Lowejev sindrom 49 Klinični primer 1 Zdravstveni dom Trebnje, Trebnje 2 Klinični oddelek za nefrologijo, pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center ljubljana, ljubljana Korespondenca/ Correspondence: eva Bahor, e: eva.bahor@ gmail.com Ključne besede: okulocerebrorenalni sindrom; Fanconijev sindrom; presnovna acidoza; proteinurija; otrok Key words: oculocerebrorenal syndrome; Fanconi syndrome; metabolic acidosis; proteinuria; child prispelo: 2. 5. 2017 Sprejeto: 10. 9. 2017 Lowejev sindrom: prikaz primera Lowe syndrome: case report Eva Bahor,1 Rina Rus2 Izvleček Lowejev sindrom je redka na kromosom X vezana recesivna multisistemska bolezen. Povzroči jo mutacija gena OCRL, ki kodira encim OCRL-1. Za bolezen je značilna prisotnost triade konge- nitalne katarakte, prizadetosti osrednjega živčevja ter okvare proksimalnega ledvičnega tubula v smislu Fanconijevega sindroma. Večina bolnikov zaradi končne ledvične odpovedi ali drugih zapletov ne preseže starosti 40 let. Zdravljenje je večinoma simptomatsko, a pomembno za iz- boljšanje splošnega stanja bolnikov in počasnejšega napredovanja kronične ledvične bolezni. V prispevku predstavljamo primer dečka z Lowejevim sindromom z doslej še neopisano genetsko mutacijo. Abstract Lowe syndrome is a rare X-linked multisystemic disorder, caused by mutation of the OCRL gene which encodes OCRL-1 protein. The disease is characterized by the triad of congenital cataracts, intellectual disability, and Fanconi-like proximal renal tubular dysfunction. Lifespan is short due to end-stage renal disease and other earlier complications and it rarely exceeds 40 years. The treatment is symptomatic, aimed at improving the clinical evolution of the patients and postpo- ne the onset of terminal renal disease. The paper describes a case of a boy with Lowe syndrome with a novel genetic mutation. Citirajte kot/Cite as: Bahor e, rus r. lowejev sindrom: prikaz primera. Zdrav Vestn. 2018;87(1–2):49–57. DOI: 10.6016/ZdravVestn.2613 1.  Uvod Lowejev sindrom, oziroma oku- locerebrorenalni sindrom, je redka na kromosom X vezana recesivna multi- sistemska bolezen, za katero so značil- ni kongenitalna katarakta, prizadetost osrednjega živčevja s hipotonijo v neo- natalnem in dojenčkovem obdobju in posledičnim / kasnejšim razvojnim zao- stankom ter okvara proksimalnega led- vičnega tubula v smislu Fanconijevega sindroma, ki se običajno pojavi v prvih mesecih življenja. Bolnike ogrožajo predvsem napredujoče izgube elektro- litov in bikarbonata preko ledvic ter kronična ledvična bolezen oziroma nje- ni zapleti, ki pomembno skrajšujejo ži- vljenjsko dobo. Večina bolnikov redko preseže starost 40 let. Opisujejo, da je predvsem v otroškem obdobju pogost vzrok smrti pljučnica, h kateri so bolniki bolj nagnjeni zaradi hipotonije in osla- belega refleksa kašlja, in okužbe prebavil. Pride lahko tudi do nenadne nepojasnje- ne smrti v spanju in epileptičnega statu- 50 Zdrav Vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 metaBolne in hormonsKe motnje sa. Do smrti lahko pride tudi zaradi hude dehidracije ob Fanconijevem sindromu in ob ledvični odpovedi. Glede na po- datke italijanskega in ameriškega zdru- ženja za Lowejev sindrom je pogostnost pojavljanja tega sindroma ocenjena na 1 primer na 500.000 prebivalcev (1). V do- ločenih državah je bila zaznana še precej nižja prevalenca, kar pa bi lahko bila tudi posledica slabšega prepoznavanja in dia- gnosticiranja bolezni (1,2). Klinične znake