OKVARA SRCA PO ZDRAVLJENJU RAKA V OTROSTVU V e ro n i ka V e l e n še k- P re sto r UVOD Zokvaro srca po zdravljenju sta vzročno povezana obsevanje in kemotera- pija. Obsevanje okvari perikard, zaklopke, miokard in prevodni sistem ter spodbudi nastanek zgodnje ateroskleroze. Hkrati veča kardiotoksični učinek citostatikov. Med citostatiki so za srce najbolj toksični antraciklini. Znana je tudi večja kardiotoksičnost pri sočasnem zdravljenju z obsevanjem in antra- ciklini ter antraciklini in alkilirajočimi sredstvi (1-7). Kardiotoksičnost kemoterapije in obsevanja je odvisna od več dejavnikov. Slednji se lahko nanašajo na bolnika (spol in starost ob diagnozi), na bolezen (vrsta maligne bo|ezni) in način zdravljenja (kemoterapija, obsevanje, skup- ni odmerek, enkratni odmerek). Pomembno je tudi trajanje opazovanja. Dejavniki tveganja pa se med seboj prepletajo in je njihov individualni vpliv teŽko dobro opredeliti. Zelo pomembna so tudi individualna bolnikova občutljivost na kardiotoksično zdravljenje in detoksifikacijski encimi v mio- kaľdu (1' 5-10). NAMEN RAZISKAVE V raziskavi nas je zanimala pogostost pozne okvare srca po zdravljenju raka v otroštvu v letih 1968-98 v Sloveniji s kemoterapijo, obsevanjem, opera- cijo ali njihovo kombinacijo in opredelili skupine, pri katerih je tveganje za okvaro srca največje, in tiste, kjer je tveganje zanjo najmanjše' PREISKOVANCI IN METODE V raziskavo smo vključili 21'ĺ bo|nikov, 113 moških in 98 Žensk, ki so se zdravili zaradi raka v letih 1968-1998, ko so bili stari od dva meseca do osemnajst let. lmeli so razne oblike maligne bo|ezni (tabela 1), največ pa akutno limfoblastno levkemijo. Kardiološko oceno smo delali, ko so bili stari več kot osemnajst let in vsaj pet let po končanem zdravljenju. Otroci so bili zdravljeni z operacijo, z obsevanjem, s kemoterapijo ali s kombinacijo vseh treh načinov zdravljenja (slika 1). Potek zdravljenja je bil pri nekaterih načrtovan individualno glede na obseg bolezni in splošno zdravstveno stanje. Zaĺadi velike raznolikosti zdravljenja v raznih obdobjih smo bolnike razdeliliv obdobja (1968-1978, 1979-1988 in 1989-'1998). B6 Tabela 1. Porazdelitev bolnikov glede na diagnozo maligne bolezni Maligna bolezen Število (odstotni deleŽ) bolnikov Levkemija Ne-Hodgkinov limfom Hodgkinov limfom Sarkomi Tumorji osrednjega ŽiVčeVja Ostali tumorji 77 (36,5 %) 22 (10,5 %) 54 (25,6 %) 25 (11,8 %) 17 (8%) 16 (7,6 %) 13 kemoterapija obsevanje 1 7 kirurgĺja Slika 1' Porazdelitev bolnikov glede na način zdravljenja 87 Porazdelitev bo|nikov po načinu njihovega zdravljenja prikazuje slika 1. Operiranih je bilo 56 otrok, 56 jih je imelo biopsijo, 191 kemoterapijo, 166 je bilo obsevanih, pri čemer je imelo srce V obsevalnem polju 56 otrok. Skupni odmerek obsevanja na področje srca je znašal 1042 Gy. Kemoterapryo z antraciklinije imelo 146 otrok v skupnem odmerku 50-620 mg/m'. Sočasno kemoterapijo z antraciklini in alkilirajočimi sredstvi je prejemalo 136 otrok. Kemoterapijo z antraciklini in obsevanje srca je zaporedno imelo 33 otrok. opazovanje je trajalo 5-32 let' povprečno 16 let. Preiskave za oceno strukture in delovanja srca so obsegale anamnezo, Íizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG)' obremenitveno testiranje na sobnem kolesu in ehokardiografijo. Za obdelavo podatkov smo uporabili opisno in univariatno analizo (test hi- kvadrat) ter multivariatno analizo (model odločitvenega drevesa). REZULTATI Pri 112 bolnikih (53 %) smo ugotovili spremembe v strukturi ali delovanju srca, ki pa niso bili simptomatske. Spremembe v EKG je imelo 19 bolnikov (9,2o/o), nanje ni vplival nobeden od testiranih dejavnikov tveganja. Pri obremenitvenem testiranju 83 bolnikov ni doseglo pričakovane delovne