ONKOLOŠKI INŠTITUT, LJUBLJANA UNIVERZITETNA KLINIKA ZA OTORINOLARINGOLOGIJO, LJUBLJANA
DELJENO (SPLIT-COURSE) OBSEVANJE KARCINOMA EPIFARINKSA
SPLIT-COURSE IRRADIATION OF EPIPHARYNGEAL CARCINOMA Budihna M., Šmid L.
Abstract — At the Institute of Oncology in Ljubljana 74 patients were treated tor squamous cell carcinoma of the nasopharynx in the period from 1963 to 1978. The 5-year survival was 28/74 (38 %), although 6 patients were treated tor palliation only. The early stage of tumour (T1), the age up to 50 years, the total tumour dose > 65 Gy and the poor histological differentiation in patients over 50 years of age were statistically significant favourable prognostic tactors. The 5-year survival of patients treated by the split-course radiation technique (21/49 — 43 %) was not statistically significantly different from the 5-year survival of patients treated by continuous radiation technique (7/19 — 37 %). The distribution of patients by stage, age and histological differentiation was similar in both treatment groups. There were statistically significantly more patients treated with TD > 65 Gy in the split-course treatment group. By means of the isoeffect line (TD = 1930 . T°-31) it was found that the total tumour dose of the split-course radiation treatment had to be increased tor 0.36 Gy ± 0.03 Gy per day of the rest interval in the split-course treatment in order to achieve the same result as with the continuous radiation treatment. The increment of the tumour dose was needed to kill the acceleratedly growing tumour cells which survived the first part of the split-course treatment. The doubling time of those cells calculated by means of the survival curve was 4.3 ± 0.5 days.
U DC: 616.321-006.6 :618.849
Key words: pharyngeal neoplasms, radiotherapy-methods, epipharynx Orig. sc. paper
Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986
Uvod — Obsevanje karcinomov v dveh delih (split-course) nekateri še vedno priporočajo (17). Teoretična osnova za to naj bi bila razmeroma počasna mitotska aktivnost v tumorju v premoru deljenega obsevanja (22), obenem pa okrevanje normalnih tkiv, ki smo jih obsevali (15).
Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo pogosto uporabljali deljeno obsevanje karcinomov različnih lokalizacij. Rezultati z deljenim obsevanjem karcinoma larinksa pa so močno nakazovali, da tumor med premorom ne miruje, temveč najverjetneje pospešeno raste (7).
Namen te retrospektivne študije je primerjati rezultate deljenega in nedeljenega obsevanja karcinoma epifarinksa in poskušati ugotoviti prednosti ali slabe strani deljenega obsevanja pri tem obolenju.
Material in metode — B o I n i k i — Od
1. januarja do 31. decembra 1978. leta je
Register raka za SR Slovenijo zabeležil 106 bolnikov z malignimi tumorji epifarinksa (21): 5 sarkomov mehkih tkiv, 21 malignih limfomov, 2 adenoidno-cistična karcinoma in 78 epidermoidnih karcinomov (E. C.). Od 78 E. C. jih je bilo 74 zdravljenih na Onkološkem inštitutu v Ljubljani, 45 moških in 29 žensk, starih od 10—84 let, dve tretjini bolnikov je bilo starejših od 50 let.
Diagnoza in klasifikacija — Razsežnost primarnega tumorja smo ugotavljali s pomočjo posteriorne rinoskopije, z direktno preiskavo epifarinksa, rentgenskim posnetkom brez kontrasta in z njim, ter s tomografijo.
Tumorje smo retrospektivno reklasificira-li po TNM sistemu, ki ga je priporočila UICC (27), (tabela 1).
H i s t o I o g i j a — Vsi tumorji so bili histološko verificirani in klasificirani po originalnih izvidih pataloga v naslednje skupine: dobro diferencirani E. C. (9 s porože-
Received: January 24, 1986 — Accepted: September 2, 1986
391
Budihna M., Srnici L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa
Stadij Stage	No	N,	N2	N3	Skupaj Total	(%)
T,	1	4	2	3	10	(13)
T2	3	4	1	9	17	(23)
T3	2	4	3	10	19	(26)
T4	9	6	4	9	28	(38)
Skupaj Total	15	18	10	31	74	(100)
(%) (20)_(24) (15) (41) (100) _
Tabela 1 — Porazdelitev bolnikov po T in N stadiju
Table 1 — The distribution of patients by T and N stage
nevanjem in 18 brez poroženevanja, skupaj 27 bolnikov) in slabo diferencirani E. C. (7 s poroženevanjem, 16 brez poroženevanja, 11 limfoepiteliomov in 9 anaplastič-nih karcinomov, skupaj 43 bolnikov). štirje tumorji niso bili oklasificirani po stopnji malignosti.
