Zdrav Vestn 2008; 77: 699–705 699 Strokovni prispevek/Professional article INSULIN DETEMIR IZBOLJŠA GLIKEMIČNO UREJENOST IN IMA NEVTRALEN UČINEK NA TELESNO MASO V SLOVENSKI KOHORTI RAZISKAVE PREDICTIVE™ – KLINIČNE IZKUŠNJE V SLOVENIJI INSULIN DETEMIR IMPROVES GLYCEMIC CONTROL AND IS WEIGHT NEUTRAL IN THE SLOVENIAN COHORT OF THE PREDICTIVE™ STUDY – CLINICAL EXPERIENCE IN SLOVENIA Franc Mrevlje1, Milivoj Piletič2, Petra Senčar Božič3 1 Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 2 Interni oddelek, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska 1, 8000 Novo mesto 3 Novo Nordisk d.o.o., Šmartinska 140, 1000 Ljubljana Izvleček Izhodišča Bolniki in metode Rezultati Zaključki Raziskava PREDICTIVE™ je velika mednarodna, multicentrična opazovalna raziskava za oceno varnosti in učinkovitosti insulina detemir v vsakodnevni praksi. Slovenska kohorta je zajela 303 bolnike, od katerih jih je bilo za končno analizo primernih 268 (78 s sladkorno boleznijo tipa 1 [SB 1], 181 s sladkorno boleznijo tipa 2 [SB 2]). Analiza 12 tednov po prehodu na detemir je zajela značilnosti antidiabetičnega zdravljenja (vključno s peroralnimi antidiabetiki (PAD) in številom injiciranj), varnost (vse, hude in nočne hipoglikemije), učinkovitost (HbA1c, glukoza v krvi na tešče [GKT], variabilnost GKT) ter vpliv na telesno maso. V zdravljenju je bil glavni premik opazen od režimov z mešanimi insulini k režimom z zahtevnejšo insulinsko shemo in od režimov s PAD k insulinskemu zdravljenju. Hipoglike-mije so se statistično značilno zmanjšale v obeh skupinah. Pri tipu 1 vse od 4,4 % pred začetkom na 1,8 % pred koncem, hude od 0,38 % na 0,01 % in nočne od 1,11 % na 0,24 %. Pri tipu 2 vse od 2,3 % na 0,7 %, hude od 0,2 % na 0,03 % in nočne od 0,89 % na 0,2 %; vse vrednosti p < 0,001. Vrednosti HbA1c so se pri tipu 1 znižale od 8,11 % na 7,63 % in pri tipu 2 od 8,72 % na 8,06 % (pri obeh tipih p < 0,001). Znižanje GKT je bilo pri tipu 1 od 8,9 mmol/l na 7,4 mmol/l in pri tipu 2 od 9,4 mmol/l na 8,0 mmol/l (pri obeh tipih p < 0,001). Variabilnost GKT, merjena s povprečnim standardnim odklonom, se je pri tipu 1 znižala od 2,33 mmol/l na 1,86 mmol/l in pri tipu 2 od 1,58 mmol/l na 1,32 mmol/l (pri obeh tipih p < 0,05). Zaznali smo težnjo k zmanjšanju telesne mase po 12 tednih (tip 1: –0,3 kg, ni značilno, tip 2: –0,4 kg, p < 0,05). Podatki slovenske kohorte bolnikov potrjujejo varnost in učinkovitost insulina detemirja v vsakodnevni praksi ter se tako skladajo z izsledki iz kontroliranih kliničnih preskušanj, vključno z odsotnostjo vpliva na povečanje telesne mase. Ključne besede insulin detemir; sladkorna bolezen tipa 1; sladkorna bolezen tipa 2; telesna masa; hipogli-kemija; opazovalna raziskava Avtor za dopisovanje / Corresponding author: Prim. Franc Mrevlje, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 700 Zdrav Vestn 2008; 77 Abstract Background The PREDICTIVE™ study is a large, multinational, multi-centre, observational study assessing the safety and efficacy of insulin detemir in everyday clinical practice. Patients and methods The Slovenian cohort included 303 patients, with 268 (78 Type 1, 181 Type 2) patients eligible for the final analysis. The analysis was performed 12 weeks after switching the patients to insulin detemir, and evaluated: characteristics of the antidiabetic therapy (ATh; including OAD and number of daily injections), safety (total, severe and nocturnal hypoglycaemic events), efficacy (HbA1c and FBG levels, FBG variability), and effect on body weight. Results As for the ATh, the main shift was observed from premix