sindroma so prvič opisali leta 1952. Kasneje so ugotovili, da bolezen povzročajo mutacije v genu OCRL, lociranem na kromosomu Xq 26.1, ki nosi zapis za encim fosfatidili- nozitol bifosfat(4,5)-fosfatazo (OCRL- 1), lociran v trans-Golgijevem sistemu. OCRL-1 se izraža v vseh celicah telesa, razen v celicah hematopoetskega izvo- ra, in vsebuje 24 eksonov, od katerih je ekson 1 nekodirajoči. Mutacija encima privede do znotrajceličnega kopičenja fosfatidilinozitol bifosfata, fosfolipida, ki igra pomembno vlogo v celičnem si- gnaliziranju, prenosu proteinov in po- limerizaciji aktina. Mutacijo gena do- kažemo pri 95 % bolnikov z Lowejevim sindromom. Pri približno 32 % bolnikov se sprememba v genu pojavi de novo, pri ostalih pa so prenašalke matere, pri kate- rih se bolezen, razen pikčastih motnjav očesne leče v odrasli dobi, ponavadi kli- nično ne izrazi (1,3). Doslej je bilo opisanih že več kot 200 različnih mutacij, ki se tudi fenotipsko pri posameznikih izražajo različno, kar lahko podaljša pot do postavitve ustrezne diagnoze ter pričetka zdravljenja, ki je sicer simptomatsko, vendar pomembno za preprečevanje oziroma kasnejše po- javljanje poznih zapletov bolezni, pred- vsem končne ledvične odpovedi (1). Diagnozo postavimo z genetskim testiranjem – analizo DNK, izolirane iz periferne krvi bolnika, ki ima značilno klinično sliko, ali pa s kultiviranjem ko- žnih fibroblastov, pri katerih je prisotna zmanjšana aktivnost OCRL-1 (< 10 % normalne aktivnosti) (4). V našem članku je predstavljen pri- mer dečka z Lowejevim sindromom z doslej še neopisano mutacijo na genu OCRL. 2.  Prikaz primera Iz Porodnišnice Postojna so pre- mestili na Klinični oddelek za neonato- logijo Pediatrične klinike v Ljubljani za- radi hipotonije ter displastičnih znakov 11 ur starega dečka. Deček je bil rojen po dopolnjenih 38. tednih materine četrte, normalno potekajoče nosečnosti, ki so jo vodili na Kosovu. V družinski anamnezi so izstopali podatki o več zgodaj umrlih moških čla- nih družine z abnormnimi nevrološkimi znaki. Mati je imela tri starejše brate, ki so bili vsi hipotoni in slepi in so umrli v zgodnjem otroškem obdobju. Prvi ot- rok dečkovih staršev, ki je imel enake klinične znake, je umrl v starosti šestih let. Deček ima dva starejša brata, eden je imel v zgodnjem otroštvu epilepsijo, drugi pa je povsem zdrav. Podatkov o krvnem sorodstvu v družini ni bilo. Po porodu je zaradi dihalne stiske, ki so jo po izključitvi drugih vzročnih de- javnikov pripisali znižanemu mišičnemu tonusu, nekaj dni potreboval zdravljenje z dodatkom kisika. Ob tem je prehodno prejemal tudi peroralno teofilin. Prvi osnovni laboratorijski izvidi krvi so bili v mejah normale. Med hospitalizacijo na Kliničnem oddelku za neonatologijo je deček zaradi abnormnih nevroloških znakov opravil pregled z ultrazvokom (UZ) in magne- tnoresonančno slikanje (MRI) glave. Preiskavi sta kazali na razvojno anoma- lijo osrednjega živčevja z motnjo mieli- nizacije, hipoplastičnim cerebelumom, širšima stranskima ventrikloma, četrtim Lowejev sindrom 51 Klinični primer ventriklom in cisterno magno ter nekoli- ko hipoplastičnim ponsom. Zaradi pato- loškega elektroencefalografskega posnet- ka in kasneje klinično prisotnih krčev je prejemal fenitoin. Elektromiografija je bila mejno patološka na račun znižane motorične prevodne hitrosti in znižane amplitude potencialov motoričnih enot. Opravili smo snemanje akustičnih po- tencialov možganskega debla (APMD) z avdiometrijo in zaznali zmerno