Sekcija za internistično onkologijo SZD Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD in Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, 6. december 2019 ŠOLA RAKA PROSTATE ZBORNIK PRISPEVKOV Strokovno srečanje ŠOLA RAKA PROSTATE Zbornik prispevkov Urednice: Breda Škrbinc, Tanja Ovčariček, Anja Kovač Organizatorji: Sekcija za internistično onkologijo SZD, Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD, Onkološki inštitut Ljubljana Organizacijski odbor: Breda Škrbinc, Janka Čarman, Marina Mencinger, Tanja Ovčariček, Simona Borštnar Strokovni odbor: Breda Škrbinc, Simona Borštnar, Tanja Ovčariček, Boštjan Šeruga, Marina Mencinger, Janka Čarman, Borut Kragelj, Tomaž Smrkolj, Marko Zupančič Recenzenti: Simona Borštnar, Niko Kavčič, Borut Kragelj, Maja Marolt Mušič, Primož Petrič, Tomaž Smrkolj, Boštjan Šeruga, Breda Škrbinc, Branko Zakotnik, Andrej Žist Lektorica: Amela Duratović Konjević Naslovnica: Barbara Bogataj Prelom in tisk: Medium d.o.o. Založnik: Sekcija za internistično onkologijo SZD, Onkološki inštitut Ljubljana Naklada: 200 Ljubljana, december 2019 CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616.65-006(082) ŠOLA raka prostate (2019 ; Ljubljana)     Zbornik prispevkov / Šola raka prostate, Ljubljana, 6. december 2019 ; [organizatorji Sekcija za internistično onkologijo SZD, Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD, Onkološki inštitut Ljubljana ; urednice Breda Škrbinc, Tanja Ovčariček, Anja Kovač]. - Ljubljana : Sekcija za internistično onkologijo SZD : Onkološki inštitut, 2019 ISBN 978-961-7029-22-2 (Onkološki inštitut) 1. Škrbinc, Breda COBISS.SI-ID 302856960 ŠOLA RAKA PROSTATE ZBORNIK PRISPEVKOV 4 5 Vsebina EPIDEMIOLOGIJA RAKA PROSTATE 6 Vesna Zadnik ZGODNJE ODKRIVANJE IN VLOGA PRESEJANJA PRI RAKU PROSTATE 10 Uroš Kacjan PATOLOGIJA RAKA PROSTATE 18 Metka Volavšek DEDNI DEJAVNIKI, POVEZANI Z RAKOM PROSTATE 26 Mateja Krajc, Ana Blatnik, Ksenija Strojnik SLIKOVNE PREISKAVE PRI RAKU PROSTATE 34 Andrej Vogrin MULTIDISCIPLINAREN PRISTOP K ZDRAVLJENJU RAKA PROSTATE 37 Breda Škrbinc OBRAVNAVA RAKA PROSTATE – POGLED UROLOGA 42 Tomaž Smrkolj KIRURŠKO ZDRAVLJENJE RAKA PROSTATE 48 Marko Zupančič OBSEVANJE RAKA PROSTATE 54 Janka Čarman, Borut Kragelj BIOKEMIČNA PONOVITEV PRI RAKU PROSTATE 62 Peter Korošec, Manja Kobav OLIGOMETASTATSKI RAK PROSTATE 67 Janka Čarman PRIMARNO HORMONSKO ZDRAVLJENJE PRI BOLNIKU Z NA KASTRACIJO OBČUTLJIVIM RAKOM PROSTATE 73 Sandi Poteko METASTATSKI, NA KASTRACIJO OBČUTLJIV RAK PROSTATE 77 Urška Bokal NEMETASTATSKI, NA KASTRACIJO ODPOREN RAK PROSTATE 82 Tanja Ovčariček, Dušan Mangaroski SISTEMSKO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z METASTATSKIM, NA KASTRACIJO ODPORNIM RAKOM PROSTATE 86 Marina Mencinger STAROSTNIK Z RAKOM PROSTATE – POGLED UROLOGA 91 Jure Bizjak STAROSTNIK Z RAKOM PROSTATE – ZDRAVLJENJE Z OBSEVANJEM 96 Helena Barbara Zobec Logar STAROSTNIK Z RAKOM PROSTATE – POGLED INTERNISTA ONKOLOGA 03 Nataša Snoj Šarvari STAROSTNIK Z RAKOM PROSTATE – POGLED GERIATRA 109 Gregor Veninšek PRIHODNOST ZDRAVLJENJA RAKA PROSTATE 115 Boštjan Šeruga 6 7 Epidemiologija raka prostate Izr. prof. dr. Vesna Zadnik, dr. med., Epidemiologija in register raka, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Ocenjeno je, da je leta 2018 za rakom prostate na svetu zbolelo več kot 1,2 mili- jona moških, kar je 13 % vseh zbolelih za rakom. Breme raka prostate, predvsem incidenca, je odvisno od intenzivnosti rabe testa za določanje za prostato speci- fičnega antigena pri zdravih moških v populaciji. Breme raka prostate v Sloveniji je v primerjavi z Evropo nekoliko nad povprečjem. V obdobju 2012−2016 je v Slo- veniji povprečno letno za rakom prostate zbolelo 1.566 moških (153,4/100.000), umrlo pa jih je 388 (38,0/100.000). Ob koncu leta 2016 je med nami živelo 13.216 bolnikov, ki jim je bila kdaj v življenju postavljena diagnoza raka prostate. Petle- tno čisto preživetje slovenskih bolnikov, zbolelih v letih 2012−2016, je bilo 92,8-%. Kljub številnim epidemiološkim raziskavam zaenkrat še vedno premalo vemo o etiologiji raka prostate. Populacijskega presejanja za raka prostate z določanjem za prostato specifičnega antigena nikjer ne priporočajo več. Rak prostate je drugi najpogostejši rak pri moških. Ocenjeno je, da je leta 2018 za rakom prostate na svetu zbolelo več kot 1,2 milijona moških, kar je 13 % vseh zbolelih za rakom. Razlike med regijami so velike, do dvajsetkratne. Tri četrti- ne novih primerov je iz gospodarsko razvitejših svetovnih področij. Najvišje so incidence v Avstraliji, Severni Ameriki in Zahodni Evropi. Ocenjena povprečna starostno standardizirana incidenčna stopnja (star evropski standard) za leto 2018 je bila v Evropi 103,2 zbolelih na 100.000 prebivalcev. Slovenija je z vre- dnostjo 117,2/100.000 približno 10 % nad evropskim povprečjem, najvišja pa je bila incidenca na Irskem (189,3/100.000). Letno na svetu zaradi raka prostate umre 350.000 moških, kar predstavlja 6,8 % vseh smrti zaradi raka pri moških. Razlike v umrljivost so v primerjavi z incidenco precej manjše – do 8-kratne. Največje starostno standardizirane umrljivostne stopnje so zabeležene v Južni in Srednji Afriki ter na Karibih. Ocenjena povprečna starostno standardizira- na umrljivostna stopnja (star evropski standard) za leto 2018 je bila v Evropi 18,2 umrlih na 100.000 prebivalcev. Slovenija je z vrednostjo 25,6/100.000 nad evropskim povprečjem, najvišja umrljivost je bila v Estoniji (37,3/100.000), naj- nižja pa v Italiji (10,7/100.000). Breme raka prostate, predvsem incidence, je odvisno od intenzivnosti rabe te- sta za določanje za prostato specifičnega antigena (PSA) pri zdravih moških v populaciji. Z oportunističnim presejanjem s testom PSA namreč odkrijemo tu- di latentne rake prostate, ki se brez presejanja ne bi znašli v rutinskih statisti- kah (kot tudi ne v zdravstveni obravnavi). Raziskave prevalence raka prostate pri umrlih zaradi drugih vzrokov kažejo, da je imelo več kot tretjina moških, umrlih v starosti med 70 in 79 let, na obdukciji ugotovljen latenten rak prosta- te; z višanjem starosti ob smrti se ta delež veča. Oportunistično presejanje se je v Severni Ameriki in Zahodni Evropi začelo uvajati v drugi polovici osemdese- tih let prejšnjega stoletja, v Sloveniji pa približno deset let kasneje. Slovenske epidemiološke podatke o bremenu raka prostate povzemamo iz publikacij Registra raka Republike Slovenije in njegovega portala Slora. V ob- dobju 2012−2016 je v Sloveniji povprečno letno za rakom prostate zbolelo 1.566 moških (153,4/100.000), umrlo pa jih je 388 (38,0/100.000). V zadnjih desetih letih incidenca raka prostate raste za približno 3 % letno. Izjemno povečanje incidence raka prostate, ki ga opažamo v Sloveniji od sredine devetdesetih let prejšnjega stoletja, ni posledica kakega novega nevarnostnega dejavnika, pač pa predvsem zelo razširjenega oportunističnega presejanja s testom PSA pri zdravih moških in odkrivanja velikega števila primerov, ki bi drugače ostali vse življenje prikriti. Podatki za zadnja leta kažejo, da smo vrh incidence ra- ka prostate vseeno najverjetneje že dosegli. Podoben časovni trend incidence opažajo tudi v Severni Ameriki in Zahodni Evropi, s tem da se je tam hitra rast števila novih primerov pričela približno deset let prej kot v Sloveniji, skladno s zgodnejšim uvajanjem (ter kasneje tudi zmanjševanjem) oportunističnega presejanja s testom PSA. Groba umrljivostna stopnja v zadnjih desetih letih raste za 1,3 % letno, pred- vsem na račun starosti, saj starostno standardizirana stopnja pada za 2,7 % letno. Ob koncu leta 2016 je med nami živelo 13.216 bolnikov, ki jim je bila kdaj v življenju postavljena diagnoza raka prostate; 1.598 jih je zbolelo v zadnjem letu, 5.068 pa v zadnjih petih letih. Skoraj tri četrtine bolnikov zboli v starosti 50–74 let. Delež starejših od 75 let ob diagnozi se je v zadnjih dvajsetih letih ves čas zmanjševal, vendar v absolutnih številkah to pomeni, da danes v Sloveniji zboli v tej starosti enkrat več moških kot v letih 1997–2001. Število bolnikov v starosti 50–74 let pa se je povečalo za trikrat. Rak prostate je pred 50. letom izjemno redka bolezen (med 10 in 15 pri- 8 9 merov letno). Največ bolnikov ima ob diagnozi omejeno bolezen; v letih 2012– 2016 je bilo takih 68 %. V tem obdobju je imelo 24 % bolnikov razširjeni stadij, 7 % pa razsejani. Delež bolnikov z razsejanim stadijem ostaja z leti podoben, veča se delež bolnikov z omejeno in regionalno boleznijo, le enemu odstotku med zbolelimi v zadnjih letih pa stadij ni bil določen (15 % pri zbolelih pred 20 leti). Rak prostate spada med bolezni z dobrim preživetjem. V mednarodni raziska- vi Concord-3 smo ugotovili, da petletno preživetje bolnikov v več kot polovici evropskih držav že presega 90 %. Slovenija se na tej lestvici zbolelih med leti 2010 in 2014 uvršča v spodnjo tretjino. Preživetje bolnikov z rakom prostate se tako v tujini kot tudi pri nas postopoma veča. Petletno čisto preživetje sloven- skih bolnikov, zbolelih v letih 2006−2011, je bilo 89,1-%, tistih, zbolelih pet let kasneje (2012−2016), pa 92,8-%. Najpomembnejši prognostični dejavnik je sta- dij ob diagnozi, saj je petletno čisto preživetje bolnikov z omejenim stadijem že več kot 95-%, tistih z razsejano boleznijo pa komaj 29-%. Napovedni dejavnik je tudi starost, saj imajo zboleli po 75. letu 82-% petletno čisto preživetje, tisti stari med 50 in 75 ob diagnozi pa 96-%. Kljub številnim epidemiološkim raziskavam zaenkrat še vedno premalo vemo o etiologiji raka prostate. Starost in družinska obremenitev sta najzanesljivejša nevarnostna dejavnika. Tveganje za raka prostate je višje pri sorodnikih bolni- kov, še zlasti če so moški zboleli mlajši. V številnih raziskavah iščejo gene, ki so odgovorni za dedno obremenitev; nekateri so visoko penetrantni, večina pa kaže polimorfizem in nizko penetranco. Kot morebiti povezane z nastankom raka prostate se proučuje tudi številne prehranske in hormonske dejavnike, vendar zaenkrat nobenega izmed proučevanih ne moremo povezati z večjim deležem zbolelih. Vprašanje smiselnosti in učinkovitosti populacijskega prese- janja za raka prostate s testom PSA je že mnogo let eno od najbolj kontroverznih tem na področju onkološkega javnega zdravja. Z etične plati pri presejanju s testom PSA ni ključno vprašanje, ali je učinkovito pri zmanjšanju umrljivosti, pač pa to, ali naredi več koristi kot škode. V primerjavi s presejanjem žensk za raka dojk ima presejanje moških za raka prostate bistveno večjo nevarnost prediagnosticiranja in nepotrebnega zdravljenja, kar pomembno zmanjšuje kakovost življenja. Organiziranega populacijskega presejanja za raka prostate s testom PSA tako nikjer ne priporočajo več. Literatura 1. Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today [internet]. Lyon, International Agency for Research on Cancer; 2019 [citi- rano 2019 Oct 9]. Dosegljivo na: https://gco.iarc.fr/today 2. ECIS - European Cancer Information System [internet]. Dosegljivo na: https://ecis.jrc.ec.europa.eu 3. Zadnik V, Primic Zakelj M, Lokar K, et al. Cancer burden in Slovenia with the time trends analysis. Radiol Oncol. 2017; 51: 47–55. 4. Tangen CM, Neuhauser ML, Stanford JL. Prostate Cancer. In: Thun M, Li- net MS, Cerhan JR, et al. Cancer Epidemiology and Prevention. 4th ed. New York: Oxford University Press; 2018. p. 997–1018. 5. Mucci LA, Signorello LB, Adami HO. Prostate Cancer. In: Adami HO, Hun- ter DJ, Lagiou P, et al. Textbook of Cancer Epidemiology. New York: Oxford University Press; 2018. p. 481–524. 10 11 Zgodnje odkrivanje in vloga presejanja pri raku prostate Uroš Kacjan, dr. med., Oddelek za urologijo, Univerzitetni klinični center Maribor Povzetek Spremenjeni pogledi na določanje za prostato specifičnega antigena, bolj- še razumevanje raka prostate in nova orodja pri prepoznavanju klinično po- membne bolezni vodijo v novo strategijo zgodnjega odkrivanja raka prostate. V članku so opisani argumenti, zakaj bi bil potreben državni presejalni program za zgodnje odkrivanje raka prostate. Uvod Rak prostate predstavlja globalni javnozdravstveni problem. Je drugi najpogo- stejši rak pri moških na svetu in tudi po vzroku smrti v Evropi na vodilnih mestih. Zgodnje odkrivanje raka prostate omogoča boljše rezultate zdravlje- nja. Odkritje za prostato specifičnega antigena (PSA) in njegova uporaba v zgo- dnjem odkrivanju je bistveno pripomogla k zmanjšanju umrljivosti zaradi raka prostate. Test PSA je prinesel tudi neželene posledice v smislu prekomernega diagnosticiranja (angl. overdiagnosis) in prekomernega zdravljenja (angl. over- treatment), kar smo kasneje ugotovili z boljšim poznavanjem poteka bolezni. Zato so uporabo testa PSA začeli odsvetovati. Leta 2012 je bila v smernicah v ZDA odsvetovana uporaba testa PSA za namen presejanja, leta 2018 pa so ubla- žili stališče. Posledice so, da je pojavnost raka v ZDA enaka kot pred odkritjem PSA, več je na novo odkritih bolnikov z napredovalo boleznijo, umrljivost pa ne upada več. Enaki trendi se kažejo v nekaterih evropskih državah in tega ne moremo več dovoliti. Zato je Evropsko urološko združenje (angl. European Association of Urology, EAU) v svojih smernicah leta 2019 natančno opredelilo priporočila, ki so name- njena zgodnjemu odkrivanju raka prostate. Pobudo, da se ponovno ovrednoti vloga testa PSA v presejanju in zgodnjem odkrivanju raka prostate, je predsta- vil Hein Van Poppel letos v Evropskem parlamentu. Predstavljeni so bili argu- menti za uvedbo nacionalnih programov presejanja, tako kot je to vpeljano za zgodnje odkrivanje rakavih in predrakavih sprememb na debelem črevesju in danki (SVIT), materničnem vratu (ZORA) in dojke (DORA). Kontroverzni PSA Z odkritjem PSA v 80-ih letih prejšnjega stoletja se je zgodila velika prelomnica pri odkrivanju in zdravljenju raka prostate. Odkrit je bil povsem naključno, gre pa za beljakovino, ki jo proizvajajo prostatične celice in je prisotna v semen- ski tekočini. Nekaj PSA prestopi v kri in to nam omogoča določanje njegove vrednosti v krvi. Je specifičen za prostato, vendar na njegovo zvišano vrednost vplivajo različni dejavniki, kot so vnetja, povečana prostata in tudi rak prosta- te. Danes je v uporabi mejna vrednost 3–4 ng/ml in ko je presežena, govorimo o povišani vrednosti PSA. Zakaj se test PSA do danes ni uveljavil kot presejalni test? V začetkih uporabe testa PSA se je evforično govorilo o serumskem označe- valcu za adenokarcinom prostate in pričel se je uporabljati za presejanje ter zgodnje odkrivanje raka prostate. Pojavnost raka prostate je strmo narasla. Razvijalo se je kirurško zdravljenje, izrazito se je povečalo število radikalnih prostatektomij. V 90-ih letih prejšnjega stoletja se je dodatno pojavila in uvelja- vila radioterapija in hormonsko zdravljenje v zdravljenju raka prostate. Vse to je vplivalo na izrazito zmanjšano smrtnost in to predvsem na račun zgodnjega odkrivanja bolezni, ki ga je omogočil test PSA. Razdvojenost o vlogi testa PSA pri presejanju je prineslo leto 2009. Objavljeni so bili prvi rezultati dveh velikih multicentričnih, randomiziranih študij, ki sta moške razdelili v skupino z rednim določanjem PSA in kontrolno skupino brez presejanja: študija ERSPC (angl. The European Randomized study of Screening for Prostate Cancer), ki je potekala v Evropi (vključenih več kot 80.000 moških), in PLCO (angl. The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) v Ameriki (vključenih več kot 35.000). Prvi rezultati, objavljeni leta 2009, so po- kazali, da ni razlike pri umrljivosti med obema skupinama. Vloga testa PSA pri presejanju je postala vprašljiva, strokovne smernice so se začele spreminjati in z letom 2012 je bila v ZDA odsvetovana njegova vloga oz. pomen. Obe študiji pa sta se nadaljevali in začele so se kazati pomembne 12 13 razlike v evropski študiji ERSPC. Rezultati, objavljeni leta 2014, so po 13 letih pokazali za 21 % manjšo umrljivost zaradi raka prostate v skupini z rednimi kontrolami PSA. V Goeteborgovi skupini (del študije ERSPC) je po 18 letih spre- mljanja umrljivost nižja za več kot 50 %. Presejalno skupino so primerjali s kon- trolno skupino iz Malma in po 17 letih se je smrtnost zmanjšala za 71 %. Tako se nedvomno kaže korist presejanja s testom PSA in njegov vpliv na zmanjšanje umrljivost. Ameriška študija ni pokazala razlik, ker se je izkazalo, da je imela kontrolna skupina moških enako število določitev PSA kot tista, ki je bila vključena v pre- sejalni program. Spoznanja o raku prostate Rak prostate je zelo raznolika bolezen, ki ima velikokrat benigen potek in ne potrebuje nikakršnega aktivnega zdravljenja. Polovica moških, pri katerih smo s presejanjem odkrili raka prostate, ne bo razvila simptomov bolezni v času svojega življenja. Pri tistih, ki jih bodo, pa bo čas do pojava simptomov relativno dolg, to je od 5 do 10 let. Zato se postavlja starostna meja smiselne- ga zgodnjega odkrivanja oz. presejanja za rak prostate, in to je med 70. in 75. letom oz. je povezana s pričakovano življenjsko dobo, ki mora biti med 10 in 15 let. Pojavila se je tudi potreba po ločevanju klinično pomembnih bolezni od nepomembnih. Na osnovi ocene po Gleasonu in vrednosti PSA smo razdelili rak prostate na nizko, srednje in visoko rizične bolezni, kar nas usmerja pri odločitvi glede načina zdravljenja (tabela 1, tabela 2). Tabela 1. International Society of Urological Pathology (ISUP) 2014 ocene. Ocena po Gleasonu Ocena ISUP 2–6 1 7 (3+4) 2 7 (4+3) 3 8 (4+4 ali 3+5 ali 5+3) 4 9-10 5 Tabela 2. EAU (Evropsko urološko združenje, angl. European Association of Urology) rizične skupine. Nizko tveganje Srednje tveganje Visoko tveganje PSA < 10 ng/ml in GS < 7 (ISUP ocena 1) in cT1–2a PSA 10-20 ng/ml ali GS 7 (ISUP ocena 2/3) ali cT2b PSA > 20 ng/ml ali GS > 7 (ISUP ocena 4/5) ali cT2b Vsi PSA Vsi GS cT3b–4 Cn+ Omejen Lokalno napredovali Začeli smo govoriti o prekomernem odkrivanju (angl. overdiagnosis) in preko- mernem zdravljenju (angl. overtreatment) raka prostate z vsemi negativnim po- sledicami na posamezniku in družbi. Kateri rak prostate ogroža bolnika, pri komu ga iskati, kdaj določati PSA, ka- tere vrednosti so pomembne? Kdo bo imel koristi? Iskanje primernih slikovnih preiskav, dodatnih označevalcev za povečanje specifičnosti testa PSA oz. za pomoč pri ločevanju agresivnih bolezni od benignih bolezni. Dejavniki tveganja za rak prostate • Starost Rak prostate je bolezen staranja moškega, s staranjem njegova pojavnost na- rašča – to je najpomembnejši dejavnik tveganja. Tako je bilo dokazano pri raz- ličnih serijah obdukcij, da pojavnost raka prostate narašča s starostjo in da ima okoli 60 % moških pri 80. letih rak prostate. Z daljšanjem življenjske dobe lahko trdimo, da bo večina moških imela raka prostate. Od 60 do 75 % odkritih bolnikov z rakom prostate so moški, starejši od 65 let. • Družinska obremenjenost Pozitivna družinska anamneza raka prostate pri svojcih prvega kolena poveča tveganje, da se bo bolezen pojavila prej in imela bolj agresiven potek bolezni. • Rasa Črnci imajo večje tveganje, da bodo zboleli prej in imeli bolj agresivno obliko bolezni. • Genske mutacije Odkrivanje le teh ima velik pomen za potomce v sklopu zgodnjega odkriva- nja bolezni. Prisotnost mutacije gena BRCA2 8-krat poveča tveganje za razvoj agresivne oblike bolezni. 14 15 • Geografske razlike • Vrednost PSA Vrednost PSA v srednjih letih je močan napovedni dejavnik dolgoročnega tve- ganja za pojav življenjsko ogrožajočega raka prostate. To so potrdile različne študije in je zato pomembno določiti oz. imeti referenčno vrednost PSA med 40. in 50. letom, saj bo lahko le-ta razslojila tiste z večjim tveganjem od tistih z nižjim tveganjem za razvoj življenjsko ogrožajočega raka prostate in nare- kovala časovne okvire kontrolnih pregledov v želji po zgodnjem odkrivanju klinično pomembnih bolezni. Npr. študija v Malmo na Švedskem je pokazala, da je vrednost PSA pri 60. letih dober napovedni dejavnik tveganja za pojav metastaz in smrti zaradi raka prostate. Izkazalo se je, da je bilo 90 % smrti zaradi raka prostate do 85. leta pri moških, ki so imeli PSA > 2 ng/ml, pri 60. letih. Tisti s PSA < 1 pa so imeli tveganje za smrt zaradi raka prostate le 0,2 %. Kako lahko zmanjšamo smrtnost zaradi raka prostate? • Preventiva Pri raku prostate ni prepričljivih zunanjih dejavnikov tveganja – karcinogenov. V okviru splošnih ukrepov bi lahko rekli, kar je dobro za srce, je dobro za pros- tato (prehrana, gibanje, nekajenje). • Zgodnje odkrivanje Zgodnje odkrivanje predstavlja najpomembnejši dejavnik za zmanjševanje smrtnosti. Pojav kliničnih znakov bolezni pri raku prostate je najpogosteje znak napredovale in neozdravljive bolezni. Zato je toliko bolj pomembna vloga presejanja. • Učinkovito zdravljenje Kako lahko preprečimo prekomerno odkrivanje raka prostate in zmanjšamo število nepotrebnih biopsij Do sedaj uveljavljena praksa za indicirano biopsijo prostate je temeljila na povi- šani vrednosti PSA (3–4 ng/ml) in/ali na sumljivem digitorektalnem pregledu (DRP). Večina moških s povišano vrednostjo PSA nima raka prostate in je zato težava v številnih nepotrebnih biopsijah prostate. Taka praksa vodi v tveganja zaradi možnih zapletov posega in odkrivanje klinično nepomembnih rakov prostate. Zato je svetovana uporaba dodatnih testov in preiskav za boljše vrednotenje povišane vrednosti PSA, katerih cilj je zmanjšati nepotrebne biopsije in odkri- vati klinično pomembne bolezni (tabele 3–7). • Ponoviti PSA, ponoviti DRP, razmerje med prostim in celokupnim PSA, gostota PSA, hitrost spreminjanja PSA. • Orodje za izračun tveganja ali kalkulator tveganja (angl. risk calculator) - http://myprostatecancerrisk.com/. • Test Prostate Health Index (PHI). • Test 4K (test PHI in 4K so krvni testi, določajo se različne oblike PSA in kalikreina). • Urinski testi: test PCA3, test Select MDX. • Uporaba slikovnih preiskav, multiparametrična magnetna resonanca – mpMRI. Smernice Evropskega urološkega združenja (EAU) 2019 Tabela 3. EAU smernice za presejanje in zgodnje odkrivanje. Priporočila Stopnja dokazov Moč priporočil Brez seznanitve o možnih tveganjih in prednostih bolnika ne napotimo na določitev vrednosti PSA. 3 Močno Ponuditi osebno prilagojeni načrt glede na tveganje za zgodnje odkrivanje pri dobro obveščenem moškem, z dobro zmogljivostjo (angl. performance status) in s pričakovanim preživetjem od 10 do 15 let. 3 Močno Ponudi zgodnjo določitev PSA dobro obveščenemu moškemu s povišanim tveganjem za raka prostate: • Moški > 50 let • Moški > 45 let s pozitivno družinsko anamnezo raka prostate • Črnci > 45 let 2b Močno Ponudi prilagojeno strategijo glede na tveganje (osnova je začetni PSA), z dvoletnimi kontrolami PSA pri tistih s povečanim tveganjem: • Moški z vrednostjo PSA > 1 ng/ml pri 40. letih • Moški z vrednostjo PSA > 2 ng/ml pri 60. letih Tistim brez tveganja se predlaga kontrolni test PSA čez 8 let. 3 Šibko Prekini zgodnje odkrivanje raka prostate na osnovi pričakovane življenjske dobe in stanja zmogljivosti. Moški, ki ima pričakovano življenjsko dobo < 15 let, najverjetneje ne bo imel koristi od tega. 3 Močno 16 17 Tabela 4. EAU smernice. Priporočila Stopnja dokazov Moč priporočil Za preprečitev nepotrebnih biopsij ponudi dodatne postopke za oceno tveganja asimptomatskemu moškemu z normalnim digitorektalnim pre- gledom in z vrednostjo PSA 2–10 ng/ml pred biopsijo prostate. Uporabi eno od naslednjih orodij: • Kalkulator tveganja • Slikovno preiskavo mpMRI • Dodatni krvni ali urinski test 3 Močno Tabela 5. EAU smernice za slikovne preiskave. PI-RADS – angl. prostate imaging reporting and data system. Priporočila za vse bolnike Stopnja dokazov (LE) Moč priporočil Ne uporabljaj mpMRI kot orodje za začetno presejanje. 3 Močno Upoštevaj smernice PI-RADS. 3 Močno Tabela 6. Priporočila za bolnike pred prvo biopsijo. Priporočila za bolnike pred prvo biopsijo Stopnja dokazov (LE) Moč priporočil Izvedi mpMRI pred biopsijo prostate. 1a Šibko Če je mpMRI pozitiven (PI-RADS ≥ 3), izvedi ciljno in sistemsko biopsijo. 2a Močno Če je mpMRI negativen (PI-RADS ≤ 2) in klinični sum za raka prostate majhen, ne izvedi biopsije z deljeno skupno odločitvijo z bolnikom. 2a Šibko Tabela 7. Priporočila za bolnike s predhodno biopsijo. Priporočila za bolnike s predhodno biopsijo Stopnja dokazov Moč priporočil Izvedi mpMRI pred biopsijo prostate. 1a Močno Če je mpMRI pozitiven (PI-RADS ≥ 3), izvedi samo ciljno biopsijo. 2a Šibko Če je mpMRI negativen (PI-RADS ≤ 2) in klinični sum za raka prostate visok, izvedi sistemsko biopsijo z deljeno skupno odločitvijo z bolnikom. 2a Močno Zaključek: Argumenti in izhodišča za državni program presejanja raka prostate 1. Rak prostate je pomemben javnozdravstveni problem. 2. Presejanje omogoča zgodnje odkrivanje raka prostate in glede na daljše opazovanje v randomiziranih kliničnih raziskavah tudi zmanjšuje umrlji- vost. 3. Zdravljenje zgodnje oblike bolezni ima manj stranskih učinkov. Tisti raki, ki so odkriti zaradi simptomov, ki jih povzročajo, so večinoma napredovali in neozdravljivi. 4. Ne presejati tistih, ki od tega ne bodo imeli koristi. 5. Podaljšanje povprečnega preživetja moških vodi v to, da bo več moških tr- pelo in umrlo zaradi raka prostate. 6. Zdravljenje napredovalih bolezni minimalno izboljša preživetje in je zelo drago. 7. Stranski učinki zdravljenja so se zmanjšali zaradi boljše kirurške tehnike in natančnejše radioterapije. 8. Z uporabo dodatnih orodij je možno zmanjšati število nepotrebnih biopsij prostate. 9. Z aktivnim spremljanjem nizko rizične bolezni lahko preprečimo preko- merno zdravljenje. Literatura 1. European Association of Urology Guidelines. EAU-EAM-ESTRO-ESUR-SI- OG Guidelines on Prostate Cancer. Arnhem: Nizozemska; 2019. 