• KATEDRA ZA ONKOLOGIJO • SEKCIJA ZA INTERNISTIČNO ONKOLOGIJO 17. ŠOLA O MELANOMU Melanom in nemelanomski kožni raki ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 4. & 5. MAREC 2021 Pri zdravljenju adjuvantnega melanoma JE LEPO DOSEČI TRAJNO REMISIJO Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi.1 (pembrolizumab,MSD) Referenca: 1. Keytruda EU SmPC SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila! Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje: napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih; za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) in zdravljenje z brentuksimabom vedotinom (BV) nista bila uspešna, in odraslih bolnikov, ki za presaditev niso primerni, zdravljenje z BV pa pri njih ni bilo uspešno; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino in za prvo linijo zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka z visoko mikrosatelitsko nestabilnostjo (MSI-H – microsatellite instability-high) ali s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja pri podvojevanju DNA (dMMR - mismatch repair deficient) pri odraslih. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5- fluorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih. Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1 pri bolnikih z NSCLC, urotelijskim rakom ali HNSCC: Za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje izraženosti PD-L1 tumorja z validirano preiskavo, da izberemo bolnike z NSCLC ali predhodno nezdravljenim urotelijskim rakom. Bolnike s HNSCC je treba za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) izbrati na podlagi izraženosti PD-L1, potrjene z validirano preiskavo. Testiranje MSI-H/dMMR pri bolnikih s CRC: Za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje MSI-H/dMMR statusa tumorja z validirano preiskavo, da se izbere bolnike s CRC. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek za kombinirano zdravljenje je 200 mg na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek posebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafilaksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri 6.185 bolnikih z napredovalim melanomom, kirurško odstranjenim melanomom v stadiju III (adjuvantno zdravljenje), NSCLC, cHL, urotelijskim rakom, HNSCC ali CRC s štirimi odmerki (2 mg/kg na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja znašal 7,6 mesece (v razponu od 1 dneva do 47 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom so bili utrujenost (32 %), navzea (21 %) in diareja (21 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 1.067 bolnikih NSCLC ali HNSCC, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg ali 10 mg/kg na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (50 %), navzea (50 %), utrujenost (37 %), zaprtost (35%), diareja (30 %), nevtropenija (30 %), zmanjšanje apetita (28 %) in bruhanje (25 %). Pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom je pri bolnikih z NSCLC pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje znašala 67 %, pri zdravljenju samo s kemoterapijo pa 66 %, pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom pri bolnikih s HNSCC 85 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom 84 %. Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom so ocenili v klinični študiji pri 429 bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic, ki so prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne in 5 mg aksitiniba dvakrat na dan. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (54 %), hipertenzija (45%), utrujenost (38 %), hipotiroidizem (35 %), zmanjšan apetit (30 %), sindrom palmarnoplantarne eritrodisestezije (28 %), navzea (28 %), zvišanje vrednosti ALT (27 %), zvišanje vrednosti AST (26 %), disfonija (25 %), kašelj (21 %) in zaprtost (21 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je bila med kombiniranim zdravljenjem s pembrolizumabom 76 % in pri zdravljenju s sunitinibom samim 71 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska. Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50 Pripravljeno v Sloveniji, Februar 2021; SI-KEY-00187 EXP: 02/2023 Samo za strokovno javnost. H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. Strokovni odbor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. prof. dr. Marko Hočevar, dr.med. prof. dr. Primož Strojan, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Organizacijski odbor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Marko Boc, dr.med. ga. Lidija Kristan Urednika zbornika: Marko Boc, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Katedra za onkologijo Zborniki šol o melanomu in ostale publikacije s strokovnih dogodkov so dosegljivi na spletnih straneh Onkološkega inštituta: www.onko-i.si/publikacije-strokovnih-dogodkov-oi Ljubljana, marec 2021 SODELUJOČI NA 17. ŠOLI MALIGNEGA MELANOMA: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani prof. dr. Marko Hočevar, dr.med., specialist splošne kirurgija Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru prof. dr. Gregor Serša, univerzitetni diplomirani biolog Oddelek za Eksperimentalno onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Zdravstvena fakulteta, Univerza v Ljubljani prof. dr. Primož Strojan, dr.med., specialist radioterapevt Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani dr. Uroš Smrdel, dr.med., specialist radioterapevt Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Vesna Zadnik, dr.med., specialistka javnega zdravja Epidemiologija in register raka, Onkološki inštitut Ljubljana Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani doc. dr. Barbara Perić, dr.med., specialistka splošne kirurgije Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Martina Reberšek, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Tanja Mesti, dr.med., specialistka internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Aleksandra Dugonik, dr.med., specialistka dermatovenerologije Katarina Šmuc-Berger, dr.med., specialistka dermatovenerologije Oddelek za interno medicine, Dermatovenerološka dejavnost, Splošna bolnišnica Izola Nina Boc, dr.med., specialistka radiologije Inštitut za radiologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Marko Boc, dr.med., specialist internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Olga Blatnik, dr.med., specialistka patologije Oddelek za patologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Katja Leskovšek, dr.med., specializantka internistične onkologije Ana Erman, dr.med., specializantka internistične onkologije Rozala Arko, dr.med., specializantka internistične onkologije Karla Berlec, dr.med., specializantka internistične onkologije Jasna Knez-Arbeiter, dr.med., specializantka internistične onkologije Vid Čeplak-Mencin, študent medicine Program 4. marec 2021 – NEMELANOMSKI KOŽNI RAKI 11.30 – 13.00 Prijave udeležencev 13.00 – 13.20 Satelitno predavanje 1 (Sanofi) BCC in SCC MODERATORJI: doc. dr. Barbara Perić, dr. med. Aleksandra Dugonik, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 13.30 – 14.00 Patohistološki izvid - kožni melanom, BCC, SCC, karcinom Merklovih celic Olga Blatnik, dr. med. 14.00 – 14.30 Obravnava bolnika s sumom na BCC in SCC Aleksandra Dugonik, dr. med. 14.30 – 14.50 Kirurgija BCC in SCC doc. dr. Barbara Perić, dr. med. 14.50 – 15.10 Radioterapija BCC in SCC prof. dr. Primož Strojan, dr. med. 15.10 – 15.25 Sistemsko onkološko zdravljenje BCC prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 15.25 – 15.40 Sistemsko onkološko zdravljenje SCC prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 15.40 – 16.10 Predstavitev rezultatov sistemskega zdravljenja bolnikov z BCC na Onkološkem inštitutu Ljubljana prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med., Maša Sever Prikaz primerov bolnikov z BCC in SCC: Katja Leskovšek, dr. med., prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Razprava 16.10 – 16.20 Predstavitev slovenskih smernic za zdravljenje SCC doc. dr. Barbara Perić, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med 16.20 – 16.30 Razprava Nevroendokrini karcinom kože - karcinom Merklovih celic MODERATORJI: prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. prof. dr. Primož Strojan, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 16.30 – 16.50 Kirurgija karcinoma Merklovih celic prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. 16.50 – 17.10 Radioterapija karcinoma Merklovih celic prof. dr. Primož Strojan, dr. med. 17.10 – 17.30 Sistemsko onkološko zdravljenje karcinoma Merklovih celic prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 17.30 – 17.45 Prikaz primera: Ana Erman, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 17.45 – 18.00 Razprava 18.00 – 18.20 Satelitno predavanje 2 (Abbott) Program 5. marec 2021 – KOŽNI MELANOM 8.00 – 8.20 Satelitno predavanje 3 (Bristol Myers Squibb) MODERATORJI: doc. dr. Barbara Perić, dr. med. Aleksandra Dugonik, dr. med. doc. dr. Tanja Mesti, dr. med. 8.20 – 8.35 Epidemiologija - Klinični register – Podatki registra za leto 2020 prof. dr. Vesna Zadnik, dr. med. 8.35 – 8.50 Genetika melanoma doc. dr. Barbara Perić, dr. med. 8.50 – 9.05 Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanoma doc. dr. Tanja Mesti, dr. med. 9.05 – 9.35 Obravnava bolnika s sumom na melanom Aleksandra Dugonik, dr. med. 9.35 – 10.00 Predstavitev kliničnih primerov bolnikov z vidika dermatologa Katarina Šmuc Berger, dr. med. 10.00 – 10.30 Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom Nina Boc, dr. med. 10.30 – 10.40 Razprava MODERATORJA: prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. 10.40 – 11.10 Kirurško zdravljenje melanoma prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. 11.10 – 11.40 Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma – imunoterapija in tarčna terapija doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. 11.40 – 11.55 Primer bolnika: Jasna Knez Arbeiter, dr. med. doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. 11.55 – 12.10 NTRK genske fuzije pri bolnikih z melanomom doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. 12.10 – 12.30 Razprava 12.30 – 12.55 Odmor 12.55 – 13.15 Satelitno predavanje 4 (Novartis) MODERATORJA: prof. dr. Primož Strojan, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 13.15 – 13.35 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – tarčna terapija Marko Boc, dr. med. Primer bolnika: Rozala Arko, dr. med., Karla Berlec, dr. med., Marko Boc, dr. med. 13.35 – 14.30 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - imunoterapija prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Retrospektivna analiza neželenih učinkov zdravljenja z imunoterapijo doc. dr. Tanja Mesti, dr. med., Vid Čeplak Mencin Prikaz primera – doc. dr. Tanja Mesti, dr. med., Ana Erman, dr. med. Imunsko pogojeni neželeni učinki in kvantitativne analize PET CT- predstavitev načrta prospektivne raziskave Nežka Hribernik, dr. med. 14.30 – 14.45 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – kemoterapija Marija Ignjatović, dr. med. Prikaz primera – Marija Ignjatović, dr. med., Karla Berlec, dr. med. 14.45 – 15.20 Satelitno predavanje 5 (MSD) 15.20 – 15.40 Mesto radioterapije v zdravljenju melanoma prof. dr. Primož Strojan, dr. med. 15.40 – 16.00 Stereotaksija dr. Uroš Smrdel, dr. med. 16.00 – 16.15 Razprava MODERATOR: prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. 16.15 – 16.45 Pomen elektrokemoterapije v zdravljenju kožnih rakov: prof. dr. Gregor Serša 16.45 – 17.00 Smernice za zdravljenje melanoma prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 17.00 – 17.15 Razprava 17.15 – 18.00 Zaključki srečanja prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. KAZALO NEMELANOMSKI KOŽNI RAKI Blatnik O.: Patojistološki izvid - kožni melanom, BCC, SCC, karcinom Merklovih celic …………………………………………..13 Dugonik A.: Obravnava bolnika s sumom na BCC in SCC …………………………………………………………………………………………47 Perić B.: Kirurgija BCC in SCC……………………….…………………………………………………………………………………………………….69 Strojan P.: Radioterapija BCC in SCC ………............................................................................................................80 Ocvirk J.: Sistemsko onkološko zdravljenje BCC ………………………………………………………………………………………………….90 Ocvirk J.: Sistemsko onkološko zdravljenje SCC ………………………………………………………………………………………………..102 Sever M., Ocvirk J.: Predstavitev rezultatov sistemskega zdravljenja bolnikov z BCC na OI Ljubljana………………………………..116 Leskovšek K., Ocvirk J.: Prikaz primerov bolnikov z BCC in SCC……………………………………………………………………………………………….125 Perić B., Ocvirk J.: Predstavitev slovenskih smernic za zdravljenje SCC …………………………………………………………………………..138 Hočevar M.: Kirurgija karcinoma Merklovih celic ………………………………….……………………………………………………………….144 Strojan P.: Radioterapija karcinoma Merklovih celic …………………………………………………………………………………………..161 Ocvirk J.: Sistemsko onkološko zdravljenje karcinoma Merklovih celic……………………………………………………………..170 Erman A., Ocvirk J.: Prikaz primera bolnika z karcinomom Merklovih celic ……………………………………………………………………….185 KOŽNI MELANOM: Zadnik V.: Epidemiologija - Klinični register - Podatki registra za leto 2020 ………………………………………………………..190 Perić B.: Genetika melanoma ………………………………………………………………………………………………………………………….199 Mesti T.: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanoma ………………………………………………………………….209 Dugonik A.: Obravnava bolnika z sumom ma melanoma ………………………………………………………………………………………220 Šmuc-Berger K.: Predstavitev kliničnih primerov bolnikov z vidika dermatologa………………………………………………………….240 Boc N.: Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom……………………………………………………………………………………254 Hočevar M.: Kirurško zdravljenje kožnega melanoma ……………………………………………………………………………………………267 Reberšek M.: Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma - imunoterapija in tarčna terapija ………………….283 Knez-Arbeiter J., Reberšek M.: Primer bolnika z kožnim melanomon na dopolnilnem zdravljenju …………………………………………………….295 Reberšek M.: NTRK genske fuzije pri bolnikih z melanomom ………………………………………………………………………………….300 Boc M.: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - tarčna terapija …………………………………………………….308 Arko R., Boc M.: Primer bolnika z kožnim melanomom na tarčnem zdravljenju …………………………………………………………..322 Ocvirk J.: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - imunoterapija……………………………………………………..326 Čeplak-Mencin V., Mesti T.: Retrospektivna analiza neželenih učinkov zdravljenja z imunoterapijo………………………………………………357 Erman A., Mesti T.: Prikaz primera bolnika z kožnim melanomom na zdravljenju z imunoterapijo …………………………………..360 Hribernik N.: Imunsko pogojeni neželeni učinki in kvantitativne analize PET-CT - predstavitev načrta prospektivne raziskave ……………………………………………………………………………………………………………………………………………365 Ignjatović M.: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - kemoterapija ………………………………………………………371 Berlec K., Ignjatović M.: Prikaz primera bolnika z kožnim melanomom na zdravljenju z kemoterapijo…………………………………….379 Strojan P.: Mesto radioterapije v zdravljenju melanoma…………………………………………………………………………………….386 Smrdel U.: Stereotaksija ……………………………………………………………………………………………………………………………………..395 Serša G.: Pomen elektrokemoterapije v zdravljenju kožnih rakov …………………………………………………………………….409 Hočevar M., Ocvirk J.: Smernice za zdravljenje melanoma ……………………………………………………………………………………………………429 Dr. Paul Janssen Ponosni smo na preteklost. Ustvarjamo boljšo prihodnost. JAC-SLO-A-043-090212 Nadaljujemo z znanstvenim delom dr. Paul Janssen-a, ustanovitelja farmacevtskega podjetja Janssen in enega najbolj inovativnih znanstvenikov na področju farmacije. Samo za strokovno javnost Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska 53, 1000 Ljubljana, tel: 01 401 18 00 Standardizirani histopatološki izvidi pri kožnih rakih Olga Blatnik Oddelek za patologijo Onkološki inštitut Ljubljana Pomen • Prognoza in obravnava bolnika sta odvisni od dejavnikov primarnega tumorja in statusa varovalnih bezgavk • • V izvidu mora patolog korektno in razumljivo podati potrebne informacije • Če se držimo standardiziranega izvida, je manj verjetno, da bomo kakšno informacijo pozabili podati • Lažje retrospektivno iskanje podatkov iz izvidov • Sinoptični izvidi? • Ustrezna makroskopska obdelava in priprava preparatov v laboratoriju • Točni podatki o pacientu, klinični podatki S standardizacijo izvidov dosežemo, da ti vsebujejo vse potrebne podatke, so bolj pregledni in primerljivi 13 Melanom Način odvzema ekscizija incizijska biopsija punch biopsija shaving drugo: __________ (navedi) Popolna ekscizija lezije, da lahko ocenimo simetrijo, omejenost in debelino - shave, punch biopsije Delne biopsije melanocitnih lezij so povezane tudi z večjo verjetnostjo napačne diagnoze!!! Izjeme: funckionalne in/ali kozmetske posledice Izogibanje intraoperativnim zaledenelim rezom tako ekscizij kot varovalnih bezgavk! (artefakti, slabša morfologija tudi v definitivnih rezinah) 14 Tip melanoma Nivo invazije po Clarku • II: papilarni dermis ni v celoti izpolnjen s tumorskimi celicami • III: papilarni dermis je v celoti izpolnjen s tumorskimi celicami • IV: tumor vrašča v retikularni dermis • V: tumor vrašča v podkožno maščevje • Manj reproducibilna ocena kot ocena debeline! 15 Globina invazije po Breslowu globina invazije ____mm (v milimetrih, zadostuje natančnost na eno decimalko. Način zaokroževanja je naslednji: od 0 do 4 navzdol, od 5 do 9 navzgor. Debelino 0,44 mm zaokrožimo na 0,4 mm, debelino 1,25 mm na 1,3 mm). Merimo pravokotno na okolno kožo Od zgornjega roba granularnega sloja epidermisa ali baze ulceracije do najgloblje točke invazije Ne upoštevamo periadneksalne invazije (razen če je to edini fokus invazije), mikrosatelitov, nevrotropizma in limfovaskularne invazije Če je zaradi nepopolne ekscizije globoki rob infiltriran, lahko ocenimo, da tumor meri vsaj ...mm in dopišemo, da ocena debeline ni zanesljiva zaradi načina odvzema 16 Radialna rast Vertikalna rast • Vertikalna rast - invazivni melanom • Eno ali več gnezd melanomskih celic v dermisu • >10 celic preko premera gnezda • • Prisotnost vsaj ene mitoze v dermalnem gnezdu (lahko ni mitoz!) Dermalno gnezdo, ki je večje od največjega intraepidermalnega gnezda 17 Ulceracija • • Defekt celotne debeline epidermisa (odsotnost poroženele plasti in bazalne membrane) • Stanjšanje ali reaktivna hiperplazija okolnega epidermisa • Upoštevamo samo “tumorigeno” ulceracijo! - podatki o predhodnih posegih (npr. biopsija), poškodbi...!!! • Če je ulceracija prisotna v predhodni biopsiji, za potrebe staginga štejemo tumor za ulceriran • Ocena velikosti - natančnejša prognoza Reaktivne spremembe: odlaganje fibrina, prisotnost nevtrofilcev 18 Pigmentacija 19 Limfocitna vnetna infiltracija v tumorju Regresija • • Nadomeščanje tumorskih celic z limfociti • Nelaminarna dermalna fibroza z vnetnicami, melanofagocitozo in telangiektazijami Stanjšanje epidermisa 20 Število mitoz/1 mm2 (le za melanome v vertikalni fazi rasti, ocenjujemo le mitoze v invazivni komponenti) • Ni mitoz • • Na 1 mm tumorja je .... mitoz (preštejemo v predelu, kjer jih je največ) • “Hot spot” • Invazivni melanom <1mm2: poročamo dejansko število mitoz (npr. če v melanomu velikosti 0.5 mm2 najdemo eno mitozo - 1/mm2 in ne 2/mm 2!) • Niso potrebne dodatne globine, če ne najdemo mitoz • Štetje na ustreznem številu vidnih polj za mikroskop! 2 Izrazimo s celim številom/mm2 21 Vaskularna invazija (limfne in krvne žile) • • Melanomske celice v lumnih limfnih in/ali krvnih žil IHK Perinevralna invazija • Ne • Prisotna • Lahko korelira z večjo verjetnostjo ponovitve 22 Satelitski mikroinfiltrati • Ne • Prisotni • Ni mogoče oceniti, zaradi_____________(navedi) • Mikroskopske kožne metastaze ob primarnem tumorju, ločene od tumorja z normalnim dermisom (ne s fibrozo in/ali vnetjem: lahko regresija!) • RCPath: >0.05 mm v premeru, vsaj 0.3 mm in znotraj 20 mm od glavne tumorske lezije Spremljajoči melanocitni nevus 23 Stranski kirurški robovi • • Niso tumorsko infiltrirani • • Tumor sega v stranski kirurški rob (invazivni, in situ melanom) • • Makroskopski pregled: barvanje robov oddaljenost od bližjega stranskega kirurškega roba _____ mm (v milimetrih na eno decimalko) Ni mogoče oceniti, zaradi_____________(navedi) Orientacija vzorca Globoki kirurški rob • Ni tumorsko infiltriran • • oddaljenost od globokega kirurškega roba ____ mm • Tumor sega v globoki kirurški rob Globokega kirurškega roba ni mogoče oceniti, zaradi_____________(navedi) 24 Koža zunaj tumorja • Brez posebnosti • V koži zunaj tumorja je: • melanocitni nevus_____________(navedi vrsto) solarna elastoza • aktinična keratoza • solarna elastoza • drugo:_____________(navedi) Stadij primarnega tumorja (pT) • pT1 (globina invazije ≤ 1mm, status ulceracije nepoznan) • pT1a (globina invazije < 0,8 mm, brez ulceracije) • pT1b (globina invazije < 0,8 mm, z ulceracijo) • pT1b (globina invazije 0,8–1,0 mm, z/brez ulceracije) • pT2 (globina invazije >1,0–2,0 mm, status ulceracije nepoznan) • pT2a (globina invazije >1,0–2,0 mm, brez ulceracije) • pT2b (globina invazije >1,0–2,0 mm, z ulceracijo) • pT3 (globina invazije >2,0–4,0 mm, status ulceracije nepoznan) • pT3a (globina invazije >2,0 –4,0 mm, brez ulceracije) • pT3b (globina invazije >2,0–4,0 mm, z ulceracijo) • pT4 (globina invazije >4 mm, status ulceracije nepoznan) • pT4a (globina invazije >4,0 mm, brez ulceracije) • pT4b (globina invazije >4,0 mm, z ulceracijo) 25 Biomarkerji • BRAF • NRAS • KIT • Drugo • • Rezultati testiranj (vrsta mutacije) Metoda testiranja PROTOKOL PATOHISTOLOŠKEGA IZVIDA BIOPSIJE VAROVALNE BEZGAVKE PRI MELANOMU • Standardiziran izvid za biopsijo varovalne bezgavke pri melanomu mora vsebovati podatke o številu, lokaciji (subkapsularna, parenhimska, multifokalna, kombinirana, ekstenzivna), velikosti in morebitnem ekstranodalnem širjenju zasevka • Protokol spremenjen! • Bezgavko narežemo na 2 mm debele rezine • Iz vsake rezine 1xHE, 1xS100, 1xHMB45 26 PROTOKOL PATOHISTOLOŠKEGA IZVIDA DISEKCIJE BEZGAVK PRI MELANOMU • Standardiziran patološki izvid za disekcijo bezgavk mora vsebovati podatke o: • številu metastatskih bezgavk • številu vseh izoliranih in mikroskopsko potrjenih bezgavk • velikosti največjega zasevka • morebitnem ekstranodalnem širjenju zasevka Stadij bezgavk (pN) 27 (p)TNM STADIJ • Deskriptorji v posebnih situacijah: • “y”: predhodna sistemska th/RT • • “r”: rekurentni tumor (rTNM ne spremeni prvotnega stadija) “a”: tumor prepoznan post mortem Melanom in situ • 1. Mesto in vrsta vzorca: • Koža, ekscizija • Koža, incizijska biopsija • Koža, punch biopsija • Koža, shaving • Koža, drugo (navedi) 28 • • 2. Melanom in situ • Površinsko rastoči tip • Tipa lentigo maligna • Akralni lentiginozni tip • Drugo (navedi) 3. Regresija in njena debelina (podatek o regresiji navajamo samo, če je prisotna) • Prisotna je regresija, največje debeline …mm. 29 • • 4. Spremljajoči melanocitni nevus • Ni spremljajočega melanocitnega nevusa. • Prisoten je spremljajoči…(navedi vrsto: displastični, kongenitalni…) melanocitni nevus. 5. Stranski kirurški robovi • Stranski kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani, od bližjega stranskega kirurškega roba je melanom in situ oddaljen …mm (v mm na eno decimalno številko). • Melanom in situ sega v stranski kirurški rob. 30 • 6. Globoki kirurški rob • Globoki kirurški rob ni tumorsko infiltriran. • Melanom in situ sega v globoki kirurški rob (intraepitelno širjenje po kožnih adneksih, predvsem pri lentigo maligna!) Karcinom Merklovih celic • Največji premer tumorja v milimetrih (makro- in mikroskopske meritve) • Nivo invazije • • Clark I-V • Navedi strukturo, v katero tumor vrašča • MCC izjemoma raste samo znotraj epidermisa (in-situ MCC, intraepidermalni MCC, Clark I). Debelina tumorja v mm (kot pri melanomu) 31 Število mitoz • • • 2 Število mitoz na mm (kot pri melanomu; cave apoptoze!) Štetje na ustreznem številu vidnih polj za mikroskop! a. Proliferacijski indeks (MIB1): navedi odstotek pozitivnih tumorskih celic (opcijsko!) • >50% ?slabša prognoza Histološki tip rasti in histološki podtip tumorja • • 5. Histološki tip rasti • a. Nodularni • b. Infiltrativni • Podatki nakazujejo, da je nodularni tip rasti povezan z ugodnejšim biološkim potekom. 6. Histološki podtip tumorja • a. Intermediarni (difuzna rast relativno velikih tumorskih celic, ponavadi v tumorskih plažah) • b. Drobnocelični (majhne okrogle diskohezivne celice) • c. Trabekularni (plaže tumorskih celic so debele 2-3 celične sloje) • d. Kombinirani (navedi, katere kombinacije) • Čeprav napovedni pomen histoloških podtipov zaenkrat ni jasen, ima drobnocelični podtip najverjetneje ugodnejši biološki potek. 32 infiltrativna rast intermediarni histološki podtip Limfocitni infiltrat in regresija • • Limfocitni infiltrat v tumorju (kot pri melanomu) • a. Odsoten • b. Brisk • • c. Non-brisk Prisotnost limfocitnega infiltrata znotraj tumorja je najverjetneje negativni napovedni dejavnik. Regresija (kot pri melanomu) • a. Odsotna • b. Prisotna 33 Limfovaskularna invazija • a. Odsotna • b. Prisotna, zunaj tumorja • c. Prisotna, znotraj tumorja • Zaenkrat je dokazana le napovedna vrednost limfovaskularne invazije zunaj tumorja. • V izvidu navedemo tudi prisotnost oziroma odsotnost znotrajtumorske limfovaskularne invazije. In-transit zasevki • a. Odsotni • b. Prisotni (navedi oddaljenost od kirurških robov v milimetrih) • In-transit zasevek je definiran kot tumor, ki je ločen od primarnega tumorja z normalnimi tkivnimi strukturami. • Zaradi dodatne mednarodne standardizacije je in-transit zasevek MCC dodatno definiran kot: diskontinuiran tumorski otoček oziroma skupinica tumorskih celic, premera več kot 0,05 mm in jasno ločen od primarne tumorske mase (najmanj 1 mm) z normalnim dermisom. 34 Pridruženi tumor • a. Ni prisoten • b. Prisoten (navedi, kateri, postopaj po standardiziranem histopatološkem izvidu • MCC se pogosto pojavlja skupaj z drugimi malignimi tumorji na isti lokaciji (v več kot 30 %). Najpogostejši takšni tumorji so kronična limfocitna levkemija, ploščatocelični karcinom (in situ ali invazivni), melanom in adneksalni tumorji kože. • Če je prisotna sekundarna malignost, v izvidu uporabimo standardiziran izvid za ta tip malignoma. KLL v bezgavki CD20 35 Kirurški robovi, status bezgavk • a. Navedi oddaljenost od bližjega stranskega kirurškega roba in kirurškega dna (v mm). • Status bezgavk • a. Bezgavka/bezgavke niso tumorsko infiltrirane (ni zasevkov – nujna uporaba imunohistokemičnih označevalcev) • b. Prisotni so zasevki - navedi status bezgavk, izražen kot razmerje med številom metastatskih bezgavk in številom vseh pregledanih bezgavk • i. Navedi premer največjega zasevka v milimetrih • ii. Navedi število in lokacijo (subkapsularna, parenhimska, multifokalna, kombinirana, ekstenzivna) zasevka/zasevkov • iii. Navedi morebitno ekstrakapsularno/ekstranodalno širjenje. Varovalna bezgavka • Če z mikroskopskim pregledom v nevarovalni bezgavki najdemo jasen zasevek, ki morfološko ustreza primarnemu karcinomu, dodatna imunohistokemična barvanja niso potrebna. Na vseh bezgavkah, v katerih v preparatih, obarvanih s hematoksilinom in eozinom (H&E), ne najdemo zasevka, je treba opraviti vsaj imunohistokemično barvanje s CK20 in po potrebi še s katerim od drugih ustreznih protiteles, preden bezgavko razglasimo za negativno. • Če je v imunohistokemičnemu barvanju s širokospektralnim citokeratinom, zlasti CKAE1/AE3, pozitivna samo ena celica ali le posamezne izolirane celice, je nujna korelacija z morfologijo v preparatih H&E in v določenih primerih tudi dodatna imunohistokemična barvanja, saj lahko nekatere druge celice in strukture v bezgavki, npr. makrofagi, navzkrižno reagirajo s protitelesi proti citokeratinom. • Izolirane tumorske celice v bezgavki klasificiramo kot mikrometastaze (pN1a). 36 Imunofenotipizacija tumorja • Diagnozo MCC moramo dodatno potrditi z uporabo imunohistokemičnih označevalcev, s katerimi izključimo tudi ostale diferencialno diagnostične možnosti (npr. melanom, limfom, zasevke nevroendokrinega karcinoma v kožo, rabdomiosarkom...). • Klasičen imunofenotip MCC je naslednji: CK20 +, CAM 5.2 +, CK-AE1/AE3 +, CD56+, kromogranin +, sinaptofizin +, nevrofilament + in nevronsko specifična enolaza +. Vzorec pozitivnosti je ponavadi perinuklearen in pikčast, lahko je tudi citoplazmatski in membranski, oziroma kombinacija vseh treh. • Zelo redko so primarni kožni MCC CK20 - in CK7 +, izjemoma tudi TTF1 +. V takšnih primerih je nujna ustrezna klinično-patološka korelacija za izključitev morebitnega zasevka drobnoceličnega karcinoma pljuč! • Minimalni nabor imunohistokemičnih preiskav ob sumu na MCC mora vsebovati naslednje imunohistokemične označevalce: CK20, CK AE1/AE3 in/ali CAM 5.2, kromogranin in/ali sinaptofizin, TTF-1, CD45, S100 in MelanA. CK20 sinaptofizin 37 TNM Invazivni ploščatocelični karcinom • Mesto in vrsta vzorca • Koža, navedi lokacijo, • Ekscizija • Incizija (diagnostična biopsija) • Punch biopsija • Shave biopsija • Kiretaža • Ostalo (navedi) 38 • • • Histološki tip • Klasični/ni posebnega tipa • Vretenastocelični • Akantolitični (psevdoglandularni/adenoidni/psevdoangiomatozni) • Verukozni • Dezmoplastični • Bazaloidni • Svetlocelični • Ostalo Gradus tumorja • Dobro diferenciran • Zmerno diferenciran • Slabo diferenciran • Nedifirenciran (anaplastični) Tumor vrašča v • Dermis (zg. polovica, sp. polovica) • Podkožno maščevje • Preko podkožnega maščevja (navedi strukture) 39 • Največja debelina tumorja je …mm. • Perinevralna invazija • • Ni perinevralne invazije • Prisotna je perinevralna invazija • Perinevralne invazije ni mogoče zaneljivo oceniti (navedi zakaj) Limfovaskularna invazija • Ni limfo/vaskularne invazije • Prisotna je limfo/vaskularna invazija • Limfo/vaskularne invazije ni mogoče zanesljivo oceniti (navedi zakaj) 40 • • Kirurški robovi • Tumor vrašča v stranski kirurški rob (navedi kateri, če je bil vzorec orientiran) • Tumor je oddaljen …mm od stranskega kirurškega roba. • V stranskem kirurškem robu je aktinična keratoza. • • V stranskem kirurškem robu je ploščatocelični karcinom in situ. • Tumor je oddaljen …mm od ekscizijskega dna. Tumor vrašča v ekscizijsko dno. Spremembe na koži izven tumorja • Na koži izven tumorja ni sprememb. • Na koži izven tumorja je aktinična keratoza. • Na koži izven tumorja je solarna elastoza. • Navedi ostale morebitne spremembe. 41 Bazalnocelični karcinom • Mesto in vrsta vzorca • • Koža, navedi lokacijo, • Ekscizija • Incizija (diagnostična biopsija) • Punch biopsija • Shave biopsija • Kiretaža • Ostalo Histološki tip (lahko prisoten več kot en) • Nodularni • Površinsko rastoči (superficialni) • Infiltrativni/morfea • Mikronodularni • Ostalo (navedi) 42 • • • Dodatna diferenciacija • Ploščatocelična komponenta s hudimi atipijami oz. ploščatocelični karcinom = bazeoskvamozni karcinom (navesti, če je prisotna) • Ostalo • S folikularno diferenciacijo (keratotični tip) • S sebacealno diferenciacijo • Z ekrino diferenciacijo • S pilomatriksno diferenciacijo Tumor raste v • Zg. polovici dermisa • • Sp. polovici dermisa/prerašča celotno debelino dermisa • Infiltrira (navedi strukturo) Vrašča v podkožno maščevje Največja debelina tumorja je …mm (opcijsko). 43 • • Perinevralna invazija (navesti le za infiltrativni in mikronodularni tip) • Ni perinevralne invazije • Prisotna je perinevralna invazija • Perinevralne invazije ni mogoče zanesljivo oceniti (navedi zakaj) Limfovaskularna invazija (navesti samo, če je prisotna) • Prisotna je limfo/vaskularna invazija • Limfo/vaskularne invazije ni mogoče zanesljivo oceniti (navedi zakaj) 44 • • Kirurški robovi • Tumor vrašča v stranski kirurški rob (navedi kateri, če je bil vzorec orientiran) • • Tumor je oddaljen …mm od stranskega kirurškega roba • Tumor je oddaljen …mm od ekscizijskega dna Tumor vrašča v ekscizijsko dno Spremembe na koži izven tumorja • Na koži izven tumorja ni sprememb • Na koži izven tumorja je aktinična keratoza • Na koži izven tumorja je solarna elastoza • Navedi morebitne ostale spremembe 45 Viri • https://www.cap.org/protocols-and-guidelines/cancer-reporting-tools/cancer-protocoltemplates • https://www.rcpath.org/profession/guidelines/cancer-datasets-and-tissue-pathways.html • https://www.onko-i.si/dejavnosti/zdravstvena-dejavnost/priporocila-in-klinicne-poti/priporocila • Elder DE, Massi D, Scolyer RA, Willemze R, editors (2018). WHO classification of skin tumours. 