regimens to more complex insulin regimens, and from OAD regimens to insulin therapy. Statistically significant reductions of total, severe and nocturnal hypoglycaemic events were observed in both groups (Type 1: from 4.4 %, 0.38 % and 1.11 % at the baseline to 1.8 %, 0.01 % and 0.24 % at the end; Type 2: from 2.3 %, 0.2 % and 0.89 % at the baseline to 0.7 %, 0.03 % and 0.2 % at the end, respectively; all p values < 0.001). Statistically significant reductions of HbA1c and FBG levels were also observed (Type 1: HbA1c from 8.11 % to 7.63 %, FBG from 8.9 mmol/L to 7.4 mmol/L; Type 2: HbA1c from 8.72 % to 8.06 %, FBG from 9.4 mmol/L to 8.0 mmol/L; all p values < 0.001). FBG variability (as measured by the average standard deviation) decreased from 2.33 mmol/L and 1.58 mmol/L to 1.86 mmol/L and 1.32 mmol/L in Type 1 and Type 2, respectively; both p values < 0.05). An overall trend toward weight loss was noted at week 12 (Type 1: –0.3 kg, NS; Type 2: –0.4 kg, p < 0.05). Conclusions The Slovenian cohort data thus support the short-term safety and efficacy of insulin dete- mir in daily clinical practice. These results are consistent with the findings of controlled clinical trials, including essentially no effect on body weight gain. Key words insulin detemir; type 1 diabetes; type 2 diabetes; body weight; hypoglycaemia; observa- tional study Izhodišča Cilj zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo (SB) je doseči čim bolj normalno raven glikemije in s tem zmanjšati tveganje mikro- in makrovaskularnih zapletov. Strokovne smernice priporočajo stroge cilje za HbA1c (< 6,5 %), ki pa jih precej bolnikov ne dosega.1, 2 Med bolniki s SB tipa 2, ki predstavljajo večino populacije s SB, je to deloma mogoče pojasniti z odlašanjem pri uvedbi insulina, ko PAD ne zadoščajo več, za kar je več razlogov. Med njimi je pomembna bojazen pred hipoglikemijami in porastom telesne mase, ki spremlja vsako insulinsko zdravljenje. Pri konven-cionalnih bazalnih insulinih (NPH) je tveganje za hi-poglikemije pomembno večje kot pri insulinskih ana-logih. Razlog za to je izrazit vrh v delovanju insulina NPH, ki se pojavi pet do sedem ur po injiciranju, in v variabilnosti kinetike njegove absorpcije.3 Insulinski analogi se bolj kot klasični humani insulini približajo dinamiki fiziološke sekrecije insulina. Insulin detemir (Levemir®, Novo Nordisk) je dolgode-lujoč insulinski analog, ki ga v Sloveniji uporabljamo od začetka leta 2006. Več kontroliranih kliničnih preskušanj je pokazalo, da insulin detemir učinkovito obvlada glikemijo tako pri SB tipa 1 v bazalno-bolusnem zdravljenju (kombinacija bazalnega in prandialnega insulina),4–8 kot pri SB tipa 2 kot dodatek PAD ali v bazalno-bolusnem zdravljenju.9–13 Po učinkovitosti je podoben insulinu NPH in glarginu, vendar je tvega- nje za hipoglikemije, zlasti nočne, pomembno manjše kot pri insulinu NPH. Zaradi stabilnejše farmako-dinamike je intraindividualna variabilnost glukoze v krvi manjša kot pri insulinih NPH in glarginu.14, 15 De-temir je povezan tudi z manjšim porastom telesne mase, kot sta insulina NPH ali glargin.9–11, 16–18 Kot dodatek k programu randomiziranih kliničnih preskušanj insulina detemir so zasnovali veliko mednarodno raziskavo PREDICTIVE™ (Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: An International Variability Evaluation). To je multicentrična, odprta, neinterven-cijska opazovalna raziskava bolnikov s SB tipa 1 in tipa 2, ki so po zdravnikovi presoji začeli uporabljati oz. so prešli na insulin detemir. Z več kot 40.000 vključenimi sladkornimi bolniki (tipa 1 in tipa 