LETNIK 59 šTEvILKA 3 SEPTEMBER 2020 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 59 š TEv ILK A 3 S EP TEM B ER 20 20 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 267 TheEffectofAcuteHyperglycemiaonMicrovascularEndothelialFunction –Jernej Šorli, Helena Lenasi 281 BicuspidAorticValve –Petra Novak, Katja Prokšelj 291 Low-doseAspirininthePreventionofPreeclampsia –Mateja Legan 299 TheRoleofRadiologicalImagingMethodsinPatientswithMalignantPleural Mesothelioma –Martina Vivoda Tomšič, Maja Kebe Radulović, Katarina Šurlan Popović 311 MagneticResonanceImagingFindingsinHypoxic-IschemicBrainInjuryinAdults – Viktorija Kostadinova, Katarina Šurlan Popović 319 FebrileSeizures –DiagnosticGuidelinesandSignificantDifferentialDiagnoses – Alja Kavčič, Zvonka Rener Primec 329 HeartRateTurbulence:MechanismofOrigin,StandardofMeasurementandClinical Implications –Juš Kšela 339 ResistancetoRocuroniumina PropionicAcidemiaPatient−CaseReportandLiterature Review –Armand Dominik Škapin, Jurij Janež 347 HowtoWriteandPublisha ScientificManuscript?ScientificWritingandStructure ofScientificResearchPapers –Gašper Tonin 367 StudyonTheEfficacyandSafetyofaTramadolandParacetamolCombination inPatientswithPostoperativePain –Gorazd Požlep, Breda Barbič Žagar, Gašper Marinšek, Špela Plut 379 CorrectionoftheArticleNewerTherapeuticGroupsfortheTreatmentofDiabetesType2 381 ListofGraduatedStudents 389 GuidelinesforAuthors 267 Vplivakutnehiperglikemijenaendotelijskofunkcijomikrožilja –Jernej Šorli, Helena Lenasi 281 Bikuspidnaaortnazaklopka –Petra Novak, Katja Prokšelj 291 Nizkadozaaspirinav preprečevanjupreeklampsije –Mateja Legan 299 Vlogaradiološkihslikovnihpreiskovalnihmetodpribolnikihz malignimplevralnim mezoteliomom –Martina Vivoda Tomšič, Maja Kebe Radulović, Katarina Šurlan Popović 311 Značilnostislikanjaz magnetnoresonancoobhipoksično-ishemičniokvari možganovinepriodraslih –Viktorija Kostadinova, Katarina Šurlan Popović 319 Vročinskikrči –diagnostičnapriporočilainpomembnediferencialnediagnoze – Alja Kavčič, Zvonka Rener Primec 329 Turbulencasrčnefrekvence:mehanizminastanka,standardiizračunavanjainklinični pomen –Juš Kšela 339 Odpornostnarokuronijpripacientkis propionskoacidemijo−predstavitevprimera inpregledliterature –Armand Dominik Škapin, Jurij Janež 347 Kakonapisatiinobjavitiznanstveničlanek?Znanstvenopisanjeinstruktura znanstvenegaraziskovalnegaprispevka –Gašper Tonin 367 Spremljanjeučinkovitostiinvarnostizdravljenjapooperativnebolečines kombinacijo tramadolainparacetamola –Gorazd Požlep, Breda Barbič Žagar, Gašper Marinšek, Špela Plut 379 PopravekčlankaNovejšeterapevtskeskupinezazdravljenjesladkorneboleznitipa2 381 Seznamdiplomantov 383 Navodilaavtorjem 389 GuidelinesforAuthors mr20_3-naslov_naslov.qxd 25.9.2020 8:54 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Tilen Kristanc ODGOvORNI uREDNIK Gašper Tonin TEHNIČNI uREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič uRED NIš KI ODBOR Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan Kokol, Zala Roš, Uroš Tršan, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICI ZA ANGLEšKI JEZIK Lucija Skarlovnik, Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Jurij Martinčič PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Gašper Tonin PRODuCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič EDITORIAL BOARD Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan Kokol, Zala Roš, Uroš Tršan, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READERS FOR ENGLISH Lucija Skarlovnik, Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Jurij Martinčič SuPPORTED BY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr20_3-naslov_naslov.qxd 25.9.2020 8:54 Page 2 LETNIK 59 šTEvILKa 3 SEPTEMBER 2020 267 Vplivakutnehiperglikemijenaendotelijskofunkcijomikrožilja –Jernej Šorli, Helena Lenasi 281 Bikuspidnaaortnazaklopka –Petra Novak, Katja Prokšelj 291 Nizkadozaaspirinav preprečevanjupreeklampsije –Mateja Legan 299 Vlogaradiološkihslikovnihpreiskovalnihmetodpribolnikihz malignimplevralnim mezoteliomom –Martina Vivoda Tomšič, Maja Kebe Radulović, Katarina Šurlan Popović 311 Značilnostislikanjaz magnetnoresonancoobhipoksično-ishemičniokvari možganovinepriodraslih –Viktorija Kostadinova, Katarina Šurlan Popović 319 Vročinskikrči –diagnostičnapriporočilainpomembnediferencialnediagnoze – Alja Kavčič, Zvonka Rener Primec 329 Turbulencasrčnefrekvence:mehanizminastanka,standardiizračunavanjainklinični pomen –Juš Kšela 339 Odpornostnarokuronijpripacientkis propionskoacidemijo−predstavitevprimera inpregledliterature –Armand Dominik Škapin, Jurij Janež 347 Kakonapisatiinobjavitiznanstveničlanek?Znanstvenopisanjeinstruktura znanstvenegaraziskovalnegaprispevka –Gašper Tonin 367 Spremljanjeučinkovitostiinvarnostizdravljenjapooperativnebolečines kombinacijo tramadolainparacetamola –Gorazd Požlep, Breda Barbič Žagar, Gašper Marinšek, Špela Plut 379 PopravekčlankaNovejšeterapevtskeskupinezazdravljenjesladkorneboleznitipa2 381 Seznamdiplomantov 383 Navodilaavtorjem 389 GuidelinesforAuthors 266 JernejŠorli1,HelenaLenasi2 vpliv akutne hiperglikemije na endotelijsko funkcijo mikrožilja The Effect of Acute Hyperglycemia on Microvascular Endothelial Function IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:akutnahiperglikemija,mikrožilje,endotelij,reaktivnahiperemija,laserskadopplerska metoda,oralniglukoznitolerančnitest IZHODIŠČA. Vpliv akutne hiperglikemije in hiperinzulinemije na endotelijsko funkcijo zdravih živali je dobro raziskan in vitro, pri ljudeh pa si ugotovitve raziskav in vivo naspro- tujejo, zato smo želeli raziskati vpliv akutne hiperglikemije na endotelijsko funkcijo pri zdravih preiskovancih. Predpostavljali smo, da bo endotelijska funkcija mikrožilja kože ob akutni hiperglikemiji zmanjšana. METODE. Pri 20 zdravih preiskovancih smo z laser- sko dopplersko metodo izmerili hiperemični odziv mikrožilja kože na blazinici prsta in na podlakti po eno- in triminutnem zažemu nadlaktne arterije, pred in po oralni obre- menitvi s 75g glukoze/2dl vode ter neodvisno po kontrolni obremenitvi z 2dl vode. Istočasno smo preiskovancu merili EKG in krvni tlak v arterijah prsta. REZULTATI. Diastolični tlak se je po obremenitvi z glukozo povečal manj kot po kontrolni obremenitvi (p = 0,044; Wilcoxonov test), medtem ko se vrednosti drugih merjenih hemodinamskih spremenljivk med seboj niso statistično značilno razlikovale. Med obremenitvijo z glukozo in vodo nismo našli razlik v hiperemičnem odzivu mikrožilja kože, razen na blazinici prsta, kjer se je po triminutnem zažemu po obremenitvi z glukozo hiperemični odziv bolj zmanjšal kot po kontrolni obremenitvi (p = 0,067; Wilcoxonov test). Na podlakti smo ugotovili nega- tivno korelacijo med spremembo koncentracije glukoze in spremembo hiperemičnega odziva po enominutnem in po triminutnem zažemu (p = 0,047 in 0,004; linearna regre- sija). ZAKLJUČKI. Z raziskavo nismo potrdili, da akutna hiperglikemija neposredno zmanj- ša endotelijsko funkcijo mikrožilja kože. Pokazali pa smo zmanjšano reaktivnost mikrožilja, ki je najverjetneje posledica aktivacije simpatičnega živčevja. Predvidevamo, da na reaktivnost mikrožilja bolj kot akutna hiperglikemija neposredno vpliva inzulin. aBSTRaCT KEYWORDS:acutehyperglycaemia,microcirculation,endothelium,reactivehyperaemia,laserDoppler fluximetry,oralglucosetolerancetest BACKGROUNDS. The effects of acute hyperglycaemia and hyperinsulinemia on endothe- lial function have been established in vitro in non-diabetic animals, whereas the evidence of their impact on the human endothelium in vivo remain scarce and contradictory. In 1 JernejŠorli,štud.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana 2 Izr.prof.HelenaLenasi,dr.