458 Zdrav Vestn | september – oktober 2019 | Letnik 88 MikrobioL ogija in iMunoL ogija @publisher.id: 2855 @primary-language: sl, en @discipline-en: Microbiology and immunology, Stomatology, neurobiology, oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry @discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, Stomatologija, Nevrobiologija, Onkologija, Reprodukcija človeka, Srce in ožilje, Metabolne in hormonske motnje, javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija @article-type-en: Editorial, original scientific article, r eview article, Short scientific article, Professional article @article-type-sl: Uvodnik, Izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, Klinični primer, Strokovni članek @running-header: Ocena občutljivosti povzročiteljev nezapletenih okužb sečil @reference-sl: Zdrav Vestn | september – oktober 2019 | Letnik 88 @reference-en: Zdrav Vestn | September – october 2019 | Volume 88 1 klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 oddelek za medicinsko mikrobiologijo Murska Sobota, nacionalni laboratorij za zdravje, okolje in hrano, Maribor Slovenija 3 Medicinska fakulteta, univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca/ Correspondence: Bojana Beović, e: bojana. beovic@kclj.si Ključne besede: okužbe sečil; cefalosporini; cefadroksil; protimikrobna občutljivost Key words: urinary tract infections; cephalosporins; cefadroxil; antimicrobial susceptibility Prispelo: 19. 7. 2018 Sprejeto: 28. 8. 2018 Ocena občutljivosti povzročiteljev nezapletenih okužb sečil za peroralne betalaktamske antibiotike z matematičnim modelom Antimicrobial susceptibility estimation of uncomplicated urinary tract infection pathogens to oral beta-lactam antibiotics with a mathematical model Kristina Nadrah, 1,3 Iztok Štrumbelj, 2 Bojana Beović 1,3 Izvleček Izhodišče: Nezapletene okužbe sečil so ena najpogostejših okužb pri zdravih mladih ženskah. Za zdravljenje tovrstnih okužb izberemo antibiotike ozkega spektra z delovanjem na najpogostejše povzročitelje. Ker je zdravljenje nezapletenih okužb spodnjih sečil večinoma izkustveno, smo v raziskavi ocenili, kakšna je občutljivost najpogostejših povzročiteljev za peroralne betalaktam- ske antibiotike in ali so primerni za izkustveno zdravljenje nezapletenih okužb sečil v primerih, kadar ne moremo uporabiti antibiotikov izbire. Metode: Iz teoretične porazdelitve pogostosti različnih vrst povzročiteljev okužb sečil in deležev občutljivosti resničnih izolatov urinokultur pri ženskah smo z uporabo matematičnega modela izračunali oceno skupne občutljivosti za peroralne betalaktamske antibiotike. Rezultati: Ocenjena skupna občutljivost za ampicilin je bila slaba (50 %), za cefalosporine prve, druge in tretje generacije pa med 88 % in 90 %. Zaključek: Matematični model za oceno občutljivosti je zanimivo orodje, s katerim lahko napo - vemo klinično učinkovitost antibiotikov na podlagi lokalne občutljivosti in pogostosti povzro- čiteljev. Na podlagi naših rezultatov ugotavljamo, da so med betalaktamskimi antibiotiki za zdravljenje cistitisa najprimernejši cefalosporini prve generacije. Abstract Background: Uncomplicated urinary tract infections are among the most common infections in young healthy women. When treating such infections we use narrow-spectrum antibiotics with activity against the most common pathogens. The treatment of such infections is usually em- pirical, therefore in our study we estimated the