I-143
Strokovni prispevek/Professional article
KONTROLA KAKOVOSTI KRVNIH IZDELKOV
V REPUBLIKI SLOVENIJI
QUALITY CONTROL OF HUMAN BLOOD PRODUCTS IN REPUBLIC OF SLOVENIA
Martina Cvelbar, Jasna Kočevar-Nared
Zavod za farmacijo in za preizkušanje zdravil, Ptujska ulica 21, 1000 Ljubljana
Prispelo 2004-02-13, sprejeto 2004-03-08; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 143–6
Key words: medicines; blood products; special quality
control; release certificate
Abstract – Background. Institute of Pharmacy and Drug
Research is a competent authority for post-licensing analy-
tical control of medicines on their quality and safety on
Slovenian market. Human blood products as a possible way
for transmiting some viruses, represent potential danger for
the donor pacient. Slovenian act on medicines classifies
these products as risky medicines and put more strict post-
licensing quality control prior to release of each batch on the
market, so called a special quality control. Equally, human
blood products in EU market are subjects to a more unitary
post-licensing quality control and release procedure named
the Official Control Authority Batch Release (OCABR pro-
cedure).
Conclusions. In present article four years experiences on
special quality control of human blood products on Slove-
nian market are presented. The most frequent reason for
negative results after special control of human blood products
is uncomplete documentation for every batch of the human
blood products prior to its placement to the market. Other
deficiences are classified into four major groups: disaccor-
dances with the demands of Slovenian subsidary act, disaccor-
dances with marketing authorisation dossier, disaccordances
with the nomenclature and group of others deficiences and
disaccordances.
Ključne besede: zdravila; krvni izdelki; posebna kontrola
kakovosti; sprostitveni certifikat
Izvleček – Izhodišča. Zavod za farmacijo in za preizkušanje
zdravil – Ljubljana je pristojen za analizno preizkušanje zdra-
vil. Namen preizkušanja je preverjanje njihove kakovosti in
varnosti na trgu Republike Slovenije. Krvni izdelki so zaradi
možnosti prenosa nekaterih virusov lahko potencialno ne-
varni za prejemnika. Naša zakonodaja s področja zdravil jih
zato uvršča v rizično skupino zdravil. Zanje je predpisan stro-
žji nadzor glede njihove kakovosti pred sprostitvijo v promet,
t. i. posebna kontrola kakovosti. To je skupina izdelkov, ki se
tudi v evropskem prostoru obravnava posebej skrbno. Obrav-
navajo jo po postopku enotne kontrole in sproščanja krvnih
izdelkov na trg (Official Control Authority Batch Release –
postopek OCABR).
Zaključki. V članku so predstavljeni rezultati štiriletnega izva-
janja posebne kontrole kakovosti humanih krvnih izdelkov,
ki so v prometu na slovenskem trgu. Najpogostejši vzrok za
odstop od kakovosti je bila nepopolna, zakonsko določena,
spremljajoča dokumentacija za vsako serijo zdravila, ki je šla
v promet. Druge ugotovljene pomanjkljivosti in neskladnosti
smo razvrstili v štiri večje skupine: neskladnosti z zahtevami
zakonodaje glede označevanja zdravila, neskladnosti z ve-
ljavno dokumentacijo, pravilnost strokovnega izrazoslovja
in ostale ugotovljene pomanjkljivosti in neskladnosti.
Uvod
Farmacevtska dejavnost verjetno sodi med najbolj zakonsko
urejene dejavnosti. Zakonodaja nalaga stroge zahteve tako za
samo opravljanje proizvodnje in prometa z zdravili kot tudi
stroge zahteve glede učinkovitosti, kakovosti in varnosti zdra-
vila samega. Nadzor nad zdravilom se pojavlja v vseh korakih
njegovega razvoja in se nadaljuje, vse dokler se zdravilo pojav-
lja na trgu. Zavedajoč se pomena kakovosti in varnosti zdravila
za javno zdravje so zahteve še posebej stroge pri t. i. rizični
skupini zdravil, med katere sodijo imunološka zdravila, krvni
izdelki in radiofarmacevtski izdelki (1).