oboje- stransko motnjo sluha. Pregled oftalmologa je potrdil oboje- stransko prirojeno katarakto. Kljub izra- zito znižanemu mišičnemu tonusu je bil UZ kolkov normalen. Opravljena sta bila tudi UZ srca ter UZ trebuha in sečil, ki pa sta bila normalna. V laboratorijskih izvi- dih krvi ni bilo odstopanj od normalnih vrednosti, vključno z normalno ledvično funkcijo, izstopala je le nekoliko poviša- na vrednost kreatin kinaze (7.87 µkat/L, normalno 0.68–5.5 µkat/L za dojenčke do 6 mesecev). Glede na navedene kli- nične znake in izvide opravljenih prei- skav je bil postavljen sum na prirojeno mišično distrofijo s prizadetostjo mišic, oči in osrednjega živčevja (angl. Muscle- eye-brain disease). Opravljene so bile številne genetsko- -molekularne preiskave kot npr. kario- tipizacija, analiza subtelomernih regij kromosomov ter testiranje na Prader- Willijev sindrom (analiza področja q11.1–13 s fluorescentno in situ hibridi- zacijo), s katerimi pa je bil ugotovljen normalen moški kariotip brez drugih s temi preiskavami možnih določljivih posebnosti. Presejalni test za bolezni presnove, opravljen s tandemsko masno spektrometrijo v nemškem laboratoriju, je bil negativen. V starosti dveh mesecev so dečka operirali zaradi prirojenih katarakt obeh očesnih leč, a umetni leči nista bili vsta- vljeni. Ugotavljali so tudi povišan očesni tlak, zato je bila uvedena lokalna dvojna terapija za zniževanje očesnega tlaka in peroralno zdravljenje z acetazolamidom. V isti starosti je bil deček prvič hospitali- ziran na Kliničnem oddelku za nefrolo- gijo Pediatrične klinike v Ljubljani zara- di zavračanja hrane in suma na okužbo sečil. Ob sprejemu je bil afebrilen, imel je znake okužbe zgornjih dihal. V urin- skem izvidu sta bili prisotni proteinurija (2–3 +) in mikroskopska hematurija (6– 20 eritrocitov v sedimentu) ob normal- nih vrednostih serumskih albuminov (47 g/L; ref. vrednosti: 35–45 g/L) in pro- teinov (73 g/L; ref. vrednosti: 57–80 g/L). Ultrazvočni pregled trebuha in sečil je bil spet povsem normalen, iz urinokultu- re pa so porasle tri različne bakterije (S. aureus v številu 105 ter E. coli in K. oxyto- ca v številu 104). Dečka smo zaradi suma na okužbo sečil zdravili z antibiotikom peroralno. V starosti treh mesecev sta bili pri dečku ponovno zabeleženi prote- inurija in mikroskopska hematurija, pri- pisana hiperkalciuriji, kajti indeks kalcij/ kreatinin je znašal 3.25 (95. percentil nor- malnih vrednosti za dojenčka do starosti 7 mesecev je 2.42). Hiperkalciurijo smo pripisovali slabši hidraciji ob odvzemu urina in mejno višji vrednosti serumske- ga kalcija, ki je znašala 2.67 mmol/L (ref. vrednosti: 2.1–2.6 mmol/L). Ob naslednji kontroli urina je bila prisotna le izolira- na blaga mikroskopska hematurija brez proteinurije. Deček je bil v starosti štiri mesece in pol ponovno sprejet na Pediatrično kliniko v Ljubljani zaradi dehidracije ob prebolevanju okužbe z virusom influen- ce tipa A. Ob sprejemu sta bila sečnina (12.4 mmol/L; referenčne vrednosti: 2.8– 6.7 mmol/L) in kreatinin (94 mmol/L; ref. vrednosti: 22–88.4 mmol/L) povi- šana. Po ustrezni rehidraciji sta se seč- nina (2.8–4.3 mmol/L) in kreatinin (19– 40 mmol/L) normalizirala, normalni so bili tudi serumski proteini (68 g/L) in albumini (39 g/L). Vztrajali sta hipoka- 52 Zdrav Vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 metaBolne in hormonsKe motnje liemija (2.4–3.8 mmol/L; ref. vrednosti: 3.8–5.5 mmol/L) in presnovna acido- za (pH 7.28, HCO3 14.8 