Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 104 Uvod Pri zdravljenju predrakavih sprememb maternič- nega vratu danes najpogosteje uporabljamo eksci- zijske metode, katerih velika prednost je med dru- gim tudi ta, da omogočajo histopatološki pregled odstranjenega tkiva (1). V veliki večini primerov z ekscizijo oz. konizacijo, ki jo največkrat opravimo s tehniko ekscizije transformacijske cone z električno zanko (angl. Large Loop Excision of Transformation Zone – LLETZ), bolezenske spremembe pozdravi- mo, v določenem deležu pa spremembe vztrajajo ali se ponovno pojavijo. Znak vztrajanja (perzi- stence) ali ponovitve (rekurence) bolezni (PRB) so patološki citološki brisi v obdobju spremljanja po opravljenem posegu. Delež bolnic s PRB po opra- vljenem LLETZ-u v objavljenih študijah močno va- riira, v večini pa je manjši od 15 %. Ocena stanja ekscizijskih robov pri konizaciji  Med dejavnike, ki vplivajo na pogostost PRB, šteje- mo tudi prizadetost robov ekscidiranega tkiva. Po- datki o tem, kako pogosto v tkivu, odstranjenem z LLETZ, displastične spremembe segajo v ekscizijski rob, se v literaturi močno razlikujejo – v objavlje- nih serijah se ta delež giblje od 9 % do 54 % (2). Histopatološka ocena stanja ekscizijskih robov pri konizaciji  Snježana Frković Grazio UKC Ljubljana, Oddelek za patologijo, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Pri zdravljenju predrakavih sprememb materničnega vratu danes najpogosteje uporabljamo eksci- zijske metode. V veliki večini primerov z ekscizijo oz. konizacijo, ki jo največkrat opravimo s tehniko ekscizije transformacijske cone z električno zanko (angl. Large Loop Excision of Transformation Zone – LLETZ), bolezenske spremembe pozdravimo, v določenem deležu pa spremembe vztrajajo ali se ponovno pojavijo. Znak vztrajanja oziroma ponovitve bolezni (PRB) so patološki citološki brisi v ob- dobju spremljanja po opravljenem posegu. Delež bolnic s PRB po opravljenem LLETZ-u se v objavlje- nih študijah močno razlikuje, v večini pa je manjši od 15 %. Med dejavnike, ki vplivajo na pogostost PRB, štejemo tudi prizadetost robov ekscidiranega tkiva. Podatki o tem, kako pogosto v tkivu, odstranjenem z LLETZ, displastične spremembe segajo v ek- scizijski rob, se v literaturi močno razlikujejo – v objavljenih serijah se ta delež giblje od 9 % do 54 %. V več študijah se je izkazalo, da je tveganje za PRB večje, če displastične spremembe segajo v endocervikalni rob, kot pa če je prizadet le ektocervikalni rob. Tveganje je večje tudi pri starejših bol- nicah. Čeprav navedeni rezultati kažejo, da je napovedna vrednost ocene stanja ekscizijskih robov, še zlasti pri LLETZ, omejena, je dovolj pomembna, da ostaja sestavni del rutinskega histopatološke- ga izvida, saj vsaj v določenih primerih lahko pomaga pri odločitvi o nadaljnjih diagnostičnih in/ali terapevtskih postopkih. Vrednost tega dejavnika, enako kot vseh drugih histopatoloških dejavnikov, bo nedvomno večja, če bo obravnava bolnice vodena multidisciplinarno, sodelovanje med kolpo- skopistom in patologom/citologom pa čim tesnejše. Ključne besede: konizacija, ekscizijski rob, histopatološki izvid Razlogi za te velike razlike so lahko različni, saj na pogostost prizadetosti robov vplivajo številni de- javniki, ki so povezani z bolnico (npr. starost), na- ravo bolezenskih sprememb (razširjenost, stopnja), ginekologom (izurjenost, obseg preiskav pred