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Zaloškacesta4, 1000Ljubljana;helena.lenasi.ml@mf.uni-lj.si 267MedRazgl.2020;59(3):267–79 • Raziskovalni članek dušikovega oksida (eNOS) spodbudi nasta- janje vazodilatatorja dušikovega oksida (NO), druga preko aktivacije z mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MAPK) nasta- janje vazokonstriktorja endotelina-1 (13). Na živalskih modelih so pokazali, da v zdravih endotelijskih celicah prevlada prva pot, medtem ko se zdi, da ima pri neodzivnosti na inzulin večji vpliv aktivacija vazokon- striktorne poti (9, 14–16). Akutna hipergli- kemija in hiperinzulinemija imata tako v zdravem organizmu nasprotujoča si učin- ka na endotelij; malo je raziskav, ki bi pre- učevale, kakšen je njun skupni učinek na endotelijsko funkcijo in vivo. Skladno z izsledki raziskav na živalskih modelih so nekatere raziskave in vivo na lju- deh pokazale, da akutna hiperglikemija zmanjša od endotelija odvisno vazodilata- cijo v mikrožilju pri ljudeh, ki so neodzivni na inzulin (17–19). Raziskave na mladih, zdravih preiskovancih pa si po ugotovitvah nasprotujejo (17, 20–26). Razlog bi lahko bilo dejstvo, da je uravnavanje pretoka krvi v mikrožilju zelo kompleksno, saj poleg 268 JernejŠorli,HelenaLenasi vpliv akutne hiperglikemije na endotelijsko funkcijo mikrožilja the present study, we aimed to investigate the effect of acute hyperglycaemia on skin microvascular endothelial function in healthy volunteers, hypothesising it will be attenuated. METHODS. Skin microvascular hyperaemic response was measured using laser Doppler fluximetry on the finger pulp and the volar forearm in 20 participants fol- lowing one- and three-minute brachial artery occlusion, before and after an oral load of 75 g glucose/2 dl water or 2 dl water in the control trial. The blood pressure of the digi- tal arteries and ECG were simultaneously measured. RESULTS. The diastolic blood pres- sure increased significantly less following the glucose load compared to the control load (p = 0.044; Wilcoxon test), while other haemodynamic variables did not differ between the glucose and the water load. There were no significant differences in hyperaemic response following a glucose load and a control load, however, a borderline significance following a three-minute occlusion was shown on the finger pulp (p = 0.067; Wilcoxon test). A negative correlation between the change in blood glucose concentration and hyper- aemic response was established on the forearm following both one- and three-minute occlusion (p = 0.047 and 0.004; linear regression). CONCLUSIONS. In the present study, we did not observe any attenuation of the microvascular endothelial function due to acute hyperglycaemia. Microvascular reactivity was decreased, however, this could be attrib- uted to increased sympathetic nervous system activity. We suggest that microvascular reactivity is more affected by hyperinsulinemia, rather than hyperglycaemia. IZHODIšČa Ključen patogenetski proces pri nastanku srčno-žilnih zapletov sladkorne bolezni so funkcionalne in strukturne spremembe na ravni mikrožilja, ki se začnejo v endoteliju (1). Znanih je več mehanizmov, preko kate- rih naj bi sladkorna bolezen vplivala na endotelijsko funkcijo, denimo preko poviša- nja oksidativnega stresa in zmanjšane raz- položljivosti endotelijskih vazodilatatorjev (2–5). Zanimivo je dejstvo, da so tudi na bole- zensko nespremenjenih endotelijskih celicah, ki so jih izpostavili akutni hiperglikemiji, ugotovili podobne spremembe, predvsem zmanjšano endotelijsko funkcijo (6–12). Ker so večino raziskav opravili na izo- liranih živalskih žilah in na kulturah endo- telijskih celic, je vpliv akutne hiperglikemije na endotelij pri človeku vprašljiv (6–12). Znano je namreč, da poleg povišane kon- centracije glukoze na endotelij neposredno učinkuje tudi inzulin. Vezava inzulina na inzulinski receptor sproži v endotelijskih celicah dve signalni poti: prva preko akti- vacije kinaze Akt in endotelijske sintaze endotelija vključuje še lokalne mehanizme, kot sta presnovni in miogeni mehanizem ter simpatično avtonomno živčevje, ki delu- je sistemsko in pretežno vazokonstriktor- no. Ker akutna hiperglikemija potencialno učinkuje tako na endotelij kot neposredno na gladke mišice žil in na avtonomno živ- čevje, to predstavlja metodološko težavo za ocenjevanje vpliva akutne hiperglikemije na endotelij pri človeku (6–12, 27–30). Z raziskavo smo želeli preveriti, če akutna hiperglikemija vpliva na funkcijo mikrožilja pri mladih, zdravih preiskovan- cih, in v kolikšni meri morebitni vpliv lahko pripišemo neposrednemu učinku povišane koncentracije glukoze na endotelij. Predpostavljali smo, da bo endotelijska funkcija mikrožilja kože ob akutni hiper- glikemiji zmanjšana. Kot model za oceno funkcije mikrožilja smo izbrali kožo, saj je za merjenje lahko dostopna in hkrati nudi dober vpogled v splošno stanje žilja (31). METODE Preiskovanci V raziskavi je sodelovalo 20 prostovoljcev (15 moških in 5 žensk, starih 21,6 ± 1,6 let), ki smo jih povabili k sodelovanju. Preiskovanci so potrdili, da so zdravi, ne jemljejo nobenih zdravil, ne kadijo in vsaj 12 ur pred prihodom niso uživali hrane, kave ali alkohola. Na dan meritev so pili izključno vodo do 0,5 l in ne eno uro pred pričetkom meritev. Preiskovanke so bile v začetni folikularni fazi menstruacijskega cikla in niso jemale oralne kontracepcije. Preiskovanci so pisno privolili k sode- lovanju v raziskavi. Raziskavo je potrdila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (številka soglasja: 0120-175/2017/6). Metode Prekrvljenost mikrožilja smo ocenjevali z uporabo laserske dopplerske (LD) meto- de, s katero merimo laserski dopplerski pre- tok (angl. laser-doppler flux, LDF). Merili smo bazalni pretok v mirovanju (LDFbaz) in pretok po prehodnem zažemu nadlaktne arterije – pookluzivno reaktivno hiperemijo (PORH). Sočasno smo na istem mestu meri- li temperaturo kože. Kontinuirano smo preiskovancem merili arterijski krvni tlak in EKG. Podatke krvnega tlaka, LDF in EKG smo zajemali s 500 Hz in zbirali s pro- gramsko opremo Nevrokard (Nevrokard Kiauta, d. o. o., Izola, Slovenija). Laserska dopplerska metoda za merjenje krvnega pretoka v koži Pretok krvi v mikrožilju kože smo ocenje- vali s pomočjo LD-metode, ki temelji na Dopplerjevem pojavu. Laserski žarek valo- vne dolžine 632,8 nm izhaja iz sonde z emi- tirajočim vlaknom, ki jo namestimo na kožo in se sipa po mirujočih in premikajo- čih se strukturah v spodaj ležečem tkivu, približno 1 mm globoko (32). Delež fotonov se odbije nazaj proti sondi, kjer jih ujame- ta dve optični vlakni. Nameščeni sta tako, da z emitirajočim vlaknom zaobjemata površino približno 1 mm2. Premikajoče se strukture, pretežno eritrociti, povzročijo Dopplerjev premik valovne dolžine odbitih fotonov. Delež odbitih fotonov s spreme- njeno valovno dolžino je sorazmeren številu in hitrosti eritrocitov, ki v časovni enoti pre- hajajo skozi opazovani del kože s prostor- nino približno 1 mm3. Število in hitrost eri- trocitov sta meri za oceno pretoka krvi, ki pa ni dejanski volumski pretok, ampak ga imenujemo LDF in je brezdimenzijska koli- čina, sorazmerna volumskemu pretoku, ki jo ponazorimo z arbitrarnimi pretočnimi enotami (PE). Potrdili so, da meritve, ki jih pridobimo z LD-metodo in z drugimi (ple- tizmografskimi, dilucijskimi) metodami, dobro korelirajo med seboj (32–34). Uporabili smo LD-napravo Periflux 4001 Master/4002 Satellite (Perimed, Järfälla, Švedska). Naprava omogoča soča- sno merjenje temperature kože s sondo, ki je bila v naši raziskavi nameščena 3 mm od izstopišča laserskega žarka. 