mmol/L in BE –11 mmol/L), ob tem je bil pH urina ves čas nad 5.5 s pozitivno anionsko vrzeljo urina (16 mmol/L). Uvedeno je bilo simptomatsko zdravljenje hipoka- liemije in presnovne acidoze. Na novo se je pojavila izrazita hipofosfatemija (0.53–0.65 mmol/L; ref. vrednosti: 0.8– 2.1 mmol/L), zaradi česar je potreboval tudi nadomeščanje fosfata v obliki pero- ralnih praškov. Znižana je bila vrednost magnezija v serumu (0,46 mmol/l; nor- malno 0,6–1,10). Kasneje smo zasledili občasen pojav glukozurije ter ponovno mikroskopsko hematurijo in proteinu- rijo. Razmerje proteini/kreatinin v uri- nu (U-P/K) je znašalo 1695 mg/mmol kreatinina (normalna vrednost za ot- roke starosti 6–24 mesecev je do 50 mg/ mmol). Proteinurijo smo opredelili kot selektivno glomerulno proteinurijo s tubulno proteinurijo (U-P/K = 1765 g/ mol, U-alfa-1-mikrogl./K = 1013.33 g/ mol (normalno do 1.58 g/mol), U-IgG/ Kreatinin = 184.33 g/mol (normal- no do 1.13 g/mol), U- Albumin/ Kreatinin = 846.67 g/mol (normalno do 2.26 g/mol), Q U-IgG/U-Alb = 0.22). Izvidi so kazali na prevladujočo okvaro ledvičnega tubula s pridruženo glome- rulno okvaro, kar smo sprva pripisali prehodnim spremembam, ki bi morda lahko nastale kot posledica akutne okva- re ledvic ob dehidraciji v času prebole- vanja gripe. Glede na izvide opravljenih preiskav (hipofosfatemija, glukozurija, izrazitejša tubulna proteinurija) je bil pri dečku postavljen sum na okvaro proksimalnega tubula. Ponovili smo UZ sečil, ki je bil ponovno normalen, brez znakov za nefrokalcinozo ali led- vične kamne. Ob težavah s hranjenjem in slabem pridobivanju telesne teže je imel vstavljeno nazogastrično sondo ter uvedeno hiperkalorično prehrano. Ob teh ukrepih je telesno težo bolje pri- dobival. Kljub ukinitvi acetazolamida in feni- toina ter ob nadomeščanju bikarbonata je vztrajala presnovna acidoza, zato je bil deček v starosti šestih mesecev po- novno hospitaliziran na Kliničnem od- delku za nefrologijo Pediatrične klinike v Ljubljani zaradi opredelitve renalne tubulne acidoze, proteinurije (0.62 g v 24-urnem urinu = 120 mg/m2/h), hipo- kaliemije, hipofosfatemije in občasne hipomagneziemije. Kalciurija (3.2 mg/ kg/dan; normalno pod 4 mg/kg/dan) in vrednost serumskega kalcija sta bili normalni. Glede na klinično sliko in la- boratorijske izvide smo posumili, da gre za Lowejev sindrom, zato smo pri dečku opravili genetske preiskave v Genetskem laboratoriju na Vrazovem trgu v Ljubljani in z molekularno-genetsko preiskavo dokazali mutacijo na genu OCRL – v ek- sonu 9 je bila opredeljena hemizigotna nukleotidna sprememba c.812T > A, ki na mestu 271 spremeni aminokislino izolevcin v asparagin. Najdena muta- cija v bazi HGMD (angl. Human Gene Mutation Database) ali v bazi SNP (angl. Single Nucleotide Polymorphisms) poli- morfizmov za gen OCRL še ni bila opi- sana, metode in silico pa so predvideva- le, da je ta mutacija verjetno patološka. Z opredelitvijo segregacije mutacije v družini je bilo ugotovljeno, da je nosilka mutacije mati, pri očetu pa mutacija ni bila prisotna. Ob nevrološkem pregledu pri dečku ves čas ugotavljamo hud globalni ra- zvojni zaostanek s hipotonijo. Redno ga vodijo oftalmolog zaradi glavkoma in stanja po operaciji prirojene katarakte, nevrolog zaradi globalnega razvojnega zaostanka, gastroenterolog zaradi težav s hranjenjem in slabega pridobivanja telesne teže (dečku je bila pred kratkim vstavljena gastrostoma), endokrinolog zaradi osteoporoze in nizke rasti ter ne- Lowejev sindrom 53 Klinični primer Slika 1: Bolnikova višina in telesna teža pri različni starosti glede na 5. percentil vrednosti splošne populacije. frolog zaradi okvare proksimalnega tu- bula, katere posledica so huda presnovna acidoza, hipokaliemija in hipofosfatemi- ja. Pri dečku ves čas sledimo tudi povi- šane vrednosti laktatne dehidrogenaze (med 7.04 in 8.18 µkat/l, normalno 2.59– 5.76 µkat/l za fantke med 1.