morale države poročati o
izvrševanju priporočil, v letu 2008 pa se sestavlja dru-
go priporočilo. Slovenija je med letošnjim predsedo-
vanjem ES vključila problem odpornosti mikroba v
program predsedovanja. Sprejeta so bila skupna pri-
poročila, ki so jih politično podprle članice ES za smi-
selno rabo protimikrobnih učinkovin v humani me-
dicini. Leta 2001 se je pridružila boju proti odporno-
sti Svetovna zdravstvena organizacija, ki je objavila
globalno strategijo v boju proti pojavljanju in širjenju
protimikrobne odpornosti.11 Številne države so kasne-
je sprejele nacionalno strategijo. Nedavno se je vklju-
čil tudi Svet evropskih akademij znanosti (European
Academic Science Advisory Council – EASAC), ki po-
ziva Evropsko komisijo in druge izvajalce k takojšnje-
mu ukrepanju.12
Kakšno je stanje v Sloveniji? Ministrstvo za zdravje je
ustanovilo nacionalno medresorsko koordinacijsko
komisijo v novembru 2005. Leto kasneje smo sprejeli
nacionalno strategijo in načrt ukrepov za obvladovanje
odpornosti mikrobov. Slovenija spremlja odpornost
bakterij in porabo protimikrobnih učinkovin v okviru
mednarodnih (EARSS, Enter-Net EASAC) in nacional-
nih projektov in raziskav, ki jih delajo posamezniki.
V Sloveniji narašča odpornost enterokokov proti van-
komicinu (VRE), odpornost bakterije Klebsiella pneu-
moniae in E. coli proti kinolonom, cefalosporinom 3.
generacije in aminoglikozidom, narašča pa visoka
stopnja odpornosti pnevmokokov proti penicilinu,
zlasti pri otrocih.13 Pri otrocih narašča tudi odpornost
pnevmokokov proti makrolidom. V sklopu projekta
ESAC (angl. European Surveillance of Antimicrobial
Consumption) spremljamo ambulantno in bolnišnič-
no rabo protimikrobnih učinkovin. Ambulantna raba
protibakterijskih učinkovin je bila v letu 2006 v spod-
nji tretjini med evropskimi državami, v letu 2007 pa je
ponovno narastla za 9 %. V Sloveniji obstajajo velike
razlike med predpisovanjem antibiotikov v zdravstve-
nih regijah.14 Otrokom predpišejo največ receptov v
Mariborski regiji, na Ravnah na Koroškem in v Mur-
skosoboški regiji, odraslim ≥ 15 let pa v Murskosobo-
ški regiji, na Ravnah na Koroškem in v Ljubljanski re-
giji.
Otrokom zdravniki predpišejo več receptov kot odra-
slim. Tudi odpornost nekaterih povzročiteljev, kot so
pnevmokoki in Streptococcus pyogenes, je višja pri
otrocih. Del večje protimikrobne odpornosti pri otro-
cih si razlagamo z možnostjo večjega širjenja odpor-
nih bakterij pri otrocih (VVZ, šole, zaprti kolektivi).
Otrokom največ receptov predpišejo pediatri (55 %),
sledijo zdravniki brez specializacije (19 %), zdravniki
šolske in splošne medicine (11 %) in ostali zdravniki
(4 %). Odraslim bolnikom predpišejo največ recep-
tov zdravniki splošne medicine (39 %), sledijo zdrav-
675
niki brez specializacije (35 %), ginekologi in interni-
sti (4 %), zdravniki medicine dela, pediatri in zdravni-
ki šolske medicine (3 %) in ostali (9 %). Najpogostejši
vzroki za predpisovanje antibiotikov v ambulanti so
okužbe zgornjih in spodnjih dihal, okužbe ušes, sečil
in kože in podkožja. V Sloveniji bi morali zlasti zmanj-
šati pogostnost zdravljenja okužb zgornjih dihal in
akutnega bronhitisa. Pogosto bi morali uporabljati za-
kasneli način predpisovanja, kar pomeni, da bolnika,
pri katerem ni razloga za takojšnje antibiotično zdrav-
ljenje, opazujemo in čakamo, šele na kontrolnem
pregledu pa predpišemo antibiotik, če se klinično sta-
nje ne izboljša ali se celo poslabša.