susceptibility of the most common isolates to oral betalactam antibiotics to determine whether they are an acceptable alternative in case of contraindications to first-line agents. Methods: We used a theoretical distribution of the frequency of urinary tract pathogens and antimicrobial susceptibilities from clinical urinary cultures in women to calculate an estimate of overall susceptibility of the pathogens using a mathematical model. Results: The estimated susceptibility to ampicillin was low (50 %), but much higher for cepha- losporins of 1st to 3rd generation (88 % – 90 %). Ocena občutljivosti povzročiteljev nezapletenih okužb sečil 459 KLINIčNI PRImeR Conclusion: The mathematical model for susceptibility estimation represents an interesting tool for predicting clinical efficacy of antibiotics, based on local antibiotic susceptibility and fre - quency of pathogens. Our results show that among betalactam antibiotics, 1st generation cep - halosporins are suitable for the treatment of uncomplicated cystitis. Citirajte kot/Cite as: Kristina Nadrah, Iztok Štrumbelj, Bojana Beović. [Antimicrobial susceptibility estimation of uncomplicated urinary tract infection pathogens to oral beta-lactam antibiotics with a mathematical model]. Zdrav Vestn. 2019;88(9–10):458–63. DOI: 10.6016/ZdravVestn.2855 1 Uvod Nezapletene okužbe sečil se pojavlja- jo pri nenosečih, predmenopavznih žen- skah brez anatomskih ali funkcionalnih nepravilnosti sečil ter brez pridruženih bolezni (1). Gre za zelo pogoste okužbe, ki predstavljajo enega najpogostejših vzro- kov za obisk zaradi okužbe pri izbranem zdravniku, še posebej so pogoste pri mla- di delovno aktivni ženski populaciji (2). Najpogostejši je cistitis, ki se pri ženskah pogosto ponavlja. Ocenjuje se, da se pri mladih zdravih ženskah cistitis ponovi v prvih 6 mesecih kar v četrtini primerov, vsaka ponovitev pa poveča verjetnost za ponovno ponovitev (3). Ker se tovrstne okužbe pogosto ponavljajo, je potrebno skrbno izbrati pravilno zdravljenje, da se ob pogostem jemanju ne pojavi odpor- nost na peroralne antibiotike in s tem povezana nepotrebna hospitalizacija. Najpogostejši povzročitelj nezapletenih okužb sečil je Escherichia coli, ki ji sledijo druge enterobakterije in Staphylococcus saprophyticus (1,3,4). Za zdravljenje nezapletenih okužb spodnjih sečil izberemo antibiotik oz- kega spektra z delovanjem na najpogo- stejše povzročitelje, ki ga bolnice dobro prenašajo, ob tem pa skušamo omejiti ekološko škodo, ki jo bo jemanje antibi- otika povzročilo. Zaradi velike ekološke škode se fluorokinolonom v dobi skoko- vitega porasta odpornosti pri po Gramu negativnih bakterijah izogibamo (1,3,5), prav tako pa v Sloveniji v zadnjem času beležimo vse slabšo občutljivost entero- bakterij na fluorokinolone (6). Zdravili izbire za nezapletene okužbe spodnjih sečil sta nitrofurantoin ali fos- fomicin (1,6). Če zdravili iz katerega koli razloga pri bolnicah nista dopustni ali ju bolnice slabo prenašajo, pridejo v poštev betalaktamski antibiotiki, čeprav so ob kratkotrajnem zdravljenju manj učinko- viti (1,7), najverjetneje zaradi manj ugo- dne farmakokinetike (7). Zaradi pogoste visoke odpornosti E. coli proti aminope- nicilinom se ti ne priporočajo za izku- stveno zdravljenje okužb sečil (1,3,5,8). Evropsko združenje za urologijo v svo- jih smernicah kot alternativo ponuja za zdravljenje nezapletenih okužb sečil peroralne cefalosporine ali kombinacije aminopenicilinov z inhibitorji