4th ed. Lyon: IARC. • Luzar B, Jurčić V, Pižem J, Calonje E, ur. (2009). Novosti v dermatopatologiji. XL. memorialni sestanek profesorja Janeza Plečnika z mednarodnim simpozijem. V Ljubljani: Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta. 46 OBRAVNAVA BOLNI KA S SUMOM NA NEMELANOMSKO OBLI KO KOŽNEGA RAKA ALEKSANDRA DUGONIK DERMATOLOŠKI ODDELEK UKC MARIBOR maligni tumorji kože melanom nemelanomski (keratinocitni) maligni vaskularni tumorji kože maligni adneksalni tumorji nevralni in nevroendokrini tumorji karcinom Merklovih celic… bazalnocelični ploščatocelični 47 FENOTIP KOŽE 1. 2. Incidenca svetlopoltih 230 na 100.000, temnopolti 3.4 ‘100.000 BCC: intermitentni tip sončenja, SCC: dolgotrajna povečana ekspozicija UV in sončne opekline GENETSKA PREDISPOZICIJA 1. Xerodema pigmentosum,okulokutani albinizem, verukoidna epidermodisplazija,distrofična bulozna epidermoliza, Gorlin sy STAROST IN SPOL 1. Do starosti 40 let večja pojavnost pri ženskah nato 2-3x večja pri moških KUMULATIVNA DOZA UV SEVANJA 1. 2. 3. Avstralija : M do 70 let v 70% vsaj en NMSC (Ž 58%) Poklicna ekspozicija Terapevtske UV ekspozicije (SCC: RR 8,6 med 100-337 obsevanj) 48 KEMIČNE SNOVI IN IONIZIRAJOČE SEVANJE 1. 2. Pesticidi, asfalt, tar,policiklični aromatskihidrokarboni,arzen,mineralna olja,cigaretni dim RR narašča z frakcionirano dozo sevanja (> 12-15 Gy ), dolga latentna doba HUMANI PAPILOMA VIRUS 1. 2. Različni onkogeni sevi za sluznice kožo Anogenitalni SCC pri HIV in bolnikih s transplantiranimi organi, tudi v splošni populaciji SUPRESIJA IMUSKEGA SISTEMA 1. 2. 3. 4. Po trasplantaciji organov >RR za SCC 40-250, za BCC5-10, > metastaziranje, 5-27% umrljivost renalnih t zaradi SCC Sistemski glukokortikoidi,tiopurini, biološka zdravila ? BRAF inhibitorji 25 % razvije multiple SCC-keratoakantome HIV KRONIČNE RANE, BRAZGOTINE PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM 49 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 50 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. LIHENOIDNE 5. PIGMENTIRANE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 51 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. LIHENOIDNE 5. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 52 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 53 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 54 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. LIHENOIDNE 5. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 55 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 56 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 57 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. LIHENOIDNE 5. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 58 BAZALNOCELIČNI KARCINOM SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 59 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI, Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI, Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 60 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 61 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 62 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 63 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 64 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) PREVENTIVA 65 ALGORI TEM OBRAVNAVE SPREMLJANJE BOLNI KA PO ZDRAVLJENJU 66 NAPOVEDNI DEJAVNI KI ZA RECI DIV BOLEZNI KARCINOM MERKLOVIH CELIC 67 68 doc.dr. Barbara Perić, dr.med. spec.spl.krg. Odd. za kirurško onkologijo OI Ljubljana • Slovenija 59,5/100.000 (SSS incid.,SLORA, februar 2021) • • • • 1. mesto letne spremembe SSS 3.15% starostno standard. umrljivost 0,4/100.000 20-25% SCC 69 • • • • • • • • • KRONIČNA UV izpo. incidenca ↑ starostjo Fitzpatrick I in II delo zunaj RTG žarki arzen, policik.ogljikovodiki kronična rana, brazgotina imunosupresija epidermolysis bullosa, xeroderma pigmentosum, albinizem, MC1R, Gorlinov sin. TNM 8th AJCC 70 • zlati standard • patohistološka ocena celotnega tumorja • ocena globokega in stranskih robov • ↑ odstotek lokalnega nadzora • • ozdravitev – negativen stranski in globoki rob, R0 optimalen funkcijski in estetski rezultat 71 klinični tip in histološke značilnosti anatomsko mesto tumorja velikost tumorja, kl.pregled • • • kirurg, dermatolog, otorino., oftalmolog, družinski zdravnik lokalno napredoval → MDT • • NE, RAZEN SCC V PRIMERU... uho, ustnica • kronična rana • > 2cm • globlje od podkožja • slabo dif. • imunosupresija • debelina >2 mm • vretenastoceličen, dezmosplastičen,.... • hitra rast, ponovitev • 72 • • • UZ regionalne bezgavčne lože MRI mehkih tkiv CT s kontrastom • 5-letna ozdravitev 95% SNB ? • • • • • infekt 15 – 21% nekroza, dehiscenca 3 – 20% serom 17 – 12% limfedem 12 – 21% bolečina 4 – 34% 73 • 5-letna ozdravitev 95% • 4.6% ponovitev • 3.7% lgl (85% meta lgl, pljuča, jetra,...) • 2.1% smrti • 75% ponovitev prvi 2 leti Diagnosis and treatment of invasive squamous cell carcinoma of the skin: European consensus-based interdisciplinary guideline. Stratigos A, Garbe C, Lebbe C, et al; European Dermatology Forum (EDF); European Association of Dermato-Oncology (EADO); European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Eur J Cancer. 2015 Sep;51(14):1989-2007. Review. • • • 5-letna 92 – 98% uspešnost MAJHNO TVEGANJE → 2-3 mm VELIKO TVEGANJE → 3-4 mm Priporočila za obravnavo.....;Ahčan U, Bertenjev I, Benedičič A et.; Onkologija, Leto XXIII, št.1. Junij 2019. 74 • • • • • • • široka ekscizija z oceno robov Mohsova kirurgija SCC in SNB primarno zaprtje kritje defekta s presadkom delne debeline SCC celjenje per sec. SCC kožni reženj NE, če nujen le ob NEGATIVNIH robovih 75 • • • • • • Zdravljenje: krg 12.3%, RT 22.8%, krg+RT 64.9%, KT 12% DeCOG 2018 Slo 2010 – 2017 57 pts, 75.6 let 31.6% Ž, 68.4% M glava 56.1%, vrat 3.5%, trup 14%, okončine 22.8%, origo ignota 3.5% Prež. 5-letno: krg 71%, RT 31%, Krg+RT 45% 76 MDT HILP • • TNF-α, melfalan lokalna kontrola 77 Cliniporator™ EKT • • 20 – 70% lokalna kontrola bleomicin, cisplatin Zdravilo Elektrode Tumor Diagnosis and treatment of invasive squamous cell carcinoma of the skin: European consensus-based interdisciplinary guideline. Stratigos A, Garbe C, Lebbe C, et al; European Dermatology Forum (EDF); European Association of Dermato-Oncology (EADO); European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Eur J Cancer. 2015 Sep;51(14):1989-2007. Review. Priporočila za obravnavo.....;Ahčan U, Bertenjev I, Benedičič A et.; Onkologija, Leto XXIII, št.1. Junij 2019. 78 cSCC tveganje Klinični pregled Slikovna diag. Morebitna ponovitev Nizko 6-12 mesecev, 5 let Ne Nov primarni kožni tumor Visoko 3-6 mesecev 2 leti, 612 mesecev 3. do 5. leto, letno kasneje UZ bezgavčne lože 3-6 mesecev 2 leti (glede na tveganje) Lokalna ponovitev, nov primarni tumor, regionalni zasevki LacSCC ali mcSCC Vsake 3 mesece 5 let UZ bezgavčne lože 3-6 mesecev 5 let nato vsake 6-12 mesecev. CT/MRI/ PET-CT glede na klinično sliko ali vsakih 6 - 12 mesecev Regionalni zasevki in oddaljeni zasevki Imunosupresija 6 - 12 mesecev doživljenjsko glede na karakteristike primarnega tumorja Glede na lastnosti primarnega tumorja Nov primarni tumor, regionalni zasevki, oddaljeni zasevki Perić, B., Blatnik, O., Luzar, B., Pižem, J., Ocvirk, J., Hočevar, M., Strojan, P., Bremec, T., & Reberšek, M. (2020). Recommendations for the treatment of patients with planocellular skin cancer. Onkologija , 24(2), 34-43. 79 BAZALNOCELIČNI IN PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM: RADIOTERAPIJA Primož Strojan Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, 4.3.2021 RADIOTERAPIJA • Primarni tumor • Področni zasevki (PCK) • Oddaljeni zasevki (PCK) 80 RADIOTERAPIJA KRG RT EKT MT RADIOTERAPIJA • Neinvazivna metoda • Ni potrebna anestezija • Ni potrebna odstranitev zdravega tkiva v okolici tumorja  estetski učinek (bližina oči, nos, ušesa) • Tudi ob antikoagulantnem zdravljenju • Ni možnosti histopatološke kontrole robov  "geografska napaka" • Trajanje zdravljenja (frakcionacija) • Možnost neželenih učinkov koža: radiodermatitis, spremenjena pigmentacija, atrofija, teleangiektazije, fibroza nekroza 81 RADIOTERAPIJA • Kontaktna in površinska RT (orto/kilovoltni snop) • Megavoltna RT (linarni pospeševalnik) • elektronski snop • fotonski snop • (Brahiterapija) RADIOTERAPIJA 80 kV 82 RADIOTERAPIJA • Kontaktna in površinska RT (orto/kilovoltni snop) tumorji do Φ ≈ 6 cm & debeline 2.5 cm na konkavnih površinah • Megavoltna RT (linarni pospeševalnik) • elektronski snop večji tumorji (>6 cm) stran od oči ali zračnih votlin na ploskih površinah • fotonski snop majhni in veliki tumorji v globini telesa • (Brahiterapija) RADIOTERAPIJA • Edino zdravljenje (definitivna) • Pooperativna • Paliativna • Majhni tumorji  majhna polja & višji dnevni odmerki • Varnostni rob 5-20 mm (elektronski snop: +5 mm) 83 RADIOTERAPIJA • Uspešnost zdravljenja: • • • • • velikost tumorja invazija v okolne strukture histološki (pod)tip (npr. sklerozirajoči tip BCC) recidivni tumorji tehnično neustrezno izvedena RT RADIOTERAPIJA • Estetski rezultat Plast Reconstr Surg. 2000 Jun;105(7):2544-51. Evaluation of cosmetic results of a randomized trial comparing surgery and radiotherapy in the treatment of basal cell carcinoma of the face. Petit JY1, Avril MF, Margulis A, Chassagne D, Gerbaulet A, Duvillard P, Auperin A, Rietjens M Inštitut Gustave-Roussy, Francija KRG 174, RT 173 • … The final cosmetic results after 4 years of follow-up were rated significantly better with surgery than with radiotherapy (good in 87 percent versus 69 percent according to the patient, 79 percent versus 40 percent according to the dermatologist, and respectively for each of the observers). Evolution of the ratings during the follow-up demonstrated an improvement of the cosmesis after surgery and stable or deteriorated results after radiotherapy. The same trend was observed regardless of the site of the tumor on the face, except for the nose, where the difference--still in favor of the surgery--was not significant. … 84 RADIOTERAPIJA • Indikacije za RT • Starejši bolniki (>60 let) • Pooperativno: povečano tveganje za lokalno ponovitev Estetske spremembe Indukcija novih TU • TU na uhlju, nosu, ustnici, periorbitalno • Multipli • Večji & od okolice slabše omejeni TU • ekscizija R1/R2 – dodatna operacija ni na mestu (kozmetski/funkcionalni razlogi) • perinevralna invazija • obsežni & infiltrativni TU (vraščanje v kost, hrustanec, mišico) • Recidivni TU po operaciji RADIOTERAPIJA • KONTRA- indikacije za RT • porfirija • epidermodysplasia verruciformis • recidivni TU po predhodnem obsevanju • RT NI PRIPOROČJIVA: Gorlinov sindrom skleroderma sistemski lupus eritematozus 85 Povečana z RT-povezana morbiditeta RADIOTERAPIJA – primarni tumor • BAZALNOCELIČNI KARCINOM T1  96.1% T2  95.6% T3  88.6% Schulte et al. J Am Acad Dermatol 2005 • PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM <1 cm  97.8% 1-3 cm  80-90% >3 cm, recidivni TU  50-88% Perineuralna invazija naključna  80% klinična  55% Lokalno napredovali  55% Parikh et al. F1000Prime Reports 2014 Mendenhall et al. Oral Oncol 2012 RADIOTERAPIJA (foto: Jančar B) 21 mes po RT Ženska 91 let BCK 9 mes po RT Moški 70 let PCK 86 RADIOTERAPIJA Foto: Jančar B Moški 66 let BCC 12 mes po RT Moški 78 let PCK Ob koncu RT RADIOTERAPIJA (foto: Jančar B) Ženska 88 let PCK 87 1 mes po RT 6 mes po RT Foto: Strojan P RADIOTERAPIJA (foto: Jančar B) Ženska 64 let PCK RADIOTERAPIJA (foto: Jančar B) Ženska 97 let PCK 3 mes po RT 6 mes po RT 88 Ženska, 91 let, BCK, cT4N0M0 RT1: 12 x 3 Gy v 21 dneh, IMRT Ob koncu RT PO koncu RT1: dan 12 – enukleacija (D) & vstavitev proteze dan 19 – RT2: 8 x 3 Gy v 14 dneh, IMRT  umrla 11 mes po Dg / 8 mes po RT2 Ob Dg 4 mes po RT Foto: Strojan P 89 Sistemsko onkološko zdravljenje BCC Prof.dr.Janja Ocvirk, dr.med. Onkološki inštitut Ljubljana 4.3.2021 Klasifikacija bolnikov z BCC Lokalno napredovali BCC (lnBCKC BCC • Bolniki, pri katerih lezije niso primerne za operacijo, ali imajo medicinske kontraindikacije za operacijo • Bolniki, pri katerih bi operacija povzročila znatno obolevnost in/ali deformacijo (npr. vdor v lobanjo, amputacijo, enukleacijo) Lokalno napredovali BCK Metastatski BCK nBCC Metastatski BCC (mBCC) • Včasih se pojavi pri bolnikih z dolgotrajnimi primarnimi lezijami, ki so velike ali se ponavljajo1 • Redka, ampak resna oblika BCC (0.0028–0.55% vseh BCK napreduje v mBCC)1 • Vključuje oddaljene zasevke (npr. kosti, pljuča in jetra) ali bezgavke1 • Slab izid (mediana preživetja: 8–14 mesecev2,3; 5letna stopnja preživetja: 10%3,4) 1. Ting PT et al. J Cutan Med Surg 2005;9:10–15 2. von Domarus H, Stevens PJ. J Am Acad Dermatol 1984;10:1043–60 3. Lo JS et al. J Am Acad Dermatol 1991;24:715–19 4. Wong CSM et al. Br Med J 2003;327:794–8 90 Kriteriji za opredelitev napredovale oblike BCK • Velikost lezije ≥ 10 mm • Vraščanje tumorja v okoljna tkiva in strukture • Kirurško zdravljenje/obsevanje je kontraindicirano zaradi lege tumorja ali bi vodilo v znatno obolevnost/ deformacijo/izgubo funkcije • Dve ali več ponovitev lezije na enakem mestu 1 1. Basset-Seguin N. et al. Mol Cancer Ther 2015; 1–9 3 Sy. bazalnoceličnega nevusa (Gorlin Goltz) • Redka AD dedna bolezen kože in drugih organov (1:19,000, M=Ž, mutacija PTCH gena)1 • Od otroštva pojav: BCK (lahko več tisoč) palmoplantarne diskeratoze pogostejši meduloblastom CŽS, ovarijski fibrosarkom • Druge spremembe: - številnih - KOSTI keratociste v čeljusti, spina bifida, kifoskolioza - ŽIVČNI SISTEM alteracije v EKG-ju, kalcifikacija dure - OČI povečan razmik med očmi, katarakta 1. Jones E.A et al. Journal of Skin Cancer Volume 2011, Article ID 217378 4 91 4 Tveganje za lokalno ponovitev 5 • Kirurgija je najpogostejše zdravljenje BCK z visoko stopnjo uspešnosti (zlasti pri BCK primerih brez zapletov1,2) • V določenih primerih lahko povzroči znatno deformacijo (npr. vdor v lobanjo, enukleacijo očesa, amputacijo) • V določenih primerih je medicinsko kontraindicirano, bolnika preveč izčrpa oziroma ni primerno (ponovitve) Operabilno Neoperabilno 3. 1. Walling HW et al. Cancer Metastasis Rev 2004;23:389–402 2. Wong CSM et al. Br Med J 2003;327:794–8 4. 6 92 Kaj preostane bolniku, ko so vse lokalne možnosti zdravljenja izčrpane? Puig S. Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-014-1272-9 7 Vismodegib je peroralni selektivni zaviralec signalne poti Hedgehog (HPI) Vismodegib je „mala molekula“, zaviralec signalne poti Hedgehog • Molekularna teža 421.3 g/mol • Vismodegib je močan selektivni zaviralec receptorja SMO1–4 1. Epstein EH. Nature Rev Cancer 2008;8:743–54 2. Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2009;361:1164–72 3. Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:1173–8 4. Graham RA et al. J Clin Oncol 2010;28(suppl):Abst e13009 93 Vismodegib zavira SMO, ki je osrednji posrednik signalne poti Hedgehog Ni prenosa znotrajceličnega signala Vismodegib se veže na SMO in prepreči prenos signala po signalni poti Hedgehog Ni ciljnega izražanja genov Zmanjšana rast tumorja in zvečana apoptoza More than 2000 BCC patients treated with HPIs Vismodegib Trial ERIVANCE BCC1 Population Advanced BCC (n=104) 2 study Single-arm, open-label, US-based expanded access US EAP2 study Single-arm, open-label phase 2 study STEVIE3 RegiSONIC4 Operable Design Single-arm, open-label pivotal phase BCC5 MIKIE6 VISMONEO7 Advanced BCC (n=119) Advanced BCC (n=1215) Prospective, observational US-based disease registry Advanced BCC and multiple (n=503) Non-randomised, open-label, 3-cohort Operable BCC (n=74) phase 2 study Randomised, double-blind, phase 2 study Patients with multiple BCC (n=229) Open-label, non-comparative, neoadjuvant phase 2 study BCC ≥3 cm in diameter in zones at intermediate risk of recurrence, or ≥2 cm in diameter in zones at higher risk of recurrence (n=55) Sonidegib Trial BOLT8 Design Population Advanced BCC (n=230) Randomised, double-blind, phase 2 study 79 patients were treated with the approved dose 1. Sekulic A et al. N Engl J Med 2012;366:2171–2179; 2. Chang ALS et al. J Am Acad Dermatol 2014;70:60–69; 3. Basset-Séguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–348; 4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01604252; 5. Sofen H et al. J Am Acad Dermatol 2015;73:99–105; 6. Dréno B et al. Lancet Oncol 2017;18:404–12; 7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02667574; 8. Migden MR et al. Lancet Oncol 2015;16:716–28 94 STEVIE: largest ever BCC study Patients with locally advanced BCC and metastatic BCC n=1215 Vismodegib 150 mg once daily  Primary objective: Safety  Secondary objectives: Until disease progression, intolerable toxicity, or withdrawal from study Safety follow-up, months 1, 3, 6, 9 and 12  Primary analysis  Locally advanced BCC (n=1119), metastatic BCC (n=96)  Overall response  Time to response  Median duration of treatment: 8.6 months  1068 patients (88%) discontinued treatment  Duration of response  PFS and OS  Quality of life OS, overall survival; PFS, progression-free survival Basset-Séguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 Most common TEAEs Patients with TEAEs, % TEAE Any grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 Any TEAE 98 15 40 35 5 4 Muscle spasms 66 35 24 8 <1 0 Alopecia 62 36 24 1 <1 0 Dysgeusia 55 34 18 2 <1 0 Weight decreased 41 21 15 4 <1 0 Decreased appetite 25 16 8 2 0 0 Asthenia 24 15 8 2 <1 <1 Nausea 18 13 5 <1 0 0 Aguesia 18 10 7 1 <1 0 Fatigue 17 10 5 2 <1 0 Diarrhoea 16 11 4 1 0 0 Arthralgia 10 7 3 <1 0 0  The majority of TEAEs were mild to moderate TEAEs reported occurring in ≥10% patients. TEAEs defined as occurring between the first administration and 30 days after the last administration of study drug (inclusive) TEAE, treatment-emergent adverse event Basset-Séguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 95 Response to treatment Disease control (CR+PR+SD): 92.9% Complete response 50 Proportion of patients (%) 45 46,4 ORR: 68.5% Partial response ORR: 36.9% 40 35 33,4 Stable disease 35,1 32,1 Disease progression 30 25,1 25 20 15 10,7 10 4,8 5 1,9 0 Locally advanced BCC Metastatic BCC  Median time to response: 3.7 months (95% CI 2.9–3.7) locally advanced BCC; NE (95% CI 5.5–NE) metastatic BCC  Median DOR: 23.0 months (95% CI 20.4–26.7) locally advanced BCC; 13.9 months (95% CI 9.2–NE) metastatic BCC Data based on patients with histologically confirmed measurable disease at baseline (n=1077 locally advanced BCC and n=84 metastatic BCC) CI, confidence interval; CR, complete response; DOR, duration of response; NE, not estimable; ORR overall response rate; PR, partial response; SD, standard deviation Basset-Séguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 Response to treatment by Gorlin syndrome status ORR: 81.7% ORR: 63.0% Complete response 50 Proportion of patients (%) 45 40 45,1 Partial response 36,6 34,7 35 28,2 30 Stable disease 29,1 Disease progression 25 20 15 15 10 5 3,1 0,5 0 With Gorlin syndrome Without Gorlin syndrome  Median DOR: 28.8 months (95% CI 24.8–NE) with Gorlin syndrome; 18.5 months (95% CI 16.4–20.8) without Gorlin syndrome  Median time to response: 2.9 months (95% CI 2.8–3.7) with Gorlin syndrome; 3.7 months (95% CI 3.7–3.8) without Gorlin syndrome Data based on patients with histologically confirmed measurable disease at baseline (n=218 with Gorlin syndrome and n=968 without Gorlin syndrome) Basset-Séguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 96 Survival distribution function Progression-free survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 +++++++++ +++ +++++++++ +++++ ++ +++ +++ ++ +++ ++++ ++ ++ + + + ++++++++++++ + +++++ + ++ + ++++++ +++++ ++ + + +++++++++++++ + + +++ ++++++++++++++++ Median PFS locally advanced BCC: + +++++++++++ ++++++ +++++++ 23.2 months +++++ +++++++ + ++ ++++ + + +++++++++ ++++++ +++++++++++ ++++ + ++++++++++ + +++++++ + +++ ++++++++ + Median PFS metastatic BCC: ++ +++ ++ +++++++ + 13.1 months ++ ++++++ ++ + ++ + +++ + ++ + ++ + Locally advanced (n=1103) Metastatic (n=89) Censored ++ + + ++ + 0.0 Day 1 4 Number of patients at risk Locally 1103 885 advanced Metastatic 89 68 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Time, months 596 380 266 147 72 25 14 7 51 36 23 10 3 1 1 1 PFS, progression-free survival Data based on patients with histologically confirmed BCC and available disease status at baseline (measurable/non-measurable) (n=1192) Basset-Séguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 97 2 44 Odgovor na zdravljenje Zdravljenje z vismodegibom Izhodišče 1 mesec 5 mesecev • 88 stara bolnica – 2 leti krvaveč tumor na nosu; ni primeren za operacijo • Popolna regresija v 2 mesecih • Prekinitev zdravljenja kot posledica mišičnih krčev; po prekinitvi zdravljenja so mišični krči izginili 98 Bolnik z Gorlinovim sindromom (multipli BCC) 16. 10. 2014 8. 11. 2012 Neželeni učinki: alopecia gr.1 izguba teže gr.2 zvišan CPK gr.1-3 Avgust 2020 Oktober 2020 99 Januar 2020 Maj 2020 100 • Study design and objectives (NCT03132636) Group 1 − Adult patients with metastatic (nodal and distant) BCC Group 2 − Adult patients with laBCC •Key inclusion criteria • Histologically confirmed diagnosis of invasive BCC • Prior progression or intolerance to HHI therapy or no better than stable disease after 9 months on HHI therapy • At least 1 measurable baseline lesion • ECOG performance status of 0 or 1 350 mg cemiplimab IV Q3W for up to 93 weeks Tumour assessments 1–5 Q9W, 6–9 Q12W •Key exclusion criteria • Ongoing or recent (within 5 years) autoimmune disease requiring systemic immunosuppression • Prior anti–PD-1 or anti–PD-L1 therapy • Concurrent malignancy other than BCC and/or Primary endpoint: overall response rate by ICR history of malignancy other than BCC within 3 years of date of first planned dose of cemiplimab, except for Key secondary endpoints: duration of response, progressiontumours with negligible risk of metastasis or death Tumour response assessment by ICR (RECIST 1.1 and/or modified WHO criteria) free survival, overall survival, complete response by ICR and safety and tolerability BCC, basal cell carcinoma; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HHI, hedgehog inhibitor; ICR, independent central review; IV, intravenous; laBCC, locally advanced BCC; PD-1, programmed cell death-1; PD-L1, PD-ligand 1; Q3W, every 3 weeks; Q9W, every 9 weeks; Q12W, every 12 weeks; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; WHO, World Health Organization. • Cemiplimab je prvo sistemsko zdravljenje, ki je pokazalo klinično korist pri bolnikih z laBCC po terapiji HHI • 31% ORR in ocenjeno 12-mesečno preživetja 92,3%. • Varnostni profil je sprejemljiv za populacijo bolnikov. Skladno je z drugimi protitelesi PD-1 in s prejšnjimi poročili o cemiplimabu pri drugih vrstah tumorjev 101 Sistemsko onkološko zdravljenje ploščatoceličnega karcinoma kože Prof.dr.Janja Ocvirk, dr.med. Ljubljana, 4.3.2021 SCC • Drugi najbolj pogost NMKR (20%) • Incidenca raste v zadnjih 30 letih (50-200%) • Glava in vrat 80-90% • 90% ima dobro prognozo 102 SCC pri transplantiranih bolnikih 36 x večja incidence kot običajno(BCC: SCC 4: 1) Agresiven potek - slaba prognoza 103 Commonly Used Agents in Advanced CSCC Therapeutics Single or combination therapies when surgery or radiation may no longer be an option. Chemotherapy Platinum agents Taxanes 5-FU Capecitabine EGFR-Targeted Agents Cetuximab Erlotinib Gefitinib Panitumumab NCCN Guidelines. V2.2018. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/squamous.pdf. Accessed 29 Aug 2018. 104 Tumor Mutational Burden in CSCC Formation of Neoantigens Somatic Mutation Frequency (/Mb) 1,000 100 61.2 8.2 10 Potential Sensitivity to Immunotherapy Frequently 13.2 3.2 Regularly 1 0.1 Occasionally 0.01 SCCHN (178) LUSC (178) Melanoma (121) CSCC (39) Tumor Type Red horizontal line and associated number in figurer = median mutations per MB. CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; LUSC, lung squamous cell carcinoma; Mb, megabase of DNA; SCCHN, Squamous cell carcinoma of the head and neck. Pickering CR, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:6582–6592. Razlogi za imunoterapijo pri CSCC • Velika obremenitev tumorskih mutacij (TMB) in imunogenski rak • Visoka TMB lahko prispeva k večji proizvodnji neoantigena, kar lahko poveča antigenost tumorja1 • Imunosupresija je dobro opisan dejavnik tveganja za CSCC (zlasti pri bolnikih s presaditvijo organov)2 • PD-L1 ekspresijo so ugotovili pri napredovalem CSCC3 1. Pickering CR, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:6582-92; 2. Euvrard E, et al. N Engl J Med. 2003;348:1681-1691. 3. Slater NA, et al. J Cutan Pathol. 2016;43:663-70. 105 Kandidati za immunotherapijo pri napredovalem CSCC • Bolniki z napredovalim CSCC Lokalno napredovala / metastatska bolezen • Bolniki, s ponovitvami po predhodnih operacijah • Bolniki, ki niso kirurški kandidati zaradi obolevnosti / potencialne izčrpanosti ali nizke stopnje zaupanja v jasne meje • Bolniki, ki niso kandidati za radioterapijo Migden MR, et al. N Engl J Med. 2018;379:341-351. 106 EMPOWER-CSCC-1 Study Design (NCT02760498) Group 1 – Adult patients with metastatic (nodal and/or distant) CSCC Group 2 – Adult patients with locally advanced CSCC Group 3 – Adult patients with metastatic (nodal and/or distant) CSCC* Cemiplimab 3 mg/kg Q2W IV, for up to 96 weeks (retreatment optional for patients with disease progression during follow-up) Cemiplimab 350 mg Q3W IV, for up to 54 weeks Tumour imaging Q8W for the assessment of efficacy Tumour imaging Q9W for the assessment of efficacy Key inclusion criteria • ECOG performance status of 0 or 1 • Adequate organ function • Groups 1 & 3: o At least one lesion measurable by RECIST 1.1 • Group 2: o At least one lesion measurable lesion by RECIST 1.1 criteria (for scans) or modified WHO criteria (for photos) o CSCC lesion that is not amenable to surgery or radiotherapy per investigator assessment Key exclusion criteria • Ongoing or recent (within 5 years) autoimmune disease requiring systemic immunosuppression • Prior anti–PD-1 or anti–PD-L1 therapy • History of solid organ transplant, concurrent malignancies (unless indolent or not considered life threatening; for example, basal cell carcinoma), or haematologic malignancies Tumour response assessment by ICR (RECIST 1.1 for scans; modified WHO criteria for photos) *Data not yet available CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IV, intravenous; PD, programmed cell death; PD-L, PDligand; Q[n]W, every [n] weeks; RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria In Solid Tumours version 1.1; WHO, World Health Organisation. 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. Group 1: Data cut-off date: 11 September 20, 2018 Group 2: Data cut-off date: October 10, 2018 Baseline Characteristics in EMPOWER-CSCC-1 with Advanced CSCC (Group 1 and Group 2) Median age, years (range) ≥ 65 years, n (%) Male sex, n (%) ECOG performance status, n (%) 0/1 Primary CSCC site, n (%) Head/neck Extremity Trunk Prior systemic therapy for CSCC, n (%) Any 1 ≥2 Prior radiotherapy for CSCC, n (%) Median duration of follow-up, months (range) Metastatic CSCC (N=59)1 Locally advanced CSCC (N=78)2 71 (38–93) 43 (72.9) 54 (91.5) 74 (45–96) 59 (75.6) 59 (75.6) 23 (39.0) / 36 (61.0) 38 (48.7) / 40 (51.3) 38 (64.4) 12 (20.3) 9 (15.3) 62 (79.5) 14 (17.9) 2 (2.6) 33 (55.9) 22 (37.3) 11 (18.6) 50 (84.7) 16.5 (1.1–26.6) 12 (15.4) 10 (12.8) 2 (2.6) 43 (55.1) 9.3 (0.8–27.9) Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1)1; Oct 10, 2018 (Group 2) CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group †excludes ear and temple ‡ includes arms/hands and legs/feet 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. 107 Tumor Response Assessment by Independent Central Review in Patients with Advanced CSCC (Group 1 and 2) Median duration of follow-up, months (range) Best overall response, n (%) Complete Response (CR) Partial Response Stable Disease Non-CR/non-PD† Progressive Disease (PD) Not evaluable‡ Objective response rate (ORR), % (95% CI) ORR by INV % (95% CI) Complete Response / Partial Response Disease control rate, % (95% CI) Durable disease control rate, % (95% CI)§ Median observed time to response, months (range)¶ Metastatic CSCC (N=59)1 Locally Advanced CSCC (N=78)2 16.5 (1.1 – 26.6) 9.3 (0.8 – 27.9) 10 (16.9) 19 (32.2) 9 (15.3) 4 (6.8) 10 (16.9) 7 (11.9) 49.2 (35.9–62.5) 49.2 (35.9-62.6) 4 (6.8) / 25 (42.3) 71.2 (57.9–82.2) 62.7 (49.1–75.0) 1.9 (1.7–9.1) 10 (12.8) 24 (30.8) 28 (35.9) 0 9 (11.5) 7 (9.0) 43.6 (32.4–55.3) 52.6 (40.9-64.0) 13 (16.7) / 28 (35.9) 79.5 (68.8–87.8) 62.8 (51.1–73.5) 1.9 (1.8–8.8) Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1); Oct 10, 2018 (Group 2) †Patients with non-measurable disease on central review of baseline imaging. ‡Include missing and unknown tumor response. §Defined as the proportion of patients without progressive disease for at least 105 days. ¶Data shown are from patients with confirmed responses. INV investigator assessment 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. Best Percentage Change in Target Lesion in Patients with Advanced CSCC per ICR Best percentage change in target lesion from baseline Metastatic CSCC (Group 1)1 100 80 60 Complete response/partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Locally advanced CSCC (Group 2)2 Complete response/partial response Stable disease Progressive disease 40 20 0 –20 –40 –60 –80 –100 Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1); Oct 10, 2018 (Group 2) Bars show the best percentage change in the sum of target lesion diameters from baseline for 45 patients with metastatic CSCC who underwent radiologic evaluation per ICR and 56 patients with locally advanced CSCC who underwent photography evaluation per modified WHO criteria by ICR after treatment initiation. Lesion measurements after progression were excluded. Black horizontal dashed lines indicate RECIST 1.1 criteria for partial response (≥30% decrease in the sum of target lesion diameters) and progressive disease (≥20% increase in the target lesion diameters). Blue horizontal dashed lines indicate WHO criteria for partial response (≥50% decrease in the sum of target lesion diameters) and progressive disease (≥25% increase in the target lesion diameters). CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ICR, independent central review; RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1; W HO, World Health Organization 1. Guminski AD, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl; abstr 9526); 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl; abstr 6015) 108 Time to Response and Duration of Response in the Responding Patients with Advanced CSCC Metastatic CSCC1 Locally advanced CSCC2 0 2 4 6 CR PR SD PD NE Ongoing treatment Ongoing study Patients with response Patients with response CR PR SD PD NE Non-CR/non-PD Surgical removal of target lesion Ongoing treatment Ongoing study 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Months Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1); Oct 10, 2018 (Group 2) of the 29 patients remain in response at time of data cut-off; of the 23 patients, 10 were still on study, 11 were in post-treatment follow-up and two were off study. Multiple progression events for a single patient were possible due to discrepancies between investigator and ICR assessments of tumour response and because the protocol allowed option for treatment past progression in patients whom the investigator felt were experiencing clinical benefits. ‡Of the 34 responding patients, three had subsequent progressive disease. Among the remaining 31 patients who were in response at the time of data cut-off, 12 were still on study treatment, nine were in post-treatment follow-up, and 10 were off study. One patient (sixth from bottom) had four progressive disease assessments due to discordance between investigator and ICR assessments of tumour response. CR, complete response; CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ICR, independent central review; NE, not evaluable; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease. †Twenty-three 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. Kaplan–Meier Estimation Overall Survival, Progression-Free Survival, and Duration of Response in Advanced CSCC Patients 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Median PFS by ICR was 18.4 months (95% CI: 7.3– not evaluable) 0 2 4 6 Probability of survival Probability of PFS Metastatic CSCC (Group 1)1 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Median OS has not been reached; Kaplan-Meier estimation of OS at 24 months was 70.6% (95% CI: 57.0–80.6;) 0 2 4 Number 59 43 39 36 32 26 26 26 25 18 15 10 1 at risk 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Months Months 0 0 Number 59 56 52 49 47 47 46 41 39 32 24 14 at risk Median DOR not reached Locally Advanced CSCC (Group 2)2 Median PFS K-M Estimated PFS at 12 months Median OS K-M Estimated OS at 12 months Median DOR NR 58.1% (95% CI: 43.7–70.0) NR 93.2% (95% CI: 84.4–97.1) NR Group 1: Median duration of follow-up = 16.5 mos (range 1.1 – 26.6); Group 2: Median duration of follow-up = 9.3 mos (range 0.8 – 27.9) Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1); Oct 10, 2018 (Group 2) CI, confidence interval; CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ICR, independent central review; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; NR, not reached 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. 