Metastaze na vratu smo verificirali s cito-logijo.
Z d r a v I jenje — S kobaltovimi žarki smo obsevali 68 bolnikov, 6 pa z ortovolt-nimi žarki. V vseh primerih smo z dvema stranskima poljema pokrili epifarinks, oro-farinks in bazo lobanje, zadešnjo četrtino nosne votline in zgornjo tretjino vratu. Lim-fatično področje spodnjih 2/3 vratu in su-praklavikularnih regij smo obsevali s poljem od spredaj z zaščito larinksa in hrbtenjače. Tako smo obsevali do tumorske doze 35—45 Gy. Nato smo pomaknili spodnjo mejo stranskih polj navzgor, tako da je bil zgornji del orofarinksa še vključen. Dodali smo 8 cm visoko sprednje polje na epifa-rinks in para^aringealne bezgavke z zaščito oči. Zgornja meja sprednjega vratnega polja je mejila na spodnjo mejo epifaringeal-nih polj.
Nedeljeno obsevanje smo uporabljali v večini primerov v prvih letih opazovanega obdobja. Deljeno obsevanje smo včasih uporabili le pri bolnikih z napredovalimi tumorji. Od leta 1970 dalje pa smo obsevanje vse pogosteje prekinjali ne glede na stadij tumorja.
šest bolnikov smo obsevali le paliativno, ker je bilo njihovo splošno stanje slabo. Preostalih 68 bolnikov smo obsevali kurativno, 19 z nedeljenim obsevanjem s celotno tumorsko dozo 50—65 Gy (povprečje
61,6 Gy), 49 pa z deljenim obsevanjem s celotno tumorsko dozo 60—80 Gy (povprečje 71,3 Gy). Dnevna tumorska doza je znašala 1,5—2 Gy v največ primerih 5x tedensko. Dnevna in celotna tumorska doza je bila manjša pri večjih obsevalnih volumnih. Premor je trajal 2—3 tedne. Pri 4 bolnikih se je podaljšal do 7 tednov bodisi zaradi interkurentne bolezni, bodisi zaradi slabega sodelovanja bolnika. Vsi bolniki, obsevani s kobaltovimi žarki, so imeli narisano izodozno razpodelitev. Hrbtenjačo smo izključili iz obsevanja po dozi 40 do 46 Gy. če pa je bil tumor blizu hrbtenjače, tega nismo naredili.
»Profilaktična doza« na bezgavke je bila do 40 Gy pri neprekinjenem obsevanju, 50 pri pr ekinjenem. Paliativno obsevanih bolnikov nismo upoštevali pri primerjavi rezultatov prekinjenega in neprekinjenega obsevanja.
Zaradi boljše primerjave obeh načinov obsevanja smo poiskali posamezne za 5-let-no preživetje pomembne parametre in njihovo pogostnost v obeh skupinah.
Preživetje smo računali od prvega dne zdravljenja. Vse bolnike, ki so umrli prej kot v 5 letih, smo šteli za neozdravljene. Najkrajša doba opazovanja je blia 5 let.
Statistične metode — Signifi-kantnost razlike med dvema skupinama smo testirali z log rank testom (20). Razliko v pogostnosti nastopanja prognostično pomembnih dejavnikov v skupinah smo testirali s testom hi-kvadrat, pomembnost pro-gncstičnih faktorjev pa smo določali z mul-tivariatno analizo po metodi podobni »Au, tomatic Interaction Detection« (AID) (25) in »Association Analysis« (11).