betalak- tamaz (1), vendar se je ob tem potrebno zavedati velike ekološke škode (9), zato naj se ti antibiotiki uporabljajo le, kadar sta zdravili izbire prepovedani. EUCAST (angl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) navaja, da peroralni cefalosporini za zdravljenje sistemskih okužb niso pri- merni, ker ne dosegajo zadostnih kon- centracij v tkivih dovolj časa; primerni so le za nezapletene okužbe spodnjih sečil (8,10). Da bi v primerjavo antibio- tikov vključili peroralne cefalosporine, smo se v raziskavi omejili na nezaple- 460 Zdrav Vestn | september – oktober 2019 | Letnik 88 MikrobioL ogija in iMunoL ogija tene okužbe spodnjih sečil. Priporočila za antibiotično zdravljenje temeljijo na pogostnosti povzročiteljev in njihovi ob- čutljivosti za antibiotike. Namen prispevka je z matematičnim modelom na osnovi regionalnih podat- kov o občutljivosti in pogostosti povzro- čiteljev iz literature izračunati skupno občutljivost in s tem posredno predvi- deti klinično učinkovitost povzročiteljev nezapletenih okužb sečil v Pomurju za peroralne betalaktamske antibiotike in razpravljati o modelu ter omejitvah re- zultatov. 2 Material in metode Za oceno občutljivosti celotne popu- lacije izolatov smo uporabili dva dejav- nika: teoretično porazdelitev pogostosti različnih vrst pri akutnem cistitisu in deleže občutljivosti resničnih izolatov za posamezen antibiotik iz Pomurja. Za teoretični delež pogostosti vrst smo vze- li podatke iz literature, upoštevali smo prevalenco vrst, ki jih kot povzročitelje nezapletenega cistitsa navaja združenje evropskih urologov. Najpogostejša je bakterija E. coli (79 %), po 7 % povzroči- teljev pa predstavljajo: Klebsiella pneu- moniae, Proteus mirabilis, S. saprophyti- cus (1). Izolati, pri katerih smo po metodah EUCAST določili občutljivost za anti- biotike, so izolati iz Oddelka za medi- cinsko mikrobiologijo Murska Sobota, Nacionalni laboratorij za zdravje, oko- lje in hrano: E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis iz leta 2016 in izolati vrste S. saprophyticus iz let 2014–2017 (od 2014 do oktobra 2017).Vsi izolati v tabelah so prvi izolati vsake bakterijske vrste iz sečil pri bolnicah z okužbo sečil – izo- late moških smo izključili iz analize, saj okužbe sečil pri moških niso nezaplete- ne (1). Iz navedenih podatkov o prevalen- ci in iz rezultatov testiranja navedenih vrst smo izračunali delež teoretične po- pulacije izolatov, občutljive za antibiotik (DTPIOA) pri posamezni bakterijski vrsti in pri vseh izolatih skupaj. DTPIOA je zmnožek deleža občutljivosti za antibi- otik (izražen v odstotkih) in prevalence vrste (delež števila 1; 1 je celotna populaci- ja izolatov). Primer: občutljivost izolatov E. coli za ampicilin je 49,4 %, prevalenca E. coli v celotni populaciji je 0,79, zmno- žek za E. coli je 49,4 % x 0,79 = 39,9 %, kar je delež teoretične populacije izolatov E. coli, občutljive za ampicilin. Seštevki de- ležev teoretičnih populacij vseh izolatov, občutljivih za antibiotik, so skupni deleži teoretične populacije izolatov, občutljive za posamezen antibiotik, ki pove verje- tnost, kolikšen del skupine teh izolatov je občutljiv za posamezen antibiotik. 3 Rezultati Delež skupne teoretične populaci- je izolatov občutljivih za ampicilin je le 50 %, za amoksicilin s klavulansko kisli- no pa 83 %, medtem ko je občutljivost za cefalosporine višja in doseže okoli 90 % za prvo (cefadroksil) in tretjo generacijo cefalosporinov (cefiksim). Rezultati so prikazani v Tabeli 1. 