109 6 1 0 Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs), Regardless of Attribution, in Patients with Advanced CSCC Group 1 Metastatic CSCC (N=59)1 Any grade grade Any Group 2 Locally advanced CSCC (N=78)2 Grade ≥3 ≥3 Grade Any Anygrade grade Overall (N=137)3 Grade Grade≥3≥3 Any grade Grade ≥3 Any 59 (100.0) 30 (50.8) 78 (100.0) 34 (43.6) 137 (100.0) 64 (46.7) Serious 24 (40.7) 20 (33.9) 23 (29.5) 19 (24.4) 47 (34.3) 39 (28.5) 6 (10.2) 4 (6.8) 6 (7.7) 5 (6.4) 12 (8.8) 9 (6.6) Led to discontinuation Metastatic CSCC (Group Locally advanced CSCC (Group 2)2 1)1 Grade ≥3 TEAEs occurring in >1 patient  Cellulitis (n=4; 6.8%)  Pneumonitis (n=3; 5.1%)  Anemia, dyspnea, hypercalcemia, new primary CSCC, pleural effusion, and pneumonia (each n=2; 3.4%) Grade ≥3 TEAEs occurring in >1 patient  Hypertension (n=6; 7.7%)  Pneumonia (n=4; 5.1%)  Hyperglycemia and cellulitis (each n=3; 3.8%)  Breast cancer, fall, hyponatremia, lymphopenia, muscular weakness, pneumonitis, sepsis, and urinary tract infection (each n=2; 2.6%) Grade ≥3 TEAEs leading to treatment discontinuation  Pneumonitis (n=2; 2.6%)  Encephalitis, hepatitis, increased aspartate aminotransferase, Grade ≥3 TEAEs leading to treatment discontinuation  Pneumonitis (n=3; 5.1%)  Aseptic meningitis, confusional state, and neck pain (all in the same patient: n=1; 1.7%) pneumonia, and proctitis (each n=1; 1.3%) Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1); Oct 10, 2018 (Group 2) CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; TEAE, treatment-emergent adverse event. 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. 3. Data on File, Regeneron Pharmaceuticals Inc. EMPOWER-CSCC-1: Time to & duration of response • Median duration of response not reached at time of analyses • Duration of response > 6 months in majority of patients who had a response Median duration of response months (range)* Response duration ≥ 6 months, proportion of patients* Median time to response months (min, max) Group 1 Group 2 Group 3 Metastatic CSCC Cemiplimab 3 mg/kg Q2W N=59 Locally advanced CSCC Cemiplimab 3 mg/kg Q2W N=78 Metastatic CSCC Cemiplimab 350 mg Q3W N=56 Not reached Not reached Not reached (2.8–21.6+) (1.9–24.2+) (2.1–11.1+) 93.1% 67.6% 63.6% 1.9 1.9 2.1 (1.7, 9.1) (1.8, 8.8) (2.0, 8.3) *Only includes patients with complete healing of prior cutaneous involvement; locally advanced CSCC patients required biopsy to confirm complete response CSCC, cutaneous squamous-cell carcinoma; Q2W, every 2 weeks; Q3W, every 3 weeks Cemiplimab SmPC, available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/libtayo-epar-product-information_hr.pdf; accessed January 2020 110 Probability of no progression or death EMPOWER-CSCC-1:Duration of response K-M estimated event-free probability by ICR in responding patients Data cut-off date: 20 Sep 2018 (Group 1); 10 Oct 2018 (Group 2). 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 88.9% 87.8% 96.4% 96.2% 82.5% 87.8% Metastatic CSCC Locally advanced CSCC 0 Number of patients at risk Metastatic CSCC 29 Locally advanced CSCC 2 4 6 8 10 12 14 Month 16 18 20 22 24 26 29 34 28 30 27 27 22 23 22 17 22 14 15 9 11 6 7 6 0 4 0 1 0 1 22 12 0 Median duration of response has not been reached. CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ICR, independent central review. EMPOWER-CSCC-1: Progression-free and overall survival Group 1 Group 2 Metastatic CSCC Cemiplimab 3 mg/kg Q2W N=59 Group 3 Locally advanced CSCC Cemiplimab Metastatic CSCC 3 mg/kg Q2W Cemiplimab 350 mg Q3W N=78 N=56 Progression-free survival* 6 months 12 months 66.0% 71.5% 59.3% (52.0, 76.8) (58.9, 80.9) (45.0, 71.0) 53.1% 58.1% 44.6% (39.1, 65.2) (43.7, 70.0) (26.5, 61.3) Overall survival*† 12 months 81.3% 93.2% 76.1% (68.7, 89.2) (84.4, 97.1) (56.9, 87.6) *Based on Kaplan Meier estimates, presented as % (95% confidence intervals). †Overall survival does not require central review CSCC, cutaneous squamous-cell carcinoma; Q2W, every 2 weeks; Q3W, every 3 weeks Cemiplimab SmPC, available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/libtayo-epar-product-information_hr.pdf; accessed January 2020 111 PD 1 antibodies in SCC Beafore treatment After treatment Boradori et al. Br J Dermatol, 2016. 175: 1382-6 Pembrolizumab for Recurrent/Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Efficacy and Safety Results From Phase 2 KEYNOTE-629 Study Studiendesign CR, complete response; cSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LA, locally advanced; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; Q3W, every 3 weeks; R/M recurrent and/or metastatic. aPatients who discontinue treatment after achieving CR may be eligible to receive an additional 17 cycles of pembrolizumab if disease progression occurs. J.-J. Grob et al., KEYNOTE-629 Efficacy and Safety of pembrolizumab in patients with R/M cSCC, Poster presented at ESMO 2019 112 Pembrolizumab for Recurrent/Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Efficacy and Safety Results From Phase 2 KEYNOTE-629 Study Summary of Confirmed Responses in the R/M Cohort Total Total n = 105 First Line First Line n = 14 34.3 (25-44) 52.4 (42-62) 50.0 (23-77) 64.3 (35-87) Second Line Second Line and Beyond n = 91 31.9 (23-43) 50.5 (40-61) Best overall response, n (%) Complete response Partial response 4 (3.8) 32 (30.5) 2 (14.3) 5 (35.7) 2 (2.2) 27 (29.7) Stable disease Stable disease ≥12 weeks Progressive disease 31 (29.5) 19 (18.1) 28 (26.7) 3 (21.4) 2 (14.3) 4 (28.6) 28 (30.8) 17 (18.7) 24 (26.4) 2 (1.9) 8 (7.6) 0 0 2 (2.2) 8 (8.8) Objective response rate, % (95% CI)a Disease control rate, % (95% CI)b c Not evaluable d Not assessed BICR, blinded independent central review; R/M, recurrent and/or metastatic. Tumor response was assessed by BICR using RECIST v1.1. aIncludes complete and partial responses. stable disease ≥12 weeks, partial responses, and complete responses. cPostbaseline assessment available but not evaluable. dNo postbaseline assessment available for response evaluation. bIncludes J.-J. Grob et al., KEYNOTE-629 Efficacy and Safety of pembrolizumab in patients with R/M cSCC, Poster presented at ESMO 2019 Pembrolizumab for Recurrent/Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Efficacy and Safety Results From Phase 2 KEYNOTE-629 Study PFSa in the R/M Cohort OSa in the R/M Cohort NR, not reached; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; R/M, recurrent and/or metastatic. aFrom product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data. J.-J. Grob et al., KEYNOTE-629 Efficacy and Safety of pembrolizumab in patients with R/M cSCC, Poster presented at ESMO 2019 113 Pembrolizumab for Recurrent/Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Efficacy and Safety Results From Phase 2 KEYNOTE-629 Study Effects of Pembrolizumab Monotherapy in 2 Patients With R/M cSCC (A) 80-year-old male patient with cSCC at the temple who previously received surgery, at baseline, after 6 weeks of treatment, and at the most recent follow-up. (B) 87-year-old female patient with cSCC at the jaw who previously received systemic therapy and radiation, at baseline, after 6 weeks of treatment, and at the most recent follow-up. cSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; R/M, recurrent and/or metastatic. J.-J. Grob et al., KEYNOTE-629 Efficacy and Safety of pembrolizumab in patients with R/M cSCC, Poster presented at ESMO 2019 114 Zaključki • Incidenca narašča • Številne mutacije pri UV-induciranem raku • Kirurgija je standardna terapija za nezapletene primere • Imunoterapija je novo standardno zdarvljenje za napredovale SCC 115 Predstavitev rezultatov sistemskega zdravljenja bolnikov z BCC v Sloveniji Janja Ocvirk, Maša Sever Zdravljenje z vismodegibom v Sloveniji Od leta 2015 v okviru klinične raziskave STEVIE Od leta 2017 v redni klinični praksi Število zdravljenih bolnikov v redni klinični praksi 46: 39 bolnikov: 26 z lnBCK in 13 multipli BCK 7 bolnikov z Goltz-Gorlin sindromom lnBCK = lokalno napredovali bazalnocelični karcinom 116 Bolniki zdravljeni z vismodegibom multiple BCC, 13, 33% laBCC, 26, 67% BCC patients treated with vismodegib (N=39) Skupina bolnikov z lnBCK ali multipli BCK (N=39) Karakteristike bolnikov: spol Gender of BCC patients (N=39) Male, 17, 44% Female, 22, 56% BCK = bazalnocelični karcinom 117 Karakteristike bolnikov: starost Patients with laBCC and multiple BCC (N=39) 16 14 Number of patients 12 10 8 6 4 2 0 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Age at the time of vismodegib treatment start 80-89 90- Karakaristike bolnikov: tarčne lezije Number of target lesions >3, 12, 31% 1, 20, 51% 2-3, 7, 18% 118 Skupina bolnikov z lnBCK z eno lezijo (N=21) Localization of target lesion in case of one lesion (N=21) Extremities, 1, 5% Trunk, 4, 19% Central face (eyes, nose, lips, ears), 16, 76% Izidi zdravljenja pri bolnikih z lnBCK in multipli BCK Objective response rate (ORR) = 80 % Disease control rate (DCR) = 95 % PD, 2, 5% CR, 7, 18% SD, 6, 15% PR, 24, 62% 119 Prekinitve zdravljenja pri bolnikih z lnBCK/multipli BCK Treatment interruptions YES, 9, 23% NO, 30, 77% Nadaljevanje zdravljenja pri bolnikih z lnBCK/multipli BCK Treatment on-going YES, 12, 31% NO, 27, 69% 120 Skupina bolnikov z G-G (N=7) Karakaristike bolnikov: Spol Gender of Goltz-Gorlin Syn patients (N=7) Female, 3, 43% Male, 4, 57% Karakaristike bolnikov: Starost Bolniki z Goltz-Gorlin sindromom (N=6) Število bolnikov 4 3 2 1 0 40-49 50-59 Starost ob začetku zdravljenja z vismodegibom 121 60-69 Izidi zdravljenja pri bolnikih z GoltzGorlin sindromom Objective response rate (ORR) = 86 % Disease control rate (DCR) = 100 % PD, 0, 0% SD, 1, 14% CR, 1, 14% PR, 5, 72% Prekinitve zdravljenja pri bolnikih z Goltz-Gorlin sindromom Treatment interruptions NO, 3, 43% YES, 4, 57% 122 Nadaljevanje zdravljenja pri bolnikih z Goltz-Gorlin sindromom Treatment on-going YES, 3, 43% NO, 4, 57% Varnost zdravljenja z vismodegibom Mediana trajanja zdravljenja (DoT) je bila 9,9 mesecev (rang: 1,5-43,1) pri bolnikih z lnBCK + multipli BCK in 19,5 mesecev (rang: 3,6-94,1) pri bolnikih z G-G sindromom. Ob času analize je en bolnik v skupini lnBCK + multipli BCK umrl (zaradi drugih vzrokov kot rak). Neželene dogodke katerekoli stopnje je imelo 82 % bolnikov v skupini lnBCK + multipli BCK in 71 % bolnikov v skupini z G-G sindromom. Večina neželenih dogodkov v skupini lnBCK + multipli BCK je bila stopnje 1 ali 2 (96 %), 4 % je bilo neželenih dogodkov stopnje 3: mišični krči pri 3 bolnikih, respiratorne infekcije, bruhanje in anemija pri 1 bolniku vsak. Večina neželenih dogodkov v skupini z G-G sindromom je bila stopnje 1 ali 2 (87 %), 13 % je bilo neželenih dogodkov stopnje 3: mišični krči pri 2 bolnikih, izguba telesne teže in driska pri 1 bolniku vsak. Neželenih dogodkov stopnje 4 ali 5 ni bilo. 123 Zaključki V redni klinični praksi je zdravljenje z vismodegibom učinkovito: Pri bolnikih z lnBCK + multiplim BCK: je ORR = 80 % in DCR = 95 % Pri bolnikih z G-G sindromom: je ORR = 86 % in DCR = 100 % Neželeni učinki so pogosti, vendar večinoma stopnje 1 ali 2. Z dobrim poznavanjem in obvladovanjem neželenih učinkov zdravljenja, dosežemo klinične dobrobiti pri vseh skupinah bolnikov. 124 Sistemsko onkološko zdravljenje BCC in SCC PRIKAZ PRIMEROV prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Katja Leskovšek, dr. med. Ljubljana, 04.03.2021 Klinični primer 1 • Bolnica, 05.08.1950 : Ponavljajoči se BCC zgornje in spodnje veke desno. • Po več ekscizijah, sprva na zgornji veki, nato tudi spodnji (2000 – 2009). • Po obsevanju recidiva zgornje (2006) in spodnje veke (2009). • Patohistološko: nodularni tip, infiltrativni tip. 125 Klinični primer 1 • April 2019 – Očesna klinika: Obsežen recidiv • CT orbit s KS: solidna tumorska formacija D periorbitalno, 4,4 x 5,1 x 4 cm, invazija v D orbito medialno, neposreden kontakt z zrklom (brez preraščanja), kontakt z optičnim živcem in vraščanje v očesne mišice.  Lokalno invaziven, relativno dobro omejen. • Brez regionalnih ali oddaljenih zasevkov. CT orbit s KS April 2019 126 Klinični primer 1 • Maj 2019 – prvi pregled pri internistu onkologu: • DA: negativna za kožne tumorje. • Zadnja 3 leta rašča v področju D očesa, ki se je večala. • PB: AH, st. po op. ptoze D ledvice, st. po adneksektomiji, st. po holecistektomiji, st. po op. varic spodnjih okončin. • Zadnji mesec huda bolečina. • Progresivno slabšanje vida na D oko (le še svetloba). • Redna terapija: Triplixam, Nalgesin Forte p.p., Daleron p.p. • Hujšanje. • Brez alergij. • Lab. izvidi: Ca 2.72, gama-GT 0.80, CRP 14. • PS po WHO: 1 Klinični primer 1 • Maj 2019 – januar 2020: • Status: razmeroma obsežen lokalni recidiv BCC, po več lokalnih ekscizijah in obsevanjih. • Sistemsko zdravljenje: VISMODEGIB • Že po 1. ciklu klinično zmanjšanje, po 6. ciklih radiološko: Stagnacija bolezni • Po 7. ciklu klinično progres s povečanjem in krvavitvijo tumorja. • Po 9. ciklu pavza in biopsija: BCC, nodularni in infiltrativni, brez komponente SCC. 127 Klinični primer 1 • Januar – maj 2020: NU: mišični krči, bolečina v spod. okončinah, izpadanje las, izguba TT. • Nadaljevanje z vismodegibom: • Po 13. ciklu klinično: Progres bolezni • Maj 2020 – konzilij za kožne tumorje; prošnja ZZZS za odobritev zdravljenja z: IMUNOTERAPIJO Klinični primer 1 • Od junija 2020: • Imunoterapija - skupno do sedaj 12 aplikacij. • Po 2. aplikaciji: hipotiroza • Po 3. aplikaciji: klinično zmanjšanje. • Po 4. aplikaciji: zrklo skoraj razpoznavno, vidi svetlobo. • Po 7. aplikaciji - CT orbit s KS: Delni regres bolezni 128 Ostali NU: utrujenost, letargija, bolečina v mišicah in sklepih spodnjih okončin Radiološki odgovor na zdravljenje November 2020 April 2019 Klinični odgovor na zdravljenje lokalno napredovali BCC po 3. mesecih vismodegiba progres ob vismodegibu, uvedba imunoterapije 129 po 6. tednih imunoterapije Klinični odgovor na zdravljenje po 12. tednih imunoterapije po 21. tednih imunoterapije po 18. tednih imunoterapije po 33. tednih imunoterapije Klinični primer 2 • Bolnica, 06.06.1940: Ponavljajoči se BCC obraza (l. 2014 in 2015) Obsežna ulceracija ekstenzornega dela desne nadlahti 15 x 8 cm velika, mestoma dosega globino do 2 cm. • Biopsija robnega dela ulceracije (20.09.2020): ploščatocelični karcinom, invazivni, zmerno diferenciran. • CT prsnega koša, trebuha in skeleta (29.10.2020): brez znakov razsoja. 130 Klinični primer 2 • Oktober 2020 – prvi pregled pri internistu onkologu: Lokalno napredovali SCC desne nadlahti • DA: negativna za kožne tumorje. • PB: AH, sindrom nemirnih nog. • Redna terapija: Ampril, Mirapexin, Concor, Lasix, Tardyferon. • Brez alergij in razvad. • PS po WHO: 1 – 2. • Lab. izvidi: brez odstopanj. Klinični primer 2 • Zaradi velikosti in globine je kirurški poseg izrazito zahteven z možnostjo dodatnih zapletov. • Imunoterapija pri lokalno napredovalem SCC: CEMIPLIMAB (anti PD-1) • Od oktobra 2020 do sedaj skupno 4 aplikacije. • Po 2. aplikaciji okužba s koronavirusom Sars-Cov-2 (zmedenost, povišana tel. temperatura, kašelj, driska, inapetenca). • Zaradi oslabelosti po okužbi več kot enomesečna pavza od zdravljenja. 131 Klinični primer 2 • Januar 2021 - 3. aplikacija cemiplimaba, sprememba v spodnji polovici že skoraj epitelizirana. • Zaenkrat brez NU in zelo dober klinični odgovor. • Po 3. aplikaciji – CT desne zgornje okončine in prsnega koša: dober delni regres bolezni, brez znakov razsoja v prsni koš. Klinični odgovor na zdravljenje lokalno napredovali SCC D nadlahti po 1. aplikaciji cemiplimaba po 2. aplikaciji cemiplimaba 132 po 3. aplikaciji cemiplimaba Klinični primer 3 • Bolnik, 17.04.1952: Pred 6. leti manjša sprememba v področju desnega očesnega kota. Obsežna ulcerirana sprememba desnega obraza • Junij 2020 - CT glave s KS:  obsežna eksulcerirana neoplazma desnega obraza in glave – ulcus terebrans, velikosti vsaj 10 x 9 cm, z vraščanjem v okolne strukture, priležni skelet. Zajema pretežno D del lica, čela, nosni koren, oko in periorbitalno področje s širjenjem proti L očesu. • Brez oddaljenih zasevkov. • Konzilij za kožne tumorje - operacija bi pomenila mutilantnost, obsevanje bi lahko povzročilo kontralateralno slepoto. Klinični primer 3 • Julij 2020 – prvi pregled pri internistu onkologu: Lokalno napredovali BCC desnega obraza • DA: mama Ca želodca, neg. za kožne tumorje • PS po WHO: 1. • PB: st. po podkolenski amp. D In femoropop. obvodu L (2000), st. po vst. stent-grafta v AA zaradi anevrzime (junij 2020), stenoza D ACI • Lab. izvidi: blaga mikrocitna anemija s Hb 106, gama-GT 1,49, CRP 56. • RT: Aspirin, Pantoprazol, Lekadol, Nalgesin. • Brez alergij. Bivši kadilec. 133 Klinični primer 3 • Sistemsko zdravljenje: VISMODEGIB • Od julija 2020 do sedaj prejel 9 ciklusov. NU: motnje okusa, mišični krči v spodnjih okončinah, izpadanje las. • Klinično: zelo dober regres bolezni. • Kontrolni CT (29.10. in 11.02.): Dober delni regres bolezni Radiološki odgovor na zdravljenje Junij 2020 Oktober 2020 134 Klinični odgovor na zdravljenje lokalno napredovali BCC z destrukcijo priležnih struktur po 1. ciklusu vismodegiba po 6 .ciklusu po 8. ciklusu Klinični primer 4 • Bolnik, 24.11.1956: Ponavljajoči se BCC in SCC na različnih delih telesa, po več lokalnih zdravljenjih • St. po operaciji, obsevanju, elektrokemoterapiji (prvič l. 2003 RT številnih BCC in SCC čela, hrbta in prsnega koša, nazadnje l.2019 RT spremembe na D licu) • November 2020 - prvi pregled pri internistu onkologu: 135 Več sprememb po temenu in čelu – BCC ali SCC? Klinični primer 4 • November 2020 - prvi pregled pri internistu onkologu: • DA: pozitivna za kožne tumorje. • PB: nima. • RT: Nolpaza. Na temenu več sprememb, dve izstopajoči, skrajno desno poroženevajoča sprememba v obliki rožička (2 x 3 cm), levo od nje centralno sprememba pokrita s krusto (4 x 2 cm), mestoma krvaveča. Še nekaj manjših sprememb levo od centralno ležeče (do 1 x 1 cm). • Brez alergij in razvad. • PS po WHO: 1. • Lab. izvidi: brez večjih odstopanj. Skarifikat 2 sprememb, čelo in teme desno: SCC Klinični primer 4 • Od novembra 2020 – imunoterapija: CEMIPLIMAB • Skupno do sedaj 5 aplikacij. • Klinično dober delni regres večjih sprememb, manjše so povečini kompletno regredirale oz. so prekrite z manjšimi krustami. NU: srbečica kože. 136 Klinični odgovor na zdravljenje ob prvem pregledu po 4. aplikaciji 137 138 139 140 141 142 143 Priporočila za obravnavo bolnikov s karcinomom Merklovih celic Marko Hočevar, Primož Strojan, Janja Ocvirk, Martina Reberšek, Marko Boc, Barbara Perić, Boštjan Luzar, Jože Pižem, Olga Blatnik, Katarina Karner, Tomi Bremec Karcinom Merklovih celic • redek, agresiven nevroendokrini karcinom kože • starejši in svetlopolti ljudje • 1972 Cyril Toker ˝trabekularni karcinom˝ kože • Nastane iz • Merklovih celic – kožni mehanoreceptorji • Nezrela pluripotentna matična celica 144 Epidemiologija • Incidenca ↑ po celem svetu • Švedska • 1993 0,18/100 000 • 2007 0,33/100 000 • Najvišja incidenca Avstralija in Nova Zelandija • Queensland 2006 - 2010 1,6/100 000 • Slovenija • 2005- 2014 64 bolnikov • 2 do 12/leto → 0,1 – 0,6/100 000 Etiopatogeneza • okužba s poliomavirusom Merklovih celic (Merkel cell polyomavirus MCPyV) • 80% vseh MCC • UV sevanje • na soncu izpostavljenih delih kože pri svetlopoltih • na geografskih predelih z višjim ultravijoličnim B (UVB) solarnim indeksom • Imunosuprimiranost • pospeši razmnoževanje MCPyV 145 Merkel cell polyomavirus - MCPyV • 5400 bp dvojnovijačni DNA virus • Veliki in mali T onkoprotein • survivin→retinoblastoma protein Klinična slika • Neboleč, hitro rastoč, čvrst, sijoč, rdečkast ali modrikast nodus • AEIOU • • • • • asimptomatski (Asymptomatic) hitro rastoč (Expanding rapidly) imunosuprimirani (Immune suppression) starejših od 50 let (Older than 50 years age) UV sevanju izpostavljeni predeli kože ( Ultraviolet- -exposed area/fair skin) • nima značilne dermoskopske slike 146 Diferencialna diagnoza • bazalnocelični karcinom • ploščatocelični karcinom • amelanotični melanom • kožni limfom • kožne metastaze • piogeni granulom • lipom • adneksalni tumorji Diagnoza • citološka punkcija • kirurška biopsija s 5 mm varnostnim robom 147 Patologija (standardiziran sinoptičen izvid) maksimalni premer tumorja nivo invazije/debelina tumorja število mitoz, (Ki67/MIB1) histološki tip rasti (nodularni, infiltrativni) histološki podtip tumorja (intermediarni, drobnocelični, trabekularni, kombinirani) limfocitna infiltracija tumorja regresija limfovaskularna invazija in-transit zasevki prisotnost pridruženega tumorja (KLL, ploščatocelični karcinom, melanom, adneksalni tumorji kože) • kirurški robovi • • • • • • • • • • Imunofenotipizacija tumorja • imunohistokemični označevalci s katerimi izključimo tudi ostale diferencialno diagnostične možnosti (melanom, limfom, zasevki nevroendokrinega karcinoma v kožo, rabdomiosarkom...) • klasičen imunofenotip MCC • CK20 +, CAM 5.2 +, CK-AE1/AE3 +, CD56+, kromogranin +, sinaptofizin +, nevrofilament + in nevron specifična enolaza +. 148 Zamejitev • palpacija regionalnih bezgavk • slikovne zamejitvene preiskave • klinično prisotni regionalni zasevki • simptomi in znaki sistemskega razsoja • FDG PET-CT ali CT vratu/prsnega koša/trebuha/medenice s kontrastom in MRI glave • opcijsko MCPyV onkoprotein protitelesa v serumu. • seronegativni večje tveganje ponovitve bolezni • seropozitivni – naraščajoč titer zgodnji pokazatelj ponovitve bolezni Prognostični dejavniki • • • • • • • • • • velikost primarnega tumorja preraščanje v sosednje strukture (fascija, mišica, hrustanec ali kost) debelina Breslow kirurški robovi limfovaskularna invazija mitotski indeks tip rasti limfocitna infiltracija prisotnost sekundarnih rakov regionalni zasevki 149 TNM TX Primarnega tumorja ni mogoče oceniti T0 Primarnega tumorja ni Tis In situ primarni tumor T1 Klinično največji premer tumorja ≤ 2 cm T2 Klinično največji premer tumorja > 2 cm a ≤ 5 cm T3 Klinično največji premer tumorja > 5 cm T4 Primarni tumor sega v fascijo, mišico, hrustanec ali kost TNM NX N0 N1 N2 N3 Regionalnih bezgavk ni pNX mogoče oceniti (predhodno odstranjene, habitus) Klinični pregled in/ali pN0 slikovna diagnostika ne odkrijeta reg. zasevkov Zasevki v reg. bezgavkah pN1 Regionalnih bezgavk ni mogoče (predhodno odstranjene, habitus) oceniti Reg.zasevkov patohistološka analiza ne potrdi Zasevki v reg. bezgavkah pN1a(sn) Klinično okultni zasevki v reg.bezgavkah odkriti z SNB pN1a Klinično okultni zasevki v reg.bezgavkah odkriti po disekciji lože pN1b Klinično in/ali s slikovno diagnostiko odkriti zasevki v reg.bezgavkah potrjeni mikroskopsko In transit zasevki v pN2 odsotnosti reg. zasevkov In transit zasevki skupaj z pN3 reg. zasevki In transit zasevki v odsotnosti reg. zasevkov In transit zasevki skupaj z reg. zasevki 150 TNM M1b Klinični pregled ali slikovna diagnostika ne odkrijeta oddaljenih zasevkov Oddaljeni zasevki odkriti s kliničnim pregledom in/ali slikovno diagnostiko Odd. zasevki kože, podkožja ali bezgavk izven reg.lože Pljučni zasevki M1c Zasevki drugih visceralnih organov M0 M1 M1a M0 Klinični pregled ali slikovna diagnostika ne odkrijeta oddaljenih zasevkov pM1 Oddaljeni zasevki potrjeni mikroskopsko pM1a Odd. zasevki kože, podkožja ali bezgavk izven reg.lože potrjeni mikroskopsko pM1b Pljučni zasevki potrjeni mikroskopsko pM1c Zasevki drugih mikroskopsko visceralnih TNM Klinični stadij PatološkI STADIJ Tis N0 M0 0 T1 N0 M0 I T1 N0 M0 I T2-3 N0 M0 IIA T2-3 N0 M0 IIA T4 N0 M0 IIB T4 N0 M0 IIB T0-4 N1-3 M0 III T1-4 N1a(sn) ali N1a M0 IIIA T0 N1b M0 IIIA T1-4 N1b-3 M0 IIIB T0-4 Katerikoli N M1 IV T0-4 Katerikoli N M1 IV Tis 151 N0 M0 0 organov potrjeni Zdravljenje multimodalno↔multidisciplinaren konzilij • Kirurgija • Radioterapija • Sistemsko zdravljenje Kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 152 Primarna lezija • Ekscizijska biopsija • Varnostni rob 5 mm • Orientacija v smeri limfnih poti Primarna lezija - histologija Adekvaten rob 5 mm • Benigno • bazalnocelični karcinom • ploščatocelični karcinom • kožni limfom • kožne metastaze • piogeni granulom • lipom • adneksalni tumorji Neadekvatn rob 5 mm • Karcinom Merklovih celic • Amelanotični mlanom 153 Primarna lezija - radikalna ekscizija • široka ekscizija z 1 – 2 cm lateralnega varnostnega roba • do spodaj ležeče fascije • obsežno podminiranje tkiva ali rekonstrukcija defekta odložena do potrditve negativnih kirurških robov !! • defekta ni možno primarno zašiP → kritje s kožnimi presadki in ne lokalnimi režnji Kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 154 Regionalne metastaze Klinično ugotovljene Klinično okultne • Radikalna limfadenektomija • BVB (biopsija varovalne bezgavke) • En-block odstranitev celotne bezgavčne lože Radikalna limfadenektomija • Vrat (≥15LN) • Aksila (≥10LN) • Ingvine (≥5LN) 155 Vratna limfadenektomija Kompletna • RND • mRND Selektivna • I (XI.nerve) • II (XI. nerve, SCM) • III (XI.nerve, SCM, jugular vein) O’Brien CJ. Head&Neck 1995; 17: 232-241. Shah JP. Am J Surg 1991; 162: 320-323. Vratna limfadenektomija • Nivoji I-III • Nivoja IV, V 156 Aksilarna limfadenektomija • Kompletna • Nivoji I-III Ingvinalna limfadenektomija • Superficialna (ingvinalna ) • Globoka (ingvinoiliakalna) 157 BVB • Limfoscintigrafija • Patnt Blue modrilo • Sonda Kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 158 In transit metastaze • Multifokalne kožne ali podkožne metastaze, ki se širijo po limfatičnem sistemu distalno in/ali proksimalno od mesta primarnega tumorja in regionalno bezgavčno ložo In transit metastaze • ↓ število majhnih in-transit metastaz (< 5) • kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom • številne in/ali velike in-transit metastaz na udih • Isolated limb perfusion (ILP) • • • • Hipertermija (40-41oC) Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF EKC (perfuzor, oksigenator) transfuzija • Isolated limb infusion (ILI) • • • • Hipertermija (40-41oC) Melfalan, D actinomicin Interventni radiolog Ni transfuzije 159 Kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Metastazektomija (oligometastatska bolezen) • Solitarne metastaze • • • • • CŽS pljuča jetra vranica mehka tkiva • Ileus 160 KARCINOM MERKLOVIH CELIC: RADIOTERAPIJA Primož Strojan Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, ¸4.3.2021 RADIOTERAPIJA • Primarni tumor • Področni zasevki • Oddaljeni zasevki Radiosenzibilni tumorji! 161 RADIOTERAPIJA – primarni tumor • Premer tumorja < 1 cm: • široka ekscizija, z neugodnimi prognostičnimi dejavniki (limfovaskularna invazija, imunosupresija)  pooperativna RT • Premer tumorja >1 cm: • široka ekscizija  pooperativna RT • Drugo: • neoperabilen tumor • bolnik zavrne/ni primeren za operativni poseg  definitivna RT • operacija bi povzročila nesprejemljivo morbiditeto RADIOTERAPIJA – primarni tumor Furfova et al. Cesk Slov Oftalmol 2018 Rojoa et al. J Surg Case Rep 2018 162 RADIOTERAPIJA – primarni tumor • uporaba bolusa (za zagotavljanje ustrezno visoke kožne doze) • širok rob - 5 cm - okoli primarnega tumorja (če je to možno) • predhodna operacija – adjuvantna RT (2 Gy/frakcijo): • R0, 50-56 Gy • R1, 56-60 Gy • R2 (dodatna resekcija ni možna), 60-66 Gy • brez predhodne operacije – definitivna RT: 60-66 Gy (2 Gy/frakcijo) • paliativna RT: krajši obsevalni režimi z višjimi dnevnimi frakcijami (npr. 30 Gy/10 frakcijah) RADIOTERAPIJA – "robni" recidiv OI Ljubljana, 2020 Lee et al. Arch Plast Surg 2019 163 RADIOTERAPIJA – primarni tumor 5 tednov po RT 5 cm RADIOTERAPIJA – področni zasevki: KDAJ? • cN0 & BVB ni narejena ali izvedena neuspešno/neustrezno • cN0 & BVB negativna in možnost lažno negativnega izvida: • predhodno narejena ekscizija primarnega tumorja (možnost spremenjenih drenažnih poti) • imunohistokemija varovalne bezgavke ni/neustrezno narejena • področje glave in vratu (aberantna limfatična drenaža in pogosto multipli drenažni bazeni) • imunosupresija (npr. po transplantaciji organa) • cN0 & BVB pozitivna po disekciji bezgavk drenažnega področja, pri znatnem tumorskem bremenu • cN+ po disekciji bezgavk drenažnega področja, če so s karcinomom preraščene multiple bezgavke in/ali je prisotno ekstrakapsularno širjenje • bolnik odkloni/ni sposoben za operativni poseg cN0 & BVB pozitivna ALI cN+ 164 RADIOTERAPIJA – področni zasevki: KAKO? • če je primarni tumor blizu drenažnega področja, tudi RT intransit limfangij (sicer ne – morbiditeta) • ni narejena BVB ali disekcija bezgavk drenažnega področja (2 Gy/frakcijo): • klinično evidentna limfadenopatija, 60-66 Gy • klinično ni tipnih/vidnih bezgavk, tveganje za subklinično bolezen, 46-50 Gy • narejena BVB, brez disekcije bezgavk drenažnega področja: • BVB negativna, tveganje za lažno negativen izvid, 50-56 Gy • BVB pozitivna, znatno tumorsko breme, 50-56 Gy • pN+, z multiplimi prizadetimi bezgavkami in/ali ekstrakapsularnim širjenjem: 50-60 Gy RADIOTERAPIJA – učinkovitost • POOPERATIVNA RT 0.81 (0.76, 0.87) • meta-analiza, 29 študij, 17.179 bolnikov • RT vs. brez RT, stadij I-III: preživetje, HR=0.81 preživetje brez bolezni, HR=0.45 lokalno, HR=0.21 lokoregionalno, HR=0.30 0.45 (0.32, 0.62) 165 RADIOTERAPIJA – učinkovitost • DEFINITIVNA RT • stadij I-III, N=57: brez lokalnega relapsa, po 5 letih = 90% • sistematični pregled: 23 študij, 264 bolnikov s 332 lezijami stadij I-II: recidiv = 7.6% stadij III: = 16.3% Gunaratne et al. J Am Acad Dermatol 2017 RADIOTERAPIJA – učinkovitost Andtback et al. Cancers 2021 stadij I-III N=113 KRG=66 KRG+RT=47 status MCPyV=54 166 RADIOTERAPIJA – oddaljeni zasevki • po presoji multidisciplinarnega konzilija Bloom et al. Front Oncol 2019 Maugeri et al. Surg Neurol Int 2017 Yiang et al. OncoTarg Ther 2019 Caramanti et al. Surg neurol Int 2019 RADIOTERAPIJA – oddaljeni zasevki • velikost • število • mesto • prisotnost bolezni lokalno/področno • splošno stanje bolnika krajši ali daljši RT režimi enostavne ali kompleksne RT tehnike paliativna ali kurativna doza 167 RADIOTERAPIJA – sluznične lezije Rossi et al. Am J Otolaryngol 2019 RADIOTERAPIJA – sinergistični učinek z imunoterapijo? Xu et al. Radiat Oncol 2018 168 RADIOTERAPIJA – sinergistični učinek z imunoterapijo? Bloom et al. Front Oncol 2019 Moški, 70 leti sistemski razsoj: - rezistenten na KT (doxo, cyclophosphamide)  pembrolizumab 10 mes: - progres ingvinalno & iliakalno levo dodana RT (45 Gy/25 fx) 20 mes - brez bolezni (na pebrolizumabu) 169 Sistemsko zdravljenje karcinoma merklovih celic Prof.dr.Janja Ocvirk, dr.med Ljubljana, 4-5.3.2021 Rak Merklovih celic (MCC) je redek, agresiven in pogosto smrten nevroendokrini kožni karcinom. Naraščajoča incidence ( v ZDA se je od 1986 do 2001 potrojila). Možna povezava z nedavno odkritim poliomavirusom (80 % celic MCC). Pogosto se pojavlja na soncu izpostavljenih predelih kože. 170 zdravljenje Problem predstavlja visoka stopnja ponovitve bolezni, ki je celo pri bolnikih z lokalno ali regionalno boleznijo 48 %. Raziskave so pokazale, da je med bolniki s ponovitvijo bolezni, čas med diagnozo in ponovitvijo le 9 mesecev . PREŽIVETJE Harms KL et al. Annals of Surgical Onc. 2016:23: 3564-71 4 171 Napredovali KMC Do leta 2017 ni standardov sistemskega zdravljenja: - kemoterapija 1. linije: ORR ≈ približno 57% mediane PFS 3 mesece - 2. linija kemoterapije: ORR ≈ 23% z omejeno trajnostjo (trajanje odziva ≈4 mes; srednji PFS, 61 dni; 6-mesečni trajni odziv, 6,7%) Za bolnike, ki so napredovali po sistemiski kemoterapiji 1L ni bilo vzpostavljene 2L terapije . 