2) iz več kot 20 držav iz različnih celin je PREDICTIVE™ med največjimi opazovalnimi raziskavami zdravljenja sladkorne bolezni doslej. Osnovni cilj je bil raziskati varnost in učinkovitost insulina detemir v klinični praksi, spremljali pa so tudi kazalce, kot so načini zdravljenja in glikemična urejenost bolnikov v posameznih državah. Za razliko od strogo nadzorovanih randomiziranih preskušanj opazovalne raziskave omogočajo spremljanje v čim bolj stvarnih okoliščinah. Raziskava ne vpliva na terapevtove odločitve, spremlja le kazalce iz redne prakse in obsega zelo omejen »monitoring« ali poznejše poizvedovanje. Z opazovalnimi raziska- Mrevlje F, Piletič M, Senčar Božič P. Insulin detemir izboljša glikemično urejenost in ima nevtralen učinek na telesno maso 701 vami želimo potrditi izsledke kliničnih randomizira-nih preskušanj19, 20 in ugotoviti, ali podatki o učinkovitosti, pridobljeni pod strogo nadzorovanimi pogoji in na izbranih bolnikih, pomenijo tudi učinkovito zdravljenje s tem zdravilom v klinični praksi.21 Ker je v te raziskave vključeno veliko večje število bolnikov kot v randomizirane, lahko zaznamo tudi neželene učinke zdravil, ki bi jih na manjši in izbrani skupini preiskovancev lahko spregledali.22 Zato tudi Evropska agencija za vrednotenje zdravil (EMEA) priznava pomen opazovalnih raziskav pri spremljanju varnosti zdravil med njihovo klinično uporabo.23 S temi raziskavami lahko pridobimo tudi podatke o učinkovitosti in varnosti zdravila pri skupinah bolnikov, ki sicer niso vključeni v randomizirane raziskave (starostniki, osebe z več boleznimi, odvisniki…). V prispevku prikazujemo pregled in analizo 12-teden-skih podatkov raziskave PREDICTIVE™ v kohorti slovenskih bolnikov, ki jo je spremljalo 48 zdravnikov v slovenskih diabetoloških ambulantah. Namen raziskave Želeli smo preveriti, ali se rezultati randomiziranih kliničnih raziskav z insulinom detemir odražajo tudi v vsakdanji praksi, dobiti vpogled v rutinsko zdravljenje z njim, zlasti kar zadeva varnost, učinkovitost in vpliv na telesno maso, obenem pa tudi razširiti znanje o insulinu detemir in omogočiti izmenjavo izkušenj o njem. Analizirali smo značilnosti antidiabetičnega zdravljenja (vključno s PAD in odmerki insulina), oceno varnosti (število vseh, hudih in nočnih hipoglikemij), oceno učinkovitosti (raven HbA1c, koncentracijo glukoze v krvi na tešče in variabilnost glukoze v krvi na tešče) in vpliv na telesno maso. Bolniki in metode Vključili smo bolnike s SB tipa 1 ali 2, ki so po presoji lečečega zdravnika potrebovali zdravljenje z bazalnim insulinom detemir. To so bili lahko z zdravili še ne-zdravljeni bolniki ali tisti, ki so se že zdravili z insulinom oziroma PAD. Bolnike smo vključili ne glede na starost ali urejenost SB. Nismo jih vključili, če smo ocenili, da ne bi sodelovali ali če so že uporabljali dete-mir. Razlogi za uvedbo zdravljenja z detemirjem, način prehoda iz obstoječih shem zdravljenja, število dnevnih odmerkov, njihovo titriranje in ciljne vrednosti glike-mij so bile prepuščene presoji lečečega zdravnika. Slovenska kohorta je zajela 303 bolnike, od katerih jih je bilo v končno analizo učinkovitosti vključenih 268 (88 %). Od preostalih 35 (12 %) se jih je 15 (5 %) izgubilo spremljanju, 20 (7 %) jih je imelo čas spremljanja, ki je bil krajši od 8 ali daljši od 18 tednov. V analizo so bili vključeni vsi, ki so imeli vsaj eno meritev glukoze v plazmi na tešče, HbA1c, telesne mase oz. hipoglikemije na izhodišču in eno ob spremljevalnem pregledu. 78 (29 %) preiskovancev je imelo SB tipa 1 in 189 (71 %) SB tipa 2, za 1 osebo ni podatka. Osnovne splošne podatke prikazuje Razpredelnica 1. Razpr. 