Ocenjevanje repopulacije — Poslužili smo se modifikacije metode s pomočjo izoefektne premice in preživetne krivulje, ki smo jo že objavili (7). Domnevali smo: a) 64 Gy podeljenih neprekinjeno, 5 X 2 Gy tedensko ozdravi 80 % tumorjev velikosti 1 ccm ( = 109 celic), b) vse celice v tumorju so klonogene, c) rast celic v tumorju je eksponencialna, d) občutljivost tu-morskih celic na obsevanje je enaka v obeh delih obsevanja. Namesto klasične formule
d
do „
za preživetje (S) S = [1 — (1 — e )2] N,
392
Radio!. lugosl. 20(4) 391-398, 1986
Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa_
kjer je d dnevna tumorska doza, do je doza, ki zmanjša tumorsko populacijo na 37 % prvotne, N pa število frakcij obsevanja, smo se poslužili inačice modernejše »kvadratične enačbe« (10):
In S
= n (d + kd2)
(1),
pri čemer je In S naravni logaritem preživetja, n = število frakcij, d = dnevna tumorska doza, k = konstanta in znaša 0,0026. Faktor a smo izračunali upoštevajoč domneve pod a) in b):
22,335 „
a = —--= 0,0023
9728
Sedaj lahko izračunamo negativni logaritem preživetne frakcije:
■ InS = na (d + kd2)
(2),
kjer oznake pomenijo isto kot v formuli (1).
Regresijsko premico, izračunano po metodi najmanjših kvadratov na podlagi podatkov za dozo in čas ozdravljenih bolnikov, smo imenovali izoefektno premico (slika 1). Z njeno pomočjo smo poiskali celot-
							/
			8 (lj	j m,—	•	• D	
			• a o	o :	•	•	
	o o	®	o	•			
«			o				
no tumorsko dozo nedeljenega obsevanja (Da), ki bi imela na tumor enak učinek kot celotna tumorska doza posameznega deljenega obsevanja (Ds) (slika 2). število frakcij obsevanja DA (nA) je enako številu obsevalnih frakcij prekinjenega obsevanja Ds (ns); čas, v katerem bi podelili Da pa bi bil krajši toliko, kolikor znaša premor prekinjenega obsevanja, kjer smo aplicirali Ds. Da lahko izračunamo iz Ds
Da = Ds
h.-py t. /
(3),
kjer pomeni:
—	t. = celokupni obsevalni čas prekinjenega obsevanja izražen v dnevih,
—	p = premor v deljenem obsevanju izražen v dnevih,
Slika 1 — Karcinom epifarinksa obsevan z deljenim ali nedeljenim obsevanjem, s kurativno dozo. Regresijska premica (izoefektna premica) je bila izračunana na osnovi podatkov za dozo in čas vseh ozdravljenih tumorjev (beli
krogci). črtkani krogci: neozdravljeni tumorji Fig. 1 — Carcinoma of the nasopharynx treated with the curative intent by split-course and continuous radiation treatment. The regression line (isoeffect line) was calculated on the basis of the data for dose and tirne per cured tumors (empty circles). Dashed circles: failures
Slika 2 — Določanje tumorske doze (DA) hipotetičnega nedeljenega obsevanja (A) ,ki bi imela enak učinek na tumor, kot ga je imela tumorska doza (Ds) nedeljenega obsevanja (S). DA in Ds ležita na izoefektni premici. čas, v katerem bi podelili Da, je za dolžino premora krajši od časa (t.), v katerem smo podelili Ds. Lahko tudi vidimo, da za enak učinek na tumor, kot ga dosežemo s tumorsko dozo nedeljenega obsevanja (DA), moramo tumorsko dozo povečati za (Ds-DA), če obsevanje prekinemo Fig. 2 — The derivation of tumor dose (DA) of the hypothetic continuous treatment (A) which would have the same effect on the tumor as the tumour dose (Ds) of the split-course radiation treatment. DA and Ds are on the isoeffect line. The tirne in which DA was applied is shorter that t. in which the Ds was applied, for the duration of the rest interval. It can also be seen that in order to achieve the same effect on the tumour, the tumour dose of the continuous radiation treatment should be increased (for DS-DA) when the treatment is split
{X
Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986
393
Budihna M., Smid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa
— n = eksponent nagiba izoefektne premice.
Ker imata obe obsevanji, Ds in Da enak učinek, ker tumor po prvem delu obsevanja še ni uničen in ker Ds > Da, in ob upoštevanju uvodne domneve pod točko d), sklepamo, da se preživele tumorske celice med premorom razmnožujejo in da je tumorska doza Ds — Da bila ravno pravšnja, da je uničila prirastek.