po- segom, izvedba posega) in patologom (obsežnost in natančnost preiskave). V idealnih primerih dobimo z metodo LLETZ stož- často oz. diskoidno oblikovan del porcije maternič- nega vratu, pri katerem ločimo tri robove: ektocer- vikalni rob (zunanji rob baze, prekrite s sluznico), endocervikalni rob (rob cervikalnega kanala, pravi- loma ob vrhu konusa) ter globoki lateralni oz. radi- alni rob, ki ga predstavlja plašč stožca. Neredko so vzorci LLETZ na eni strani odprti oz. razprti (imajo obliko črke U) ali pa so poslani v dveh ali več delih. Poslano tkivo vzorči patolog v celoti, pri makro- skopskem rezanju pa se uporabljata dva pristopa (3, 4). Pri prvem, t.i. radialnem rezanju, sveže tkivo konusa odpremo s škarjami skozi cervikalni kanal, ga razpremo in pripnemo na ustrezno podlago s sluznično stranjo navzgor, fiksiramo (čez noč) in nato serijsko zaporedno režemo na rezine debeline 2–3 mm. Pri drugem, t.i. serijskem zaporednem re- zanju, celoten fiksiran konus narežemo na zapore- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 105 dne sagitalno oz. parasagitalno potekajoče rezine debeline 2–3 mm. Patolog lahko opredeli lokacijo sprememb, ki jo lahko uporabimo za korelacijo s kolposkopskim izvidom, le takrat, ko mu ginekolog pošlje orientiran vzorec (običajno s šivom na 12. uri). O tem, kako obsežno naj bo vzorčenje z dodatnimi globljimi rezinami posameznega bloka, med pato- logi ni enotnega pogleda. Prevladuje mnenje, da zadostuje že ena rezina, v kateri pa mora biti zajeta celotna površina sluznice in vsi ekscizijski robovi – večinoma to dosežemo z rezanjem stopničaste se- rije rezin (običajno vsaj 5 rezin v razmaku približno 200 μm). Globlji rezi so potrebni v primerih, če sto- pnja bolezenskih sprememb v bioptičnem vzorcu ni skladna z napotno diagnozo ali če so spremem- be sumljive za invazijo. Takšen način vzorčenja pri- poročajo tudi slovenske Smernice za standardizaci- jo postopkov in histopatoloških izvidov na podro- čju cervikalne neoplazije (5). Histopatološki izvid mora obvezno vsebovati tudi podatek o tem, ali patološka najdba (PIL, AIS, in- vazivni karcinom) sega v rob in v katerega izmed robov. Če gre za invazivni karcinom, ki ne sega v robove, mora patolog natančno določiti razdaljo tumorja od najbližjega ekscizijskega roba in ga specificirati. Ocena stanja ekscizijskih robov je dostikrat težka in nezanesljiva, včasih pa sploh nemogoča. Oceno lahko otežujejo termični artefakti, ki so pogosti v področju robov pri vzorcih, odvzetih z LLETZ (6, 7). V teh primerih nam lahko včasih pomagata imu- nohistokemični barvanji za p16 ali Ki67, ki kažeta tipično pozitivno reakcijo tudi v PIL-VS, ki je močno termično poškodovan in suboptimalen za oceno morfologije. Ocena robov prav tako ne bo možna v primerih, ko je epitel povsem odluščen, površi- na vzorca pa denudirana. Ocena stanja robov je še zlasti problematična v primerih, ko je tkivo od- stranjeno v več delih, še posebej, če teh vzorcev ni mogoče zanesljivo orientirati oz. natančno določiti njihovega medsebojnega odnosa. Pomen ocene stanja ekscizijskih robov je pri inva- zivnem karcinomu nedvomen, saj skupaj z drugi- mi lastnostmi tumorja, ki jih moramo standardno opredeliti v histopatološkem izvidu, odločilno vpli- va na nadaljnjo obravnavo bolnic. Bolj vprašljiv pa je njen pomen pri prekurzorskih lezijah. Podatki v literaturi so pogosto nasprotujoči, rezultate različ- nih