2. Bangma, C. (2019). Prostate cancer: Early detection and screening of Pca. Prispevek predstavljen na EAU 2019, Barcelona, Spain. Dosegljivo na: https://urosource.uroweb.org/urosource?page=12&search=prostate%20 cancer&types=webcast&paging=5&sort=publish_date&order=desc 3. Van Poppel, H. (2019). Reconsider structured population-based PSA scre- ening for Prostate Cancer. Prispevek predstavljen na European Prostate Cancer Awareness Day, European Parliament, Brussels, Belgium. Doseglji- vo na: https://urosource.uroweb.org/urosource?page=1&search=PSA%20 screening&types=webcast&paging=5&sort=publish_date&order=desc 4. Carlsson, S. (2019). Who, when, and how often to screen and when to stop? An illustrated risk-adapted strategy . Prispevek predstavljen na EAU 2019, Barcelona, Spain. Dosegljivo na: https://urosource.uroweb.org/urosour- ce?page=1&search=Cancer%20screening&types=webcast&paging=5&sor- t=publish_date&order=desc 18 19 Patologija raka prostate Izr. prof. dr. Metka Volavšek, dr. med., Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Povzetek Karcinom prostate je najpogostejši maligni tumor pri moških. Patohistolo- ška preiskava je odločilna za opredelitev vrste tumorja, njegove razširjenosti in malignega potenciala. Diagnoza v skladu s sodobnimi kriteriji ocenjevanja po Gleasonu vsebuje tudi navedbo prognostične skupine. Vsebina histološkega izvida se razlikuje glede na vrsto preiskovanih vzorcev prostate, ki so prido- bljeni z igelno biopsijo, transuretralno resekcijo ali radikalno prostatektomijo. Po radikalni prostatektomiji sta patološki stadij tumorja in podatek o radikal- nosti odstranitve pomembna elementa izvida, saj napovedujeta potek bolezni in morebitno biokemično ponovitev. Ker predhodno zdravljenje z antiandro- geni in obsevanje spremenita morfologijo tako normalne prostate kot tumorja in lahko vplivata na višino serumskega za prostato specifičnega antigena, je za zanesljivo prepoznavo karcinoma prostate to treba navesti na napotnici za patohistološko preiskavo. Uvod Karcinom prostate (CaP) je najpogostejši maligni tumor pri moških. Pato- histološka preiskava je odločilna za opredelitev vrste tumorja, njegove raz- širjenosti in malignega potenciala. V več kot 90 % gre histološko za acinarni adenokarcinom, sinonim za CaP. Vse ostale histološke tipe, kot npr. duktalni adenokarcinom, drobnocelični nevroendokrini karcinom in druge, navajamo posebej (klasifikacija tumorjev urinarnega trakta in moških genitalnih orga- nov po WHO (angl. World Health Organization) 2016). Stopnjo malignosti tu- morja ocenjujemo po Gleasonu, upoštevajoč poenotene sodobne kriterije in sprejeta mednarodna priporočila. Ocena po Gleasonu/Gleason grade/Gleason score/prognostična skupina/gra- de group Ocena po Gleasonu je oznaka arhitekturnega vzorca, ki ga tvorijo žleze CaP, ki jim dodelimo število od 1 do 5. Skupna ocena po Gleasonu (angl. Gleason Score, GS) sestoji iz vsote številčnih ocen dveh najobsežnejših morfoloških vzorcev (angl. Gleason Grade+Gleason Grade). Pri tem vzorec, ki v tumorju prevladuje, navedemo najprej, kar je značilnost Gleasonovega sistema. Npr. tumor z večjo zastopanostjo vzorca 3 kot 4 je zapisan kot GS7 (3+4), tumor z več vzorca 4 pa kot GS7 (4+3). Razlikovanje med arhitekturnimi značilnostmi je pomembno, saj z višjim številom označimo bolj maligno tumorsko komponento. Natančnost pri oceni lahko vpliva na odločanje o nadaljnjem zdravljenju bolnika. Absolutni delež Gleasona višje stopnje je namreč v povezavi s potekom bolezni, zato v izvidu navajamo tudi te deleže. Kadar je tumor homogene strukture, osnovno oceno množimo z 2, npr. GS8 (4+4). Tradicionalno seštevanje ocen od 1 do 5 je prinašalo možne skupne ocene od 2 do 10. Ker so se kriteriji z leti posodabljali, je Mednarodno združenje uroloških patologov (angl. International Society of Urological Pathology, ISUP) večkrat, na- zadnje leta 2015, izdalo priporočila o enotnem ocenjevanju morfoloških vzor- cev karcinoma prostate in njihovo razvrščanje po Gleasonu (slika 1). Upoštevali so, da pri igelnih biopsijah v skladu s sodobnimi kriteriji praktično ne določa- mo komponente z nižjo oceno kot 3, kar je oteževalo komunikacijo urologov z bolniki, saj so morali pojasnjevati, da je karcinom z oceno G6 (3+3) najmanj maligna možnost na lestvici med 2 in 10. Po novih priporočilih se zato ob GS navaja tudi t. i. prognostična skupina (angl. Grade Group, GG), ki CaP razdeli v skupine od 1 do 5. Tako sodi CaP s skupno oceno GS6 v GG1, GS7 (3+4)=GG2, GS7 (4+3)=GG3, GS8 (3+5; 4+4; 5+3)=GG4 in GS9-10 (4+5; 5+4; 5+5)= GG5. Z vklju- čitvijo prognostičnih skupin je tudi WHO jasno razdelil karcinome GS7 na dve prognostično različni skupini, torej GG2 in GG3, kar odraža že predhodno poznano heterogenost CaP GS7 glede poteka bolezni. Po Gleasonu ocenjuje- mo samo acinarne adenokarcinome, za nekatere histološke tipe je dodeljena enotna ocena (npr. duktalni adenokarcinom ocenimo kot G4), pri drugih (npr. drobnoceličnem nevroendokrinem karcinomu) ocene ne navajamo. Pri meša- nih tumorjih, npr. kombinaciji drobnoceličnega in acinarnega adenokarcino- ma, navedemo deleže posameznih tipov tumorja, po Gleasonu ocenimo kon- vencionalno komponento, nevroendokrine pa ne. 20 21 Prostatična intraepitelna neoplazija visoke stopnje in intraduktalni karci- nom prostate Prostatična intraepitelna neoplazija (PIN) predstavlja predstopnjo v razvoju CaP. Delimo jo na PIN nizke in visoke stopnje, pri čemer v izvidih navajamo le PIN visoke stopnje (angl. high grade PIN, HGPIN). HGPIN se praviloma pojavi desetletje ali več pred pojavom invazivnega karcinoma. V igelnih biopsijah je njena incidenca približno 5 %, ob invazivnem karcinomu je prisotna v približ- no 85 % prostatektomij, največkrat multifokalno in v perifernih delih prostate. Morfološko jo označujejo povečanje velikosti acinarnih celic in njihovih jeder, poudarjeni nukleoli, izginjanje bazalnih celic, vendar ohranjena bazalna mem- brana. Raziskave so v HGPIN potrdile enake genske spremembe kot pri CaP. Imunohistokemično se lahko pojavi pozitivnost na racemazo (P504S), z ozna- čevalci prikažemo diskontinuiteto bazalnih celic. Ker je količina/razsežnost HGPIN v igelnih biopsijah močan napovednik CaP na ponovni biopsiji, je pri moških z multifokalno HGPIN (pozitiven več kot en stebriček tkiva) smiselno ponoviti biopsijo znotraj enega leta. Diferencialno diagnostično je HGPIN včasih težko ločiti od intraduktalnega karcinoma prostate (angl. intraductal carcinoma, IDC). Ta neinvazivni tumor znotraj acinusov in duktusov z ohranjenimi bazalnimi celicami kaže intenziv- nejše celične/arhitekturne atipije, podobne tistim pri visoko malignem inva- zivnem CaP. IDC je lahko izolirana najdba ali sočasen z invazivnim CaP (slika 2). V izvidu navedemo njegovo prisotnost, vendar ga ne gradiramo in ne vk- ljučujemo v oceno razsežnosti CaP (meritve, procenti; glej nadaljevanje). Če je IDC izolirana najdba, se je treba zavedati, da ga običajno najdemo v prostati pri bolnikih z obsežnimi karcinomi visokega gradusa ter da lahko samostojno predstavlja indikacijo za dokončno zdravljenje. Igelna biopsija prostate V skladu s priporočili je treba pri diagnozi CaP na igelnih biopsijah za vsak ločen vzorec/vsebnik navesti prisotnost CaP, GS, delež komponente G višjega gradusa ter prognostično skupino. Delež karcinoma v vzorcu je lahko naveden v mm, npr. 5/10 mm, ali procentih (npr. karcinom zajema 20 % tkivnega vzor- ca), kot npr. karcinom prostate Gleason 7 (4+3), prognostična skupina 3, kom- ponente Gleason 4 je 70 %, ki zajema 8/15 mm dolžine stebrička tkiva. Na Inštitutu za patologijo Medicinske fakultete v Ljubljani po opredelitvi spre- memb po posameznih vsebnikih naredimo povzetek z navedbo vseh pozitiv- nih tkivnih vzorcev in navedemo skupno oceno za vse vzorce (kar ni obvezna informacija), v povzetku izvida navajamo tudi prognostično skupino. Transuretralna resekcija CaP, odkrit v vzorcih po transuretralni resekciji (TUR), je dandanes redka najdba. Poleg predhodno že znanega tumorja lahko gre za incidentni CaP. V teh primerih ob ostalih značilnosti ocenimo stadij glede na odstotek CaP v odstranjenem prostatičnem parenhimu (≤5 % CaP v vzorcih predstavlja karci- nom stadija pT1a, > 5% je pT1b). Radikalna prostatektomija Prostate po radikalni prostatektomiji (RP) zaradi CaP na površini označimo s tušem, serijsko narežemo in v celoti nakoličimo za histološko preiskavo. Izvid vsebuje naslednje obvezne elemente: histološki tip tumorja, GS, delež Gleasona višjega gradusa, GG, morebitno fokalnost tumorja (večina je multifokalnih), le- go (baza, apeks, levi/desni reženj, periferija/centralno), vodilni ali sekundarni nodus in njegovo velikost/lego (če je GS višji kot ocena tumorja glede na celot- no prostato ali vodilni nodus), perinevralno invazijo (znotraj/izven prostate), limfovaskularno invazijo, ekstraprostatično ekstenzijo (EPE) (slika 3), invazijo semenskih vezikul, status kirurških robov in patološki stadij. Glede na pripo- ročila ISUP je treba EPE in pozitivnost kirurških robov tudi semikvantitativno oceniti (fokalno, obsežno), pri čemer raziskave/diskusija o najustreznejših raz- mejitvenih (angl. »cut-off«) vrednostih, najbolj povezanih z biokemično pono- vitvijo, še potekajo. Po resekciji regionalnih bezgavk (slika 4) njihov status vključimo v izvid (števi- lo bezgavk z zasevki/število vseh pregledanih bezgavk). Spremembe po predhodnem zdravljenju (zdravljenje z antiandrogeni, obsevanje) Različne vrste zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje hiperplazije in karcino- ma prostate, vlivajo na morfologijo tako normalnih kot karcinomskih žlez in otežijo interpretacijo tkivnih sprememb, še posebej, ker največkrat znižajo/ 22 23 prepolovijo tudi serumski nivo PSA. Vpliv različnih vrst antiandrogenov na morfologijo je podoben, vendar različno intenziven, spremenijo pa se tudi re- zultati imunohistokemičnih preiskav. Kadar so spremembe intenzivne (slika 5A), ocene po Gleasonu zaradi možnosti določitve neustreznega/previsokega GS ne opravimo, kar navedemo v izvidu. Poobsevalno spremenjena prostata v vseh žlezah kaže hude atipije (slika 5B), zato zanesljiva opredelitev morebitne ponovitve bolezni brez uporabe imuno- histokemije ni možna. Podatki o predhodnem zdravljenju z antiandrogeni/radioterapiji in nivoju PSA so nujni sestavni deli napotnice za patohistološko preiskavo. Molekularno-genetske spremembe Čeprav poznamo številne za CaP značilne molekularno-genetske spremembe, jih v diagnostiki rutinsko ne določamo. Ker pa razvoj novih bioloških zdravil skokovito napreduje, nam arhivirani tkivni vzorci omogočajo naknadno dolo- čitev posameznih tkivnih označevalcev, ki bi lahko imeli pomen za obravnavo bolnikov z napredovalim CaP (npr. izražanje beljakovin mehanizma »misma- tch-repair«, MMR). Zaključek Pogoj za ustrezno zdravljenje bolnikov s CaP je pravilna diagnoza, postavljena v skladu s sodobnimi mednarodno sprejetimi priporočili. Izvid naj vključuje vse zahtevane elemente, predpogoj za zanesljivo diagnostiko pa so kakovostni tkivni vzorci in napotnica, ki vsebuje vse ustrezne klinične podatke. Literatura 1. Buyyounouski MK, Choyke PL, Kattan MW, et al. Prostate. In: Amin MA, ed. AJCC cancer staging manual. 8th ed. Chicago: American Joint Commi- ttee on Cancer, Springer; 2017. p. 715-26. 2. Humphrey PA, Amin MB, Berney DM, et al. Acinar adenocarcinoma. In: Moch H, Humphrey PA, Ullbright TM, et al, eds. WHO classification of tu- mours of the urinary system and male genital organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2016. p. 138-62. 3. Kench JG, Judge M, Delahunt B, et al. Dataset for the reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy specimens: updated recommendati- ons from the International Collaboration on Cancer Reporting. Virchows Arch. 2019; 475 (3): 263–77. 4. Volavšek M. Morphology of treatment-related changes in the prostate and prostatic cancer. In: Volavšek M, Montironi R, eds. Advances in uropatho- logy (Analytical and quantitative cytology and histology). St. Louis: Science Printers and Publishers; 2015. p. 48–56. 5. Volavšek M, Blanca A, Montironi R, et al. Digital versus light microscopy as- sessment of surgical margin status after radical prostatectomy. Virchows Arch. 2018; 472 (3): 451–60. Slika 1. Različni morfološki vzorci karcinoma prostate (CaP). A. Igelna biopsija s centralno ležečim fokusom CaP GS6 (3+3), z značilnimi, med sabo ločenimi, dobro formiranimi individualnimi žlezami različnih velikosti. (HE, x4). B. Glo- meruloidni vzorec je ena od prezentacij arhitekture Gleason 4, katerega osnov- na značilnost je zlitje žleznih struktur. (HE, x20). A B 24 25 Slika 2. Področja intraduktalnega karcinoma prostate (IDC) s kribriformnimi strukturami, centralnimi »komedo« nekrozami ter ohranjenimi temnejšimi bazalnimi celicami na obodu duktalnih/acinarnih struktur, pomešana z inva- zivnim karcinomom prostate (CaP). (HE, x5) Slika 4. Zasevek karcinoma prostate (CaP) v obturatorni bezgavki z vdiranjem karcinomskih žlez v limfne žile (karcinomska limfangioza). (HE, x5) Slika 3. Ekstraprostatična ekstenzija (EPE) karcinoma prostate (CaP) s peri- nevralno invazijo izven prostate. Kirurški rob, označen s črnim tušem, poteka v zdravo. (HE, x2) Slika 5. Karcinom prostate (CaP) s spremembami po predhodnem zdravljenju. A. Po zdravljenju z antiandrogeni postanejo žleze CaP svetlejše, nejasnih meja, jedra so svetla ali kondenzirana, nukleoli izginjajo, arhitektura se spremeni. (HE, x5) B. Po obsevanju je normalne prostatične žleze brez uporabe imunohis- tokemije praktično nemogoče ločiti od ponovitve bolezni. (HE, x10) A B 26 27 Dedni dejavniki, povezani z rakom prostate Doc. dr. sc., B, Mateja Krajc, dr. med. Ana Blatnik, dr. med. Dr. Ksenija Strojnik, dr. med. Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje in testiranje, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Rak prostate je najpogostejši rak pri moških tako v svetu kot tudi v Sloveni- ji. Najpomembnejši nevarnostni dejavniki za raka prostate so starost, etnična pripadnost in družinska anamneza raka prostate. Rak prostate se lahko poja- vlja v sklopu različnih dednih sindromov, kot sta npr. sindrom dednega raka dojk in/ali jajčnikov in sindrom Lynch. Moških z rakom prostate in pozitivno družinsko anamnezo rakavih obolenj ne testiramo le zato, da bi ocenili njihovo ogroženost za razvoj drugih rakov v sklopu dednega sindroma. Zaradi razvoja specifičnih zdravil je izvid genetskega testiranja lahko pri njih pomemben tudi za načrtovanje zdravljenja. Zadnjih nekaj let smo priča hitremu razvoju genet- skih testiranj za zarodne mutacije (patogene in verjetno patogene različice) v genih, ki visoko in zmerno ogrožajo za raka prostate in lahko napovedujejo agresivnost bolezni in odziv na specifično zdravljenje. Obenem se uveljavlja tudi genetsko testiranje vzorcev tumorske DNA, ki zazna tako zarodne kot pri- dobljene, t. i. somatske mutacije, vpletene v proces kancerogeneze. Genetski izvid je pomemben tudi za krvne sorodnike testiranih. Če je v določenem genu prisotna zarodna mutacija, je možno odkrivanje nosilcev teh okvar tudi pri ostalih sorodnikih. Zdravim nosilcem lahko tako omogočimo njim prilagojene presejalne programe za rake, za katere so lahko visoko ali zmerno ogroženi. Uvod Rak prostate je najpogostejši rak pri moških tako v svetu kot tudi v Sloveniji (1). Najpomembnejši nevarnostni dejavniki za raka prostate so starost, etnična pripadnost in družinska anamneza raka prostate. Rak prostate naj bi bil kar v 60 % genetsko pogojen. Tako kot pri nekaterih drugih rakih (na primer raku debelega črevesa in raku dojk) tudi pri raku prostate opažamo, da se rak lah- ko pojavlja v določenih družinah bolj pogosto (zbolita lahko več kot dva krvna sorodnika). Družinska anamneza raka prostate pri bratu ali očetu je povezana z večjo ogroženostjo za raka prostate. In sicer, mlajši kot je bil sorodnik, ko je zbolel, večja je ogroženost. Velik delež nevarnostnih dejavnikov, ki vplivajo na družinsko ogroženost, ostaja še vedno nepojasnjen. Le okoli 5–10 % rakov pros- tate naj bi bilo povezanih z dedovanjem visoko penetrantnih monogenskih okvar. Rak prostate se tako lahko pojavlja v sklopu različnih dednih sindromov, najbolj pogosta sta sindrom dednega raka dojk in/ali jajčnikov (gena BRCA1/2) in sindrom Lynch (geni MMR (angl. mismatch repair) – geni za popravljanje neu- jemanja). Lahko pa se pojavlja tudi v sklopu dedovanja okvar nekaterih drugih genov (npr.: HOXB13, CHEK2, NBN). Kljub velikemu napredku medicinske genetike pa še vedno ne poznamo vseh genetskih dejavnikov, ki prispevajo k razvoju raka prostate. Zarodne mutacije v genih, ki so povezane z visoko in zmerno ogroženostjo za raka prostate, raz- ložijo le manjši delež dedno pogojenih rakov prostate (2). Testiranje za zarodne mutacije Genetsko testiranje za zarodne mutacije lahko odkrije prisotnost podedovanih okvar v genih, ki so povezani z večjo ogroženostjo za raka prostate. Za tako testiranje največkrat odvzamemo periferno vensko kri. Pri testiranju za zaro- dne mutacije ima velik pomen genetski posvet pred testiranjem in po njem, ki ga izvede klinični genetik. Zagotovljena mora biti namreč razlaga klinične- ga pomena morebitnih najdb, ob ustrezni psihološki podpori in zagotavljanju vseh etičnih in pravnih meril. V primeru dokazane mutacije v genu, ki visoko ogroža za raka, imajo vsi potomci 50-% verjetnost, da bodo (oz. so) to okvaro podedovali. Gena BRCA 1/2 in gen HOXB13 Mutacije v genu BRCA2 so po podatkih iz literature prisotne pri 1,2–3,2 % vseh bolnikov z rakom prostate, ne glede na družinsko anamnezo. Še manjši odsto- tek rakov prostate pa so povezali z dedovanjem mutacij v genu BRCA1. Nekoli- ko večji odstotek nosilcev mutacij genov BRCA so našli le pri populaciji moških z rakom prostate iz judovske etnične skupine Aškenazi, in sicer do 5,2 % (2). 28 29 Okvare genov BRCA1 in BRCA2 predstavljajo najpogostejši monogenski vzrok dedno pogojenega raka prostate. Mutacije v genu BRCA2 povezujejo s 3- do 8,6-krat večjo ogroženostjo za raka prostate. Mutacije v genu BRCA1 pa zvečajo ogroženost do 4-krat. Tudi mutacije v genu HOXB13 zvečajo ogroženost za raka prostate. Ocenjujejo, da imajo nosilci najbolj pogoste patogene različice G84E 3- do 8,5-krat večjo ogroženost za raka prostate. Mutacije v genu HOXB13 najdemo pri 0,7–1,4 % vseh bolnikov z rakom prostate, nekoliko večji delež (6 %) pa najdemo pri bol- nikih, ki za rakom prostate zbolijo mlajši od 55 let (2). Verjetnost, da bomo pri metastatskem raku prostate našli zarodno mutacijo v genih, katerih beljakovinski produkti sodelujejo v procesu homologne re- kombinacije, znaša 11,8–16,2 % (3). Te bolnike je smiselno napotiti na genetski posvet in test, saj so lahko najdbe pomembne tudi za njihove krvne sorodni- ke. Prav tako je na klinični genetski posvet smiselno napotiti bolnike z rakom prostate visoke stopnje (Gleason ≥ 7), ne glede na starost ob diagnozi, če poro- čajo o pozitivni družinski anamnezi za raka (slika 1). Pozitivna družinska anamneza vključuje vsaj enega od naslednjih kriterijev (4, 5): i. v družini so z rakom prostate zboleli ≥ 3 sorodniki v prvem kolenu, ne glede na starost ob diagnozi, ii. v družini sta z rakom prostate zbolela ≥ 2 sorodnika v prvem kolenu (dia- gnoza ≤ 55 let), iii. moški z rakom prostate in ≥ 1 krvna sorodnica z rakom dojk pred 50. letom, rak dojk pri moškem, rak jajčnikov, rak trebušne slinavke, metastatski rak prostate, iv. moški z rakom prostate in ≥ 2 krvni sorodnici z rakom dojk, ≥ 2 krvna so- rodnika z rakom prostate, v. v družini se pojavljajo raki, značilni za sindrom Lynch: npr. rak debelega črevesa in danke, rak endometrija, rak jajčnikov, rak trebušne slinavke, rak želodca, urotelijski rak. Slika 1. Predlog napotitve bolnikov z rakom prostate na genetsko svetovanje in testiranje. Sindrom Lynch (geni MLH1, MSH2, MSH6 in PMS2) Z dedno pogojenim rakom prostate povezujemo tudi mutacije v genih popravljanja neujemanja v sklopu sindroma Lynch (MLH1, MSH2, MSH6 in PMS2). Okvare teh genov naj bi bile povezane z 2- do 3,7-krat večjo ogroženos- tjo za raka prostate. Geni CHEK2, NBN in FANCA Nekatere raziskave povezujejo tudi okvare genov CHEK2, NBN in FANCA z ra- kom prostate, vendar ogroženost za raka prostate pri nosilcih teh sprememb še ni natančneje določena (2, 3). V tabeli 1 so prikazani geni, ki jih povezujemo z dedno pogojenim rakom pros- tate (povzeto po Pilarski et al. (2)). 30 31 Tabela 1. Geni, ki jih povezujemo z dedno pogojenim rakom prostate, povzeto po Pilar- ski et al. (2). Gen Večja ogroženost Drugi raki BRCA1 do 3,8-krat dojka, jajčniki BRCA2 do 8,6-krat dojka, jajčniki, trebušna slinavka, grlo HOXB13 (G84E) 2,8- do 8,5-krat ni znano Sindrom Lynch geni (MLH1, MSH2, MSH6 in PMS2) do 3,7-krat debelo črevo, endometrij, jajčniki, trebušna slinavka in drugi CHEK2 nejasno dojka, debelo črevo V sklopu obravnave na oddelku Genetsko svetovanje Onkološkega inštituta Ljubljana bolnike, pri katerih sumimo na dedno obliko raka prostate, trenu- tno testiramo za patogene različice v štirinajstih genih (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, EPCAM, HOXB13, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, RAD51D, TP53). Okvare teh genov so namreč po podatkih iz literature klinično po- membne za bolnike in/ali njihove krvne sorodnike. Testiranje tumorske dna Genetske okvare, ki jih najdemo v tumorski DNA, so lahko bodisi podedovane ali pa pridobljene (somatske). Če ob testiranju tumorske DNA najdemo muta- cijo, lahko opravimo DNA testiranje periferne krvi ali drugega zdravega tkiva, da ločimo, ali je bila najdba v tumorju zarodna ali somatska. Somatske mutacije, ki jih najdemo v tumorskem tkivu, se lahko v poteku bolez- ni spreminjajo zaradi genetske nestabilnosti tumorja in zaradi klonske selek- cije tumorskih celic med zdravljenjem. Zato je smiselno testiranje iz tumorske DNA ob morebitnem progresu bolezni ponoviti. Testiranje tumorske DNA ne sme nikoli nadomestiti testiranja za zarodne mutacije, kjer je to indicirano, saj lahko dobimo lažno pozitivne in lažno negativne rezultate. Če ob testiranju tumorske DNA dokažemo mutacijo v genu, ki ogroža za raka, je treba posame- znika napotiti h kliničnemu genetiku za testiranje za zarodno mutacijo zaradi morebitne ogroženosti za druge rake ter zaradi obravnave krvnih sorodnikov. Družinska anamneza rakavih bolezni ostaja osnova za oceno genetske predis- pozicije za raka. Ne glede na to pa moramo biti pozorni na vse tiste bolnike, ki imajo negativno družinsko anamnezo, vendar pa narava rakave bolezni pri njih kaže na možnost prisotnosti dednega sindroma (npr. metastatski rak prostate, serozni rak jajčnikov visoke stopnje,) in je zato testiranje smiselno ne glede na negativno družinsko anamnezo. Pomen genetskega testiranja za načrtovanje zdravljenja Genetsko testiranje bolnikov z rakom prostate ni pomembno le zaradi ocene prisotnosti dedno pogojenega sindroma, temveč ima tudi prognostični po- men ter vlogo pri načrtovanju zdravljenja. Mutacije gena BRCA2 povezujejo z bolj agresivnim (visoka stopnja) rakom prostate in s slabšim preživetjem. Pri bolnikih z napredovalim rakom prostate in zarodno mutacijo v genih BRCA ali drugih genih, ki sodelujejo pri popravljanju napak v DNA, imamo vse več dokazov o dobrobiti zdravljenja z zaviralci PARP in s kemoterapevtiki na bazi platine. Prav zato je genetsko testiranje za zarodne mutacije tako pomembno pri obravnavi bolnikov z rakom prostate. Kot velja za nekatere druge solidne tumorje, je tudi pri rakih prostate podatek o morebitni mikrosatelitni nestabilnosti tumorja (značilni za sindrom Lynch) pomemben zaradi možnega odgovora na zaviralce receptorjev PD-1 (angl. pro- grammed cell death protein 1). Poligensko dedovanje in vloga polimorfizmov posameznih nukleotidov Zadnja leta so velike pozornosti deležne raziskave dednih dejavnikov, ki so povezani z nizko penetranco za razvoj določene bolezni. Tudi rak prostate naj bi bil v nekaterih primerih povezan s poligenskim dedovanjem različnih polimorfizmov posameznih nukleotidov (angl. single-nucleotide polymorphism, SNP), ki so vsak zase dokazano povezani z blago povečano ogroženostjo za ra- ka prostate, ob dedovanju več nizko penetrantnih SNP pa se lahko ogroženost za raka prostate pomembno poveča. Za posameznika ima sicer večji pomen dedovanje visoko penetrantne mutacij v zgoraj omenjenih genih (npr. BRCA2). Po drugi strani pa je na populacijskem nivoju večji delež rakov prostate pove- zan z dedovanjem kombinacije nizko penetrantnih SNP. Delež rakov prostate, ki jih pripisujemo SNP, naj bi bil okoli 33 %. Genomske asociacijske raziskave (angl. genome-wide association study, GWAS) so do sedaj razkrile že več kot 100 SNP, ki lahko kumulativno prispevajo k pomembno večji ogroženosti za raka prostate. Testiranje za nabor ogrožajočih SNP omogoča oceno ogroženosti ob izračunu t. i. PRS (angl. polygenic risk score). V klinični praksi tovrstno testiranje in izračun PRS za raka prostate še ni na voljo (6). 32 33 Presejanje Priporočila za presejanje visoko ogroženih za raka prostate (npr. nosilcev okvar na genih BRCA1/2) še vedno ostajajo na ravni konsenza strokovnjakov. Zaenkrat še nimamo dokazov, da priporočeno presejanje zmanjšuje umrljivost zaradi tega raka. Etični in psihološki vidik Za posameznike, ki so nosilci genetskih okvar in vedo za visoko ogroženost za določene rake, je ta informacija lahko veliko breme. To spoznanje lahko sprem- ljajo čustvene stiske, depresija ali jeza. Prav zato je zelo pomembna možnost obravnave testiranih pri kliničnem psihologu ali psihiatru v sklopu multidisci- plinarne obravnave. Za genetsko testiranje se vsak posameznik odloča samostojno in svobodno. Morebitna odklonitev testiranja je pravica posameznika in ne sme v ničemer vplivati na obravnavo bolnika. Vsi podatki o rezultatu genetskega testiranja so tajni, osebje pa zavezano k mo- lčečnosti v skladu z zakonom. Prav tako podatkov o testiranju in izvidu testi- ranja nima od testirancev nihče pravice zahtevati, niti jih niso dolžni komur koli posredovati. Literatura 1. Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak [internet]. Epidemiolo- gija in register raka. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2019 [citirano 2019 Oct 10]. Dosegljivo na: www.slora.si 2. Pilarski R. The Role of BRCA Testing in Hereditary Pancreatic and Prostate Cancer Families. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019; 39: 79–86. 3. Cheng HH, Sokolova AO, Schaeffer EM, et al. Germline and somatic mu- tations in prostate cancer for the clinician. J Natl Compr Canc Netw. 2019 May 1;17(5):515-521. doi: 10.6004/jnccn.2019.7307. 4. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 3. 2019 [internet]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; 2019 [ci- tirano 2019 Oct 10]. 5. Zhen JT, Syed J, Nguyen KA, et al. Genetic testing for hereditary prostate cancer: current status and limitations. Cancer. 2018; 124: 3105–17. 6. Al Olama AA, Kote-Jarai Z, Berndt SI, et al. A meta-analysis of 87,040 indi- viduals identifies 23 new susceptibility loci for prostate cancer. Nat Genet. 2014; 46: 1103–9. 34 35 Slikovne preiskave pri raku prostate Andrej Vogrin, dr. med., Oddelek za radiologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Za oceno karcinomov v prostati in lokalno zamejitev se uporablja multipara- metrična magnetnoresonančna preiskava oz. MR-preiskava, standardizirana po sistemu PI-RADS 2.1 (angl. Prostate Imaging Reporting and Data System). Za opredelitev kategorije PI-RADS 2.1 se uporabljajo T 2 -obtežene sekvence, difu- zijsko obtežene sekvence ter dinamično kontrastno ojačane slike. Magnetno- resonančna preiskava je primerna za odkrivanje pomembnih malignomov, lokalizacijo sprememb za biopsijo in zamejitev bolezni. Karcinom prostate zaradi multifokalnosti in biološke raznovrstnosti ter pojav- nosti predstavlja velik izziv v medicinskem in družbeno-ekonomskem smislu. V 80. letih prejšnjega stoletja je diagnostika karcinoma prostate temeljila na rektalnem pregledu, transrektalni biopsiji prostate (TRUZ) ter slepi biopsiji prostate. TRUZ nudi anatomsko oceno prostate, zamejitev od okolnih struktur ter orientacijsko volumetrijo prostate. Ocena karcinomskih fokusov je neza- nesljiva, tudi uporaba multiparametrične UZ-preiskave z elastografijo in upo- rabo ultrazvočnega kontrastnega sredstva ni bistveno izboljšala diagnostične vrednosti UZ-preiskave. TRUZ ostaja sicer odlično orodje za UZ-vodeno biopsi- jo prostate. Pogoste negativne biopsije prostate, dileme pri zdravljenju nizko rizičnih kar- cinomov prostate ter pomanjkanje orodij za zamejitev obsega bolezni so spod- budile urologe k iskanju novih diagnostičnih metod, ki bi vodile bolj indivi- dualno diagnostiko in zdravljenje bolnikov s karcinomom prostate. Magnetna resonanca je bila pravi odgovor na zgoraj navedene dileme, saj se je v zadnjem desetletju razvila iz butične preiskave za ozek akademski krog v splošno spre- jeto diagnostično slikovno metodo, ki so jo sprejeli kliniki in bolniki ter je našla svojo mesto tudi v smernicah. Multiparametrična magnetnoresonančna (mpMR) preiskava prostate, še pose- bej standardizirana po protokolu PI-RADS 2.1 (angl. Prostate Imaging Reporting and Data System), omogoča topografsko opredelitev fokusov karcinoma v pros- tati in opredelitev lokalne ter regionalne prizadetosti. Na podlagi MR-preiskav se lahko izognemo nepotrebnim biopsijam, na voljo so nam nove možnosti zdravljenja (aktivno opazovanje), bolj natančno načrtovanje biopsij ter ne na- zadnje tudi možnost fokalnega zdravljenja. Zaradi zagotavljanja kakovosti same MR-preiskave in standardizacije izvidov je bila leta 2014 uvedena prenovljena klasifikacija PI-RADS 2.1. Klasifikacija naj bi izboljšala odkrivanje, lokalizacijo, zamejitev bolezni ter opredelila verje- tnost eventualnega karcinoma prostate pri bolnikih, ki še niso imeli predho- dne biopsije, oz. za opredelitev eventualnih dodatnih fokusov pri že potrjenem karcinomu prostate. Klasifikacija PI-RADS 2.1 je razdeljena v petstopenjsko lestvico. Za razvrsti- tev v lestvico se uporabljajo T 2 -obtežene sekvence, DWI (difuzijsko obteženo slikanje, angl. diffusion-weighted imaging) ter dinamično kontrastno T 1 -obte- žena sekvenca. Dominanta sekvenca za oceno sprememb v prehodni coni je T 2 -obtežena sekvenca, v periferni coni pa DWI sekvenca. Kontrastno ojačana sekvenca ima manjšo vlogo pri opredelitvi, pomembna je pri klasifikaciji ne- opredeljenih lezij PI-RADS 3. PI-RADS opredeli tehnične pogoje MR-preiskave, poenoti terminologijo in standardizira radiološki izvid ter izboljša komunikacijo s kliniki. MR-preiskava je poleg opredelitve patologije v sami prostati pomembna tudi za oceno ekstrakapsularne invazije oz. preraščanja v sosednje strukture, oceno bezgavk v mali medenici ter eventualne dodatne patologije v mali medenici. Klasifikacija PI-RADS 2.1 se ne uporablja pri ugotavljanju lokalnega recidiva po radioterapiji ali radikalni prostatektomiji. Diagnoza karcinoma prostate je še vedno patohistološka, vendar je MR-prei- skava lahko odlično orodje pri ciljani biopsiji eventualnih dodatnih sumljivih fokusov (ciljana MR-vodena biopsija). Poznamo tri metode ciljane MR-vodene biopsije, in sicer kognitivno fuzijo, kjer na podlagi MR-izvida ciljano naredimo TRUZ (transrektalni ultrazvok) z biopsijo, UZ-fuzija, kjer poskušamo na UZ-a- paratu sinhronizirati UZ in predhodno opravljeno MR-preiskavo, ter dejansko MR-vodeno ciljano biopsijo v samem MR-aparatu. 