Za ocenitev velikosti prirastka moramo najti celokupno dozo nedeljenega obsevanja Db, ki ima enako dnevno dozo kot nedeljeno obsevanje Ds. Izračunamo jo s pomočjo Da:
ns a (dA + kdA2) = = nB a (ds + kds2) = -In S
(4),
sledi:
nB =
ns (dA + kdA2
kjer
ns =
ds =
dA -
nB
torej
Db = nB ■ ds
(5)
S,. = (ns — nB) a (ds + kd2)
St — So
p
DT
kjer
So =
P = DT =
število živih tumorskih celic v začetku premora deljenega obsevanja, trajanje premora v dnevih, podvojitveni čas tumorskih celic.
Od tod izhaja:
DT
log 2 • p log St — log So
; o
število frakcij pri posameznem prekinjenem sevanju,
dnevna doza prekinjenega obsevanja, dnevna doza neprekinjenega obsevanja, ki ima enako število frakcij kot prekinjeno obsevanje, število frakcij neprekinjenega obsevanja s celotno tumorsko dozo DB in z dnevno dozo ds;
To neprekinjeno obsevanje bi steriliziralo 80 % tumorjev velikosti 1 ccm, kjer so vse celice klonogene. Ker je občutljivost tumorskih celic na obsevanje enaka v obeh delih obsevanja, je prirastek Sr enak številu živih celic, ki so še ostale v tumorju pri deljenem obsevanju, ko smo dosegli tumor-sko dozo Db, ko bi neprekinjeno obsevanje že ozdravilo tumor (slika 3):
(6).
če celice rastejo eksponencialno, potem je število živih celic ob koncu premora deljenega obsevanja (St):
(7),
10 G,
Slika 3 — Preživetne krivulje za deljeno obsevanje (S) in za hipotetični nedeljeni obsevani A in B (glej tekst). Ds, DA in DB so celotne tumorske doze teh obsevanj, ki bi zmanjšale celično populacijo tumorja 1 cm3 (109 celic) na 10~9'7 kjer je verjetnost ozdravitve tumorja približno 80 %. Sr kaže, kolikšni del tumorja še živi, ko smo s prekinjenim obsevanjem (S) dosegli tumorsko dozo Db, pri kateri bi bil tumor že ozdravljen, če bi ga obsevali (z enako dnevno dozo kot pri prekinjenem obsevanju) brez prekinitve (B), oziroma, če ne bi bilo repopula-cije med premorom. Ta del tumorja je verjetno zrasel v premoru od S0 (celice, ki so preživele prvi del deljenega obsevanja) do S, (žive tumorske celice ob koncu premora) Fig. 3 — The survival curves for the split-course treatment (S) and the hypothetical continuous treatments A and B (see text). Ds, DA and D8 are the total tumour doses of those treatment which would reduce the tumour cell population of 1 ccm (109 cells) down to 10~9-7 where the chances to cure the tumour would be approximatelly 80 %. Sr shows what fraction of the tumour remains viable in the split-course treatment (S) when the tumor dose DE (the daily dose being the same as in the split-course treatment) is reached; at that dose the tumor would be already cured if the treatment had been continuous (B) or if there were no repopulation in the rest interval. This fraction equals exactly the repopulation from S0 (the viable cells which survived the first part of the split-course treatment) to S, (the viable cells at the end of the rest interval)
ds + kds2
394
Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986
Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa_
Ker log St —log So opisuje prirastek tumorja in je enak Sr v enačbi (6) (slika 3), sedaj lahko izračunamo podvojitveni čas.
Rezultati — Pet let po začetku obsevanja je bilo živih 28 (38 %) bolnikov, od katerih je bil eden z recidivo karcinoma v epifa-nnksu, ostalih 27 pa je bilo brez obolenja. Celokupno 5-letno preživetje po T in N stadiju za neprekinjeno in prekinjeno obsevanje kažeta tabeli 2 in 3. Celokupno preživetje je bilo v obeh skupinah približno enako: 43 % za prekinjeno in 37 % za neprekinjeno obsevanje. Enajst bolnikov je umrlo samo zaradi tumorja v epifarinksu, 16 zaradi primarnega tumorja in regionarnih metastaz, 11 zaradi oddaljenih metastaz (od katerih so štirje bolniki še imeli tumor prisoten v epifarinksu in v regionarnih bezgavkah, pri 7 bolnikih pa ni bilo znakov za loko-regionarno prisotni karcinom). Osem bolnikov je umrlo zaradi interkurentnega obolenja, vendar smo v tej študiji menili, da
Stadij Stage	No Ni	N2	N3	Skupaj Total	(%)
Ti	— 1/1	—	2/2	3/3	(100)
T2	- 1/2	0/1	0/3	1/6	(17)
T3	- 1/1	0/1	1/3	2/5	(40)
T4	— 0/2	—	1/3	1/5	(20)
Skupaj Total (%)	—	3/6 —	(50)	0/2 (O)	4/11 (36)	7/19 (37)	
Tabela 2 — 5-letno preživetje po T in N stadiju.