4 Razpravljanje V raziskavi o zdravljenju okužb sečil v urgentnih centrih v ZDA je bila odpor- nost izolata na predpisano izkustveno peroralno antibiotično zdravljenje po- memben dejavnik za poslabšanje stanja in ponoven obisk urgentnega centra (11). Za zdravljenje nezapletenega cistitisa, povzročenega z E. coli, izsledki kliničnih raziskav, ekspertna mnenja in matema- tični modeli napovedujejo, da je izku- stveno zdravljenje s trimetoprim/sulfa- Ocena občutljivosti povzročiteljev nezapletenih okužb sečil 461 KLINIčNI PRImeR metoksazolom (TMP/SMX) primerno, če je odpornost proti TMP/SMX pod 20 % (5). Če bi rezultate občutljivosti na antibiotike v Tabeli 1 ocenjevali po tem merilu, bi ugotovili, da ampicilin (rezul- tati veljajo tudi za amoksicilin) za izku- stveno zdravljenje ni primeren, delež te- oretične populacije izolatov, občutljivih za ampicilin, je namreč le 50 %. Delež teoretične populacije izolatov, občutljivih za amoksicilin s klavulansko kislino, je 83 %, ocena občutljivosti za pe- roralne cefalosporine od prve do tretje generacije (cefadroksil, cefuroksim akse- til, cefiksim) pa je okrog 90 %. Ti antibi- otiki so primerni za izkustveno zdravlje- nje, vendar je ekološka škoda pri uporabi antibiotikov širokega spektra velika. Ocenjujemo, da je cefadroksil primerna alternativa za zdravljenje nezapletenih okužb sečil, če so zdravila prve izbire pri bolnici prepovedana. Evropsko združenje za urologijo za zdravljenje cistitisa s cefadroksilom pri- poroča tridnevno zdravljenje (1), sloven - ska priporočila za betalaktamske anti- biotike pa svetujejo od 3- do 7-dnevno zdravljenje (6). Kratkotrajno zdravljenje okužb sečil z betalaktamskimi antibioti- ki je sicer manj učinkovito kot zdravlje- nje s TMP/SMX ali fluorokinoloni, zato je smiselno podaljšati zdravljenje na naj- manj 5 dni (5,7). Cefadroksil je primeren tudi za zdravljenje cistitisa pri nosečni- cah (1,12). Prednost uporabljenega matematič- nega modela je v tem, da z eno številko izrazi skupno občutljivost za antibio- tik vseh povzročiteljev, ki so vključeni v model. Na podlagi tega lahko izraču- namo rezultate za različne deleže posa- meznih povzročiteljev iz različnih virov. Podoben koncept izračunane (preteh- tane) izbire izkustvenega antibiotika Tabela 1: Deleži občutljivosti za antibiotike in delež teoretične populacije izolatov, ki je občutljiv za antibiotik (teoretična sestava izolatov: Escherichia coli 79 %, Klebsiella pneumoniae 7 %, Proteus mirabilis 7 %, Staphylococcus saprophyticus 7 %). Bakterijska vrsta Število testiranih izolatov Ampicilin Amoksicilin s klavulansko kislino Cefadroksil Cefuroksim aksetil Cefiksim Delež S (%)* DTPIOA (%)** Delež S (%)* DTPIOA (%)** Delež S (%)* DTPIOA (%)** Delež S (%)* DTPIOA (%)** Delež S (%)* DTPIOA (%)** Escherichia coli 1.033 49,4 39,0 82,3 65,0 90,1 71,2 88,2 69,7 89,6 70,8 Klebsiella pneumoniae 137 0,0 0,0 72,3 5,1 73,7 5,2 72,3 5,1 74,5 5,2 Proteus mirabilis 127 56,7 4,0 85,0 6,0 96,9 6,8 100,0 7,0 100,0 7,0 Staphylococcus saprophyticus 57 100 7,0 100 7,0 100 7,0 100 7,0 100 7,0 Skupaj 1.354 / 50,0 / 83,0 / 90,1 / 88,7 / 90,0 * Delež občutljivih izolatov, ki za antibiotik veljajo za nezapletene okužbe sečil po smernicah eUCAST . Percentage of susceptible isolates for uncomplicated urinary tract infections (eUCAST guidelines). ** Delež teoretične populacije izolatov, občutljiv za antibiotik (DTPIOA, v odstotkih) – pri posamezni bakterijski vrsti in pri vseh vrstah skupaj. Percentage of theoretical isolates susceptible to the antibiotic (DTPIOA). 