obremenifue. Vrsta maligne bolezni (p = o'ooooĺ) in kirurški poseg (p = 0,049) sta vplivala na doseŽeno delovno obremenitev v univariatni analizi, multi- variatna analiza pa med izbranimi dejavniki tveganja ni našla takega, ki bi vplival na izid. okvaro zakĺopk je imelo 48 bolnikov (23 yo). obsevanje srca je vplivalo na okvaro zaklopk (p = O,OOOOI) tako po univariatni kot multivariatni analizi. okvaro sistolične funkcije je imelo 15 bolnikov (7,2o/o)' zvečane srčne vot_ line z okvaro sistolične funkcije pa 9 bolnikov. Skupni odmerek antracikli_ nov (p = 0,003) in hkratno zdravljenje z antraciklini in alkilirajočimi sredstvi (p = 0'049) sta imela vpliv na zvečanje srčne votline. K okvari sistolične funkcije sta prispevali vrsta maligne bolezni (p = 0'033) in sočasna kemote- rapijaz antraciklini in alkilirajočimi sredstvi (p = 0'05). Pri 57 bolnikih (2B %) smo ugotovili okvaro diastolične funkcije' V univariatni analizi sta k nastanku njene okvare prispevala obsevanje (p = 0,014) in kemoterapija z antraciklini (p = 0,0ĺ3), v multivariatni analizi pa so se kot edini dejavnik tveganja za okvaro diastolične funkcije pokazali antraciklini. Rezultati multivariatne analize z odločitvenimi drevesi so pokazali, da je obdobje zdravljenja maligne bolezni dejavnik, ki ima najmočnejši vpliv na okvaro srca. Skupina z največjim tveganjem zaokvaro srca so bolniki, ki so 88 bili zdravljeni v zadnjem obdobju, to je v letih 1989 -1998. Pri njih je bila verjetnost za okvaro kar 73-odstotna (slika 2). Med bolniki, ki so bilizdravljeni poprej (v obdobjih 1968-78 in 1979-BB), so imeli večje tveganje (89-odstotno) za okvaro srca tisti bolniki s Hodgkinovo boleznijo, ki so prejeli odmerek obsevanja nad 30 Gy, in tisti, ki so bili zdrav- l1eni zaradi sarkomov (86-odstotno). Najmanjše tveganje za okvaro srca (20-odstotno) pa so imeli bolniki, ki so bili zdravljeni zaradi moŽganskih tu_ morjev, in bolniki, ki so prejeli majhen skupni odmerek antraciklinov, manj kot 200 mglm' (1 2-odstotno). Okvara 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0, '10 0,00 ..- --t -+- Okrara 2 3 Slika 2. Pogosŕosŕ okvare srca v različnih obdobjih zdravljenja (1: 1968-78, 2: 1979-BB, 3: 1989-98). lz slike 2 je razvidno, da je bila verjetnost za okvaro srca največja v zadnjem obdobju, ko je porasla s pribliŽno 50 na 70 odstotkov. Srčna smrt En bolnik je umrl zaradi nenadne srčne smrti 22let po končanem zdravljenju Hodgkinove bolezni. Zdravljen je bil v dvakrat, v starosti 13 in 14 let, s kemoterapijo in z obsevanjem prizadetih območij' tudi mediastinuma, v skupnem odmerku 30 Gy. Na zadnjem kontrolnem pregledu tri mesece pred smrtjo je bil brez kliničnih teiav' Anamneza glede boleznisrca in oŽilja je bila negativna. obremenitvenega testiranja in ehokardiografije še ni opravil. Obdukcija je pokazala fibrozno zadebelitev stene levega prekata, najverjetneje po ishemiji. 89 Ena bolnica je umrla zaradi kroničnega kongestivnega srčnega popuščanja sedem let po končanem zdravljenju, ki ga je bila deleŽna zaradi embrional- nega rabdomiosarkoma leve strani prsnega koša, ko je bila stara 3 leta. Dobila je kemoterapijo z antraciklini (velik skupni odmerek) in alkilĺrajočimi sredstvi in bila obsevana' V obsevalnem polju je imela tudi srce. ob smńi ni bila v remisiji osnovne bolezni. SKLEPI Pogostost pozne okvare srca pri naših bolnikih, ki so bili zdravljeni v letih 1968-98, je S3-odstotna (112 bolnikov); vsi so bili brez simptomov. Zaradi srčne smrti sta umrla dva (1 o/o). Kot dejavniki tveganja za posamezne okvare na srcu so se v analizi pokazali: . za okvaro zaklopk - obsevanje; . za okvaro sisto|ične funkcije in razširitev srčnih votlin - skupni odmerek antraciklinov in sočasna kemoterapija z antraciklini in