Nedeljeno obsevanje Table 2 — 5-year survival of patients related to T and N stage. Continuous radiation treatment
Stadij Stage	No	N,	N2	N3	Skupaj Total	(%)
Ti	1/1	2/3	2/2	—	5/6	(83)
t2	2/3	1/2	—	1/5	4/10	(40)
T3	1/2	2/3	2/2	1/6	6/13	(46)
T4	2/9	2/2	1/3	1/6	6/20	(30)
Skupaj Total (%)	6/15 (40)	7/10 (70)	5/7 (71)	3/17 (18)	21/49 (43)	
Tabela 3 — 5-letno preživetje po T in N stadiju,
Deljeno obsevanje Table 3 — 5-year survival of patients related to T and N stage. Split-course radiation treatment
Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986
jim karcinoma nismo ozdravili z obsevanjem.
Bolniki s karcinomom epifarinksa v stadiju Ti so imeli statistično signifikantno boljše preživetje (8/9 = 89 %) od vseh ostalih (20/59 = 34 %) (log rank, X2 = = 6,9; d.f. = 1; p < 0,01). Pri bolnikih s karcinomom v stadijih T2, T3 in T4 ozdravitev primarnega tumorja ni bila odvisna od stadija (tabeli 2 in 3). Ravno tako ni bila ozdravitev odvisna od regionarnega stadija pri No, Ni in N2. Bolniki s fiksiranimi bezgavkami (N3) pa so preživeli znatno slabše (7/28 = 25 %) od ostalih (21/40 = 53 %) (log rank, X2 = 6,6; d.f. = 1; p < 0,01). Vpliv starosti, histološke diferenciacije in višine celotne tumorske doze na 5-letno preživetje, smo opazovali samo pri bolnikih z obolenjem v T2, T3 in T4 stadiju. To smo storili zato, ker so bili bolniki z obolenjem v Ti stadiju vsi razen enega, mlajši kot 50 let in so vsi razen enega imeli slabo diferenciran karci-nom epifarinksa. To bi povzročilo zbiranje bolnikov z dobro prognozo v posameznih skupinah in ocena naštetih vplivov na ozdravitev bi bila pristranska. Bolniki, stari 50 let in mlajši so ozdraveli v večjem odstotku (11/12 = 52 %) kot bolniki, stari več kot 50 let (9/38 = 24 %) (log rank, X2 = 6,8, d.f. = 1, p<0,001); bolniki, obsevani s celotno tumorsko dozo več kot 65 Gy, so ozdraveli v večjem odstotku (17/41 = 41 %) kot bolniki, obsevani s tumorsko dozo 50 do 65 Gy (3/18 = 17 %) (log rank, X2 = 3,9; d.f. = 1; P<0,05). Histološka diferenciacija karcinoma ni imela vpliva na preživetje pri bolnikih, starih 50 let in manj, imela pa je močan vpliv pri bolnikih iznad 50 let: bolniki s slabo diferenciranim karcinomom so ozdraveli v 24 % (9/38), medtem ko nobeden od 14 bolnikov z dobro diferenciranim karcinomom ni preživel 5 let (0/14 = O%) (long rank, X2 = 9,9; d. f. = 1; p < 0,005).
Med ženskami in moškimi ni bilo razlike v 5-letnem preživetju.
Bolniki z ugodno (neugodno) prognozo so bili približno enakomerno zastopani v obeh skupinah z različnim načinom zdravljenja. Edinole bolniki, obsevani s celotno tumorsko dozo 50—65 Gy so bili bistveno krepkeje zastopani (p < 0,001) v skupini z neprekinjenim obsevanjem.
395
Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa_
Enačba izoefektne premice je bila TD = = 1930 • T0-31, kjer pomeni TD celotno tu-morsko dozo, ki jo podelimo v času T.
