Citološkiizvidinpriporo ilaponoviklasifikacijiBethesda AnaPoga nik OnkološkiinštitutLjubljana Uvod V Evropski zvezi, kakor tudi drugod po svetu, so se uporabljale razli ne klasifikacije za odkrivanje predrakavih sprememb materni nega vratu in posledi no je bilo tudi zdravljenje razli no. Glavni namensnovalcevklasifikacijepoBethesdijebilustvarititakoterminologijo, dabocitološkiizvidbrisa materni nega vratu (BMV) jasen in bo jasno odražal nadaljnjo obravnavo žensk s spremembami materni nega vratu (1). V Sloveniji smo klasifikacijo sprememb materni nega vratu spremenili leta 2006 (2). Evropske smernice iz leta 2008 priporo ajo, da vse države uporabljajo klasifikacijo po Bethesdi ali njej primerljive razli ice. Tako smo se odlo ili, da bomo odpravili še tistih nekaj razlik, ki lo ijo našo klasifikacijo od Bethesde (3). Posodobljen citološki izvid je še vedno razdeljen na tri dele: uporabnostbrisa,ocenaspremembnacelicahinpriporo ila. UporabnostBMV Prva sprememba v novi klasifikaciji je razdelitev uporabnosti BMV v dve skupini, in sicer uporaben in neuporaben bris. Uporaben bris je tisti, v katerem je najmanj 8000 celic ploš atega epitelija ali metaplasti nih celic in je vsaj 75% BMV preglednega. e v BMV ni celic tranformacijske zone, brisa ne ocenimo kot manj uporabnega, kot v sedanji klasifikaciji, ampak na napotnici ozna imo, da v BMV ni endocervikalnih/metaplasti nih celic, kar mora ginekolog upoštevati pri svojem nadaljnjem postopku. Retrospektivne študije so pokazale, da odsotnost endocervikalnih/metaplasti nih celic v BMV ne predstavlja pove anega tveganja, da se bo kasneje odkrila ploš atoceli na lezija (4). Na novi napotnici je rubrika »bodite pozorni na«, v kateri bodo citologi opozorili ginekologe na pomanjkljivostivBMV,negledenato,dabodooceniliBMVkotuporabnega. 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 13 Terminologija Klasifikacija po Bethesdi, ki jo uvajamo, deli citološke izvide BMV v dve kategoriji: »bris negativen «, kamoruvrš amonormalenbrisinneneoplasti nespremembe,terkategorijo»brispatološki«. Brisnegativen a. Normalenbris Bris je normalen, e vsebuje celice ploš atega epitelija (intermediarni in superficijalni sloj in v atrofiji celice parabazalnega sloja), endocervikalne žlezne celice, metaplasti ne celice, levkocite, bakterije, v prvi polovici menstruacijskega ciklusa lahko v brisu najdemo tudi celice odluš enega endometrija. Pri odvzemih s krta ko lahko vidimo v brisu postrgane endometrijske celice spodnjega materni nega segmenta in histiocite. Prisotnost celic spodnjega materni nega segmenta seveda ne predstavlja pove anega tveganja za razvoj endometrijskega karcinoma, ampaksoposledicavisokegaodvzemaskrta ko. b. Neneoplasti nespremembe Namesto reaktivnih sprememb uvajamo izraz neneoplasti ne spremembe, da bi jasno poudarili, da spremembe iz te skupine ne predstavljajo pove anega tveganja za razvoj neoplazije. Med neneoplasti ne spremembe spadajo: vnetje, regeneracija, hiper/parakeratoza, mehanski vpliv materni nega vložka (IUV), prisotnost žleznih celic po histerektomiji, vpliv terapije, endometrijske celicepo40letustarosti,tubarnametaplazija,folikularnicervicitisinšekakšnedrugespremembe. ejevbrisuprisotnovnetje,vendarpajevsaj25%BMVpreglednega,vkateremjedovoljcelic,in lahko ocenimo, da so celice normalnega videza, lahko ocenimo BMV kot negativen, ginekolog pa se bo sam, glede na klini no sliko odlo il ali bo vnetje zdravil ali pa ne. e v brisu vidimo povzro itelja vnetja, ga vpišemo in s tem verjetno ginekologu pomagamo pri odlo itvi o nadaljnjem postopku. Regeneracija je proces, pri katerem celice ploš atega ali žleznega epitelija zaradi razli nih vzrokov, kot so vnetje, poškodba, krioterapija, biopsija, propadejo te pa nadomestijo nove celice z diferenciacijo iz bazalnega sloja. V BMV vidimo krpe velikih nezrelih celic z jasnimi citoplazemskimi mejami in pove animi jedri s poudarjenimi jedrci. Seveda ni vedno lahko razlikovati neneoplasti nih sprememb od »atipi nih sprememb ploš atega epitelija« ali celo ploš atoceli ne intraepitelijske lezije nizke stopnje (PIL NS). Tu nam pomagajo izkušnje in zato morajo presejalci tiste BMV, v katerih vidijo neneoplasti ne spremembe, pokazati citopatologu za dokon no odlo itev. Pri ženskah, ki imajo vstavljen IUV, je zelo pomembno, da je to ozna eno na 