1Lebbe C, et al. Eur J Cancer 2015;51(16):2396-2403; 2. NCCN guidelines. MCC. 2016.v1;.3 Iyer JG, et al. J Clin Oncol 2014;32( Do not duplicate or distribute without Suppl):Abstract 9091 and unpublished data Razlog za uporabo imunoterapije pri mKMC PD-L1 se izraža v Merklovih tumorskih celicah in infiltratih sosednih imunskih celic1 Disfunkcija MCPyV-specifičnih T celic2 Nivoji CD8 T celic se zvišajo z večjim tumorskim bremenom Exhausted fenotip (PD-1+, Tim-3+) MCPyV-negativni tumorji imajo večje breme mutacij in neoantigenov3 1. Lipson EJ, et al. Cancer Immunol Res. 2013;1(1):54-63; 2. Afanasiev O, et al. Clin Cancer Res. 2014;19(19):5351-60; 3. Goh G, et al. Oncotarget. 2016;7(3):3403-15. 172 5400 bp dvojnovijačni DNA virus Veliki in mali T onkoprotein survivin→retinoblastoma protein Immunotherapy Phase II of the JAVELIN Merkel 200 trial studied Avelumab in patients with metastatic MCC either as 1st line therapy1 or in chemotherapy-refractory MCC2-3. In patients with no prior systemic therapy, after a median follow-up of 5.1 months (range 0.3-11.3 months), the overall response rate was 62.1%, and 83% of patients had a duration of response of at least 6 months1. In patients treated with avelumab after progression on chemotherapy, the overall response rate was 33.0% after a minimum follow up of 12 months. At the time of data cut-off, 72.4% of responses were ongoing3 A different phase II trial studied patients with advanced MCC treated with pembrolizumab4; - after a median follow up of 33 weeks (range 7-53 weeks) the overall response rate was 56%, with a response duration ranging from 2.2-9.7 months. The ongoing CHECKMATE 358 phase I/II trial is studying nivolumab in patients with resectable MCC5. In pts treated with nivolumab prior to surgery, 80% had tumour regression and 65% had a major pathologic response including 8 CR. 1.D'Angelo SP, et al. Efficacy and Safety of First-lineAvelumab Treatment in Patients With Stage IV Metastatic Merkel Cell Carcinoma: A Preplanned Interim Analysisof a Clinical Trial. JAMA Oncol 2018 Sep 1;4(9):e180077; 2.Kaufman HL, et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol 2016 Oct;17(10):1374-1385; 3. Kaufman HL, et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after >/=1 year of follow-up: JAVELIN Merkel200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer 2018 Jan 19;6(1):x. 4.Nghiem PT, et al. PD-1 Blockade withPembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2016 Jun 30;374(26):2542-2552. 5.Topalian SL, Bhatia S, Kudchadkar RR, Amin A, Sharfman WH, Lebbe C, et al. Nivolumab (Nivo) as neoadjuvanttherapy in patients with resectable Merkel cell carcinoma (MCC) in CheckMate 358. JCO 2018;36(15):9505. 173 JAVELIN MERKEL 200 N=200 (estimated) A phase II, open-label, multicenter trial to investigate the clinical activity and safety of avelumab (MSB0010718C) in subjects with Merkel cell carcinoma Patients with • Histologicallyproven mMCC • ECOG PS 0–1 Part A: patients have received at least one line of chemotherapy (n=88)2 Tumor assessments every 6 weeks (RECIST v1.1; IERC) Part A: PRIMARY ENDPOINT: • Best Overall Response Avelumab 10 mg/kg IV (1-h infusion) every 2 weeks until disease progression, clinical deterioration, unacceptable toxicity or other criterion for withdrawal SECONDARY ENDPOINTS: • DoR, PFS, OS, safety, anti-drug antibodies, PK Part B: PRIMARY ENDPOINT: • Durable response Part B: patients have not received any prior systemic treatment for mMCC (n=112)1,2 SECONDARY ENDPOINTS: • BOR, DoR, PFS, OS, safety, antidrug antibodies, PK 1. NCT02155647. Available at ClinicalTrials.gov (accessed Oct 2017). 2. Kaufman HL et al. Lancet Oncol 2016;17:1374–85. 9 Part A cohort, mMCC 2L+: design1 n=88 (estimated) A phase II, open-label, multicenter trial to investigate the clinical activity and safety of avelumab (MSB0010718C) in subjects with Merkel cell carcinoma Key Inclusion Criteria • Histologically-proven Stage IV MCC • ECOG PS 0–1 • Patients received at least one line of chemotherapy Avelumab 10 mg/kg IV (1-h infusion) every 2 weeks until disease progression, clinical deterioration, unacceptable toxicity or other criterion for withdrawal Tumor assessments every 6 weeks (RECIST v1.1; IERC) PRIMARY Part A:ENDPOINT: • Durable response* PRIMARY ENDPOINT: KEY SECONDARY ENDPOINTS: • Best Overall Response • BOR**, DoR, PFS, OS, safety, SECONDARY ENDPOINTS: anti-drug antibodies, PK • DoR, PFS, OS, safety, anti-drug antibodies, PK **Best Overall Response is defined as complete response, partial response, stable disease, or progressive disease, according to RECIST version 1.1 and assessed by an independent review committee. 1. NCT02155647. Available at ClinicalTrials.gov (accessed Oct 2017 ). 10 174 In previously treated patients who received avelumab 52% are still alive at 1 year1 100 OS 90 80 70 OS (%) n=88 Events, n (%) 60 48 (54.5) Median, months (95% CI) 12.9 (7.5, –) 1-year rate, % (95% CI) 52 (41–62) 50 40 Avelumab 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 6 3 1 0 Months since initiating treatment Number 88 at risk 81 68 59 50 46 41 27 19 9 1. Kaufman HL et al. AACR 2017. Abstract CT079 (presentation). – ≥ 12 month follow-up 11 Part B cohort, mMCC –Treatment naïve - 1L: design1 n=1121,2 (estimated) A phase II, open-label, multicenter trial to investigate the clinical activity and safety of avelumab (MSB0010718C) in subjects with Merkel cell carcinoma Key Inclusion Criteria • Histologically-proven Stage IV MCC • ECOG PS 0–1 • Not received any prior systemic treatment for mMCC Avelumab 10 mg/kg IV (1-h infusion) every 2 weeks until disease progression, clinical deterioration, unacceptable toxicity or other criterion for withdrawal PRIMARY ENDPOINT: • Durable response* KEY SECONDARY ENDPOINTS: • BOR, DoR, PFS, OS, safety, anti-drug antibodies, PK Tumor assessments every 6 weeks (RECIST v1.1; IERC) Estimated primary completion date: September 2019 * By Kaplan Meier Method *Durable response is defined as proportion of patients of the total ITT population with objective response (CR or PR) according to RECIST v1.1, with a duration of at least 6 months.* * 1. NCT02155647. Available at ClinicalTrials.gov (accessed Oct 2017). 2. Kaufman HL et al. Lancet Oncol 2016;17:1374–85. 12 175 Avelumab in 1L mMCC: High ORR 62.1% and >80% on-going for at least 6 months CR in 4 patients Preliminary Efficacy Data – Treatment naïve – 1L1 1. D'Angelo SP, et al. Efficacy and Safety of First-lineAvelumab Treatment in Patients With Stage IV Metastatic Merkel Cell Carcinoma: A Preplanned Interim Analysisof a Clinical Trial. JAMA Oncol 2018 Sep 1;4(9):e180077; 13 V tem večcentričnem preskušanju faze II (Cancer Immunotherapy Trials Network-09 / Keynote-017) je 50 odraslih, ki predhodno še niso bili zdraviijeni zaradi mKMC, do 2 leti prejemalo pembrolizumab (2 mg / kg vsake 3 tedne). Radiografski odzivi so bili ocenjeni centralno po merilih za oceno odziva pri solidnih tumorjih (RECIST) v1.1. J Clin Oncol 37:693-702. 2019 176 ORR na pembrolizumab je bil 56% (popoln odziv [24%] plus delni odziv [32%]; 95% IZ, 41,3% do 70,0%), ORR 59% pri virusu pozitivnih in 53% pri virusno negativnih tumorjih. Srednji čas spremljanja je bil 14,9 mesecev (razpon od 0,4 do 36,4+ mesecev). Med 28 bolniki z odgovorom na zdravljenje mediana trajanja odziva ni bila dosežena (razpon od 5,9 do 34,5+ mesecev). 24-mesečna stopnja PFS je bila 48,3%, srednji PFS pa 16,8 meseca (95% IZ, 4,6 meseca, ki ga ni mogoče oceniti). 24-mesečna stopnja OS je bila 68,7%, povprečni OS pa ni bil dosežen. Čeprav virusni status tumorja ni v korelaciji z ORR, PFS ali OS, je pri bolnikih s PDL-1-pozitivnimi tumorji prišlo do izboljšanja PFS in OS. Neželeni učinki 3. stopnje ali več so se pojavili pri 14 (28%) od 50 bolnikov in pri sedmih (14%) od 50 bolnikov privedli do prekinitve zdravljenja, vključno z 1 smrtjo, povezano z zdravljenjem. J Clin Oncol 37:693-702. 2019 J Clin Oncol 37:693-702. 2019 177 Pri bolnikih z mKMC, ki so prejemali v prvi liniji Pembrolizumab, je le ta pokazal trajen nadzor bolezni, splošno obvladljiv varnostni profil in ugoden OS v primerjavi z zgodovinskimi podatki pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo v 1 liniji. J Clin Oncol 37:693-702. 2019 Nivolumab - raziskava: CheckMate358 (NCT02488759) N=500 Non-comparative, two-cohort, single-arm, open-label, Phase I/II study of nivolumab (BMS-936558) in subjects with virus-positive and virus-negative solid tumors Tumor types: MCC, gastric or GEJ carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, SCC of cervix, vagina or vulva, SCCHN METASTATIC COHORT Nivolumab NEOADJUVANT COHORT Nivolumab PRIMARY ENDPOINT Safety and tolerability, ORR in metastatic patients, surgery delay rate SECONDARY ENDPOINTS Change in immune cells of viral-specific T-cells; change in immune activation/inhibitory molecules of viralspecific T-cells; PFS; OS • NCT02488759. Available at: ClinicalTrials.gov (accessed December 2016). 18 178 Nivolumab v 1L napredovalega KMC - učinkovitost RESPONSE* (n=15) ORR, % (95% CI) 73 (45–92) CR, n (%) PR, n (%) 7 (47) 4 (27) *By RECIST v1.1, investigator assessed 1. Topalian SL et al. AACR 2017. Abstract CT074 (presentation). 19 Nivolumab* v 2L+ - učinkovitost RESPONSE* (n=10) ORR, % (95% CI) 50 (19–81) CR, n (%) PR, n (%) 10 (1) 40 (4) *By RECIST v1.1, investigator assessed 1. Topalian SL et al. AACR 2017. Abstract CT074 (presentation). 20 179 180 Prejšnja KT poslabša rezultate antiPD-1 / PD-L1 ORR 1 linija 56-73% 2 linija 33-50% kot zdravljenje prve linije je treba uporabiti anti-PD-1 / PD-L1 KT je treba preložiti v 2. linijo PFS 1 linija17 mo (median) 2 linija 3 mo (median) OS 1 linija mediana ni bila dosežana 2 linija 13 mes (mediana) Tudi pri MCC se je imunoterapija izkazala kot zelo učinkovita terapija. Učinkovitost imunoterapije je bila dokazana pri MCPyV pozitivnih in MCPyV negativnih tumorjih. Preizkušana je bila v prvem, drugem in poznejših redih zdravljenja napredovalega KMC. Zdravljenje razsejanega MCC z imunoterapijo: avelumab in pembrolizumab. 181 Among 240 evaluable patients, the objective response rate was 46.7% (complete response in 22.9%, including 3 of 16 potentially immunocompromised patients), and the disease control rate was 71.2%. The median duration of treatment in evaluable patients with response was 7.9 months (range, 1.0–41.7) overall and 5.2 months (range, 3.0–13.9) in immunocompromised patients. No new safety signals were identified. 182 The avelumab expanded access program for patients with mMCC demonstrated efficacy and safety in a real-world setting, consistent with the results from JAVELIN Merkel 200, and provided a treatment for patients with limited options. . 183 Tudi pri MCC se je imunoterapija izkazala kot zelo učinkovita terapija. Učinkovitost imunoterapije je bila dokazana pri MCPyV pozitivnih in MCPyV negativnih tumorjih. Preizkušana je bila v prvem, drugem in poznejših redih zdravljenja napredovalega KMC. Zdravljenje razsejanega MCC z imunoterapijo: avelumab, pembrolizumab in nivolumab. 184 KARCINOM MERKLOVIH CELIC Predstavitev primera Ana Erman, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Ljubljana, 4.3.2021 Bolnik, letnik 51 Tumorska formacija desne spodnje okončine v predelu stegna. • Družinska anamneza: negativna • Dosedanje bolezni: sero-pozitivni RA, dilatativna KMP NYHA II, SB tip II, AH • Redna terapija: Ampril, Lercapress, Aldactone, Nebilet, Nolpaza, Metotrexat po shemi • Alergije: brez • STATUS: desno stegno 10 cm krvaveč tumor • LAB: brez odstopanj 185 • Postopna rast, bolečine • Koagulacija z bipolarko v SB • UZ desnega stegna: dd žilna malformacija ali bogato vaskulariziran tumor Diagnostika 10/2018: CTA pelvičnih a. in a. spodnjih udov 10/2018: citološka punkcija 10/2018: PET - CT • Sprememba desno glutealno: karcinom Merklovih celic • Spremembi desno ingvinalno zg. in sp.: zasevka karcinoma Merklovih celic • Zasevki v ingvinalnih in obturatornih bezgavkah, desnem skupnem iliakalnem žilju, kopičenje RF v predelu duodenuma in ileuma Koža in podkožno maščevje desno subglutealno 6.5 x 4.5 x 8.8cm, desno ingvinalno pat. bezgavke. Zdravljenje KIRURŠKO ZDRAVLJENJE • Tumorektomija in ingvinoiliakalna ter obturatorna disekcija bezgavk • 11/2018, septični šok z MOF – ALO, blaga motnja zavesti SISTEMSKO ZDRAVLJENJE • ZZZS – imunoterapija z Avelumabom, odobrena 1/2019 • Začetek sistemskega zdravljenja 17.1.2019, v statusu: rana postOP brez znakov vnetja 186 Sistemsko zdravljenje - imunoterapija • Avelumab v 2-tedenskih odmerkih • Brez neželenih stranskih učinkov, občasni zagoni RA (koleno) • Kontrolni CT toraksa in abdomna 25.3.2019:  Postoperativne spremembe desno glutealno in ingvinalno  Levo ingvinalno bezgavka z zadebeljenim korteksom – reaktivna?/patološka?  Ni znakov za razsoj • Nadaljevanje z Avelumabom Sistemsko zdravljenje - imunoterapija • Kontrolni CT toraksa in abdomna 28.8.2019:  Levo ingvinalno bezgavka brez dinamike  Ni znakov za razsoj • Hospitalizacija v SB 1.9.2019 & 10.9.2019: slabo počutje, bolečine v trebuhu; povišani vnetni parameteri brez lokalizacije vnetja, negativne kužnine; poslabšanje ledvične funkcije • Druga hospitalizacija v SB 10.9.2019: oslabelost, povišana tel.temp, afte; atb. Amoksilav in Diflucan, zaradi vztrajajoče febrlinosti uveden Medrol 187 Sistemsko zdravljenje - imunoterapija • Nadaljevanje z Avelumabom • Hospitalizacija v SB 11/2019 zaradi imunogeno povzročenih stranskih učinkov ob imunoterapiji (RTG pljuč in abdomna bp, UZ srca bp, ACTH test bp) - ponovno uveden Medrol • Prekinjeno zdravljenje z imunoterapijo zaradi visokih doz KS Progres • Kontrolni CT toraksa in abdomna 29.1.2020:  Limfangiokarcinomatoza pljuč  Razsoj v desno nadledvičnico, perirenalno maščevje z obojestransko infiltracijo obeh sečevodov, trebušno steno levo spodaj • 12.3.2020: pojav podkožnih infiltratov na desnem stegnu ter pod kolenom: citološko zasevki karcinoma Merklovih celic • 26.3.2020: ALO s hipokaliemijo, pancitopenijo – dializno zdravljenje in premestitev v SB 188 Zaključki • KMC = redka in agresivna kožna novotvorba • Primarno metastatska bolezen ob postavitvi diagnoze • Imunsko povzročeni stranski učinki ob th z Avelumabom 189 BREME MELANOMA IN KAZALNIKI KAKOVOSTI OBRAVNAVE Poročilo nacionalnega kliničnega registra kožnega melanoma za obdobje 2017-2019 prof. dr. Vesna ZADNIK, dr. med. KAZALNIKI BREMENA RAKA REGISTER RAKA RS BOLNIŠNICE Služba za zbiranje in obdelavo podatkov o vseh novih primerih raka (incidenci) in o preživetju bolnikov z rakom.  Na Onkološkem inštitutu Ljubljana: Ur. l. RS, št. 31/18  Prijavnice, ki jih pošiljajo iz bolnišnic in diagnostičnih centrov, izjemoma iz ambulant osnovnega zdravstvenega varstva  Podatki o osebi, bolezni in zdravljenju KOŽNI MELANOM: ICD-3: 8720-8780 (C43, C51, C60,C61) IN SITU MELANOM (D03) 190 Register raka RS KLINIČNI REGISTRI  MELANOM o PLJUČA  DEBELO ČREVO IN DANKA  DOJKA  PROSTATA Za najpogostejše vrste rakov vzpostaviti klinične registre oziroma za izbrane vrste rakov razširiti nabor podatkov, ki jih spremlja Register raka Republike Slovenije, tako da omogočajo pripravo kazalnikov za vrednotenje kakovosti obravnave onkološkega bolnika. RRRS: MELANOM RRRS-KrMel        Lokacija telesa Histološke različice TNM, Breslow, Clark KRG (varovalna b., rob, ustanova) Sistemsko (KT, biološka - da/ne) RT (da/ne) Datumi (incidenca, preživetje) Klinični register kožnega melanoma pri Registru raka Republike Slovenije KRMel  Razširjen nabor podatkov:  HISTOLOŠKE ZNAČILNOSTI  ZAMEJITEV, BRAF  KIRURGIJA – re-ekscizije, operaterji  SISTEMSKA TERAPIJA – vrsta, doze, odziv  PONOVITEV BOLEZNI 191 RRRS-KrMel LETNO POROČILO RRRS-KrMel https://www.onko-i.si/rrs/kr/     Incidenca: 605 (+250 D03) Umrljivost: 119 Prevalenca: 7.415 Preživetje: 92 % (5-letno) BREME 192 RRRS-KrMel  Izvajalci: odvzem, laboratoriji, zdravniki  Strukturiran izvid (ICCR): primarni tumor, bezgavke, metastaze      Radialna rast Vertikalna rast Ulceracija Pigmentacija …… PATOHISTOLOŠKI IZVID RRRS-KrMel USTANOVA DIAGNOZE 193  Zamejitev: stadiji, izveden preiskave RRRS-KrMel DIAGNOSTIKA  Markeriji: molekularni, LDH RRRS-KrMel DIAGNOSTIKA 194 RRRS-KrMel  Izvajalci: ustanova, zdravniki  Poseg: ekscizija, re-ekscizija, SNB, limfadenetkotomija, metastaze KIRURGIJA  Poseg: vrsta ST (raven preparata), doze, odziv, neželeni učinki RRRS-KrMel SISTEMSKA TERAPIJA 195 RRRS-KrMel  Ponovitev bolezni: vrsta, število, čas  Preživetje NAPREDOVANJE BOLEZNI RRRS-KrMel SKLADNOST S SMERNICAMI 196 RRRS-KrMel SKLADNOST S SMERNICAMI RRRS-KrMel KAZALNIKI KAKOVOSTI 197 RRRS-KrMel KAZALNIKI KAKOVOSTI primer LIMFADENEKTOMIJA 198 doc.dr. Barbara Perić, dr. med. spec.spl.krg Oddelek za kirurško onkologijo OI Lj Genetika melanoma • zarodne mutacije • penetranca • gensko svetovanje, testiranje • somatske • klasifikacijo melanocitnih tumorjev 199 Melanom GOSTITELJ OKOLJE UV žarki, solarij Fenotip, imunosupresija GENSKA PREDISPOZICIJA Etiologija < 90% < 10% 200 ANAMNEZA Je kdo v družini zbolel? Kaj pa starost? Ste do sedaj sami že kdaj zboleli? Tip kože? Ste bili v otroštvu in mladosti pogosto opečeni? Ocena tveganja https://genomel.moffitt.org/GenoMELPREDICT/ 201 MUTACIJE Case-control analysis identifies shared properties of rare germline variation in cancer predisposing genes. Artomov M, Joseph V, Tiao G, Thomas T, et al. Eur J Hum Genet. 2019 Feb 4. doi: 10.1038/s41431-019-0346-0. KM v družini • družine s prevladujočim KM • družine z drugimi raki Update in genetic susceptibility in melanoma.Potrony M, Badenas C, Aguilera P, Puig-Butille JA, Carrera C, Malvehy J, Puig S. Ann Transl Med. 2015 Sep;3(15) 202 Penetranca genov CDKN2A Značilnosti: • 20-40% družin • p16 in p14ARF • penetranca ↔ geografska lega  multipli primarni  > 3 družinski člani,  trebušna slinavka  zgodnje obolevanje  Breslow > 0.4 mm 203 Gensko svetovanje in testiranje • „the results influence clinical decisions and treatment can be implemented to prevent or improve clinical outcomes“ • ! samopregledovanje, zaščita pred soncem, pogostejši pregledi, osveščenost Melanoma genetics.Read J, Wadt KA, Hayward NK. J Med Genet. 2016 Jan;53(1):1-14. Indikacija SVETOVANJE • KM 2 sorodnika v prvem kolenu • 2 s KM v družini, če je eden od bolnikov zbolel z več primarnimi KM ali ima sindrom atipičnih nevusov • družina s ≥ 3 sorodniki z KM • • • • • • 204 ODVZEM KRVI posameznik z ≥ 3 KM 3 s KM v I. ali II. kolenu sorodstva 2 s KM in bolnik z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenu sorodstva s KM in 2 bolnika z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenu sorodstva melanom žilnice (uvea) BAP 1-inaktiviran nevus (?) OI gen. testiranje • 2001 – 2020 • 278 pts • 36 pts CDKN2A • Gly101Trp → Italija → Kelti Nove družine 16 14 12 10 8 6 4 2 0 • IVS1-1G>A !!! 16 5 2 BAP1 CDKN2A BRCA2 naključna najdba? Svetovanje • obisk dermatologa (pregled kože skalpa, oralne mukoze, nohtov, genitalij); – več kot 50 nevusov, številni atipični nevusi – prvič v 3 mesecih po svetovanju, nato na 3-6 mesecev – vsakih 6 mesecev • 1x mesečno samopregledovanje kože z upoštevanje ABCDE kriterijev, • preprečiti nastanek sončnih opeklin • v primeru visokega UV indeksa uporabiti zaščitna oblačila • uporaba zaščitnih krem na delih telesa, katere ne moremo zaščititi z oblačili. Priporočene so tiste z SPF 30 ali več ter UVA in UVB zaščito. Nanašati jih je potrebno vsaki 2 uri, v primeru kopanja pa pogosteje. • poskrbite za ustrezen vnos vitamina D • GI pregledi 205 Somatske mutacije „DRIVER MUTACIJE“ 206 WHO klasifikacija kožnih tumorjev 207 Klinična raba Histopatološke značilnosti +/molekularno genetske značilnosti posamezniku prilagojeno (sistemsko) zdravljenje, izboljšanje preživetja 208 VLOGA BIOMARKERJEV V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU MALIGNEGA MELANOMA DOC.DR.TANJA MESTI, DR.MED. 17.ŠOLA MELANOMA ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA, 05.MAREC 2021 UGOTOVITVE TCGA ANALIZE • 4 GLAVNI VODILNI TIPI MUTACIJ – BRAF, RAS, NF1 IN TROJNO DIVJI TIP • DEREGULACIJA MAPK/ERK SIGNALNE POTI – NEKONTROLIRANO CELIČNO RAST • BRAF MUTACIJA – 52% • RAZLIČNI MOLEKULARNI PROFILI • TROJNO DIVJI – MULTITIROZINKINAZNI ZAVIRALCI • RAS IN NF1 – MEK ZAVIRALCE • RAS, NF1 IN TROJNO DIVJI TIP – MEK IN PI3K/AKT/MTOR ZAVIRALCE (AKT3) • IMUNSKI SISTEM – POMEMBNO VLOGO • MALIGNI MELANOMI Z VEČJIM ŠTEVILOM IMUNIH CELIC, KI VRAŠČAJO V TUMOR IN OKREPLJENO T CELIČNO SIGNALIZACIJO – BOLJŠO PROGNOZO 209  KOŽNI MELANOM > 85%  AKRALNI MELANOM 8%  UVEALNI MELANOM 5%  SLUZNIČNI MELANOM 2% BRAF Signalna Pot Ascierto et al. Journal of Translational Medicine 2012, 10:85 210 DISTRIBUCIJA BRAF MUTACIJ Bradish JR, Cheng L . Molecular pathology of malignant melanoma: changing the clinical practice paradigm toward a personalized approach. Hum Pathol 2014;45:1315–1326. KORELACIJA BRAF TIP MUTACIJE S PREŽIVETJEM 211 • BRAF600K SLABŠI ODGOVOR, KRAJŠI PFS IN OS, KOT BRAF600E • BRAF V600K VEČJE BREME MUTACIJ • PD-1 ZAVIRALCI BRAF V600E/V600K (84/19) - NIVOLUMAB (22/2) - PEMBROLIZUMAB (62/17) • ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE V600K 53% VS V600E 29% • PFS V600K 19 VS V600E 2,7 MES. • OS V600K 24 VS V600E 11,7 MES. 212 • BRAF V600K ADJUVANTNA IMUNOTERAPIJA?! SEKVENCA 213 214 BRAF/MEK + IMT 215 NRAS  Kožni MM UV + 15 – 20%  NRAS Ø BRAF PFS 2,8 vs 1,5m OS 11 vs 10,1m 216 NRAS-mutant BRAF-mutant WT n = 60 n = 53 n = 116 CR/PR 19 (32%) 12 (23%) 22 (19%) SD/PD 41 (68%) 41 (77%) 94 (81%) CR/PR/SD 30 (50%) 16 (30%) 34 (29%) PD 30 (50%) 37 (70%) 82 (71%) n = 60 n = 53 n = 116 CR/PR 17 (28%) 8 (15%) 19 (16%) SD/PD 43 (72%) 45 (85%) 97 (84%) CR/PR/SD 27 (45%) 13 (25%) 31 (27%) PD 33 (55%) 40 (75%) 85 (73%) Best response to any line of immune therapy Response to first-line immune therapy CKIT  3% MM:  MUKOZNIH  AKRALNIH  KOŽNI MM UV Ø 217 P value 0.068 0.004 0.037 0.006 BIOMARKERJI OI LJ • BRAF MUTACIJA • NRAS MUTACIJA • CKIT MUTACIJA • TEKOČA BIOPSIJA?! 218 ZAKLJUČKI • TCGA – RAZLIČNI PODTIPI MALIGNEGA MELANOMA, KI SE OBNAŠAJO KOT RAZLIČNE BOLEZNI • BRAF MUTACIJE SO TUDI RAZLIČNE RAZLIČEN ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE?! • KOMBINACIJA BRAF/MEK IN IMT JE SMISELNA • NRAS MUTACIJA – MEK ZAVIRALCI + IMUNOTERAPIJA • CKIT MUTACIJE – IMATINIB • TEKOČA BIOPSIJA - RECHALLENGE 219 Obravnava bolnika s sumom na melanom ALEKSANDRA DUGONIK Oddelek za kožne in spolne bolezni UKC Maribor 220 odkrivanje melanoma v zgodnjem stadiju 221 diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi: • • • sodobnih epidemioloških spoznanj sodobne diagnostike in organizacije dela primarne in sekundarne preventive diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi sodobnih epidemioloških spoznanj 222 pojav melanoma je interakcija genetske pedispozicije in ne/prilagoditve na življensko okolje posamezniki z večjim tveganjem za pojav melanoma Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM številne epidemiološke raziskave kažejo, da so določene fenotipske značilnosti kože in las povezane z večjo incidenco KM in jih zato uvrščamo med dejavnike tveganja za razvoj KM Stopnja Relativno tveganje za razvoj KM nizko 2-3 zmerno 3-6 povečano 10 -20 izredno povečano > 100 Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multinenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. 223 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • faktor tveganja za razvoj KM ≈ linearno narašča s številom melanocitnih nevusov • delitev števila nevusov na skupine do 10, 50, 100 in več kot 100: v vsaki nadaljnji skupini se relativno tveganje podvoji Melanocitni nevusi Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multinenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. nepotrebno napačno ekscizije MN in benignih lezij laserska ali RF ablacija MN 224 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • relativno tveganje je nekoliko večje (1,6) že pri manjšem številu(1-4) atipičnih nevusov na koži • pri večjem številu (>5) se poveča na 6,1 (zmerno tveganje) in se nato ne veča z večanjem števila atipičnih nevusov Atipični melanocitni nevusi • določanje kriterijev za AMS* zgolj na podlagi kliničnih znakov in ne histološke slike * sindrom atipičnih nevusov Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S et al. Risk factors for developing Cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multicenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. SINDROM ATIPIČNIH NEVUSOV > 100 nevusov veliko atipičnih nevusov veliko tveganje za pojav KM (> 100) 225 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM : • redek pojav 1: 200.000 nevusov na leto pri ljudeh mlajših od 40. let 1: 33.000 za moške nad 60. letom starosti Maligna transformacija melanocitnih nevusov (N + melanomi) • le 20 - 30 % KM razvije iz melanocitnega nevusa • življenjsko tveganje za razvoj KM iz MN do 80. leta starosti za osebo staro 20 let: 0, 03 % (1 na 3.164) za moške in 0,009 % (1 na 10.800) za ženske • za N+ melanome značilen fenotip z velikim številom nevusov • značilna za mlajše bolnike trup površinsko rastoči tip KM (SSM) tanjše KM Tsao H, Bevona C, Goggins W. The transformation rate of moles into cutaneous melanoma. Archives of Dermatology 2003; 139: 282-8. Dejavnik tveganja za razvoj KM: Kongenitalni nevusi (KMN) • • pri bolnikih s KMN pojavlja KM v 0,05 % do 10,7 % tveganje za razvoj KM pri posameznikih, ki imajo KMN, 465-krat večje v obdobju otroštva in adolescence • tveganje za razvoj KM v KMN korelira z velikostjo KMN. • KMN s ∅ >20 cm imajo tveganje za pojav KM > 100 • ni uporabnih raziskav, ki bi opredelile tveganje za pojav KM v srednje velikih KMN (∅ 1,5 do 20cm) • tveganje za pojav KM v malih KMN ( ∅ < 1,5 cm) neznano ; težko razločevanje od navadnih melanocitnih nevusov Krengel S, Hauschild A, Shaefer T. Melanoma risk in congenital melanocytic nevi: a systematic review. Br J Dermatol 2006; 155: 1-8 Carli P, Salvini C. Melanocytic nevi. In: Williams H, ed. Evidence-based dermatology. 2nd ed. Blackwell Publishing. Oxford 2008; 339 226 Dejavnik tveganja za razvoj KM: • • • več kot dva sorodnika s KM v prvem kolenu ali več oddaljenih sorodnikov sorodniki s KM, ki se razvil zgodaj v življenju sorodniki multiplimi nevusi in KM in/ali rakom trebušne slinavke • sorodniki z multiplimi KM (CDKN2A, CDK4 autosomal dominant type mutacije)) Družinska obremenjenost s KM Dejavnik tveganja za razvoj KM Psaty EL,Scope A, Halpern AC,Marghood AA.Defining the patient at high risk for melanoma .Internatiolnal Journal of Dermatology 2010;49:362-376 Age-specific incidence rates in the Federal Republic of Germany. Estimates of incidence rates in men (dark bars) and women (light bars) are based on data from several cancer registries in different Federal States Garbe C, Leiter U. Melanoma epidemiology and trends. Clinic in dermatology 2009; 27,3-9 Število novih primerov KM glede na starost in spol Slovenija , 2013 Starost, spol Tveganje za razvoj KM narašča z leti, posebej pri moških Pojav de-novo, hitro rastočih (nodularnih) oblik KM 227 Dejavnik tveganja za razvoj KM: • • relativno tveganje za razvoj sekundarnega KM je > 10 največje v prvih dveh letih po primarnem KM • Nemelanomske oblike raka : tveganje zmerno povečano, cca 4 KM in druge oblike kožnega raka Psaty EL,Scope A, Halpern AC,Marghood AA.Defining the patient at high risk for melanoma .Internatiolnal Journal of Dermatology 2010;49:362-376 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • dejavnik tveganja za razvoj KM pri svetlih tipih kože je 1,4, ki pa se razvije zgolj ob dodatnem vplivu zunanjih dejavnikov oz. izpostavljenosti kože UV svetlobi • Relativno tveganje za rdeče lase : 3,5 (zmerno) Barva kože in las Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multinenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. 228 Dejavnik tveganja za razvoj KM: Pri znakih, značilnih za aktinično okvaro kože, npr. aktinični oziroma solarni lentigo, že manjše število sprememb tega tipa na koži posameznika zveča relativno tveganje za 2,1, veliko število pa za 3,4 Aktinične okvare kože Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multinenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. prepoznajmo in spremljajmo paciente, ki imajo povečano tveganje za pojav melanoma 229 diagnostične in terapevtske odločitve ob sodobni organizaciji dela Kaj je dermoskopija ? ... je tehnika optične povečave in dodatne osvetlitve zgornjih plasti kože, ki omogoča ogled morfoloških struktur v koži 230 Strukture v koži Unna (1885): “ vzorec v pigmentni leziji na koži je posledica disperzije svetlobe na keratinocitih v epidermisu in področnih akumulacij pigmenta (posebej melanina) dermatoskopija NI NADOMESTEK HISTOLOGIJE • ne da vedno odgovora ali je lezija MM • pomoč pri odločitvi , ali naj bo suspektna lezija ekscidirana in histološko opredeljena 231 Strukture v koži Unna (1885): pattern of pigmented lesions in the skin is due to the dispersion of light on the keratinocytes in the epidermis and sectoral accumulations of pigment (melanin separately) primarna in sekundarna preventiva 232 Primarna preventiva • • • popularizacija postopka samopregledovanja in prepoznavanja suspektnih lezij na koži ( Euromelanoma day) izobraževalni program ``Varno s soncem´´ priporočila za zakonsko direktivo MZ o nevarnostih solarijev CCCCCCCCCCCCC 233 Melanoma day 234 ‘’Soproga je bila tista, ki ga je opozorila na nevsakdanje znamenje, vendar se na njena prigovarjanja, naj obišče dermatologa, na začetku ni odzval. Ker je kot vsaka mlada mama pogosto preveč zaščitniška do svoje družine, jo je jemal nekoliko z rezervo. Pravo resnejše opozorilo so prinesle fotografije malignih znamenj, ki si jih je ogledal v službi’’ Jan Uderman, 32-letni očka dveh deklic • • 44% pacientov opazi KM sama (57,1% žensk : 33,8% moških) 25,3 % zdravniki • • 18,6% partnerji ( partnerka 26,7% : 8,1% partner) 12,1% ostali Epidemiološka študija /Queensland /vzorec 3772 bolnikov s KM Carli P, Salvini C. Melanocytic nevi. In: Williams H, ed. Evidence-based dermatology. 2nd ed. Blackwell Publishing. Oxford 2008; 339 Priporočila za zakonsko omejitev uporabe solarijev ZSD, maj 2002 235 mag. Ana Benedičič dr.med, Simona Uršič dr.med, mag. Metka Vrbovšek ¨Projekt Varno s soncem, je zajel 15.000 otrok po Sloveniji 236 Since 2007 more then 180.000 preschool and school children have been included in this program Sekundarna preventiva • lastno izobraževanje prepoznavanje suspektnih lezij na koži s strani zdravnikov učne delavnice ``Prepoznavanje melanoma in drugih kožnih lezij´´ • hitra obravnava bolnika s suspektno lezijo s strani dermatologa • spremljanje bolnikov z visokim tveganjem za melanom s strani dermatologa • smernice za obravnavo bolnika po KM 237 238 novo nastale lezije na koži rast in spreminjanje nevusa 239 17. Šola o melanomu Prikaz bolnikov Katarina Šmuc Berger, spec.dermatovenerologije Splošna bolnišnica Izola 4. in 5.3.2021 1 Katere bolnike obravnavamo? • S številnimi pigmentnimi spremembami • Z novonastalimi /sumljivimi pigmentnimi spremembami • Spremljanje bolnikov po odkritem melanomu • S pozitivno družinsko anamnezo • Iščemo možen izvor metastaz • Izrežemo sumljive spremembe 2 240 Znak „grde račke“ • Pigmentirana lezija , ki se bistveno razlikuje od ostalih • Klinično in/ ali dermatoskopsko • Uporabno za laike • The "ugly duckling" sign: agreement between observers. Scope A et all.Arch Dermatol. 