269MedRazgl.2020;59(3): Pookluzivna reaktivna hiperemija Žilno reaktivnost smo merili z oceno hipe- remije po sprostitvi prehodnega zažema nadlaktne arterije. PORH nastane zaradi več med seboj prepletenih mehanizmov: endo- telijskih in presnovnih dejavnikov, mioge- nega odziva ter aksonskega refleksa sen- zoričnih nevronov (31, 34, 35). PORH smo izzvali tako, da smo nad- laktno arterijo zaželi s standardno manše- to Riva-Rocci za 1 min in v ločenem posku- su za 3 min. Vrednost LDF po sprostitvi zažema strmo naraste, doseže največji pre- tok in postopno pada na bazalno raven (slika 1). Izsledki raziskav predpostavljajo, da naj bi k hiperemiji po eni minuti zaže- ma največ doprinesli endotelijski dejavni- ki, po treh ali več minutah zažema pa v večji meri presnovni, miogeni in nevrogeni me- hanizmi (35, 36). Splošnega strinjanja glede izbire para- metrov, ki opišejo krivuljo odziva PORH, ni. V raziskavah običajno ocenjujejo naslednje parametre (31, 34): • največji LDF (LDFmax), • absolutni in relativni porast LDF, • čas do nastopa največjega LDF, • trajanje hiperemije in • ploščino pod krivuljo LDF v odvisnosti od časa. V naši raziskavi smo ocenjevali LDFmax, saj naj bi bil po navedbah nekaterih raziskav najbolj ponovljiv parameter (36–38). arterijski krvni tlak in srčna frekvenca Z analizo signala drugega odvoda trika- nalnega EKG smo merili interval med zob- cema R (tRR), s pletizmografsko metodo pa arterijski krvni tlak na prstnih arterijah sre- dinca desne roke: sistolični (psis), diastoli- čni (pdia), srednji (psred) in pulzni tlak (ppulz). Uporabili smo napravo FinapressTM BP monitor (Ohmeda 2300, Englewood, USA). Obremenitev z glukozo in merjenje plazemske koncentracije glukoze Hiperglikemijo smo dosegli po protokolu za oralni glukozni tolerančni test (OGTT). Preiskovanci so na tešče popili 82,5 g glu- koze monohidrata (masa ustreza 75 g čiste glukoze), ki smo jih raztopili v 2 dl uste- kleničene vode. 270 JernejŠorli,HelenaLenasi vpliv akutne hiperglikemije na endotelijsko funkcijo mikrožilja 0 5 10 15 35 20 25 30 Čas (s) 250 50 75 100 125 150 175 200 L D F ( P E ) LDFmax LDFbaz Zažem Slika 1.Prikazpookluzivnereaktivnehiperemijenapodlakti.LDF –laserskidopplerskipretok,LDFmax –naj- večjipretokposprostitvizažemaproksimalnearterije,LDFbaz –bazalnipretok,PE –pretočnaenota. Plazemsko koncentracijo glukoze (cglu) smo merili v kapilarni krvi kazalca desne roke. Uporabili smo spektrofotometrični merilnik HemoCue® Glucose 201+ (HemoCue AB, Ängelholm, Švedska). Opravili smo pilot- sko raziskavo, v kateri smo desetim preisko- vancem merili kinetiko cglu v petminutnih intervalih: ugotovili smo, da je bila cglu naj- višja 30 min po OGTT, zato smo meritve žilne reaktivnosti opravili 30 min po OGTT. Protokol Meritve smo izvajali v laboratoriju Inštituta za fiziologijo Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani v temperaturno nadzorovanem (temperatura 23–25 °C), mirnem in tihem prostoru od oktobra do decembra v dopol- danskem času (med 8. in 13. uro). Preisko- vanci so med meritvami ležali, niso se premikali in niso smeli govoriti. Na sredi- nec desne roke smo namestili manšeto za merjenje krvnega tlaka, na levo nadlaket manšeto za zažem nadlaktne arterije, LD- -sondi s temperaturnima sondama na volar- no podlaket in na blazinico sredinca leve roke ter na trup nalepili elektrode za mer- jenje EKG. Namestitev merilnih naprav in potek meritev prikazuje slika 2. 271MedRazgl.2020;59(3): EKG LDF FP M 10 G Z Z OGTT/VODA G Z Z G 1 5 3 10 30 10 5 3 10 (min)1 Slika 2. Shematskiprikazprotokolameritev.Zgoraj:namestitevmerilnihnaprav;spodaj:časovnicaprotokola. M –manšetazazažem,LDF –laserskidopplerskipretok,FP –arterijskitlakv arterijiprstaizmerjenz napravo Finapress,G –meritevplazemskekoncentracijeglukoze,Z –zažem,OGTT –oralniglukoznitolerančnitest. Preiskovancem smo izmerili cglu, jih po- krili z odejo in pred začetkom meritev počakali 20 minut, da so se preiskovanci umirili. Vse parametre smo najprej merili v miro- vanju deset minut. Za tem smo za eno minuto napolnili manšeto na nadlakti nad sistolični tlak in zažem nemudoma sprostili. Po petminutnem neprekinjenem merjenju vseh količin smo zažem izvedli za tri minu- te in nadaljevali meritve deset minut. Prei- skovanca smo namestili v polsedeč položaj, mu dali piti raztopino glukoze, ki jo je spil v manj kot eni minuti, in ga znova name- stili v ležeč položaj; 30 minut po pitju smo izmerili cglu in meritve ponovili. Po konča- nih meritvah smo preiskovancem ponovno izmerili cglu (slika 3). Pri vseh preiskovancih smo pri drugem obisku v enakih pogojih znova opravili kontrolne meritve, pri katerih so namesto raztopine glukoze popili enako količino (2 dl) ustekleničene vode. Statistična analiza LDF, psis, psred, pdia, ppulz in tRR smo določili kot časovno povprečje začetnega desetmi- nutnega intervala meritev v mirovanju. LDFmax smo določili iz krivulje PORH. Dob- ljene spremenljivke smo preračunali v razli- ke med vrednostmi pred obremenitvijo in po obremenitvi – spremembe (Δkoličina = količina po obremenitvi – količina pred obre- menitvijo). Izhodiščne vrednosti in spre- membe prikazujemo kot mediane (prvi kvartil; tretji kvartil) za nenormalno poraz- deljene spremenljivke in kot srednje vred- nosti ± standardni odklon (angl. standard deviation, SD) za normalno porazdeljene spremenljivke. Normalnost porazdelitve smo določali na podlagi testa Shapiro- Wilk. Razlike med poskusi z OGTT smo pri- merjali z razlikami med poskusi z obre- menitvijo z vodo, in sicer z Wilcoxonovim testom, tRR in cglu pa smo primerjali s par- nim testom t. Odvisnost spremembe LDFmax od spremembe koncentracije glukoze smo opredelili z linearno regresijo. Preiskovance smo razdelili v dve skupini glede na veli- kost spremembe cglu in LDFmax primerjali s testom Mann-Whitney. Vse statistične teste smo opravili z uporabo programske opreme SPSS 24 (IBM, Armonk, New York, ZDA). Kot statistično značilno smo upo- števali vrednost p ≤ 0,05. REZULTaTI Preiskovanci in izhodiščne vrednosti merjenih spremenljivk Z izjemo dveh preiskovancev, ki se meritev v drugem sklopu (kontrolnih meritev) nista udeležila, smo meritve opravili pri vsakem preiskovancu dvakrat – meritve po OGTT in kontrolne meritve po obremenitvi z vodo. Izhodiščne vrednosti vseh merjenih spre- menljivk pred obremenitvijo z OGTT ali z vodo prikazujemo v tabeli 1. Ugotovili smo, da so imeli preiskovanci pred obremenitvi- jo z OGTT višjo srčno frekvenco, nižja LDFbaz in LDFmax na podlakti po obeh časih zažema, zato moramo absolutne vrednosti spre- menljivk interpretirati s previdnostjo in raje primerjati njihove spremembe (razlike med vrednostmi spremenljivk pred in po testu). Plazemska koncentracija glukoze po obremenitvi z glukozo Po OGTT je cglu narasla in do konca meri- tev ostala povišana pri vseh preiskovancih, kar prikazuje slika 3. Spremembe hemodinamskih spremenljivk po obremenitvi z glukozo LDFbaz se je na blazinici zmanjšal tako po OGTT kot po obremenitvi z vodo po eno- minutnem (OGTT: p=0,019; voda: p=0,048) in po triminutnem zažemu (OGTT: p=0,033; voda: p = 0,004), vendar nismo našli stati- stično značilnih razlik med obremenitvijo z OGTT in z vodo (tabela 2). Po OGTT se je po enominutnem zaže- mu LDFmax na blazinici značilno zmanjšal (p=0,022), po obremenitvi z vodo tega nismo 272 JernejŠorli,HelenaLenasi vpliv akutne hiperglikemije na endotelijsko funkcijo mikrožilja 273MedRazgl.2020;59(3): Tabela 1.Značilnostipreiskovancevinizhodiščnevrednostimerjenihspremenljivkpredobremenitvijoz OGTT aliz vodo.Vrednostiprikazujemokotmedianeininterkvartilnirazmik(prvikvartil;tretjikvartil).cglu –pla- zemskakoncentracijaglukoze,tRR –intervalmedzobcemaRv EKG,psis,psred,pdia,ppulz –sistolični,sred- nji,diastoličniinpulzniarterijskitlak,LDFbaz –laserskidopplerskipretokv mirovanju,LDFmax –največjilaserski dopplerskipretokposprostitvizažema,PE –pretočnaenota,OGTT –oralniglukoznitolerančnitest,p – vrednostp(Wilcoxonovtest). Izhodišče pred OGTT Izhodišče pred obrem. z vodo p Velikostvzorca N = 20 N= 18 Starost(leta) 21(21;22) 22(22;23) Moški 15 13 Ženske 5 5 cglu (mM) 5,0(4,7;5,2) 5,3(4,9;5,5) 0,210 tRR (ms) 968(918;1.000) 1.029(941;1.163) 0,010 a psis (mmHg) 115(107;124) 118(103;125) 0,831 psred (mmHg) 81(77;88) 83(74;87) 0,868 pdia (mmHg) 66(60;69) 64(59;71) 0,981 ppulz (mmHg) 52(44;55) 51(45;56) 0,687 Mesto Zažem LDFbaz (PE) Podlaket 6,0(4,7;8,9) 7,3(6,6;8,5) 0,020 a Blazinica 243(174;329) 313(214;345) 0,446 LDFmax (PE) Podlaket 1min 27(21;32) 33(28;39) 0,038 a 3min 41(29;51) 46(36;63) 0,025a Blazinica 1min 336(254;384) 399(321;418) 0,570 3min 336(268;457) 417(368;448) 0,777 a p ≤ 0,05 4 5 6 10 7 8 9 G1 G2 G3 C (m M ) g lu Slika 3. Koncentracijaglukozev plazmipredOGTT(G1),30minutpoOGTT(G2)inpozaključkumeritev(G3). PorazdelitvepodatkovG1,G2inG3sonormalne.N=20.cglu –plazemskakoncentracijaglukoze,G1 –predOGTT, G2 –30minutpoOGTT,G3 –pozaključkumeritev,*p<0,05(parnitestt),gledenaizhodišče(G1). * * ugotovili (p = 0,127). Tudi po triminutnem zažemu se je LDFmax značilno zmanjšal po OGTT (p = 0,006), česar po obremenitvi z vodo nismo zasledili (p = 0,215), prav tako ne sprememb LDF na podlakti. Ugotovili smo torej, da je obremenitev z OGTT vpli- vala na LDFmax na blazinici, vendar se spre- memba ni statistično značilno razlikovala od tiste po obremenitvi z vodo. Mejno zna- čilno razliko (p = 0,067) med obremenitvijo z OGTT in vodo smo ugotovili le po trimi- nutnem zažemu na blazinici (tabela 2). Tako po OGTT kot po obremenitvi z vo- do se je povišal psis (OGTT: p = 0,012, voda: p = 0,002), psred se je povišal samo po obre- menitvi z vodo (p=0,001), pdia samo po obre- menitvi z vodo (p = 0,001) in ppulz po obeh obremenitvah (OGTT: p = 0,003; voda: p=0,004). Spremembe srčne frekvence niso bile značilne, a smo ugotovili trend večjih sprememb po OGTT v primerjavi z vodo (tabela 3). Zveza med koncentracijo glukoze in največjim pretokom Ko smo primerjali, kako se je pri preiskovancu spremenil LDFmax glede na spremembo cglu, smo ugotovili, da je bila na podlakti spre- 274 JernejŠorli,HelenaLenasi vpliv akutne hiperglikemije na endotelijsko funkcijo mikrožilja Tabela 3. Primerjavaspremembplazemskekoncentracijeglukoze,srčnefrekvenceinarterijskegatlakapo obremenitviz OGTTinz vodo.RezultateprikazujemokotsrednjovrednostinSDprinormalniporazdeli- tvioz.kotmedianeininterkvartilnirazmik(prvikvartil;tretjikvartil),čeporazdelitevninormalna.