36 37 Literatura 1. Franiel T, Röthke M. Prostatadiagnostik nach PI-RADS 2.0. Der Radiologe 2017; 57: 665–78. 2. Schoots IG, Padhani AR. Personalizing prostate cancer diagnosis with multivariate risk prediction tools: how should prostate MRI be incorpora- ted? World J Urol. 2019 [v tisku]. 3. Turkbey B, Rosenkrantz AB, Hider MA, et al. Prostate imaging reporting and data system version 2.1: 2019 update of prostate imaging reporting and data system version 2. Eur Urol. 2019; 76: 340–51. 4. Professionals S-O. EAU Guidelines: Prostate Cancer [internet]. Uroweb. [citirano 2019 Oct 30]. Dosegljivo na: https://uroweb.org/guideline/prosta- te-cancer/ 5. Vilanova JC, Catalá V, Algaba F, et al. Atlas of Multiparametric Prostate MRI. Springer International Publishing; 2018. p. 53–73. Multidisciplinaren pristop k zdravljenju raka prostate Dr. Breda Škrbinc, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Uvod Rak prostate je pri moških najpogostejša vrsta raka, v Sloveniji ga odkrijemo pri dobrih 20 % vseh moških, ki letno zbolijo za rakom. Po zadnjih podatkih Registra raka Republike Slovenije je imelo v letu 2016 preko 90 % bolnikov z novo odkritim rakom prostate lokalno omejeno ali lokalno razširjeno obliko bolezni, nekaj več kot 7 % pa jih je imelo že primarno razsejano bolezen. Pristop k zdravljenju lokalizirane bolezni je radikalen, namen pa ozdravitev bolezni, v zdravljenju neobvladane lokoregionalno razširjene ter razsejane bolezni pa stremimo k čim daljšemu preživetju in hkrati k ohranjanju čim boljše kakovosti življenja bolnikov z neozdravljivo boleznijo, saj takšna diagnoza za bolnika pomeni praviloma doživljenjsko zdravljenje. Osnovna vodila v zdravljenju raka prostate Rak prostate je biološko izrazito raznolika bolezen. Že na podlagi osnovne klinične in patohistološke diagnostike imamo na voljo napovedne dejavnike poteka bolezni, ki vključujejo klinični stadij bolezni, serumsko vrednost za prostato specifičnega antigena (PSA) in njene izpeljanke ter patohistološki izvid igelne biopsije prostate. Bolnike s pomočjo teh dejavnikov razdelimo v 6 prognostičnih podskupin, ki kažejo stopnjo tveganja za lokalno napredovalo oz. metastatsko bolezen in tako usmerjajo intenzivnost nadaljnje diagnostike in tudi zdravljenja. Številni bolniki z nizko rizičnim lokalno omejenim rakom prostate specifičnega zdravljenja nikoli ne potrebujejo, ker jih indolentna neagresivna vrsta raka življenjsko ne bo ogrozila, niti se ne bo razvila klinična simptomatika, zaradi katere bi tak bolnik potreboval zdravljenje. Po drugi strani pa se pri bolnikih z bolj agresivno vrsto bolezni le ta po primarnem radikalnem zdravljenju lahko ponovi kot lokalni recidiv ali kot razsejana bolezen oz. je razsejana bolezen lahko ugotovljena že ob diagnozi raka prostate. 38 39 Raznolikosti bolezni seveda sledijo tudi postopki zdravljenja, pri čemer smo v zadnjih letih na področju raka prostate priča pospešenemu razvoju novih metod diagnostike in zdravljenja. V kirurgiji in radioterapiji prednjačijo vse bolj natančne tehnike zdravljenja, ki bolnikom zagotavljajo boljše izide in manj neželenih učinkov zdravljenja. Na področju sistemskega zdravljenja raka prostate je na voljo vse več novih, zelo močnih zaviralcev učinkov androgenov, citostatike iz skupine taksanov učinkovito uporabljamo v zgodnejših, hormonsko občutljivih fazah razširjene bolezni, v zdravljenje napredovale razsejane bolezni postopoma vključujemo tudi tarčna in imunska zdravila. Na voljo so nove metode zdravljenja z radiofarmaki, ki omogočajo usmerjeno in precizno obsevanje zasevkov raka prostate brez pomembnejših iradiacijskih poškodb okolnih tkiv. Z novimi postopki zdravljenja, z intenziviranjem sistemskega zdravljenja v zgodnejših fazah razširjene bolezni pa tudi z bolj radikalnim pristopom k zdravljenju manjšega obsega že razsejane bolezni dosegamo precej daljša preživetja bolnikov z napredovalim rakom prostate, kot je to omogočala era klasičnega antiandrogenega zdravljenja, hkrati pa bolnikom omogočamo tudi boljšo kakovost življenja z boleznijo in vse bolj odmikamo obdobje težje obvladljive simptomatske faze bolezni proti zadnjemu obdobju njihovega življenja. Individualen načrt zdravljenja posamičnega bolnika pa ne določajo le elementi bolezni in razpoložljive metode zdravljenja, pač pa so v tem odločanju precej bolj pomembne značilnosti samega bolnika z vsemi njegovimi osebnostnimi lastnostmi, navadami, željami, pričakovanji in zmožnostmi, predvsem pa je za optimalen načrt zdravljenja bolnika z rakom prostate pomembno upoštevati bolnikova spremljajoča obolenja. Glede na vse navedeno postaja celostno zdravljenje bolnikov z rakom prostate vse bolj intenzivno, kompleksno in razvejano, obenem pa tudi vedno bolj individualizirano. Tak način zdravljenja vsekakor zahteva nenehno sodelovanje strokovnjakov več specialističnih področij, govorimo o multidisciplinarnem pristopu k zdravljenju bolnikov z rakom prostate, ki je ključ dobrega obvladovanja bolezni skozi vsa obdobja njenega poteka. Multidisciplinarna obravnava bolnikov z rakom prostate v Sloveniji Osnovno diagnostiko raka prostate praviloma vodi specialist urolog, h kateremu je bolnik s sumom na raka prostate neposredno napoten, v nadaljevanju pa je v Sloveniji za velik delež bolnikov načrt zdravljenja tako lokalizirane kot razširjene metastatske bolezni oblikovan konziliarno na sestanku multidisciplinarnega tima za obravnavo uroloških rakov (MDT). Jedro MDT tvorijo specialist urolog, onkolog radioterapevt, internist onkolog in specialist radiolog, torej specialisti, ki so običajno neposredno udeleženi v diagnostiki in zdravljenju bolnikov z rakom prostate. Občasno in po potrebi se sestanku tima pridružijo tudi strokovnjaki drugih specialnosti, hkrati pa se delo MDT za zdravljenje raka prostate prepleta tudi z dejavnostmi drugih multidisciplinarnih timov. Pri bolnikih z družinsko obremenitvijo z določenimi vrstami raka (rak dojk, jajčnikov, prostate) in pri bolnikih z izhodiščno visoko rizičnim rakom prostate ter s histološko sliko duktalnega ali intraduktalnega karcinoma je glede na visoko verjetnost dednega raka prostate po mednarodnih priporočilih bolnike priporočljivo napotiti na genetsko svetovanje. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OI) takšne bolnike napotimo v ambulanto za genetsko svetovanje, ki je organizirana v okviru strokovnih služb OI. Ker so pri bolnikih z razsejanim rakom prostate najpogostejši zasevki v kosteh, se posledično lahko razvijejo tako imenovani skeletni dogodki, kamor štejemo skeletno bolečino, utesnitev spinalnega kanala in patološke zlome. Problematiko skeletnih dogodkov obravnava travmatološko-radiološko- onkološki tim, ki pri bolnikih s skeletnimi zasevki prvenstveno presoja, ali potrebujejo interventen travmatološki poseg. Pri bolnikih, ki so dolgotrajno zdravljeni z androgeno blokado kot temeljno metodo sistemskega zdravljenja raka prostate, se postopoma lahko razvije osteoporoza z vsemi posledicami, zaradi česar je v zdravljenju teh bolnikov neredko potrebno sodelovanje s specialisti endokrinologi. Pogosta posledica dolgotrajnega sistemskega zdravljenja bolnikov z rakom prostate je zlasti ob nepravilni prehrani in pomanjkanju telesne vadbe tudi sarkopenija, ki končno lahko privede do hujših težav pokretnosti, zato v obravnavo bolnikov z rakom prostate na OI vedno pogosteje vključujemo tim strokovnjakov s področja klinične prehrane, ki bolnike spodbuja k primerni prehrani, prilagojeni njihovim individualnim potrebam, jim svetuje tudi glede primerne fizične vadbe in jim občasno predpiše dodatna prehranska dopolnila. Glede na dejstvo, da dolgotrajno sistemsko zdravljenje povečuje tveganje bolnikov z rakom prostate tudi za srčno-žilna obolenja in sladkorno bolezen tipa 2, ob tem da večina bolnikov v zdravljenje raka prostate vstopa s spremljajočimi 40 41 kroničnimi obolenji, ki prav tako zahtevajo ustrezno dolgoročno zdravljenje, je za optimalen celosten izid zdravljenja teh bolnikov pomembno stalno dobro sodelovanje lečečih onkologov in specialistov, ki bolnika zdravijo zaradi spremljajočih obolenj. Za bolnike z rakom prostate in za njihove svojce lahko predstavlja soočanje z boleznijo, zlasti pa problematika postopno napredujoče razsejane bolezni, neobvladljivo osebnostno stisko, ki bistveno vpliva na potek in uspeh zdravljenja, predvsem pa na kakovost njihovega življenja. Tem bolnikom svetujemo posvet v psihoonkološki enoti OI, ki bolnikom in njihovim svojcem omogoča tako individualno obravnavo kot pomoč v okviru skupinskih delavnic in skupin za samopomoč. S postopnim napredovanjem metastatske bolezni, kljub vedno boljšim metodam zdravljenja, v določenem trenutku nastopi obdobje bolezni, ko so možnosti specifičnega zdravljenja izčrpane in je treba uvesti paliativno zdravljenje. Ker posamezni bolniki potrebujejo precej kompleksno paliativno zdravljenje, takšni bolniki potrebujejo pomoč paliativnega tima, ki vključuje specialiste paliativne medicine, anesteziologe, psihologe, socialne delavce, fizioterapevte, prehranske strokovnjake in druge specialiste, praviloma pa tudi bolnikovega izbranega osebnega zdravnika. Celoten paliativni tim sodeluje pri lajšanju bolnikove konkretne simptomatike in nudi podporo svojcem ter si tako prizadeva bolniku omogočiti čim kakovostnejše življenje tudi v zaključni, terminalni fazi njegove bolezni. Zaključek Rak prostate je znanstveno in klinično vedno bolje raziskana bolezen, kar postopoma razkriva njeno precejšnjo raznolikost in tudi individualno pogojenost, hkrati pa ponuja vedno nove možnosti boljšega in dolgotrajnejšega zdravljenja bolnikov z rakom prostate. Ker je zdravljenje lokalno omejene, kot tudi napredovale, metastatske bolezni večplastno in zahteva sodelovanje strokovnjakov številnih medicinskih strok, je za optimalne rezultate zdravljenja nujen multidisciplinaren pristop k zdravljenju. Multidisciplinarno zdravljenje raka prostate in raka na sploh je v Sloveniji že zelo dobro uveljavljen princip zdravljenja bolnikov z rakom, saj ima korenine že v ustanovitvi OI pred več kot 80 leti. Literatura 1. Rak v Sloveniji 2016. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije; 2019. 2. National Comprehensive Cancer Network.  Prostate Cancer (Version 2.2019) [internet]. NCCN; 2019 [citirano 2019 Nov 12]. Dosegljivo na: https:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf 3. Gillessen S, Attard G, Beer TM, et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: The Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017. Eur Urol. 2018; 73: 178–211. 4. McNamara M, Sweeney C, Antonarakis ES, et al. The evolving landscape of metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a critical review of the evidence for adding docetaxel or abiraterone to androgen deprivation. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2018; 21: 306–318. 42 43 Obravnava raka prostate – pogled urologa Doc. dr. Tomaž Smrkolj, dr. med., Klinični oddelek za urologijo, Uni- verzitetni klinični center Ljubljana Povzetek Rak prostate je v Sloveniji na prvem mestu po pogostosti med vsemi raki pri moških. Namen prispevka je obravnava modernih spoznanj in usmeritev pri diagnostiki in urološkem kirurškem zdravljenju raka prostate. Opisani so epi- demiologija, etiologija, diagnostika in kirurško zdravljenje raka prostate. Epidemiologija in etiologija Rak prostate je v svetu drugi najpogosteje odkrit rak pri moških, medtem ko je v Sloveniji na prvem mestu z 20,8-% deležem vseh primerov novoodkritega raka pri moških v letu 2016 (1, 2). Incidenca raka prostate se povečuje s sta- rostjo, poznane so tudi nekatere genetske povezave, kjer se rak prostate poja- vlja v družinah. Raziskujejo tudi vpliv drugih telesnih dejavnikov (metabolni sindrom, sladkorna bolezen, debelost), okoljskih dejavnikov (nočno delo, iz- postavljenost kadmiju, kajenje tobaka) in prehrane (alkoholne pijače, mlečni izdelki, ocvrta hrana) (3). Diagnostika Rak prostate v začetnih stadijih redko povzroča specifične simptome. Reten- ca urina, hematurija, hidronefroza z ledvično insuficienco zaradi zapore se- čevodov, bolečine v kosteh zaradi zasevkov in anemija so značilni za lokalno napredovali in metastatski rak prostate. Z uvedbo tumorskega označevalca za prostato specifičnega antigena (PSA) v začetku 90. let prejšnjega stoletja je prišlo do izrazitega premika stadija novoodkritega raka prostate k nižjim, kar je omogočilo razvoj lokalnega zdravljenja z namenom ozdravitve (4, 5). Po trenutno veljavnih smernicah Evropskega urološkega združenja (angl. Eu- ropean Association of Urology, EAU) sta še vedno prvi metodi za postavitev su- ma na raka prostate digitorektalni pregled ter meritev PSA v serumu (3). Tipne nepravilnosti (čvrst vložek ali asimetrija lobusov) pri digitorektalnem pregledu so absolutna indikacija za biopsijo ne glede na PSA (6). Povišana vrednost PSA je prav tako indikacija za biopsijo prostate ne glede na izvid digitorektalnega pregleda, pri čemer se moramo zavedati, da je PSA označevalec, specifičen za organ (prostato) in ne za bolezen (rak prostate). Tako je vrednost PSA lahko povišana tudi pri vnetju ali benignem povečanju prostate, kar otežuje klinič- no odločanje (6). Verjetnost za raka prostate se zvišuje zvezno z zviševanjem vrednosti PSA. Tako je možnost, da ima bolnik z vrednostjo PSA med 0,0 in 0,5 ng/ml raka prostate, 6,6 %, pri vrednosti PSA med 3,1 in 4,0 pa 26,9 %, vendar pa je verjetnost za klinično pomembni rak prostate v tem intervalu PSA samo 6,7 % (7). Tako se postavi vprašanje, pri katerih bolnikih je odkrivanje nesimptomatske- ga raka prostate sploh smiselno. Pretežno je rak prostate počasi napredujoča bolezen. Od začetnega lokaliziranega stadija do metastatske bolezni preteče neredko več kot 10 let. Klinično pomemben rak prostate je tisti rak, ki bo v pričakovani življenjski dobi bolnika povzročil pomembne zdravstvene težave ali smrt bolnika. Priporočila EAU so se tako odmaknila od navajanja zgornje starostne meje, pod katero je diagnostika in kurativno zdravljenje smiselno, in vse bolj poudarjajo individualizirano oceno bolnikovega splošnega stanja in pričakovane življenjske dobe ter promovirajo dejstvo, da odkrivanje raka pros- tate ne sme samodejno pomeniti tudi aktivnega zdravljenja pri posameznikih, ki od zdravljenja ne bodo imeli koristi (3). Trenutno veljavne smernice EAU priporočajo zgodnje odkrivanje in presejanje pri dobro obveščenih moških, ki imajo pričakovano življenjsko dobo vsaj 10–15 let. Merjenje PSA naj bi pričeli pri moških, starejših od 50 let, v splošni popula- ciji ter nad 45 let pri moških z anamnezo raka prostate v družini in pri moških črne rase. Glede na izhodiščno vrednost PSA je potrebno spremljanje na 2 leti, če je PSA > 1 ng/ml, pri moških, starih nad 40 let, oz. če je PSA > 2 ng/ml, pri moških, starih nad 60 let. Če je PSA nižji od teh vrednosti, je priporočljiv inter- val kontrole vrednosti PSA 8 let (3). Zaradi nespecifičnosti merjenja vrednosti PSA pri diagnostiki raka prostate imamo na voljo več dodatnih kazalcev, ki jih izračunamo na osnovi vrednos- ti PSA, kot so gostota PSA, dinamika rasti PSA, podvojitveni čas ter razmerje med prostim in skupnim PSA, ki pa k vprašanju »Ali gre pri bolniku za raka 44 45 prostate?« ne dodajo dovolj informacij in so klinično redkeje v uporabi (3). Se pa vse bolj uporabljajo drugi tumorski označevalci, ki ne temeljijo na PSA. V prejšnjem desetletju so pričeli z uporabo urinskega testa PCA3, njegov nasle- dnik pa je urinski test SelectMDX, ki na osnovi prisotnosti mRNA za HOCX in DLX1 napove verjetnost za prisotnost raka prostate in verjetnost, da je ta rak klinično pomemben (8, 9). Test SelectMDX je dostopen tudi v Sloveniji, vendar stroški njegove uporabe še niso pokriti s strani Zavoda za zdravstveno zavaro- vanje Slovenije. Ob sumu na raka prostate naredimo potrditveno biopsijo s transrektalno ali transperinealno metodo, ki sta po uspešnosti medsebojno primerljivi, vendar je za transperienealno metodo potrebna splošna anestezija, zaradi česar v Slo- veniji te diagnostične metode praktično ne izvajamo (10). Za zmanjšanje šte- vila negativnih (nepotrebnih) biopsij pri moških z vrednostjo PSA med 2 in 10 ng/ml smernice EAU priporočajo uporabo nomogramov, slikovne diagnostike ali dodatnih serumskih oz. urinskih testov (3). Transrektalna ultrazvočna (UZ) preiskava je premalo občutljiva, da bi samo na osnovi UZ-videza prostate ugotavljali prisotnost raka, zato se je v zadnjih 5 letih močno povečala uporaba multiparametričnega magnetnoresonančnega slika- nja prostate (angl. multiparametric magnetic resonance imaging, mpPRI), ki zdru- žuje T2 obtežene sekvence vsaj še z eno izmed metod funkcionalnega slikanja (DWI (angl. diffusion-weighted imaging), spektroskopija). Na osnovi mpMRI ra- diolog razvrsti lezije v prostati v enega izmed 5 razredov po sistemu PI-RADS (11). Razredi PI-RADS 3 do 5 pomenijo dovolj veliko tveganje za klinično po- memben rak prostate, da je smiselna ciljana biopsija teh sprememb. V letu 2019 je bilo v smernice EAU dodano priporočilo, da se slikanje z mpMRI opravi pred prvo ali ponovljeno biopsijo prostate pri bolnikih, ki so imeli postavljen sum na raka prostate z digitorektalnim pregledom in/ali določitvijo vrednosti PSA. Če so na mpMRI vidne spremembe PI-RADS 3 ali več, je indicirana biopsija, sicer pa zgolj, če je klinični sum res visok po pogovoru z bolnikom (3). Na ta način se bistveno zniža število sistematskih biopsij pri moških, ki nimajo raka, in zelo verjetno se bo način diagnostike v bližnji prihodnosti zaradi uporabe mpMRI v kombinaciji z urinskimi ali serumskimi markerji še dodatno spremenil, kar bo še dodatno zmanjšalo število biopsij prostate z negativnim rezultatom. Ob sumu na lokalno napredovalo ali metastatsko bolezen so na mestu dodatne slikovne preiskave, in sicer računalniška tomografija trebuha in prsnega koša, PET-CT (angl. positron emission tomography – computed tomography) celega telesa z F18 holinom ali PSMA (angl. prostate-specific membrane antigen) ter scintigra- fija skeleta. Zdravljenje Zdravljenje raka prostate individualno prilagodimo bolnikovemu splošnemu stanju, željam, pričakovani življenjski dobi in izvidom preiskav, ki smo jih upo- rabili med diagnostičnim postopkom. Pri aktivnem opazovanju, pri katerem z lokalnim zdravljenjem, ki ga bomo kasneje izvedli z namenom ozdravitve, čakamo ter spremljamo gibanje PSA ter ponavljamo biopsijo prostate in mpMRI. Primerno je za bolnika, katere- ga pričakovana življenjska doba je nad 10 let in ima nizkorizičen rak prostate. Nadzorovano čakanje pa pride v poštev pri bolnikih s krajšo življenjsko do- bo ne glede na stadij raka prostate, kjer z zdravljenjem odlašamo z namenom odlaganja stranskih učinkov zdravljenja, ki je v končni fazi paliativno in ne ozdravitveno. Cilj je v obeh primerih ohranjanje oziroma podaljševanje kako- vosti življenja (12). Pri zdravljenju z namenom ozdravitve sta na voljo kirurško zdravljenje in zdravljenje z obsevanjem, medtem ko veljajo krioterapija, visoko intenzitetni fokusirani ultrazvok (angl. high-intensity focused ultrasound, HIFU) ter fokalna terapija še vedno za eksperimentalne in naj bi se po priporočilih izvajale zgolj v sklopu kliničnih raziskav (3). Pri kirurškem zdravljenju z namenom ozdravitve naredimo radikalno prosta- tektomijo, pri kateri odstranimo prostato s semenskimi mešički ter regionalne bezgavke v obturatorni jami in ob zunanjem ter notranjem iliakalnem žilju. Odstranitev bezgavk sicer ne vpliva na preživetje, poda pa dodatne informa- cije pri ugotavljanju razširitve bolezni (13). Odstranitev bezgavk je indicirana, kadar je z nomogramom izračunana verjetnost zajetosti bezgavk nad 5 % (14). Najpomembnejši rezultati kirurškega zdravljenja so onkološki rezultat (priso- tnost pozitivnih kirurških robov), stopnja urinske (in)kontinence ter stopnja erektilne disfunkcije. Več raziskav je primerjalo te rezultate med možnimi ki- rurškimi metodami (odprta, robotska in laparoskopska operacija), vendar jas- ne prednosti v katerem koli zgoraj omenjenem rezultatu nima nobena metoda. Zagotovo pa sta v prednosti laparoskopski in robotski način odstranitve pros- 46 47 tate v luči manjše izgube krvi in posledično manj transfuzij, krajše hospitaliza- cije, manjših pooperativnih bolečin ter boljšega kozmetičnega rezultata (3, 15). Zaključek Rak prostate je najpogostejši rak pri moških. Smisel uvajanja novih metod dia- gnostike je identifikacija klinično pomembne bolezni pri bolnikih, ki bodo od zdravljenja imeli izboljšano kakovost življenja in podaljšano preživetje. Rezul- tati raziskav uspehov zdravljenja z manj invazivnimi metodami bodo verjetno v nabor kirurškega in obsevalnega zdravljenja dodali še kakšno novo metodo. Literatura 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136 (5): E359–86. 2. Rak v Sloveniji 2016. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologi- ja in register raka, Register raka Republike Slovenije; 2019. p. 104. 3. Mottet N, van den Bergh RCN, Briers E, et al. EAU - ESTRO - ESUR - SI- OG Guidelines on Prostate Cancer 2018. European Association of Urology Guidelines 2018 Ed. Arnhem: European Association of Urology Guidelines Office; 2018. 4. Stamey TA, Yang N, Hay AR, et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med. 1987; 317 (15): 909–16. 5. Bernstein LH, Rudolph RA, Pinto MM, et al. Medically significant concen- trations of prostate-specific antigen in serum assessed. Clin Chem. 1990; 36 (3): 515–8. 6. Okotie OT, Roehl KA, Han M, et al. Characteristics of prostate cancer de- tected by digital rectal examination only. Urology. 2007; 70 (6): 1117–20. 7. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004; 350 (22): 2239–46. 8. Deras IL, Aubin SM, Blase A, et al. PCA3: a molecular urine assay for predi- cting prostate biopsy outcome. J Urol. 2008; 179 (4): 1587–92. 9. Van Neste L, Hendriks RJ, Dijkstra S, et al. Detection of high-grade prosta- te cancer using a urinary molecular biomarker-based risk score. Eur Urol. 2016; 70 (5): 740–8. 10. Xue J, Qin Z, Cai H, et al. Comparison between transrectal and transperi- neal prostate biopsy for detection of prostate cancer: a meta-analysis and trial sequential analysis. Oncotarget. 2017; 8 (14): 23322–36. 11. Weinreb JC, Barentsz JO, Choyke PL, et al. PI-RADS Prostate Imaging - Reporting and Data System: 2015, Version 2. Eur Urol. 2016; 69 (1): 16–40. 12. Albertsen PC. Observational studies and the natural history of screen-de- tected prostate cancer. Curr Opin Urol. 2015; 25 (3): 232–7. 13. Fossati N, Willemse PM, Van den Broeck T, et al. The benefits and harms of different extents of lymph node dissection during radical prostatectomy for prostate cancer: a systematic review. Eur Urol. 2017; 72 (1): 84–109. 14. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing exten- ded pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol. 2012; 61 (3): 480–7. 15. Ilic D, Evans SM, Allan CA, et al. Laparoscopic and robotic-assisted versus open radical prostatectomy for the treatment of localised prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 9: CD009625. 