462 Zdrav Vestn | september – oktober 2019 | Letnik 88 MikrobioL ogija in iMunoL ogija opisujejo nemške smernice za izbiro iz- kustvenega antibiotičnega zdravljenja bakterijskih okužb (13). Pretehtana izbi- ra upošteva lokalno občutljivost povzro- čiteljev, vrsto bakterijske okužbe ter last- nosti bolnika pri izbiri najustreznejšega izkustvenega zdravljenja (13). Naša študija ima več omejitev. • Izolati niso reprezentativni za neza- pletene okužbe sečil. Laboratorij sicer nima sistematičnih podatkov o vrsti okužbe sečil, zato smo lahko izvor izolatov omejili le na ženski spol (pri moških okužbe niso nezapletene) in s tem zmanjšali delež izolatov pri bol- nikih z morebitno zapleteno okužbo sečil. • Rezultati antibiogramov izvirajo iz redne mikrobiološke diagnostike, ki se pogosteje uporablja pri bolnikih s težje potekajočimi okužbami in prid- ruženimi boleznimi in/ali pri bolni- kih, pri katerih izkustveno zdravlje- nje ni bilo uspešno. Pri teh bolnikih je bolj verjetno, da so njihovi izolati na antibiotike bolj odporni kot pri bol- nicah, ki zbolijo doma z nezapleteno okužbo sečil in so izkustveno uspeš- no zdravljene, vzorci za urinokulturo pa niso bili odvzeti. • Tudi deleži vrst med rednimi izolati niso reprezentativni za nezapletene okužbe sečil – zato smo za deleže v iz- računu uporabili deleže iz literature, ki se nanašajo na nezapletene okužbe sečil. • Prevalenca posameznih vrst bakterij se ocenjuje na evropski ravni in ne zrcali nujno prevalence v Sloveniji, a domnevamo, da deleži povzročiteljev pri nas naj ne bi bili bistveno drugač- ni. Rezultati v tem prispevku torej ne na- povedujejo absolutne vrednosti občutlji- vosti skupine povzročiteljev nezaplete- nih okužb sečil za posamezen antibiotik, vendar pa rezultati podajajo okvirno oceno razlik med njimi. Ker je občutlji- vost za amoksicilin s klavulansko kislino in cefalosporine že v tej populaciji re- dnih izolatov dobra, je med povzročitelji nezapletenih okužb verjetno odlična. Urinski vzorci so bili odvzeti v Pomurju. Ni znano, ali je občutljivost v Sloveniji porazdeljena enakomerno, ali pa obstajajo večje regijske razlike, zato tudi uporabnost rezultatov za dru- ge regije ni znana. Kljub navedenim omejitvam menimo, da je prikazani način ocene predvidene učinkovitosti antibiotikov pomemben iz dveh razlo- gov. Z njim lahko v različnih regijah v Sloveniji in drugod enostavno napove- mo klinično učinkovitost antibiotikov in oblikujemo priporočila za zdravlje- nje. Obenem rezultati nakazujejo, da so v Sloveniji za zdravljenje nezapletenih okužb sečil primerni tudi cefalosporini ožjega spektra. 5 Zaključek Uporabljeni matematični model pri- kazuje razlike v občutljivosti za različne antibiotike, čeprav ugotovljeni deleži ob- čutljivosti verjetno niso reprezentativni za nezapletene okužbe spodnjih sečil. Potrebne so raziskave, s katerimi bi pri zadostnem številu izolatov opredelili de- jansko občutljivost urinskih izolatov pri nezapletenih okužbah spodnjih sečil iz različnih regij. Ampicilin (amoksicilin) ni smi- seln izbor za izkustveno zdravljenje, saj ima najmanjši delež občutljivosti. Amoksicilin s klavulansko kislino, cefu- roksim aksetil (2. generacija cefalospo- rinov) in cefiksim (3. generacija cefa- losporinov) imajo sprejemljive deleže občutljivosti, a gre za antibiotike široke- ga spektra, ki povzročajo ekološko škodo