∆cglu – spremembaplazemskekoncentracijeglukoze,∆tRR –spremembaintervalaRRv EKG,∆psis,∆psred,∆pdia, ∆ppulz –spremembasistoličnega,srednjega,diastoličnegainpulznegaarterijskegatlaka,OGTT –oralniglu- koznitolerančnitest,p –vrednostp(parnitesttzanormalnoinWilcoxonovtestzanenormalnoporaz- deljenespremenljivke). OGTT voda p ∆cglu (mM) 2,2±0,5 0,0±0,5 <0,001 a ∆tRR (ms) –15,8±63,9 26,0±94,2 0,113 ∆psis (mmHg) 10,2(–1,2;19,3) 11,6(4,9;17,5) 0,266 ∆psred (mmHg) 4,1(–3,0;10,5) 6,4(3,3;11,4) 0,136 ∆pdia (mmHg) 0,7(–4,0;5,8) 6,2(2,1;7,6) 0,044 a ∆ppulz (mmHg) 7,3(3,2;11,9) 5,9(1,2;10,3) 0,868 a p≤ 0,05 Tabela 2. Primerjavaspremembbazalnegapretokainnajvečjegapretokaposprostitvizažemapoobre- menitviz OGTTinz vodonaobehmerilnihmestih.Rezultateprikazujemokotmedianeininterkvartilni razmik(prvikvartil;tretjikvartil).∆LDFbaz –spremembalaserskegadopplerskegapretokav mirovanju, ∆LDFmax –spremembanajvečjegalaserskegadopplerskegapretokaposprostitvizažema,PE –pretočna enota,OGTT –oralniglukoznitolerančnitest,p –vrednostp(Wilcoxonovtest). Zažem Podlaket p Blazinica p OGTT voda OGTT voda ∆LDFbaz (PE) 0,7 0,5 0,286 –54,3 –55,9 0,711 (–0,8;2,1) (–0,3;1,0) (–116,6;–6,3) (–81,4;–16,1) ∆LDFmax (PE) 1min 0,0 0,5 0,408 –37,0 –28,0 0,551 (–5,0;7,0) (–2,8;13,0) (–97,0;4,5) (–51,0;8,8) 3min –0,5 2,5 0,471 –32,0 –17,5 0,067 (–4,8;6,8) (–1,5;6,5) (–78,0;–9,0) (–40,8;8,0) memba LDFmax negativno sorazmerna spre- membi cglu po enominutnem (koeficient sorazmerja: –8,1; 95-% interval zaupanja: [–16,1; –0,1]; R2 = 0,24; p = 0,047) in po tri- minutnem zažemu (koeficient sorazmerja: –9,7; 95-% interval zaupanja: [–15,8; –3,6], R2 = 0,38; p = 0,004) (slika 4). Zveze na bla- zinici po enominutnem (p=0,506) ali po tri- minutnem zažemu (p = 0,597) nismo ugo- tovili. Če smo razdelili preiskovance na tiste, pri katerih je bila sprememba cglu 30 minut po OGTT večja kot 2,3mM, in ostale, smo ugotovili, da je bila v skupini z večjo spremembo cglu sprememba LDFmax bolj ne- gativna kot pri tistih z manjšo spremembo cglu (pri teh je bila na podlakti celo poziti- vna): v skupini z manjšo spremembo cglu po enominutnem zažemu so bile spremembe LDFmax na podlakti 1,0 PE (0,0; 6,0) in v sku- pini z večjo spremembo cglu –5,0 PE (–8,3; 2,3), po triminutnem zažemu pa 3,0 PE (–1,3; 7,3) oz. –7,0 PE (–11,0; 0,0). Skupini se po enominutnem zažemu med seboj nista razlikovali (p=0,123), pri triminutnem zažemu pa smo ugotovili statistično značilno bolj negativne spremembe LDFmax v skupi- ni z večjo spremembo cglu (p = 0,017; test Mann-Whitney). Na blazinici zveze nismo 275MedRazgl.2020;59(3): podlaket, 1 min blazinica, 1 min ∆ L D F m a x ∆cglu podlaket, 3 min blazinica, 3 min 100 50 0 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 –50 –100 –150 –200 ∆ L D F m a x ∆cglu 100 50 0 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 –50 –100 –150 –200 ∆ L D F m a x ∆cglu 20 10 0 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 –10 –20 ∆ L D F m a x ∆cglu 20 10 0 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 –10 –20 Slika 4.OdvisnostspremembenajvečjegapretokaposprostitvizažemapoOGTTodspremembeplazemske koncentracijeglukoze.Nadposameznimgrafomjeoznačenomerilnomestoinčastrajanjazažema.Premica označuje odvisnost med spremenljivkama. ∆LDFmax – sprememba največjega pretoka po sprostitvi zažema,∆cglu –spremembaplazemskekoncentracijeglukoze. ugotovili. Preiskovanci v skupinah z večjo in manjšo spremembo cglu se po starosti niso značilno razlikovali (p = 0,619; test Mann- Whitney). RaZPRava Z raziskavo smo potrdili, da je akutna hiperglikemija povezana z zmanjšano žilno reaktivnostjo, ki pa najverjetneje ni posle- dica zmanjšane endotelijske funkcije, saj nismo potrdili enoznačne povezave med akutno hiperglikemijo in od endotelija odvi- sno vazodilatacijo. Predpostavljamo, da akutna hiperglikemija vpliva na sistemski nadzor pretoka v mikrožilju preko spre- membe tonusa simpatičnega živčevja, med- tem ko je v endotelijski nadzor žilne funkcije verjetno vpleteno delovanje inzulina med hiperglikemijo. Naše ugotovitve se skladajo z ugotovitvami nekaterih podobnih raziskav, kjer so v različnih pogojih raziskovali vpliv akutne hiperglikemije na endotelij, medtem ko so v nekaterih drugih raziskavah ugo- tovili nasprotno (17, 20–26, 39). Različne ugotovitve so lahko posledica različnih raziskovalnih pristopov, različne vzdraže- nosti avtonomnega živčevja, različne cglu ali vpliva hiperinzulinemije na endotelijsko funkcijo in morda s tem povezano starost- jo preiskovancev. Akbari in sodelavci so ugotovili, da se je endotelijska funkcija po obremenitvi z glukozo zmanjšala, vendar ugotovitev niso primerjali s kontrolno skupino, v kateri bi preiskovance obremenili zgolj s tekočino (20). Predvidevamo, da bi zmanjšan odziv na iontoforezo acetilholina (ki so jo upo- rabili za oceno endotelijske funkcije) in zmanjšano PORH, ki so ju izmerili, lahko pripisali volumski obremenitvi prebavil s tekočino, ki naj bi, skladno z izsledki razi- skave Scotta in sodelavcev, povečala vzdra- ženost simpatičnega vazokonstrikcijskega nitja in s tem vplivala na krvne pretoke v mirovanju in reaktivnost žilja (40). Sim- patični vazokonstrikcijski odziv bi lahko povzročil tudi stres, ki ga raziskovalni postopek predstavlja preiskovancu (41). V nekaterih raziskavah so namreč pokaza- li, da akutna hiperglikemija poveča vzdra- ženost simpatika, kar so druge raziskave ovrgle (29, 42). V naši raziskavi smo more- biten vpliv simpatika ocenjevali z merje- njem sprememb sistemskih hemodinam- skih spremenljivk (arterijskega tlaka in srčne frekvence). Spremembe vrednosti arterijskega tlaka in srčne frekvence so bile primerljive med obremenitvijo z OGTT in z vodo. Med obremenitvijo z OGTT in vodo se je razlikovala le sprememba dia- stoličnega tlaka, ki je po OGTT padel bolj kot po obremenitvi z vodo. Morda je manj- šo spremembo diastoličnega tlaka po OGTT povzročila višja osmolarnost zaužite teko- čine (43). Oceno vzdraženosti simpatika bi zato v naši raziskavi morali izboljšati, deni- mo z analizo variabilnosti srčne frekvence, kar načrtujemo v prihodnje. Tudi v nekaterih drugih raziskavah, v katerih so preiskovanci izvedli OGTT in kontrolno obremenitev z vodo, so med akut- no hiperglikemijo pri zdravih ugotovili zmanjšano endotelijsko funkcijo (21, 24, 26). Vendar pa so bili preiskovanci v povpreč- ju 8–14 let starejši kot v naši raziskavi. Možen vzrok za različne rezultate bi lahko bila drugačna kinetika glukoze v plazmi in s tem različna cglu pri starejših preisko- vancih (v primerjavi z mlajšimi). Loader in sodelavci so izmerili najvišjo koncentraci- jo 8,85 ± 0,36 mM 40 minut po pitju slad- kane pijače, ki je vsebovala 72,5 g neopre- deljenega sladkorja (24). Ta koncentracija je bila v povprečju višja kot v naši raziskavi, a natančnih podatkov za primerjavo nima- mo. Še višjo plazemsko koncentracijo glu- koze, 16,7mM, so izmerili Williams in sode- lavci, ki so akutno hiperglikemijo povzročili z intraarterijsko infuzijo dekstroze (26). Ugotovili so, da se je endotelijska funkcija mikrožilja kože zmanjšala med šest ur tra- jajočo infuzijo dekstroze, tako brez in s soča- sno inhibicijo izločanja inzulina z oktreo- tidom (26). To bi lahko pomenilo, da so pri 276 