48 49 Kirurško zdravljenje raka prostate Prim. mag. Marko Zupančič, dr. med., Oddelek za urologijo, Splošna bolnišnica Slovenj Gradec Povzetek Kirurško zdravljenje predstavlja eno od oblik aktivnega zdravljenja raka pros- tate in pomeni izvedbo radikalne prostatektomije. Cilj operacije, ne glede na pristop oz. kirurško tehniko, je odstranitev tumorja prostate, z največjo mo- gočo mero ohranitve urinske kontinence in spolne funkcije. Razen vodilne vloge pri zdravljenju lokalizirano omejene bolezni radikalna prostatektomija v zadnjih letih pridobiva tudi pomembno mesto v multimodalnem zdravljenju lokalno napredovalega in oligometastatskega raka prostate. Uvod Kirurško zdravljenje raka prostate predstavlja eno od oblik aktivnega zdravlje- nja raka prostate in pomeni izvedbo radikalne prostatektomije (RP). Gre za kirurško odstranitev celotne prostate z nepoškodovano kapsulo ter semenskih mešičkov in formiranje uretro-vezikalne anastomoze. Cilj RP, ne glede na pri- stop oz. kirurško tehniko, je odstranitev tumorja prostate, z največjo mogočo mero ohranitve urinske kontinence in spolne funkcije. Od prvega opisa leta 1905 je RP dobro stoletje igrala glavno vlogo pri zdravlje- nju lokaliziranega raka prostate, v zadnjih letih pa se vse pogosteje uporablja tudi kot sestavni del multimodalnega zdravljenja lokalno napredovale, celo oli- gometastatske bolezni. RP lahko izvajamo s klasično, laparoskopsko in robotsko asistirano lapa- roskopsko kirurško tehniko. Klasična zajema dva možna pristopa, perineal- ni in retropubični. Prednost prvega pristopa se kaže v manjši perioperativni izgubi krvi in minimalni pooperativni bolečini, a razvoj te tehnike ni sledil razvoju retropubične tehnike, še posebej na področju ohranitve živčno-žilnega kompleksa, odgovornega za erektilno funkcijo. Navedeno in še sočasna mož- nost limfadenektomije med posegom sta v zadnjih 30 letih uvrstila retropubič- ni pristop (RRP) na vodilno mesto pri klasični RP. Sodoben razvoj minimalno invazivnih operativnih tehnik v kirurgiji je tudi v primeru RP prinesel lapa- roskopsko (LRP) in robotsko asistirano (RARP) operacijo. Obe metodi sta bol- nikom po RP prinesli splošne prednosti minimalno invazivne kirurgije, zato med njima v načelu ni bistvenih razlik. Strokovno gledano tudi še vedno velja, da so onkološki in funkcionalni rezultati RP ne glede na metodo statistično primerljivi in v tem pogledu nobena od njih za bolnika ne pomeni boljši izbor. Indikacije za radikalno prostatektomijo V skladu s smernicami Evropskega urološkega združenja (angl. European As- sociation of Urology, EAU), ki jih smiselno uporabljamo tudi v Sloveniji, je RP indicirana pri bolnikih z rakom prostate, ki so v dobrem psihofizičnem stanju in je njihova pričakovana življenjska doba od postavitve bolezni vsaj 10 let. V preteklosti je bila RP metoda izbora pri zdravljenju lokalno omejenega raka prostate, medtem ko se danes vse pogosteje uporablja tudi pri bolnikih z lokal- no napredovalo in celo oligometastatsko boleznijo. Indikacija temelji zlasti na oceni kliničnega stadija bolezni, histološke slike tumorja po biopsiji prostate in serumski vrednosti za prostato specifičnega antigena (PSA) pred biopsijo. Ocena kliničnega stadija raka prostate je odvisna od digitorektalne palpaci- je prostate, izvida punkcijske biopsije prostate (številno pozitivnih vzorcev, odstotek tkiva, zajetega z rakom v vzorcu, prisotnost raka v kapsuli prostate) ter slikovnih preiskav. Med slednjimi je najkoristnejša multiparametrična ma- gnetna resonanca prostate (angl. multiparametric magnetic resonance imaging, mpMRI). Histološko oceno raka prostate, ki temelji na oceni agresivnosti raka po Gle- asonu, je mednarodno združenje uropatologov v kontekstu ocene prognoze zdravljenja z RP leta 2014 razdelilo na 5 prognostičnih skupin (ISUP (angl. In- ternational Society of Urological Pathology)). Skupina 1 predstavlja rak prostate z oceno po Gleasonu (GS) ≤ 6, skupina 2 GS 3+4=7, skupina 3 GS 4+3=7, skupina 4 GS 4+4=8 ali 3+5=8 ali 5+3=8, skupina 5 pa GS 9-10. Na osnovi številnih študij EAU priporoča razdelitev raka prostate glede na verjetnost biokemične ponovitve bolezni po aktivnem zdravljenju. Pri lokalno omejeni bolezni (cT2) govorimo o treh skupinah raka prostate: 1. nizko rizičen (PSA < 10 ng/ml, GS < 7 (ISUP grade 1), cT1-2a), 2. srednje rizičen (PSA 10–20 ng/ml ali GS 7 (ISUP grade 2/3) ali cT2b, 50 51 3. visoko rizičen (PSA > 20 ng/ml ali GS > 7 (ISUP grade 4/5) ali cT2c. Lokalno napredovali rak prostate (cT3-4 ali cN+) ne glede na serumsko vred- nost PSA ali oceno GS oz. ISUP sodi v skupino z visokim tveganjem za bioke- mično ponovitev. Radikalna prostatektomija pri nizko rizičnem lokalno omejenem raku prostate Kljub dejstvu, da strokovno gledano RP ni zdravljenje izbora pri bolnikih z nizko rizičnim rakom prostate, se vendarle izvaja. Večinoma je to posledica bolnikovega zavračanja metode aktivnega spremljanja, pa tudi psihološkega bremena pri bolnikih, ki so nekaj časa že obravnavani po protokolu za aktivno spremljanje, kar pa jim povzroča pretirano skrb in nelagodje. Smiselno jim je ponuditi tako imenovano operacijo »nerve-sparing«, torej uporabo tehnike za poskus ohranitve živčno-žilnih snopov, ki so odgovorni za funkcijo erekcije pe- nisa. Sočasna pelvična limfadenektomija ni potrebna. Radikalna prostatektomija pri srednje rizičnem lokalno omejenem raku prostate Za večino bolnikov s srednje rizičnim rakom prostate je RP priporočena obli- ka zdravljenja, redki bolniki v tej skupini so primerni za aktivno spremljanje. Večinoma je varno uporabiti tudi tehniko »nerve-sparing«. Pelvična limfade- nektomija je smiselna, kadar je na osnovi ustrezne ocene verjetnost pozitivnih bezgavk > 5 %. Radikalna prostatektomija pri visoko rizičnem lokalno omejenem raku prostate Pri bolnikih z visoko rizičnim rakom prostate in lokalno omejeno boleznijo je RP v veliki večini primerna metoda zdravljenja. Potrebna je previdnost pri uporabi tehnike »nerve-sparing«. Verjetnost pozitivnih bezgavk v tej skupini bolnikov se giblje do 40 %, zato je razširjena pelvična limfadenektomija pri teh bolnikih vedno sestavni del operacije. RP pri bolnikih iz te skupine pogosto pomeni začetek multimodalnega zdravljenja bolezni. Radikalna prostatektomija pri lokalno napredovalem raku prostate V zadnjih 10 letih RP kot del multimodalnega zdravljenja vse več izvajamo tudi pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom prostate, tudi pri klinično ugoto- vljenih zasevkih v regionalnih bezgavkah. Uporaba tehnike »nerve-sparing« se ne izvaja, vedno pa je treba narediti še razširjeno pelvično limfadenektomijo. Praviloma je operacija pri takih bolnikih tehnično zelo zahtevna, zato je smi- selno, da se izvaja na oddelkih z velikim številom tovrstnih operacij. Radikalna prostatektomija pri oligometastatskem raku prostate Kljub pozitivnemu prispevku citoreduktivne kirurgije pri multimodalnem zdravljenju različnih malignomov vloga RP pri primarno metastatskem raku prostate še ni povsem jasna in je trenutno predmet številnih raziskav. Pri takih bolnikih se RP še vedno izvaja zgolj v okviru kliničnih študij. Reševalna radikalna prostatektomija Reševalno RP lahko uporabimo pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom prostate po obsevanju. Taka operacija je zaradi poobsevalno spremenjenih tkiv tehnično zelo zahtevna, pomembno višja pa je tudi možnost intraoperativnih in pooperativnih zapletov. V praksi se izvaja redko. Zapleti pri radikalni prostatektomiji Intraoperativni in perioperativni zapleti pri RP so redki. Med prve sodita huj- ša krvavitev in poškodba sosednjih organov, najpogosteje perforacija rektuma, med druge pa stenoze vratu mehurja oz. uretro-vezikalne anastomoze, urin- ska sekrecija na mestu uretro-vezikalne anastomoze, limfokela, infekcije, ileus in globoka venska tromboza. Radikalna prostatektomija in kakovost življenja Najpogostejša negativna posledica RP, ki pomembno vpliva na kakovost živ- ljenja, je erektilna disfunkcija. Pojavlja se tudi pri bolnikih, pri katerih je bila uporabljena tehnika »nerve-sparing«, celo v 40 %. Druga zelo moteča posledica RP je urinska inkontinenca, ki je zlasti izražena v prvih mesecih po posegu, po 12 mesecih pa ima samo še okoli 2 % operiranih bolnikov hujše težave z uhaja- njem seča. 52 53 Naše izkušnje Na Oddelku za urologijo v Splošni bolnišnici Slovenj Gradec že dobrih 20 let iz- vajamo laparoskopsko radikalno prostatektomijo. Prvo s transabdominalnim pristopom (LRP) smo naredili leta 1999, prvo z ekstraperitonealnim (ELRP) pa leta 2004. Izbiro pristopa smo standardizirali leta 2009, tako da LRP izvajamo ob potrebi po pelvični limfadenektomiji, ELRP pa v primerih brez nje. Do kon- ca junija 2019 smo naredili 3.282 tovrstnih operacij (tabela 1), od tega v zadnjih 10 letih 2.465. Tabela 1. Število radikalnih prostatektomij po operaterjih. ELRP – ekstraperitoneal- na laparoskopska radikalna prostatektomija, LRP+LIMF – transabdominalna lapa- roskopska radikalna prostatektomija s pelvično limfadenektomijo. Operater Obdobje ELRP LRP+LIMF Vse 1 09.1999 - 06.2019 1.097 299 1.396 2 05.2004 - 06.2019 414 134 548 3 05.1999 - 01.2010 208 184 392 4 12.2000 - 06.2019 260 65 325 5 09.2004 - 12.2016 248 77 325 6 09.2006 - 06.2019 217 67 284 7 08.2017 - 06.2019 12 0 12 Vsi 09.1999 - 06.2019 2.456 826 3.282 Zaključek Kirurško zdravljenje predstavlja eno od oblik aktivnega zdravljenja raka pros- tate in pomeni izvedbo RP. Razen odstranitve raka prostate je pomemben del operacije tudi ohranitev funkcije erekcije penisa in urinske kontinence, zato RP uvrščamo med tehnično najzahtevnejše operativne posege v urologiji. Literatura 1. Walsh PC. Anatomic radical prostatectomy: evolution of the surgical tech- nique. J Urol. 1998; 160 (6 Pt 2): 2418–24. 2. Guillonneau B, Vallancien G. Laparoscopic radical prostatectomy: the Montsouris experience. J Urol. 2000; 163 (2): 418–22. 3. Coughlin, GD, Yaxley JW, Chambers SK, et al. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: 24-month outcomes from a randomised controlled study. Lancet Oncol, 2018; 19: 1051–60. 4. Ramsay C, Pickard R, Robertson C, et al. Systematic review and economic modelling of the relative clinical benefit and cost-effectiveness of laparos- copic surgery and robotic surgery for removal of the prostate in men with localised prostate cancer. Health Technol Assess. 2012; 16: 1–313. 5. Professionals S-O. EAU Guidelines: Prostate Cancer [internet]. Uroweb. [citirano 2019 Oct 9]. Dosegljivo na: https://uroweb.org/guideline/prosta- te-cancer/ 54 55 Obsevanje raka prostate Asist. mag. Janka Čarman, dr. med. Dr. Borut Kragelj, dr. med. Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Bolnike z rakom prostate obsevamo radikalno (z namenom ozdravitve), po- operativno dopolnilno/reševalno (za zmanjšanje tveganja ponovitve bolezni po operaciji/ozdravitve ob naraščanju vrednosti prostatičnega specifičnega antigena) ali paliativno (z namenom lajšanja težav ob napredovali bolezni). Obsevanje raka prostate v primerjavi z radikalno prostatektomijo omogoča primerljivo dolgoročno kontrolo in kakovost življenja. Raziskav, ki bi nepos- redno primerjale zdravljenje z operacijo in obsevanjem pri raku prostate, ni. Vsak bolnik mora biti seznanjen z možnostmi zdravljenja in zapleti ter imeti aktivno vlogo pri odločitvi o zdravljenju. Dokumentacijo bolnikov z novood- kritim rakom prostate obravnava multidisciplinarni konzilij (urolog, radiote- rapevt onkolog, internist onkolog). Radikalno obsevanje V Sloveniji smo v obdobju 2016–2018 radikalno obsevali povprečno 166 bolni- kov letno. Ob odločitvi za zdravljenje upoštevamo skupino tveganja (lokalni stadij bolezni, seštevek po Gleasonu in višina prostatičnega specifičnega anti- gena (PSA)), pričakovano življenjsko dobo in željo bolnika. Za zdravljenje z obsevanjem je pomembna še: • izraženost bolnikovih težav z uriniranjem (izrazitejše težave – večje tvega- nje za urinarne zaplete po zdravljenju) in • spremljajoče bolezni in stanja, ki lahko onemogočajo/otežujejo izvedbo ob- sevanja (srčni spodbujevalnik, obojestranska kolčna proteza) ali predsta- vljajo večje tveganje za zaplete po zdravljenju (sladkorna bolezen, antikoa- gulantno zdravljenje, kronična vnetna bolezen črevesja itd.). Pri bolnikih s srednjim in visokim tveganjem za napredovanje bolezni obseva- nju dodamo hormonsko zdravljenje, običajno v skupnem trajanju od 4–6 mese- cev do 2 let (odvisno od skupine tveganja in spremljajočih bolezni). Hormonsko zdravljenje izboljša preživetje bolnikov. Vrste obsevanja I. Zunanje obsevanje (perkutano, teleradioterapija) – vir sevanja je zunaj tele- sa (linearni pospeševalnik) (slika 1). Slika 1. Obsevalna naprava, kjer poteka zunanje obsevanje bolnikov z rakom prostate. Za zagotavljanje natančnosti obsevanja bolnikom v prostato vstavimo marka- cijska zlata zrna (slika 2). Poseg izvedemo v lokalni anesteziji pod nadzorom transrektalnega ultrazvoka (TRUZ, slika 3). Slika 2. Igle in markacijska zrna. 56 57 Slika 3. Markacijski zrni v prostati na transrektalnem ultrazvoku. Ob pripravi na obsevanje posnamemo CT medenice in v povsem enaki legi in pod enakimi pogoji izvedemo še magnetnoresonačno slikanje (MR). Združitev CT- in MR-slik omogoča jasnejši prikaz prostate in področja tumorja, zato je obsevano področje manjše (s tem manjša možnost zapletov). Sodobne obse- valne tehnike omogočajo, da visokodozno območje natančno posnema obliko prostate (slika 4). Markacijska zlata zrna Slika 4. Obsevalni načrt – področje visoke doze (rdeče) se tesno prilega obliki prostate. Neposredno pred in med samim obsevanjem se preveri/-ja ustreznost usmeri- tve žarkov (z načrtovanim tarčnim področjem) – pomagamo si z vstavljenimi zrni v prostati (t. i. dnevno vodeno obsevanje). Zunanje obsevanje je lahko samostojno zdravljenje pri vseh skupinah tveganja; kadar je le izvedljivo, ga kombiniramo z notranjim obsevanjem. II. Notranje obsevanje – pri notranjem obsevanju se vir sevanja (zrno radioak- tivnega iridija) vnese v samo prostato. Tehnično izvedljivost notranjega obsevanja presodimo s pomočjo TRUZ pros- tate pod pogoji, v katerih izvajamo notranje obsevanje. Pozorni smo na velikost prostate, vtiskanje prostate v sečnik, anatomske posebnosti – pri nekaterih bolnikih izvedljivost posega otežujejo ožje medenične kosti, zato je del prosta- te težje dostopen za vstavljanje vodil. Pod nadzorom TRUZ skozi kožo presredka v prostato vstavimo 20–30 votlih igel (vodil). Za ustrezno določitev globine igel opravimo cistoskopijo z gibljivim cistoskopom (slika 5). Najsodobnejše načrtovanje notranjega obsevanja temelji na MR- slikanju prostate z vstavljenimi vodili (slika 6a). V sodelovanju s fiziki in radiološkimi inženirji ob računalniški podpori izdelamo posamezniku pri- lagojen načrt obsevanja (slika 6b). Konice igel pod sluznico sečnika Slika 5. Cistoskopsko preverjanje ustreznosti globine igel. 58 59 a b Slika 6. a) MRI prostate z vstavljenimi vodili, b) obsevalni načrt. Vstavljena vodila povežemo z obsevalno napravo, ki računalniško krmiljeno vodi zrno radioaktivnega iridija vzdolž vstavljenih vodil (slika 7). Slika 7. Bolnik z vstavljeni (titanovimi) vodili v prostati, pripravljen za notranje obsevanje. Notranje obsevanje se kot samostojno zdravljenje uporablja pri bolnikih z niz- kim tveganjem za ponovitev bolezni in nekaterih bolnikih s srednjim tvega- njem. Pri ostalih bolnikih se izvaja v kombinaciji z zunanjim. V primerjavi z zgolj zunanjim notranje obsevanje omogoča obsevanje prostate z višjo dozo. Učinkovitost se izraža v odlični lokalni kontroli bolezni (96-% 6-le- tna lokalna kontrola pri slovenskih bolnikih; Kragelj B). Sistematičen pregled rezultatov sodobnih oblik lokalnega zdravljenja lokalizi- ranih in lokalno napredovalih rakov prostate je pokazal prednost notranjega pred zunanjim obsevanjem pri vseh skupinah tveganja. Zapleti zdravljenja z obsevanjem Posledice, ki nastanejo zaradi obsevanja, delimo v: • akutne (pojavijo se med obsevanjem oz. najkasneje v 90 dneh) in • kronične (pojavijo se po 90 dneh, včasih leta po obsevanju). Na pojavnost zapletov vpliva doza sevanja, ki jo prejmejo okolni zdravi organi (sečnik, danka, zadnjik), obsežnost zajetosti in individualna občutljivost po- sameznikov. Zapleti zdravljenja se lahko kažejo v spremembah pri odvajanju urina, odvajanju blata in v sposobnosti erekcije. Težave z uriniranjem kot posledica obsevanja se izražajo pri približno 10 % bolnikov; najpogosteje kot povečana pogostnost odvajanja, običajno z dodat- no nočno mikcijo. Uhajanje urina se lahko kaže kot občasno uhajanje kapljic urina; nenadzorovanega uhajanja urina po obsevanju praviloma ni. Pojavlja se slabši curek, bolečine, pekoč občutek pri uriniranju. V 3 % se lahko pojavlja ob- časno krvav urin. Spremembe pri odvajanju blata navaja 15–20 % bolnikov po obsevanju: pojav- ljajo se lažni pozivi, dodatna odvajanja blata, občasne bolečine pri defekaciji in lahko tudi kri na blatu. Podatek o erektilni funkciji po obsevanju je nezanesljiv; ocenjujejo, da je pet let po obsevanju tveganje za pojav težav pri skoraj 50 % bolnikov. Zunanje obsevanje poveča tveganje za nastanek sekundarnih rakov (nov tu- mor, povezan s predhodnim onkološkim zdravljenjem) sečnika, debelega čre- vesja in danke; upoštevamo pri bolnikih s pričakovano življenjsko dobo več kot 20 let. 60 61 Sistematični pregled kakovosti življenja bolnikov prvih šest let po zdravljenju lokaliziranega raka prostate je pokazal, da imajo po operaciji več težav z odva- janjem urina in s spolno funkcijo, po zunanjem obsevanjem pa z odvajanjem blata. Pri bolnikih po notranjem obsevanju je v prvem letu več težav z odvaja- njem urina, nato se kakovost življenja postopno povrne na raven pred zdravlje- njem. Prospektivna raziskava, ki je primerjala kakovost življenja bolnikov po ohra- nitveni robotsko asistirani radikalni prostatektomiji (ns-RARP) z bolniki po notranjem obsevanju, je pokazala več težav z inkontinenco urina in s spolno funkcijo po ns-RARP, po notranjem obsevanju pa več težav z dražečim ali te- žavnim uriniranjem. Sledenje bolnikov Bolnike običajno sledimo 10 let po obsevanju zaradi: • spremljanja posledic zdravljenja (anamneza, vprašalnik – EPIC, angl. Expanded Prostate Cancer Index Composite) in • ponovitve bolezni (določitev PSA – zgodnji kazalec ponovitve, DRP – digi- torektalni pregled). Porast vrednosti PSA za več kot 2 ng/ml nad najnižjo doseženo vrednostjo po obsevanju je dogovorjen mejnik za t. i. biokemično ponovitev bolezni (edini znak ponovitve je porast vrednosti PSA). Zaključek Zdravljenje raka prostate z obsevanjem omogoča enako dolgoročno preživetje kot zdravljenje z operacijo ob primerljivi kakovosti življenja. Natančna dolo- čitev tarče s pomočjo mpMRI prostate, sodobne obsevalne tehnike, ki omo- gočajo, da visokodozno območje natančno posnema obliko prostate, in zago- tavljanje ustrezne lege prostate neposredno pred in med vsakim obsevanjem omogočajo obsevanje z ustrezno visoko dozo ob sprejemljivem (manj kot 3–5 %) tveganju za pomembne zaplete zdravljenja. Petletno preživetje slovenskih bolnikov z rakom prostate, zbolelih v letih 2007– 2011, je znašalo 92,8 %. Prav vsako zdravljenje raka prostate ima lahko posledi- ce in vpliva na kakovost življenja bolnikov. Pomembno je, da so bolniki sezna- njeni z možnostmi zdravljenja in zapleti ter aktivno sodelujejo pri odločitvi o zdravljenju. Literatura 1. Professionals S-O. EAU Guidelines: Prostate Cancer [internet]. Uroweb. [citirano 2019 Nov 9]. Dosegljivo na: https://uroweb.org/guideline/prosta- te-cancer/ 2. Grimm P, Billiet I, Bostwick D, et al. Comparative analysis of prostate- spe- cific antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int. 2012; 109: 22–9. 3. Lardas M, Liew M, VD Bergh RC, et al. . Quality of life outcomes after prima- ry treatment for clinically localised prostate cancer: a systematic review. Eur Urol. 2017; 72: 869–85. 4. Blanchard P, Davis JW, Frank SJ, et al. Quality of life after brachytherapy or bilateral nerve-sparing robot-assisted radical prostatectomy for prostate cancer: a prospective cohort. BJU Int. 2018; 121: 540–8. 62 63 Biokemična ponovitev pri raku prostate Peter Korošec, dr. med. Manja Kobav, dr. med. Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Ob pojavu biokemične ponovitve raka prostate lahko z reševalnim obsevanjem dosežemo dolgotrajno kontrolo bolezni. Višina vrednosti za prostato speci- fičnega antigena pred pričetkom obsevanja pomembno vpliva na uspešnost zdravljenja. Pravočasen pričetek reševalnega obsevanja omogoča enako bioke- mično kontrolo kot pooperativno obsevanje, manj bolnikov pa je prekomerno zdravljenih. Uvedba slikanja PSMA PET-CT ob biokemičnem recidivu bi lahko spremenila standardno zdravljenje pri dveh tretjinah bolnikov. Uvod Večina bolnikov z lokaliziranim rakom prostate je v Sloveniji primarno zdrav- ljenih z radikalno prostatektomijo (RP) z ali brez limfadenektomije, manjši delež bolnikov pa je primarno zdravljen z radikalnim obsevanjem. Do pojava biokemične ponovitve bolezni v obdobju 10 let po operaciji oz. radikalnem ob- sevanju pride v 27–53 %. Večina ponovitev se zgodi v prvih treh letih po primar- nem zdravljenju. Opredelitev Za prostato specifični antigen (PSA) se že več kot 35 let uporablja pri določanju biokemične ponovitve raka prostate. Ker je porast PSA praviloma prvi in edini znak ponovitve karcinoma, govorimo o t. i. biokemični ponovitvi. Opredelitvi biokemične ponovitve po RP oz. po radikalnem obsevanju se med seboj razli- kujeta (po radikalnem obsevanju je še vedno prisotna prostata in situ). V litera- turi pa lahko najdemo več kot 100 različnih opredelitev. Ameriške (angl. American Urological Association, AUA) in evropske smernice (an- gl. European Association of Urology, EAU) uporabljajo kot opredelitev biokemične ponovitve po RP porast vrednosti PSA ≥ 0,2 ng/ml 6 do 13 tednov po operaciji, z dodatno potrditveno meritvijo ≥ 0,2 ng/ml. Smernice NCCN (angl. The Nati- onal Comprehensive Cancer Network) pa biokemično ponovitev opredelijo kot dve zaporedni meritvi porasta PSA, brez jasno določene spodnje meje. Po radikalnem obsevanju je najpogosteje uporabljena opredelitev, ki se uporab- lja tudi v Sloveniji, sprejeta na konsenzu RTOG-ASTRO v Phoenixu leta 2006, ki biokemični recidiv po radikalnem obsevanju opredeli kot porast vrednosti PSA več kot 2 ng/ml nad vrednost nadirja. Dejavniki tveganja Verjetnost biokemične ponovitve je odvisna od dejavnikov tveganja, ki so po- vezani z agresivnostjo in obsežnostjo karcinoma pred zdravljenjem ter radi- kalnostjo kirurškega posega. Agresivnost karcinoma je ocenjena s t. i. oceno po Gleasonu (angl. Gleason score, GS), obsežnost tumorja pa je povzeta z vre- dnostjo PSA pred operacijo in podatkom o lokalni oz. regionalni omejenosti karcinoma. Biokemična ponovitev je torej prvi znak progresa bolezni, kar pa še ne pomeni, da je prišlo tudi do klinične ponovitve. Tveganje za klinično ponovitev opre- deljujejo isti dejavniki kot za biokemično ponovitev, s tem da lahko agresiv- nost karcinoma še dodatno ocenimo s prostim intervalom do ponovitve ter hitrostjo porasta PSA (podvojitveni čas PSA). Klinična ponovitev je lahko priča- kovana pri približno 80 % bolnikov z biokemično ponovitvijo po RP in podobno tudi po RT. Tveganje za smrt zaradi karcinoma prostate pa je še nižje in je ob biokemični ponovitvi po RP približno 27 % po 10 letih in 65 % po 15 letih, po radikalnem obsevanju pa približno 26–56 % po 10 letih. Diagnostika V Sloveniji trenutno ni rutinskih preiskav, ki bi se izvajale pri bolnikih z bioke- mično ponovitvijo. Izbira preiskave je pogojena z načinom nadaljnje obravnave bolnika z biokemično ponovitvijo. Pri bolnikih z biokemično ponovitvijo po radikalnem obsevanju prihaja v poštev pred ev. ponovnim zdravljenjem z obse- vanjem (BRT po TRT) preiskava PET-CT s holinom, magnetnoresonančno sli- kanje (MR) medenice in še ponovna TRUZ (transrektalna ultrazvočna) biopsija prostate, če preiskave pokažejo sum na izoliran lokalni recidiv. Pri bolnikih z biokemično ponovitvijo po RP pa je predvsem v smislu optimizacije zdravljenja 64 65 z reševalnim obsevanjem dogovorjeno, da se opravi MR medenice ob vrednos- tih PSA > 0,5 ng/ml oz. PET-CT s holinom ob vrednostih PSA > 1 ng/ml. Izjemo- ma se lahko PET-CT s holinom opravi pri nižjih vrednostih, če je podvojitveni čas PSA nižji od treh mesecev. Preiskava s trenutno najvišjo stopnjo detekcije zasevkov že pri vrednostih PSA pod 0,5 ng/ml je PSMA (angl. prostate speci- fic membrane antigen) PET-CT, ki trenutno v Sloveniji še ni dostopna. Glavne prednosti PSMA PET-CT v primerjavi z ostalimi preiskavami so identifikacija zasevkov oz. recidiva pri nižjih vrednostih PSA ter visoka tako pozitivna kot negativna napovedna vrednost. Ob uporabi PSMA PET-CT lahko pričakujemo spremembo predvidenega standardnega zdravljenja bolnikov z biokemično ponovitvijo pri približno dveh tretjinah bolnikov. Zdravljenje raka prostate po primarnem zdravljenju Nadaljnje zdravljenje bolnikov z biokemično ponovitvijo je lahko usmerjeno v ponoven poskus (dolgo)trajne kontrole karcinoma ali pa v (predvsem) ohra- njanje kakovosti življenja (v osnovi konservativen pristop). Izbira je odvisna od ocene tveganja za klinično ponovitev, ocene predvidenega preživetja bolnika in bolnikovih želja. Reševalno obsevanje Pri zdravljenju z obsevanjem po biokemičnem recidivu govorimo o re- ševalnem obsevanju, ki praviloma predstavlja edino možnost ozdravi- tve. Več študij je dokazalo izboljšanje biokemične kontrole, podaljšanje tako bolezensko specifičnega preživetja kot celokupnega preživetja. Ker je najpomembnejši dejavnik uspešnosti zdravljenja višina PSA pred pri- četkom obsevanja, je treba pričeti z obsevanjem čimprej, vsekakor pa pri vrednosti PSA < 0,5 ng/ml. V zadnjem času se meja vrednosti pričetka zdravljenja z obsevanjem spušča pod formalno mejo biokemične pono- vitve (0,2 ng/ml) in tako pri obsevanju ob vrednostih PSA 0,01 ng/ml do 0,2 ng/ml govorimo o zelo zgodnjem reševalnem obsevanju. Katera spodnja meja bi bila najprimernejša, pa še ni popolnoma jasno. Glede na naše podatke je pri vrednosti PSA pred obsevanjem 0,1–0,5 ng/ml po desetih letih bPFS 89-%. Če je vrednost PSA > 0,5 ng/ml, pa je bPFS čez deset let 47,8-%. Pri vrednosti PSA > 0,5 ng/ml je priporočljivo pred reševalnim obseva- njem opraviti MR medenice za ev. prilagoditev reševalnega obsevanja pri suspektnih patoloških bezgavkah oz. lokalnem recidivu. Ob vrednostih PSA > 1 ng/ml pa je svetovana preiskava PET-CT s holinom, katere na- men je poleg prilagoditve obsevanja ob regionalnem razsoju še dodatno selekcioniranje bolnikov, ob sistemskem razsoju namreč reševalno obse- vanje ni več indicirano. Tveganje za izrazite stranske učinke reševalnega obsevanja (ocenjeno poslabšanje zapleta za dve stopnji ali premik v G ≥ 3), ki pomembno vpli- vajo na kakovost življenja, je nizko. Letni prevalenčni delež za izrazito poslabšanje že prisotne ali izrazite, novo nastale inkontinence urina je med 1–3 %, za izrazit porast v pogostosti mikcij 3 %, za strikture z opera- tivno korekcijo 1 %, za delno inkontinenco blata 1 %. 68 % bolnikov pa ima neizrazite težave, ki se kažejo z dodatnimi odvajanji blata in/ali urina, zapovedovalnostjo za odvajanje blata in/ali urina in manjšim porastom izrazitosti urinske inkontinence. Obsevalno polje V obsevalno polje je tako pri dopolnilnem kot reševalnem obsevanju za- jeto ležišče prostate. Pripadajoče bezgavčne lože (ob AII, ob AIE, ob AIC, obturatorno in presakralno od S1 do S2) so vključene pri bolezni pN1. Pri elektivnem obsevanju bezgavčnih lož pri visoko rizičnih bolnikih brez limfadenektomije pa je odločitev individualna, sprejeta v dogovoru z bolnikom. Rezultati več retrospektivnih študij so pri elektivnem ob- sevanju bezgavk dokazali boljšo biokemično kontrolo, samo bolezensko specifično preživetje in celokupno preživetje pa sta bila podobna. Hormonsko zdravljenje Zdravljenju z obsevanjem lahko dodamo še hormonsko zdravljenje z antiandrogeni, agonisti ali antagonisti LHRH (angl. luteinizing hormone- -releasing hormone). Napravljenih je bilo več retrospektivnih študij in dve večji randomizirani študiji faze III (GETUG-AFU-16 in RTOG 9601). Do- 66 67 datek hormonskega zdravljenja je statistično pomembno izboljšal bioke- mično kontrolo bolezni, statistično pomembna zmanjšana umrljivost v opazovanem obdobju pa je bila le pri bolnikih s povečanim tveganjem za ponovitev bolezni. Glede na to se odločitev o sočasnem hormonskem zdravljenju in trajanju le-tega sprejema glede na izhodiščne podatke in bolnikove želje oz. kontraindikacije. Literatura 1. Pfister D, Bolla M, Briganti A, et al. Early Salvage Radiotherapy Following Radical Prostatectomy. Eur Urol. 2014; 65: 1034–43. 2. Kragelj B. Zdravljenje raka prostate-kdaj obsevati po operaciji (odstranitvi prostate) [internet]. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2016 [citirano 2019 Nov 11] Knjižica za bolnike Onkološki inštitut Ljubljana Dosegljivo na: //www. onko-i.si/fileadmin/onko/datoteke/Publikacije/Zdravljenje_raka_prosta- te_-_kdaj_obsevati_po operaciji_odstranitvi_prostate_.pdf 3. Spratt DE, McHugh DJ, Morris MJ, et al. Management of biochemically re- current prostate cancer: ensuring the right treatment of the right patient at the right time EDBK_200319. American Society of Clinical Oncology Educa- tional Book. 2018; 38: 355. 4. Spratt DE, Dess RT, Zumsteg ZS, et al. A systematic review and framework for the use of hormone therapy with salvage radiation therapy for recur- rent prostate cancer. Eur Urol. 2018; 73: 156–65. 