Celice, ki so preživele prvi del obsevanja, podvojijo svoje število v 4,3 ± 0,5 dneva.
Pri prekinjenem obsevanju karcinoma epifarinksa smo morali povečati tumorsko dozo za 0,36 ± 0,03 Gy na dan premora, da smo dosegli enak učinek kot pri neprekinjenem obsevanju.
Učinek obsevanja na zdrava tkiv a — Mukozitis, suha usta in izguba okusa so bile zgodnje težave pri obsevanju. Med premorom so te težave praktično izginile. Težave, ki jih je povzročal tumor, so se v premoru še nadalje zmanjšale. Pozni nezaželeni učinki so bili največkrat zobna karies s pomanjkanjem sline. Pri dveh bolnikih se je sluh občutno poslabšal zaradi zmanjšanja prehodnosti Eustachijevih tub. Pri dveh bolnikih se je pojavil Lhermittov znak, ki je pri enem bolniku izginil, pri drugem pa ne. Ocenjena doza na hrbtenjačo je bila pri prvem bolniku 46—50 Gy, pri drugem pa nad 64 Gy. Na splošno so bile težave po obsevanju izrazitejše pri višjih dozah in večjih obsevalnih volumnih.
Diskusija — Rezultati zdravljenja bolnikov s karcinomom epifarinksa v opazovalnem obdobju pri nas so podobni, kot so jih dobili drugod (3, 4, 8, 9).
Pri naših bolnikih se prognoza ni povsem ujemala niti s T stadijem niti z N stadijem. O podobnih opažanjih poročajo tudi drugi (5, 6, 8, 9, 19). Pri nas bi to lahko pojasnili mogoče z razmeroma majhnim številom opazovanih bolnikov in z dejstvom, da v opazovanem obdobju nismo imeli na razpolago računalniške tomografije. Zatorej smo najbrž ocenili stadij včasih previsoko, včasih prenizko. Poleg tega je bilo med bolniki s T2 in T3 stadijem razmeroma več fiksi-ranih metastaz na vratu (N3), kot jih je bilo pri bolnikih s tumorjem v stadiju T4.
Pri prekinjenem obsevanju smo obsevali tumorje z višjo dozo kot pri neprekinjenem obsevanju. Pokazalo se je tudi, da smo z višjo tumorsko dozo obsevanja, ne glede na način obsevanja, dosegli več ozdravitev kot z nižjo. Kljub temu pa ni statistično pomembne razlike v rezultatih enega in drugega načina obsevanja. To je presenetlji-
vo, saj je bila porazdelitev bolnikov po teži obolenja v obeh skupinah podobna. Potreba po večji dozi pri deljenem obsevanju bi teoretično lahko nastala iz dveh razlogov: a) tumorske celice, ki so preživele prvi del obsevanja, so bolj odporne proti obsevanju, b) med premorom se preživele tumorske celice delijo hitreje kot pred začetkom obsevanja.
Andrews (1) misli, da je malo verjetnosti, da bi se inherentna občutljivost celic med obsevanjem večala. Pretok krvi skozi tumor se lahko za nekajkrat zmanjša med kurativnim obsevanjem (26). S tem bi se zmanjšala oksigenacija in z njo občutljivost celic na obsevanje. Vendar so meritve pokazale (2), da je pa oksigenacija v tumorju v drugem delu obsevanja boljša kot pred obsevanjem. Vzrok za to je verjetno v tem, da obsevanje veliko učinkoviteje prizadene tumor kot pa njegovo žilje. Na sliki 3 lahko vidimo, da se število živih celic v tumorju zmanjša za približno milijonkrat v primerjavi z začetno vrednostjo, kar verjetno pojasnjuje boljšo oksigenacijo tumorskih celic v drugem delu obsevanja. Zato smo menili, da se je število tumorskih celic v premoru pomnožilo, in si tako razlagali potrebo po znižanju doze pri prekinjenem obsevanju.
Znižanje doze, ki je potrebno zaradi premora, smo ocenjevali s pomočjo regresij-ske linije, ki smo jo imenovali izoefektna premica zato, ker smo jo izračunali na podlagi podatkov za dozo in čas samo ozdravelih tumorjev in ker so bili rezultati obeh načinov obsevanja enaki. Dobljeni nagib izoefektne premice za karcinom epifarinksa je podoben tistemu, ki smo ga dobili za la-ringealni karcinom (7), in nagibom izoefekt-nih premic, dobljenih za karcinome drugih lokalizacij (12, 14, 23, 24).