JernejŠorli,HelenaLenasi vpliv akutne hiperglikemije na endotelijsko funkcijo mikrožilja dovolj visoki cglu učinki glukoze na zmanj- šanje endotelijske funkcije prevladali nad učinki inzulina, ki poveča razpoložljivost endotelijskih vazodilatatorjev (9, 14–16). Zanimivo je, da v drugi raziskavi pri preiskovancih povprečne starosti 22 let, v katerih so z intraarterijsko infuzijo do- segli cglu 18 mM, učinka na endotelijsko funkcijo mikrožilja kože niso izmerili, ko so meritve opravili 20, 40 in 60 minut po začetku infuzije (23). Rezultati so skladni z rezultati naše raziskave. Prav tako pri enaki starostni skupini učinka na mikrožilje niso izmerili, ko so infuzijo podaljšali na 6, 12 in 24 ur (22). V slednjem primeru so hiperglikemijo povzročili lokalno na zgor- nji okončini in vselej spremljali, da se pla- zemska koncentracija glukoze v nasprotni zgornji okončini ni povišala. Nasprotno pa so zmanjšano endotelijsko funkcijo izme- rili v raziskavi, kjer so meritve opravili dve uri po OGTT, ko je bila cglu v normoglike- mičnem območju, koncentracija inzulina pa še povišana – spet so bili preiskovanci v povprečju deset let starejši od naših (21). Zato menimo, da je zmanjšana endo- telijska funkcija, ki so jo pokazali v neka- terih raziskavah, lahko posledica spreme- njene signalne poti inzulina v endoteliju, kot so potrdili na izoliranih živalskih arte- rijah, in ne hiperglikemija sama (16). S tem se skladajo tudi naši rezultati – pri pre- iskovancih, pri katerih smo izmerili večje spremembe cglu po OGTT, smo namreč izmerili manjše odzive PORH, kar lahko kaže na zmanjšano odzivnost na inzulin pri teh preiskovancih ali na nižjo koncentra- cijo inzulina pri njih. Podobno so ugotovili v drugi raziskavi, v kateri so največji vpliv na endotelijsko funkcijo izmerili med pre- iskovanci z moteno toleranco za glukozo in kompenzatorno hipersekrecijo inzuli- na (17). Vpliv na endotelij ni bil povezan s plazemsko koncentracijo glukoze, saj tako pri mladih kot pri sladkornih bolnikih, pri katerih je bila cglu najvišja, vpliva niso pokazali (17). V naši raziskavi smo vpliv na endote- lijsko funkcijo vrednotili z oceno PORH po dveh različnih časih zažema proksimalne arterije in na dveh različnih merilnih mestih. V odzivu PORH, ki sledi krajšemu zažemu, naj bi na vazodilatacijo po sprostitvi zaže- ma najbolj vplivali endotelijski vazodila- tatorji, po daljših zažemih pa presnovni, miogeni in nevrogeni mehanizmi (35, 36). Poleg tega je odziv PORH na blazinici, kjer je veliko s simpatikom oživčenih arterio- venskih anastomoz, pretežno pod nadzorom centralnih mehanizmov (vegetativnega živ- čevja), medtem ko je vpliv vegetativnega živčevja na volarni strani podlakti manjši, vpliv endotelija pa večji (34). V naši razi- skavi je bila razlika v odzivu PORH po OGTT v primerjavi z obremenitvijo z vodo mejno značilna le po daljšem zažemu na blazini- ci, kar bi lahko pripisali od endotelija neod- visnim mehanizmom, denimo simpatiku. To lahko razložimo s prej omenjenim vplivom akutne hiperglikemije na vzdraženost sim- patika in z izsledki raziskave na kulturi glad- komišičnih celic podganje aorte (27, 29). V omenjeni raziskavi so namreč ugotovili, da je glukoza vpletena v znotrajcelično signalizacijo s Ca2+ in s tem povezanim krče- njem gladkih mišic žil (4, 27). Po drugi stra- ni smo v naši raziskavi povezavo med veli- kostjo spremembe cglu in spremembo odziva PORH zasledili le pri krajšem zažemu in samo na podlakti, kar lahko potrjuje vple- tenost endotelija. Predpostavljamo, da povi- šana koncentracija inzulina, ki razmeroma hitro sledi povišanju koncentracije gluko- ze, nasprotuje zmanjšanju od endotelija odvisne vazodilatacije zaradi same hiper- glikemije, vendar pa bi morali za potrditev te domneve izmeriti kinetiko plazemske koncentracije inzulina, kar načrtujemo v nadaljnji raziskavi (17, 25). Poleg tega bi za zanesljivejše ugotovitve potrebovali večji vzorec preiskovancev. Z raziskavo torej nismo ugotovili, da bi akutna hiperglikemija neposredno zmanj- šala endotelijsko funkcijo mikrožilja kože. 277MedRazgl.2020;59(3): 278 JernejŠorli,HelenaLenasi vpliv akutne hiperglikemije na endotelijsko funkcijo mikrožilja Predvidevamo, da na reaktivnost mikroži- lja bolj kot akutna hiperglikemija nepo- sredno vpliva inzulin, učinki katerega so odvisni od spremenjenih signalnih poti v endoteliju. Akutna hiperglikemija verjetno vpliva tudi na aktivnost simpatičnega živ- čevja, ki spremeni reaktivnost in s tem vazo- dilatacijsko sposobnost mikrožilja. LITERaTURa 1. MapangaRF,EssopMF.Damagingeffectsofhyperglycemiaoncardiovascularfunction:spotlightonglucose metabolicpathways.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2016;310(2):H153–H73. 2. CassutoJ,DouH,CzikoraI,etal.PeroxynitritedisruptsendothelialcaveolaeleadingtoeNOSuncouplingand diminishedflow-mediateddilationincoronaryarteriolesofdiabeticpatients.Diabetes.2014;63(4):1381–93. 3. XiaP,InoguchiT,KernTS,etal.Characterizationofthemechanismforthechronicactivationofdiacylglyc- erol-proteinkinaseCpathwayindiabetesandhypergalactosemia.Diabetes.1994;43(9):1122–9. 4. InoguchiT,BattanR,HandlerE,etal.PreferentialelevationofproteinkinaseCisoformbetaIIanddiacyl- glycerollevelsintheaortaandheartofdiabeticrats:differentialreversibilitytoglycemiccontrolbyisletcell transplantation.ProcNatlAcadSciUS A.1992;89(22):11059–63. 5. MoriA,SuzukiS,SakamotoK,etal.VasodilationofretinalarteriolesinducedbyactivationofBKCachannels isattenuatedindiabeticrats.EurJPharmacol.2011;669(1–3):94–9. 6. BohlenHG,LashJM.TopicalhyperglycemiarapidlysuppressesEDRF-mediatedvasodilationofnormalratarte- rioles.AmJPhysiol.1993;265(1Pt2):H219–H25. 7. GraierWF,SimecekS,KukovetzWR,etal.HighD-glucose-inducedchangesinendothelialCa2+/EDRFsig- nalingareduetogenerationofsuperoxideunions.Diabetes.1996;45(10):1386–95. 8. NgHH,LeoCH,O’SullivanK,etal.1,4-Anhydro-4-seleno-d-talitol(SeTal)protectsendothelialfunctionin themouseaortabyscavengingsuperoxide radicalsunderconditionsofacuteoxidativestress.Biochem Pharmacol.2017;128:34–45. 9. SobreviaL,NadalA,YudilevichDL,etal.ActivationofL-argininetransport(systemy+)andnitricoxidesynthase byelevatedglucoseandinsulininhumanendothelialcells.TheJPhysiol.1996;490(Pt3):775–81. 10. TesfamariamB,BrownML,DeykinD,etal.Elevatedglucosepromotesgenerationofendothelium-derived vasoconstrictorprostanoidsinrabbitaorta.JClinInvest.1990;85(3):929–32. 11. TsaiS-H,HeinTW,KuoL,etal.HighglucoseimpairsEDHF-mediateddilationofcoronaryarteriolesviareduced cytochromeP450activity.MicrovascRes.2011;82(3):356–63. 12. ZhouZW,XieXL,ZhouSF,etal.Mechanismofreversalofhighglucose-inducedendothelialnitricoxidesynthase uncouplingbytanshinoneIIAinhumanendothelialcelllineEA.hy926.EurJPharmacol.2012;697(1–3):97–105. 13. Arce-EsquivelAA,BunkerAK,MikusCR,etal.Insulinresistanceandendothelialdysfunction:macroandmicroan- giopathy. In:MasuoK,ed.Type2diabetes [Internet]. InTech;2013 [citirano2019Feb14].Dosegljivona: http://www.intechopen.com/books/type-2-diabetes/insulin-resistance-and-endothelial-dysfunction-macro- and-microangiopathy 14. ImaedaK,OkayamaN,OkouchiM,etal.Effectsofinsulinontheacetylcholine-inducedhyperpolarizationin theguineapigmesentericarterioles.JDiabetesComplications.2004;18(6):356–62. 15. ZengG,QuonMJ.Insulin-stimulatedproductionofnitricoxideisinhibitedbywortmannin.Directmeasure- mentinvascularendothelialcells.JClinInvest.1996;98(4):894–8. 16. HuangSS,LuYJ,HuangJP,etal.Theessentialroleofendothelialnitricoxidesynthaseactivationininsulin- mediatedneuroprotectionagainstischemicstrokeindiabetes.JVascSurg.2014;59(2):483–91. 17. NataliA,BaldiS,VittoneF,etal.Effectsofglucosetoleranceonthechangesprovokedbyglucoseingestion inmicrovascularfunction.Diabetologia.2008;51(5):862–71. 18. WilhelmB,WeberMM,KreisselmeierHP,etal.Endothelialfunctionandarterialstiffnessinuncomplicated type1diabetesandhealthycontrolsandtheimpactofinsulinontheseparametersduringaneuglycemicclamp. JDiabetesSciTechnol.2007;1(4):582–9. 19. WoerdemanJ,MeijerRI,EringaEC,etal.Insulinsensitivitydetermineseffectsofinsulinandmealingestion onsystemicvascularresistanceinhealthysubjects.Microcirculation.2016;23(1):62–8. 20. AkbariCM,SaouafR,BarnhillDF,etal.Endothelium-dependentvasodilatationisimpairedinbothmicro- circulationandmacrocirculationduringacutehyperglycemia.JVascSurg.1998;28(4):687–94. 