5. Mottet N, van den Bergh RCN, Briers E, et al. EAU-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology; 2018. Oligometastatski rak prostate Asist. mag. Janka Čarman, dr. med., Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Oligometastatski rak prostate predstavlja prehodno stanje med omejeno in obsežno metastatsko boleznijo – gre za heterogeno skupino bolezni. Kljub odsotnosti ustrezne opredelitve z izrazom večinoma opredeljujemo stanje z do največ petimi oddaljenimi zasevki. V skladu z izsledki razpoložljivih raz- iskav se pri bolnikih z novoodkritim rakom prostate z majhnim bremenom bolezni (z največ tremi zasevki v skeletu hrbtenice ali medenice, brez zasevkov v notranjih organih) priporoča razmislek o obsevanju prostate, z namenom podaljšanja preživetja brez progresa bolezni in pri izbranih bolnikih celoku- pnega preživetja. Zdravljenje zasevkov pri oligometastaski bolezni, kljub spod- budnim rezultatom pri podaljšanju časa do progresa bolezni, zaenkrat ni del standardne obravnave. Uvod Standardno zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom prostate je več kot pet desetletij odtegnitev androgenov – kemična ali kirurška kastracija. Dodatek sistemske kemoterapije (docetaksela) ali novejših hormonskih zdravil (abirate- ron acetata s prednizonom) podaljša preživetje in je zadnjih nekaj let priporo- čen pri bolnikih, ki so za zdravljenje sposobni. Ideja, da imajo bolniki, kjer so zasevki omejeni po številu in lokalizaciji, korist od dodatka lokalnega zdravljenja k sistemskemu zdravljenju, je stara več kot dve desetletji. Pri t. i. oligometastatskem raku prostate naj bi šlo za prehodno stanje med omejeno in metastatsko boleznijo, z drugačnim, počasnim kliničnim pote- kom. Kako izbrati bolnike z metastatsko boleznijo, pri katerih je pričakovati korist lokalnega zdravljenja, ni jasno. Število in mesto zasevkov pri raku pros- tate imata napovedni pomen. 68 69 Opredelitev Še danes nimamo ustrezne opredelitve oligometastatskega raka prostate. Do- govor iz St. Gallena iz leta 2015 opredeljuje oligometastatski rak prostate kot bolezen z največ tremi zasevki, ugotovljenimi s t. i. standardnimi zamejitve- nimi preiskavami (računalniška tomografija prsnega koša in trebuha, scinti- grafija skeleta). Poleg standardnih slikovnih preiskav v zadnjem času narašča uporaba pozi- tronske emisijske tomografije s holinom (PET/CT s holinom), in s prostatično specifičnim membranskim antigenom z galijem (PSMA PET/CT z galijem), ponekod tudi magnetno resonančno slikanje celega telesa (MR) (slika 1). Pre- iskave imajo različno občutljivost (in specifičnost) za prikaz zasevkov v posa- meznih organskih sistemih – opredelitev, ki temelji zgolj na številu zasevkov, je torej odvisna od občutljivosti preiskav, ki jih uporabimo (slika 2). Pomen no- vejših slikovnih preiskav v klinični rabi na zdravljenje in izid slednjega ni jasen. Slika 1. PSMA PET/CT – prikaz zasevka v 5. rebru desno. Slika 2. MR - usmerjen prikaz zasevka v levem stranskem odrastku 4. ledvene- ga vretenca. Oligometastatski rak prostate je heterogena bolezenska skupina. Ločimo (naj- manj): a. novoodkriti oligometastatski rak prostate – novoodkriti rak prostate z omejenim številom zasevkov (najpogosteje do 3 oziroma do 5 zasevkov), b. oligoponovitev – po zdravljenju primarnega tumorja pride do ponovitve bolezni z omejenim številom zasevkov in c. oligoprogres – progres v omejenem številu lezij, medtem ko so ostale lezije obvladovane. Lokalno zdravljenje pri novoodkritem oligometastatskem raku prostate Podatki iz registrov raka in retrospektivni pregledi nakazujejo korist lokalne- ga zdravljenja v preživetju pri oligometastatskem raku prostate. Nizozemska randomizirana raziskava (HORRAD), ki je prva primerjala re- zultate zdravljenja 432 bolnikov s primarno metastatskim (hormonsko obču- tljivim) rakom prostate, ki so bili zdravljeni samo s kastracijo, v primerjavi z dodatnim obsevanjem prostate, ni pokazala razlik v celokupnem preživetju. Skupina bolnikov, ki je bila dodatno obsevana, pa je imela značilno daljši sred- nji čas do progresa PSA (prostatični specifični antigen). 70 71 Podobno je britanska randomizirana raziskava STAMPEDE (angl. Systemic The- rapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy) po- skušala dokazati korist v preživetju z dodatnim obsevanjem prostate pri 2.061 bolnikih s primarno metastatskim (hormonsko občutljivim) rakom prostate, zdravljenih s kastracijo. Izbor bolnikov je temeljil na standardnih zamejitvenih slikovnih preiskavah. Glavni namen raziskave je bil dokazati izboljšanje preži- vetja – obsevanje primarnega tumorja ni izboljšalo preživetja v celotni skupini preiskovancev. V skupini z dodatnim obsevanjem je bil značilno daljši srednji čas brez progresa bolezni (17 proti 13 mesecev; 3-letno preživetje brez progresa bolezni 32-% proti 23-%). Pri izbranih bolnikih z majhnim bremenom bolezni (v skladu z raziskavo CHAARTED (angl. Chemo-hormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer), z največ tremi zasevki v skeletu hrbtenice ali medenice, brez zasevkov v notranjih organih), je bilo 3-letno celokupno preživetje bolnikov, ki so imeli obsevano prostato, zna- čilno daljše (za 8 %). Evropska urološka zveza v skladu z izsledki raziskav pri bolnikih z novood- kritim rakom prostate z majhnim bremenom bolezni priporoča razmislek o obsevanju prostate. Morebitna korist radikalne prostatektomije zaenkrat ni jasna. Prav tako ni povsem jasno, ali obsevanje prostate podaljša preživetje tudi v kombinaciji s sistemsko kemoterapijo (v raziskavi STAMPEDE je bil delež bolnikov, ki so pre- jeli sistemsko kemoterapijo, samo 18 %) in novejšimi hormonskimi zdravili. Zdravljenje zasevkov pri oligometastatskem raku prostate Izvor zasevkov pri raku prostate so lahko tumorske celice bodisi primarnega tumorja ali zasevkov. Predpostavka, da bi z zdravljenjem, usmerjenim v zasev- ke, lahko prekinili širitev tumorskih celic pri oligometastatski bolezni, je osno- va za lokalno zdravljenje zasevkov. Uničenje zasevkov – s kirurškim zdravlje- njem ali t. i. stereotaktičnim obsevanjem (angl. stereotactic body radiotherapy, SBRT – visoko natančno, neinvazivno, slikovno vodeno obsevanje, kjer tumor- sko tkivo prejme 1–5 visokodoznih odmerkov) naj bi upočasnilo napredovanje bolezni, odložilo potrebo po sistemskem zdravljenju in izboljšalo preživetje (slika 4). Retrospektivni pregled stereotaktičnega obsevanja zasevkov pri oligome- tastatskem raku prostate je pokazal, da je zdravljenje varno, ob ustrezno viso- kem odmerku (BED 100 Gy<; angl. biologically effective dose, biološko efektivni odmerek) pa je 3-letna lokalna kontrola več kot 99-%. STOMP (angl. Surveillance or metastasis-directed Therapy for OligoMetastatic Pros- tate cancer recurrence) je prva prospektivna randomizirana raziskava, ki je vre- dnotila čas brez kastracije pri opazovanju v primerjavi z zdravljenjem vseh zasevkov (kirurškim ali s SBRT) pri bolnikih z oligoponovitvijo hormonsko občutljivega raka prostate. Vključeni so bili bolniki z največ tremi zasevki, iz- bira bolnikov je temeljila na PET/CT-ju s holinom. Čas do kastracije je bil daljši v skupini bolnikov z zdravljenimi zasevki, vendar razlika ni bila značilna (21 mesecev proti 13 mesecev, p = 0,11). Značilno daljše pa je bilo preživetje brez bi- okemične ponovitve bolezni v skupini z zdravljenimi zasevki (10 mesecev proti 6 mesecem, p = 0,03). Slika 3. Stereotaktično obsevanje (angl. stereotactic body radiotherapy, SBRT; vi- soko natančno, neinvazivno, slikovno vodeno obsevanje, kjer tumorsko tkivo prejme 1–5 visokodoznih odmerkov) zasevka v 5. rebru desno. Zaključek Obsevanje prostate pri novoodkritem oligometastatskem raku prostate podalj- ša preživetje brez progresa bolezni in pri izbranih bolnikih celokupno preži- vetje. Glede na razpoložljive podatke je stereotaktično obsevanje zasevkov pri oligometastatskem raku prostate varno, z lokalno kontrolo preko 90 %, podalj- šanim časom brez progresa (za 50 %), vendar zaenkrat ne velja za standardno 72 73 zdravljenje. Dokumentacijo vseh bolnikov z novoodkritim oligometastatskim rakom prostate obravnava multidisciplinarni konzilij (urolog, radioterapevt onkolog, internist onkolog). Literatura 1. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al. Radiotherapy to the primary tu- mour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018; 392: 2353–66. 2. Boevé LMS, Hulshof MCCM, Vis AN, et al. Effect on survival of androgen deprivation therapy alone compared to androgen deprivation therapy combined with concurrent radiation therapy to the prostate in patients with primary bone metastatic prostate cancer in a prospective randomised clinical trial: data from the HORRAD trial. Eur Urol. 2019; 75: 410–8. 3. Ost P, Reyenders D, Decaestecker K, et al. Surveillance or metastasis-di- rected therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospecti- ve, randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2018; 36: 446–53. 4. Radwan N, Phillips R, Ross A, et al. A phase II randomized trial of Obser- vation versus stereotactic ablative RadiatIon for OLigometastatic prostate CancEr (ORIOLE). BMC Cancer. 2017; 17: 453. Primarno hormonsko zdravljenje pri bolniku z na kastracijo občutljivim rakom prostate Sandi Poteko, dr. med., Urološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje Povzetek Hormonsko zdravljenje raka prostate je najstarejši način zdravljenja raka prostate. V zadnjih desetletjih so se izoblikovale natančnejše indikacije za hor- monsko zdravljenje. Čedalje več aktivnosti je tudi v preprečevanju nastanka zapletov hormonskega zdravljenja. Zgodovina Leta 1941 sta Huggins in Hodges ugotovila, da je rak prostate odvisen od an- drogenih hormonov. Pri bolnikih z metastatskim rakom prostate so po kastra- ciji ugotovili regresijo simptomov. Ko je Huggins leta 1966 prejel Nobelovo nagrado iz fiziologije in medicine, je že vedel, da je učinek zdravljenja samo začasen. Več kot 50 let je bilo hormonsko zdravljenje osnovni način zdravljenja raka prostate. Namen hormonskega zdravljenja Hormonsko zdravljenje (HZ, (zdravljenje z odtegnitvijo androgenov, angl. an- drogen deprivation therapy, ADT)) je znižanje nivoja testosterona v kastracijsko območje, kar povzroči regresijo obolenja. Kastracijsko območje je med 0,7 in 1,7 nmol/l (20–50 ng/dl). Nekatere študije dokazujejo, da znižanje testosterona pod 0,7 nmol/l (20 ng/dl) v prvem letu zdravljenja napoveduje daljši odgovor zdravljenja in boljše preživetje (CSS). Kastracijski nivo testosterona dosežemo s kirurško kastracijo (obojestranska orhiektomija) ali s kemično kastracijo. Kirurška kastracija je enostaven poseg, z malo zapleti, ireverzibilen in z nizki- mi finančnimi stroški. Ni možnosti prekinitve zdravljenja. 74 75 Kemično kastracijo dosežemo z aplikacijo agonistov LHRH (angl. luteinizing hormone-releasing hormone) ali antagonistov LHRH. Agonisti LHRH povzročijo ob prvi aplikaciji začasen porast nivoja testosterona (angl. flare-up phenomen) 2.-7. dan po aplikaciji. Porast nivoja testosterona lahko vodi v klinično poslab- šanje stanja (bolečine, spinalna kompresija, akutna zapora urina). Zdravljenje z nesteroidnim antiandrogenom lahko prepreči fenomen flare-up. Zdravljenje traja večinoma 4 tedne. Agoniste LHRH apliciramo na 1, 3, 6 mesecev. Ni študij, ki bi neposredno primerjale njihovo delovanje. Antagonisti LHRH po aplikaciji hitro znižajo nivo testosterona, brez fenomena f lare-up. Kastracijski nivo je dosežen tretji dan po aplikaciji. Zdravilo aplicira- mo enkrat mesečno. Učinek zdravljenja z agonisti LHRH in antagonisti LHRH je primerljiv in prib- ližno enak kirurški kastraciji. Izjema je grozeča spinalna kompresija, kjer ima- ta prednost zdravljenje s kirurško kastracijo ali antagonisti LHRH. Antiandrogeni (steroidni in nesteroidni) se vežejo na androgeni receptor. Zdravljenje z antiandrogeni ne zniža nivoja testosterona, lahko ga celo neko- liko poviša. Zdravljenje z antiandrogeni kot monoterapija je manj učinkovito kot kastracija v primerjavi preživetja, kliničnega progresa in stranskih učinkov zdravljenja. Indikacije za primarno hormonsko zdravljenje: • lokalno napredovali rak prostate pri bolnikih, ki niso kandidati za lokalno zdravljenje ali ga ne želijo. Lahko so brez težav ali s težavami, toda s podvo- jitvenim časom za prostato specifičnega antigena (PSA) pod 12 mesecev ali PSA nad 50 ng/ml ali s slabo diferenciranim tumorjem, • lokalno napredovali rak prostate cN0, zdravljen z radioterapijo v kombina- ciji z dolgotrajnim HZ, • bolniki s srednje rizičnim lokaliziranim rakom prostate, zdravljeni s tele- radioterapijo in kratkim neoadiuvantnim HZ, in nato podaljšanje zdravlje- nja še 4–6 mesecev. Namesto HZ lahko dodamo brahiradioterapijo, • bolniki z visoko rizičnim lokaliziranim rakom prostate, zdravljeni s telera- dioterapijo in HZ 2–3 leta, • takojšnje zdravljenje bolnikov z zasevki (M1) in simptomi, da se zmanjša tveganje spinalne kompresije, patološke frakture, ureteralne obstrukcije in visceralnih metastaz, • takojšnje zdravljenje bolnikov z zasevki (M1) brez simptomov, da se izbolj- ša preživetje in podaljša čas do simptomov in progresa bolezni. Če je mož- no, HZ v kombinaciji z docetakselom ali antagonisti AR. Spremljanje stanja Bolnike z boleznijo M0 kontroliramo na 6 mesecev po začetku HZ oziroma v odvisnosti od stanja. Bolnike z M1 kontroliramo na 3-6 mesecev. Nivo testosterona je treba določiti v prvem letu zdravljenja in ob porastu PSA. PSA je prognostični faktor za oceno učinkovitosti HZ. Povprečni čas preživetja bolnikov z novo ugotovljenimi metastazami je 42 mesecev. Večje kot je zniža- nje vrednosti PSA, daljše je preživetje. Če je 7 mesecev po začetku HZ PSA nižji od 0,2 ng/ml, je povprečno preživetje 75 mesecev. Če je PSA med 0,2 in 4 ng/ ml, je preživetje 44 mesecev. Pri bolnikih, kjer se PSA ne zniža pod 4 ng/ml, je preživetje 13 mesecev. Intermitentno zdravljenje pomeni prekinitev zdravljenja s kemično kastracijo in ga lahko uvedemo pri asimptomatskih bolnikih M1, ki so motivirani in z dobrim učinkom HZ. Če se PSA zniža pod 4 ng/ml, lahko ukinemo kemično kastracijo. Bolnika je treba kontrolirati na 3-6 mesecev. Ob kliničnem progre- su ali porastu PSA (nad 10–20 ng/ml) je potrebna ponovna uvedba kemične kastracije. Maksimalna androgena blokada (MAB) je kombinacija zdravljenja s kastraci- jo in antiandrogeni. V študijah je izboljšanje preživetja z MAB samo nekoliko boljše (< 5 %) v primerjavi s kastracijo, več pa je stranskih učinkov zdravljenja. Začetek zdravljenja Takojšnji začetek zdravljenja je indiciran pri simptomatskih bolnikih M1. Zgo- dnje HZ podaljša čas do progresa bolezni in nastanka zapletov progresa. Od- loženi začetek zdravljenja je opcija pri asimptomatskih bolnikih M1. Bolniki morajo biti dobro informirani o obolenju in pogosteje kontrolirani. 76 77 Zapleti hormonskega zdravljenja Zapleti HZ so nastanek metabolnega sindroma, srčno-žilnega obolenja in ske- letne težave. Bolniki s HZ imajo 6 mesecev po začetku zdravljenja povečano tveganje za nastanek sladkorne bolezni, srčno-žilne bolezni ali miokardnega infarkta. Zaradi možnosti razvoja sekundarne osteoporoze je treba spremljati stanje skeleta (DEXA, FRAX) na 1-2 leti in ob patoloških izvidih uvesti zaš- čito z bisfosfonati ali denosumabom ob hkratnem jemanju preparatov kalcija in vitamina D3. Bolniki imajo povečano verjetnost za zlome. Treba jim je tudi svetovati, da so fizično aktivni, z normalno telesno težo in urejenimi interni- stičnimi obolenji. HZ negativno vpliva tudi na spolno funkcijo, razpoloženje, kognitivno funkcijo in povzroča depresijo. Literatura 1. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Pros- tate Cancer. Eur Urol. 2017; 71: 618–42. 2. Klotz L, O‘Callaghan C, Ding K, et al. Nadir testosterone within first year of androgen-deprivation therapy (ADT) predicts for time to castration-re- sistant progression: a secondary analysis of the PR-7 trial of intermittent versus continuous ADT. J Clin Oncol. 2015; 33: 1151–6. Metastatski, na kastracijo občutljiv rak prostate Asist. Urška Bokal, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološ- ki inštitut Ljubljana Povzetek Metastatski, na kastracijo občutljiv rak prostate vključuje bolnike z zelo raz- lično prognozo; mesto zasevkov in padec vrednosti za prostato specifičnega antigena sedem mesecev po uvedbi zdravljenja z odtegnitvijo androgenov sta dva uveljavljena prognostična dejavnika. Raziskave so potrdile podaljšanje ce- lokupnega preživetja ob zdravljenju teh bolnikov z docetakselom, abirateron acetatom, apalutamidom in enzalutamidom; v Evropi sta za to indikacijo regi- strirana docetaksel in abirateron acetat. Uvod Metastatski, na kastracijo občutljiv rak prostate (MKObRP) vključuje hetero- geno skupino bolnikov, tako tiste, pri katerih se bolezen razseje po radikalnem zdravljenju, kot tiste, ki zbolijo s primarno razsejano obliko (približno 5 % vseh bolnikov z rakom prostate). Osnova zdravljenja je kirurška ali medikamentna kastracija (zdravljenje z odtegnitvijo androgenov, angl. androgen deprivation therapy, ADT). Srednje preživetje bolnikov z mKObRP ob zdravljenju z ADT je glede na podatke različnih raziskav od 33 do 49 mesecev. Znižanje vrednosti za prostato specifičnega antigena (PSA) 7 mesecev po začetku ADT je glede na rezultate raziskave SWOG 9346 prognostični dejavnik, ki bolnike razdeli v tri prognostične skupine (tabela 1); v raziskavo so bili vključeni bolniki, ki so imeli izhodiščno vrednost PSA vsaj 5 ng/ml. 78 79 Tabela 1. Prognostične skupine glede na padec vrednosti za prostato specifičnega an- tigena (PSA) 7 mesecev po začetku zdravljenja z odtegnitvijo androgenov (ADT, angl. androgen deprivation therapy). Prognostična skupina Vrednost PSA 7 mesecev po uvedbi ADT (ng/ml) Srednje preživetje (meseci) dobra ≤ 0,2 75 srednja 0,2 - 4 44 slaba > 4 13 Na prognozo bolnikov vpliva tudi mesto zasevkov; prognostično najbolj ugo- dni so zasevki v bezgavkah, manj ugodni kostni in še manj visceralni zasevki. Pričujoči prispevek se osredotoči na sistemsko zdravljenje, ki se že uporablja v redni klinični praksi kot dodatek ADT, ker je bilo z raziskavami potrjeno, da podaljšuje preživetje bolnikov z mKObRP. Opisane so tudi nekatere raziska- ve, katerih rezultati bodo v prihodnje še razširili razpon že danih možnosti zdravljenja. Zdravljenje z docetakselom in abirateron acetatom Docetaksel, taksanski citostatik, in abirateron acetat sta zdravili, ki sta tre- nutno v Evropi registrirani za zdravljenje mKObRP. Dve raziskavi faze III sta dokazali značilno podaljšanje srednjega celokupnega preživetja ob zdravlje- nju s šestimi ciklusi docetaksela v primerjavi z zdravljenjem samo z ADT. V raziskavi STAMPEDE se je srednje celokupno preživetje podaljšalo z 71 na 81 mesecev (HR 0,78; p=0,006), in v raziskavi CHAARTED s 47,2 na 57,6 mesecev (HR 0,72; p=0,0018). Docetaksel je bil uveden znotraj treh oz. štirih mesecev od začetka ADT. Ob tem se postavlja vprašanje, ali imajo korist od zgodnjega zdravljenja z docetakselom vsi bolniki ali le tisti z velikim bremenom bolezni. Slednje je bilo opredeljeno v raziskavi CHAARTED kot prisotnost štirih ali več kostnih zasevkov, z vsaj enim zunaj medenice in hrbtenice in/ali z visceralnimi (ekstranodalnimi) zasevki. Zadnja analiza podatkov raziskave CHAARTED iz leta 2018 je namreč potrdila podaljšanje preživetja ob velikem bremenu bolezni s 34,4 na 51,2 meseca (HR 0,63; p<0,001), ob majhnem pa ne (HR 1,04; p=0,86). Podobni so rezultati metaanalize, ki je analizirala bolnike iz še ene raziskave zgodnjega zdravljenja z docetakselom (GETUG-AFU15) in bolnike iz raziskave CHAARTED. Najnovejša analiza bolnikov iz raziskave STAMPEDE pa je doka- zala podaljšanje celokupnega preživetja v obeh skupinah. Avtorji razliko razla- gajo tudi s tem, da je bilo v tej raziskavi v primerjavi z drugima dvema bistveno večje število bolnikov s primarno razsejano boleznijo, ki ima agresivnejši po- tek. V tem primeru priporočajo zgodnje zdravljenje z docetakselom ne glede na breme bolezni. Abirateron acetat je predzdravilo abiraterona, ki irevezibilno zavira citokrom p17A1 in tako zavira sintezo androgenov. Ob njegovem jemanju se zveča minera- lokortikoidna aktivnost, kar preprečujemo s sočasnim predpisovanjem nizkih odmerkov kortikosteroida. Dve raziskavi faze III sta dokazali podaljšanje pre- živetja pri bolnikih z mKObRP ob dodatku abirateron acetata in prednizona pri zdravljenju z ADT – raziskava LATITUDE in roka G raziskave STAMPEDE. V raziskavo LATITUDE so bili vključeni bolniki z mKObRP z vsaj dvema od treh visokorizičnih prognostičnih dejavnikov: Gleason vrednost 8 ali več, vsaj trije kostni zasevki ali merljivi visceralni (ne pa nodalni) zasevki. Srednje preživetje se je podaljšalo s 36,5 na 53,3 mesecev (HR 0,66; p<0,0001). V roko G raziskave STAMPEDE so bili vključeni bolniki z na kastracijo občutljivim rakom prosta- te, ki so imeli visokorizično lokalno napredovalo bolezen, prizadete področne bezgavke ali oddaljene zasevke. Celokupno preživetje v roki z abirateron ace- tatom in prednizonom je bilo značilno daljše v celotni skupini bolnikov (HR 0,63; p<0,001). Glede na te podatke evropske in ameriške smernice uvrščajo abirateron acetat v kombinaciji s prednizonom kot eno od možnosti zdravlje- nja mKObRP z najvišjo stopnjo dokazov, ne glede na prisotnost visokorizičnih prognostičnih dejavnikov. Glede na povzetek temeljnih značilnosti zdravil pa je abirateron acetat indiciran le za zdravljenje na novo diagnosticirane bolez- ni z visokim tveganjem. Neposredna, randomizirana primerjava zdravljenja z docetakselom ali abirateron acetatom pri bolnikih z mKObRP je bila narejena le v raziskavi STAMPEDE, pri kateri so bili v določenem časovnem obdobju vključeni bolniki randomizirani med enega od teh zdravljenj ali v kontrolno roko z le ADT. Rezultati te primerjave niso dokazali statistično značilne razlike v celokupnem in bolezensko specifičnem preživetju ter v incidenci simptomat- skih skeletnih dogodkov. V Sloveniji zdravljenja mKObRP z abirateron acetatom Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije ne financira in ga zato ne izvajamo. V literaturi se sicer pri izbiranju med docetakselom ali abirateron acetatom priporoča, da upo- števamo različen profil neželenih učinkov, trajanje zdravljenja in ceno. Doce- taksel najpogosteje povzroča supresijo kostnega mozga, okužbe in periferno nevropatijo, abirateron acetat pa zvišan krvni tlak, hipokaliemijo in okvaro 80 81 jeter. Trajanje zdravljenja je ob zdravljenju z docetakselom bistveno krajše – 18 tednov, medtem ko abirateron acetat bolniki prejemajo vse do napredovanja bolezni. Zdravljenje z njim je tudi bistveno dražje. Druge možnosti sistemskega zdravljenja mKObRP Letos so bili objavljeni rezultati treh randomiziranih prospektivnih raz- iskav faze III zdravljenja mKObRP z antiandrogenoma novejše genera- cije - apalutamidom (TITAN) in enzalutamidom (ENZAMET, ARCHES). Raziskave so primerjale dodatek apalutamida ali enzalutamida ADT s samo ADT ali s kombinacijo antiandrogena prve generacije in ADT (AR- CHES). Njihovi rezultati potrjujejo, da dodatek apalutamida ali enza- lutamida ADT značilno podaljšuje preživetje brez napredovanja bolez- ni in celokupno preživetje. Trenutno pa nimamo dokazov, da bi v taki kombinaciji zdravljenja z dodajanjem docetaksela še dodatno izboljšali celokupno preživetje. Smernice NCCN (angl. National Comprehensive Cancer Network) poleg doceta- ksela in abirateron acetata v kombinaciji s prednizonon tudi apalutamid in en- zalutamid uvrščajo kot eno od možnosti zdravljenja bolnikov z mKObRP, vse z najvišjo stopnjo dokazov. Apalutamid je za to indikacijo že odobrila ameriška agencija za zdravila, ne pa še evropska. Zaključek Glede na rezultate raziskav vedno več zdravil, ki jih uporabljamo za zdravljenje na kastracijo odpornega raka prostate, podaljšuje preživetje že pri bolnikih z na kastracijo občutljivim rakom. Ob tem se postavlja vprašanje zdravljenja ob napredovanju bolezni oziroma optimalnega vrstnega reda posameznih zdravil in učinkovitosti kombinacij. To odpira nove možnosti za raziskovanje. Literatura 1. Weiner AB, Nettey OS, Morgans AK. Management of metastatic hor- mone-sensitive prostate cancer (mHSPC): an evolving treatment para- digm. Curr Treat Options Oncol. 2019; 20: 69. 2. Gravis G, Boher JM, Chen YH, et al. Burden of metastatic castrate naive prostate cancer patients, to identify men more likely to benefit from early docetaxel: further analyses of CHAARTED and GETUG-AFU15 Studies. Eur Urol. 2018; 73: 847–55. 3. Clarke NW, Ali A, Ingleby FC, et al. Addition of docetaxel to hormone thera- py in low- and high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival results from STAMEPE trial. Ann Oncol. 2019; 0: 1–12. 4. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for metastatic, castra- tion-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2019; 381: 13–24. 5. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide with standard first- line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019; 381: 121–31. 82 83 Nemetastatski, na kastracijo odporen rak prostate Tanja Ovčariček, dr. med. Dušan Mangaroski, dr. med. Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Nemetastatski, na kastracijo odporen rak prostate je opredeljen kot bioke- mična ponovitev (porast za prostato specifičnega antigena) ob kastracijski vrednosti testosterona po primarnem radikalnem zdravljenju. Na podlagi iz- sledkov treh velikih prospektivnih kliničnih raziskav, ki so potrdile boljšo učin- kovitost dodatka antiandrogenov nove generacije (apalutamid, enzalutamid, darolutamid) k zdravljenju z odtegnitvijo androgenov v primerjavi s placebom za bolnike z visokim tveganjem za pojav oddaljenih zasevkov, se priporočila za klinično prakso spreminjajo v smeri zgodnejše priključitve antiandrogenov nove generacije k zdravljenju z odtegnitvijo androgenov. Evropska agencija za zdravila je apalutamid in enzalutamid že odobrila za zdravljenje bolnikov z ne- metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate z visokim tveganjem za pojav oddaljenih zasevkov. V Sloveniji ta zdravila zaenkrat še niso razvrščena za to indikacijo. Uvod Rak prostate večinoma odkrijemo zgodaj, ko je bolezen lokalizirana in ozdra- vljiva z radikalnim zdravljenjem s kirurgijo ali obsevanjem. Pri manjšem deležu bolnikov pa se bolezen ponovi, bodisi biokemično (porast za prostato specifičnega antigena (PSA)), lahko pa so ob porastu PSA prisotni že oddaljeni zasevki. V 10 letih po radikalnem zdravljenju ima približno 15–30 % bolnikov biokemično ponovitev bolezni. Take bolnike bodisi spremljamo bodisi uvede- mo t. i. zgodnje zdravljenje z odtegnitvijo androgenov (angl. androgen depriva- tion therapy, ADT). Mnenja glede uvedbe zgodnjega zdravljenja z ADT ob bioke- mični ponovitvi so deljena. Takšni bolniki namreč predstavljajo skupino, ki je prognostično zelo heterogena. Izsledki raziskav so pokazali, da imajo bolniki z biokemično ponovitvijo ter podvojitvenim časom PSA ≤ 10 mesecev, GS ≥ 8 (angl. Gleason score) in časom do biokemične ponovitve ≤ 2 leti večje tveganje za pojav oddaljenih zasevkov. Triletno preživetje brez pojava oddaljenih zasevkov v tej skupini je 52-%, medtem ko je v skupini bolnikov, ki nimajo zgoraj ome- njenih slabih prognostičnih dejavnikov, triletno preživetje 84-%. Takšna strati- fikacija bolnikov nam pomaga pri izbiri tistih, ki bodo imeli največjo dobrobit od zgodnje uvedbe ADT in kasneje od antiandrogenov nove generacije. Po dru- gi strani pa se lahko izognemo škodljivim učinkom ADT pri bolnikih z nizkim tveganjem. Opredelitev nemetastatskega, na kastracijo odpornega raka prostate Po uvedbi zgodnje ADT zaradi biokemične ponovitve bolezen pri večini bol- nikov po določenem času napreduje kljub kastracijskim vrednostim testos- terona, govorimo o biološki transformaciji v na kastracijo odporno bolezen. Srednji čas do nastopa le-te po uvedbi ADT je 19 mesecev, kar opazujemo pri približno tretjini bolnikov. Nemetastatski, na kastracijo odporen rak prostate (angl. non-metastatic castra- tion-resistant prostate cancer, nmCRPC) je opredeljen kot biokemična ponovitev ob zdravljenju z ADT kljub kastracijski vrednosti testosterona ter z odsotnostjo lokalne ponovitve in zasevkov v regionalne bezgavke ali oddaljenih zasevkov, dokazano z uporabo standardnih slikovnih preiskav (scintigrafija skeleta, ra- čunalniška tomografija prsnega koša, trebuha in medenice). Zdravljenje bolnikov z nemetastaskim, na kastracijo odpornim rakom prostate Obravnava teh bolnikov je dolga leta temeljila na nadaljevanju zdravlje- nja z ADT do pojava zasevkov, ko k zdravljenju priključimo še druge vrste sistemskega zdravljenja. Veliko bolnikov je dodatno prejemalo antiandrogene prve generacije, čeprav ta ukrep nima jasno dokazanega vpliva na preživetje. Takšno klinično prakso pa spreminjajo izsledki treh velikih randomiziranih in s placebom kontroliranih kliničnih raziskav, ki so potrdile boljšo učinkovitost antiandrogenov nove generacije v primerjavi s placebom za zdravljenje bolni- kov z nmCRPC. Zasnova vseh treh raziskav je podobna. V klinične raziskave PROSPER (enza- lutamid), SPARTAN (apalutamid) in ARAMIS (darolutamid) so bili vključeni visoko rizični bolniki z nmCRPC (podvojitveni čas PSA (angl. PSA doubling time, PSADT) ≤ 10 mesecev). Primarni cilj raziskav je bilo preživetje brez metastaz 84 85 (angl. metastasis-free survival, MFS), ki je danes sprejet in validiran izid razi- skav. Raziskave so potrdile statistično pomembno izboljšanje MFS in časa do porasta PSA pri bolnikih z visoko rizičnim nmCRPC, zdravljenimi z enzaluta- midom/apalutamidom/darolutamidom, v primerjavi s placebom. V raziskavi SPARTAN je bil preučevan tudi vpliv učinkovitosti apalutamida na zdravljenje z naslednjo linijo sistemskega zdravljenja. Bolniki z nmCRPC, ki so prejemali apalutamid, so imeli za 51 % relativno manjše tveganje za napredovanje bolezni na zdravljenju, ki je sledilo po progresu bolezni, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Zaenkrat rezultati teh raziskav še niso potrdili statistično pomembnega vpliva na celokupno preživetje, vendar so rezultati za dokončno oceno še nezreli. Tako evropska kot ameriška agencija za zdravila sta ta zdravi- la že odobrili za zdravljenje bolnikov z nmCRPC. V Sloveniji zdravljenje s temi zdravili še ni razvrščeno za bolnike z nmCRPC (tabela 1). Pri bolnikih z nizkim tveganjem za oddaljene zasevke ostajata nadaljevanje z ADT in spremljanje najbolj primerni možnosti zdravljenja. Ne glede na dobre rezultate učinkovitosti in varnosti je treba izpostaviti, da bolniki z nmCRPC nimajo simptomov bolezni, zato lahko zdravljenje z zdravili pomembno vpliva na njihovo kakovost življenja. Poleg tega je rak prostate po- gosto bolezen starejših, krhkih bolnikov, ki so bolj dojemljivi za različne zaplete zdravljenja. V kliničnih raziskavah je bila uporaba enzalutamida/apalutamida povezana z več neželenimi učinki v primerjavi s placebom, zlasti z utruje- nostjo, arterijsko hipertenzijo, srčno-žilnimi zapleti, kognitivnimi motnjami, izpuščaji, konvulzijami in padci. Darolutamid je antiandrogen z drugačno strukturo, slabše prodira čez krvno-možgansko bariero, zato ima v primerjavi z enzalutamidom/apalutamidom drugačen profil neželenih učinkov, z manj neželenih učinkov zlasti na centralni živčni sistem (kognitivne motnje, vrto- glavica ipd.). Tudi specifični neželeni učinki, značilni za antiandrogene nove generacije, so bili manj pogosti kot v raziskavah z enzalutamidom/apalutami- dom. V skupinah bolnikov, ki so prejemali enzalutamid/apalutamid/daroluta- mid, v primerjavi s placebom ni bilo večjih razlik glede prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov. Po drugi strani pa so opažali več smrti, povezanih z zdravljenjem, z enzalutamidom (10 proti 2 bolnikoma) in apalutamidom (10 proti 1 bolniku), večinoma zaradi srčno-žilnih zapletov in okužb. Zaenkrat še nimamo podatkov o najbolj učinkoviti vrsti zdravljenja ob progre- su v metastatsko, na kastracijo odporno bolezen po zdravljenju z antiandroge- ni nove generacije. Tabela 1. Druga generacija antiandrogenov za zdravljenje nemetastatskega, na kastra- cijo odpornega raka prostate. MFS – angl. metastasis-free survival, CI – angl. confi- dence interval (interval zaupanja), PSA – prostatični specifični antigen, NR – angl. not reached (ni dosežen). APALUTAMID ENZALUTAMID DAROLUTAMID Status odobritve FDA EMA FDA EMA FDA Odmerjanje 240 mg/dan 160 mg/dan 600 mg 2x/dan Raziskava faza III SPARTAN PROSPER ARAMIS MFS proti placebu 40 proti 16,2 mesecev; HR: 0,28 (95 % CI 0,23-0,35) 36,6 proti 14,7 mesecev; HR: 0,29 (95 % CI 0,24-0,35) 40,4 proti 18,4 mesecev; HR: 0,41 (95 % CI 0,34-0,50) Čas do progresa PSA proti placebu NR proti 3,7 mesecev; HR: 0,06 (95 % CI 0,05-0,08) 37,2 proti 3,9 mesecev; HR: 0,07 (95 % CI 0,05-0,08) 33,2 proti 7,3 mesecev; HR: 0,13 (95 % CI 0,11-0,16) Resni neželeni učinki proti placebu 24,8 proti 23 % 24 proti 18 % 24,8 proti 20 % Literatura 1. Kirby M, Hirst C, Crawford ED. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Intl J Clin Pract. 2011; 65: 1180–92. 2. El-Amm J, Aragon-Ching JB. The current landscape of treatment in non- -metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Med Insights Oncol. 2019; 13: 1179554919833927. 3. Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetasta- tic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018; 378: 2465–74. 4. Fizazi K, Shore N, Tammelo TL, et al. Darolutamide in non-metastatic, ca- stration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2019; 380: 1235–46. 5. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide treatment and me- tastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med. 2018; 378: 1408–18. 86 87 Sistemsko zdravljenje bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate Marina Mencinger, dr. med., dr. sci., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Cilji sistemskega onkološkega zdravljenja pri bolnikih z razsejanim, na kastra- cijo odpornim rakom prostate so podaljšanje preživetja, zmanjševanje za- pletov zaradi bolezni in ohranjanje kakovosti življenja. Optimalno zaporedje različnih zdravil, ki podaljšujejo preživetje, ni znano. V prispevku so naštete različne vrste zdravil za te bolnike. Opisani so do sedaj poznani klinični, mo- lekularni ter histološki dejavniki, na podlagi katerih se odločamo, katero vrsto zdravljenja oz. katero zaporedje bomo izbrali. Pogosto rak prostate zaseva v druge organe ob napredovanju lokalizirane in lahko že radikalno zdravljene bolezni, redkeje (pri približno 7 % po podatkih Registra raka Republike Slovenije) pa zasevke ugotovimo ob prvi predstavitvi bolezni. Osnovno zdravljenje teh bolnikov je odtegnitev androgenov (angl. an- drogen deprivation therapy, ADT), kar naredimo s kemično kastracijo (agonisti oz. antagonisti gonadotropin sproščajočega hormona) ali redkeje s kirurško kastracijo. Nekateri bolniki v tem obdobju, ki so ga poimenovali na kastracijo občutljivo obdobje, prejmejo tudi druge vrste zdravljenj, kot je docetaksel ali novejša hormonska zdravila, kot sta abirateron acetat (AA) in enzalutamid (E), slednja v naši državi ta hip nista dostopna za ta namen. Za koga vse so indi- cirana dodatna zdravila ob ADT, je bolj natančno opisano v drugih poglavjih. Na kastracijo občutljivi rak prostate kljub ADT pri večini napreduje do neozdra- vljive bolezni, t. j. do na kastracijo odpornega raka prostate (KORP). KORP je opredeljen s kastracijsko vrednostjo testosterona (< 50 ng/dL), dinamiko rasti za prostato specifičnega antigena (PSA) in /ali na scintigrafiji ali računalni- ški tomografiji vidnim napredovanjem razsejane bolezni ali pojavom na novo vidnih zasevkov. Mehanizmi napredovanja so v večji meri še vedno povezani z androgenim signaliziranjem. Prav zato je zdravljenje, ki zavira delovanje an- drogenov, lahko še naprej učinkovito. Standardne slikovne preiskave, s kateri- mi dokazujemo zasevke, so računalniška tomografija ter scintigrafija skeleta. Za metastaski KORP (mKORP) je registriranih več vrst zdravil z različnimi mehanizmi delovanja. Priporočena je doživljenjska kastracija. Za mKORP so indicirani AA in E, kemoterapija (docetaxel, kabazitaksel, platina) ter radionu- kleotid (Ra223). Kmalu aktualno bo tudi zdravljenje z zaviralci PARP (poli-AD- P-riboza polimeraze) pri bolnikih, ki so nosilci mutacij v popravljanih genih za DNA, vendar so zdravila še v fazi odobritve pri ameriški agenciji za zdravila (angl. Food and Drug Administation, FDA). Za razsejane solidne rake, za katere je značilna visoka mikrosatelitna nestabilnost, kar je sicer redkost pri raku pros- tate, pa je FDA registriral pembrolizumab, zaviralec imunskih nadzornih točk. Novejši hormonski zdravili, E in AA, sta bili preizkušani v randomiziranah kli- ničnih raziskavah faze III pred docetakselom (PREVAIL, COU-AA-302) in po docetakselu (AFFIRM, COU-AA-301). V teh raziskavah sta obe zdravili podalj- šali preživetje bolnikov z mKORP v primerjavi s placebom oz kortikosteroidom. V raziskavah, ki sta preučevali učinkovitost AA in E pred docetakselom, so bili vključeni asimptomatski oz. malo simptomatski (nanaša se na bolečine) bolni- ki. Vendar se približno tretjina bolnikov na tovrstno zdravljenje ne odzove. Razlog za primarno odpornost na AA in E so lahko različne histološke podvr- sti raka prostate, ki so slabo odzivne na zdravljenje z novejšimi hormonskimi zdravili, zato je priporočljivo opraviti biopsijo zasevkov, ki pa je invaziven in boleč postopek, neredko pa so mesta zasevkov slabo dostopna (kostni zasevki). Histološko lahko ugotovimo nevroendokrini, drobnocelični, duktalni oz. en- dometrioidni rak prostate, nemalokrat pa se pojavijo mešane histološke zvrsti. Agresivni rak prostate je definiran s prisotnostjo ene od značilk, kot so litični kostni zasevki, visceralni zasevki, drobnocelična histologija, nizka PSA-vred- nost, obsežna bolezen v bezgavkah in/ali visoka vrednost nevroendokrinih označevalcev. Izsledki raziskav so pokazali, da se te zvrsti raka bolje odzovejo na zdravljenje s preparati platine (1). Nadalje so ugotovili, da je kratek čas odzivnosti na začetno androgeno blokado v t. i. na kastracijo občutljivem obdobju (manj kot šest mesecev) negativen na- povedni dejavnik odgovora na zdravljenje z novejšimi hormonskimi zdravili. 88 89 Poleg kliničnih oz. histoloških dejavnikov so poznani tudi molekularni ozna- čevalci, ki napovedujejo slabo odzivnost na zdravljenje z AA ali E v kastracij- skem obdobju. Tak označevalec je konstitutivno izražena “splice varianta” an- drogenega receptorja AR-V7. Izsledki metaanalize so pokazali, da je dobrobit novejših hormonskih zdravil največja pri AR-V7 (-) bolnikih z mKORP, med- tem ko bolniki z AR-V7 (+) mKORP ne odgovorijo na zdravljenje z AA ali E oz. je odgovor pri njih kratkotrajen. Ob napredovanju mKORP pri bolnikih, ki so zdravljeni z AA ali E, lahko izhodiščno AR-V7 (-) cirkulirajoče tumorske celice (CTC) postanejo AR-V7 (+) CTC. To pomeni, da je AR-V7 (+) tudi označevalec sekundarne odpornosti na novejša hormonska zdravila. Kljub tem najdbam pa rutinsko klinično testiranje AR-V7 statusa s CTC zaenkrat ni priporočljivo. Sekvencioniranje novejših hormonskih zdravil se ne priporoča. V raziskavi, ki je preučevala učinkovitost zaporedij zdravljenj (a: E za AA proti b: AA za E), je bil delež bolnikov, ki je odgovoril z upadom PSA, večji v kohorti a v primerjavi s kohorto b (PSA50 34 % proti 3 %). Delež bolnikov, ki odgovori na takšno zapo- redje, je generalno nizek, ne glede na vrstni red. Zdravljenje s kemoterapijo je nedvomno primerna izbira za prvi red zdravlje- nja simptomatskih bolnikov in bolnikov po dokazanem progresu bolezni ali neodzivnosti na zdravljenje z E ali AA zaradi opisane navzkrižne odpornosti med tema dvema zdraviloma. Docetaksel je citostatik, ki je od vseh omenje- nih zdravil najdlje v uporabi pri mKORP. Preizkušan je bil v raziskave fazi III, kjer je v primerjavi z mitoksantronom podaljšal preživetje bolnikov z mKORP. Drug citostatik, indiciran za bolnike z mKORP, ki so že prejemali docetaksel, je kabazitaksel, predstavnik tretje generacije taksanov, ki se je izkazal za učin- kovitejšega od mitoksantrona v raziskavi TROPIC. V randomizirani raziskavi faze IV se je kabazitaksel izkazal kot bolj učinkovit (podaljšan čas do napre- dovanja bolezni in celokupno preživetje) v primerjavi z E oz. AA pri bolnikih, že zdravljenih z docetakselom, ter enim od novejših hormonskih zdravil, torej v tretjem redu zdravljenja (2). V prvem redu zdravljenja pri bolnikih s slabimi prognostičnimi dejavniki pa v raziskavi faze II, ki je primerjala novejša hor- monska zdravila s kabazitakselom, ni bilo razlik v preživetju (3). Radij-223 je kalcimimetik in je indiciran za bolnike, ki so predhodno že pre- jemali docetaksel in enega od novejših hormonskih zdravil oz. niso primerni za tovrstna zdravljenja. Ra-223 je podaljšal preživetje bolnikov z mKORP v pri- merjavi s placebom pri bolnikih z mKORP pred in po docetakselu. Bolniki z visceralnimi zasevki ter večjimi masami v bezgavkah za tovrstno zdravljenje niso primerni, saj zdravilo nima prijemališča izven kosti. Ni randomiziranih prospektivnih podatkov, ki bi vodili izbiro prvega reda zdravljenja pri bolnikih, že zdravljenih z docetakselom ali novejšimi hor- monskimi zdravili, v obdobju na kastracijo občutljive bolezni. Kratko obdobje do napredovanja bolezni po prejeti zgodnji kemoterapiji pa glede na retrospek- tivne raziskave govori v prid ponovne izbire kemoterapije, kot je kabazitaksel. Poleg zdravil, ki so pokazala uspeh pri podaljševanju preživetja, so pri bolnikih s kostnimi zasevki indicirana zdravila, ki zmanjšujejo zaplete zaradi kostnih zasevkov. To sta denosumab ter zoledronska kislina. Cilji sistemskega onkološkega zdravljenja so podaljševanje preživetja, zmanj- ševanje zapletov zaradi bolezni in ohranjanje kakovosti življenja. Optimalno zaporedje različnih zdravil ni znano. Edina napovedna dejavnika, uporabna v klinični praksi, sta najdba mutacij v popravljenih genih in mikrosatelitna ne- stabilnost. Zelo malo je randomiziranih raziskav, ki so primerjale med seboj različne vrste zdravil, ki prinašajo podaljšano preživetje. O vrsti in zapored- ju zdravil se zato onkologi v praksi odločamo na podlagi dejavnikov, kot so prisotnost bolečin, mesto in obseg zasevkov, dolžina predhodnega zdravljenja, odgovor na predhodno zdravljenje, histološka podvrsta tumorja, način vnosa zdravila, neželeni učinki, pridružene bolezni, splošna zmogljivost bolnika, pot in pogostnost dajanja zdravila, interakcije med zdravili ter želje posameznih bolnikov (4, 5). Literatura 1. Beltran H, Tomlins S, Aparicio A, et al. Aggressive variants of castration-re- sistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2014; 20: 2846–50. 2. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019 [v tisku 2019]. 3. Chi KN, Taavitsainen S, Iqbal N, et al. A randomized phase 2 study of ca- bazitaxel (CAB) vs (ABI) abiraterone or (ENZ) enzalutamide in poor prog- nosis metastatic castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol. 2018; 29 (suppl_8): viii271–302. 4. Dawson NA. Overview of the treatment of castration-resistant prostate 90 91 cancer (CRPC) [internet]. UptoDate; 2019 [citirano 2019 Aug 12]. Doseg- ljivo na: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment- -of-castration-resistant-prostate-cancer-crpc?search=Overview%20of%20 the%20treatment%20of%20castration-resistant%20prostate%20cancer&- source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_ rank=1 5. National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer (Version 2.2019) [internet]. NCCN; 2019 [citirano 2019 Oct 12]. Dosegljivo na: https:// jnccn.org/view/journals/jnccn/17/5/article-p479.xml Starostnik z rakom prostate – pogled urologa Asist. Jure Bizjak, dr. med., FEBU, Klinični oddelek za urologijo, Uni- verzitetni klinični center Ljubljana Povzetek Rak prostate je najpogostejši rak pri moških in s staranjem populacije inciden- ca strmo narašča. Vsi raki prostate niso enako agresivni, zato je zdravljenje odvisno od rizičnosti bolezni. Pri starostnikih (nad 70 let) z rakom prostate je zdravljenje individualizirano, zato je treba upoštevati splošno zdravstve- no stanje bolnika in ne starosti bolnika. V ta namen uporabljamo validirane vprašalnike, ki nam pomagajo pri odločitvi o agresivnosti zdravljenja. S tem se izognemo prekomernemu zdravljenju bolezni in zapletom, ki so s tem poveza- ni, ali premalo agresivnemu zdravljenju in posledicam napredovanja bolezni ter smrti zaradi raka. Uvod Rak prostate je najpogostejši rak pri moških v razvitem svetu. Srednja starost ob postavitvi diagnoze je 66 let, 69 % vseh moških, ki ima raka prostate, umre pri starosti nad 75 let. Incidenca in smrtnost s starostjo strmo naraščata, za- radi tega je pričakovati, da se bo breme raka prostate s staranjem populacije eksponentno povečalo. Ocena zdravstvenega stanja Pri starostnikih (nad 70 let) moramo upoštevati tako tveganje zaradi preko- mernega zdravljenja kot tudi tveganje zaradi premalo agresivnega zdravljenja. Pri tem moramo upoštevati še oceno zdravstvenega stanja, spremljajoče bo- lezni in kognitivne funkcije. Upoštevanje samo starosti bolnika ne omogoča učinkovitega zdravljenja. Leta 2014 je SIOG (angl. International Society of Geriatric Oncology) predstavil priporočila, ki so jih prevzele številne smernice – EAU (angl. European Associa- 92 93 tion of Urology), ESTRO (angl. European Society for Radiotherapy and Oncology). Evropske urološke smernice, ki so prevzele priporočila SIOG, priporočajo, da se zdravstveno stanje starostnika oceni s pomočjo vprašalnika G8 (angl. Geria- tric 8) (priloga 1, stran 100). Zdravi starostniki z vsoto G8 > 14 (na skali od 0 do 17) ter slabotni starostniki s popravljivo okvaro in po razrešitvi te okvare mo- rajo dobiti enako zdravljenje kot mlajši bolniki. Slabotni bolniki z ireverzibilno okvaro so primerni za prilagojeno zdravljenje, medtem ko tisti starostniki, ki so preveč bolni, prejmejo paliativno zdravljenje, ko je to potrebno. Bolniki z vsoto G8 ≤ 14 morajo pridobiti celotno geriatrično oceno (CGO) z do- ločitvijo komorbidnosti, z oceno prehranskega stanja, kognitivne in fizične funkcije in z ugotovitvijo, ali so okvare reverzibilne. Zdravljenje raka prostate pri starejših bolnikih Lokalizirana bolezen Zdravljenje je odvisno od vrste raka. Ločimo tri skupine: nizko rizični rak, srednje rizični in visoko rizični rak prostate. Ocena pričakovane življenjske dobe in zdravstvenega stanja sta pomembna pri kliničnem odločanju glede zdravljenja raka prostate. Z aktivnim zdravljenjem pridobijo predvsem bolniki s srednje in visoko rizičnim rakom, ki imajo dolgo pričakovano preživetje ter bolniki z lokalno napredovalo boleznijo v sklopu multimodalnega zdravljenja. Za aktivno zdravljenje lokalnega raka se odločimo, kadar je pričakovana ži- vljenjska doba več kot 10 let. Radikalna prostatektomija Cilj radikalne prostatektomije je odstranitev raka in, kadar je mogoče, ohra- nitev kontinence in potence. Operacija obsega odstranitev prostate z intaktno kapsulo in seminalnimi vezikulami ter formacijo anastomoze med mehurjem in sečnico. Pelvično limfadenektomijo opravimo, če je po nomogramih verje- tnost zajetja pelvičnih bezgavk več kot 5-%. Operacijo lahko izvedemo na tri načine: odprto, laparoskopsko ali robotsko asistirano. Zaenkrat še ni vero- dostojnih študij, ki bi potrdile prednost ene izmed naštetih metod. Vse bolj pa se robotsko asistirana prostatektomija uveljavlja kot zlati standard, ker je me- toda minimalno invazivna, hospitalizacija je dokazano krajša, manjša je tudi izguba krvi. Smrt in zapleti, ki nastanejo po radikalni prostatektomiji, so večinoma posle- dica komorbidnosti pri starostnikih, medtem ko sta inkontinenca in erektilna disfunkcija odvisni predvsem od starosti bolnika. Obsevanje Obsevanje priporočamo bolnikom z lokaliziranim rakom ali lokalno napre- dovalim rakom, ki zavračajo kirurško zdravljenje ali si želijo zdravljenje z ob- sevanjem. Priporočamo ga bolnikom, ki imajo pri digitorektalnem pregledu fiksirano prostato ali na videz neoperabilno prostato glede na magnetnore- sonančno preiskavo. Obsevanje pride v poštev tudi ob lokalnem recidivu ali v sklopu multimodalnega zdravljenja pri visoko rizičnem lokalno napredovalem raku prostate. Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov Pri bolnikih z visoko rizičnim nemetastatskim rakom prostate, ki so preslabot- ni za kurativno zdravljenje, ima takojšnje zdravljenje z odtegnitvijo androge- nov (angl. androgen deprivation therapy, ADT) omejeno vlogo. Izboljša celokupno preživetje, vendar ne za raka specifično preživetje. Priporočeno je pri bolnikih z izhodiščnim za prostato specifičnim antigenom (PSA) > 50 ali pri bolnikih s podvojitvenim časom PSA < 12 mesecev pri PSA 8–50 ng/ml. Opazovanje in nadzorovano opazovanje Pri bolnikih z nizko rizično boleznijo, kjer je preživetje ocenjeno na < 10 let, je indicirano opazovanje. Pri bolnikih z nizko rizičnim rakom prostate, kjer je preživetje ocenjeno > 10 let, pa je indicirano aktivno opazovanje z možnostjo kurativnega zdravljenja ob napredovanju bolezni. 94 95 Napredovali rak prostate Metastatski, na kastracijo občutljiv rak prostate Do leta 2014 je bilo hormonsko zdravljenje zlati standard pri zdravljenju me- tastatske bolezni. V zadnjem času so študije dokazale učinkovitost kombinaci- je docetaksela z ADT. Takšna kombinacija je priporočljiva za starostnike, ki so sposobni zdravljenja z docetakselom in imajo veliko tumorsko breme. Metastatski, na kastracijo odporen rak prostate Ko postane rak prostate odporen na kastracijo, se ADT nadaljuje. Pozorni mo- ramo biti na tveganje za osteoporozo in zlome v sklopu stranskih učinkov ADT. Zato pri teh bolnikih merimo kostno gostoto in jih ustrezno zdravimo z nado- mestki kalcija, vitaminom D, bisfosfonati ali denozumabom. Zaključek Urološki pristop pri starostnikih v dobrem telesnem stanju mora biti enak kot pri mlajših bolnikih in mora temeljiti na mednarodnih priporočilih. Starejše bolnike obravnavamo individualno glede na splošno zdravstveno stanje in ne glede na starost. Ocena zdravstvenega stanja mora vsebovati validirane vprašalnike (G8), oceno komorbidnosti, kognitivnih in fizičnih funkcij in prehransko stanje (ocena iz- gube telesne teže). Kadar so bolniki slabotni ali imajo številne komorbidnosti, je potrebna celotna geriatrična obravnava. Literatura 1. Professionals S-O. EAU Guidelines: Prostate Cancer [internet]. Uroweb. [citirano 2019 Oct 9]. Dosegljivo na: https://uroweb.org/guideline/prosta- te-cancer/ 2. Droz JP, Albrand G, Gillessen S, et al. Management of Prostate Cancer in Elderly Patients: Recommendations of a Task Force of the International Society of Geriatric Oncology. Eur Urol. 2017; 72: 521–31. 3. Liu D, Lehmann HP, Frick KD, et al. Active surveillance versus surgery for low risk prostate cancer: a clinical decision analysis. J Urol. 2012; 187 (4): 1241–6. 4. Hamilton AS, Albertsen PC, Johnson TK, et al. Trends in the treatment of localized prostate cancer using supplemented cancer registry data. BJU Int. 2011; 107: 576–84. 5. Bellera CA, Rainfray M, Mathoulin-Pélissier S, et al. Screening older can- cer patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening tool. Ann Oncol. 2012; 23 (8): 2166–72. 6. Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One. 2014; 9: e115060. 96 97 Starostnik z rakom prostate – zdravljenje z obsevanjem Asist. mag. Helena Barbara Zobec Logar, dr. med., Sektor radioterapi- je, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Priporočila za obsevanje fit starostnika z rakom prostate se ne razlikujejo od priporočil za zdravljenje ostalih moških z rakom prostate. Pri obravnavi ostalih starostnikov je pred odločitvijo o zdravljenju smiselna obravnava pri geriatru. Uvod Rak prostate je najpogostejši rak pri moških, njegova incidenca narašča s sta- rostjo in je največja v starosti 65–70 let. Starejši bolniki imajo lahko številne pridružene bolezni, zato je pred odločitvijo o vrsti zdravljenja treba oceniti njihovo zdravstveno stanje. V sklopu Mednarodnega združenja za geriatrično onkologijo (angl. International Society of Geriatric Oncology, SIOG) so izšla pripo- ročila za zdravljenje moških z rakom prostate po 70. letu. Ocena starostnika Starost vpliva na odločitev o vrsti zdravljenja. Pomembna ni le kronološka sta- rost, temveč in predvsem biološka starost bolnika. Poleg ocene o pričakova- nem preživetju, ki je pogojena s strani bolnikove psihofizične kondicije, na od- ločitev o vrsti zdravljenja vplivajo še drugi pomembni dejavniki, kot so stadij bolezni, socialno okolje, bolnikove želje in zdravnikova ocena. Kot pomoč pri oceni zdravstvenega stanja in kognitivne funkcije starostnika in s tem o vrsti obsevalnega zdravljenja, nam pomagajo različna orodja, kot sta to geriatrijski G8 presejalni test (priloga 1) in mini-kognitivni test (mini-COG test, priloga 2). Primerna sta za ambulantno uporabo. Izvaja ju lahko za to usposobljena sestra, potrebni čas za izvedbo znaša 10 minut. S pomočjo teh orodij lahko starostnike razdelimo v štiri skupine (slika 1): 1. zdrav, f it, 2. krhek (angl. frail), 3. slaboten in 4. s terminalno boleznijo. Doseženo število točk pri testu G8 ≤ 14/17 pomeni večjo verjetnost za zaple- te, svetuje se napotitev h geriatru. Mini-COG služi za kognitivno oceno bol- nika. Število zbranih točk < 3/5 pomeni kognitivno motnjo, treba je izključiti demenco. Zdravega, fit starostnika zdravimo z obsevanjem na enak način kot njegovega mlajšega vrstnika. Krhek starostnik je lahko kandidat za radikalno zdravljenje z obsevanjem ob primerni geriatrični podpori in terapiji. Slabot- nega starostnika lahko zdravimo z modificiranim pristopom, medtem ko je bolnik s terminalno boleznijo kandidat za simptomatsko zdravljenje. Nekate- re vrste zdravljenja z obsevanjem, ki so jih uporabili v velikih randomiziranih raziskavah, ki so vključevale tudi večje število starostnikov z različnimi stadiji raka prostate, so navedene spodaj. Zdravljenje lokalizirane bolezni z obsevanjem Pri zdravem, fit starostniku z visoko in srednje rizičnim rakom prostate agre- sivno zdravljenje odtehta pričakovane stranske učinke zdravljenja. 71 % vseh smrti, povezanih z rakom prostate, je ravno v starostni skupini ≥ 75 let in to navkljub večji smrtnosti na račun pridruženih bolezni. Obsevanje se, če je le možno, kombinira s hormonskim zdravljenjem. Starost ne vpliva na poveča- nje genitourinarne ali gastrointestinalne toksičnosti. V raziskavi CHHiP (angl. Conventional versus Hypofractionated High-dose intensity-modulated radiotherapy for Prostate cancer) je bila srednja starost bolnikov 69 let (razpon 48–85 let), ve- čina je imela srednje rizičen rak prostate. Klasično obsevanje 74 Gy v 37 frakci- jah so primerjali s hipofrakcioniranim režimom 60 Gy v 20 frakcijah. Akutna toksičnost je bila večja za danko, pozne posledice pa so bile primerljive za obe roki, 5-letno preživetje z biokemično kontrolo bolezni pa celo boljše v skupini nad 69 let. Zdravljenje krhkega starostnika je lahko ob ustrezni geriatrični obravnavi in podpori načeloma enako zdravljenju zdravega starostnika. Glede na pridruže- ne bolezni in rizičnost raka prostate se lahko odločimo za krajši režim lokalne- ga zdravljenja z obsevanjem (hipofrakcionacija). Ob kognitivnih težavah velja razmislek glede uvedbe hormonskega zdravljenja. 