alkilirajočimi sred- stvi; . za okvaro diastolične funkcije - kemoterapija z antraciklini. Največje tveganje za kakršne koli pozne okvare srca so imeli: . vsi bolniki, ki so bili zdravljeni v zadnjem obdobju, tj. v letih 1989 do 1998. Pri njih je bila verjetnost za okvaro 73-odstotna. . Najmanjše tveganje za pozne okvare na srcu so imeli: . bolniki, ki so bili zdravljeni V prvem in drugem obdobju zaradi moŽgan_ skega tumorja; . bolniki, ki so bili zdravljeni v zgodnejših časovnih obdobjih in so pĘeli majhen skupni odmerek antraciklinov. Ker je deleŽ ugotovljenih sprememb na srcu v zadnjem obdobju velĺk, je nujno s kardiološkimi preiskavami spremljativse bolnike, ki so bilizdravljeni zaradi raka v otroštvu s kemoterapijo in obsevanjem. Čeprav bolniki nimajo simptomov, jih ogroŽa nenadna srčna smń. Zato jih je treba spremljati z ehokardiografijo najmanj na tri do pet let oziroma glede na ugotovljene spremembe (ocena sistolične funkcije - FS, diastolične funkcije - IVRT, ter strukture in delovanja srčnih zaklopk). Subklinično okvaro zdravimo kot kronično srčno popuščanje funkcijskega razreda 1 ali 2 (inhibitor ACE). ob kontrolem pregledu je treba seznaniti bolnike z vplivom vsakdanjih Živ- |jenjskih navad na zdravje. Priporočimo jim zmerno telesno dejavnost, od_ svetujemo pa tekmovalni šport, pri katerem trening obsega dvigovanje uteŽi in vadbo na napravah (ŕlŕness). Svetujemo, da se vzdrŽijo kajenja in pitja alkoholnih pijač' priporočamo pa ustrezno prehrano z malo holesterola in 90 trigliceridov. Morebitno nosečnost mora spremljati tudi kardiolog. Pri vseh posegih v splošni anesteziji je treba anesteziologa opozoriti, da je pacient zaradi nekdanjega zdravljenja z antraciklini ogroŽen z motnjami srčnega ritma (2, 11). LITERATURA 1. Truesdell S, Schwarts CL, Clark E, et al. Cardiovascular effect of cancer therapy. ln: Schwarts CL, Hobbie WL, Constine LS, Ruccione KS, editors. Survivors of childhood cancer. Louis, Mo: Mosby, 1994; 159-75. 2. Schwartz CL. Late effects of treatment in longłerm survivors of cancer' Cancer Treat Rev 1995;21:355-66. 3. Schimmel KJM, Richel DJ, van den Brink RBA, Guchelaar HJ. Cardiotoxicityof cytotoxic drugs. CancerTreat Rev 2004; 30: 181-91. 4. Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Goorin A, Epstein ML, Lipshultz S. Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: The pediatric oncology group experience. J Clin Oncol 1997; 15:1544-52. 5' La Monte CS, Yeh SDJ, Straus DJ. Longłerm follow-up of cardiac function in patients with Hodgkin's disease treated with medĺastinal irradiation and combination chemotherapy including doxorubicin. Cancer Treat Rep '1986; 70: 43944. 6. Velenšek-Prestor V, Rakovec P, KoŽelj M, Jereb B' Late cardiac damage of anthracycline therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hemat Oncol 2000; 17: 52740. 7. Goorin AM, Chauvenet AR, Perez Atayde AR, Cruz J, McKone R, Lipshultz SE. lnitial congestive heart failure, six to ten years after doxorubicin chemotherapy for childhood cancer. J Pediatr 1990; 116: 144-7. B. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CTC, Heller G, Murphy L. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. Jama 1991; 266: 1672-7. 9. Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT. Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. Jama 'ĺ993; 270: 1949-55' í0. Pihkala J, Saarinen UM, Lundstrom U, Vińanen K, Siimes MA, Pesonen E. Myocardial function in children and adolescents after therapy with anthracyclines and chest irradiation. Eur J Cancer 1996; 32 A: 97-103. 11' Velenšek-Prestor V, Rakovec P, KoŽelj M, Jereb B. Pomen sledenja srčne funkcije pri mladostnikih, zdravljenih z antraciklini zaradi raka v otroštvu. Zdrav Vestn 2000; 69: 499-504. 91