21. DeMarchiS,PriorM,RigoniA,etal.Ascorbicacidpreventsvasculardysfunctioninducedbyoralglucoseload inhealthysubjects.EurJInternMed.2012;23(1):54–7. 22. HoubenAJHM,SchaperNC,deHaanCHA,etal.Local24-h hyperglycemiadoesnotaffectendothelium-depen- dentor-independentvasoreactivityinhumans.AmJPhysiol.1996;270(6Pt2):H2014–H20. 23. HoubenAJ,SchaperNC,KrusemanAC,etal.Acuteeffectsoflocalhyperglycaemiaonperipheralbloodflow inman.DiabetMed.1993;10(1):39–43. 24. LoaderJ,MeziatC,WattsR,etal.Effectsofsugar-sweetenedbeverageconsumptiononmicrovascularand macrovascularfunctionina healthypopulation.ArteriosclerThrombVascBiol.2017;37(6):1250–60. 25. TitleLM,CummingsPM,GiddensK,etal.Oralglucoseloadingacutelyattenuatesendothelium-dependent vasodilationinhealthyadultswithoutdiabetes:aneffectpreventedbyvitaminsCandE.JAmCollCardiol. 2000;36(7):2185–91. 26. Williams SB, Goldfine AB, Timimi FK, et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilationinhumansinvivo.Circulation.1998;97(17):1695–701. 27. El-NajjarN,KulkarniRP,NaderN,etal.EffectsofhyperglycemiaonvascularsmoothmuscleCa2+ signaling. BiomedResInt.2017;2017:3691349. 28. HienTT,TurczyńskaKM,DahanD,etal.Elevatedglucoselevelspromotecontractileandcytoskeletalgene expressioninvascularsmoothmuscleviarho/proteinkinaseCandactinpolymerization.JBiolChem.2016; 291(7):3552–68. 29. MarfellaR,NappoF,DeAngelisL,etal.TheeffectofacutehyperglycaemiaonQTcdurationinhealthyman. Diabetologia.2000;43(5):571–5. 30. PaolissoG,ManzellaD,FerraraN,etal.GlucoseingestionaffectscardiacANSinhealthysubjectswithdiffer- ent amountsofbodyfat.AmJPhysiol.1997;273(3Pt1):E471–E8. 31. CracowskiJL,MinsonCT,Salvat-MelisM,etal.Methodologicalissuesintheassessmentofskinmicrovascular endothelialfunctioninhumans.TrendsPharmacolSci.2006;27(9):503–8. 32. SerupJ,JemecGBE,GroveGL,etal.Handbookofnon-invasivemethodsandtheskin[Internet].CRCPress; 2006[citirano2019Feb14].Dosegljivona:https://www.taylorfrancis.com/books/9781420003307 33. JohnsonJM,TaylorWF,ShepherdAP,etal.Laser-Dopplermeasurementofskinbloodflow:comparisonwith plethysmography.JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol.1984;56(3):798–803. 34. LenasiH.Assessmentofhumanskinmicrocirculationanditsendothelialfunctionusinglaserdoppler flowmetry. In:EronduOF,ed.MedicalImaging[Internet].InTech;2011[citirano2019Feb14].Dosegljivona: http://www.intechopen.com/books/medical-imaging/assessment-of-human-skin-microcirculation-and- its-endothelial-function-using-laser-doppler-flowmetry 35. TeeGB,RasoolAH,HalimAS,etal.Dependenceofhumanforearmskinpostocclusivereactivehyperemia onocclusiontime.JPharmacolToxicolMethods.2004;50(1):73–8. 36. Yvonne-TeeGB,RasoolAH,HalimAS,etal.Methodoptimizationontheuseofpostocclusivehyperemiamodel toassessmicrovascularfunction.ClinHemorheolMicrocirc.2008;38(2):119–33. 37. Yvonne-TeeGB,RasoolAH,HalimAS,etal.ReproducibilityofdifferentlaserDopplerfluximetryparameters ofpostocclusivereactivehyperemiainhumanforearmskin.JPharmacolToxicolMethods.2005;52(2):286–92. 38. RašićL,ČavkaA,BariF,etal.Reproducibilityofpost-occlusionreactivehyperaemia.Periodbiol.2014;116(1):77–82. 39. VarsamisP,WaltherG,ShareB,etal.Transientendothelialdysfunctioninducedbysugar-sweetened beverage consumptionmaybeattenuatedbya singleboutofaerobicexercise.MicrovascRes.2018;115:8–11. 40. ScottEM,GreenwoodJP,GilbeySG,etal.Wateringestionincreasessympatheticvasoconstrictordischarge innormalhumansubjects.ClinSci(Lond).2001;100(3):335–42. 41. MullerMD,SauderCL,RayCA.Mentalstresselicitssustainedandreproducibleincreasesinskinsympathetic nerveactivity.PhysiolRep.2013;1(1):e00002. 42. vanGurpPJ,RongenGA,LendersJW,etal.Sustainedhyperglycaemiaincreasesmusclebloodflowbutdoes notaffectsympatheticactivityinrestinghumans.EurJApplPhysiol.2005;93(5–6):648–54. 43. BrownCM,BarberiniL,DullooAG,etal.Cardiovascularresponsestowaterdrinking:doesosmolalityplaya role? AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.2005;289(6):R1687–R92. Prispelo3. 1. 2020 279MedRazgl.2020;59(3): 280 PetraNovak1,KatjaProkšelj2 Bikuspidna aortna zaklopka Bicuspid Aortic Valve IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:bikuspidnaaortnazaklopka,prirojenasrčnanapaka,stenozaaortnezaklopke, insuficiencaaortnezaklopke,dilatacijaascendentneaorte Bikuspidna aortna zaklopka je najpogostejša prirojena srčna napaka, pri kateri zaklopko namesto treh sestavljata dva žepka. Napaka se lahko pojavlja izolirano ali skupaj z dru- gimi prirojenimi srčnimi napakami. Bistvena značilnost bikuspidne aortne zaklopke je njena prezgodnja degeneracija, ki vodi v zaplete. Klinična slika je raznolika in je posle- dica omenjenih zapletov. Ti so stenoza aortne zaklopke, insuficienca aortne zaklopke, dila- tacija ascendentne aorte in redko infekcijski endokarditis. Bolezen je običajno dolgo časa asimptomatska, saj se zapleti pogosto razvijejo šele v odraslem obdobju. Napako najpo- gosteje ugotovimo s transtorakalno ehokardiografijo, s katero ocenimo tudi delovanje zaklopke, širino ascendentne aorte in morebitne pridružene prirojene srčne napake. Bolniki zaradi možnosti zapletov potrebujejo redno ambulantno spremljanje, zdravljenje pa je odvi- sno od vrste in stopnje okvare srčne zaklopke ali prizadetosti aorte. aBSTRaCT KEYWORDS:bicuspidaorticvalve,congenitalheartdisease,aorticstenosis,aorticinsufficiency,aortic dilatation. Bicuspid aortic valve is the most common congenital heart defect. In bicuspid aortic valve, the valve is composed of two instead of three cusps. The disease can be isolated or asso- ciated with other congenital heart defects. Bicuspid aortic valve is often associated with early-onset degeneration, which leads to complications. There are different complications of the disease, that include aortic valve stenosis or insufficiency, aortic dilatation or rare- ly infective endocarditis. The clinical picture is diverse and depends on the type of com- plication. The disease is usually asymptomatic for decades, and complications mostly occur in the adulthood. Transthoracic echocardiography is the diagnostic method of choice for the diagnosis of the disease and evaluation of valve function, diameter of the ascending aorta and associated congenital heart defects. Due to possible late complications, regu- lar outpatient follow-up is indicated in all patients. Treatment depends on the type and severity of complications. 1 PetraNovak,dr.med.,Oddelekzaperioperativnomedicino,SplošnabolnišnicaMurskaSobota,Ulicadr.Vrbnjaka6, 9000MurskaSobota 2 doc.dr.KatjaProkšelj,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana;katja.prokselj@gmail.com 281MedRazgl.2020;59(3):281–89 • Pregledni članek UvOD Bikuspidna aortna zaklopka je prirojena srčna napaka, pri kateri aortno zaklopko na- mesto treh sestavljata dva žepka (1). S pogo- stostjo 0,5–2% predstavlja najpogostejšo pri- rojeno srčno napako, ki je lahko izolirana ali pridružena drugim prirojenim srčnim na- pakam (2, 3). Do trikrat pogostejša je pri moških (4). Klinična slika bolnikov z biku- spidno aortno zaklopko je raznolika. Pogosto so asimptomatski in napako odkrijemo naključno ob UZ-pregledu srca, lahko pa vodi v različne zaplete s povečano obolevnostjo in umrljivostjo (5). aNaTOMIJa Aortna zaklopka ločuje iztočni trakt leve- ga prekata od aorte. Normalno jo tvorijo trije žepki (kuspisi). Levi in desni žepek omejujeta levi in desni aortni sinus, iz katerih izstopata koronarni arteriji, zato ju klinično imenujemo levi koronarni in 282 PetraNovak,KatjaProkšelj Bikuspidna aortna zaklopka desni koronarni žepek. Posteriorni žepek omejuje posteriorni aortni sinus, iz kate- rega ne izstopa koronarna arterija, zato ga klinično imenujemo nekoronarni žepek. Bikuspidno aortno zaklopko tvorita le dva žepka. Nastanek bikuspidne aortne zaklopke je najverjetneje posledica zlitja dveh izmed žepkov zaklopke med embrio- nalnim razvojem (6, 7). Žepka tako osta- neta združena in ju povezuje vezivni šiv (angl. raphe). Pri večini bikuspidnih aor- tnih zaklopk sta žepka različno velika. Žepek, ki je normalno oblikovan, imenu- jemo pravi, drugega, ki pa nastane z zlit- jem preostalih dveh žepkov, pa imenuje- mo nepravi (7). Glede na zraščenje žepkov in položaj šiva, ločimo več različic bikuspidne