2008 Jan;144(1):58-64. • The role of the ugly duckling sign in patient education. Ilyas M et al. J Am Acad Dermatol. 2017;77(6):1088-1095. • Ugly Duckling Sign as a Major Factor of Efficiency in Melanoma Detection. Gaudy-Marqueste C et al. JAMA Dermatol. 2017;153(4):279-284. . 3 Melanom, Breslow 1.2 mm Melanom, Breslow 0.7 mm 4 241 5 “Grdi raček” 6 242 M.B.,44 letni moški • Ob avskultaciji opažena sprememba na hrbtu • Sam ne ve nič • Dosti izpostavljen UV žarkom • Številni nevusi • Družinska anamneza negativna 7 Obravnava: • Ekscizija • Maligni melanom pretežno in situ, fokalno invaziven do Breslow 0.25 mm, Clark II, ni ostankov nevusa • Reekscizija • Kontrole v dermatološki ambulanti • Samoopazovanje, zaščita pred UV žarki 8 243 „Razjeda na stopalu“ B.A. , 92 letna ženska • 2 leti spremenjen 3 prst desne noge • Pričelo kot modrica • Kasneje širjenje žarišča in destrukcija nohta, vozlič na hrbtišču stopala • Redno hodila na preveze v diabetološko ambulanto 9 10 244 Obravnava • Tipna za oreh velika bezgavka D ingvinalno • Takoj opravimo biopsijo s prsta in vozliča • Histopatološki pregled: melanom prsta stopala, zasevek melanoma na hrbtišču stopala • Napotitev na Onkološki inštitut • Amputacija prsta • Umrla 2 leti pozneje zaradi drugega vzroka 11 POZOR pri spremembah na stopalih !!! Ni vsaka razjeda na stopalu žilne etiologije! 12 245 246 15 „ Rožnat tumor“ Z.S., 63 letna ženska • 4.2.2019 napotnica z opisom: znamenje spremenjeno od poletja, v 2 mesecih zraslo na 1.5 cm, rosi • 12.2. 2019 pregled in ekscizija 16 247 Obravnava • Ni tipno povečanih bezgavk • Histopatologija:melanom, površinsko rastoči tip, ClarkV, Breslow 6mm, ulceracija, 9 mitoz/mm², brez pigmentacije , satelitski mikroinfiltrati BRAF nemutirana • OI: BVB pozitivna, pooperativno obsevanje, imunoterapija nivolumab 5 mesecev, dakarbazin 3 cikluse • Februar 2020: hospitalizacija v SBI – razsoj vzdolž L stegna, abdominalne bezgavke, skelet, pljuča • 17.2.2020 gospa umre 17 Amelanotični melanomi 18 248 Amelanotični melanom • 1.8- 8.1% melanomov je amelanotičnih ali hipomelanotičnih (1) • Pogosto odkriti pozno oz. ob razsoju (1) • Klinično in dermatoskopsko problematični (2) • Histopatološko dobro prepoznavni (2) • 10% melanomov je brez dermoskopskih ali kliničnih značilnosti (3) (1) Koch SE. Amelanotic melanoma: the great masquerader.J Am Acad Dermatol. 2000. (2) Barnhill RL, Gupta K. Unusual variants of malignant melanoma. Clin Dermatol. 2009. (3) Johr RH. Pink lesions.Clin Dermatol. 2002 19 Melanom , Clark IV, Breslow 1.5 mm, brez pigmentacije, pT2b 20 249 „Poškodba znamenja?“ P.A., 65 letni moški • Pribl. 1 mesec krvaveča tvorba na hrbtu • Poškodba? • v preteklosti dosti izpostavljen UV žarkom, delal na prostem, večkrat opečen • Družinska anamneza negativna 21 22 250 Obravnava: • Ekscizija • Maligni melanom, nodularni tip, Clark III., Breslow 5 mm, do 8 mitoz/mm², blago pigmentiran • Lab. in slikovne preiskave • Napotitev na O.I. • Kontrole onkolog, dermatovenerolog • Razsoj bolezni po 2 letih in pol 23 „ Spremenjeno znamenje“ S.Z, 53 letni moški • Vrsto let znamenje na hrbtu • Zatipal spremembo (avgust 2019) • Številni nevusi v družini • Verjetno močne sončne opekline v otroštvu 24 251 25 Obravnava • Ekscizija • Melanom : Clark IV, Breslow 3.5mm, 1 mitoza na mm², brez ulceracije, prisoten displastičen melanocitni nevus • Usmerjen na OI • Ugotovljena BRAF mutacija in pozitivna bezgavka ingvinalno levo • Uvedena terapija dabrafenib+trametinib za eno leto • Bolnik je stabilen 26 252 „Sreča nikoli ne počiva „ 47 letni moški • Sept 2013 • Zavrne ekscizijo • Junij 2018 27 Obravnava 2018 • Ekscizija • Histopatologija: in situ MM s prehodom v MM površinsko rastoči tip; Clark III, Breslow 0.6mm, Brez ulceracije, do 1 mitoza • Reekscizija in spremljanje 28 253 SLIKOVNE PREISKAVE PRI BOLNIKIH Z MELANOMOM Nina Boc, dr.med. VLOGA RADIOLOGIJE • Ocena razširjenosti bolezni • Detekcija – lokalno, sistemsko • Karakterizacija • Ocena učinka terapije • Sledenje 254 DETEKCIJA LOKALNO ZAMEJITVENE PREISKAVE • Pri bolnikih stadija 0 in IA ni treba opraviti dodatnih zamejitvenih preiskav. • Pri bolnikih stadija IB in II: Zamejitvene preiskave: UZ bezgavčne lože, citološka punkcija po presoji kirurga onkologa, PET-CT, CT prsnega koša/abdomna le ob simptomih in znakih. • Pri bolnikih stadija IIIA razmislimo o PET-CT (CT prsnega koša/abdomna). Pri tem upoštevamo prognozo bolezni in načrtovano dodatno zdravljenje • Pri bolnikih stadija IIIB in IIIC opravimo PET-CT brez/z MR možganov s kontrastom. Namesto PET-CT lahko opravimo CT prsnega koša, abdomna in medenice s kontrastom. • Pri asimptomatskih bolnikih stadija IIID in IV poleg PET-CT (CT prsnega koša/abdomna) razmislimo tudi o MR možganov s kontrastom. Dodatno slikovne preiskave opravimo ob simptomih in znakih bolezni (UZ, rtg...). 255 SLIKOVNO-DIAGNOSTIČNA OCENA RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI • Lokoreginalno: UZ bezgavčne lože bolj senzitivno kot CT + možnost ABTI • Slikovno-diagnostična detekcija in karakterizacija: • Maligno/benigno • Verjetnost vrste lezije v jetrih (FNH, HCC..), ledvici (RCC), pankreasu (IPMN), pljuča (epidermoidni), nadledvičnica (adenom) • Slikovno-diagnostične metode: • • • • UZ (hemangiom hiperehogen) CEUS CT s KS  faze slikanja MR s KS + DWI PET-CT (metabolna aktivnost) • Resnica je na konici igle!  standardiziran patološki izvid OCENA RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI ULTRAZVOK • Poceni • Ni sevanja – ultrazvočni valovi • Odlična metoda za oceno bezgavk in možnost ABTI • Možna detekcija in/ali karakterizacija z uporabo ultrazvočnega KS • Sonovue - sulphur hexafluoride microbubbles • KI: nestabilna angina pectoris, AMI, tipična AP v mirovanju v zadnjih 7 dneh, signifikantno poslabšanje srčne funkcije v zadnjih 7 dneh, nedavna koronarografija s stentiranjem, znana alergija..... 256 SLIKOVNO-DIAGNOSTIČNA OCENA RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI - CT • Sevanje – doza  ALARA • Faze slikanja – klinično vprašanje: • nativna faza – pri bolnikih z MM ni diagnostična • arterijska faza – krvavitve, ishemija, hipervaskularni tumorji, pred kirurgijo • venska faza – parenhimska faza za detekcijo • pozna, nefrografska, ekskretorna faza, faza po 15 min za nadledvičnice, po 2 min za CŽS • Peroralni KS: gastromiro, sorbitol, voda, zrak • Intravenski KS: vsa KS jodna ESUR guidelines on contrast media Pred krg – odnos do žil ploščatocelični karcinom odnos do kosti pred krg. 257 melanoza MM submukozne meta 258 SLIKOVNO-DIAGNOSTIČNA OCENA RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI - 5CT • Sevanje – doza  ALARA • Radiofarmaki: 18F-FDG, 18F-holin, C11metionin, 18F-FET, PSMA • 18F-FDG metabolna aktivnost – za metabolno aktivne tumorje *Senzitivnost (94%), specifičnost (79%), pozitivna napovedna vrednost (86%) and negativna napovedna vrednost (91%) *Using F-18 FDG PET/CT for post-operative surveillance of cutaneous melanoma recurrence OCENA UČINKA TERAPIJE – RECIST 1.1 • Response Evaluation Criteria In Solid Tumors • Standardizirana ocena učinka terapije za solidne tumorje • RECIST je kombinacija kvalitativne in kvantitativne ocene • Temelji na konceptu tarčnih in netarčnih lezij • Tarčne lezije so kvantitativna ocena • Netarčne lezije so kvalitativna ocena Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).Guidelines (version 1.1) 259 OCENA PREISKAV • TARČNE LEZIJE • Baseline – prva preiskava • merljive lezije ≥10 mm (spiralni CT 5 mm) • 5 lezij, max. 2 na organ • Bezgavke >15 mm • Tarče – vsota najdaljših premerov • Opis netarčnih lezij in ostalih sprememb • NETARČNE LEZIJE • Nemerljive lezije in ostale (sledimo kvalitativno) • Lezije <20 mm na Rtg pc, lezije <10 mm na CT • LN 10-14 mm • Lezije v skeletu • Predhodno obsevane lezije • Ascites, plevralni izliv, cistične lezije, vnetni karcinom dojke, karcinoza mening • Evaluacija • Za oceno učinka terapije – enaka preiskava kot predhodna • Scintigrafija skeleta, PET, angiografija, tumorski markerji, citologija/histologija niso del RECIST • NOVE LEZIJE RECIST 1.1 260 • Tarče – vsota najdaljših premerov in primerjava s prvo preiskavo pred zdravljenjem ali nadir • Netarčne lezije • Ocena ev. novo nastalih sprememb ODGOVOR (tarčnih/netarčnih lezij) ODGOVOR NA TERAPIJO Target Lesions Non-target Lesions New Lesions Overall Response CR CR No CR CR SD(NonCR/non-PD) No PR PR CR or SD No PR SD CR or SD No SD PD Any Yes or No PD Any PD Yes or No PD Any Any Yes (PD) PD CR – complete response – popoln odgovor PR – partial response – delni odgovor SD – stable disease – stabilna bolezen PD – progressive disease – progres bolezni 261 PROGRES BOLEZNI Povečanje seštevka premerov tarčnih lezij za >20% Vsaka novo nastala lezija DELNI REGRES BOLEZNI Zmanjšanje seštevka premerov tarčnih lezij za >30% Netarčne lezije, ki so nespremenjene ali so se zmanjšale Ni novih lezij 262 NOVA ZDRAVILA - NOVI KRITERIJI iRECIST • Temelji na kriterijih RECIST 1.1 • Ima prefix ‚i‘ • Glavna razlika = progres bolezni 1. radiološko ugotovljeni progres bolezni  iUPD (unconfirmed progression disease) opravimo kontrolno preiskavo čez 4-8 tednov v kolikor potrdimo, da je bolezni več kot na prvi preiskavi confirmed progression disease (iCPD)  • Vsak naslednji prvi progres pomeni iUPD in ponovimo preiskavo čez 4-8 tednov 263 HIPERPROGRES (HPD) PSEVDO-PROGRES • • • • Pri cca 7% bolnikov Mlajši bolniki – bolj odziven imunski sistem Lahko povezan s kliničnim poslabšanjem Najpogosteje okrog 12 tedna • Pri cca 9-29% bolnikov • Potencialni predikVvni faktorji za HPD: ↑ LDH, > 2x povečanje tumorja POTRDITEV PROGRESA • 4-8 tednov • Nishino et al 103 bolniki z melanomom – 4% pseudoprogresov • Srednji čas od prve preiskave do zmanjšanja tumorskega bremena 6,8 mes (3,4-6,9mes) • RANO working group (neuro-oncology) priporoča 3 mesečni zamik za potrditev progresa bolezni Jong Yeob Kim et. Al., Hyperprogressive Disease during Anti-PD-1 (PDCD1) / PD-L1 (CD274) Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis, Cancers (Basel).2019 Nov;11(11):1699 Herbst RS et al. Nature.2014 Nov 27;515(7528):563-7, Nishino M at al Clin Cancer res Hodi F J Clin Oncol 2016; 34: 1510-1517; Nishino M Clin Oncol 2017 Borcoman et.al., Patterns of response and progression to immunotherapy, DOI: 10.1200/EDBK_200643 American Society of Clinical Oncology Educational Book 38 (May 23, 2018) 169-178. PSEVDOPROGRES? Ali HIPERPROGRES? – radiološko iUPD Pred th Po 2 aplikacijah pembrolizumaba 264 HEPATITIS KOLITIS HIPOFIZITIS PNEUMONITIS PANKREATITIS SLEDENJE • Slikovne preiskave (CT, MR, PET-CT) opravljamo vedno ob simptomih in znakih, pri stadijih IIB-IV pa po presoji onkologa tudi periodično na 3—12 mesecev prva 3 leta. • UZ+ABTI  le v 1/5 bolnikov pravilna diagnoza • PET-CT bolj zanesljivo identificira bolnike z metastatsko boleznijo ali ponovitvijo (bezgavke, submukozne metastaze) Dinnes J et. Al.,How good are ultrasound, CT, MRI, and PET-CT for identifying spread of disease in the body among people with melanoma?, Cochrane Library 265 Submukozna metastaza? "One-stop-shop" staging? ZAKLJUČEK • Novo zdravljenje  novi vzorci radiološkega odgovora na terapijo  novi kriteriji za ocenjevanje učinka terapije  iRECIST • Kasnejše zmanjšanje tumorskega bremena • Časovno daljše trajanje odgovora • PSEVDO-PROGRES – najprej povečanje sprememb, nato zmanjšanje • Novi spektri stranskih učinkov • Pomen slikovne diagnostike = ocena sprememb glede na vzorce in značilnosti  ne delamo pa z mikroskopom! 266 Maligni melanom – kirurško zdravljenje Marko Hočevar Onkološki inštitut Zdravljenje raka 267 Melanom - kirurgija • • • • Primarna lezija Regionalne bezgavke In transit metastaze Oddaljene metastaze Primarna lezija • Ekscizijska biopsija – Varnostni rob 2-5 mm • Incizijska biopsija/punch biopsija – Celotna debelina najbolj suspektnega dela • Ablacija nohta (subungualni melanom) 268 Primarna lezija - histologija • Benigno • In situ melanom } • Invazivni melanom 2-5 mm ≥1 cm Primarna lezija - radikalna ekscizija – Veronesi U N Engl J Med. 1988 ;318(18):1159-62. • <2 mm 1-3 cm – Balch CM Ann Surg Oncol. 2001 ;8(2):101-8. • 1-4 mm 2-4 cm – Ringborg U Cancer. 1996 ;77(9):1809-14. • 0,8-2 mm 2-5 cm – Thomas JM N Engl J Med. 2004 ;350(8):757-66. • > 2 mm 1-3 cm – Haigh PI Can J Surg. 2003 Dec; 46(6): 419-26. – Zitelli JA J Am Acad Dermatol. 1997 ;37(3):422-9. • Večina <1,5 mm – 6 mm (83%) – 9 mm (95%) – 12 mm (97%) 269 Primarna lezija - radikalna ekscizija • • • • Melanom in situ Melanom < 1 mm Melanom 1-4 mm Melanom > 4 mm 5 mm 1 cm 1-2 cm ≥2 cm Melanom - kirurgija • • • • Primarna lezija Regionalne bezgavke In transit metastaze Oddaljene metastaze 270 Melanom – regionalne metastaze • Najpomembnejši prognostični dejavnik • 65% bolnikov → sistemski razsoj Shaw HM. Pathology 1985; 17: 271-274 271 Melanoma TNM Classification N1 1 node a:micrometastasis b:macrometastasis N2 2-3 nodes a:micrometastasis b:macrometastasis c:in transit met(s)/satellite(s) without metastatic nodes N3 4 or more metastatic nodes, or matted nodes, or in transit met(s)/satellite(s) with metastatic nodes Regionalne metastaze 272 Regionalne metastaze Regionalne metastaze Klinično ugotovljene Klinično okultne • Radikalna limfadenektomija • SLNB (biopsija sentinel bezgavke) – En-block odstranitev celotne bezgavčne lože 273 Radikalna limfadenektomija • Vrat (≥15LN) • Aksila (≥10LN) • Ingvine (≥5LN) Vratna limfadenektomija Kompletna Selektivna • RND • mRND – I (XI.nerve) – II (XI. nerve, SCM) – III (XI.nerve, SCM, jugular vein) O’Brien CJ. Head&Neck 1995; 17: 232-241. Shah JP. Am J Surg 1991; 162: 320-323. 274 Vratna limfadenektomija • Nivoji I-III • Nivoja IV, V Aksilarna limfadenektomija • Kompletna – Nivoji I-III 275 Ingvinalna limfadenektomija • Superficialna (ingvinalna ) • Globoka (ingvinoiliakalna) Biopsija sentinel bezgavke • • • • Nuklearna medicina Kirurgija Patologija Bolnik 276 Biopsija sentinel bezgavke Nuklearna medicina limfoscintigrafija Biopsija sentinel bezgavke kirurgija 277 Biopsija sentinel bezgavke patologija serijsko rezanje imunohistokemija RT-PCR Biopsija sentinel bezgavke Bolnik individualni pristop minimalno invaziven ↑ histopatologška občutljivost 278 Biopsija sentinel bezgavke • Breslow > 1mm (0,8 mm) • Breslow < 1 mm (0,8 mm) – Ulcercija Melanom - kirurgija • • • • Primarna lezija Regionalne bezgavke In transit metastaze Oddaljene metastaze 279 In transit metastaze • Multifokalne kožne ali podkožne metastaze, ki se širijo po limfatičnem sistemu med mestom primarnega tumorja in regionalno bezgavčno ložo In transit metastaze • ↓ število majhnih in-transit metastaz (< 5) – kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom • številne in/ali velike in-transit metastaz na udih – Isolated limb perfusion (ILP) • • • • Hipertermija (40-41oC) Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF EKC (perfuzor, oksigenator) transfuzija – Isolated limb infusion (ILI) • • • • Hipertermija (40-41oC) Melfalan, D actinomicin Interventni radiolog Ni transfuzije 280 Melanom - kirurgija • • • • Primarna lezija Regionalne bezgavke In transit metastaze Oddaljene metastaze Metastazektomija • Solitarne metastaze – CŽS – pljuča – jetra – vranica – mehka tkiva • Ileus 281 Zaključki • Kirurgija je osnovno in najpomembnejše zdravljenje melanoma • Edini kurativen način zdravljenja • Omogoči uporabo specifičnih zdravil, ki so sistemsko preveč toksična za klinično uporabo 282 Adjuvantno sistemsko zdravljenje kožnega melanoma Šola melanoma in nemelanomskih kožnih rakov 4. in 5.marca 2021 doc.dr.Martina Reberšek, dr.med. Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Survival according to stage III subgroups- AJCC v.8 283 - BRAF/MEK targeted therapy- stage III 3-y.PFS: BRAF/MEK 58% vs. placebo 39% HR 0.47; 95% CI, 0.39 to 0.58; P<0.001 3-y. OS: BRAF/MEK 86% vs. placebo 77% HR 0.57; 95% CI, 0.42 to 0.79; P = 0.0006 Long VG, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma N Engl J Med 2017;377:1813-23. ASCO 2020 COMBI-AD- 5y PFS Long-term benefit of adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected stage III BRAF V600–mutant melanoma: 5-year analysis of COMBI-AD Axel Hauschild, Reinhard Dummer, Mario Santinami, Victoria Atkinson, Mario Mandalà, John M. Kirkwood, Vanna Chiarion Sileni, James Larkin, Marta Nyakas, Caroline Dutriaux, Andrew Haydon, Caroline Robert, Laurent Mortier, Jacob Schachter, Kohinoor Dasgupta, Eduard Gasal, Monique Tan, Georgina V. Long, Dirk Schadendorf, on behalf of the COMBIAD Investigators Axel Hauschild 284 4 Relapse-Free Survival 1.0 Proportion Alive and Relapse Free 0.9 0.8 59% 0.7 55% (95% CI, 55%-64%) (95% CI, 50%-60%) 0.6 52% (95% CI, 48%-58%) 0.5 0.4 39% 0.3 38% (95% CI, 35%-45%) 0.2 n 438 432 Dabrafenib plus trametinib 0.1 Placebo Events 190 262 (95% CI, 34%-43%) 36% (95% CI, 32%-41%) Median (95% CI), mo NR (47.9-NR) 16.6 (12.7-22.1) HR, 0.51 (95% CI, 0.42-0.61) 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Months Since Randomization No. at risk Dabrafenib plus trametinib Placebo 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 56 35 26 13 8 1 6 1 2 0 0 0 HR, hazard ratio; NR, not reached. 5 Axel Hauschild Relapse-Free Survival Across Subgroups 0.58 V600K (n = 78) 0.51 V600E (n = 792) 0.46 Male (n = 483) 0.60 Female (n = 387) 0.54 Age < 65 years (n = 712) 0.41 Age ≥ 65 years (n = 158) 0.51 Micrometastasis (n = 309) 0.45 Macrometastasis (n = 319) 0.51 Micrometastasis and ulceration (n = 143) 0.59 Micrometastasis and no ulceration (n = 165) 0.36 Macrometastasis and ulceration (n = 116) 0.52 Macrometastasis and no ulceration (n = 201) 0.48 United States and Canada (n = 96) 0.48 Europe and Israel (n = 650) 0.84 Australia and New Zealand (n = 107) 0.56 1 Nodal metastasis (n = 360) 0.42 2-3 Nodal metastases (n = 308) 0.53 ≥ 4 Nodal metastases (n = 145) 0.01 0.10 1.00 10.00 Hazard Ratio Favors Dabrafenib Plus Trametinib Favors Placebo Axel Hauschild 285 6 Distant Metastasis–Free Survival Distant Metastasis as First Relapse Onlya Proportion Alive and Distant Metastasis Free 1.0 0.9 71% 0.8 (95% CI, 67%-76%) 67% (95% CI, 63%-72%) 0.7 65% (95% CI, 61%-71%) 0.6 0.5 57% 56% 0.4 (95% CI, 51%-62%) 54% (95% CI, 51%-61%) (95% CI, 49%-60%) 0.3 0.2 Dabrafenib plus trametinib Placebo 0.1 n 438 432 Events 126 159 Median (95% CI), mo NR (NR-NR) NR (49.8-NR) HR, 0.55 (95% CI, 0.44-0.70) 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Months Since Randomization No. at risk Dabrafenib plus trametinib Placebo 438 413 407 390 380 373 352 336 327 301 285 278 265 257 251 243 238 234 231 230 223 219 216 212 208 205 201 197 179 158 135 110 93 80 45 38 17 432 393 329 284 266 247 221 206 202 186 179 176 169 168 165 161 159 153 149 148 145 141 140 138 138 135 135 134 121 116 100 80 69 56 35 26 13 8 1 6 1 2 0 0 0 a Due to informative censoring, patients who had a local or regional first recurrence may not be represented in this analysis. Per protocol, patients with a first relapse at a locoregional site were not required to continue follow-up for distant metastases and were censored at the time of locoregional recurrence if follow-up was not complete. 7 Axel Hauschild - Adjuvant ipilimumab- stage III 5-y. RFS: ipilimumab 40.8% vs. placebo 30.3% , HR 0.76; 95% CI, 0.64 to 0.89; P<0.001 5-y.OS: ipilimumab 65.4% vs. placebo 54.4% , HR 0.72; 95.1% CI, 0.58 to 0.88; P = 0.001 Eggermont AMM, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy.N Engl J Med 2016;375:1845. 286 - Adjuvant nivolumab-stage III FU 18 months: 12-m. RFS nivolumab 70.5% (95% CI 66.1 to 74.5) vs. ipilimumab 60.8% (95% CI, 56.0 to 65.2), HR 0.65; 97.56% CI, 0.51 to 0.83; P<0.001 J. Weber,et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 2017;377:1824-35.DOI: 10.1056/NEJMoa1709030 ESMO 2019:Adjuvant Nivolumab Continues to Provide Superior Recurrence-Free Survival Benefit Over Ipilimumab at 3 Years in Patients with Resected Stage III or IV Melanoma Superior recurrence-free survival was consistent across subgroups according to stage, PD-L1 expression, and BRAF status 287 IMMUNED • Randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial in 20 German academic medical centres • Aim: to evaluate the safety and efficacy of adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus a placebo • Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab monotherapy • Patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease after surgery or radiotherapy - „NED“ Lisa Zimmer, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020; 395: 1558–68 IMMUNED- RFS Lisa Zimmer, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020; 395: 1558–68 288 - Adjuvant pembrolizumab- stage III 12-month rate of RFS: pembrolizumab 75.4% (95% CI, 71.3 to 78.9) vs placebo 61.0% (95% CI, 56.5 to 65.1) Eggermont AMM,et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma DOI: 10.1056/NEJMoa1802357 EORTC 1325/KEYNOTE-54: New RFS analysis (ASCO 2020) Presented By Alexander Eggermont at TBD 289 Recurrence-free survival according to AJCC-7 staging Presented By Alexander Eggermont at TBD NCCN-stage III, pN+ 290 NCCN- stage III, cN+ NCCN- stage III, satellite, in-transit 291 Adjuvant- NCCN recommendations AJCC v.7 vs. AJCC v.8 ESMO guidelines - published September 30th 2019 292 ESMO guidelines - published September 30th 2019 ESMO-9/2019 293 ESMO-9/2019 ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT OF CUTANEOUS MELANOMA- NATIONAL GUIDELINES- INSTITUTE OF ONCOLOGY LJUBLJANA- 2020 Treatment is scheduled to begin within 8 weeks of the last surgery. - stage IA, IB and IIA: follow- up - stage IIB and IIC: follow- up or clinical trial - stage III: 1 year Pembrolizumab for stage III Nivolumab for stage IIIB, IIIC, IIID (resected stage IV- NED) Dabrafenib+trametinib for stage III mtBRAF patients 294 Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma z imunoterapijo 17. Šola o melanomu-melanom in nemelanomski kožni raki Ljubljana, 4. - 5. 3. 2021 Adjuvantno zdravljenje z imunoterapijo – ESMO (stadij III) 295 Adjuvantno zdravljenje nivo+ipi ali nivo mono vs. placebo (stadij IV NED)- Študija IMMUNED. Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma z imunoterapijo-prikaz primera P.N. (ž) 1970 • Brez pridruženih bolezni, redne terapije ne prejema. V otroštvu je imela operacijo ingvinalne kile, večkrat ima zagon periokularnega dermatitisa. • DA: negativna za maligna obolenja. 12/2011 12/2012 • Prvič opazila znamenje d. na vratu, ki se je postopoma začelo večati, postalo temnejše. • Ekscizija v lokalni bolnišnici. • Breslow 1.1mm, brez ulceracij, 4 mitoze/mm2, brez satelitskih mikroinfiltratov, dosežen varnostni rob 2mm. 296 Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma z imunoterapijo-prikaz primera 12/2012 • Prvi pregled pri kirurgu na OI: rana zaceljena, brez znakov recidiva, regionalne bezgavke klinično niso tipne. • Predoperativni UZ ne pokaže sumljivo spremenjenih regionalnih bezgavk. 1/2013 • Reekscizija in biopsija varovalne bezgavke; • Brez zasevkov v varovalnih bezgavkah (0/2; submandibularno desno, V. regija desno), brez tumorske rasti v reekscidiranem tkivu. • Stadij IB • Redne kontrole izmenjaje pri dermatologu in kirurugu. 2/2014 7/2016 9/2016 • Tipni 2 povečani bezgavki submandibularno obojestransko (l. 1x1cm, d. 1x2 cm), UZ reaktivnega izgleda, • Citološka verifikacija: brez maligne rasti. • Operacija polipa v nosu, rast opazovane bezgavke submandibularno desno (3x2cm). • Citološka verifikacija: zasevek melanoma. • PET/CT: solitaren (že citološko verificiran) zasevek melanoma v regiji II na vratu desno. Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma z imunoterapijo-prikaz primera 10/2016 Vratna disekcija (MRND); patološka bezgavka (1/39) je ležala ob spodnjem polu desne parotide in vraščala vanjo, ∅ 2.8 cm. 11/2016-1/2017 Obsevanje vratu, TD 63Gy. 1/2017-3/2017 Adjuvantno zdravljenje z interferonom v visokih odmerkih (IIIB). Po 3m predčasno zaključeno zaradi neželenih učinkov. S-100 in LDH ves čas v mejah normale. 297 Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma z imunoterapijo-prikaz primera 9/2020 MR glave: 17mm formacija d- frontalno in 12mm d. parietalno 9/2020 PET/CT ne pokaže sistemskega razsoja. 10/2020 Oba zasevka kiruruško odstranjena, izrezana v zdravo. 11/2020 RT na ležišči tumorjev (30Gy) NED Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma z imunoterapijo-prikaz primera 298 Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma z imunoterapijo-prikaz primera 11/2020 Pričetek adjuvantne imunoterapije nivo+ipi. Dobro splošno počutje, brez bolečin ali nevroloških izpadov. Euthyrox 25mcg/d 12/2020 Nadaljevanje adjuvantne imunoterapije nivo+ipi. Zaključi 4 cikluse. Pred pričetkom 2. ciklusa zavrt TSH, T3 in T4 še N. Napotitev k tirologu. 299 2/2021 Nadaljevanje adjuvantne imunoterapije nivo mono. Utrujenost, suha koža, občasna srbečica, nižje vrednosti RR. NTRK genske fuzije pri bolnikih z melanomom Šola melanoma in nemelanomskih kožnih rakov 4. in 5.marca 2021 Doc.dr.Martina Reberšek, dr.med. Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana TRK signalna pot  Nevrotropni receptor tirozin kinazni geni NTRK1, NTRK2 in NTRK3 kodirajo 3 tropomiozin receptor kinazne proteine (TRK), TRKA, TRKB in TRKC, ki so pomembni za razvoj in delovanje centralnega in perifernega živčnega sistema. Cocco E, et al. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(12): 731–747. 300 Mehanizmi nastanka NTRK fuzij  NTRK genske fuzije so onkogeni vozniki, ki vodijo v nastanek različnih TRK fuzijskih rakov pri odraslih in otrocih.  ≈1% vseh solidnih rakov Cocco E, et al. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(12): 731–747. Pogostnost NTRK genskih fuzij pri rakih Penault-Llorca F, et al. J Clin Pathol 2019;72:460–467. 301 ESMO priporočila za določanje NTRK Marchio C, et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Annals of Oncology 30: 1417–1427, 2019. ESMO algoritem določanja NTRK genskih fuzij Marchio C, et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Annals of Oncology 30: 1417–1427, 2019. 302 - larotrektinib Drilon A, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion– Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018;378:731-9. Odgovor na zdravljenje in PFS Drilon A, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion– Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018;378:731-9. 303 -entrektinib Doebele RC, et al.Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials. Lancet Oncol. 2020 February ; 21(2): 271–282. Odgovor na zdravljenje, OS, PFS Doebele RC, et al.Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials. Lancet Oncol. 2020 February ; 21(2): 271–282. 304 NTRK zaviralci- indikacije • Larotrektinib: inhibicija TRKA, TRKB in TRKC - indikacija: kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena nevrotropne receptorske tirozin kinaze (NTRK - Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase), brez znane pridobljene mutacije odpornosti, ki imajo bolezen, ki je lokalno napredovala ali z metastatska ali kadar bi kirurška resekcija verjetno povzročila hudo obolevnost, in pri katerih ni zadovoljivih možnosti zdravljenja - FDA: 11/2018, EMA: 9/2019, razvrščen na listo ZZZS 1/2021 - Odmerek: peroralno 100mg /12 ur • Entrektinib: inhibicija TRKA, TRKB in TRKC, ROS1 in ALK - Indikacija: Indicirano za bolnike s solidnimi tumorji, ki imajo fuzijo gena nevrotropne tirozinske receptorske kinaze (NTRK) brez znane pridobljene mutacije odpornosti, so metastatski ali če bi kirurška resekcija verjetno povzročila hudo obolevnost in so po zdravljenju napredovali ali nimajo zadovoljivega alternativnega zdravljenja, in niso predhodno bili zdravljeni z NTRK zaviralcem - FDA: 9/2019, EMA: 5/2020 - Odmerek: peroralno 600mg/dan Melanom Chen Y, Chi P. Basket trial of TRK inhibitors demonstrates efficacy in TRK fusion-positive cancers. J Hematol Oncol 2018; 11: 78. 305 NTRK zaviralci v 2.liniji po progresu PRIPOROČILA ZA OBRAVNAVO BOLNIKOV Z MELANOMOM ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA Ljubljana, maj 2020 306 Zaključki V primeru dokazanih NTRK genskih fuzij agnostično zdravljenje z NTRK zaviralci, ne glede na histološki tip raka in starost Penault-Llorca F, et al. J Clin Pathol 2019;72:460–467. 307 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – tarčna terapija Marko Boc, dr.med. Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, 04. & 05. marec 2021 History of Therapy for Metastatic Melanoma Nivolumab7 Jun 2015 Ipilimumab3 2011 2012 Nivolumab + ipilimumab12 May 2016 Pembrolizumab8 Jul 2015 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Imunotherapy Targeted Therapy Vemurafenib + cobimetinib10 Nov 2015 Dabrafenib5 Vemurafenib4 Feb 2012 Aug 2013 Trametinib6 Jun 2014 Encorafenib + binimetinib13 Sep 2018 Dabrafenib + trametinib9 Sep 2015 308 1,2,4 BRAF-MAPK pathway ~ 50% of patients have BRAFV600 (exon 15) 3 5 >90% BRAFV600E 5 6% BRAFV600K 1,3% BRAFV600D 0,7% BRAFV600R 1. RTK = receptor tyrosine kinase; GTP = guanosine triphosphate; ERK = extracellular signal-related kinase; MEK = MAP (mitogen-activated protein). Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2011;17:4922–4928. 2. Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9. 3. Jakob JA, et al. Cancer 2012;118:4014–4023. 4. Wan PTC, et al. Cell 2004;116:855 –67. 5. Lovly et al. PLoS One. 2012; 7(4): e35309. BRAF inhibition: monotherapy CONSTANT ACTIVATION WITHOUT CONTROL Arrested cell proliferation and promoted cell death 309 BRAF inhibition: monoth  treatment resistance VEMURAFENIB, DABRAFENIB, ENCORAFENIB • Strong initial effects mPFS: ≈ 9m mOS: ≈ 13m ORR: ≈ 50-60% • Emerging drug resistance Time to response < Cht • Reccurence of aggressive tumor  mDoR ≈ 5-10 months mPFS – median progression free survival mOS – median overall survival ORR – objective response rate (CR+PR) 1. McArthur GA, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 323-32. 2. Latimer NR, et al. TheOncologist 2015;20:798–805. 3. Hauschild A, et al. Lancet 2012; 380: 358-65. BRAF + MEK inhibition  Decreased toxicities from paradoxical MAPK activation  Improved RR  Improved overall survival  Prevent resistance (more durable responses and improved PFS) CONSTANT ACTIVATION WITHOUT CONTROL Arrested cell proliferation and promoted cell death Vultur A, et al. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1658-1663. Greger JG, et al. Mol Cancer Ther. 2012;11(4):909-920. 310 Kombinacije BRAF in MEK inhibitorjev BRAFi peroralno zdravljenje zdravljenje traja do progresa oz. do nesprejemljive toksičnosti pred pričetkom zdravljenja EKG in UZ srca (QT doba >500ms in LVEF <50%) BRAF + MEK inhibition • DABRAFENIB+TRAMETINIB (COMBI-d, COMBI-v)1,2 • mOS: 25,1-26,1 months • Risk of death 25-32% lower • (HR 0.75, HR 0.68) • mPFS: 11,0-12,1 months • Risk of progression 29-39% lower • (HR 0.71, HR 0.61) • ORR: 66-69% • Disease control: > 90% 1. Robert C, et al. Ann Oncol. 2015;26(suppl 6) [abstract 3301]. 2. Long GV, et al. Lancet. 2015;386(9992):444-451. 311 MEKi DABRAFENIB TRAMETINIB 150mg/12h 2mg/d kontinuirano kontinuirano VEMURAFENIB COBIMETINIB 960mg/12h 60mg/d kontinuirano 3t/1t pavze ENCORAFENIB BINIMETINIB 450mg/d 45mg/12h kontinuirano kontinuirano BRAF + MEK inhibition – COMBI-D & COMBI-V: response 1. Dabrafenib (dabrafenib) [summary of product characteristics]. West Sussex, UK: Novartis Europharm Limited; 2015. 2. Long GV, et al. Lancet. 2015;386(9992):444-451. 3. Robert C, et al. Ann Oncol. 