Krvni izdelki so zdravila, izdelana s farmacevtskimi in kemični-
mi postopki iz človeške plazme. Mednje sodijo albumini, fak-
torji koagulacije krvi in imunoglobulini (2). Krvni izdelki velja-
jo za zdravila, katerih uporaba predstavlja zelo veliko potenci-
alno nevarnost za zdravje uporabnikov. Ne smemo pozabiti,
da so prejemniki omenjenih zdravil navadno ljudje s hudimi
poškodbami oziroma boleznimi in zato odstop od zahtevane
kakovosti zdravila lahko privede do smrtnega izida. Pri tej sku-
pini zdravil je možnost okužbe s povzročitelji različnih bolezni
zelo velika (npr. aids). To so poglavitni vzroki, da je potrebno
za izdelavo in sprostitev krvnih izdelkih v promet izpolniti iz-
redno stroga merila glede kakovosti kot tudi zagotoviti njiho-
vo sledljivost od krvodajalca do končnega uporabnika (3, 4).
Kontrola kakovosti krvnih izdelkov
v evropskem prostoru
Zahteve za kakovost krvnih izdelkov v Evropski skupnosti (EU)
postavlja Evropska farmakopeja, ki je temeljni zakonik kako-
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-143–6
I-144 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
vosti na področju preizkušanja zdravil. Za razliko od sinteznih
zdravil, pri katerih farmakopeja opredeljuje kakovost učinko-
vin in pomožnih snovi, so pri krvnih izdelkih postavljena meri-
la za kakovost končne farmacevtske oblike – zdravila.
Zavedajoč se velike potencialne nevarnosti za javno zdravje, če
bi prišlo do uporabe neustreznih krvnih izdelkov, so v skupnem
evropskem prostoru leta 1998 uvedli enotno kontrolo in spro-
ščanje krvnih izdelkov na trg (5). Zakonsko podlago za t. i. po-
stopek poenotene kontrole in sproščanja krvnih izdelkov (Offi-
cial Control Authority Batch Release – postopek OCABR) najde-
mo v evropski direktivi, ki ureja področje zdravil (6). Sprošča-
nje krvnih izdelkov je torej uzakonjeno, rezultati analiznega
preizkušanja pa priznani v vseh evropskih državah.
S tem postopkom se je odpravilo podvajanje analiznega pre-
izkušanja. Postopek sproščanja na trg je enak za vse proizva-
jalce oziroma imetnike dovoljenja za promet z zdravilom. Eno-
ten je postopek glede pregleda vzorcev, spremljajoče doku-
mentacije vsake serije, števila pregledanih parametrov (npr.
videz, lastnosti, pH, aktivnost, neškodljivost, …) glede na vrsto
izdelka, uporabljene analizne metode (npr. test sterilnosti, test
neškodljivosti, test apirogenost, …) in čas, v katerem mora biti
preizkušanje končano (5). Po opravljenem analiznem pre-
izkušanju vsaka serija humanega krvnega izdelka dobi t.i. eno-
ten EU sprostitveni certifikat (Official Control Authority Batch
Release Certificate), ki dovoljuje promet z zdravilom v vseh
državah EU in EEA ter Švici (5).
Kontrola kakovosti krvnih izdelkov
v Sloveniji
Slovenija je sprejela Evropsko farmakopejo kot državno far-
makopejo in jo uzakonila v prvem slovenskem zakonu o zdra-
vilih leta 1996. S postopkom pridruževanja EU se je naša drža-
va zavezala uskladiti slovensko zakonodajo z evropskim prav-
nim redom tudi na področju zdravil. Tako je bila že v letu 1996
z zakonom uvedena nova, evropsko naravnana oblika nadzora
nad kakovostjo zdravil, ki se nahajajo v prometu, imenovana
strokovni nadzor s svetovanjem (7). S spremembo zakonoda-
je, ki je stopila v veljavo leta 2000, se je ta nadzor preimenoval
v kontrolo kakovosti zdravil v prometu. Kontrola krvnih izdel-
kov je vsebinsko zajeta v posebni kontroli zdravil in je predpi-
sana za vsako serijo krvnega izdelka, ki je sproščena v promet
v Republiki Sloveniji (1).
Ustanova, pooblaščena s strani Vlade Republike Slovenije za
opravljanje posebne kontrole kakovosti je Zavod za farmacijo
in za preizkušanje zdravil – Ljubljana (v nadaljevanju ZAF), ki
je že od svoje ustanovitve dalje povezan z analiznim preizku-
šanjem zdravil in torej s skrbjo za javno zdravje uporabnikov
zdravil. ZAF s tem zagotavlja strokovno podporo upravni de-
javnosti na področju registracije in prometa z zdravili, ki jo
opravlja Agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke.
ZAF je, kot uradni kontrolni laboratorij, hkrati vključen v dejav-
nost evropske mreže uradnih kontrolnih laboratorijev (Offici-
al Medicine Control Laboratories Network – OMCL Network)
že od njenega nastanka leta 1994.