aortne zaklopke (slika 1) (8): • Tip 1: • Zraščenje levega in desnega koronar- nega žepka s prisotnim šivom. Tip 1 Odsoten Prisoten ŠIV Tip 2 20,2 % 59,1 % 9,3 % 10,1 % 0 % 0,5 % Tip 3 Slika 1.Naslikisoprikazanifenotipibikuspidneaortnezaklopkeinnjihovapogostost:tip1,zraščenjemed desniminlevimkoronarnimžepkom;tip2,zraščenjemeddesnimkoronarniminnekoronarnimžepkom; tip3,zraščenjemedlevimkoronarniminnekoronarnimžepkom.Zgornjavrstaprikazujezaklopkebrezpri- sotnegašiva,v spodnjivrstisozaklopkes prisotnimšivom.Tip3brezprisotnegašivav raziskavinibilzabe- leženv preiskovaniskupini(8). • Zraščenje levega in desnega koronar- nega žepka brez prisotnega šiva. • Tip 2: • Zraščenje desnega in nekoronarnega žepka s prisotnim šivom. • Zraščenje desnega in nekoronarnega žepka brez prisotnega šiva. • Tip 3: • Zraščenje levega in nekoronarnega žepka s prisotnim šivom. • Zraščenje levega in nekoronarnega žepka brez prisotnega šiva. Najpogostejši je tip 1, ki se pojavlja v 79,3% primerov, tip 2 v 19,4 % in tip 3 v 0,5 %. Še redkeje zasledimo tip bikuspidne aortne zaklopke z enako velikima žepkoma, in sicer brez prisotnega šiva (8). ETIOLOGIJa Natančen vzrok in mehanizem nastanka bikuspidne aortne zaklopke še nista povsem znana. Po hemodinamski teoriji naj bi zmanjšan pretok krvi skozi zaklopko v času embrionalnega razvoja povzročil napako, katere posledica je zlitje žepkov zaklopke (7). Po drugi teoriji naj bi šlo za genetsko napa- ko. Sorodniki prvega kolena imajo namreč 10 % večje tveganje za prisotnost biku- spidne zaklopke, znane pa so tudi nekatere genetske mutacije (npr. NOTCH1, ACTA2), ki so povezane z nastankom bikuspidne aortne zaklopke in njenih zapletov (6, 7). PRIDRUŽENE NEPRavILNOSTI Bikuspidna aortna zaklopka je pogosto pridružena drugim prirojenim srčnim napa- kam, najpogosteje koarktaciji aorte. Pribli- žno 50 % bolnikov s koarktacijo aorte ima pridruženo bikuspidno aortno zaklopko, medtem ko je koarktacija aorte prisotna pri 6 % oseb z bikuspidno aortno zaklopko (5). Bikuspidna aortna zaklopka je pogosto pri- sotna tudi pri drugih prirojenih napakah aorte (npr. prekinjen aortni lok), srčnih zaklopk ali drugih srčnih struktur (sindrom hipoplastičnega levega srca, defekt prekat- nega pretina, odprt Botallov vod) (9). Pojav- lja se pri nekaterih sindromih, kot so sin- drom Shone, Turnerjev in Williamsov sin- drom. Pri bolnikih z bikuspidno aortno zaklopko so pogostejše tudi razvojne nepra- vilnosti koronarnih arterij (10). ZaPLETI Bikuspidna aortna zaklopka je pogosto po- vezana z zapleti. Najpogosteje se pojavita stenoza in insuficienca aortne zaklopke, med nevarnejše zaplete pa sodita dilatacija ascendentne aorte in infekcijski endokardi- tis (7). Zapleti se pojavijo pri večini bolnikov z bikuspidno aortno zaklopko in povečuje- jo obolevnost in umrljivost teh bolnikov. Nastopijo lahko že zelo zgodaj, pri starosti 30–40 let, lahko celo prej (11, 12). Bolniki brez simptomov ali s prisotnimi minimal- nimi simptomi imajo enako preživetje kot zdrava populacija (4, 13). Vzrokov za nastanek zapletov je več. Najbolj uveljavljena teorija je, da gre za genetsko okvaro, posledica katere je nepra- vilna struktura žepkov in večja nagnjenost h kalcinaciji zaklopke in dilataciji ascen- dentne aorte (5). Vključeni so tudi dejavniki srčno-žilnega tveganja, vnetni dejavniki in nekateri drugi dejavniki, ki pripomore- jo k hitrejši kalcinaciji zaklopk (7). Po manj razširjeni hemodinamski teoriji se pred- postavlja, da je glavni dejavnik mehanični stres, ki je posledica nepravilne anatomije zaklopke. Drugačna anatomija zaklopke namreč spremeni pretok skozi zaklopko in poveča strižne sile, te pa okvarjajo zaklop- ko. Po nekaterih domnevah naj bi (poleg naštetega) sodelovali tudi okoljski dejavniki (7, 8). Stenoza aortne zaklopke Stenoza zaklopke je najpogostejši zaplet bikuspidne aortne zaklopke, ki se pojavi pri 75 % bolnikov (12, 14). Na zaklopki so pri- sotne degenerativne spremembe v obliki kalciniranih vozličev, ki najpogosteje na- stanejo v predelu šiva, kjer sta zlita žepka 283MedRazgl.2020;59(3): bikuspidne aortne zaklopke. Spremembe postopoma vodijo v zožitev zaklopke. Zaradi nagnjenosti bikuspidne zaklopke k hitrej- šim degenerativnim procesom se stenoza pojavi bistveno prej kot pri normalni tri- kuspidni zaklopki (5, 14). Kalcinacije se na trikuspidni aortni za- klopki pojavijo pri 25 % oseb, starejših od 65 let, in v 20–30 letih pripeljejo do po- membne stenoze zaklopke (14). Pri ljudeh z bikuspidno aortno zaklopko ima kar 75 % bolnikov prisotne kalcinacije zaklopke že pri povprečni starosti 37 let, te pa že v 10–12 letih pripeljejo do hude stenoze zaklopke (4). Zato je najpogostejši vzrok stenoze aortne zaklopke pri mladih bolnikih prav biku- spidna aortna zaklopka (14). Insuficienca aortne zaklopke V raziskavi, opravljeni na 542 kirurških bol- nikih, je bila izolirana insuficienca biku- spidne aortne zaklopke potrjena pri 13% (15). Pogosto je blaga do zmerna in je lahko pri- družena aortni stenozi. Huda insuficienca aortne zaklopke je redko izolirana, večkrat je posledica infekcijskega endokarditisa, ki ga je v takih primerih treba izključiti (14). Dilatacija in disekcija aorte Dilatacija ascendentne aorte je pomemben zaplet pri bolnikih z bikuspidno aortno zaklopko, ki se pojavlja v 35–68 %, medtem ko je pri trikuspidni zaklopki prisotna le pri približno 5 % populacije, starejše od 60 let (4, 12, 16). Pri bikuspidni zaklopki je hitrost dilatacije večja kot pri trikuspidni, zato je disekcija aorte pri bikuspidni zaklopki po- gostejša. Po raziskavah ocenjujejo, da imajo ti bolniki približno šestodstotno tveganje za pojav disekcije (12, 17). Dilatacija ascendentne aorte je proces, h kateremu prispevajo spremenjena ana- tomija aortne zaklopke, genetska nagnjenost in strukturne spremembe žilne stene (14). To vodi v spremenjene hemodinamske zna- čilnosti zaklopke in posledično preobliko- vanje same aorte, kar se kaže kot postopno tanjšanje žilne stene in povečevanje pre- mera aortnega lumna (17, 18). Dilatacija se najpogosteje pojavi v pre- delu ascendentne aorte. Mesto dilatacije je pogosto značilno za določen tip bikuspid- ne zaklopke (5, 6). Pri tipu 1 večkrat zasle- dimo dilatacijo obroča zaklopke in bulbusa aorte, pri tipu 2 pa je dilatacija običajno v pre- delu ascendentne aorte. Pri najredkejšem tipu 3 je prizadetost aorte manj izrazita (19). Infekcijski endokarditis Bolniki z bikuspidno aortno zaklopko imajo večje tveganje za pojav infekcijskega endo- karditisa in manj ugoden potek bolezni kot tisti s trikuspidno zaklopko. Incidenca infekcijskega endokarditisa pri bikuspidnih aortnih zaklopkah je ocenjena na 2 % (20). KLINIČNa SLIKa Bolniki z bikuspidno aortno zaklopko so pogosto asimptomatski. Klinična slika je raznolika in odvisna od zapletov bolezni. Težave se večinoma pojavijo v odraslem obdobju in so običajno povezane s pojavom stenoze ali insuficience aortne zaklopke. Naj- pogostejši simptomi so dispneja in zmanj- šana telesna zmogljivost, medtem ko so za napredovalo fazo bolezni aortne zaklopke značilni znaki levostranskega srčnega popuš- čanja (21, 22). Za stenozo aortne zaklopke so značil- ne predvsem dispneja ob naporu, slabša telesna zmogljivost in prsna bolečina ob naporu, v napredovali fazi pa tudi omoti- ca ali sinkopa, prsna bolečina v mirovanju in srčno popuščanje. Pri insuficienci aort- ne zaklopke sta najpogostejša simptoma dispneja in motnje srčnega ritma, pojavi pa se lahko tudi prsna bolečina, sprva ob naporu in kasneje ob mirovanju. Težave se pojavijo šele, ko se razvije popuščanje le- vega prekata (18). Za disekcijo aorte je značilna nenadna huda bolečina v prsih ali v zgornjem delu hrbta, ki je značilno trgajoča in se lahko širi po poteku aorte. Gre za nujno stanje, pri 284 PetraNovak,KatjaProkšelj Bikuspidna aortna zaklopka katerem je zaradi velike umrljivosti potre- bno čimprejšnje kirurško zdravljenje (21). Ob kliničnem pregledu lahko pri bol- niku z bikuspidno aortno zaklopko slišimo značilni iztisni sistolični tlesk v drugem medrebrju desno ob prsnici in nad srčno konico. Tlesk sovpada s karotidnim pulzom in se ne spreminja z dihanjem (23). Pri sočasni aortni stenozi je prisoten iztisni sistolični šum vretenaste oblike, ki je najglasnejši nad