študij pa je zaradi razlik v metodologiji in defi- nicijah težko medsebojno primerjati. Dejstvo je, da pri veliki večini bolnic, zdravljenih s klasično koni- zacijo ali LLETZ (ne glede na to, ali so bili ekscizijski robovi pozitivni ali negativni) ne pride do PRB. Po drugi strani pa ni dvoma, da je verjetnost PRB zna- čilno povezana s prizadetostjo ekscizijskih robov. Obsežna meta-analiza 66 študij, ki so proučevale to povezavo in v katere je bilo vključenih več kot 35.000 preiskovank, je pokazala, da je bilo razmer- je tveganj pri bolnicah z negativnimi robovi in pri bolnicah s pozitivnimi ali neopredeljivimi robovi za PRB katerekoli stopnje 5,47, za PRB visoke stopnje (CIN2 ali CIN3) pa 6,09. Pri bolnicah, ki so bile zdra- vljene s klasično konizacijo, je bila pri negativnih robovih pogostost PRB katerekoli stopnje 2 %, pri pozitivnih 27 %, razmerje tveganj pa 7,37. Pri bol- nicah, ki so bile zdravljene z LLETZ, je bila pri nega- tivnih robovih pogostost PRB katerekoli stopnje 7 %, pri pozitivnih 22 %, razmerje tveganj pa 3,34 (8). V več študijah se je izkazalo, da je tveganje za PRB večje, če displastične spremembe segajo v endo- cervikalni rob, kot pa če je prizadet le ektocervikal- ni rob. Tveganje je večje tudi pri starejših bolnicah. Zaključek Čeprav navedeni rezultati kažejo, da je napovedna vrednost ocene stanja ekscizijskih robov (še zlasti pri LLETZ) omejena, je dovolj pomembna, da ostaja sestavni del rutinskega histopatološkega izvida, saj vsaj v določenih primerih lahko pomaga pri odlo- čitvi o nadaljnjih diagnostičnih in/ali terapevtskih postopkih. Vrednost tega dejavnika, enako kot vseh drugih histopatoloških dejavnikov, bo nedvo- mno večja, če bo obravnava bolnice vodena multi- disciplinarno, sodelovanje med kolposkopistom in patologom/citologom pa čim tesnejše. Literatura 1. Lindeque BG. Management of cervical premali- gnant lesions. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19: 545–61. 2. Jakus S, Edmonds P , Dunton C, King S. Margin status and excision of cervical intraepithelial neoplasia: a review. Obstet Gynecol Surv 2000; 55: 520–7. 3. Hirschowitz L, Ganesan R, Singh N, McCluggage WG. Dataset for histological reporting of cervical neopla- sia. April 2011. Dosegljivo na: http://www.rcpath. org/publications-media/publications/datasets/cer- vical-neoplasia.htm 4. Histopathology reporting in cervical screening – an integrated approach. 2nd edition. NHSCSP Publica- tion No 10. Sept 2012. Dosegljivo na: http://www. cancerscreening.nhs.uk/cervical/publications/nhsc- sp10.pdf 5. Združenje za patologijo in sodno medicino SZD: Smernice za standardizacijo postopkov in histopa- toloških izvidov na področju ginekološke patologi- je. Jan 2014. Dosegljivo na: http://www.zpsm.si/wp- content/uploads/2015/01/Maternični-vrat.pdf 6. Montz FJ, Holschneider CH, Thompson LDR. Large- loop excision of the transformation zone: Effect on Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 106 the pathologic interpretation of resection margins. Obstet Gynecol 1993; 81: 976–82. 7. Ioffe OB, Brooks SE, De Rezende RB, Silverberg SG. Artifact in cervical LLETZ specimens: correlation with follow-up. Int J Gynecol Pathol 1999; 18: 115– 21. 8. Ghaem-Maghami S, Sagi S, Majeed G, Soutter WP . Incomplete excision of cervical intraepithelial neo- plasia and risk of treatment failure: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 985–93.