Postopek posebne kontrole kakovosti
humanih krvnih izdelkov
Cilj izvajanja posebne kontrole kakovosti krvnih izdelkov je bil
preveriti kakovost vsake serije registriranega ali neregistrira-
nega krvnega izdelka še pred njegovo sprostitvijo v promet
na ozemlju Slovenije. Vzorčenje krvnih izdelkov za posebno
kontrolo kakovosti je opravljal proizvajalec oziroma imetnik
dovoljenja za promet s krvnim izdelkom. Odvzete vzorce je
skupaj z zakonsko predpisano dokumentacijo dostavil na ZAF
(1, 7).
Posebna kontrola kakovosti krvnih izdelkov se je izvajala v skla-
du z veljavno zakonodajo tako, da se je preverila celovita kako-
vost zdravila (1, 8, 9). V laboratorijih ZAF so vsako serijo regi-
striranega krvnega izdelka analizno preizkušali. Preiskušanje
je vključevalo farmacevtsko, kemično, biološko in mikrobiolo-
ško preizkušanje vzorca. Natančno se je pregledala zahtevana
dokumentacija za vsako serijo krvnega izdelka, ki je bila odvi-
sna od tega, na kakšen način je bila serija zdravila sproščena na
trg Evropske skupnosti. V primeru, ko je bila zadevna serija
sproščena po postopku OCABR, je zadostoval enotni EU spro-
stitveni certifikat končnega izdelka. V primeru, da je bila za-
devna serija sproščena samo v eni državi, je moral predlagatelj
kontrole predložiti certifikat pristojnega nacionalnega orga-
na, ki je zdravilo v državi proizvajalca sprostil na trg, ter proto-
kol izdelave zdravila in njegovega testiranja v skladu z zahteva-
mi za to sprostitev.
Poleg analiznega preizkušanja in natančnega pregleda sprem-
ljajočih dokumentov se je preverila še skladnost označevanja
ovojnine, pripadajoče opreme in navodila za uporabo (pati-
ent information leaflet – PIL) z dokumentacijo, predloženo v
postopku pridobivanja dovoljenja za promet z zdravilom ter
zahtevami zakonskih predpisov glede označevanja ter pravil-
nosti strokovnega izrazoslovja (1, 8–10).
Podatke o rezultatih analiznega preizkušanja posebne kontro-
le kakovosti so v obliki analiznega izvida za vsako serijo krvne-
ga izdelka skupaj s kontrolno signaturo o opravljeni posebni
kontroli kakovosti posredovali imetniku dovoljenja za promet
z zdravilom. V skladu z veljavno zakonodajo se je vsak izvid o
opravljeni posebni kontroli kakovosti posredoval tudi Uradu
RS za zdravila* in Zdravstvenemu inšpektoratu RS*. (*18. fe-
bruarja 2004 je bila ustanovljena Agencija RS za zdravila in
medicinske pripomočke, ki je prevzela vse naloge Urada RS
za zdravila, vključno s farmacevtsko inšpekcijo, ki je bila pred
tem v pristojnosti Zdravstvenega inšpektorata RS.)
V primeru posebne kontrole kakovosti neregistriranega krv-
nega izdelka se analizno preizkušanje zdravila ni opravilo. Ana-
lizni izvid se je izdal le na podlagi strokovne ocene predložene
dokumentacije. Analizno preizkušanje posameznih parame-
trov se je izvedlo v primeru, ko je bilo le-to zaradi varovanja
javnega zdravja potrebno.
Celoletni podatki o opravljenih posebnih kontrolah kakovosti
skupaj z ugotovitvami so bili zapisani v obliki letnega poročila.
Rezultati in razprava
V štiriletnem obdobju smo v posebno kontrolo kakovosti pre-
jeli 255 vzorcev krvnih izdelkov. Število vzorcev v posame-
znem letu je prikazano v razpredelnici 1.
Razpr. 1. Število vzorcev krvnih izdelkov, prejetih v posebno
kontrolo kakovosti v posameznem letu za obdobje od leta 2000
do leta 2003.
Table 1. Number of accepted human blood products in spe-
cial quality control in each year for the period 2000 to 2003.
Leto Število prejetih vzorcev
Year Number of accepted samples
2000 83
2001 61
2002 83
2003 28
Skupaj / Total 255
V obdobju od leta 2000 do leta 2003 je ZAF analizno preizkuš-
al 115 vzorcev registriranih krvnih izdelkov. Struktura vzorcev
glede na kategorijo krvnega izdelka je razvidna iz razpredelni-
ce 2. V tem času je v posebno kontrolo kakovosti prišlo več
različnih številk serij 13 različnih zdravil.