2015;26(suppl 6) [abstract 3301]. BRAF + MEK inhibition – COMBI-D & COMBI-V: DoR 1. Dabrafenib (dabrafenib) [summary of product characteristics]. West Sussex, UK: Novartis Europharm Limited; 2015. 2. Robert C, et al. Ann Oncol. 2015;26(suppl 6) [abstract 3301]. 312 5y overall survival and progression free survival COMBI-d + COMBI-v Overall survival p<0.05 Progression free survival p=0.05 Dabrafenib+trametinib Dabrafenib+trametinib Robert C, et al. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636. 5y overall survival and progression free survival Low tumor burden* COMBI-d + COMBI-v Overall survival Progression free survival Dabrafenib+trametinib Dabrafenib+trametinib *Normal LDH in < 3 metastatic sites Robert C, et al. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636. 313 Treatment response and 5Y survival COMBI-d + COMBI-v Best response (n=561) 91% DCR PR – partial remission CR – complete remission SD – stable disease PD – progressive disease DCR (disease control rate)= PR+CR+SD ORR (objective response rate) = PR+CR PFS – progression free survival OS – overall survival Patients with CR: OS5Y = 71% ► PFS5Y = 49% ► Robert C, et al. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636. BRAF + MEK inhibition • VEMURAFENIB + KOBIMETINIB (co-BRIM) • mOS: 22,3 months • Risk of death 30% lower • (HR 0.70) • mPFS: 12,3 months • Risk of progression 42% lower • (HR 0.58) • ORR: 70% Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-1260. Epub 2016 Jul 30. 314 BRAF + MEK inhibition: ENCORAFENIB + BINIMETINIB (COLUMBUS) • • mPFS: 14,9 months Risk of progression 49% lower (HR 0.51) • • ORR 63% DCR 92% • mOS: 33,6 months • Risk of death 39% lower (HR 0.61) • OS3L 47% P.A. Ascierto et al. / European Journal of Cancer 126 (2020) 33e44 41. Gogas HJ et al. ASCO 2020 (Abstract 361). Study 2020: DABRAFENIB + TRAMETINIB3 Dabrafenib + trametinib after progression on dabrafenib monotherapy  worse outcome in comparison with combination therapy upfront First line therapy: monotherapy or combination therapy? Dabrafenib + trametinib (BRAFi naïve patients) Dabrafenib + trametinib: combined therapy after dabrafenib mono progresion BRIM7: VEMURAFENIB+COBIMETINIB1,2 1. Pavlick A, Ribas A, Gonzalez R, et al. J Clin Oncol 2015; 33(15, suppl May 20):9020. 2. Lewis K, Ribas A, Gonzalez R, et al. Eur J Cancer 2015; 51(suppl 3):S679. 3. Flaherty K, et al. J Clin Oncol. 2014:32(5 suppl) [abstract 9010^]. 1y OS in BRAFinh naïve patient treated with combination therapy in first line was 82,5%, with 2y OS 61% versus 34,7% and 15,1% in patietns treated with combination after progression on vemurafenib. 315 Tumour response pattern Wargo JA, et al. Cancer Dis. 2014;4:1377-1386. COMBI-D Schadendorf D et al. Eur J Cancer 2017. 316 Brain mets in malignant melanoma • STAGE III: 10-13% • STAGE IV: 18-46% • ON AUTOPSY 55-75% • Frequent site of relaps in patients with regression of extracranial metastases • Prognosis: SURGERY 8,7 months SURGERY + WB RADIOTHERAPY (WBRT) 8,9 months WB RADIOTHERAPY (WBRT) 3,4 months BSC 2,1 months STEREOTACTIC RADIOTHERAPY  Local Control Rate 5-11 months 90% mOS (BRAFi) 7,2 m – 11,2 m3,4,5 Vemurafenib1 Fife KM, et al. J Clin Oncol 2004. Sawaya RE, et al. Brain Tumors. Philadelphia 2001. Harrison BE, et al. Am J Clin Oncol 2003. Choong ES, et al. EJC 75 (2017): 169-178. Brain metastasis BRAFinh monotherapy Dabrafenib2 89 patients with no 83 patients who have previous local therapy progressed after local therapy. 1. Presented at the 2014 ESMO Congress; Poster 1104P. 2. Georgina VL, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 1087-95. 3. Ahmed KA, et al. Neurooncol 2015;122(1):121-6. 4. Ly D, et al. J Neurosurg 2015;123(2):395-401. 5. Wolf A, et al. J Neurooncol 2016;127(3):607-15. 317 Survival of patients with melanoma brain metastasis treated with stereotactic radiosurgery and active systemic drug therapies  systemic treatment received within 6 weeks of SRS  mFU from SRS 8,6 m (0,4-39,6) Median overall survival: anti-CTLA4 7,5 m anti-PD1 20,4 m no sy. treatment 10,8 m BRAFi+MEKi 17,8 m Median Duration of Brain Control: anti-CTLA4 7,5 m anti-PD1 12,7 m no sy. treatment 10,8 m BRAFi+MEKi 12,7 m Shorter BC duration: • • • • • • • with older age, the presence of extracranial disease, poorer ECOG-PS, lower GPA and DS-GPA scores, higher number of BM (>3 lesions) larger total volume of BM (>3 cm3) presence of symptoms from BM. Choong ES, et al. EJC 75 (2017): 169-178. BRAF + MEK inhibition – brain mets 318 Targeted therapy: side-effects all grades % (grade 3-4 %)  DRUG SPECIFIC: Vemurafenib: photosensitivity Dabrafenib: pyrexia  TUMOR SPECIFIC: different frequencies of side effects of the same drug in different tumors Vemurafenib Dabrafenib Encorafenib Trametinib Vemurafenib Cobimetinib Dabrafenib Trametinib Encorafnib Binimetinib (450) Rash 68 (16) 30 (0) 45 (5) 57 (8) 73 (17) 27 (0) 23 (1) Cutaneous SCC 21 (21) 10 (4) 9 (1) 0 6 (5) 7 (5) 4 (0) 36 (3) Diarrhoea 33 (1) 8 (0.4) 14 (2) 43 (0) 33.3 (7) 36 (2) Arthralgia 56 (6) 19 (<1) 44 (9) NR 38 (3) 24 (0) 26 (1) Fatigue 33 (3) 18 (1) 25 (1) 26 (4) 37 (5) 53 (4) 29 (2) Nausea 37.3 (1) 13 (0.4) NR 18 (1) 41.3 36(0.4) NR Vomiting 14 (1) 7 (<1) NR 13 (1) 24.3 30.3 (0.4) NR Cardiac 10 (2) 3 (2) 2 (1) 7 (1) 17 (3) 9 (0) 8 (2) Ophtalmologic 9 (4) 2 (0) 1 (0) 9 (<1) 27 (3) 2 (2) 13 (2) Liver laboratory abnormalities 36 (11) 26 (2) 7 (2) 24 (2) 26 (11) 27(2) 14 (6) CPK increase 3 (<1) NR 1 (0) NR 35 (12) 2.9 23 (7) Photosensitivity Pyrexia 41.4(4) 3 (0) 4 (0) NR 28 (2) 4 (0) 5 (1) 22.8 (<1) 32(4) 15 (1) NR 26 (2) 52 (7) 18 (4) SCC  Najbolj pogosto v prvih 7-8 tednih zdravljenja  Dobro diferencirana neoplazma z majhno možnostjo zasevanja  Terapija  EKSCIZIJA FOLIKULARNI ERITEMATOZNI IZPUŠČAJ MAKULO-PAPULARNI ERITEM. IZPUŠČAJ NODOSUM-LIKE PODKOŽNI NODULI FOTOSENZITIVNOST ŽE V PRVEM TEDNU ZDRAVLJENJA OB IZPOSTAVLJENOSTI SONCU 319 K oV ž nE aM U tR o kA sF iE čN n oI sB t DABRAFENIB + TRAMETINIB Izmerjeno izboljšanje v EORTC funkcijskem točkovniku pri zdravljenju z dabrafenibom in trametinibom Izmerjeno izboljšanje v EORTC simptomatskem točkovniku pri zdravljenju z dabrafenibom in trametinibom  pri 97% bolnikov se pireksija ne ponovi po prvem zmanjšanju odmerka8 1. Broman KK, et al. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(5):381-392. 2. Heinzerling L, ESMO Open. 2019;4(3):e000491. 3. Yu Q, et al. Cancer Med. 2019;8(12):5414-5424. po 4. Data on file. Clinical study report. MEK116513. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2015. 5. Data on file. Clinical study report. MEK115306. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2016. 6. Grob JJ, et al. Poster presented at the Society for Melanoma Research; November 6-9, 2016; Boston, MA. 7. Schadendorf D, et al. Lancet Oncol. 2019;20(5):701-710. 8. Long GV, et al. N Engl J Med. 2014;371(20):1877-1888. Incidenca NU pada z dolžino zdravljenja  Incidenca NU (≥15%) tekom zdravljenja z dabrafenibom in trametinibom pri bolnikih, pri katerih je zdravljenje trajalo ≥36 mesecev (n=50) Razpolovitev incidence pireksije 1. Grob JJ, et al. Poster presented at the Society for Melanoma Research; November 6-9, 2016; Boston, MA. 320 CONCLUSION • Targeted therapy is treatment of choice for patients with ¸BRAFmutated metastatic malignant melanoma • BRAFi alone and BRAFi+MEKi  rapid and clinically significant responses • Important in patients with bulky disease, that are symptomatic, where quick response is wanted • BRAFi alone and BRAFi+MEKi  effective treatment in patients with brain metastasis • BRAFi + MEKi is superior to BRAFinh monotherapy regarding overall survival, progression free survival, response rate and duration of response • Adverse events of BRAFi and MEKi are managable 321 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – tarčna terapija Rozala Arko, dr. med., Marko Boc dr.med. Primer bolnika Ljubljana, 5. marec 2021, A.Z., 72-letna bolnica JULIJ 2016, KONZILIJ ZA MALIGNE MELANOME • Klinična slika: Hujšanje, slabo počutje, patološka bezgavka levo na vratu, trša rezistenca v abdomnu. • CT trebuha in prsnega koša: patološka bezgavka na vratu, številne patološke bezgavke retroperitonealno, povečana vranica, holecistolitiaza. • Postavljen sum na limfom. • Patohistološki izvid ekscizije bezgavke na vratu: Origo ignota maligni melanom. BRAF mutiran (pval600Glu) 322 A.Z., 72-letna bolnica Prvi pregled pri internistu onkologu, avgust 2016 • Pridružene bolezni: Psoriaza na zdravljenju s Humiro, SB2 na peroralni terapiji. • Ob pregledu: Brez večjih težav s strani maligne bolezni. • Status: PS po WHO 0-1, st. po eksciziji patološke bezgavka na vratu L, v ostalem status v mejah normale. • UZ srca in EKG: V mejah normale. Laboratorijski izvidi: Vsi v mejah normale. S-100: 0,035 N LDH: 2,51 N CRP: 2 N SR 86↑↑ Dabrafenib 150 mg/12h + Trametinib 2 mg/24h A.Z. 72-letna bolnica Drugi pregled pri internistu onkologu, september 2016 • Ob pregledu: Odlično se počuti. Navaja, da mora večkrat na vodo, a je ob tem ne boli in ne peče. • Status: PS po WHO 0- 1, st. po eksciziji patološke bezgavke na vratu L, v ostalem status v mejah normale. Laboratorijski izvidi: Hb:117 AST: 1,05 ( 2x ↑) S-100: 0,140, blago ↑ LDH: 6,59 ↑ CRP: 126 ↑↑ Krea@nin:111 ↑, Seč: 12.5↑ UROINFEKT, Uveden ciprofloksacin 500 mg/12h za 7 dni. PREKINITEV TARČNE TERAPIJE ZA TEDEN DNI. Po tednu dni pride do popolne normalizacije izvidov, zato ponovno uvedena tarčna terapija. Dabrafenib 150 mg/12h + Trametinib 2 mg/24h 323 Kontrolni pregledi november 2016-februar 2021 A.Z. 72-letna bolnica • 1. Kontrolni CT , dec.2016: Regres bolezni na vseh lokalizacijah po 5. ciklusih s tarčno terapijo. • 2. Kontrolni CT , april.2017: Stagnacija bolezni. • 3. Kontrolni CT , sept.2017: Nadaljnji regres bolezni v abdomnu za 20 %. • Kontrolni UZ in EKG vsakih 6 mesecev: v mejah normale • Status: PS po WHO 0-1, st. po eksciziji patološke bezgavke na vratu L, v ostalem status v mejah normale. Laboratorijski izvidi: Ob pričetku zdravljenja mikrocitna anemija s Hb 110, sedaj N. S-100: 0,340, blago ↑ po 2. ciklusih, sicer ves čas N LDH: občasno ↑ do 5,17 (revma) CRP: občasno↑ do 30 (revma) Krea@nin: v zadnjem letu Stabilna ↑ do 120, ter Seč: do 10 ↑ Dabrafenib 150 mg/12h + Trametinib 2 mg/24h PET- CT, oktober 2018 PET- CT, december 2020 Majhne bezgavke obojestransko na vratu v regijah 1 in 2 - reaktivne bezgavke?, metastaze v bezgavkah nizke metabolične aktivnosti?. Majhne bezgavke v mezenteriju in retroperitonealno zmerno povišane metabolične aktivnosti - najverjetneje metastaze v bezgavkah. -stagnacija. Novih metabolno aktivnih infiltratov ni videti. 324 September 2018 ( 2 leti zdravljenja) - Urosepsa in septični šok. - Ob koncu simptomov urosepse ponovno prične s tarčno terapijo. - 2x ponovni porast vnetnih parametrov in dizurične težave prekinitev tarčnega zdravljenja ter uveden antibiotik. Težave med zdravljenjem s tarčno terapijo: - Pigmentirane sluznice. - Občasno povišana telesna temperatura (paracetamol). - Pogosti uroinfekti in večkratna prekinitev zdravljenja zaradi le-teh. - Pojav stabilne ledvične insuficience po urosepsi. - Poslabšanje psoriaze . - Pojav psoriatičnega artritisa. - Pojav izpuščaja po zg. okončinah (senilna purpura). 325 -Trajanje zdravljenja: 4,5 let. -Terapijo dobro prenaša. - Prosi čas aktivno preživlja z družino in vnuki v dobri fizični kondiciji. PFS: 54 mesecev Imunoterapija v zdravljenju napredovalega melanoma Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med. Ljubljana, 5.3.2021 326 Anti PD1: efficacy Robert C et al. Robert C et al. Keynote 006 327 N Engl J Med 2011; 364:2517-2526 328 CA209-067 CheckMate 067: Study Design and Endpoints1-3 Randomized, double-blind, phase 3 study to compare NIVO+IPI or NIVO alone with IPI alone NIVO 1 mg/kg + n = 314 IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses, then NIVO 3 Unresectable or Stratify by mg/kg Q2W metastatic • PD-L1 R melanoma n = 316 NIVO 3 mg/kg Q2W + expressiona 1:1: • Previously IPI-matched PBO 1 • BRAF status untreated • AJCC M stage IPI 3 mg/kg Q3W for 4 • 945 patients doses + NIVO-matched n = 315 PBO • Co-primary endpoints  PFS and OS Treat until progressionb or unacceptable toxicity • Secondary and other endpoints  ORR by RECIST v1.1  Descriptive evaluations of OS, PFS, and ORR between NIVO+IPI and NIVO group  Tumor PD-L1 expression level as a predictive biomarker of efficacy outcomes  Safety • Note that the study was not designed for a formal statistical comparison between NIVO+IPI and PD-L1 assay with 5% expression level was used for the stratification of patients; validated PD-L1 assay was used NIVO alone for efficacy analyses. bPatients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances. AJCC = American Joint Committee on Cancer; IPI = ipilimumab; NIVO = nivolumab; ORR = objective response rate; OS = overall survival; PBO = placebo; PD-L1 = programmed death ligand 1; PFS = progression-free survival; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks; R = randomized; RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1. Adapted from Wolchok JD et al. Presented at ASCO 2015; abstract LBA1. 2. Adapted from Larkin J et al. N Engl J Med. 2015;373:23-34. 3. Adapted from Wolchok JD et al. N Engl J Med. 2017;377:1345-1356. aVerified 329 CA209-067 Overall Survival (Intent-to-Treat) NIVO+IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) Median OS, months (95% CI) NR (38.2, NR) 37.6 (29.1, NR) 19.9 (16.9, 24.6) 80 HR (95% CI) vs IPIa 0.55 (0.45, 0.69) 0.65 (0.53, 0.80) – 70 HR (95% CI) vs NIVOb 0.85 (0.68, 1.07) – – 100 Overall Survival (%) 90 64% 58% 60 59% 50 52% 40 45% 30 34% NIVO+IPI 20 NIVO 10 IPI 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 NIVO+IPI 314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 27 3 0 NIVO 316 292 265 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 0 0 20 2 0 Months Number of patients at risk IPI 315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 117 107 100 Database lock May 2017; minimum 36-month update. aP < 0.001. bStudy was not designed for a formal statistical comparison between NIVO+IPI and NIVO alone. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; IPI = ipilimumab; NIVO = nivolumab; NR = not reached; OS = overall survival Adapted from Wolchok JD et al. N Engl J Med. 2017;377:1345-1356. 68 CA209-067 Overall Survival by Tumor PD-L1 Expression, 5% Cutoff PD-L1 Expression < 5 % PD-L1 Expression ≥ 5 % 100 90 Median OS, months (95% CI) IPI (n = 202) 18.4 (13.7, 22.5) 90 70 60 50 40 30 20 Median OS, months (95% CI) 80 Overall Survival (%) Overall Survival (%) 80 NIVO+IPI NIVO (n = (n = 210) 208) NR 35.9 (32.7, (23.1, NR) NR) 100 NIVO+IPI IPI (n = 75) 28.9 (18.1, NR) 70 60 50 40 30 NIVO+IPI 20 NIVO 10 NIVO+IP NIVO I (n = (n = 68) 80) NR NR (39.1, (35.8, NR) NR) NIVO 10 IPI IPI 0 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Months Number of patients at risk NIVO+IPI 210 194 178 163 146 144 139 131 130 127 123 118 115 86 20 3 0 NIVO 208 189 169 151 144 133 123 118 112 110 108 104 101 75 15 0 0 IPI 202 179 158 140 124 107 99 89 80 77 69 64 60 43 12 1 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Months Number of patients at risk NIVO+IPI 68 63 56 55 52 50 45 45 45 44 43 43 43 30 5 NIVO 80 79 75 73 68 63 61 58 57 54 53 49 47 38 10 IPI 75 72 66 64 60 55 46 43 40 39 34 34 31 19 Database lock May 2017; minimum 36-month update. CI = confidence interval; IPI = ipilimumab; NIVO = nivolumab; NR = not reached; OS = overall survival; PD-L1 = programmed death ligand 1 Adapted from Wolchok JD et al. N Engl J Med. 2017;377:1345-1356. 330 6 0 0 0 Lancet Oncol 2017; 18: 1202–10 Lancet Oncol 2017; 18: 1202–10 331 Bolniki z možganskimi zasevki 332 CheckMate 204: Phase II Study of NIVO+IPI in melanoma with brain mets Key eligibilities • ≥ 1 measurable, unirradiated MBM (0.5-3.0 cm) • Prior SRT in ≤ 3 MBM • Previous treatment with BRAF/MEK inhibitor permitted Inductio n NIVO 1 mg/kg Q3W × 4 + IPI 3 mg/kg Q3W × 4 Maintenanc e NIVO 3 mg/kg Q2W Treat until progression or unacceptable toxicity (maximum of 24 months)a • Primary endpoint: Intracranial clinical benefit rate (complete response + partial response + stable disease ≥ 6 months) using modified RECIST v1.1 • Secondary endpoints: Intracranial and extracranial (systemic) progressionfree survival, extracranial and global clinical benefit rate (defined as above), overall survival, safety aPatients with grade 3/4 adverse events during NIVO+IPI induction could resume NIVO monotherapy when the adverse event resolved; all patients who discontinued study treatment proceeded to the follow-up phase. IPI = ipilimumab; MBM = metastatic brain metastases; NIVO = nivolumab; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks; RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; SRT = stereotactic radiotherapy; WBRT = whole-brain radiation therapy Adapted from Tawbi H et al. Presented at ASCO 2017; abstract 9507. Hussein A. Tawbi et al. N Engl J Med 2018;379:722-30. Unprecedented OS in brain met patients Hussein A. Tawbi et al. N Engl J Med 2018;379:722-30. 334 Anti-PD-1 terapija je bolj učinkovita kot anti-CTLA-4 terapija Anti CTLA 4 pt lahko vplivajo na expresijo PD-L1 Kombinacija imunoterapije je bolj učinkovita, vendar tudi bolj toksična Imunoterapija je učinkovita pri BRAF WT in mutiranih bolnikih z napredovalim melanomom 335 Ravnotežje med varnostjo in učinkovitostjo Anti PD-1 niso dozno odvisni Anti CTLA4 so dozno odvisni v toksičnosti in učinkovitosti v monoterapiji in v kombinacijah 336 337 Response Rates Presented By Douglas Johnson at TBD Conclusions Presented By Douglas Johnson at TBD 338 339 Slide 15 Presented By Douglas Johnson at TBD Survival Outcomes Presented By Daniel Olson at TBD 340 Response and toxicity Presented By Douglas Johnson at TBD 341 Response rate and toxicity Presented By Douglas Johnson at TBD Overall survival Presented By Douglas Johnson at TBD 342 Some math: combo or sequential? Presented By Douglas Johnson at TBD Conclusions Presented By Douglas Johnson at TBD 343 Targeted agents or immuno-oncology therapies as first-line therapy for BRAF-mutated metastatic melanoma: a real-world study 440 patients IO-treated had a RECIST-determined response rate of 45.9 versus 60.1% for TT and time on treatment of 7.2 versus 11.4 months, respectively Luke JJ Feb2019 There was no survivaldifference between cohorts (p = 0.664). 344 Comparative efficacy of combination immunotherapy and targeted therapy in the treatment of BRAF-mutant advanced melanoma: a matching-adjusted indirect comparison Atkins et al. 345 Tripleti: IMspire150 Study Design 28-day doublet period; cycle 1 • Previously untreated, advanced BRAFV600 mutation–positive melanoma Days 1–21 • ECOG PS 0 to 1 • Measurable disease by RECIST v1.1 Randomized 514 patients Randomization stratified by: • Geographic region and • Centrally tested LDH level (≤ ULN versus > ULN) Primary endpoint • Investigator-assessed PFS R 1:1 Triple combination period; cycle 2 onward Vemurafenib 960 mg BID plus Cobimetinib 60 mg QD Days 22–28 Vemurafenib 720 mg BID plus vemurafenib placebo 28-day cycle Atezolizumab 840 mg on days 1 and 15 plus Vemurafenib 720 mg BID plus vemurafenib placebo BID plus Cobimetinib 60 mg QD on days 1–21 Days 1–21 Days 22–28 Vemurafenib 960 mg BID plus Cobimetinib 60 mg QD Vemurafenib 960 mg BID 28-day cycle Atezolizumab placebo on days 1 and 15 plus Vemurafenib 960 mg BID plus Cobimetinib 60 mg QD on days 1–21 Key secondary endpoints • PFS assessed by an IRC • Objective response (confirmed by observations at least 4 weeks apart) • DOR • OS BID, twice daily; DOR, duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IRC, independent review committee; LDH, lactate dehydrogenase; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PS, performance status; QD, once daily; R, randomization; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; ULN, upper limit of normal. AACR Annual Meeting 2020 5 346 IMspire150: CONSORT Diagram Randomized (N=514) Cycle 1 Allocation Triple combination phase Safety Evaluable Population Follow-Up Atezolizumab group (n=256) Placebo group (n=258) Received treatment with vemurafenib and cobimetinib (n=256) Received treatment with vemurafenib and cobimetinib (n=255) Entered cycle 2 (n=234) Entered cycle 2 (n=234) Received treatment with placebo plus vemurafenib and cobimetinib (n=231) Received treatment with atezolizumab plus vemurafenib and cobimetinib (n=230) Placebo group (n=281) Received treatment with placebo, vemurafenib, and cobimetinib (n=281) Atezolizumab group (n=230) Received treatment with atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib (n=230) On long-term follow-up (n=127) On long-term follow-up (n=141) Ongoing treatment (n=55) Ongoing treatment (n=71) AACR Annual Meeting 2020 6 IMspire150: IRC-Assessed PFS 100 90 77.6% 80 Assessed by IRC Atezo + Cobi + Vem Pbo + Cobi + Vem PFS, median months (95% CI) 16.1 (11.3–18.5) 12.3 (10.8–14.7) PFS, % 70 log-rank P = 0.1607 75.3% 60 54.8% 50 45.2% 40 51.1% 36.9% 30 Pbo + Cobi + Vem 20 Atezo + Cobi + Vem 10 Censored 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Time, months Patients remaining at risk Pbo + Cobi + Vem 258 228 180 150 113 88 71 52 28 10 Atezo + Cobi + Vem 256 226 184 152 120 107 85 58 27 6 AACR Annual Meeting 2020 11 347 IMspire150: Duration of Response Proportion of progression-free responders, % 100 90 DOR, median months (95% CI) 80 69.4% 70 Atezo + Vem + Cobi Pbo + Vem + Cobi 21.0 (15.1–NE) 12.6 (10.5–16.6) 60 50.8% 50 40 30 Pbo + Vem + Cobi 20 Atezo + Vem + Cobi 10 Censored 0 0 2 4 6 8 10 12 Patients remaining at risk Pbo + Vem + Cobi Atezo + Vem + Cobi 14 16 18 20 22 24 26 28 Time, months 160 139 99 75 61 40 19 169 154 120 109 79 52 17 1 Addition of atezolizumab prolonged DOR NE, not evaluable. AACR Annual Meeting 2020 13 IMspire150: Overall Survival 100 OS, median months (95% CI) 90 Pbo + Vem + Cobi 28.8 (27.4–NE) 25.1 (22.3–NE) 76.7% 80 70 OS, % Atezo + Vem + Cobi 76.1% 60.4% 60 50 53.1% 40 30 Pbo + Vem + Cobi 20 Atezo + Vem + Cobi 10 Censored 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Time, months Patients remaining at risk Pbo + Vem + Cobi 258 249 225 206 175 161 139 105 57 26 5 Atezo + Vem + Cobi 256 242 220 198 173 165 144 105 66 28 2 AACR Annual Meeting 2020 14 348 Common Treatment-Related AEs (≥15%, any grade) Grade 1/2 3/4 80 Pbo + Vem + Cobi (n=281) Proportion of patients, % 70 Atezo + Vem + Cobi (n=230) 60 20 50 3 15 2 3 1 40 9 9 13 30 1 2 1 20 8 21 3 3 9 1 4 20 1 7 1 1 10 2 10 13 10 0 43 40 25 37 26 36 32 32 30 31 26 26 24 23 16 22 14 21 16 20 12 20 22 20 6 17 8 16 11 16 13 14 7 12 9 10 9 8 AE, adverse event; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; CPK, creatine phosphokinase. Listed AEs were reported at a frequency of ≥15%, along with corresponding frequencies for grade 3/4 events. AACR Annual Meeting 2020 15 Conclusions Atezolizumab combined with vemurafenib and cobimetinib showed a statistically significant and clinically meaningful improvement in investigatorassessed PFS versus placebo plus vemurafenib and cobimetinib At the time of this analysis, OS data were not mature but favored the atezolizumab group The addition of atezolizumab to vemurafenib and cobimetinib provided a clinically meaningful improvement in DOR versus vemurafenib and cobimetinib alone The overall safety profile was consistent with the known risks of each individual study drug and the vemurafenib and cobimetinib combination and no new safety concerns were identified AACR Annual Meeting 2020 18 349 350 Ferrucci PF, Di Giacomo AM, Del Vecchio M, et al. KEYNOTE-022 part 3: a randomized, double-blind, phase 2 study of pembrolizumab, dabrafenib, and trametinib in BRAF-mutant melanoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e001806. doi:10.1136/jitc-2020-001806 Ferrucci PF, Di Giacomo AM, Del Vecchio M, et al. KEYNOTE-022 part 3: a randomized, double-blind, phase 2 study of pembrolizumab, dabrafenib, and trametinib in BRAF-mutant melanoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e001806. doi:10.1136/jitc-2020-001806 351 Spartalizumab plus dabrafenib and trametinib in patients with previously untreated BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma: results from the randomized part 3 of the Phase III COMBI-i trial Paul D. Nathan,1 Reinhard Dummer,2 Georgina V. Long,3 Paolo A. Ascierto,4 Hussein A. Tawbi,5 Caroline Robert,6 Piotr Rutkowski,7 Oleg Leonov,8 Caroline Dutriaux,9 Mario Mandalà,10 Paul Lorigan,11 Pier Francesco Ferrucci,12 Keith T. Flaherty,13 Jan C. Brase,14 Steven Green,15 Tomas Haas,15 Aisha Masood,16 Eduard Gasal,16 Antoni Ribas,17 Dirk Schadendorf18 1Department of Medical Oncology, Mount Vernon Cancer Centre, Northwood, UK; 2Department of Dermatology, University Hospital Zürich Skin Cancer Center, Zürich, Switzerland; 3Department of Medical Oncology, Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, and Royal North Shore and Mater Hospitals, Sydney, NSW, Australia; 4Department of Melanoma, Cancer Immunotherapy and Development Therapeutics, Istituto Nazionale Tumori IRCCS “G. Pascale," Napoli, Italy; 5Department of Melanoma Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 6Dermatology Service and Melanoma Research Unit, Gustave Roussy and Paris-Sud-Paris-Saclay University, Villejuif, France; 7Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Skłodowska-Curie National Research Institute of Oncology, Warsaw, Poland; 8Department of Medical Oncology, Clinical Oncological Dispensary, Omsk, Russian Federation; 9Service de Dermatologie, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Saint-André, Bordeaux, France; 10Department of Oncology and Haematology, Papa Giovanni XXIII Cancer Center Hospital, Bergamo, Italy; 11Department of Medical Oncology, The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK; 12Cancer Biotherapy Unit, Department of Experimental Oncology, European Institute of Oncology, IRCCS, Milan, Italy; 13Department of Medicine and Cancer Center, Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; 14Precision Medicine, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 15Clinical Development and Analytics, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 16Oncology Clinical Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, USA; 17Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 18Department of Dermatology, Comprehensive Cancer Center (Westdeutsches Tumorzentrum), University Hospital Essen, Essen, and German Cancer Consortium, Heidelberg, Germany COMBI-i Study Design (Part 3) N = 532 • • • • R A N D O M I Z A T I O N Key eligibility criteria BRAF V600 mutation–positive unresectable or metastatic melanoma Previously untreated No active brain metastases ECOG PS ≤ 2 Randomization stratification • ECOG PS • LDH level Spartalizumab 400 mg Q4W + dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD Placebo Q4W + dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD Primary endpoint: Investigator-assessed PFS using RECIST 1.1 Secondary endpoints: OS, ORR, DOR, DCR, safety, PRO, PK BID, twice daily; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LDH, lactate dehydrogenase; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PK, pharmacokinetics; Q4W, every 4 weeks; QD, once daily; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. 352 Progression-Free Survival, % Investigator-Assessed Progression-Free Survival Event, n (%) Median (95% Cl), mo HR (95% CI) 0.820 (0.655-1.027) P = .042 (1-sided) Not significant 100 Sparta-DabTram 147 (55.1) 16.2 (12.7-23.9) 80 Placebo-DabTram 165 (62.3) 12.0 (10.2-15.4) 58% 60 44% 40 50% 20 Placebo-DabTram 0 No. at risk Sparta-DabTram Placebo-DabTram 36% Sparta-DabTram 0 2 4 6 8 10 12 14 267 265 256 252 229 228 204 202 180 162 159 148 142 127 130 115 16 18 20 22 24 26 28 30 32 115 100 111 95 108 93 90 76 40 36 13 11 5 8 0 0 Months 121 105 HR, hazard ratio. Sparta-DabTram, n/n (%) HR (95% CI) Progression-Free Survival By Subgroups Age Placebo-DabTram, n/n (%) < 65 years (n = 384) ≥ 65 years (n = 148) Male (n = 307) Female (n = 225) < 1 × ULN (n = 323) ≥ 1 to < 2 × ULN (n = 138) ≥ 2 × ULN (n = 71) 0 (n = 391) 1 (n = 133) 0.92 (0.71-1.20) 0.61 (0.40-0.95) 0.82 (0.61-1.10) 0.80 (0.56-1.14) 105/189 (55.6) 42/78 (53.8) 84/148 (56.8) 63/119 (52.9) 119/195 (61.0) 46/70 (65.7) 101/159 (63.5) 64/106 (60.4) 0.88 (0.65-1.21) 0.78 (0.52-1.17) 0.72 (0.42-1.25) 75/162 (46.3) 47/70 (67.1) 25/35 (71.4) 84/161 (52.2) 49/68 (72.1) 32/36 (88.9) 0.84 (0.64-1.10) 0.73 (0.48-1.11) 102/195 (52.3) 42/67 (62.7) 115/196 (58.7) 48/66 (72.7) No. of sites of metastasis Disease stage (AJCC 7) < 3 (n = 288) ≥ 3 (n = 243) 1.06 (0.77-1.46) 0.63 (0.46-0.87) 78/145 (53.8) 69/121 (57.0) 74/143 (51.7) 91/122 (74.6) IIIC (n = 31) IV M1 (n = 501) 2.47 (0.68-8.93) 0.78 (0.62-0.98) 7/16 (43.8) 140/251 (55.8) 6/15 (40.0) 159/250 (63.6) Sum of lesion diameters at baseline PD-L1 status < 66 mm (n = 331) ≥ 66 mm (n = 195) 1.07 (0.79-1.46) 0.52 (0.37-0.73) 79/163 (48.5) 67/100 (67.0) 84/168 (50.0) 81/95 (85.3) Negative, < 1% (n = 213) Positive, ≥ 1% (n = 264) 0.84 (0.60-1.18) 0.76 (0.54-1.07) 64/98 (65.3) 65/138 (47.1) 79/115 (68.7) 72/126 (57.1) Low, < 10 mut/Mb (n = 237) High, ≥ 10 mut/Mb (n = 177) 0.91 (0.65-1.26) 0.70 (0.47-1.06) 69/115 (60.0) 45/87 (51.7) 77/122 (63.1) 54/90 (60.0) Sex LDH levels ECOG PS TMB 0.125 Mb, megabase; mut, mutation; TMB, tumor mutational burden. 0.5 Sparta-DabTram Better 2 8 Placebo-DabTram Better 353 32 Overall Survival Sparta-DabTram 84% Overall Survival, % 100 80 Placebo-DabTram 90 (33.7) NR (30.6-NR) 103 (38.9) NR (28.3-NR) HR (95% CI) 0.785 (0.589-1.047) 68% 79% 60 62% 40 Sparta-DabTram 20 Placebo-DabTram 0 0 No. at risk Sparta-DabTram Placebo-DabTram • Median (95% CI), mo Events n (%) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 189 163 179 157 174 154 153 130 91 81 48 43 13 13 2 1 0 0 Months 267 265 264 259 253 248 248 243 238 223 228 209 215 199 203 186 195 173 Overall survival could be statistically tested only after the primary endpoint was determined to be statistically significant NR, not reached. Duration of Response Median, mo Duration of Response, % 100 80 Sparta-DabTram NR Placebo-DabTram 20.7 66% 55% 60 61% 40 48% 20 Sparta-DabTram Placebo-DabTram 0 0 No. at risk Sparta-DabTram 183 Placebo-DabTram 170 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 102 82 95 79 81 65 62 52 28 20 5 6 2 0 0 0 Months 180 166 166 144 145 124 129 113 118 101 110 94 354 107 86 Biomarkers Progression-free survival based on TMB 100 TMB High, ≥ 10 mut/Mb Median, mo HR (95% CI) Sparta-DabTram 12.8 Placebo-DabTram 12.0 0.907 (0.651-1.263) Progression-Free Survival, % Progression-Free Survival, % TMB Low, < 10 mut/Mb 80 60 40 20 0 Sparta-DabTram Placebo-DabTram 2 0 2 0 HR (95% CI) Sparta-DabTram 23.9 Placebo-DabTram 11.8 0.703 (0.466-1.0.58) 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Months No. at risk Sparta-DabTram 115 112 101 88 75 64 58 50 48 45 44 44 36 17 6 Placebo-DabTram 122 116 104 92 75 67 58 54 48 46 45 43 35 16 3 100 Median, mo Sparta-DabTram Placebo-DabTram 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Months No. at risk Sparta-DabTram87 81 74 69 63 59 51 48 45 42 40 39 34 15 5 3 0 Placebo-DabTram90 84 76 70 54 48 40 39 37 36 32 32 27 15 6 4 0 Conclusions Part 3 of COMBI-i did not meet the primary endpoint, and Sparta-DabTram did not significantly improve investigator-assessed progression-free survival compared with placeboDabTram – HR, 0.820 (P = .042, 1-sided) corresponding to a median progression-free survival of 16.2 months in patients treated with Sparta-DabTram vs 12.0 months in patients who received placebo-DabTram – The control arm (placebo-DabTram) performed better than expected While overall survival was not formally tested, a HR of 0.785 was observed in favor of Sparta-DabTram, and the median overall survival had not been reached in either treatment arm A higher number of dose modifications (reductions/interruptions) and discontinuations was observed in patients treated with Sparta-DabTram, suggesting increased toxicity Additional analyses are ongoing and planned to better understand these results – Further overall survival follow-up may provide additional insights 355 356 RETROSPEKTIVNA ANALIZA NEŽELENIH UČINKOV ZDRAVLJENJA Z IMUNOTERAPIJO Vid Čeplak Mencin doc. dr.Tanja Mesti, dr. med. 17. šola melanoma Onkološki inštitut, Ljubljana, 5. marec 2021 OSNOVNE ZNAČILNOSTI Table 1 Baseline characteristics of the cohorts Characteristics Number Age mean Gender Treatment Immunotherapy BRAF status M1a/b M1c/d LDH LDH irAE cohort n(%) 38 67.4 18(47.4) 20(52.6) 34(89.5) 4(10.5) 34(89.5) 2(5.3) 2(5.3) 10(26.3) 21(55.3) 7(18.4) 22(57.9) 16(42.1) 7(18.4) 31(81.6) Male Female Naive Previously treated Pembrolizumab Nivolumab Nivolumab + ipilimumab BRAF mutated BRAF wild type Not reported Cohort a and b Cohort c and d increased normal NirAE cohort n(%) 61 61.6 37(60.7) 24(39.3) 51(83.6) 10(16.4) 52(85.2) 5(8.2) 4(6.6) 17(27.9) 27(44.3) 17(27.9) 35(57.4) 26(42.6) 15(24.6) 46(75.4) irAE cohort – patients with metastatic melanoma that developed immune related side effects by immunotherapy. NirAE cohort - patients with metastatic melanoma that didn’t developed immune related side effects by immunotherapy. M1a/b – Distant metastasis to skin, soft tissue including muscle and/or nonregional lymph node and lungs. M1c/d - Distant metastasis to other visceral sites and to the central nervous system (CNS). LDH – lactate dehydrogenase. 