1. Osnovni splošni podatki slovenske kohorte bolnikov v raziskavi PREDICTIVE. Table 1. Demographic and general information on the Slovenian cohort in the PREDICTIVE study. SB tip 1 Type 1 diabetes SB tip 2 Type 2 diabetes 78 60 Število Number Spol (% moških) Gender (% male) Povprečna starost v letih (± SD) Mean age (years; ± SD) Povprečno trajanje SB v letih (± SD) Mean duration of diabetes (years; ± SD) (± 13,2) 42 (± 14,5) Povprečni ITM v kg/m2 (± SD) Mean BMI (kg/m2; ± SD) M 25,8 (± 3,8), Ž 24,2 (± 3,8) M 25.8 (± 3.8) F 24.2 (± 3.8) 181 43 59 (± 10,1) 14 (± 8,1) M 29,6 (± 4,8), Ž 30,5 (± 5,8) M 29.6 (± 4,8), F 30.5 (± 5.8) Razloge za uvedbo insulina detemir prikazuje Razpredelnica 2. Razpr. 2. Razlogi za uvedbo insulina detemir (odstotki bolnikov po tipu SB); možnih je bilo več odgovorov. Table 2. Reasons for initiating insulin detemir therapy (percentage of patients by type of diabetes); multiple answers possible. SB tip 1 SB tip 2 Type 1 diabetes Type 2 diabetes Izboljšanje glikemije Improvement of glycaemia 63 79 Zmanjšanje števila hipoglikemij Decreased frequency of hypoglycaemic episodes 59 50 Nov insulin 27 New insulin Nadzor telesne mase 17 38 Weight control Zmanjšanje variabilnosti glukoze v krvi Reduced blood glucose variability 62 50 Zdravilo je v injekcijskem peresniku Insulin is in injection pen 12 4 Nezadovoljstvo z dosedanjo terapijo Dissatisfaction with the previous therapy 17 18 Nestabilna SB 15 Unstable diabetes Stranski učinki dosedanje terapije Adverse effects of the previous therapy 01 Rezultati Značilnosti antidiabetičnega zdravljenja Vrste uporabljanega zdravljenja pred raziskavo in po 12. tednih glede na tip SB prikazujeta Razpredelnica 3 in Slika 1 (le SB tipa 2). PAD je pred začetkom raziskave uporabljalo 100 bolnikov, po 12 tednih pa 78 bolnikov. Delež bolnikov, ki so uporabljali sulfonilsečnine, se je med raziskavo zmanjšal od 42 % na 29,5 %, delež bolnikov, ki so uporabljali metformin, pa se ni bistveno spremenil (od 77 % na 75,6 %). 702 Zdrav Vestn 2008; 77 Razpr. 3. Vrste uporabljane terapije pred začetkom raziskave in po 12. tednih raziskave glede na tip SB (število bolnikov). Table 3. Types of therapy used before the beginning of the study and after 12 weeks of study, by diabetes type (number of patients). SB tip 1 SB tip2 Type 1 diabetes Type 2 diabetes Pred raziskavo 12. teden Pred raziskavo 12. teden Before the study Week 12 Before the study Week 12 Bazalni + bolusni insulin / Basal bolus insulin 76 82 82 123 Mešani insulin / Mixed insulin 7 - 26 1 Samo bolusni insulin / Bolus insulin only 1 - 2 - Samo bazalni insulin / Basal insulin only 3 2 - 2 PAD + insulin / OAD + insulin 2 2 75 75 Samo PAD / OAD only - - 23 - Brez terapije / No therapy 2 - 1 - Ni podatka/drugo / Not available/other - 5 - 8 Razpr. 4. Povprečni odmerki insulina (i. e.) pred raziskavo in po 12. tednu zdravljenja pri bolnikih s SB tipa 2, zdravljenih s PAD + insulinom (n = 36) in po bazalno-bolusni shemi (n = 76). Table 4. Mean insulin dosage (IU) before the study and after 12 weeks of therapy in patients with Type 2 diabetes, treated with OAD + insulin (N = 36) and with basal-bolus regimen (N = 75). Celotni dnevni odmerek Total daily dose Bazalni odmerek Basal dose PAD + insulin OAD + insulin bazalno-bolusno basal-bolus PAD + insulin bazalno-bolusno OAD + insulin basal-bolus Pred raziskavo / Before the study Po 12. tednih zdravljenja / After 12 weeks of therapy 45,5 51,9 60,1 65,1 28,5 31,0 30,2 31,2 Bazal bolus Basal bolus 82 Premiks Premix Samo PAD OAD only PAD + inzulin OAD + insulin 75 "I1--------' 12 59 Pred raziskavo Before the study . Večinski premik ' Mayor shift Po 12 tednih After 12 weeks _ Pol-pol " Half/half ,. Manjšinski premik 'Minor shift Sl. 1. Vrste uporabljenega zdravljenja pred začetkom raziskave in glavni premiki po 12. tednih zdravljenja pri sladkornih bolnikih tipa 2. Figure 1. Types of therapy used before the beginning of the study and main therapy shifts after 12 weeks of treatment in patients with Type 2 diabetes. 