98 99 Zdravljenje lokalno napredovale bolezni z obsevanjem Bolniki z lokalno napredovalim rakom prostate stadija T3/4, N1 so imeli v raz- ličnih raziskavah v obsevalni volumen poleg prostate/ležišča prostate vključene tudi pelvične bezgavke. V večstopenjsko raziskavo STAMPEDE (angl. Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy) so bili vključeni tudi bolniki z lokalno napredovalim rakom prostate, srednja starost je bila 66 let (interkvartilni razpon 61–72 let), v 82 % so bile v obsevalno polje vključene pelvične bezgavke. Stranski učinki v skupini, ki je imela obse- vane pelvične bezgavke, so bili podobni kot v skupini brez obsevanja pelvičnih bezgavk. Obsevanje je izboljšalo preživetje brez ponovitve bolezni tako v sku- pini N0 z negativnimi bezgavkami (HR (angl. hazard ratio) 0,33; 95-% interval zaupanja 0,18–0,61) kot v skupini N+ s pozitivnimi bezgavkami (HR 0,48; 95-% interval zaupanja 0,29–0,79). Zdravljenje oligometastatske bolezni z obsevanjem Lokalno obsevanje prostate pri izbranih bolnikih z oligometastatsko boleznijo (do trije skeletni zasevki, brez visceralnih zasevkov) lahko izboljša celokupno preživetje. V podraziskavi STAMPEDE pri bolnikih z novo odkritim, metastat- skim (M1), hormonsko odvisnim rakom prostate so bili v obsevalno skupino vključeni tudi starejši bolniki, srednja starost 68 let (razpon 45–87 let). Obse- vanje je potekalo enkrat tedensko, 6 Gy/frakcijo, do skupne doze 36 Gy na po- dročje prostate, ali pa 50 Gy v 20 frakcijah. V skupini obsevanih bolnikov je obsevanje izboljšalo preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje. Stranski učinki so bili opisani pri približno 5 % bolnikov. Akutnih stranskih učinkov na mehur in danko je bilo manj v skupini, ki je prejemala obsevanje enkrat tedensko. Zaključek Rak prostate je najpogostejši rak starejših moških. Pri odločitvi glede zdravlje- nja z obsevanjem si lahko pomagamo z enostavnimi orodji, ki so namenjena hitri oceni bolnikovega zdravstvenega stanja in kognitivne funkcije. Tako lahko starostnike razdelimo na tiste, ki so zdravi in primerni za radikalno zdravljenje z obsevanjem, in na krhke ter slabotne posameznike, pri katerih je potrebna dodatna geriatrična obdelava. Ob reverzibilnih težavah lahko krhke starostnike ob primerni geriatrični podpori zdravimo radikalno, ob ireverzi- bilnih težavah pa prihaja v poštev simptomatsko zdravljenje in modificiran način obsevanja po presoji. Slika 1. Drevo odločanja o vrsti obsevanja na podlagi hitrih testov G8 in mini- -COG (prilagojeno za obsevanje iz Droz et al.). *Smiselna je napotitev k nevrologu za izključitev/potrditev demence. 1 ADL Aktivnosti vsakodnevnega življenja (angl. Activities of Daily Living) 1. Hranjenje 2. Oblačenje 3. Umivanje/kopanje 4. Kontinenca urina in blata 5. Odvajanje 6. Pomičnost iz postelje 2 CISR-G Kumulativna ocena bolezni - geriatrija (angl. Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics) Stopnja 0 – ni težav Stopnja 1 – blage težave, ali večja težava v preteklosti Stopnja 2 – zmerne težave, ki onesposobljajo posameznika, potrebno je zdravljenje Stopnja 3 – hude/ves čas prisotne težave, ki onesposobljajo posameznika/nekontrolirane kronične težave Stopnja 4 – zelo hude težave, potrebno je nujno zdravljenje/dokončna okvara organa/huda motnje delovanja in okvara funkcije organa 100 101 Priloga 1. Orodje G8 za presejanje (iz Soubeyran et al.) Ali je v preteklih 3 mesecih prišlo do zmanjšanega vnosa hrane zaradi pomanjkanja apetita, prebav- nih težav, težav z žvečenjem ali požiranjem? Hudo zmanjšanje vnosa hrane Zmerno zmanjšanje vnosa hrane Vnos hrane ni zmanjšan 0 1 2 Izguba telesne mase v zadnjih 3 mesecih? > 3 kg Ne ve Med 1-3 kg Brez izgube 0 1 2 3 Pokretnost Vezan na posteljo ali stol Sposoben vstati iz postelje/stola, ne gre ven Gre ven 0 1 2 Nevrofiziološke težave Huda depresija ali demenca Zmerna demenca Brez nevrofizioloških težav 0 1 2 Indeks telesne mase (ITM) ITM < 19 kg/m 2 ITM 19 do < 21 kg/m 2 ITM 21 do < 23 kg/m 2 ITM ≥ 23 kg/m 2 0 1 2 3 Ali jemlje več kot 3 predpisana zdravila na dan? Da Ne 0 1 Kako bolnik ocenjuje svoje zdravstveno stanje, če se primerja z ostalimi ljudmi svoje starosti? Ne tako dobro Ne ve Enako dobro Boljše 0 0,5 1 2 Starost ≥ 86 let 80-85 let < 80 let 0 1 2 Priloga 2. Presejalno orodje mini-COG kognitivnih funkcij pri starostnikih (iz Borson et al.) Korak 1: Registracija treh besed Glejte direktno v osebo in recite: »Prosim, poslušajte pazljivo. Povedal/a vam bom tri besede, ki jih pono- vite za menoj in si jih poskusite zapomniti. Te besede so (izberite jih iz seznama spodaj). Prosim, povejte mi jih sedaj.« Če oseba besed ni zmožna ponoviti po treh poskusih, pojdite na korak 2. Naslednji seznam besed so uporabili v več raziskavah. Ob ponovitvah uporabite alternativni seznam besed. Seznam 1 Seznam 2 Seznam 3 Seznam 4 Seznam 5 Seznam 6 banana sončni vzhod stol voditelj letni čas miza vas kuhinja dojenček reka narod prst kapitan vrt slika hčerka nebesa gora Korak 2: Risanje ure Recite: »Sedaj želim, da mi narišete uro. Najprej napišite vse številke na uri. Ko to storite, pokažite z roko, kje na uri je 10 minut čez 11.« Uporabite v naprej natisnjene kroge. Ponovite navodila, če je potrebno, ker to ni test spomina. Nadaljujte s korakom 3, če ura ni dokončana v treh minutah. Korak 3: Priklic treh besed Pozovite osebo naj vam pove tri besede iz koraka 1. Recite: »Katere tri besede sem vas prosil/a, da si za- pomnite? Zaznamujte si seznam uporabljenih besed in besede, ki vam jih je oseba naštela. Točkovanje Priklic besed 0-3 točke = 1 točka za vsako spontano priklicano besedo brez čakanja Risanje ure 0-2 točki = 2 točki: pravilna ura Pravilna ura ima vse številke na številčnici v pravilnem zaporedju, na približno pravilnih mestih (na pri- mer 12, 3, 6 in 9 so na vsaki četrtini kroga), brez manjkajočih ali podvojenih števil. Z roko pokaže 11 in 2 (11:10). Dolžina prstov za veliki in mali kazalec nista pomembni. = 0: oseba odkloni ali ni zmožna narisati ure Skupno število točk = iz risanja ure in priklica besed < 3 točke pozitiven presejalni test za demenco Veliko oseb s klinično pomembno kognitivno disfunkcijo lahko doseže višje število točk. Večjo občutlji- vost dosežemo, če je meja za skupno število doseženih točk < 4 (služi kot pomoč po bolj poglobljeni oceni kognitivnih funkcij). 102 103 Literatura 1. Droz JP, Albrand G, Gillessen S, et al. Management of prostate cancer in elderly patients: recommendations of a task force of the international soci- ety of geriatric oncology. Eur Urol. 2017; 72: 521–31. 2. Mottet N, Bellmunt J, Briers E, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Eur Assoc Urol. 2016: 1–146. 3. Soubeyran P, Bellera C, Goyard, J et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One. 2014; 9: e115060. 4. Borson S, Scanlan JM, Chen P, et al. The Mini-Cog as a screen for dementia: validation in a population-based sample. J Am Geriatr Soc. 2003; 51: 1451–4. 5. Dearnaley D, Syndikus I, Mossop H, et al. Conventional versus hypofracti- onated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 1047–60. Starostnik z rakom prostate – pogled internista onkologa Nataša Snoj Šarvari, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek Zdravljenje starostnikov z rakom prostate mora temeljiti na oceni zdravstve- nega stanja in na podlagi njihovih želja in ne izključno na kronološki starosti. Za ugotavljanje krhkosti bolnikov sta kot presejalna testa priporočljiva vpra- šalnik G8 in mini-COG. Bolnike z rakom prostate na osnovi presejalnih testov razvrstimo v tri skupine: bolniki zadovoljivega zdravja, ranljivi in krhki bol- niki. Bolnike zadovoljivega zdravja zdravimo po enakih načelih, ki veljajo za splošno populacijo bolnikov z rakom prostate, medtem ko ranljivim in krhkim bolnikom ponudimo prilagojeno sistemsko zdravljenje in paliativno zdravlje- nje. Skupini ranljivih in krhkih bolnikov imata največje koristi od celostne ge- riatrične obravnave in intervencije. Za vse starostnike z na kastracijo odpor- nim razsejanim rakom prostate priporočamo vključitev v zgodnjo paliativno obravnavo. Epidemiologija Srednja starost bolnikov z rakom prostate ob postavitvi diagnoze je 66 let. Ve- liko starejši so bolniki, ki jih obravnavamo internisti onkologi, to so bolniki z razsejano boleznijo. Srednja starost bolnikov z rakom prostate ob smrti pa je 80 let. Torej zdravljenje razsejanega raka prostate pomeni pretežno zdravljenje starostnikov, pri katerih odločitev o vrsti zdravljenja ne sme temeljiti zgolj na kronološki starosti, ampak predvsem na splošnem zdravstvenem stanju in mo- rebitnih željah bolnika. Pristop k starostniku z rakom prostate Vse bolnike z rakom prostate, stare 75 let in več, razdelimo na tri skupine: bol- niki zadovoljivega zdravja, ranljivi in krhki. Na podlagi te razvrstitve načrtu- jemo zdravljenje: za bolnike zadovoljivega zdravja priporočamo standardno 104 105 zdravljenje, ne glede na kronološko starost, medtem ko krhkim bolnikom po- nudimo prilagojeno in paliativno zdravljenje. Ranljivi bolniki lahko s pomočjo celostne geriatrične ocene in intervencije preidejo v skupino bolnikov zadovo- ljivega zdravja. Prav tako lahko krhki bolniki preidejo preko skupine ranljivih v skupino bolnikov zadovoljivega zdravja. Prehod med skupinami je seveda možen tudi v obratni smeri (čas, agresivno zdravljenje). Presejalni testi Bolnike v omenjene skupine razvrstimo s pomočjo presejalnih testov; priporočena sta vprašalnik G8 in mini-COG. Z njimi prepoznamo skupi- no bolnikov ustreznega zdravja, ki ne potrebujejo geriatrične obravnave. Vprašalnik G8 je sestavljen iz ocene osmih enot splošnega zdravja: vnos hrane, izguba telesne teže, pokretnost, nevropsihološke težave, indeks telesne mase (angl. body mass index, BMI), polifarmacija, samoocena zdravja in kronološka starost. Prvih pet predstavlja modificirano geriat- rično oceno. Kadar bolnik doseže več kot 14 od 17 možnih točk, ga uvrsti- mo v skupino zadovoljivega zdravja. Mini-COG je kognitivni test, sestavljen iz testa risanja ure in testa pomn- jenja treh besed. Če bolnik doseže 3 ali manj od 5 možnih točk, je potreb- na nadaljnja diagnostika zaradi možnosti demence. Z oceno odvisnosti od pomoči drugih (angl. activities of daily living, ADL), spremljajočih bolezni in prehranskega stanja lahko v grobem ločimo skupino ranljivih in skupino krhkih bolnikov. Skupini ranljivih in krhkih bolnikov predstavljata populacijo bolnikov, ki ima največjo korist od ce- lostne geriatrične obravnave. Zgodnja paliativna obravnava Za vse starostnike z na kastracijo odpornim razsejanim rakom prostate priporočamo vključitev v zgodnjo paliativno obravnavo. Zdravljenje nerazsejanega, na kastracijo odpornega raka prostate Apalutamid, enzalutamid in darolutamid so značilno podaljšali preživetje bol- nikov z nerazsejanim, na kastracijo odpornim rakom prostate pri vseh sku- pinah bolnikov, vključno s starostniki, starejšimi od 75 let. Med neželenimi učinki apalutamida in enzalutamida so tudi padci in zlomi, kar lahko močno vpliva na kakovost in dolžino življenja starostnikov, predvsem pa na njihovo odvisnost od pomoči drugih. Kljub temu pa je bila kakovost življenja pri bol- nikih, ki so prejemali apalutamid ali enzalutamid, boljša. Dalorutamid ni bil povezan z večjim številom padcev, kognitivnim upadom in hipertenzijo, prav tako ima malo interakcij z drugimi zdravili, zato je še posebej primeren za sta- rostnike z nerazsejanim, na kastracijo odpornim rakom prostate. Zdravljenje razsejanega raka prostate Kastracijsko odvisna bolezen Ob velikem bremenu bolezni pri bolnikih v dobrem zdravju priporočamo zgod- njo uvedbo docetaksela. Pri tem je potreben razmislek glede uporabe primarne profilakse z rastnimi dejavniki za nevtrofilce. Bolnike v dobrem zdravju, ki sodijo v visoko rizično skupino, lahko zdravimo tudi z abirateron acetatom v kombinaciji z metilprednizolonom, vendar pa pri tem še posebej poudarjamo da je potrebno skrbno predvideti pričakovane neželene učinke zdravljenja pri posamezniku. Pri preostalih skupinah bolnikov standardno zdravljenje predstavlja kastracija brez dodatnega specifičnega zdravljenja, usmerjenega proti raku. Kastracijsko neodvisna bolezen Docetaksel v odmerku 75 mg/m² vsake tri tedne je primerno zdravljenje za bolnike v dobrem zdravju, ob presoji uporabe primarne zaščite z rastnimi dejavniki za nevtrofilce. Za skupino občutljivih bolnikov enak režim zdravl- jenja pride le redko v poštev, priporočamo prilagojeno zdravljenje, lahko doce- taksel 50mg/m² v dvotedenskih intervalih. Za režim zdravljenja pa se odločimo na podlagi celovite geriatrične ocene in po geriatričnih ukrepih. 106 107 V prvi liniji zdravljenja sta primerni izbiri tudi abirateron acetat in enzaluta- mid. Bolnike, ki so že prejeli docetaksel, lahko v drugi liniji zdravimo s ka- bazitakselom, priporočen odmerek je 20 mg/m² vsake tri tedne, abirateron acetatom ali enzalutamidom. Modificirane sheme kabazitaksela (10 mg/m² tedensko, 16 mg/m² dvotedensko ob podpori rastnih dejavnikov za nevtrofilce) potrebujejo dodatne raziskave, zlasti v populaciji starostnikov. Stari bolniki z rakom prostate, ki nimajo visceralnih zasevkov ali večjega bre- mena bolezni v bezgavkah in imajo bolezen pretežno lokalizirano v kosteh ter so prejeli prvo linijo zdravljenja in so po zdravljenju z docetakselom, so primer- ni za zdravljenje z Ra223. Ra223 torej priporočamo po drugi liniji zdravljenja,v prvi liniji pa kadar bolniki niso primerni za drugo zdravljenje. Ra223 ima manj neželenih učinkov kot kemoterapija, zmanjša potrebo po hospitalizacijah, zato je še posebej primeren za starostnike z razsejanim rakom prostate. Sicer ne poznamo najbolj optimalnega zaporedja uporabe razpoložljivih zdra- vil, vendar se zaradi navzkrižne rezistence novejših hormonskih zdravil pripo- roča zamenjava mehanizma delovanja v naslednji liniji, to je uporaba kemote- rapije ali Ra223 (za bolnike z boleznijo v kosteh). Žal še ni biomarkerjev, ki bi se lahko uporabljali v vsakdanji praksi pri izbiri zdravljenja za starostnike z rakom prostate. Obvladovanje neželenih učinkov pri sistemskem zdravljenju starostnikov z rakom prostate Že sama kastracija ima številne in zelo pogoste neželene učinke, med katerimi so za starostnike najpomembnejši: miokardni infarkt, srčno-žilni dogodki, metabolni sindrom, diabetes, debelost, dislipidemija, akutna ledvična insuf- icienca ter osteoporoza in zlomi. Kastracija naj ne bi povzročala kognitivnega upada. Pri vseh bolnikih, zdravljenih s kastracijo, priporočamo meritev kostne gostote, prejemanje vitamina D in ob nezadostnem vnosu s hrano tudi kal- cija. Ob visoki ogroženosti za zlome svetujemo uvedbo denosumaba (60 mg s.c./6m). Pri sistemskem zdravljenju starostnikov z razsejanim rakom prostate moramo biti še posebej pazljivi na interakcije med zdravili. Neželene učinke moramo aktivno preprečevati. Pred pričetkom sistemskega zdravljenja priporočamo kardiološko oceno, ureditev krvnega pritiska in eventualne hipokaliemije. Med zdravljenjem je treba spremljati število belih krvničk, vrednosti transaminaz, kalija, glukoze in krvnega pritiska. Priporočamo prilagojeno telesno aktivnost bolnikov z razsejanim rakom pros- tate, saj le ta povečuje kardio-respiratorno kondicijo, mišično moč, vpliva na fizično funkcioniranje, sestavo telesa in zmanjšuje utrujenost. Priporočila za uporabo rastnih dejavnikov za granulocite pri starostnikih, ki temeljijo na oceni CRASH (angl. Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients), niso popolnoma skladna s priporočili ASCO (angl. American Society of Clinical Oncology) za uporabo rastnih dejavnikov za granulocite. Njihova upo- raba je priporočena pri bolnikih, ki so ocenjeni kot ranljivi, in na podlagi ocene dobrobiti proti neželenim učinkom, za vse ostale bolnike svetujemo uporabo smernic ASCO. Paliativno zdravljenje V paliativnem zdravljenju bolnikov z razsejanim rakom prostate uporabljamo radioterapijo, zdravila z delovanjem na kosti, paliativno kirurgijo in zdravila za lajšanje bolečine in drugih znakov bolezni. Zaključek Obravnava starih z rakom prostate in njihovih svojcev mora potekati v multi- disciplinarnem sodelovanju in usklajevanju urologa, internista onkologa, ra- dioterapevta, geriatra, družinskega zdravnika, sester in zdravnika paliativne medicine. Temeljiti mora na oceni zdravstvenega stanja in na podlagi njihovih želja in ne izključno na kronološki starosti. Geriatrična ocena temelji na prese- jalnih testih za iskanje zdravstvenih težav, nato sledi ocena odvisnosti od po- moči drugih, spremljajočih bolezni in prehranskega stanja. Ocena zdravstve- nega stanja mora biti opravljena pred pričetkom zdravljenja ter ob vsaki večji spremembi. Na tej podlagi se odločamo za standardno zdravljenje bolnikov v zadovoljivem zdravstvenem stanju ali prilagojeno zdravljenje bolnikov, ki so ranljivi ali krhki. Eden izmed pripomočkov, ki bodo skrajšali in olajšali pot do ocene zdravstvenega stanja, je lahko tudi samoocena zdravstvenega stanja z uporabo elektronskih medijev. 108 109 Literatura 1. Boyle HJ, Alibhai S, Decoster L, et al. Updated recommendations of the In- ternational Society of Geriatric Oncology on prostate cancer management in older patients. Eur J Cancer. 2019; 116: 116–36. 2. Mohile SG, Dale W, Somerfield MR, et al. Practical assessment and mana- gement of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy: asco guideline for geriatric oncology summary. Oncol Pract. 2018; 14: 442–6. 3. Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One. 2014; 9: e115060. 4. Italiano A, Ortholan C, Oudard S, et al. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castration-resistant prostate can- cer. Eur Urol. 2009; 55: 1368–75. 5. Extermann M, Boler I, Reich RR, et al. Predicting the risk of chemotherapy toxicity in older patients: the Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients (CRASH) score. Cancer. 2012; 118: 3377–86. Starostnik z rakom prostate – pogled geriatra Gregor Veninšek, dr. med., Center za geriatrično medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana; gregor.veninsek@kclj.si Povzetek Glede na značilnosti bolnikov z rakom prostate je treba v njihovo obravnavo uvesti več elementov geriatrične medicine. Vsekakor je na mestu presejanje na krhkost vsakega bolnika, ko bolezen odkrijemo, ko ta napreduje ali pa pride do spremembe zdravljenja zaradi katerega drugega razloga. Pri za krhkost ogro- ženih ali krhkih posameznikih je priporočljiva izvedba celovite geriatrične ocene, če so ali pa če bodo zdravljeni z odtegnitvijo androgenov. Pri slednjih je morda na mestu tudi obdobno sledenje pri geriatru. Epidemiologija raka prostate v sloveniji Vsak peti slovenski moški z maligno boleznijo ima raka prostate, ki je s tem drugo najpogostejše rakavo obolenje med moškimi v Sloveniji. Incidenca raka prostate se je, kot lahko sklepamo iz epidemioloških podatkov, ustalila. Leta 2016 je za rakom prostate v Sloveniji zbolelo 1.690 posameznikov, groba letna incidenčna stopnja raka prostate je znašala 160/100.000 moških prebivalcev Slovenije. Ob ugotovitvi bolezni je bilo samo 30 % moških mlajših od 65 let, torej ne-starih po splošno sprejeti kronološki meji, vsak četrti pa je bil starejši od 75 let. Pričakovano petletno preživetje bolnikov z rakom prostate v Sloveniji je bilo v obdobju 2012–2016 večje od 90 %. V letu 2016 je bila ob smrti več kot polovica moških z rakom prostate starejša od 80 let (1). Kaj je vzrok za smrt pri starejših bolnikih z rakom prostate? V leta 2000 objavljeni študiji, v kateri so bolnike z rakom prostate primerjali z bolniki brez raka prostate in v katero so bili vključeni samo starejši od 67 let, čas sledenja pa je bil 6–8 let, so iskali odgovor na zgornje vprašanje. Ob koncu opazovanja je bilo živih 40 % bolnikov z rakom prostate in 56 % posame- znikov brez raka prostate. Slednji so, pričakovano, bolj pogosto umirali zaradi 110 111 srčno-žilnih bolezni, bolezni dihal in drugih rakov, saj je bil v skupini z rakom prostate ta vzrok za 40 % smrti. Če pa so iz primerjave izključili bolnike, ki so umrli zaradi raka prostate, so bili vzroki za smrt v obeh skupinah primerljivi. Verjetnost, da bo posameznik umrl zaradi raka prostate, je bila obratno soraz- merna z multimorbidnostjo in starostjo (2). Kako vpliva zdravljenje na vzrok smrti starejših bolnikov z rakom prostate? Izid zdravljenja posameznika z rakom prostate je odvisen od načina odkri- vanja bolezni (vloga presejanja s pomočjo določanja za prostato specifičnega antigena (PSA)) in predvsem razširjenosti bolezni ob diagnozi. Prognoza loka- liziranega raka prostate, odkritega z določanjem PSA, je zelo dobra tudi brez aktivnega zdravljenja (3, 4). V okoljih, kjer ni sistematičnega presejanja z dolo- čanjem PSA, je preživetje bolnikov z rakom prostate krajše, delež bolnikov z bolj razširjeno boleznijo je ob odkritju večji, vendar je pri starejših od 75 let tudi tam rak prostate kot tak vzrok za manj kot polovico smrti. Več kot polovica bolnikov z rakom prostate umre zaradi raka prostate le v primerih, ko se jim lahko ponudi radioterapija ali hormonsko zdravljenje (5). Kako vpliva zdravljenje raka prostate na geriatrične sindrome? Med različnimi oblikami aktivnega zdravljenja raka prostate sta za namen te- ga prispevka ključni radikalna prostatektomija (RP) in predvsem zdravljenje z odtegnitvijo androgenov (angl. androgen deprivation therapy, ADT). ADT in RP povečata tveganje za inkontinenco za 2- do 5-krat, tveganje pa se povečuje s trajanjem zdravljenja oz. časom od posega in s starostjo (6). Izpo- stavljenost ADT več kot podvoji tveganje za padce (15 % proti 37 %), tveganje za večkratne padce in padce s poškodbo ter skoraj potroji tveganje za razvoj krh- kosti (15 % proti 43 %) (7). Posamezniki, ki prejemajo ali pa so prejemali ADT, so za 1,4- do 2-krat bolj ogroženi za razvoj osteoporoze in 1,4-krat za osteoporotič- ni zlom (8, 9). Posamezniki, starejši od 70 let, ki so zdravljeni z ADT, so 1,4-krat bolj ogroženi za razvoj kognitivne disfunkcije; kognitivni upad po 9 letih ADT je prisoten pri skoraj polovici zdravljenih (10). Kako vpliva krhkost na zdravljenje raka prostate? Kakovostnih podatkov o vplivu krhkosti na zdravljenje raka prostate z različni- mi načini zdravljenja zaenkrat ni, z izjemo podatkov pri bolnikih, zdravljenih z radikalno prostatektomijo. Krhkost, ocenjena kot vrednost modificiranega indeksa krhkosti > 0,2 (seštevek ugotovljenih deficitov/vsi možni deficiti), zelo prepričljivo vpliva na številne izide. Pri krhkih bolnikih je tako 14-krat večja verjetnost za smrt v 30 dneh po operaciji, 8-krat večja verjetnost pooperativnih zapletov, zaradi katerih je potrebna premestitev v intenzivno enoto, 5-krat več- ja verjetnost okužbe pooperativne rane in dehiscence in 5-krat večja verjetnost ponovnega sprejema v bolnišnico. Smrt v 30 dneh po posegu je sicer relativno redka (1,4 %), ponovno sprejet v bolnišnico pa je skoraj vsak peti krhki bolnik po operaciji prostate (11). Prevalenca krhkosti je med bolniki z rakavimi bolez- nimi 43 % (13 do 79 %), pri bolnikih z rakom prostate pa do 60 % (6, 10). Preva- lenca krhkosti je sicer v splošni populaciji odvisna od starosti in je pri starejših od 65 let med 10 in 20 %, pri starejših od 85 let pa več kot 40 % (12, 13). Kaj je krhkost? Krhkost je dinamičen proces, ko zaradi vpliva številnih dejavnikov posame- znik utrpi izgubo sposobnosti na enem ali več področjih človekovega delova- nja (fizičnem, psihičnem, socialnem) in je zaradi tega izpostavljen zvečanemu tveganju za neugodne izide (14). V osnovi gre za multisistemsko zmanjšanje redundance, ki se izraža z zmanjšano sposobnostjo prilagajanja in manjšo od- pornostjo na delovanje stresorjev. Krhkost je izmuzljivo stanje, ki ga opredeljujejo številne definicije. Za identifi- kacijo krhkosti je na voljo več deset različnih orodij, med vsemi pa sta najbolj priznani in uporabljani dve: model fenotipske krhkosti in model akumulacije deficitov (15, 16). Kakšna je vloga geriatra pri obravnavi bolnika z rakom prostate? Glede na dejstvo, da so bolniki z rakom prostate pogosto starejši od 75 let, pra- viloma multomorbidni, neredko krhki že ob odkritju bolezni, in da večina med njimi ne bo umrla zaradi raka prostate, temveč zaradi drugih pridruženih bo- lezni, ter da bo njihovo zdravljenje zelo povečalo tveganje za razvoj geriatričnih sindromov, je nadvse smiselno, da bolnika z rakom prostate obravnavata uro- 112 113 log in geriatrični onkolog ali urolog/onkolog v sodelovanju z geriatrom, kadar gre za posameznike z visokim tveganjem za krhkost. Takšen način obravnave priporočajo tudi aktualne smernice za obravnavo bolnikov z rakom prostate, kjer se ob pozitivnem izvidu presejanja na krhkost izvede celovita geriatrič- na ocena, s pomočjo katere se posameznike razvrsti v štiri kategorije (čvrst, ogrožen, krhek, paliativen bolnik) s prilagojeno intenzivnostjo in namenom obravnave (17). Ključna medicinska tehnologija, na kateri temelji geriatrična obravnava, je celovita geriatrična ocena (CGO). CGO je multidimenzionalen in interdisciplinaren diagnostični proces, s katerim ugotavljamo medicinske, funkcionalne, psihološke in socialne značilnosti starega človeka z uporabo standardiziranih orodij. Poleg ugotavljanja stanja je namen CGO izdelava ce- lovitega in koordiniranega načrta obravnave in dolgotrajnega spremljanja ter preusmeritev žarišča obravnave od bolezni na kakovost življenja, funkcionalno stanje in prognozo posameznika. Kaj je drugače, če je starejši bolnik z rakom deležen celovite geriatrične ocene? V leta 2018 objavljenem sistematičnem pregledu 35 študij, ki so ocenjevale uči- nek CGO na ne-onkološko zdravljenje, onkološko zdravljenje in izid zdravlje- nja, so ugotovili, da CGO spremeni načrt onkološkega zdravljenja pri slabi tretjini bolnikov (praviloma v nižjo intenzivnost), pri treh četrtinah ugotovi potrebo po neonkoloških ukrepih (polifarmacija, neustrezna prehranjenost in socialni ukrepi), da zmanjša delež zapletov zaradi zdravljenja in da izboljša de- lež v celoti zaključenih obravnav (18). Dodana vrednost geriatrične obravnave je torej v stratifikaciji tveganja za smrt zaradi raka prostate, v oceni tveganja za zaplete zdravljenja in obravnavi nekaterih od njih ter pri naslavljanju geriatrič- nih sindromov, ki se razvijejo pri obravnavi bolnika z rakom prostate, s čimer se poveča kakovost obravnave in zmanjša breme zdravljenja za bolnika. Literatura 1. Rak v Sloveniji 2016. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologi- ja in register raka, Register raka Republike Slovenije; 2019. 2. Newschaffer CJ, Otani K, McDonald MK, et al. Causes of death in elderly prostate cancer patients and in a comparison nonprostate cancer cohort. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 (8): 613–21. 3. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al. 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med. 2016; 375 (15): 1415–24. 4. Wilt TJ, Jones KM, Barry MJ, et al. Follow-up of prostatectomy versus ob- servation for early prostate cancer. N Engl J Med. 2017; 377 (2): 132–42. 5. Chowdhury S, Robinson D, Cahill D, et al. Causes of death in men with prostate cancer: an analysis of 50 000 men from the Thames Cancer Regi- stry. BJU Int. 2013; 112 (2): 182–9. 6. Kopp RP, Marshall LM, Wang PY, et al. The burden of urinary incontinen- ce and urinary bother among elderly prostate cancer survivors. Eur Urol. 2013; 64 (4): 672–9. 7. Winters-Stone KM, Moe E, Graff JN, et al. Falls and frailty in prostate can- cer survivors: current, past and never users of androgen deprivation the- rapy. J Am Geriatr Soc. 2017; 65 (7): 1414–9. 