–3. letom). Slika 1 prikazuje dečkovo rast in pri- dobivanje telesne teže. Iz grafa je raz- vidno, da sta bili glede na percentilne vrednosti ob porodu obe meri primerlji- vi s povprečjem v populaciji, kasneje pa je prišlo do zastoja rasti in slabšega pri- dobivanja telesne teže. Deček redno prejema peroralno na- domeščanje elektrolitov (fosfatne praške in kalijev klorid), zdravila za korekci- jo presnovne acidoze (soda bikarbona in Uralit - Na in K citrat), kombinacijo diuretika amilorida, ki varčuje s kalijem, ter tiazidnega diuretika, ki znižuje raven kalcija v urinu in preprečuje nastanek ledvičnih kamnov, lokalno terapijo za zniževanje povišanega očesnega tlaka, zaščito za želodec pantoprazol, zdravila za zdravljenje osteoporoze (vitamin D in kalcijev citrat) in zdravila za podporo živčnemu sistemu (vitamini kompleksa B, L-karnitin, koencim Q). 3.  Razpravljanje Klinična predstavitev Lowejevega sindroma je poleg specifične genetske mutacije gena OCRL na kromosomu Xq 26.1 odvisna tudi od starosti bolnika. Ob rojstvu in v neonatalnem obdobju je tako pri bolnikih opaziti hudo mišično hipotonijo s hiporefleksijo, prisotnost goste obojestranske katarakte ter morda povišane vrednosti kreatin kinaze ali lak- tatne dehidrogenaze. V tem starostnem obdobju, ko prizadetost ledvic še ni izra- žena, pridejo diferencialnodiagnostično kot vzročni dejavniki v poštev prirojene okužbe (npr. rdečke), mitohondrijske motnje, peroksisomalne motnje ali pri- rojena mišična distrofija s prizadetostjo mišic, oči in osrednjega živčevja, kot je bolezen mišic, oči in možganov, na ka- tero je bil sprva postavljen sum tudi pri našem bolniku (4). 54 Zdrav Vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 metaBolne in hormonsKe motnje Znaki nepopolnega Fanconijevega sindroma (bikarbonaturija z acidozo, aminoacidurija in fosfaturija) so po- navadi prepoznani oziroma se izrazijo kasneje v življenju, običajno pa v starosti 3–12 mesecev, postopoma napredujejo ter lahko preko napredujoče glomeru- loskleroze privedejo do končne ledvične odpovedi v drugem ali tretjem desetletju življenja (1,4). Pri bolnikih z Lowejevim sindromom je prizadetih več organskih sistemov: 3.1.  Osrednje živčevje Z odraščanjem se nevrološki znaki izrazijo z vse bolj opaznim hudim ra- zvojnim zaostankom (povprečen IQ 40–45) (1), motnjami vedenja ter pri 50 % bolnikov s krči (4). Spremembe, opisane na MRI so neznačilne in lahko vključujejo ventrikulomegalijo (kot pri opisanem primeru) in hiperintenzivne spremembe ob ventriklih (1,5). 3.2.  Oči Prizadetost oči je za sindrom značil- na in prisotna že zgodaj v embriogene- zi z motnjo tvorbe in zato degeneracijo posteriornih lečnih vlaken z razvojem katarakte, ki zahteva čimprejšnjo kirur- ško razrešitev ter predpis očal (vstavitev intraokularnih leč je kontraindicirana), čeprav vidna ostrina zaradi disfunkcije mrežnice kljub temu ostaja slaba (redko več kot 20/100). Pri bolnikih se pogosto razvije glavkom ter pride do brazgoti- njenja roženice in tvorbe keloidov, zato potrebujejo redno sledenje pri oftalmo- logu (1,4). 