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 14 napotnici, kajti zaradi kroni nega draženja, ki ga povzro a IUV, so vidne spremembe na endocervikalnih in/ali endometrijskih žleznih celicah, kar lahko povzro i napa no pozitiven izvid. Tudi prisotnost žleznih celic po histerektomiji lahko povzro i napa no pozitiven izvid. V novi klasifikaciji smo med neneoplasti ne oz. dodali tubarno metaplazijo, ki ima dokaj zna ilno sliko, vendar pa lahko citopatologom in presejalcem povzro a preglavice pri diferenciaciji z atipi nimi žleznimi celicami ali celo ploš atoceli no intraepitelijsko lezijo visoke stopnje (PIL VS). V brisu najdemo cilindri ne endocervikalne celice v majhnih skupinah ali nagrmadene druga ez drugo, s pove animi jedri, ki so pogosto tudi hiperkromna, vendar je kromatin enakomerno razporejen, citoplazma pa je vakuolizirana. Prisotnost cilij na terminalni ploš i je zna ilnost tubarne metaplazije in nam pomaga pri njeni prepoznavi. Folikularni cervicitis je redka oblika kroni nega cervicitisa in predstavlja razvoj zrelih limfocitih foliklov pod stanjšanim ploš atim epitelijem predvsem pri postmenopauzalnih ženskah, pri ženskah z ulceroznimi spremembami na vratu maternice, lahko pa ga povzro i tudi grobo jemanje brisov. V BMV vidimo številne limfati ne celice, plazmatke in posamezne makrofage. Sprememba ne predstavlja predrakave spremembe, lahko pa neizkušenega pregledovalca BMV zavede, da postavi napa no pozitivno diagnozo. V rubriko druge spremembe obi ajno uvrstimo nespecifi ne reaktivne spremembe bodisi na ploš atem ali na žleznem epiteliju. Celice ležijo v skupinah, imajo pove ana jedra, vidni so nukleoli. Citoplazma je obilna, vidne so jasne meje med celicami. Po citoplazmi lo imo ali so spremenjeneploš atealižleznecelice. Medneneoplasti nimispremembamiveljaposebnopozornostposvetitihiper/parakeratozi,kerse pod to benigno spremembo epitelija lahko skriva displazija ali celo karcinom (5). Zato je pri hiper/parakeratozi v »Smernicah za celostno obravnavo žensk z predrakavimi spremembami materni nega vratu« (Smernice za ginekologe) priporo en odvzem ponovnega brisa po 12 mesecih, za vse ostale neneoplasti ne spremembe pa je priporo ilo redna kontrola (6). eprav BMV ni namenjen odkrivanju raka ali predrakavih sprememb na endometriju, prisotnost endometrijskih celic po 40. letu starosti opozori ginekologa, da je potrebna nadaljnja obravnava ženske glede na nevarnostne dejavnike za razvoj endometrijskega karcinoma pri posamezni ženski. 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 15 Patološkespremembe Patološkespremembena ploš atemepitelijudelimovpetkategorij: - atipi neploš atecelice,neopredeljene(APC N); - atipi neploš atecelice,nimogo eizklju itiPILvisokestopnje(APC VS); - ploš atoceli na intraepitelijska lezija (PIL) nizke stopnje (blago diskarioti ne ploš ate celice) (PIL NS); - ploš atoceli na intraepitelijska lezija (PIL) visoke stopnje (zmerno in hudo diskarioti ne celice)(PIL VS); - ploš atoceli nikarcinom(P CA). Razdelitev patoloških sprememb na ploš atem epiteliju se nekoliko razlikuje od razdelitve po stari napotnici, in sicer smo izpustili kategorijo atipi ne metaplasti ne celice in namesto nje uvedli »atipi ne ploš ate celice, ni mogo e izklju iti PIL VS (APC VS)«. Ta kategorija v klasifikaciji po Bethesdi predstavlja posebno vmesno kategorijo, ker so spremembe na celicah neizrazite in jih zato ne moremo razvrstiti v kategoriji PIL NS ali PIL VS. Zato je potrebna pri oceni APC VS posebna obravnava ženske, in sicer je priporo ena kolposkopija, na podlagi le te pa odlo itev o nadaljnji obravnavi ženske. Druga razlika med staro in novo klasifikacijo je združitev razredov zmerna in huda diskarioza v enotno skupino PIL VS, kajti reproducibilnost teh dveh razredov je slaba in pri obeh je postopekginekologaenak,tojenapotitevnakolposkopijoinodvzemtkivazahistološkopreiskavo. esovbrisuprisotneatipi nežlezne celice,skušamodolo itialisoendocervikalnealiendometrijske. Patološkespremembenaendocervikalnihžleznihcelicahdelimonaštirikategorije: - atipi nežleznecelice,neopredeljene(AŽC N); - atipi nežleznecelice,verjetnoneoplasti ne(AŽC VS); - endocervikalniadenokarcinominsitu(AIS); - adenokarcinom(A CA). Takonaendocervikalnihkot endometrijskihžleznih celicahlahko vidimorazli ne celi nespremembe povezane z