8. Wang A, Karunasinghe N, Plank L, et al. Effect of androgen deprivation therapy on bone mineral density in a prostate cancer cohort in New Zea- land: a pilot study. Clin Med Insights Oncol. 2017; 11: 1179554917733449. 9. Wallander M, Axelsson KF, Lundh D, et al. Patients with prostate cancer and androgen deprivation therapy have increased risk of fractures-a study from the fractures and fall injuries in the elderly cohort (FRAILCO). Oste- oporos Int. 2019; 30 (1): 115–25. 10. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, et al. Correlation of androgen deprivation the- rapy with cognitive dysfunction in patients with prostate cancer: a natio- nwide population-based study using the national health insurance service database. Cancer Res Treat. 2019; 51 (2): 593–602. 11. Lascano D, Pak JS, Kates M, et al. Validation of a frailty index in patients undergoing curative surgery for urologic malignancy and comparison to other risk stratification tools. Urol Oncol. 2015; 33 (10): 426.e1–12. 12. Kehler DS, Ferguson T, Stammers AN, et al. Prevalence of frailty in Canadi- ans 18-79 years old in the Canadian Health Measures Survey. BMC Geriatr. 2017; 17 (1): 28. 13. Song X, Mitnitski A, Rockwood K. Prevalence and 10-year outcomes of fra- ilty in older adults in relation to deficit accumulation. J Am Geriatr Soc. 2010; 58 (4): 681–7. 14. Gobbens RJJ, Luijkx KG, Wijnen-Sponselee MT, et al. Towards an integral conceptual model of frailty. J Nutr Health Aging. 2010; 14 (3): 175–81. 114 115 15. Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 200; 56 (3): M146–56. 16. Mitnitski A, Song X, Skoog I, et al. Relative fitness and frailty of elderly men and women in developed countries and their relationship with mor- tality. J Am Geriatr Soc. 2005; 53 (12): 2184–9. 17. Professionals S-O. EAU Guidelines: Prostate Cancer [internet]. Uroweb. [citirano 2019 Oct 9]. Dosegljivo na: https://uroweb.org/guideline/prosta- te-cancer/ 18. Hamaker ME, Te Molder M, Thielen N, et al. The effect of a geriatric eva- luation on treatment decisions and outcome for older cancer patients - a systematic review. J Geriatr Oncol. 2018; 9 (5): 430–40. Prihodnost zdravljenja raka prostate Doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana V zadnjih letih smo bili priča napredku v sistemskem zdravljenju napredova- lega raka prostate. Danes imamo tako za bolnike z najbolj napredovalo obliko raka prostate (razsejan, na kastracijo odporen rak prostate) na voljo več učin- kovitih oblik sistemskega zdravljenja iz različnih terapevtskih skupin: kemote- rapija (docetaksel, kabazitaksel, platina), sodobni zaviralci signalizacije andro- genskega receptorja (abirateron acetat, enzalutamid) in radiofarmak (Ra-223). Vemo tudi, da uporaba vsaj nekaterih od teh zdravil (kemoterapija, zaviralci signalizacije androgenskega receptorja) bolj zgodaj v poteku napredovale bo- lezni, ko se le-ta še odziva na kastracijsko zdravljenje, pomembno izboljša iz- hod bolnikov z rakom prostate (1). Ni še povsem jasno, kako najbolj optimalno uporabiti zdravila, ki jih imamo danes na voljo. Vsa sistemska zdravljenja pri napredovalem raku prostate zaenkrat uporabljamo v monoterapiji do pojava odpornosti na njih, nakar zdravljenje ustrezno modificiramo. Z novimi pris- topi v zdravljenju bi lahko vplivali na tumorsko celično heterogenost in vsaj odložili razvoj odpornosti na sistemsko zdravljenje (2). V naslednjih letih bo- mo dobili tudi jasen odgovor o vlogi novih oblik sistemskega zdravljenja, kot so imunoterapija, zaviralci PARP (poli-ADP-riboza polimeraza) in radioligand 177 Lu-PSMA pri napredovalem raku prostate. V dobi personalizirane medicine si prizadevamo, da zdravljenje na osnovi zna- čilnosti tumorja (in tudi bolnika) ustrezno prilagodimo vsakemu posamezne- mu bolniku. Glede na trenutno razpoložljive podatke prognostični in predik- tivni krvni biooznačevalci (npr. AR-V7, ctDNA, cirkulirajoče tumorske celice (CTC)) pri napredovalem raku prostate še niso nared za uporabo v vsakodnev- ni klinični praksi. Molekularna razčlenitev raka prostate v bližnji prihodnosti je neizogibna, bo pa pred dokončno klinično uporabnostjo biooznačevalcev potrebno še dodatno raziskovalno delo (3). Pri napredovalem raku prostate je vir novih in potencialno tudi smrtonosnih klonov rakavih celic lahko tako primarni tumor v prostati kot tudi oddaljeni 116 117 zasevki. V zadnjih letih se je uveljavil koncept oligometastatske bolezni (arbi- trarno določeno do največ pet prisotnih oddaljenih zasevkov), pri kateri ima obsevanje primarnega tumorja dokazano korist za bolnike (4). Preliminarni izsledki kažejo, da bi tudi stereotaktično obsevanje maloštevilnih oddaljenih zasevkov lahko bilo pomembno za ugodnejši izhod bolezni. V okviru oligome- tastatske bolezni odločitev o eventualnem dodatnem lokalnem zdravljenju da- nes temelji samo na osnovi anatomskega obsega bolezni (številu oddaljenih zasevkov), ne oziraje se na biologijo raka. Trenutno potekajoče raziskave, ki preučujejo različne tumorske biooznačevalce, bodo natančneje opredelile po- men biologije v zdravljenju oligometastatski bolezni. Standardni slikovni diagnostični preiskavi, ki ju običajno uporabljamo pri bolnikih z napredovalim rakom prostate, sta računalniška tomografija (CT) in scintigrafija okostja. Tudi vsa sodobna zdravila, ki jih danes uporabljamo pri bolnikih z rakom prostate, so bila preskušana v kliničnih raziskavah, kjer so odločitve o zdravljenju temeljile na osnovi standardnih slikovnih diagno- stik. Vse bolj se v obravnavi bolnikov z rakom prostate uveljavljata pozitronska emisijska tomografija (PET) in magnetnoresonančno slikanje (MR), ki sta bolj senzitivni in specifični metodi kot CT in scintigrafija. V določenih scenarijih, npr. ko nam preiskava PET prikaže oddaljene zasevke, ki jih s konvencionalno diagnostiko ne zaznamo, zaenkrat še ne znamo točno opredeliti pomena to- vrstnih najdb in njihovega vpliva na izbiro zdravljenja. Jasne odgovore glede vloge sodobnejše slikovne diagnostike v zdravljenju bolnikov z rakom prostate pričakujemo že v bližnji prihodnosti (5). Literatura 1. Nuhn P, De Bono JS, Fizazi K, et al. Update on systemic prostate cancer the- rapies: management of metastatic castration-resistant prostate cancer in the era of precision oncology. Eur Urol. 2019; 75:88–99. 2. ClinicalTrials.gov. Prostate Cancer Intensive, Non-Cross Reactive The- rapy (PRINT) for Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC) [internet]. NCT02903160 [citirano 2019 Nov 11] 3. Sumanasuriya S, Omlin A, Armstrong A, et al. Consensus statement on cir- culating biomarkers for advanced prostate cancer. Eur Urol Oncol. 2018; 1: 151–9. 4. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al. Radiotherapy to the primary tu- mour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018; 392: 2353–66. 5. Fanti S, Minozzi S, Antoch G, et al. Consensus on molecular imaging and theranostics in prostate cancer. Lancet Oncol. 2018;19: e696–e708. 118 119 MOJI ZAPISKI a=Zdravilo ERLEADA ® je v Sloveniji v postopku razvrstitve na pozitivno listo ZZZS. Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Ime zdravila: Erleada 60 mg filmsko obložene tablete. Kakovostna in količinska sestava: 60 mg apalutamida; pomožne snovi: brezvodni koloidni silicijev dioksid, premreženi natrijev karmelozat, hipromeloza acetat sukcinat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, mikrokristalna celuloza (silicifirana), črni in rumeni železov dioksid, makrogol, polivinilalkohol (delno hidroliziran), smukec, titanov dioksid. Indikacije: Zdravljenje odraslih moških z nemetastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (NM CRPC), pri katerih obstaja veliko tveganje za razvoj metastatske bolezni. Odmerjanje in način uporabe: Priporočeni odmerek je 240 mg (štiri 60 miligramske tablete) v enkratnem peroralnem odmerku na dan. Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medicinsko kastracijo z analogom gonadoliberina. V primeru izpuščenega odmerka je treba zdravilo vzeti čimprej še isti dan, naslednji dan pa naj odmerjanje nadaljuje po običajnem razporedu. Dodatnih tablet za nadomestitev pozabljenega odmerka se ne sme vzeti. Če se pri bolniku pojavijo toksični učinki ≥ 3. stopnje ali nesprejemljivi neželeni učinki, je treba uporabo zdravila prekiniti začasno in ne dokončno, dokler se simptomi ne izboljšajo na ≤ 1. stopnjo oziroma na začetno stopnjo, nato pa z zdravljenjem nadaljevati z enakim ali manjšim odmerkom (180 mg ali 120 mg), če je potrebno. Starejšim bolnikom, bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa uporaba ni priporočljiva. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih lahko jemlje s hrano ali brez nje. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, nosečnice in ženske, ki bi lahko zanosile. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z anamnezo konvulzij ali drugimi predispozicijskimi dejavniki, med drugim tudi pri bolnikih s poškodbo možganov, nedavno kapjo (v zadnjem letu), pri bolnikih s primarnimi možganskimi tumorji ali metastazami v možganih. Pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo je prišlo do padcev in zlomov, zato je treba pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih oceniti tveganje za zlome in padce, bolnike s tveganjem za zlome pa spremljati po ustaljenih smernicah in premisliti o uporabi učinkovin, ki delujejo na kosti. Sočasni uporabi apalutamida z zdravili, ki so občutljivi substrati več presnovnih encimov ali prenašalcev, se je načeloma treba izogibati, če je terapevtski učinek teh zdravil za bolnika zelo pomemben in njihovega odmerjanja ni mogoče enostavno prilagajati na osnovi spremljanja učinkovitosti ali koncentracij v plazmi. Sočasni uporabi z varfarinom ali kumarinskimi antikoagulansi se je treba izogibati. Če se predpiše apalutamid, je treba pri bolnikih s klinično pomembnimi boleznimi srca in ožilja spremljati dejavnike tveganja kot so hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija ali druge srčno presnovne bolezni. Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT. Interakcije: Apalutamid je induktor encimov in prenašalcev in lahko povzroči povečan obseg odstranjevanja številnih pogosto uporabljanih zdravil. Pri sočasnem odmerjanju tega zdravila s katerim od močnih zaviralcev CYP2C8 ali močnih zaviralcev CYP3A4 začetnega odmerka ni treba prilagajati, premisliti pa velja o zmanjšanju odmerka zdravila Erleada na osnovi prenašanja zdravila. Ni pričakovati, da bi induktorji CYP3A4 ali CYP2C8 klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko apalutamida in aktivnih frakcij. . Pri sočasni uporabi s substrati CYP2B6 je treba spremljati neželene učinke in oceniti izgubo učinka substrata ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Sočasna uporaba z zdravili, ki se primarno presnavljajo s CYP3A4 (kot so darunavir, felodipin, midazolam in simvastatin), s CYP2C19 (kot sta diazepam in omeprazol) ali s CYP2C9 (kot sta varfarin in fenitoin), lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti tem zdravilom. Pri sočasni uporabi s substrati UDP glukuronil transferaze je potrebna previdnost. Pri sočasni uporabi s substrati P gp, BCRP ali OATP1B1 je potrebna ocena obsega zmanjšanja učinka ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Ni mogoče izključiti možnosti, da apalutamid in njegov N desmetil presnovek zavirata prenašalce OCT2,OAT3 in MATE. Skrbna presoja je potrebna tudi pri sočasni uporabi z zdravili, za katera je ugotovljeno, da podaljšujejo interval QT, oziroma z zdravili, ki lahko izzovejo Torsades de pointes. Nosečnost in dojenje: Ni znano, ali so apalutamid ali njegovi presnovki prisotni v spermi, zato lahko to zdravilo škoduje plodu v razvoju. Bolniki, ki imajo spolne odnose z žensko v rodni dobi, morajo med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Erleada uporabljati kondome skupaj s še katero od drugih visoko učinkovitih metod kontracepcije. Zdravilo se ne sme uporabljati med dojenjem. Neželeni učinki: Hipotiroidizem, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, konvulzije, podaljšanje intervala QT, kožni izpuščaj, srbenje, zlomi, artralgija, utrujenost, zmanjšanje telesne mase, padci. Za popoln seznam neželenih učinkov glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Imetnik DzP: Janssen- Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija Predstavnik imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, Ljubljana. Režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Datum odobritve: 14. 01. 2019 Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet. Vir: 1. Smith MR, et al. N Engl J Med. 2018;378:1408–18. ADT=zdravljenje z deprivacijo androgenov; nmCRPC=nemetastatski, na kastracijo odporen rak prostate; PSA=za prostato specifičen antigen. * 72% manjše tveganje za nastanek metastaz ali smrt, 40,5 meseca vs. 16,2 meseca za placebo + ADT (HR=0,28; 95% CI=0,23–0,35; P <0,001), in 71% manjše tveganje za napredovanje bolezni ali smrt, 40,5 meseca vs. 14,7 meseca za placebo + ADT (HR=0,29; 95% CI=0,24–0,36; P <0,001). 1 **55% manjše tveganje za simptomatsko napredovanje bolezni (HR=0,45; 95% CI=0,32–0,63; P <0,001). 1 †Podvojitev časa PSA ≤10 mesecev. Datum priprave. september 2019. CP-110002 / ERL-SLO-011-110919 Z zdravilom ERLEADA ® lahko pomembno podaljšate čas do pojava metastaz. 1 ERLEADA ® spada med zadnje inovacije na področju inhibicije androgenega signaliziranja. ERLEADA ® + ADT: Nudi 2 dodatni leti preživetja brez metastaz in brez napredovanja bolezni vs. placebo + ADT. 1* Razpolovi tveganje za simptomatsko napredovanje bolezni vs. placebo +ADT. 1* ZAUSTAVITE NAPREDOVANJE BOLEZNI SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST Podvojitev časa PSA ≤10 mesecev pri nmCRPC kljub zdravljenju z ADT? NOVO ZDRAVILO ERLEADA ZA BOLNIKE Z NEMETASTATSKIM, NA KASTRACIJO ODPORNIM RAKOM PROSTATE (NMCRPC) Z VISOKIM TVEGANJEM †a 120 121 MOJI ZAPISKI Njegove kosti so ob pojavu lezij solidnega tumorja na skeletu oslabele Z ZDRAVILOM XGEVA ® BOLNIKOM S KOSTNIMI ZASEVKI SOLIDNIH TUMORJEV OMOGOČITE VEČ ČASA BREZ SKELETNIH DOGODKOV * IN BREZ BOLEČIN V KOSTEH. 1-3 Premoč nad zoledronsko kislino v preprečevanju skeletnih dogodkov. 2,4 Podaljša čas do pojava bolečine in v primerjavi z zolendronsko kislino bolje pomaga pri ohranjanju kakovosti življenja. 3 Preprosta podkožna aplikacija vsake štiri tedne. 5 *Skeletni dogodki oziroma zapleti skeletnih zasevkov (ZKZ) so definirani kot patološki zlomi, obsevanje kosti, ukleščenje hrbtenjače ali operacije kosti. Literatura: 1. Coleman R, et al. Ann Oncol. 2014;25(Suppl 3):iii124-iii137; 2. Lipton A, et al. Eur J Cancer. 2012;48:3082-3092; 3. von Moos R, et al. S upport Care Cancer. 2016;24:1327-1337; 4. Povzetek glavnih značilnosti zdravila XGEVA ® ; 5. Body JJ, et al. ECC Congress. 2015;A1617. 122 123 MOJI ZAPISKI PM-0164-2019-TCN Zdravilo TECENTRIQ ® (atezolizumab) je registrirano za zdravljenje bolnikov z: urotelijskim karcinomom, neploščatoceličnim nedrobnoceličnim rakom pljuč, drobnoceličnim rakom pljuč, trojno negativnim rakom dojk. Literatura: Povzetek glavnih značilnosti zdravila TECENTRIQ, dostopano 18.11.2019 DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, 1000 Ljubljana SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA TECENTRIQ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Kako poročati o neželenih učinkih, si poglejte skrajšani povzetek glavnih značilnosti zdravila pod ‘’Poročanje o domnevnih neželenih učinkih’’. Ime zdravila: Tecentriq 1200 mg koncentrat za raztopino za infundiranje. Kakovostna in količinska sestava: Ena 20-ml viala s koncentratom vsebuje 1200 mg atezolizumaba. Po razredčenju 1 ml raztopine vsebuje približno 4,4 mg atezolizumaba. Atezolizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 z inženirsko obdelano domeno Fc, ki je pridobljeno iz celic jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA in deluje na ligand za programirano celično smrt 1 (PD-L1). Terapevtske indikacije: Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim urotelijskim karcinomom, ki: so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo na osnovi platine ali niso primerni za zdravljenje s cisplatinom in katerih tumorji izražajo PD-L1 v ≥ 5 %. Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom indicirano kot prva linija zdravljenja odraslih bolnikov z metastatskim neploščatoceličnim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP). Pri bolnikih z EGFR-mutiranim ali ALK-pozitivnim NDRP je zdravilo Tecentriq v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom indicirano le po izčrpanju ustreznih tarčnih zdravljenj. Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim aliNDRP, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo. Bolniki z EGFR-mutiranim ali ALK-pozitivnimNDRP morajo pred uvedbo zdravila Tecentriq prejeti tudi tarčna zdravljenja. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Tecentriq morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju raka. Testiranje PD-L1 pri bolnikih z urotelijskim karcinomom: bolnike s predhodno nezdravljenim urotelijskim karcinomom je treba za zdravljenje izbrati na podlagi tumorskega izražanja PD-L1, potrjenega z validirano preiskavo. Odmerjanje: Zdravilo Tecentriq v monoterapiji: priporočeni odmerek zdravila Tecentriq je 1200 mg intravensko na vsake tri tedne. Zdravilo Tecentriq v kombinaciji: Prva linija zdravljenja neploščatoceličnega NDRP: Zdravilo Tecentriq v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom Med uvodno fazo je priporočeni odmerek zdravila Tecentriq 1200  mg v intravenski infuziji, čemur sledijo bevacizumab, paklitaksel in nato karboplatin na tri tedne, skupno štiri ali šest ciklov. Uvodni fazi zdravljenja sledi faza vzdrževanja brez kemoterapije, med katero se na tri tedne uporabi zdravilo Tecentriq v odmerku 1200 mg v intravenski infuziji, ki mu sledi bevacizumab. Trajanje zdravljenja: zdravljenje z zdravilom Tecentriq je priporočljivo nadaljevati, dokler je klinično koristno ali dokler se ne pojavijo neobvladljivi neželeni toksični učinki. Zapozneli ali izpuščeni odmerki: v primeru izpuščenega načrtovanega odmerka zdravila Tecentriq je treba odmerek dati čim prej. Urnik dajanja zdravila je treba nato prilagoditi 3-tedenskemu presledku med odmerki. Prilagoditev odmerka med zdravljenjem: odmerkov zdravila Tecentriq ni priporočljivo zmanjševati. Bolnikom, ki jih zdravite z zdravilom Tecentriq, morate dati Opozorilno kartico za bolnika in jih poučiti o tveganjih zdravljenja z zdravilom Tecentriq. Posebne populacije bolnikov: Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost zdravila Tecentriq pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista dokazani. Podatkov ni na voljo. Starejši: glede na populacijsko farmakokinetično analizo bolnikom v starosti ≥ 65 let odmerka zdravila Tecentriq ni treba prilagoditi. Okvara ledvic: glede na populacijsko farmakokinetično analizo bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Okvara jeter: glede na populacijsko farmakokinetično analizo bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Način uporabe: zdravilo Tecentriq je namenjeno za intravensko uporabo. Infuzij se ne sme dajati kot hiter intravenski odmerek ali bolus. Začetni odmerek zdravila Tecentriq je treba dati v 60 minutah. Če bolnik prvo infuzijo dobro prenese, je mogoče vse nadaljnje infuzije dati v 30 minutah. Kontraindikacije: Preobčutljivost na atezolizumab ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba lastniško ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti (ali navesti) v bolnikovi dokumentaciji. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem z atezolizumabom, je bila po prekinitvi atezolizumaba in uvedbi kortikosteroidov in/ali podpornega zdravljenja reverzibilna. Opazili so imunsko pogojene neželene učinke, ki vplivajo na več kot en organski sistem. Imunsko pogojeni neželeni učinki, povezani z atezolizumabom, se lahko pojavijo po zadnjem odmerku atezolizumaba. Pri sumu na imunsko pogojene neželene učinke je treba opraviti temeljito oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba uporabo atezolizumaba odložiti in uvesti kortikosteroide. Atezolizumab je treba trajno prenehati uporabljati pri vseh imunsko pogojenih neželenih učinkih 3. stopnje, ki se ponovijo, in pri vseh imunsko pogojenih neželenih učinkih 4. stopnje, z izjemo endokrinopatij, ki jih je mogoče nadzorovati z nadomestnimi hormoni. Imunsko pogojeni pnevmonitis: v kliničnih preskušanjih atezolizumaba so opažali primere pnevmonitisa, vključno s smrtnimi primeri. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov pnevmonitisa. Imunsko pogojeni hepatitis: v kliničnih preskušanjih atezolizumaba so opazili primere hepatitisa, nekatere s smrtnim izidom. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov hepatitisa. Vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST), alanin- aminotransferaze (ALT) in bilirubina je treba spremljati pred začetkom zdravljenja z atezolizumabom, redno med zdravljenjem in kot je potrebno glede na klinično oceno. Imunsko pogojeni kolitis: v kliničnih preskušanjih atezolizumaba so opažali primere diareje ali kolitisa. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov kolitisa. Imunsko pogojene endokrinopatije: v kliničnih preskušanjih atezolizumaba so opažali hipotiroidizem, hipertiroidizem, insuficienco nadledvičnih žlez, hipofizitis in sladkorno bolezen tipa 1, vključno z diabetično ketoacidozo. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov endokrinopatij. Imunsko pogojeni meningoencefalitis: v kliničnih preskušanjih z atezolizumabom so opažali meningoencefalitis. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov meningitisa ali encefalitisa. V primeru meningitisa ali encefalitisa je treba zdravljenje z atezolizumabom trajno ukiniti ne glede na njuno stopnjo. Imunsko pogojene nevropatije: pri bolnikih, zdravljenih z atezolizumabom, so opažali miastenijski sindrom/miastenijo gravis ali Guillain- Barréjev sindrom, ki je lahko življenje ogrožujoč. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov motorične in senzorične nevropatije. V primeru miastenijskega sindroma/miastenije gravis ali Guillain-Barréjevega sindroma je treba zdravljenje z atezolizumabom trajno prekiniti ne glede na njihovo stopnjo. Imunsko pogojeni pankreatitis: v kliničnih preskušanjih z atezolizumabom so opazili pankreatitis, vključno z zvišanjem amilaze in lipaze v serumu. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov, ki kažejo na akutni pankreatitis. Imunsko pogojeni miokarditis: v kliničnih preskušanjih z atezolizumabom so opazili miokarditis. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov, ki kažejo na miokarditis. V primeru miokarditisa 2. stopnje je treba zdravljenje z atezolizumabom odložiti in uvesti zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi. V primeru miokarditisa 3. ali 4. stopnje je treba zdravljenje z atezolizumabom trajno ukiniti. Z infundiranjem povezane reakcije: v kliničnih preskušanjih z atezolizumabom so opažali z infundiranjem povezane reakcije. Pri bolnikih, ki imajo z infundiranjem povezane reakcije 1. ali 2. stopnje, je treba hitrost infundiranja zmanjšati ali zdravljenje prekiniti. Pri bolnikih, ki imajo z infundiranjem povezane reakcije 3. ali 4. stopnje, je treba zdravljenje z atezolizumabom trajno ukiniti. Bolniki, ki imajo z infundiranjem povezane reakcije 1. ali 2. stopnje, lahko še naprej prejemajo atezolizumab pod natančnim nadzorom; v poštev pride premedikacija z antipiretikom in antihistaminikom. Previdnostni ukrepi, povezani z boleznijo: Uporaba atezolizumaba v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom pri metastatskem neploščatoceličnem nedrobnoceličnem raku pljuč: Zdravniki morajo pred začetkom zdravljenja natančno pretehtati skupna tveganja kombiniranega zdravljenja s štirimi zdravili: z atezolizumabom, bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom. Bolniki, ki niso bili vključeni v klinična preskušanja: v klinična preskušanja niso bili vključeni bolniki z naslednjimi stanji: z anamnezo avtoimunske bolezni, anamnezo pnevmonitisa, simptomatskimi možganskimi zasevki, okužbo z virusom HIV, s hepatitisom B ali hepatitisom C. Prav tako v klinična preskušanja niso bili vključeni bolniki, ki so bili v obdobju 28 dni pred vključitvijo v študijo cepljeni z živim oslabljenim cepivom, ki so v obdobju 4 tednov pred vključitvijo v študijo dobili sistemska imunostimulacijska sredstva ali v obdobju 2 tednov sistemska imunosupresivna zdravila. Uporaba atezolizumaba v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom: Bolniki z NDRP ter jasnim vraščanjem v velike žile prsnega koša ali jasno kavitacijo pljučnih lezij, prikazano s slikanjem, so bili izključeni iz ključne klinične študije IMpower150, potem ko je bilo zabeleženih več primerov pljučne krvavitve s smrtnim izidom, ki je znan dejavnik tveganja zdravljenja z bevacizumabom. Pri teh skupinah je treba zaradi pomanjkanja podatkov atezolizumab uporabljati previdno in po skrbni oceni razmerja med koristmi in tveganji zdravila za bolnika. Uporaba atezolizumaba pri urotelijskem karcinomu pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki niso primerni za zdravljenje s cisplatinom: izhodiščne in prognostične značilnosti bolezni 1. kohorte študijske populacije IMvigor210 so bile na splošno primerljive z značilnostmi bolnikov, ki niso bili primerni za zdravljenje s cisplatinom, vendar pa bi bili primerni za kombinirano kemoterapijo na osnovi karboplatina. Za podskupino bolnikov, neprimernih za katero koli kemoterapijo, ni dovolj podatkov, zato je treba atezolizumab pri njih uporabljati previdno, po temeljitem pretehtanju razmerja med možnimi tveganji in koristmi za vsakega posameznega bolnika. Opozorilna kartica za bolnika: Vsi zdravniki, ki predpisujejo zdravilo Tecentriq, morajo biti dobro seznanjeni z Informacijami za zdravnika in Smernicami za vodenje bolnikov. Zdravnik, ki predpiše zdravilo, se mora z bolnikom pogovoriti o tveganjih zdravljenja z zdravilom Tecentriq. Bolniku je treba dati Opozorilno kartico za bolnika in mu naročiti, naj jo ima vedno pri sebi. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Formalnih študij farmakokinetičnega medsebojnega delovanja zdravil z atezolizumabom niso izvedli. Ker se atezolizumab odstrani iz obtoka s katabolizmom, ni pričakovati presnovnih medsebojnih delovanj med zdravili. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov se je pred uvedbo atezolizumaba treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost atezolizumaba. Vendar pa se sistemske kortikosteroide ali druge imunosupresive lahko uporabi po začetku zdravljenja z atezolizumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Neželeni učinki: povzetek neželenih učinkov, ki so se v kliničnih preskušanjih pojavili bolnikom, zdravljenim z atezolizumabom. Zelo pogosti: okužbe sečil, anemija, trombocitopenija, nevtropenija, hipotiroidizem, zmanjšan apetit, hipomagnezemija, periferna nevropatija, kašelj, dispneja, navzea, bruhanje, diareja, zaprtost, izpuščaj, srbenje, artralgija, bolečina v hrbtu, zvišana telesna temperatura, utrujenost in astenija. Pogosti: trombocitopenija, preobčutljivost, hipotiroidizem, hipokaliemija, hiponatriemija, hipotenzija, pnevmonitis, hipoksija, zamašenost nosu, bolečine v trebuhu, kolitis, disfagija, stomatitis, zvišanje AST, zvišanje ALT, hepatitis, mišično-skeletna bolečina, z infundiranjem povezane reakcije, gripi podobna bolezen in mrzlica. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 1.0/19. Informacija pripravljena: november 2019 Samo za strokovno javnost. 124 MOJI ZAPISKI