I-145
Razpr. 2. Število preizkušanih vzorcev glede na kategorijo krv-
nega izdelka v obdobju od leta 2000 do leta 2003.
Table 2. Number of analysed samples in each group of
human blood product for the period 2000–2003.
Leto / Year Skupaj
Vrsta / Type 2000 2001 2002 2003 Total
Albumini
Albumins
1 15 7 7 30
Koagulacijski faktorji
Clotting factors
1 12 8 6 27
Imunoglobulini
Human immunoglobulins
1 18 5 6 30
Antitrombin
Antithrombin
0 2 2 2 6
Tkivni adhezivi
Fibrin sealants
1 9 5 7 22
Skupaj
4 56 27 28 115Total
V tem obdobju je bil 18 vzorcem izdan negativni analizni izvid
zaradi ugotovljenih odstopov od kakovosti. Za izdani negativni
izvid je bila pri 16 (89%) vzrok nepopolna zakonsko določena
spremljajoča dokumentacija. V največjem številu primerov je
manjkal dokument o dovoljenih zajetjih plazme, to je v 56,6%.
V tretjini primerov pa skupaj s krvnim izdelkom ni bil predlo-
žen tudi protokol izdelave in preizkušanj v skladu z zahtevami
za sprostitev zdravila. Le pri 2 (11%) je bil za odstop od kako-
vosti, ki je predpisana v dokumentaciji zdravila, vzrok parame-
ter, katerega vrednost ni bila znotraj predpisanih meja.
Na sliki 1 so prikazani vzroki za ugotovljen odstop od kakovo-
sti registriranih krvnih izdelkov v posebni kontroli kakovosti
po posameznih letih. Iz slike je razvidno, da je bil prevladujoči
vzrok za izdajo negativnega izvida nepopolna pripadajoča do-
kumentacija zdravila.
– neskladnosti z zahtevami zakonodaje glede označevanja;
– neskladnosti z veljavno dokumentacijo (dovoljenjem za pro-
met z zdravilom) oziroma objavo v Bazi podatkov Urada RS
za zdravila (BPZ);
– pravilnost strokovnega izrazoslovja ob upoštevanju standar-
da Formularium Slovenicum (FS) in
– druge ugotovljene pomanjkljivosti in neskladnosti.
Pogostnost opaženih pomanjkljivosti in neskladnosti po posa-
meznih skupinah so prikazane v razpredelnici 3.
Razpr. 3. Ugotovljeno število pomanjkljivosti pri označeva-
nju registriranih krvnih izdelkih v posebni kontroli kakovosti
v obdobju od leta 2000 do leta 2003.
Table 3. Number of deficiences at labelling of registered hu-
man blood products found out during special quality control
for the period 2000–2003.
Vrsta neskladnosti Število Delež
Group of deficinces Number Share
Neskladnost z zakonodajo glede označevanja
Disacordances with subsidary act
126 40,5%
Neskladnost z veljavno dokumentacijo
Disacordances with marketing authorisation dossier
122 39,2%
Strokovno izrazoslovje
Nomenclature
26 8,4%
Ostalo
Other disacordances
37 11,9%
Skupaj
Total
311 100,0%
Sl. 1. Število vzorcev v posebni kontroli kakovosti, pri katerih
je bil ugotovljen odstop od kakovosti v obdobju od leta 2000
do leta 2003.
Figure. 1. Number of samples in special quality control with
found quality deficiences for the period 2000–2003.
Poleg analiznega preizkušanja je bila pri vseh vzorcih pregle-
dana ovojnina, pripadajoča oprema ter navodilo za uporabo v
slovenskem jeziku. Preverjeno je bilo poimenovanje učinko-
vin, pomožnih snovi, farmacevtske oblike in ovojnine. Med
pregledanimi vzorci v posebni kontroli kakovosti nismo našli
krvnega izdelka, ki ne bi imel ugotovljene neskladnosti oziro-
ma pomanjkljivosti glede označevanja in poimenovanja sesta-
vin. Za en vzorec smo v povprečju ugotovili tri pomanjkljivo-
sti. Ugotovimo lahko, da je število pomanjkljivosti na posame-
zen vzorec veliko, če upoštevamo dejstvo, da smo v posebni
kontroli kakovosti imeli različne serije istega zdravila.