benignimi procesi v cervikalnem kanalu in endometriju, vendar te spremembe niso specifi ne za dolo ene procese, ampak lahko celo posnemajo neoplasti ne spremembe. Zato je s citološkega vidika razdelitev na atipi ne žlezne celice, neopredeljene (AŽC N) in AŽC, verjetno neoplasti ne (AŽC VS), kot jo predvideva nova klasifikacija, zelo težka. Celo neneoplasti ne spremembe (npr. tubarna metaplazija) imajo lahko podobno citološko sliko kot AŽC VS. Zato smo 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 16 novembra 2010 v okviru Citološke sekcije s pomo jo Onkološkega inštituta in Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani organizirali posebno delavnico posve eno prav spremembam na žleznem epiteliju. V novih smernicah za ginekologe je obravnava žensk z AŽC N in AŽC VS enaka, kar nam je citopatologom žal, ker smo mnenja, da je abrazija pri AŽC N nekoliko preve agresiven postopek. Menimo, da bi bila citološka kontrola ez 6 mesecev primernejša, vendar je ginekološka stroka odlo ilatakoinsejepotrebnopriobravnaviženskdržatiSmerniczaginekologe. Priporo ila Zelo pomembna razlika med novo in staro napotnico je v tem, da v ve ini primerov citopatologi ne bomo ve odlo ali o tem, kaj se bo z žensko dogajalo naprej, temve bo odlo itev prepuš ena ginekologu. Vsi postopki obravnave žensk s spremembami materni nega vratu so opisani v Smernicah za ginekologe (5). Samo ginekolog namre pozna celotno zgodovino BMV in tudi rezultate triažnih testov HPV, zato lahko le on odlo a o tem, kaj je za žensko najbolj pomembno storiti. Tudi ta korakpredstavljapoenotenjesBethesdo.Izjemoma bomocitopatologizapisali,dabi želeliponovitev BMV pri hudem vnetju, pri katerem ne bomo gotovi v svojo oceno ali pa pri atrofiji, ko v asih vidimo atipije in ne vemo ali so posledica hormonskega stanja ali je v BMV vidna diskarioza. Zato bo zelo pomembno, da bodo ginekologi zelo dobro poznali nove Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimispremembamimaterni negavratu. Napotnica Z novo klasifikacijo bomo uporabljali tudi nekoliko spremenjeno napotnico. V delu, ki ga izpolni ginekolog, ne bo sprememb. V delu, ki ga izpolni presejalec ali citopatolog pa bodo namesto številk predopisomspremembkratice,takodabodolahkoginekologi,namestora unalniškihšifer,kisosev pogovoru pogosto uporabljale kot diagnoze, v medsebojnem pogovoru uporabljali kratice, ki jih v sodobnem medsebojnem posredovanju diagnoz tako radi uporabljamo. Namre dosedanja uporaba ra unalniških šifer namesto citološkega izvida in sporo anje ženskam, da imajo bris C4, je ve kot neprimerno. Ra unalniške številke bodo na izvidu v svetlem tisku verjetno še zapisane, vendar samo zato,dabovnosizvidovvra unalniškisistemlažjiinzmanjnapakami. Upamo, da bo posodobljena klasifikacija s posodobljenimi Smernicami za ginekologe pomagala ginekologom prienotniobravnavižensksspremembamimaterni negavratuin,dabomolahkosedaj 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 17 brez težav svoje rezultate zdravljenja in odkrivanja predrakavih sprememb primerjali z drugimi iz svetovneliterature. Viri: 1. Solomon D, Nayar N. The Bethesda system for reporting cervical cytology. Definition, criteria, and explanatory notes, sec ed. New York Berlin Heidelberg Hong Kong London Milan Paris Tokyo Springer 2004,1994. 2. Poga nik A, Kirbiš Srebotnik I, Repše Fokter A et al.: Navodila za poenotenje izvidov brisov materni nega vratu.2.prenovljenaizdaja.Ljubljana:Onkološkiinštitut,2005 3. Wiener HG, Klinkhamer P, Schenck U, Bulten J, Bergeron C, Herbert A. Laboratory guidelines and quality assurance practices for cytology. In: Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener HG, Herbert A, Daniel J, von Karsa L, editors. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening.2nded.InternationalAgencyforresearchonCancer;2008. 4. Birdsong GG. Pap smear adequacy: is our understanding satisfactory or limited? Diagn Cytopathol 2001;24:79 81. 5. Williamson BA, DeFrias DVS, Gunn R, et al.:Significance of extensive hyperkeratosis on cervical/vaginal smears.ActaCytol2003;47:749 752. 6. Urši Vrš aj M, Rakar S, Možina A, et al.: Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembamimaterni negavratu(2011)vtisku. 