52 % bolnikov s SB tipa 1 si je pred preiskavo bazalni insulin injiciralo 1-krat na dan, 44 % 2-krat na dan in 4 % več kot 2-krat. Insulin detemir 1-krat na dan je uvedlo 54 %, 2-krat na dan pa 46 % bolnikov. Med bolniki s SB tipa 2 so bili ustrezni deleži dajanja bazalnega insulina pred uvedbo 60 %, 39 % in 1 %. Insulin dete-mir 1-krat na dan je uvedlo 62 % in 2-krat na dan 38 % bolnikov tipa 2. Povprečni celotni dnevni odmerek insulinov pred raziskavo pri 72 bolnikih s SB tipa 1 na bazalno-bolusni shemi je bil 52,9 enote in je med opazovanjem ostal nespremenjen. Podobno velja za povprečni odmerek bazalnega insulina: začetni odmerek je bil 25,9, končni pa 26,1 enote. Med bolniki s SB tipa 2 so bili odmerki evidentirani glede na režim zdravljenja (PAD + insulin ali bazalno-bolusna shema) kot prikazuje Razpredelnica 4. Ocena varnosti Pri dveh bolnikih smo zabeležili šest hudih neželenih pojavov. V petih primerih je šlo za hipoglikemično komo, v enem pa za medikamentni izpuščaj. Povezanost dogodkov z zdravilom je bila v petih primerih ovrednotena kot verjetna in v enem kot možna. Bolnika sta po vseh okrevala. Razen hipoglikemij smo zabeležili še štiri neželene pojave. V treh primerih je šlo za »splošne težave in drugo«, v enem primeru za »spremembe kože in podkožja«. Povezanost z zdravilom je bila v vseh primerih ovrednotena kot verjetna. V treh primerih so bolniki okrevali, v enem izid ni znan. Pojavljanje hipoglikemij smo od bolnikov pridobili za obdobje štirih tednov pred pričetkom raziskave in za obdobje štirih tednov pred koncem. Analizirali smo število vseh hipoglikemij, hudih hipoglikemij in nočnih hipoglikemij. Povprečno število hipoglikemij na bolnika se je od obdobja pred začetkom do obdobja pred koncem raziskave statistično značilno znižalo pri obeh tipih bolezni in vseh evidentiranih skupinah hi-poglikemij. Podrobnosti prikazujejo Razpredelnica 5 ter Slike 2, 3 in 4. Mrevlje F, Piletič M, Senčar Božič P. Insulin detemir izboljša glikemično urejenost in ima nevtralen učinek na telesno maso 703 Razpr. 5. Delež bolnikov (v odstotkih) s hipoglikemijami (vsemi, hudimi, nočnimi) po tipu sladkorne bolezni v 4 tednih pred začetkom in 4 tednih pred koncem raziskave. Table 5. The proportion of patients (percent) with hypoglycaemic episodes (all, severe, nocturnal) by type of diabetes within 4 weeks before the beginning of the study and within 4 weeks before its end. SB tip 1 Type 1 diabetes SB tip 2 Type 2 diabetes Bolniki s hipoglikemijami (v %) Patients with hypoglycaemic episodes (%) pred začetkom pred koncem before the beginning before the end pred začetkom pred koncem before the beginning before the end Vse / All Hude / Severe Nočne / Nocturnal 64 44 17 1 32 11 42 23 9 1 28 10 Povprečje na bolnika v 4 tednih pred obiskom Average per patient within 4 weeks before the visit 4,4 -2,6* *p<0,001 2,3 1,8 -1,6* 0,7 Tip 1 (N = 85) Type 1 (N = 85) Tip 2 (N = 200) Type 2 (N = 200) T Začetek / Beginning | Konec / End Povprečje na bolnika v 4 tednih pred obiskom Average per patient within 4 weeks before the visit 1,5 1,0 0,5 0,0 1,11 -0,87* *p