Pomanjkljivosti in neskladnosti smo zaradi večje preglednosti
razdelili v štiri večje skupine:
Iz slike 2 je razvidno, da se število ugotovljenih pomanjkljivosti
z leti zmanjšuje. Zmanjšuje se število neskladnosti z zakonski
predpisi in veljavnim dovoljenjem za promet. Povečuje pa
se število drugih ugotovljenih nepravilnosti, med katere
uvrščamo nedoslednosti v navajanju podatkov na ovojnini
in navodilu za uporabo, kot so: imena in naslovi imetnikov
dovoljenja za promet, navedba pogojev za shranjevanje krv-
nega izdelka, navedba proizvajalca in podobno. Najpogostej-
še pomanjkljivosti, ki so bile ugotovljene in so se nanašale prav
na označevanje zdravil, so bile naslednje: zdravilo je imelo
ovojnino samo v tujem jeziku oziroma nalepko v slovenskem
jeziku, ki pa je Urad RS za zdravila* ni odobril. Zelo pogosto
ugotovljena pomanjkljivost se je nanašala na slovensko navodi-
lo za uporabo, ki sploh ni bilo priloženo vzorcu. Ena pogostej-
ših pomanjkljivosti pa je bila neskladnost analiznega certifika-
ta za končni izdelek s specifikacijami v veljavni dokumentaciji
zdravila.
Sl. 2. Prikaz razmerja ugotovljenih pomanjkljivosti glede ozna-
čevanja registriranih krvnih izdelkih glede na skupino po-
manjkljivosti po posameznih letih.
Figure 2. Changes in number of non quality deficiences
observed in labelling of registered human blood products in
four year’s period.
CVELBAR M, KOČEVAR-NARED J. KONTROLA KAKOVOSTI KRVNIH IZDELKOV V REPUBLIKI SLOVENIJI
I-146 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
Zaključki
Z vstopom v EU se bo tudi Zavod za farmacijo in za preizkuša-
nje zdravil – Ljubljana vključil v sistem poenotenega sprošča-
nja krvnih izdelkov v EU. S tem bodo krvni izdelki, izdelani iz
slovenske plazme, kljub temu da se uporabljajo samo v Slove-
niji, postali del enotnega trga EU. V Sloveniji bodo torej pred
sprostitvijo v promet analizno preizkušali le še krvne izdelke,
izdelane iz slovenske plazme.
Glede krvnih izdelkov, ki jih bo sprostil v promet že eden
izmed uradnih evropskih kontrolnih laboratorijev v EU, bo Za-
vod za farmacijo in za preizkušanje zdravil – Ljubljana podal
oceno oz. mnenje na podlagi predložene dokumentacije.
Smiselnost posebne kontrole kakovosti krvnih izdelkov tudi
po vstopu v enoten evropski prostor narekujejo tudi izsledki
posebne kontrole kakovosti zadnjega triletnega obdobja.
Literatura
1. Zakon o zdravilih in medicinskih pripomočkih (ZZMP). Uradni list RS,
Ljubljana 1999; 9: 15013–27.
2. Pravilnik o zdravilih, ki so izdelane iz človeške krvi ali plazme. Uradni list RS,
Ljubljana 2001; 11: 144–5.
3. Zakon o preskrbi s krvjo (ZPKRV). Uradni list RS, Ljubljana 2000; 10: 6943–48.
4. Pravilnik o vsebini vodene dokumentacije o uporabi krvi, krvnih priprav-
kov in zdravil iz krvi, vključno z biotehnološkimi nadomestki za kri. Uradni
list RS, Ljubljana 2003; 13: 10817–9.
5. Biological Substances Submitted To The Official Control Authority Batch
Release (Compilation Of Relevant Documentation In Relation To Official
Control Authority Batch Release for Biologicals Concerned By the Procedu-
re In EC/EEA Member States, EDQM, Council of Europe, 2003.
6. Directive 2001/83/EC. Official Journal of the European Communities, 2001:
L 311; 67–128.
7. Zakon o zdravilih (ZZdr). Uradni list RS, Ljubljana 1996; 6: 661–71.
8. Pravilnik o analiznem preizkušanju zdravila z namenom kontrole kakovosti.
Uradni list RS, Ljubljana 2002; 12: 4889–92.
9. Pravilnik o označevanju zdravil in navodilu za uporabo. Uradni list RS,
Ljubljana 2000; 10: 9910–25.
10. Slovenski dodatek k Evropski farmakopeji s petim dopolnilom – Formulari-
um Slovenicum. Ljubljana: Zavod za farmacijo in za preizkušanje zdravil,
2003.