Ocena občutljivosti povzročiteljev nezapletenih okužb sečil 463 KLINIčNI PRImeR in zato niso sprejemljiva izbira za izku- stveno zdravljenje neogrožujoče okužbe. Rezultati kažejo, da je za zdravljenje ne- zapletenih okužb spodnjih sečil najpri- mernejša izbira za bolnice, ki ne morejo biti zdravljene z nitrofurantoinom ali fosfomicinom, cefalosporin najnižje ge- neracije, cefadroksil. Literatura 1. Bonkat GC, Pickard RC, Bartoletti R, Bruyère F, Geerlings S, Wagenlehner F, et al. Guidelines on Urological Infections 2017 [Internet]. european Association of Urology; 2017 [cited 2017 Sep 7]. Available from: http:// uroweb.org/guideline/urological-infections/ 2. Hooton Tm, Gupta K. Acute Complicated cystitis and pyelonephritis. In: Bloom A, editor. UpToDate; [cited 2017 Sep 15]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/acute-complicated-cystitis-and pye - lonephritis?source=search_result&search=acute+complicated+pyelonephritis&selectedTitle=1%7e4 3. Hooton Tm. Clinical practice. Uncomplicated urinary tract infection. N engl J med. 2012 mar;366(11):1028–37. 4. Tandogdu Z, Wagenlehner Fm. Global epidemiology of urinary tract infections. Curr Opin Infect Dis. 2016 Feb;29(1):73–9. 5. Gupta K, Hooton Tm, Naber KG, Wullt B, Colgan R, miller LG, et al.; Infectious Diseases Society of America; european Society for microbiology and Infectious Diseases. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the european Society for microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011 mar;52(5):e103–20. 6. Štrumbelj I, Pirš m, Berce I, Fišer J, Golle A, Harlander T , et al. Občutljivost pogostih bakterij za antbiotike v Sloveniji po podatkih SKIJOP, 2017-2016. In: Beović B, Lejko Zupanc T, Tomažič J, editors. Stopenjska dia- gnostika in zdravljenje pogostih okužb. Ljubljana: Sekcija za protimikrobno zdravljenje SZD; 2017. p. 43–52. 7. Warren JW, Abrutyn e, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm We; Infectious Diseases Society of Ame- rica (IDSA). Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pye - lonephritis in women. Clin Infect Dis. 1999 Oct;29(4):745–58. 8. The european Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of mICs and zone diameters. Version 8.0, 2018. eUCAST; [cited 2018 mar 11]. Available from: http://www.eucast. org/clinical_breakpoints/ 9. Paterson DL. “Collateral Damage” from Cephalosporin or Quinolone Antibiotic Therapy. Clin Infect Dis. 2004;38(Supplement_4):S341–5. 10. The european Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. eUCAST breakpoints for oral cepha- losporins. Guidance Document. eUCAST; 2012 [cited 2018 mar 11]. Available from: http://www.eucast.org/ guidance_documents/ 11. Jorgensen S, Zurayk m, Yeung S, Terry J, Dunn m, Nieberg P , et al. Risk factors for early return visits to the emergency department in patients with urinary tract infection. Am J emerg med. 2018 Jan;36(1):12–7. 12. Vahlensieck W, Perepanova T, Bjerklund Johansen Te, Tenke P, Naber KG, Wagenlehner Fm. management of uncomplicated recurrent urinary tract infections. eur Urol Suppl. 2016;15(4):95–101. 13. Bodmann K, Grabein B, Kresken m, Derendorf H, Stahlmann R, Ott S, et al. Kalkulierte parenterale Initialthe- rapie bakterieller erkrankungen bei erwachsenen – Update 2018. Paul-ehrlich-Gesellschaft für Chemothe- rapie e.V.; [cited 2019 Apr 1]. Available from: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/S82-006l_S2k_ Parenterale_Antibiotika_2018-1.pdf