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 18 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 CITOLOŠKI IZVID IN PRIPOROČILA PO NOVI KLASIFIKACIJI PO BETHESDI Ana Pogačnik 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Splošna navodila V splošnih navodilih ni sprememb 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Obdelava BMV v laboratoriju Sprejem BMV Barvanje Pokrivanje Shranjevanje preparatov in izvidov 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 70 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje BMV Kakovost brisa ocenimo kot: a. uporaben b. neuporaben 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Bris uporaben Razmaz je tanek, celice se ne prekrivajo, celice imajo ohranjeno morfologijo 8000 celic 75% BMV preglednega. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Bodite pozorni na majhno število celic slabo fiksiran bris nepregleden zaradi vnetja nepregleden zaradi krvi ni endocervikalnih/metaplastičnih celic čezmerna citoliza drugo 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 71 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Bris uporaben Čeprav v brisu ni elementov transformacijske cone, BMV uporaben, vendar označimo na napotnici, Na napotnici navedemo tudi druge značilnosti kakovosti BMV (n.pr.: epitelijske celice so delno prekrite s krvjo, vnetnicami, delno slabše fiksirane) Pri atrofičnih BMV lahko BMV označimo kot uporaben tudi pri manjšem številu celic kot to zahtevamo pri ženska z normalnim hormonskim statusom 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb NEGATIVEN BRIS PATOLOŠKI BRIS 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb NEGATIVEN BRIS Normalen bris: normalne ploščate celice normalne metaplastične normalne žlezne celice (endocervikalne, endometrijske atrofija Neneoplastične spremembe 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 72 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb NEGATIVEN BRIS Neneoplastične spremembe: - vnetje - regeneracija - hiper/parakeratoza - mehanski vpliv materničnega vložka (IUD) - žlezne celice po histerektomiji - vpliv terapije - prisotnost endometrijskih celic po 40. letu - tubarna metaplazija - folikularni cervicitis - drugo 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb BRIS PATOLOŠKI: patološke spremembe Ploščate celice Žlezne celice Druge celice 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb BRIS PATOLOŠKI Ploščate celice -atipične ploščate celice, neopredeljene -atipične ploščate celice, ne moremo izključiti PIL visoke stopnje -ploščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) nizke stopnje (blago-diskariotične ploščate celice) -ploščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) visoke stopnje (zmerno in hudo-diskariotične ploščate celice) -ploščatocelični karcinom 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 73 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb BRIS PATOLOŠKI Žlezne celice -atipične žlezne celice, neopredeljene -atipične žlezne celice, verjetno neoplastične - endocervikalni karcinom in situ - adenokarcinom Poreklo žleznih celic: - endocervikalne - endometrijske - metastatske - neopredeljene 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb BRIS PATOLOŠKI Druge celice - sumljive celice, neopredeljene - druge maligne celice 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Priporočila Kontrola oziroma postopek kot je zapisano v smernicah za ginekologe Izjemoma predlog citopatologa: - bris ponoviti najkasneje v roku 3 mesecev (bris neuporaben) - bris ponoviti po zdravljenju - bris ponoviti po estrogenskem testu - drugo 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 74 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Kratice ploščatoceličnih lezij atipične ploščate celice, neopredeljene APC-N atipične ploščate celice, ne moremo izključiti PIL visoke stopnje APC-VS ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje (blago-diskariotične ploščate celice) PIL - NS ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje (zmerno in hudo-diskariotične ploščate celice) PIL -VS ploščatocelični karcinom P-CA 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Kratice žleznih lezij atipične žlezne celice, neopredeljene AŽC-N atipične žlezne celice, verjetno neoplastične AŽC-VS endocervikalni karcinom in situ AIS adenokarcinom A-CA 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 75