3.3.  Ledvice Prizadetost ledvic je za bolnika eno najbolj ogrožujočih stanj v sklopu sindro- ma in se izrazi kot proksimalna tubulo- patija s proteinurijo proteinov z majhno molekulsko maso, ki je prisotna pri vseh bolnikih z Lowejevim sindromom. Dobri kazalniki tubulne okvare ledvic so retinol vezavni protein, N-acetil-ß-D- glukozaminidaza ter α1-mikroglobulin in β2- mikroglobulin. Vzrok taki pro- teinuriji je okvarjena endocitoza preko megalinsko-kubulinskega receptorja v proksimalnem tubulu zaradi akumuli- ranja aktina na endosomalni membra- ni. Kot posledica motene reabsorpcije preko megalinske receptorske poti pa je prisotna tudi albuminurija z normalni- mi vrednostmi serumskih albuminov. Celokupna proteinurija je sicer v nefrot- skem območju (> 1 g/m2/dan) prisotna pri dobri polovici bolnikov (1). Pri približno 80 % bolnikov z Lowejevim sindromom je prisotna ge- neralizirana aminoacidurija (1). Pogosta najdba je tudi hiperkalciu- rija. Patofiziologije tega stanja še niso povsem pojasnili. Nepovezano s kalciu- rijo se pri polovici bolnikov pojavlja tudi nefrokalcinoza oziroma nefrolitiaza, pri kateri so kamni sestavljeni iz kalci- jevega oksalata in kalcijevega fostata. Možnosti zdravljenja oziroma prepreče- vanja nefrokalcinoze ob hiperkalciuriji s tiazidnimi diuretiki so bile po nekaterih študijah uspešne, ob hkratnem skrbnem spremljanju hipokaliemije, hiponatrie- mije in hipovolemije kot možnih stran- skih učinkov zdravila (1,6). Hiperkloremična presnovna acidoza se pri bolnikih pojavlja v različnem de- ležu, vendar je ne glede na to pri skoraj vseh prisotna nižja plazemska koncen- tracija ogljikovega dioksida (7). Glede na različne raziskave je bila zabeležena tudi različna pojavnost fos- faturije, zaradi katere bolniki s tem sin- dromom potrebujejo nadomeščanje fosfata, sicer v približno 50 % razvijejo hipofosfatemični rahitis do starosti ene- ga leta (1,7). Lowejev sindrom 55 Klinični primer Opisane elektrolitske motnje ter pre- snovna acidoza so lahko tudi posledica jemanja določenih zdravil, kot npr. aceta- zolamida in fenitoina, ki ju je prejemal naš bolnik. Zmotno pripisovanje laboratorij- skih najdb zdravilu kot vzročnemu dejav- niku bi lahko vodilo tudi k zapoznelem diagnosticiranju obstoječe ledvične bo- lezni, vendar se ob ukinitvi zdravil stanje ni izboljšalo, hkrati pa sta bili v laborato- rijskih izvidih prisotni proteinurija in glu- kozurija, ki sta kazali na bolezen proksi- malnega ledvičnega tubula, zaradi česar smo bolnikovo stanje skrbno spremljali in hitro postavili ustrezno diagnozo. Patogeneza napredujoče ledvične od- povedi ni povsem jasna, vendar pa naj bi do nje prišlo zaradi kronične poškodbe tubulov, ki postopoma privede do glo- meruloskleroze in tubulointersticijske fibroze, kar vodi do končne ledvične od- povedi v drugem do četrtem desetletju življenja (1,4). Upad ledvične funkcije se prične okrog desetega leta starosti (8), napredovanje pa spremljamo z oceno glomerulne filtracije, izračunane po pri- lagojeni formuli zaradi manjše mišične mase bolnikov z Lowejevim sindromom. Napredovanje bolezni je jasno vidno tudi na vzorcih ledvičnih bioptov, ki so odvzeti do drugega leta starosti še brez posebnosti, kasneje pa se pojavi dilata- cija tubulov s proteinskimi cilindri, ža- riščna glomerularna skleroza in difuzna tubulointersticijska fibroza (1). Odločitev o pričetku dializnega zdravljenja pri bolnikih z Lowejevim sindromom je z medicinskega in etič- nega vidika zapletena in odvisna od stopnje razvojnega zaostanka, splošnega zdravstvenega stanja bolnika ter družin- skega in socialnega stanja. Opisani so primeri majhnega števila izbranih po- sameznikov, ki so bili glede na subjek- tivna opažanja lečečih zdravnikov nekaj let uspešno nadomestno zdravljeni s he- modializo, peritonealno dializo ter tudi s presaditvijo ledvice. Podatki o dolgo- ročnem sledenju in izidih nadomestnega zdravljenja niso znani (4,5). 