357 VRSTA NU V IRAE KOHORTI DISTRIBUCIJA ODGOVOROV NA ZDRAVLJENJE PRI IRAE IN NIRAE 358 PREŽIVETJE BREZ PROGRESA GLEDE NA KOHORTO Figure 7 Difference in progression free survival between the irAE and NirAE cohort, with significantly increased survival probability from less than 60% for NirAE cohort to almost 80% for irAE cohort. irAE cohort – patients with metastatic melanoma that developed immune related adverse events by immunotherapy. NirAE cohort - patients with metastatic melanoma that didn’t developed immune related adverse events by immunotherapy. Cox proportional hazard model with covariates time to progress and AE were used for survival analysis. The hazard rate was assumed to be a Weibull distribution. The posterior survival probabilities were obtained through Monte Carlo simulation implemented in Python with pymc3 package. ZAKLJUČEK • Bolniki z metastatskim melanomom, ki razvijejo imunsko povezane neželjene dogodke imajo boljši odziv na zdravljenje z daljšim časom brez napredovanja bolezni v primerjavi z bolniki na imunoterapiji, ki ne razvijejo imunsko povezane neželjene učinke. Razlika v preživetju brez napredovanja bolezni med kohorto irAE in NirAE - ↑ verjetnost preživetja z manj kot 60% za kohorto NirAE na skoraj 80% za kohorto irAE. • Znatno povečana stopnja preživetja pri podskupin bolnikov z irAE s povišanim LDH in irAE M1a / b, ne pa tudi za podskupino bolnikov z irAE M1c / d Posebna entiteta melanoma?! 359 KOŽNA TOKSIČNOST OB IMUNOTERAPIJI Predstavitev primera Ana Erman, dr. med. doc. dr. Tanja Mesti, dr. med Bolnik K., letnik ’40 • 3/09: krg. ambulanta zaradi stanja po eksciziji malignega melanoma  1/09 odstranjen pigmentni nevus na hrbtu (KO za plastično kirurgijo in opekline)  definitivni histološki izvid: MM, Breslow 0.35 mm, Clark III., SSM tip, brez ulceracije, z regresijo, plast regresije 0.5 mm. Ni vaskularne invazije, ni satelitskih mikroinfiltratov, najbližji rob 3 mm.  indicirana reekscizija do VR 1 cm, observacije na pol leta  UZ abdomna in RTG pljuč bp 360 Bolnik K., letnik ’40 • 7/18: konzilij za maligne melanome  na KOGE diagnostika zaradi pozitivnega hematesta  kolonoskopija in gastroskopija negativni  kap. endoskopija: po prehodu skozi pilorus ekzulcerirana polipoidna rašča z mazečo krvavitvijo  potisna enteroskopija: obsežna preraščujoča sprememba z areali nekroze  definitivni histološki izvid: zasevek malignega melanoma  CT abdomna: tumor 14 x 12 x 16 cm, nehomogene strukture, obsežni areali nekroze takoj za Treitzovim ligamendom, v mezenteriju multiple patološke bezgavke do 13 mm, v 2. jetrnem segmentu hipodenzna formacija Bolnik K., letnik ’40 • 9/18: konzilij za maligne melanome  R0 resekcija, 0/22 bezgavk  redno sledenje • 6/19: konzilij za maligne melanome  sprememba na pljučih, bezgavke v levem hilusu  citološka punckija: zasevek MM 361 sistemsko zdravljenje z imunoterapijo ob nizkem bremenu bolezni ANAMNEZA • družinska anamneza: negativna 7/19: pričetek sistemskega zdravljenja Pembrolizumab • pridružene bolezni: BHP • brez redne terapije • brez alergij LAB.: • mejno povišan S-100 Sistemsko zdravljenje • 8/19  suha in luščeča koža, najbolj na desni sp. okončini – srbečica • 11/19  srbečica, blaga depigmentacija kože, brez jasnik znakov za vitiligo  kontrolni CT toraksa in abdomna: regres sprememb v pljučih, stagnacija v L hilusu 362 Sistemsko zdravljenje • 12/19  izrazita srbečica, difuzne bradavičaste spremembe po koži  prekinitev zdravljenja Sledenje • 1/20  dermatolog: izbruh psoriaze  biopsija kožne spremembe ledveno: psoriaziformna hiperplazija epidermisa  th: acetilsalicina kislina, belosalic psoriaziformna hiperplazija epidermisa s podaljšanimi Rete ridges in lihenoidnim infiltratom na dermoepidermalni meji ter hiperkeratoza na površini 363 Sledenje • 4/20  vztrajajoč generaliziran psoriaziformni izpuščaj; topični KS  PET CT: stabilna bolezen v pljučih, suspektne spremembe levo paramedialno na koži hrbta - vnetno • 8/20  zagon psoriaze – hospitalizacija na dermatološki kliniki • 10/20  PET CT: nakazan metabolni progres bezgavk v levem hilusu, morfološko stagnacija  drugje brez znakov razsoja  obsevanje • metastatski MM, po resekciji zasevka v jejunumu ‘18, razsoj v pljučih in levem pljučnem hilusu 19’ • zdravljenje I. reda z imunoterapijo, prekinjeno po 8. ciklusih zaradi kožne toksičnosti • st. po paliativnem obsevanju levega hilusa zaradi metabolnega progresa • februar 2020: stabilno stanje bolezni 364 Za zdravljenja metastatskega melanoma se v vsakodnevni klinični praksi vedno bolj uporablja imunoterapija. V Sloveniji so na voljo CTLA-4 zaviralec ipilimumab in PD-1 zaviralca nivolumab in pembrolizumab. ZNANSTVENA IZHODIŠČA Imunsko pogojeni neželeni učinki (ipNU) se razvijejo kot posledica prekomerne aktivacije imunskega sistema. Lahko so življenje ogrožajoči in s trajnimi posledicami. Za učinkovito obvladovanje ipNU je v prvi vrsti potrebna zgodnja prepoznava in čim prejšnje ustrezno zdravljenje. Chen DS, et al. Immunity 2013. 365 18F-FDG PET/CT je občutljiva, neinvazivna, široko uporabljena slikovna metoda za diagnostiko in spremljanje uspešnosti zdravljenja metastatskega melanoma. ZNANSTVENA IZHODIŠČA Na področju analize 18F-FDG PET/CT slik se hitro razvija področje podrobne kvantitativne analize, ki vključuje tako “radiomske analize” kot tudi uporabo umetne inteligence. Ni še jasno, kakšna je vloga kvantitativnega ovrednotenja in analize 18FFDG PET/CT za prepoznavo ipNU. Glede na dosedanje raziskave in glede na rezultate še ne objavljene pilotne retrospektivne analize so določeni ipNU lahko prepoznavni preko 18F-FDG PET/CT že pred klinično sliko. Potrebne pa so dodatne prospektivne raziskave, ki bi dodatno potrdile vlogo poglobljene radiološke (nuklearne) in kvantitativne analize slik. ZNANSTVENA IZHODIŠČA HIPOTEZE: Kvantitivna analiza 18F-FDG PET/CT slik lahko zagotovi več informacij o možnih ipNU ter tako pripomore k hitrejši in boljši obravnavi teh neželenih učinkov. Prav tako želimo prospektivno preučiti napovedno vrednost zgodnjega 18F-FDG PET/CT na odgovor na zdravljenje z imunoterapijo in povezavo kvantitativne analize 18F-FDG PET/CT s preživetjem bolnikov. 366 PROSPEKTIVNA NERANDOMIZIRANA KLINIČNA RAZISKAVA Načrtujemo vključiti 100 bolnikov s citološko ali histološko verificiranim metastatskim ali neresektabilnim stadij IIID malignim melanomom oz. načrtujemo vključevanje bolnikov 18 zaporednih mesecev. METODE Predviden čas sledenja 1 leto po vključitvi zadnjega bolnika. Vsi bolniki, pri katerih se bo internist onkolog tekom zdravljenja odločil za zdravljenje z imunoterapijo (ali v monoterapiji z antiCTLA-4 ipilimumabom, z anti-PD-1 zaviralcem pembrolizumabom ali nivolumabom ali s kombinacijo z anti-PD-1 zaviralcem nivolumabom in anti CTLA- 4 zaviralcem ipilimumabom) bodo povabljeni v raziskavo. starost nad 18 let; citološko ali histološko verificiran melanom; stadij IIID neresektabilen/IV po klasifikaciji AJCC (8. izdaja, 2018); brez simptomatskih možganskih zasevkov; vsaj tri merljive lezije; VKLJUČITVENI KRITERIJI 1. ali 2. ali naslednja linija sistemskega zdravljenja z imunoterapijo z anti-CTLA-4 ipilimumabom, z anti-PD-1 zaviralcem pembrolizumabom ali nivolumabom v monoterapiji, ali s kombinacijo z anti-PD-1 zaviralcem nivolumabom in anti CTLA- 4 zaviralcem ipilimumabom; stanje zmogljivosti po WHO 0 – 2 (kriteriji ECOG); opravljen 18F-FDG PET/CT do štiri tedne pred pričetkom zdravljenja; podpisan obrazec Privolitev za sodelovanje v klinični raziskavi. 367 simptomatski možganski zasevki; stanje zmogljivosti po WHO > 2 (kriteriji ECOG); IZKLJUČITVENI KRITERIJI Časovni potek SLIKOVNIH PREISKAV kontraindikacije za zdravljenje s pembrolizumabom, nivolumabom in ipilimumabom; drugi malignomi, razen ozdravljeni bazalnocelični ali ploščatocelični karcinom kože, in situ karcinom materničnega vratu ali drugi ozdravljeni solidni tumorji brez ponovitve bolezni ≥ 3 leta po zdravljenju. 18F-FDG PET/CT slikanje do 4 tedne pred začetkom zdravljenja; s 18F-FDG PET/CT: spremljanje 4 tedne (± 5 dni) po prvi infuziji imunoterapije, 16 tednov (± 7 dni) po prvi infuziji in nato vsakih 16 tednov (± 7 dni) ali pa predhodno ob kliničnem sumu na napredovanje bolezni; 368 Soglasje bolnika; Demografski podatki (spol, starost); Anamneza (onkološka anamneza, kajenje, alergije, pridružene kronične bolezni); Datum postavitve diagnoze melanoma; Podatki, ki jih bomo zbirali v raziskavi Dosedanje sistemsko in drugo onkološko zdravljenje; Datum začetka in zaključka zdravljenja z imunoterapijo; Neželeni učinki imunoterapije (uporaba PRO-VPRAŠALNIKA ob vsakem kontrolnem pregledu pred ponovno aplikacijo imunoterapije v času raziskave), njihova stopnja, potreba po imunosupresivni terapiji, prekinitve zdravljenja, dodatna diagnostična obravnava, izid ipNU; Laboratorijski izvidi (izhodiščne laboratorijske preiskave: krvna slika, diferencialna krvna slika, elektroliti, hepatogram, kreatinin, sečnina, amilaza,lipaza, NT-proBNP, TSH/T3/T4/TgAb, TPOAb, CK, glukoza, CRP, LDH, S-100, presejalna virusna serologija za hepatitis/HIV, CMV + dodatne preiskave glede na odločitev internista onkologa, ki vodi zdravljenje); Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS); Celokupno preživetje (OS); PRIVOLITEV ZA SODELOVANJE V KLINIČNI RAZISKAVI - ob vključitvi 369 PRO-VPRAŠALNIK O NEŽELENIH UČINKIH IMUNOTERAPIJE OB AMBULANTNEM PREGLEDU 370 17. šola melanoma, 5. marec 2021 Marija Ignjatović, dr. med. dabrafenib trametinib IL-2 1975 1998 DAKARABAZIN 2011 2013 vemurafenib Ipilimumab tremelimumab pembrolizumab nivolumab 2014/2015 kombinacija anti PD 1 in anti CTLA 4 2016 BRAF inhibitorji + MEK inhibitorji 371 2017/2018 EMA dabrafenib trametinib IL-2 1975 1998 2011 DAKARABAZIN 2013 pembrolizumab nivolumab 2014/2015 kombinacija anti PD 1 in anti CTLA 4 2016 2017/2018 EMA BRAF inhibitorji + MEK inhibitorji KEMOTERAPIJA ODGOVOR 5 –LETNO PREŽIVETJE Do 20% 2% TARČNA TERAPIJA DO 70% 35% IMUNOTERAPIJA Do 40% (60%) 40% (50%) 372 PALIATIVNO SISTEMSKO ZDRAVLENJE V 2. ALI 3. REDU 373 RR (%) PFS (meseci) OS (meseci) Imunoterapija→ KT 36 5.2 11.8 KT/tarčna terapija→KT 19 2.5 8.6 374 RR (%) EFS (meseci) OS (leta) Kemoimunoterapija 59 7.6 3.5 Le imunoterapija ali KT 15 3.4 1.8 NCT02617849 375 Spremenjeno mikrookolje tumorja po zdravljenju z imunoterapijo TERRA INCOGNITA  Več citotoksičnih celic  Manj imunosupresivnih celic  Večja občutljivost tumorskih celic na KT • Boljši objektivni odgovor • Brez razlike v celokupnem preživetju • Več stranskih učinkov 376 ALKILIRAJOČI AGENSI: dakarabazin, temozolamid Analogi platine: cisplatin, karboplatin (oksaliplatin je neučinkovit) Analogi nitrozureje: lomustin, fotemustin Vinka alkaloidi Taksani: nab-paklitaksel MONOKEMOTERAPIJA • Objektivni odgovor na zdravljenje v 8 – 20%, popolni odgovor le v 5% • Srednje trajanje odgovora 4–6 mesecev • Le < 2% preživi 6 let • Brez pomembnega podaljšanja preživetja glede na podporno zdravljenje DOLGO EDINI ODOBRENI CITOSTATIK ZA ZDRAVLJENJE METASTATSKEGA MELANOMA 377 • Obvladljivi neželeni učinki (slabost, bruhanje) TEMOZOLAMID vs. DAKARABAZIN • Analog dakarabazina v obliki p = 0.20 tablet p = 0.12 • Podobno učinkovit kot OS PFS dakarabazin • PREHAJA SKOZI KRVNO– MOŽGANSKO BARIERO, manj ponovitev bolezni v CŽS p = 1.0 p = 0.27 Midleton et al. JCO 2000; Patel PM et al. Eur J Cancer 2011 378 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma kemoterapija Prikaz kliničnega primera Karla Berlec dr.med, Marija Ignjatović dr.med Januar 2017 • 55-letna gospa • AF, HLP • Po ostranitvi malignega melanoma hrbta paravertebralno Patohistološki izvid: maligni melanom, nodularni tip, Breslow 7,5cm, Clark V, brez ulceracije, 5-7 mitoz na m2, brez znakov regresije tu, brez limfocitne vnetne infiltracije, s tu limfangiozo, brez jasne perinevralne invazije z 1 satelitskim mikroinfiltratom; odmaknjen 1,5cm, stranski rob 3cm, brez spremljajočega pigmentnega nevusa 379 Feb 2017 PET/CT – suspektna bezgavka v L pazduhi Marec 2017 • Reekscizija primarnega ležišča malignega melanoma paravertebralno + aksilarna limfadenektomija L Patohistološki izvid: zasevek prisoten v 2 od 20 odstranjenih bezgavk, večja bezgavka meri 3 cm, zasevek skoraj v celoti prerašča tkivo bezgavke Koža paravertebralno reekscizija : izven brazgotine v odstranjenem papilarnem dermisu infiltrat malignega melanoma pT4a, N2a • MELANOMSKI KONZILIJ: RT L aksile 380 Maj, Junij 2017 pooperativna RT L aksile Avgust 2017 Ob operativni brazgotini 2x2cm velik infiltrat • Citološka punkcija: zasevek malignega melanoma • Lab: S100: 0,191 Ekscizija metastaze melanoma nad L lopatico v varnostnim robom Histološki izvid: infiltrat melanoma, delno nekrotičen, velik 2 cm, R1 resekcija; BRAF nemutirana oblika MM 381 PET/CT: sistemski razsoj bolezni, inflitrat v podkožju ob D lopatici, razsoj v skelet v nivoju korpusa Th8 in S2 SEPTEMBER 2017 ugotovljen razsoj kožnega melanoma v podkožje in kosti • Prvi pregled pri internistu onkologu • PS po WHO 0; na hrbtu v predelu brazgotine po odstranitvi kožnega melanoma oteklina, tipne 3 rezistence • Bolečine v hrbtu (metastaze v Th8 in S2) • Vrednost S-100 povišane (0.175) • Wild type ( BRAF nemutiran) Imunoterapija 382 SEPTEMBER – DECEMBER 2017 4 aplikacije pembrolizumaba • Vse več kožno–podkožnih sprememb v predelu hrbta in leve dojke • Vrednosti S-100 v konstantnem porastu (0.693) • Hude bolečine v teh predelih RT kožno-podkožnih zasevkov in kostnih metastaz (oktober) PET CT december: izrazit progres bolezni! Številne nove patološke bezgavke, skeletne metastaze, zasevki v koži, pljučni zasevek? Popoln regres obsevanih sprememb S2 in Th8, stagnacija patološke spremembe za D skapulo 383 DECEMBER 2017 Uvedena terapija II reda: • Dakarabazin 1000 mg/m²/3 tedne • Blaga slabost, kožni izpuščaj • Klinično izboljšanje (postopno vse manj kožno-podkožnih zasevkov) • Normalizacija vrednosti S-100 CT glave, prsnih in trebušnih organov April 2018: odličen delni regres! CT glave, prsnih in trebušnih organov April 2018: odličen delni regres! DECEMBER 2017 – JUNIJ 2020 Klinično: bolečine, urejene z morfinskimi preparati Zelo dobra remisija, od junija 2020 dalje, po 34 aplikacijah Dakarbazina odločitev za sledenje 384 • • • • September 2018: stagnacija bolezni Januar 2019: stagnacija bolezni Oktober 2019: stagnacija bolezni Januar 2020: stagnacija bolezni 21.9.2020 CT glave, prsnih in trebušnih organov brez sprememb glede na predhodne preiskave OD JUNIJA 2020 dalje SLEDENJE 26.1.2021 CT glave, prsnih in trebušnih organov brez sprememb glede na predhodne preiskave • Lab: Normalne vrednosti S-100 • 15.3.2021 ponovna kontrola na OI 385 ZDRAVLJENJE MELANOMA Z OBSEVANJEM Primož Strojan Sektor radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana 5.3.2021 UVOD RT DANES: - učinkovit ne-kirurški način zdravljenja melanoma - lokoregionalno zdravljenje INTEGRALNI DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM 386 INDIKACIJE ZA RT 1 ) RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT 3 ) PALIATIVNA RT 3 1 1 INDIKACIJE RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE REDKO: - bolniki v slabem splošnem stanju - bolniki ki so odklonili predlagano operacijo - obsežen lentigo maligna melanom kože obraza 387 1 LENTIGO MALIGNA MELANOM Harwood AR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 1019-21. Schmid-Wendtner MH et al. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 477-82. Farshad A et al. Br J Dermatol 2002; 146: 1042-6. Hendrickx A et al. Radiat Oncol 2020;15:174. RT LM M JE UČINKO VIT NAČIN ZDRAVLJENJA S KURAT IVNIM POTENCIALOM ALTERNATIVA KIRURGIJI, KADAR BI TA POVZROČILA POMEMBNO FUNKCIONALNO IN/ALI KOZMETIČNO OKVARO 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji:  primarnega tumorja  področnih met ast az 388 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji primarnega tumorja : visoko tveganje za lokalno ponovitev po sami KRG - bližnji/pozitiven resekcijski rob Johanson CR et al. Cancer 1983; 51: 226-32. Kelly JW et al. Ann Surg 1984; 200: 759-63. Leon P et al. Arch Surg 1991; 126: 1461-8. Stevens G et al. Cancer 2000; 88: 88-94. Cooper JS et al. Cancer J 2001; 7: 498-502 (re-operacija ni možna) - obsežna satelitoza - (zgodnji ali multipli lokalni recidivi)- desmoplastični primarni Tu G & V Randomizirana raziskava faze III: TROG 08.09 & ANZMTG 01.09 Smithers BM et al. World J Surg 1992; 16: 186-90. Quinn MJ et al. Cancer 1998; 83: 1128-35. - mukozni melanom G & V 2 MUKO ZNI MELANOM Terapija izbora: KIRURGIJA → LRR ≌5 0 % < 0. 5% vseh primerov melanoma ≌5 0 % se jih nahaja v področju G & V Ballo M, Ang KK. Surg Clin N Am 2003: 323-42. Krengli M et al. Crit Rev Oncol Hematol 2008;65:121-8. Grant-Freemantle MC et al. Head Neck 2021;43:323-33. RT:  verjetno izboljaša LK še posebej po neradikalni resekciji ± - veliki primarni Tu - perinevralna invazija - primarni Tu v nosni votlini/obnosnih sinusih  najbolj učinkovit način zdravljenja obsežne/neresektabilne bolezni  vloga elektivne RT vratu = ? (tumorji ustne votline, ustnega žrela)  brez vpliva na preživetje! 389 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji področnih zasevkov v bezgavkah - neradikalna operacija ekstrakapsularno širjenje Tu premer prizadete bezgavke ≥3  4 c m multiple prizadete bezgavke ≥1  3 (recidiv po predhodni operaciji) RR ≥6 0 % % recidivov v operativnem polju: kirurgija = 23% kirurgija + RT = 11% Strojan P. Radiol Oncol 2010 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF, Di Iulio J, Fisher R, Hong A, et al. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: results of an intergroup randomized trial (ANZMTG 01.02/TROG 02.01). Stadij III, Visoko tveganje za RR Lancet Oncol 2012; 13: 589-97 in Lancet Oncol 2015; 16: 1049-60 OBS Št. N+: KRG - parotis ≥1 - vrat/aksila ≥2 - dimlje ≥3 PBK+ Naj. premer: - vrat/aksila ≥3 cm - dimlje ≥4 cm 390 RT 2 - pri 50-60% se bodo pojavile oddaljeni zasevki - ni izboljšanja preživetja - nove možnosti: imunoterapija/tarčna terapija Straker RJ et al. Ann Surg Oncol 2020 RR 34/108 = 31.5% RR 20/109 = 18.4% RO 0.56 (95% IZ = 0.32-0.98) P=0.041 FUPmediana = 40 mes 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT ZDRAVLJENJE REZIDUALNE BOLEZNI: po BVB + (Bonnen et al, Cancer 2004; Ballo et al, Head Neck 2005) po tehnično neustrezni operaciji (ekscizija klinično evidentne bezgačne metastaze) potrebna je dodatna, bolj obsežna operacija, ki pa ni izvedljiva ali nanjo bolnik ne pristane & odkloni sistemsko terapijo (Ballo et al, Head Neck 2005) 391 3 INDIKACIJE RT KOT DEL PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA KDAJ?  kirurgija: - ni možna (neoperabilni zasevki, slabo splošno stanje bolnika) - ni smiselna (multipli zasevki, multiorganska prizadetost) KAJ?  vse vrste zasevkov (kožni, bezgavčni, kostni, visceralni...) ZAKAJ? Zmanjšati znake & simptome, ki jih povzroča bolezen INDIKACIJE PALIATIVNA RT  KOSTNI ZASEVKI - odprava bolečine pri 6 0 % Chow E et al. J Clin Oncol 2007;25:1423-36. - pooperativna RT (po kirurški fiksaciji zlomljene kosti)  ZASEVKI K I POVZROČAJO KOMPRESIJO HRBTENJAČE - samo RT + kortikosteroidi - pooperativna RT (po laminektomiji) zadrži lokalno razrast tumorja  podaljša interval brez simptomov  K O Ž N I – LIMFATIČNI ZASEVKI -≤1 c m  >85% PO - >5 c m  <30% PO Overgaard J et al, R&O 1986;5:183-92. Bentzen SM et al. R&O 1989:16:169-82. 392 • 1-letna intrakranialna kontrola: INDIKACIJE PALIATIVNA RT 80% • Srednje preživetje: 5-11 mes • SRS: majhne, asimptomatske lezije • KRG: večje, simptomatkse lezije  MOŽGANSKI ZASEVKI (40-60% M+ bolnikov; avtopsija – 8 0 %) - solitarni 40-50% multipli 50-60% - prognoza: v preteklosti < 6 mes danes > 6 mes (izbor bolnikov!) - multipli: RT možgan + kortikosteroidi Cohen JV et al. Pigm Cell Mel Res 2016;29:627-42.  podaljšanje srednjega preživetja za 1-2 mes (3.4:2.1 mes)  merljivo ↑ stanja zmogljivosti pri 60- 70% bolnikih - 1-4 zasevki, 2r ≤ 3 cm: stereotaktična RT + RT možgan  lokalna kontrola ≥8 0 %  glavni vzrok smrti: zasevki izven CŽS  sporadični primeri daljšega preživetja Gaudy-Marqueste C et al. IJROBP 2006;65:809-16. NOVI TRENDI RT + IMUNOTERAPIJA • sinergistični učinek • abskopalni učinek (Lat. ab – izven & scopus – t arča) Ishihara et al., Cancer Immunol Immunother 2016 393 ZAKLJUČKI 1) KIRURGIJA 2) neradikalna KRG in/ali neugodni prognostični dejavniki  ADJUVANTNO zdravljenje 3) RT = učinkovita (kurativna, paliativna) varna NEPOGREŠLJIV DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM 394 STEREOTAKTICNA RADIOKIRURGIJA PRI MELANOMU Uroš Smrdel 5.3.2021 STEREOTAKTICNA RADIOKIRURGIJA (SRS) • Stereotaksija - pomeni prostorska dispozicija • Radiokirurgija – obsevanje z enim samim visokim odmerkom • Lars Leksel 1951, 1962 Gamma knife, 1982 linearni pospeševalnik • Prostorsko nacrtovanje in obsevanje • Hiter padec odmerka izven obsevanega volumna • Metastaze, nekateri primarni tumorji, žilne malformacije, nekatera funkcionalna stanja SRS pri možganskih metastazah • Pogosto dojka, pljuca, ledvica, maligni melanom • Omejeno število dobro omejenih lezij • Rekurzivna particijska analiza (RPA) za oceno primernosti bolnika za postopek • Obcasno hipofrakcionirana stereotakticna radioterapija (velikost in lokalizacija lezij) • Uporaba stereotakticnega okvirja ali pa slikovno vodena 395 KOGA ZDRAVITI S SRS • samo del bolnikov ima korist od zdravljenja • popolnoma zanesljivega orodja za dolocitev prognoze ni • pomagamo si lahko z nekaj orodji – REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – STOPENJSKA PROGNOSTICNA OCENA REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – enostavno orodje za dolocitev prognoze – ni odvisna od tipa tumorja • stanje zmogljivosti (KPS - >70 vs <70) • kontrola bolezni izven CŽS – RPA 1: KPS > 70, ni bolezni izven CŽS • bolnik bo imel korist od zdravljenja – RPA 2: KPS < 70, bolezen izven CŽS • bolnik ima lahko korist od zdravljenja – RPA 3: KPS < 70 • bolnik ne bo imel koristi od zdravljenja GRADED PROGNOSTIC ASSESSMENT Sperduto et al. J Clin Oncol. 2012 396 SRS v Sloveniji • Od sredine 2007 • Do konca leta 2010 s stereotakticnim okvirjem, od sredine 2011 samo še slikovno vodena • 142 stereotakticnih procedur do konca 2012, 63 SRS, ostalo frakcionirano • 7 bolnikov z malignim melanomom, vsi SRS SRS pri možganskih metastazah malignega melanoma • • • • • Srednja starost 56,5 let (47 -62) 4 – m, 3 – ž Število metastaz 4- 1, 2- 2, 1- 3 RPA razred 6- 2, 1- 1 WBRT 30 Gy pred SRS- 3, ne- 2, pred vec meseci po op 2 • 2 bolnika operacija pred casom, 1 metastaza v meduli oblongati, Rezultati • Srednje preživetje 6,85 mesecev (SD 2,89) • Ucinek 2 x CR, 3 x SD, 2x ni evaluacije • Progres v CŽS 1x - medula oblongata, 1 x izven podrocja SRS, 1x progres lezije po 1 letu 397 Primer 1 • 47 letni bolnik • Neznana primarna lezija • Disekcija ingvinalnih bezgavk, brez pooperativnega zdravljenja (2008) • 5 cm zasevek okcipitalno, 3 mm sumljiva lezija d temporalno • Operacija okcipitalno, WBRT 30 Gy #10 frakcij (10/2010) • Temozolomid • Progres lezije d temporalno (03/2011) Primer 1 • 3.5.2011 SRS, 25 Gy # 1 frakcija • 10.8.2011 MRI CR • 16.11.2011 MRI progres izven obsevanega podrocja, infiltracija mening • 12/2011 paliativna RT 24 Gy # 8 frakcij • Asimptomatski, KT FOLFIRI, bevacizumab 3 ciklusi • Bolnik spomladi 2012 umrl 398 399 Primer 2 • 55 letni bolnik • 2005 znamenje v predelu d. rame, mm- Clark IV, Breslow 1,9; rob 6 mm od tumorja; varovalna bezgavka: mikrozasevek pod desno kljucnico, aksila, vrat negativno • pazdušna in vratna disekcija bezgavk • reekscizija prim brazgotine – histološko ni bezgavke 0/50 – brazgotina ni rezidualnega tumorskega tkiva Primer 2 • stadij III A; Interferon 40000000 I.E. 5x tedensko, Interferon 20000000 I.E. 3x tedensko • 09/2006: recidiv d. Infraklavikularno, 10/2006 resekcija recidiva; metastatski mm; 6 bezgavk, mikroskopske metastaze v podkožnem mašcevju • pooperativna radioterapija 52,5 Gy #21fr, do 09/2006 • 04/2008 zasevki v vranici; splenektomija; spremljanje 400 Primer 2 • 01/2009 metastaza temporoparietalno desno 3x2 cm, manjša v levi polovici ponsa • PET-CT: meta. tik za levim m. rectus abdominis, L3, d temporoparietalno • operacija zasevka d temporoparietalno; WBRT TD 30 Gy #10 frakcij • Nacrtovana SRS: MRI za nacrtovanje: T1, KS, 0,8 mm – poleg odstranjene metastaze in metastaze v ponsu še 2 metastazi, 6 mm l frontalno, 7 mm medialno v l cerebelarni hemisferi Primer 2 • SRS vseh treh rezidualnih lezij – l. frontalno 20 Gy; l. cerebralni pedunkel 18 Gy; cerebelarna hemisfera 18 Gy l. • 06/2009; MRI:tumorske formacije v podrocju operativniga podrocja skoraj ni vec videti, vidni le še ostanji. Tudi metastaze ob 4. ventriklu cerebelarno levo kot tudi ob levem cerebralnem pedunklu so manjše. Novih lezij intrakranialno ni videti. 401 402 403 Primer 3 Bolnica 55 let 2010 operacija tumorja v pinealni regiji makroskopsko v zdravo v enem kosu ni drugih lezij na koži ali povecanih bezgavk PET-CT hipermetabolne bezgavke na vratu reaktivne konzilij: spremljanje pri operaterju 2013 adnoca pljuc pT3N0M0 lobektomija adjuvantna terapija Primer 3 11.3.2015 MR sum na ponovitev melanoma v CŽS nevrokirurg: spremembe niso operabilne Primer 3 možgansko deblo v neposredni bližini tumorja SRS omejitev možgansko deblo: <1ccm 12 Gy 404 Primer 3 obsevanje ventrikularnega sistema 36 Gy # 12 frakcij po 3 Gy CT 11. 11. 2015 regres še stereotakticni boost Primer 3 dodatek: 12 Gy # 3 frakcije po 4 Gy Primer 3 omejitve za radiokirurgijo presežene, možna SRT 405 Primer 3 Tumorji kontrolirani 10 mesecev nato progres V vmesnem casu zdravljena še s tarcno terapijo zaradi karcinoma pljuc SRS • • SRS je lahko ucinkovita kot reševalna terapija po operaciji SRS ne more odpraviti ucinka mase, ki ga povzroca tumor • SRS ne zmanjša edema • Vecinoma so progresi izven obsevanega podrocja (lokalna terapija) Možno je frakcionirano obsevanje (npr. Možgansko deblo) • • Ob uporabi maske je udobje bolnika vecje • Bolniki, ki so RPA razred 3 niso kandidati za SRS, saj le ta ne doda k preživetju OMEJITVE SRS • ni primerna za tumorje, kjer težave povzroca ucinek mase • možgansko deblo: v 1 frakciji najvec 1 ml 12 Gy • radionekroza odvisna od volumna in odmerka • SRT (lokalna RT visoke natancnosti) • • primerna za vecje lezije, za lezije v predelih, kjer bi s SRS povzrocili nove izpade ker je frakcionirana je potrebna še bolj natancna izbira bolnikov 406 fiksacija s stereotakticnim okvirjem dobra fiksacija ni slikovno vodeno ni za vec frakcij nevrokirurg fiksacija z masko fiksacija slabša IGRT možna frakcionacija enostavna Zakljucki • Stereotakticna radiokirurgija je ucinkovito orodje za paliacijo omejenega števila možganskih zasevkov – postopek je enakovreden operativnemu zdravljenju – ni invaziven – ambulanten • GLEDE NA KLINICNE REZULTATE NI RAZLIK V USPEHU ZDRAVLJENJA GLEDE NA TEHNIKO – NovalisTx vs Cyber knife vs Gamma knife • multiple lezije ? (<5 vs 5-10) ZAKLJUCKI • postopek izvajamo pri zasevkih v centralnem živcevju • stereotakticno zdravljenje zasevkov drugod po telesu (pljuca, hrbtenica) • v pripravi tudi jetra 407 ZAKLJUCKI • v letu 2010 na OI pricel obratovati NovalisTX • 2016 pricetek ekstrakranialne stereotaksije – pljuca – solitarne lezije v hrbtenici (prve izkušnje v pripravi protokol) – jetra (v pripravi) – prostata (v pripravi, potreba?) – .... 408 Pomen elektrokemoterapije v zdravljenju kožnih rakov Prof. Gregor Serša Šola o melanomu, 4. in 5. marec 2021 Začelo se je… : 39 let nazaj… E Neumann et al. EMBO J. 1982... GENSKI ELEKTROPRENOS (GET) 33 let nazaj... L Mir et al. Biochem Pharmacol 1988 ELEKTROKEMOTERAPIJA (ECT) 409 Uporaba elektroporacije v biomedicini Uporaba reverzibilne elektroporacije v biomedicini ELEKTROPORACIJA UČINKOVINA ali PLAZMID CELICA ELEKTROKEMOTERAPIJA ECT CELIČNA SMRT UČINKOVINA GENSKI ELEKTROPRENOS GET PLAZMID 410 IZRAŽANJE TRANSGENA Elektroporacija kot metoda vnosa učinkovin in genov • Elektroprenos učinkovin Electrochemotherapy – Primarne in metastatske bolezni – Klinična uporaba • Genski elektroprenos – Electro gene therapy – Pred-klinične raziskave – Prve klinične študije ECT centri v Evropi Zadnja posodobitev: 3/2019 3 1 1 4 1 23 48 1 1 2 4 3 2 6 1 2 52 2 6 5 411 Country Centres Italy 52 Germany 48 Great Britain/Ireland 23 France 6 Greece 5 Spain 6 Austria 4 Switzerland 3 Belgium 1 Denmark 4 Hungary 2 Romania 1 Portugal 2 Sweden 3 Lithuania 1 Norway 1 Poland 1 Slovenia 2 The Netherlands 1 Total 166 Elektroporacija po svetu Last update 3/2019 1 166 2 1 1 V teh centrih so pacienti zdravljeni z elektrokemoterapijo (Electro Chemo Therapy: ECT) Definicija • Z aplikacijo električnih pulzov na mesto tumorja povečamo protitumorsko delovanje učinkovin, ki sicer ne prehajajo celične membrane. • Električni pulzi prehodno permeabilizirajo celično membrano ter na ta način omogočijo vnos učinkovin v celice. 412 Elektrokemoterapija Electro Chemo Therapy: ECT Kombinacija: Električni pulzi (ustrezna aparatura) + standardni kemoterapevtik Lokalni odziv zdravljenih tumorjev: - Dobra učinkovitost - Dolgoročni odziv Časovnica elektrokemoterapije v kliniki Campana LG et al. EJSO 2019 413 Mehanizmi delovanja elektrokemoterapije • Direktni učinek na tumorske celice • Indirektni učinek preko zaviranja tumorskega žilja Fifth framework research programme Quality of Life and Management of Living Ressources Programme QLK3-2002-02003 EU Project Officer: Dr. Beatrice Lucaroni Coordinator: L.M.Mir Institute of Oncology Ljubljana Pr. G. Sersa Institute Gustave-Roussy Dr. L.M. Mir, Pr. M. Marty IGEA s.r.l. Dr. R. Cadossi Cork Cancer Research Center Pr. G. O’Sullivan Herlev Hospital Dr. J. Gehl 414 Odziv na zdravljenje je odvisen od učinkovine in poti vnosa • Stopnja lokalnega odziva zdravljenih tumorjev po 150 dneh • ECT BLM i.v. 88.2% • ECT BLM i.t. 73.1% • ECT CDDP i.t 75.4% • NS - p= 0.09 Probability of local tumor control ECT– BLM i.v. ECT–CDDP i.t. ECT– BLM i.t. Time after therapy (days) Marty and Sersa et al. EJC Suppl 2006 Generator električnih pulzov • Cliniporator™, CE označen, proizvajalec IGEA • Ustrezne nastavitve pulzov za posamezne tipe elektrod • Dve možnosti izbire frekvence (1Hz, 5kHz) • Vizualno potrjevanje ustreznosti pulzov • Shranjuje podatke o napetosti in toku 415 Temeljne značilnosti rakavih celic in terapevtske učinkovine Hanahan in Weinberg, Cell 2011 Smernice in standardni operativni postopki (SOP) 416 Novi SOP za elektrokemoterapijo je bil objavljen pred kratkim… • Indikacije za zdravljenje • Potek zdravljenja • anestezija, • injiciranje učinkovine, • izbira elektrod • Ostali vidiki: – Oskrbovanje ran in nega – Sledenje in ponovitev zdravljenja ECT je ena izmed kožno usmerjenih terapij • • • • • Elektrokemoterapija Fotodinamična terapija Radioterapija Intralezijska terapija Topikalni vnos 417 • ECT ima primerljivo učinkovitost z ostalimi kožno usmerjenimi ablativnimi terapijami Meta analize Before treatment; February 1997 April 1997 Maligni melanom ECT s CDDP i.t., ploščate elektrode, enkratna aplikacija March 2003 October 2005 • CR 12 let Snoj et al. EJC Suppl 2006 418 Maligni melanom: ECT z BLM i.v., heksagonalne elektrode, enkratna aplikacija Before treatment After 13 weeks Treatment Maligni melanom: ECT z BLM i.v., ploščate elektrode, enkratna aplikacija Before ECT After 2 months Quaglino P et al.: Ann Surg Oncol 2008 419 Ploščatocelični karcinom ECT-BLM i.v., heksagonalne elektrode, enkratna aplikacija Pre-study After 2 weeks After 7 weeks After 9 weeks Neobjavljeni rezultati, bolnik je bil tretiran na UKC Ljubljana. 