Izračunali smo, da znaša potrebno povečanje doze pri deljenem obsevanju na dan premora 0,36 Gy. Približno enako je potrebno povečati celotno tumorsko dozo na dan premora tudi pri karcinomu larinksa (7, 16). Če doze pri prekinjenem obsevanju ne zvišamo, so rezultati slabši kot pri neprekinjenem obsevanju (18).
Podvojitveni čas preživelih tumorskih celic, izračunan na opisani način, 4,3 dni, ve-
396
Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986	396
Budihna M., Smid L.: Deljeno (split-course) obsevan|e karcinoma epifarinksa
lja za primer, če so vse celice klonogene. če pa domnevamo, da je klonogenih le 1 % celic, je podvojitveni čas 5,4 dni. Ta čas je mnogo krajši kot je podvojitveni čas klinično vidnega tumorja. Morda bi skrajšanje podvojitvenega časa lahko obrazložili s tem, da imajo celice, ki so preživele prvi del deljenega obsevanja, ker jih je približno mi-lijonkrat manj, mnogo boljše pogoje za življenje. Trajanje podvojitvenega časa v primeru prekinjenega obsevanja se ne razlikuje mnogo od tistega, ki ga opisujejo za recidive operiranih karcinomov po operaciji zgornjega prebavnega in respiratornega trakta (13).
Zaključki — Pri deljenem obsevanju mora biti celotna tumorska doza večja kot pri nedeljenem obsevanju, ker se med premorom tumorske celice, ki so preživele prvi del obsevanja, pospešeno množijo.
Deljeno obsevanje je primerno le pri oslabelih bolnikih, ki niso sposobni prestati nedeljenega obsevanja.
Povzetek
Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo v razdobju od 1963 do 1973 obsevali 74 bolnikov zaradi epidermoidnega karcinoma epifarinksa. Petletno preživetje je bilo 28/74 (38 %), čeprav je 6 bolnikov bilo obsevanih le paliativno.
Nizki tumorski stadij (T,), starost do 50 let, celotna tumorska doza večja od 65 Gy in pri bolnikih, starejših od 50 let, slaba histološka diferenciacija, so bili statistično pomembni dobri prognostični dejavniki. Petletno preživetje bolnikov, obsevanih z deljenim obsevanjem (split-course) (21/49 = 43 %) se ni statistično pomembno razlikovalo od preživetja bolnikov, obsevanih z nedeljenim obsevanjem (7/19 = 37 %), čeprav so bili bolniki po stadiju, starosti in di-ferencijaciji približno enakomerno porazdeljeni v obe skupini z različnim obsevanjem, in čeprav je bilo v skupini z deljenim obsevanjem statistično pomembno več obsevanih s tumorsko dozo, večjo od 65 Gy.
S pomočjo izoefektne premice (TD = 1930 x x T0 31) smo ugotovili, da je bilo potrebno zvišati celotno tumorsko dozo deljenega obsevanja za 0,36 ± 0,3 Gy na en dan premora zato, da je bil dosežen enak učinek obsevanja kot z nedeljenim obsevanjem. Povečanje doze je bilo potrebno zaradi pospešenega deljenja tumorskih celic v premoru deljenega obsevanja. Podvojitveni čas za celice, izračunan s pomočjo preživetne krivulje, je znašal 4,3 ± 0,5 dneva.
L i t e r a t u r a
1.	Andrews R. J.: The radiobiology of human radiotherapy. Saunders, Philadelphia, 1968 (45).
2.	Badib O. A., Webster J. H.: Changes in tumor oxygen tension during radiation therapy. Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 8: 247-57, 1969.
3.	Bedwinek J. M., Perez C. A., Keys D. J.: Analysis of failures after definitive irradiation for epidermoid carcinoma of the nasopharynx. Cancer 45: 2725-9, 1978.
4.	Baker S. R.: Nasopharyngeal carcinoma: clinical course and results of therapy. Head Neck Surg. 3: 8-14, 1980.
5.	Bertelsen K., Andersen A. P., Elbrond O., Lund C.: Malignant tumours of the nasopharynx. Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 14: 177-86, 1975.