3.3.1. Ali imajo bolniki z Lowejevim sindromom Fanconijev sindrom? Fanconijev sindrom je namreč naj- pogostejši vzrok proksimalne ledvične tubulne acidoze pri otrocih, ki ga lahko povzročajo dedne (najpogosteje cistino- za) ali pridobljene motnje (toksičnost težkih kovin in zdravila). Generalizirana disfunkcija delovanja proksimalnega tubula privede do fosfaturije, glukozu- rije, aminoacidurije, izgube proteinov z majhno molekulsko maso preko seča in proksimalne tubulne acidoze. Tudi Lowejev sindrom s svojimi značilnostmi spada med genetske motnje, ki so pove- zane s Fanconijevim sindromom (9). Kar bolnike z Lowejevim sindromom loči od ostalih podskupin Fanconijevega sindro- ma, je zmanjšana tvorba amonijaka ter zelo redka pojavnost glukozurije, zaradi česar nekateri menijo, da bi moral biti klasificiran kot selektivna proksimalna tubulopatija, oziroma ga označujejo kot »nepopolni Fanconijev sindrom« (7,10). 3.4.  Prizadetost drugih telesnih sistemov Skoraj pri vseh bolnikih je priso- tna osteopenija, ki vodi (še posebej ob nezdravljeni presnovni acidozi in fos- faturiji) do ponavljajočih se patoloških zlomov. Za normaliziranje vrednosti pa- ratireoidnega hormona pride v poštev zdravljenje z vitaminom D, izboljšanje kostne gostote pa se lahko doseže s pa- renteralnim dajanjem pamidronske ki- sline. Pri približno polovici bolnikov, starejših od 20 let, pride tudi do artritisa, artropatij in tendosinovitisa (1,4). Nepovezano s kostno boleznijo ozi- roma stopnjo ledvične okvare je prisoten 56 Zdrav Vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 metaBolne in hormonsKe motnje hud zastoj rasti ter težave z normalnim pridobivanjem telesne teže, kar opaža- mo tudi pri našem bolniku (5). V raz- iskavi, v katero je bil vključen tudi opi- sani bolnik (8), pa so opisali korelacijo s prisotnostjo acidoze in zastojem rasti – pri bolnikih z nekorigirano ali slabo korigirano acidozo je bila telesna višina pomembno nižja v primerjavi z bolniki brez acidoze. Pri bolnikih je bila s specifičnimi analizami po opažanju motenj strjevanja krvi ugotovljena motnja zgodnje akti- vacije trombocitov (adhezija) z normal- nimi vrednostmi ostalih testov strjeva- nja krvi ter pri približno 20 % bolnikov blaga trombocitopenija (1,4,5), česar pri našem bolniku zaenkrat nismo zasledili. Opisana so tudi odstopanja v labo- ratorijskih izvidih krvi, kot so povišane koncentracije lipoproteina velike gostote (HDL), kreatinin kinaze, jetrnih enci- mov ter laktatne dehidrogenaze (4,5), ki so prisotne tudi pri našem bolniku, ven- dar doslej pomena teh najdb niso jasno opredelili. V približno tretjini primerov je pri- soten kriptorhidizem, zaradi česar je ob- časno potreben kirurški poseg (1,4). Najverjetneje zaradi povečane zu- najcelične koncentracije lizosomalnih encimov pride tudi do pojava benignih kožnih cističnih sprememb (1), ki jih bolnik, ki ga opisujemo, doslej ni imel. 4.  