420 Bazalnocelični karcinom ECT-BLM i.v.; ploščate elektrode, enkratna aplikacija After 2 weeks After 8 weeks Neobjavljeni rezultati, bolnik je bil tretiran na UKC Ljubljana. 421 Bolniki in metode 3 1 • InspECT podatkovna zbirka • ECT zdravljenje kožnih tumorjev v skladu s SOP • Trajanje: februar 2008 – november 2019 • Vključenih 28 centrov iz celotne EU • Vključenih 987 bolnikov • Analiziranih 2482 lezij • Spremljanje (follow-up) vsaj 45 dni 1 4 1 23 48 1 1 2 4 3 2 6 52 2 6 5 Elektrokemoterapija - postopek Marty and Sersa et al. EJC Suppl 2006 422 Demografske značilnosti bolnikov Značilnosti N % Moški 494 50% Ženske 493 50% Starost 75 20 – 104 Najpogostejša mesta Glava in vrat 45% Spodnje okončine 26% Prsni koš 17% Maligni melanom 29% Bazalnocelični karcinom 30% Ploščatocelični karcinom 16% Rak dojk 18% Kaposijev sarkom 4% Median 23 mm 5 – 500 mm Najpogostejši tumorji 2482 tretiranih nodulov Stanje zmogljivosti in parametri zdravljenja ECOG Elektrode 1 53% Ploščata 6% 2 24% Igelna vrsta 33% 3 6% Heksagonalna 58% 4 3% Več različnih 3% Ni opravljeno 12% Ni poznano 1% Analgezija Lokalna 37% Splošna 61% Regionalna 2% 423 Odziv vseh tumorjev Glede na nodul (2482) Glede na bolnika (987) OR 85% OR 83% CR 70% CR 61% PR 15% PR 22% SD 11% SD 12% PD 2% PD 3% Različen odziv med različnimi histotipi tumorja • Najboljši odziv v primeru: • Kaposijevega sarkoma • Bazalnoceličnega karcinoma 424 Velikost tumorja in odziv • Večina tretiranih tumorjev je bila manjših od 3 cm (2004/2482; 81%) • Z naraščanjem velikosti tumorja število CR in OR pada; to je skladno med različnimi histotipi Pomembnost izbora elektrode • Linearne elektrode so bolj učinkovite na tumorjih < 30 mm • Heksagonalne elektrode so bolj učinkovite na tumorjih > 30 mm 425 Odziv glede na pot vnosa učinkovine • Prednost i.v. vnosa bleomicina (75%) v nasprotju z i.t. injiciranjem (25%) • V primeru lezij < 2 cm sta učinkovita oba pristopa, i.t. ali i.v. injiciranje bleomicina • V primeru lezij > 2 cm je i.v. vnos bolj učinkovit od i.t. Odziv glede na predhodno obsevaje • Zaznaven padec odziva pri predhodno obsevanih lezijah(CR 59%) v primerjavi z neobsevanimi (CR 71%) lezijami. • Signifikantna razlika v primeru i.t. vnosa. • Predhodno obsevane lezije (CR 72%) vs. ne-obsevane lezije (CR 37%). 426 Poudarki: • Rezultati evropskih centrov prikazujejo visoko število popolnih ozdravitev (CR) tumorjev po zdravljenju z elektrokemoterapijo. Manjša odstopanja obstajajo. • Boljši odziv opažen pri lezijah, ki so manjše od 3 cm, čeprav se tudi večje lezije odzivajo na terapijo. • Pri manjših lezijah je priporočljiva uporaba vzporedno-igelnih elektrod in i.v. ali i.t. injiciranje učinkovine. • Pri večjih lezijah je priporočljiva uporaba heksagonalnih elektrod in i.v. vnosa učinkovin. • Predhodno obsevane lezije se slabše odzivajo na terapijo, predvsem v primeru i.t. vnosa učinkovin. Možnosti kombiniranega zdravljenja z imunoterapijo • Imunogena celična smrt po ECT • Kombinacija z ICI (inhibitorju nadzornih točk imunskega sistema) • Kombinacija s citokini, kot je interleukin 12 (IL-12) 427 Kombinacija ECT in elektrogenke terapije s plazmidno DNA z zapisom za IL-12 • Pričakovan je boljši lokoregionalni nadzor bolezni in manjše zasevanje. • Projekt SmartGene.si Pričakovani rezultat 428 Melanom klinična pot Marko Hočevar, Janja Ocvirk, Primož Strojan, Tomi Bremec, Tanja Ručigaj, Barbara Perić, Boštjan Luzar, Martina Reberšek, Marko Boc, Jože Pižem, Katarina Karner Klinična pot – zakaj?  definiramo optimalno zdravljenje Kaj je potrebno narediti?  Kdo naj naredi?  Kako hitro?    spremljamo primernost posamičnih postopkov zdravljenja merimo rezultate zdravljenja 429 Suspektna pigmentna lezija V 4 tednih plastični kirurg, dermatolog, Diagnostična ekscizija (2-5 mm) splošni kirurg, kirurg onkolog V 3 tednih Standardiziran histopatološki izvid Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje 0 In situ melanom Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Široka ekscizija (5mm) v 3 mesecih Plastični kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Ni potrebno Lokoregionalno kirurg 1x po eksciziji v 1. mesecu Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 36 mesecev po eksciziji >95% 430 Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IA T1a < 0,8 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinični pregled regionalnih bezgavk Plastični kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavčne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (1 cm) v 3 mescih Plastični kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Ni potrebno Lokoregionalno kirurg 1x po eksciziji v 1. mesecu Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 95% Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IB T1b 0,8-1,0 mm brez ulceracije < 0,8 mm ulceracija ali T2a >1,0–2,0 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinični pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavčne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (1-2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Ni potrebno Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto Kirurg onkolog (prvo leto) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 36 mesecev po eksciziji 89-91% Pozitivna SLNB glej Stadij III 431 Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IIA T2b >1,0–2,0 mm ulceracija T3a >2,0-4,0 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinični pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavčne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Ni potrebno Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2 leti, 6 mesecev 3.-5. leto Kirurg onkolog (prvi dve leti) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 36 mesecev po eksciziji 77-78% Pozitivna SLNB glej Stadij III Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IIB T3b >2,0-4,0 mm ulceracija T4a > 4,0 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinični pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavčne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Ni potrebno ali IFN v 2 mesecih internist onkolog Lokoregionaln o 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 63-67% Pozitivna SLNB glej Stadij III 432 Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IIC T > 4,0 mm ulceracija Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinični pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavčne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Ni potrebno ali IFN v 2 mesecih internist onkolog Lokoregionaln o 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 45% Pozitivna SLNB glej Stadij III Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje III A T1a/bT2a N1a/2a Razmislimo o PET-CT Radikalna limfadenektomia v 2-4 tednih ali aktivno spremljanje (UZ regionalnih bezgavk na 312 mesecev) Kirurg onkolog ↓ rizični (<1mm) IFN/nič ↑ rizični (>1mm) BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor* BRAF nemutirani ↑dozni Ipilimumab 3 leta* Nivolumab 1 leto* v 2 mesecih internist onkolog Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 36 mesecev po eksciziji 69% Določitev BRAF statusa iz metastaze (primarnega tumorja) * Po razvrstitvi na listo zdravil 433 Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje III B T1a/bT2a N1b/c ali N2b PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom V 4 tednih do začetka zdravljenja Radikalna limfadenektomi a ali ILP ali radikalna ekscizija Kirurg onkolog Obsevanje Radioterapevt Sistemsko zdravljenje Internist onkolog Obsevanje v 6 tednih: +multiple bezgavke (≥1-3) Velikost bezgavk ≥3-4 cm Perikapsularn a/invazija v sosednji organ Regionalni rerelaps Radioterapevt BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor* BRAF nemutirani ↑dozni Ipilimumab 3 leta* Nivolumab 1 leto v 2 *mesecih internist onkolog Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 45% T2b-3a N1a-2b Določitev BRAF statusa iz metastaze (primarnega tumorja) Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje III C T1a-T3a N2c/N3a/b/ c PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom V 4 tednih do začetka zdravljenja Radikalna limfadenekto mia ali ILP ali radikalna ekscizija Kirurg onkolog Obsevanje Radioterapevt Sistemsko zdravljenje Internist onkolog BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor* BRAF nemutirani ↑dozni Ipilimumab* 3 leta Nivolumab ali pembrolizu mab v 2 mesecih internist onkolog Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 30 % T3b/4a N≥1 T4b N1a-2c III D T4b N3a/b/c Določitev BRAF statusa iz metastaze (primarnega tumorja) * Po razvrstitvi na listo zdravil 434 Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IV Katerikoli T Katerikoli N M1 Citološka punkcija PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom Sistemsko zdravljenje Kemoterapija Imunoterapija (pembrolizumab ali nivolumab ali ipilimumab) Tarčno zdravljenje (BRAF * MEK inh) Obsevanje Kirurgija ali Simptomatsko zdravljenje Ob simptomih in znakih <5 % Določitev BRAF statusa iz metastaze (primarnega tumorja) 435 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA ZA ZDRAVILI TAFINLAR IN MEKINIST KO PRI VAŠIH BOLNIKIH Z MELANOMOM STADIJA III ALI IV UGOTOVITE PRISOTNOST MUTACIJE BRAF ODGOVORITE S PREIZKUŠENIM OROŽJEM Dosežite podaljšano preživetje pri bolnikih z BRAF+ melanomom stadija IV ali možnost ozdravitve pri bolnikih s stadijem III s kombinacijo zdravil 3, 4 # TAFINLAR + MEKINIST. * † * V študiji COMBI-AD je bila po medianem času spremljanja 60 mesecev (dabrafenib in trametinib), oz. 58 mesecev (placebo) ocenjena stopnja ozdravitve 52 % (95-% IZ, 48 %-58 %; dabrafenib in trametinib), in 36 % (95-% IZ, 32 %-41 %; placebo). V združeni populaciji bolnikov iz študij COMBI-d in COMBI-v je bila stopnja celokupnega preživetja bolnikov v skupini zdravljeni s kombinacijo zdravil dabrafenib in trametinib po 5 letih 34 % (95-% IZ, 30 %-38 %) v primerjavi s 27% (dabrafenib+placebo) in 23 % (vemurafenib). † Zdravili TAFINLAR in MEKINIST sta v kombinaciji indicirani za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600 in adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov po totalni resekciji melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600.1,2 Imena zdravil: Tafinlar 50 mg trde kapsule, Tafinlar 75 mg trde kapsule, Mekinist 0,5 mg filmsko obložene tablete, Mekinist 2 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena trda kapsula zdravila Tafinlar vsebuje dabrafenibijev mesilat, ki ustreza 50 mg dabrafeniba ali 75 mg dabrafeniba. Ena filmsko obložena tableta zdravila Mekinist vsebuje 0,5 mg trametiniba ali 2 mg trametiniba v obliki trametinibijevega dimetilsulfoksida. Indikacija: Melanom: Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600. Dabrafenib in trametinib sta oba tudi v monoterapiji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600. Trametinib v monoterapiji ni izkazal klinične aktivnosti pri bolnikih, ki jim je bolezen napredovala med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF. Adjuvantno zdravljenje melanoma: Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov po totalni resekciji melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600. Nedrobnocelični pljučni rak (NDCPR): Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijo BRAF V600. Odmerjanje: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Pred uporabo dabrafeniba in/ali trametiniba mora biti z validirano preiskavo potrjeno, da ima bolnik mutacijo BRAF V600. Kombinirano zdravljenje: 150 mg dabrafeniba 2x/dan in 2 mg trametiniba 1x/dan. Dabrafenib v monoterapiji (melanom): 150 mg dabrafeniba 2x/dan. Trametinib v monoterapiji (melanom): 2 mg trametiniba 1x/dan. Če bolnik pozabi vzeti odmerek trametiniba, naj ga vzame samo, če je do naslednjega rednega odmerka več kot 12 ur, pozabljenega odmerka dabrafeniba ne sme vzeti, če je do naslednjega odmerka po razporedu manj kot 6 ur. Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati, dokler bolniku koristi oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba bolnike zdraviti 12 mesecev, razen če pride do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Obvladovanje neželenih učinkov lahko zahteva znižanje odmerka, prekinitev zdravljenja ali prenehanje zdravljenja. Prilagoditve odmerka ali prekinitve zdravljenja niso priporočljive v primeru neželenih učinkov ploščatoceličnega karcinoma kože ali novega primarnega melanoma. Če pri uporabi kombinacije dabrafeniba in trametiniba pride do toksičnih učinkov zdravljenja, je treba sočasno znižati odmerek obeh zdravil oz. sočasno začasno prekiniti ali dokončno ukiniti obe zdravljenji. Izjeme, pri katerih je treba odmerek prilagajati samo pri enem od obeh zdravil, so pojav zvišane telesne temperature (dabrafenib), uveitisa (dabrafenib), nekožnih malignomov z mutacijo RAS (dabrafenib), zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata (LVEF) (trametinib), zapore mrežnične vene (RVO) ali odstopa mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED) (trametinib) in intersticijske bolezni pljuč (IBP)/pnevmonitisa (trametinib). Za natančnejša navodila glede prilagajanja odmerkov glejte povzetka glavnih značilnosti zdravil Tafinlar in Mekinist. Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic ali z blago okvaro jeter odmerkov dabrafeniba in trametiniba ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba dabrafenib in trametinib, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji, uporabljati previdno. Bolnikom, starim > 65 let, začetnega odmerka dabrafeniba in trametiniba ni treba prilagoditi, je pa pri teh bolnikih lahko potrebno pogostejše prilagajanje odmerka trametiniba. Pri bolnikih azijske rase ni potrebno prilagajati odmerkov dabrafeniba. Varnost in učinkovitost trametiniba nista ugotovljeni pri bolnikih, ki niso belci. Varnost in učinkovitost dabrafeniba in trametiniba pri otrocih in mladostnikih (< 18 let) nista bili dokazani. Način uporabe: Zdravilo Tafinlar: Kapsule je treba zaužiti cele z vodo najmanj 1 uro pred jedjo oz. najmanj 2 uri po jedi. Ne sme se jih zgristi ali odpreti. Če bolnik po zaužitju dabrafeniba ali trametiniba bruha, odmerka ne sme vzeti ponovno, temveč mora vzeti naslednji odmerek ob običajnem času. Zdravilo Mekinist: Tablete je treba zaužiti s polnim kozarcem vode vsaj 1 uro pred jedjo ali vsaj 2 uri po jedi. Ne sme se jih gristi ali drobiti. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Dabrafeniba se ne sme uporabljati pri bolnikih z melanomom in pri bolnikih z NDCPR z divjim tipom BRAF. O uporabi kombinacije dabrafeniba in trametiniba pri bolnikih z melanomom, pri katerih je bolezen napredovala med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF, je na voljo malo podatkov, ki pa kažejo, da je učinkovitost kombinacije pri teh bolnikih manjša. Ploščatocelični karcinom kože (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Opisani so primeri ploščatoceličnega karcinoma kože. Priporočljivo je opraviti pregled kože pred uvedbo dabrafeniba, vsak mesec med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju ploščatoceličnega karcinoma kože. Bolnika se mora spremljati še 6 mesecev po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom ali do uvedbe drugega antineoplastičnega zdravljenja. Primere ploščatoceličnega karcinoma kože je treba zdraviti z dermatološko ekscizijo, z dabrafenibom oz. kombinacijo pa nadaljevati brez prilagoditve odmerka. Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se jim pojavi kakšna nova sprememba. Nov primarni melanom (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Bolnika je mogoče zdraviti z ekscizijo, spremembe v zdravljenju niso potrebne. Nadzor kot pri ploščatoceličnem karcinomu kože. Nekožni malignomi (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Dabrafenib lahko poveča tveganje za razvoj nekožnih malignomov, če so prisotne mutacije RAS. Bolnikom je treba pred uvedbo zdravljenja pregledati glavo in vrat (najmanj ogled ustne sluznice in palpacijo bezgavk), opraviti morajo CT prsnega koša/trebuha. Med zdravljenjem jih je treba nadzirati, kot je klinično primerno; to lahko vključuje pregled glave in vratu na 3 mesece in CT prsnega koša/trebuha na 6 mesecev. Pred zdravljenjem in na koncu zdravljenja (ter kadar koli je klinično indicirano) sta priporočljiva analni in ginekološki pregled. Opraviti je treba pregled celotne krvne slike in biokemične preiskave krvi, kot je klinično indicirano. Krvavitev (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Prihajalo je do krvavitev, med katerimi so bile tudi večje krvavitve in krvavitve, zaradi katerih so bolniki umrli. Tveganje se lahko poveča v primeru sočasne uporabe antiagregacijskih ali antikoagulantnih zdravil. Če pride do krvavitve, je treba bolnika zdraviti v skladu s kliničnimi indikacijami. LVEF (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so, da trametinib zmanjša LVEF. Vsem bolnikom je treba LVEF oceniti pred uvedbo trametiniba, 1 mesec po uvedbi in nato na približno 3 mesece med zdravljenjem. Pri jemanju trametiniba v kombinaciji z dabrafenibom, so poročali o akutni hudi disfunkciji levega prekata zaradi miokarditisa. Zdravniki naj bodo pozorni na možnost miokarditisa pri bolnikih, pri katerih se znaki ali simptomi težav s srcem pojavijo na novo oziroma se poslabšajo. Zvišana telesna temperatura (dabrafenib, trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o zvišanju telesne temperature. Pri kombiniranem zdravljenju sta pogostnost in izraženost večji. Zdravljenje z dabrafenibom je treba prekiniti, če je bolnikova telesna temperatura ≥ 38,5 °C in bolnike oceniti glede znakov in simptomov okužbe. Ko mine, je mogoče zdravljenje z dabrafenibom znova začeti ob ustrezni profilaksi z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil ali paracetamola. Če antipiretiki ne zadoščajo, je treba razmisliti o uporabi peroralnih kortikosteroidov. Če je zvišana telesna temperatura povezana z drugimi hudimi znaki ali simptomi, je treba zdravljenje z dabrafenibom znova začeti z nižjim odmerkom, ko zvišana telesna temperatura mine in kot je klinično primerno. Hipertenzija (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Opisana so zvišanja krvnega tlaka tako pri bolnikih, ki so že prej imeli hipertenzijo, kot pri tistih, ki je prej niso imeli. Krvni tlak je treba izmeriti izhodiščno in med zdravljenjem; hipertenzijo je treba obvladovati s standardnim zdravljenjem. IBP (trametinib ali kombinirano zdravljenje): V primeru suma na IBP ali pnevmonitis je treba zdravljenje s trametinibom prekiniti; tudi pri bolnikih z novonastalimi ali napredujočimi pljučnimi simptomi ali izvidi, vključno s kašljem, dispnejo, hipoksijo, plevralnim izlivom ali infiltrati, dokler niso opravljene klinične preiskave. Pri bolnikih, ki imajo diagnosticirano z zdravljenjem povezano IBP ali pnevmonitis, je treba zdravljenje s trametinibom trajno končati. Okvara vida (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Lahko pride do težav, povezanih z motnjami vida, vključno z RPED in RVO. Uporaba trametiniba ni priporočljiva pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli RVO. Če se pojavijo novonastale motnje vida, npr. poslabšanje centralnega vida, zamegljen vid ali izguba vida, je priporočljiva takojšnja oftalmološka ocena. Pri bolnikih z diagnozo RVO, je treba trametinib trajno ukiniti. Okvara vida (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Opisovali so oftalmološke reakcije, vključno z uveitisom, iridociklitisom in/ali iritisom. Bolnike je treba redno kontrolirati glede znakov in simptomov s strani vida (npr. sprememb vida, fotofobije in bolečin v očesu). Prilagajanje odmerka ni potrebno, dokler je očesno vnetje mogoče obvladati z učinkovitimi lokalnimi zdravili. Če se uveitis ne odziva na lokalna očesna zdravila, je treba zdravljenje z dabrafenibom prekiniti, dokler očesno vnetje ni odpravljeno, nato pa ga ponovno uvesti v odmerku, ki je za eno odmerno raven nižji. Odpoved ledvic (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Med zdravljenjem je treba rutinsko določati vrednost kreatinina v serumu. Če se vrednost zviša, je morda treba začasno prekiniti uporabo dabrafeniba, če je to klinično primerno. Uporabe dabrafeniba niso preučili pri bolnikih z insuficienco ledvic (kreatinin > 1,5 x ZMN), zato ga je treba v takšnih okoliščinah uporabljati previdno. Pankreatitis (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o primerih pankreatitisa. Nepojasnjene bolečine v trebuhu je treba nemudoma raziskati, vključno z meritvijo amilaze in lipaze v serumu. Ob ponovnem začetku uporabe dabrafeniba po pankreatitisu je treba bolnike skrbno kontrolirati. Jetrni dogodki (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Prvih 6 mesecev po začetku zdravljenja s trametinibom je delovanje jeter priporočljivo kontrolirati na 4 tedne in nato kot je klinično indicirano. Globoka venska tromboza/pljučna embolija (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Če se pri bolniku pojavijo znaki pljučne embolije ali globoke venske tromboze, kot so zadihanost, bolečine v prsnem košu ali zatekanje rok ali nog, mora takoj poiskati zdravniško pomoč. Če gre za življenjsko nevarno pljučno embolijo, je treba bolniku dokončno ukiniti zdravljenje s trametinibom in dabrafenibom. Hude kožne neželene reakcije: Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike opozoriti na znake in simptome kožnih reakcij in jih skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hudo kožno neželeno reakcijo, mora bolnik prekiniti zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom. Bolezni prebavil (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o kolitisu in perforaciji prebavil, vključno s primeri, ki so se končali s smrtjo. Previdnost je potrebna pri uporabi trametiniba pri bolnikih z dejavniki tveganja za perforacijo prebavil, kot so divertikulitis v anamnezi, metastaze v prebavnem traktu ali sočasna uporaba zdravil z znanim tveganjem za perforacijo prebavil. Sarkoidoza: Ob diagnozi sarkoidoze je treba razmisliti o ustreznem zdravljenju. Pomembno je, da se sarkoidoza ne interpretira kot napredovanje bolezni. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovite kontracepcijske metode med zdravljenjem in še 2 tedna po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom ter še 16 tednov po zadnjem odmerku trametiniba. Dabrafenib lahko zmanjša učinkovitost peroralnih oz. katerihkoli hormonskih kontraceptivov, zato je treba uporabiti drug učinkovit način kontracepcije. Trenutno ni znano, ali trametinib vpliva na hormonske kontraceptive. Za preprečitev nosečnosti se bolnicam, ki jemljejo hormonske kontraceptive svetuje, da uporabijo dodaten ali drug način kontracepcije med zdravljenjem in še 16 tednov po prekinitvi zdravljenja s trametinibom. Nosečnice in doječe matere ne smejo dobivati trametiniba. Nosečnice naj ne bi prejemale dabrafeniba, razen če možna korist za mater odtehta možno tveganje za plod. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z dabrafenibom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. Dabrafenib in trametinib lahko prizadeneta plodnost moških in žensk. Moške bolnike, ki jemljejo dabrafenib in/ali trametinib, je treba seznaniti z možnim tveganjem za motnje spermatogeneze, ki so lahko ireverzibilne. Dabrafenib in trametinib imata blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnika je treba seznaniti z možnostjo za utrujenost, omotico in težave z očmi, ki lahko vplivajo na takšne dejavnosti. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili: Zdravilo Tafinlar: Verjetno je, da zdravila, ki močno zavirajo ali inducirajo CYP2C8 ali CYP3A4, povečajo oz. zmanjšajo koncentracijo dabrafeniba. Če je mogoče, je treba med uporabo dabrafeniba uporabiti druga zdravila. V primeru uporabe dabrafeniba z močnimi zaviralci (npr. ketokonazolom, gemfibrozilom, nefazodonom, klaritromicinom, ritonavirjem, sakvinavirjem, telitromicinom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, atazanavirjem) je potrebna previdnost. Izogibajte se sočasni uporabi dabrafeniba z močnimi induktorji (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ali šentjanževko (Hypericum perforatum)) CYP2C8 ali CYP3A4. Ne pričakuje se, da bi zdravila, ki spreminjajo pH zgornjega gastrointestinalnega trakta (npr. zaviralci protonske črpalke, antagonisti histaminskih receptorjev H2, antacidi), zmanjšala biološko uporabnost dabrafeniba. Dabrafenib je induktor encimov in poveča sintezo encimov, ki presnavljajo zdravila. Posledica je manjša plazemska koncentracija zdravil, ki se presnavljajo s temi encimi, kar lahko povzroči izgubo ali zmanjšanje kliničnega učinka teh zdravil. Pričakovati je mogoče medsebojna delovanja s številnimi zdravili, ki se izločajo s presnavljanjem ali aktivnim transportom, a velikost medsebojnega delovanja se razlikuje. To lahko velja za, vendar ni omejeno na naštete skupine zdravil: analgetiki (npr. fentanil, metadon), antibiotiki (npr. klaritromicin, doksiciklin), zdravila proti raku (npr. kabazitaksel), antikoagulansi (npr. acenokumarol, varfarin), antiepileptiki (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valprojska kislina), antipsihotiki (npr. haloperidol), zaviralci kalcijevih kanalčkov (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil), srčni glikozidi (npr. digoksin), kortikosteroidi (npr. deksametazon, metilprednizolon), protivirusna zdravila proti HIV (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir), hormonski kontraceptivi, hipnotiki (npr. diazepam, midazolam, zolpidem), imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus), statini, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin). Če je njihov terapevtski učinek za bolnika zelo pomemben in če odmerka ni mogoče zlahka prilagoditi glede na kontrolo učinkovitosti ali koncentracije v plazmi, se je tem zdravilom treba izogniti ali jih je treba uporabljati previdno. Tveganje za okvaro jeter po uporabi paracetamola je domnevno večje pri bolnikih, ki sočasno prejemajo induktorje encimov. Pojav indukcije je verjeten po 3 dneh ponavljajočega se odmerjanja dabrafeniba. Po prenehanju uporabe dabrafeniba indukcija mine postopoma. Bolnike je treba spremljati glede toksičnih učinkov; potrebna je lahko prilagoditev odmerjanja navedenih zdravil. Zdravilo Mekinist: Zaradi možnosti zvišanja koncentracije trametiniba, je priporočena previdnost pri sočasnem odmerjanju trametiniba in zdravil, ki so močni zaviralci P‑gp (na primer verapamila, ciklosporina, ritonavirja, kinidina, itrakonazola). Trametinib lahko povzroči prehodno zavrtje substratov BCRP (npr. pitavastatina) v črevesu; to je mogoče omejiti na najmanjšo mero tako, da se ta zdravila in trametinib uporablja z medsebojnim zamikom (zamik 2 ur). Neželeni učinki: Dabrafenib v monoterapiji: Zelo pogosti (≥ 1/10): papilom, zmanjšan apetit, glavobol, kašelj, navzea, bruhanje, driska, hiperkeratoza, alopecija, izpuščaj, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, artralgija, mialgija, bolečine v okončini, pireksija, utrujenost, mrzlica, astenija. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): ploščatocelični karcinom kože, seboroična keratoza, akrohordon (kožni izrastki), bazalnocelični karcinom, hipofosfatemija, hiperglikemija, zaprtost, suha koža, srbenje, aktinična keratoza, kožne lezije, eritem, fotosenzitivnost, gripi podobna bolezen. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): nov primarni melanom, preobčutljivost, uveitis, pankreatitis, panikulitis, odpoved ledvic, akutna odpoved ledvic, nefritis. Trametinib v monoterapiji: Zelo pogosti: hipertenzija, krvavitev, kašelj, dispneja, driska, navzea, bruhanje, zaprtost, bolečine v trebuhu, suha usta, izpuščaj, akneiformni dermatitis, suha koža, srbenje, alopecija, utrujenost, periferni edemi, zvišana telesna temperatura, zvišana aspartat-aminotransferaza. Pogosti: folikulitis, paronihija, celulitis, pustulozen izpuščaj, anemija, preobčutljivost, dehidracija, zamegljen vid, periorbitalni edem, okvara vida, disfunkcija levega prekata, zmanjšanje iztisnega deleža, bradikardija, limfedem, pnevmonitis, stomatitis, eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, fisure na koži, razpokana koža, edem obraza, vnetje sluznice, astenija, zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišana kreatin-fosfokinaza v krvi. Občasni: horioretinopatija, papiledem, odstop mrežnice, zapora mrežnične vene, srčno popuščanje, intersticijska bolezen pljuč, perforacija prebavil, kolitis, rabdomioliza. Kombinirano zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom: Zelo pogosti:nazofaringitis, zmanjšan apetit, glavobol, omotica, hipertenzija, krvavitev, kašelj, bolečine v trebuhu, zaprtost, diareja, navzea, bruhanje, suha koža, srbenje, izpuščaj, eritem, artralgija, mialgija, bolečine v okončini, mišični krči, utrujenost, mrzlica, astenija, periferni edemi, zvišana telesna temperatura, gripi podobna bolezen, zvišana vrednost alanin aminotransferaze, zvišana vrednost aspartat aminotransferaze. Pogosti: okužba sečil, celulitis, folikulitis, paronihija, pustulozen izpuščaj, ploščatocelični karcinom kože, papilom, seboroična keratoza, nevtropenija, anemija, trombocitopenija, levkopenija, dehidracija, hiponatriemija, hipofosfatemija, hiperglikemija, zamegljen vid, okvara vida, uveitis, zmanjšanje iztisnega deleža, limfedem, hipotenzija, dispneja, suha usta, stomatitis, akneiformni dermatitis, aktinična keratoza, nočno znojenje, hiperkeratoza, alopecija, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, kožne spremembe, čezmerno znojenje, panikulitis, fisure na koži, fotosenzitivnost, vnetje sluznice, edem obraza, zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi, zvišana vrednost gama-glutamiltransferaze, zvišana vrednost kreatin-fosfokinaze v krvi. Občasni: nov primarni melanom, akrohordon (pecljati fibrom), preobčutljivost, sarkoidoza, horioretinopatija, odstop mrežnice, periorbitalni edem, bradikardija, pnevmonitis, pankreatitis, kolitis, odpoved ledvic, nefritis. Redki: perforacija prebavil. Neznana pogostnost: miokarditis, Stevens‑Johnsonov sindrom, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom), generaliziran eksfoliativni dermatitis. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravil Tafinlar in Mekinist: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: januar 2021. Viri in literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tafinlar. Januar 2021. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Mekinist. Januar 2021. 3. Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020;383:1139-48. 4. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2019;381:626-36. # Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Datum priprave materiala: februar 2021 Samo za strokovno javnost SI-2021-MEK-014 Strokovna knjižnica za onkologijo 8 čitalniških mest 5.300 knjig 6.000 e-revij vsak delovni dan od 8. do 15. ure www.onko-i.si/strokovna_knjiznica 17. ŠOLO MELANOMA SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: Zlati sponzor: MSD Ostali sponzorji: BRISTOL-MYERS SQUIBB NOVARTIS SANOFI GENZYME ABBOT SERVIER BAYER JANSSEN AMGEN TEVA