Nacionalnih podatkov o rabi antibiotikov v bolnišni-
cah v evropskih državah je manj. V Sloveniji je bila po-
raba 1,7 DDD/1000 prebivalcev/dan, kar znaša 9,6 %
celokupne rabe antibiotikov v Sloveniji. Poraba anti-
biotikov v slovenskih bolnišnicah je narasla v obdob-
ju 2003–2007. Najbolj je narasla poraba piperacilin/
tazobaktama, karbapenemov, protistafilokoknega pe-
nicilina, penicilinov s širokim spektrom in amoksici-
lin/klavulanske kisline. Najvišja povprečna poraba je
bila v bolnišnicah za pljučne bolezni, nekaterih splo-
šnih in zasebnih bolnišnicah. Med oddelki je najvišja
poraba v kirurških intenzivnih enotah, sledijo interni-
stične intenzivne enote, internistični in kirurški oddel-
ki. Obstajajo velike razlike med podobnimi oddelki,
kar kaže, da je predpisovanje zelo različno. Vzroke za
to je treba raziskati in ukrepati. Ukrepi za izboljševa-
nje predpisovanja so predvsem izobraževalni, omeje-
valni in strukturni.15, 16 Dobre rezultate lahko pričaku-
jemo le ob sočasnem izvajanju različnih ukrepov in ne
le s posameznimi ukrepi za ciljano populacijo.
Antibiotike predpisujejo vsi zdravniki, vendar ne op-
timalno. Izboljšati moramo ozaveščenost vseh zdrav-
nikov in splošnega prebivalstva. Temu je namenjen
dan antibiotikov. Ukrepati moramo takoj in učinko-
vito.
Literatura
1. http://antibiotic.ecdc.europa.eu
2. ESAC Management Team, the ESAC Scientific Advisory Board
and the ESAC National Networks. ISBN number: 978-90-5728-
094-8.
3. Baquero F, Martinez-Belthran J, Loza E. A review of antibiotic
resistance patterns of Streptococcus pneumoniae in Europe. J
Antimicrob Chemother 1991; 28 (Suppl C): 31–8.
4. Čižman M. The use and resistance to antibiotics in the commu-
nity. Internat J Antimicrob Agents 2003; 21: 456–307.
5. Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S, Van Herck K, Goos-
sens H. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on
pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in
healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebocontrol-
led study. Lancet 2007; 369: 482–9.
6. Pechere JC. Patients interviews and misuse of antibiotics. Clin
Infect Dis 2001; 33 (Suppl 3): S170–3.
7. Čižman M, Haaijer-Ruskamp FM, Grigoryan L, SAR. Samozdrav-
ljenje z antibiotiki v Sloveniji. Zdrav Vestn 2005; 74: 293–7.
8. Tan T, Little P, Stokes T, on behalf of the Guideline Develop-
ment Group. Antibiotic prescribing for self limiting respiratory
tract infections in primary care: summary of NICE guidance. Br
Med J 2008; 337: 232–234.
9. Ministry of Health, Ministry of Food, Agriculture and Fisheries.
The Copenhagen Recommendations. Report from the Invita-
tional EU Conference on the microbial threat. Copenhagen, Den-
mark September; 1998.
10. COUNCIL. Council recommendation of 15 November 2001 on
the prudent use of antimicrobial agents in human medicine 2002;
34/13.
11. http://who.int/drug resistance/en/
12. Sketelj J. Odpornost mikroorganizmov proti antibiotikom ogro-
ža dosežke medicine. Zdrav Vestn 2008; 77: 425–6.
13. http://www.rivm.nl/earss/
14. Čižman M, Čad-Pečar S, Vrečar V, Bajec T, Rokavec T. Ambu-
lantna poraba protimikrobnih zdravil po regijah v Sloveniji.
V: Beović B, Strle F, Čižman M, eds. Infektološki simpozij 2008.
Slovensko zdravniško društvo. Ljubljana, marec 2008; 9–18.
15. Arnold SR, Straus SE. Interventions to improve antibiotic presc-
ribing practices in ambulatory care (Review). Cochrane Databa-
se of Systematic Reviews 2005; 4. CD003539
16. Davey P, Brown E, Fenelon L, Finch R, Gould I, Hartman G, et
al. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for
hospital inpatients. Cochrane Database of Systematic Reviews
2005; 4. CD003543
Milan Čižman,
v imenu Komisije za smiselno porabo protimikrobnih zdravil v Sloveniji
Člani komisije: Bojana Beović, Tom Bajec, Silva Jenko, Silvestra Kobal, Manica Mueller-Premru,
Silva Pečar Čad, Tonka Poplas Susič, Milena Radoha-Bergoč, Jelka Reberšek Gorišek, Helena Ribič,
Anton Svetlin, Brane Šibanc
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Japljeva 2,
1525 Ljubljana
Uvodnik: Evropski dan antibiotikov