6.	Bohorquez J.: Factors that modify radio-response of cancer of the nasopharynx. Am. J. Roentgenol. 126: 863-76, 1976.
7.	Budihna M., Skrk J., Smid L., Furlan L.: Tumor cell repopulation in the rest interval of split-course radiation treatment. Strahlentherapie 156: 402-8, 1980.
8.	Cachin Y., Schwaab G., Sancho-Garnier H., Marandas P.: Glinical aspects and natural history of nasopharyngeal carcinoma in Western Europe. In: Nasopharyngeal carcinoma: etiology and control (De-Th G., lto Y. eds.) lnternational Agency for Research on Cancer, Lyon, 1978 (131-45). (IARC scientific publications; 20).
9.	Cellai E., Chivacci A., Olmi P., Carcangiu M. L.: Carcinoma of the nasopharynx. Acta Radiol. Oncol. 21: 87-103, 1982.
10.	Douglas B. G.: lmplications of the quadratic cell survival curve and human skin reaction "tolerance doses" on fractionation and super-fractionation dose selection. lnt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 8: 1143-53, 1982.
11.	Everitt B.: Cluster analysis. Heinemann Educational Books, London, 1977 (21-3).
12 Fletcher G. H., Shukovsky L. J.: lsoeffect exponents for the production of dose response curves in squamous carcinomas treated between 4 to 8 weeks. J. Radiol. Electrol. 57 : 825-7, 1976.
13.	Galante E., Gallus G., Chiesa F., Bono A., Betoni l., Molinari R.: Growth rate of head and neck tumours. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 18: 707-12, 1982.
14.	Ghossein N. A., Bataini J. P., Ennuyer A., Stacey P., Krishnaswamy V.: Local control and site of failure in radically irradiated supraglottic laryngeal cancer. Radiology 112: 187-92, 1974.
15.	Holsti L. R.: Glinical experienxce with split-course radiotherapy. A randomized clinical trial. Radiology 92: 591, 1969.
16.	Holsti L. R., Salmo M.: Split-course radiotherapy of cancer of the larynx: ten years results of a randomized study. In: UICC conference on clinical oncology, Lausanne 1981. Book of conference abstracts. lnternational Union Against Cancer, Geneva 1981, (38).
17.	Marcial V. A., Hanley J. A., Davis L. W., Hendrickson F., Oritz H.: Split-course radiation therapy of carcinoma of the base of the tongue: results of a prospective national collaborative
Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986
397
Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa_
clinical trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Int. J. Radiat. Oncol.. Biol. Phys. 9: 437— 43, 1983.
18.	Parsons J. T., Bova F. J., Million R. R.: A réévaluation of split-course technique for squamous cell carcinoma of the head and neck. lnt. J. Oncol. Biol. Phys. 6: 1645-52, 1980.
19.	Perez C. A., Ackerman L. V., Mill W. B., Ogura J. H., Powers W. E.: Cancer of the nasopharynx. Cancer 24: 1—17, 1969.
20.	Peto R., Pike M. C., Armitage P. et al.: Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. Analysis and examples. Br. J. Surg. 35: 1—39,
1977.
21.	Ravnihar B., ed.: Cancer in Slovenia 1963—
1978.	Institute of Oncology, Ljubljana, 1966— 1982.
22.	Sambrook D. K.: Theoretical aspects of dose-time factors in radiotherapy technique. Part II. Time factors. Clin. Radiol. 14 : 433, 1963.
23.	Shukovsky L. J., Baeza M. R., Fletcher G. H.: Results of irradiation in squamous cell carcinomas of the glassopalatine sulcus. Radiology 120: 405-8, 1976.
24.	Shukovsky L. J., Fletcher G. H.: Time-dose and tumour volume relationships in the irradiation of squamous cell carcinoma of the tonsillar fossa. Radiology 107 : 621-6, 1973.
25.	Sonquist J. A., Morgan J.: The detection of interaction effects. Survey research center monograph 35. 6th ed. University of Michigan, Ann Arbor, 1970.
26.	Tanaka Y.: Regional tumours blood flow and radiosensitivity. In: Fraction size in radiolo-qy and radiotherapy (Sugaharata T., Revesz L., Scott O. C A., eds.) Urban & Schwarzenberg, Mi.inchen, 1974, (13—18).
27.	TNM classification of malignant tumours. 3rd ed. lnternational Union Against Cancer, Geneva, 1982.
Naslov avtorja: Doc. dr. Budihna Marjan, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 61000 Ljubljana.
398
Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986	398