Zaključek Diagnoza Lowejev sindrom je za- radi redke pojavnosti ter v zgodnjem obdobju življenja nepopolnega izraža- nja kliničnih znakov te bolezni težavna in se največkrat postavi pozno. Bolniki z Lowejevim sindromom zaradi pri- zadetosti več organskih sistemov zah- tevajo multidisciplinarno obravnavo. Zdravljenje je večinoma simptomatsko in mora biti zaradi stalnih izgub preko ledvic ter slabe napovedi izida skrbno načrtovano in etično smotrno, hkra- ti pa za bolnika ter njegove starše čim manj obremenjujoče. Zgodnja diagnoza je poleg hitrejšega pričetka zdravljenja pomembna tudi zaradi možnosti genet- skega svetovanja ob nadaljnjem načrto- vanju družine bolnikovih staršev ali so- rojencev. Starši otroka se strinjajo z objavo članka, ki opisuje dečkov primer. Literatura 1. Bökenkamp a, ludwig m. the oculocerebrorenal syndrome of lowe: an update. pediatric nephrology. 2016;31(12):2201–12. 2. recker F, Zaniew m, Böckenhauer D, miglietti n, Bökenkamp a, moczulska a, et al. Characterization of 28 novel patients expands the mutational and phenotypic spectrum of lowe syndrome. pediatric nephrology. 2014;30(6):931–43. 3. sugimoto K, nishi h, miyazawa t, Fujita s, okada m, takemura t. a novel oCrl1 mutation in a patient with the mild phenotype of lowe syndrome. the tohoku journal of experimental medicine. 2014;232(3):163–6. 4. lewis ra, nussbaum rl, Brewer eD. lowe syndrome. seattle: Genereviews; 2012. [cited 2016 aug 9] availa- ble from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nBK1480/. 5. al-Uzri a, steiner rD, Wasserstein mp, Fenton Cl. oculocerebrorenal Dystrophy (lowe syndrome). medsca- pe; 2014. [cited 2017 jan 6] available from: http://emedicine.medscape.com/article/946043-overview#a4. 6. Butani l. hydrochlorothiazide reduces urinary calcium excretion in a child with lowe syndrome. Clinical Kidney journal. 2015;8(4):459–61. 7. Bockenhauer D, Bokenkamp a, van't hoff W, levtchenko e, Kist-van holthe je, tasic V, et al. renal phe- notype in lowe syndrome: a selective proximal tubular Dysfunction. Clinical journal of the american so- ciety of nephrology. 2008;3(5):1430–6. 8. Zaniew m, Bökenkamp a, Kołbuc m, la scola C, Baronio F, niemirska a, et al. long-term renal outcome in children with OCRL mutations: retrospective analysis of a large international cohort. nephrology Dialysis transplantation. 2016;0:1-11. 9. mattoo tK. etiology and clinical manifestations of renal tubular acidosis in infants and chil- dren. UptoDate; 2016. [cited 2017 jan 6] available from: http://www.uptodate.com/contents/ Lowejev sindrom 57 Klinični primer etiology-and-clinical-manifestations-of-renal-tubular-acidosis-in-infants-and-children?source=search_re- sult&search=lowe+syndrome&selectedtitle=1 %7e10. 10. Kleta r. Fanconi or not Fanconi? lowe syndrome revisited. Clinical journal of the american society of nephrology. 2008;3(5):1244–5. 11. haque sK, ariceta G, Batlle D. proximal renal tubular acidosis: a not so rare disorder of multiple etiologies. nephrology Dialysis transplantation. 2012;27(12):4273–87. 12. emmett m, palmer BF. etiology and diagnosis of distal (type 1) and proximal (type 2) renal tubular acidosis. UptoDate; 2016. [cited 2017 jan 6] available from: http://www.uptodate.com/contents/etiology-and-dia- gnosis-of-distal-type-1-and-proximal-type- 2-renal-tubular- acidosis?source=search_result&search=fanco- ni+syndrome&selectedtitle=1~146. 13. De almeida maia ml, Dautro moreira do Val ml, penteado Genzani C, alves thomaz Fernandes F, De an- drade mC, De abreu Carvalhaes jt. lowe syndrome: report of five cases. j. Bras. nefrol. 2010;32(2):216–21.