srčno bazo in se širi v vrat. Glasnost šuma ni v sorazmerju s stop- njo stenoze. Pri hudi aortni stenozi je drugi ton značilno tih ali odsoten, na karotidnih arterijah pa tipamo nizek in zakasnel pul- zni val (pulsus parvus et tardus) (23, 24). Za aortno regurgitacijo je značilen dia- stolični šum, ki je najglasnejši v 3. med- rebrju levo ob prsnici. Pri hudi aortni regurgitaciji je šum kratek (18). Zaradi hiperdinamičnega krvnega obtoka na karo- tidnih arterijah tipamo hiter in visok pul- zni val (Corriganov pulz) (24). DIaGNOSTIKa Transtorakalna ehokardiografija (TTE) je ključna preiskava pri diagnostiki bikuspid- ne zaklopke. Z njo ocenimo število žepkov zaklopke, morebitne pridružene okvare zaklopke, hemodinamične lastnosti zaklop- ke in širino ascendentne aorte. Prikažemo lahko tudi morebitne pridružene prirojene srčne napake. Število žepkov ocenimo v para- sternalnem prečnem preseku v sistoli, ko ima ustje aortne zaklopke značilno obliko »ribjih ust« (slika 2). V diastoli lahko zaradi vidne- ga šiva (raphe) dobimo vtis, da je zaklopka tri- kuspidna. Na parasternalnem vzdolžnem preseku vidimo značilno nesimetrično zapi- ranje aortne zaklopke in sistolično bočenje zaklopke v aorto. Pri zelo kalciniranih aor- tnih zaklopkah je število žepkov pogosto težko določiti. Takrat nam je poleg TTE v pomoč še transezofagealna ehokardio- grafija, s katero natančneje prikažemo in ocenimo število žepkov aortne zaklopke. Z doplersko ehokardiografijo ocenimo funk- 285MedRazgl.2020;59(3): cijo aortne zaklopke in stopnjo morebitne ste- noze ali insuficience aortne zaklopke (21, 24). Pri vseh bolnikih z bikuspidno aortno zaklopko moramo oceniti tudi ascendentno aorto in izmeriti njene premere, saj je raz- širjena ascendentna aorta pogost zaplet pri bikuspidni aortni zaklopki (slika 4). Pri bol- nikih s širšo ascendentno aorto sta za natan- čnejšo oceno velikosti indicirana še CT ali MRI srca in aorte (slika 5) (21). Prav tako se pri bolnikih z bikuspidno aortno zaklopko, pri katerih UZ-preiskava ne omogoča natan- čne ocene morfologije aortnih sinusov, sino- tubularnega spoja ali ascendentne aorte, pri- poroča MR- ali CT-angiografija (25). Slika 2. Transtorakalniparasternalniprečnipresek naravniaortnezaklopke.Z dvodimenzionalnoeho- kardiografijoprikažemoaortnozaklopko,kisezna- čilnoodpira(v obliki»ribjihust«). Slika 3. Transtorakalna kontinuirana doplerska ehokardiografijanaapikalnempresekupetihvot- lin.Prikažemomočnopospešenohitrosttokaskozi aortnozaklopko.Hitrostje4,6m/s,kargovoriza hudoaortnostenozo.Vmax –najvišjahitrostpre- tokaskozizaklopko. SPREMLJaNJE Vse osebe z bikuspidno aortno zaklopko moramo zaradi možnosti pojava zapletov redno ambulantno spremljati. Najprimer- nejša slikovna metoda je transtorakalni UZ, pri širši ascendentni aorti (premer >40mm), pa priporočamo serijsko slikovno sprem- ljanje velikosti in morfologije aortnih sinu- sov in ascendentne aorte z UZ, CT ali MRI (25). Pogostost spremljanja pri premeru < 40 mm je odvisna predvsem od stopnje okvare zaklopke ali razširitve aorte, upošteva pa se tudi družinsko ogroženost (25–27). Kljub zmernemu tveganju za razvoj infekcijskega endokarditisa antibiotične zaščite pred septičnimi posegi glede na zad- nje smernice ne svetujemo (28). NOSEČNOST IN POROD Ženske z bikuspidno aortno zaklopko mora- mo pred zanositvijo seznaniti z boleznijo in morebitnim tveganjem. Bolnice med nose- čnostjo spremljamo, pogostost kontrol pa določimo glede na stopnjo tveganja (29). Glavni zadržek za nosečnost je dilatacija ascendentne aorte, ki predstavlja povečano tveganje za disekcijo aorte med nosečnostjo ali po porodu. Pri bolnicah s premerom ascendentne aorte pod 45 mm je tveganje za disekcijo majhno, pri bolnicah s preme- rom 45–50mm je tveganje veliko, bolnicam s premerom aorte nad 50mm pa zaradi zelo velikega tveganja za disekcijo nosečnost odsvetujemo (30, 31). Blaga in zmerna ste- noza aortne zaklopke ne predstavljata zadrž- ka za nosečnost, medtem ko pri ženskah s hudo simptomatsko aortno stenozo nose- čnost odsvetujemo, saj obstaja veliko tve- ganje za pojav srčnega popuščanja med nosečnostjo. V takih primerih je treba naj- prej operativno zamenjati zaklopko (30, 32). Insuficienca aortne zaklopke ne glede na stopnjo ne predstavlja velikega tveganja za srčno-žilne zaplete med nosečnostjo. Simptomatske nosečnice s hudo insufi- cienco, ki razvijejo znake srčnega popuš- čanja, večinoma zdravimo z zdravili (29). Nosečim bolnicam svetujemo vaginal- ni porod z dobro analgezijo. Carski rez je indiciran le pri nosečnicah s hudo simpto- matsko aortno stenozo in pri nosečnicah z dilatacijo ascendentne aorte več kot 50 mm (29–31). ZDRavLJENJE Zdravljenje bolnikov je odvisno od zapletov bolezni. Edini obliki zdravljenja, ki zagota- vljata dokončno odpravo težav in zapletov, sta operativni ali katetrski poseg. Slednji je priporočen predvsem pri otrocih, medtem ko je pri odraslih operacija še zmeraj prva izbi- ra. Pri odločitvi o času in načinu zdravljenja se opiramo na veljavne smernice (25, 26, 33). Bolnike z bikuspidno aortno zaklopko in razširjeno ascendentno aorto zdravimo 286 PetraNovak,KatjaProkšelj Bikuspidna aortna zaklopka Slika 4.CT-angiografijatorakalneaorteprikazujeraz- širjenoascendentnoaortoinkolenastpotekaortena prehoduv descendentnoaorto(puščica). Slika 5. Na transtorakalnem ehokardiografskem parasternalnem vzdolžnem preseku je prikazana razširjenaascendentnaaorta(puščica).AZ –aortna zaklopka,LA –leviatrij,LV –leviventrikel. z zaviralci adrenergičnih receptorjev β in urejamo krvni tlak. Odsvetujemo jim dvigo- vanje večjih bremen in velike telesne napo- re. Za operativni poseg se odločimo glede na stopnjo dilatacije aorte (tabela 1) (25). Kirurški poseg z zamenjavo aortne zaklopke se priporoča bolnikom s hudo aortno stenozo s prisotnimi simptomi ali zmanjšanim iztisnim deležem levega pre- kata (< 50 %). Pri asimptomatskih bolnikih se za poseg odločimo, kadar (25, 33, 34): • znaša hitrost pretoka skozi zaklopko > 5,5 m/s, • je prisotna močno kalcinirana zaklopka, • opažamo povečanje hitrosti pretoka skozi zaklopko za > 0,3 m/s na leto, • so zelo povišane vrednosti možganske- ga natriuretičnega peptida (angl. brain natriuretic peptide, BNP) ali N-terminal- nega fragmenta prohormona natriureti- čnega peptida tipa b (angl. N-terminal pro b-type natriuretic peptide, NT-proBNP), • je prisotna huda pljučna hipertenzija ali • imajo bolniki nenormalen izvid obre- menitvenega testiranja. Pri bolnikih z aortno insuficienco se svetuje zniževanje krvnega tlaka z zaviralci angio- tenzinskih receptorjev ali sartani. Kirurška menjava aortne zaklopke se priporoča pri vseh simptomatskih bolnikih s hudo aort- no insuficienco. Pri asimptomatskih bol- nikih se za kirurški poseg odločimo ob hudi aortni insuficienci s sočasno okvarje- no funkcijo levega prekata (iztisni delež < 50 %) ali z močno razširjenim levim pre- katom (končni diastolični premer > 70 mm ali končni sistolični premer > 50 mm). Bolniki, ki teh kriterijev ne dosegajo, potre- bujejo redne kontrole, svetuje pa se tudi obremenitveno testiranje za oceno prisot- nosti simptomov (33, 34). ZaKLJUČEK Bikuspidna aortna zaklopka je najpogo- stejša prirojena srčna napaka, ki je lahko dolgo časa asimptomatska. Napako zato pogosto odkrijemo naključno pri UZ-pre- gledu srca. Takšna zaklopka je nagnjena k hitrejšim degenerativnim procesom in pogostim zapletom, kot so stenoza ali insu- ficienca zaklopke, dilatacija aorte, aortna disekcija in redkeje infekcijski endokardi- tis. Zapleti vodijo v povečano obolevnost in umrljivost bolnikov, zato je pomembno, da bolnike z bikuspidno aortno zaklopko redno spremljamo in v primeru pomembnih zaple- tov zdravimo. Bolnike moramo poučiti o naravi in poteku bolezni ter jim svetovati glede telesnih omejitev. 287MedRazgl.2020;59(3): Tabela 1. Indikacijezakirurškozdravljenjedilatacijeaortepribolnikihz bikuspidnoaortnozaklopko(25). Premer ascendentne aorte Dodatni kriteriji Razred dokazov ≥ 55mm vsiasimptomatskibolniki I ≥ 50mm vsiasimptomatskibolnikis povečanim IIa tveganjemzadisekcijoaortea ≥ 45mm vsibolniki,kipotrebujejosočasno IIa šezamenjavoaortnezaklopke a Pozitivnadružinska(aliosebna)anamnezadisekcijeaorte,hitrostpovečevanjapremeraaorteza> 5mm/leto. LITERaTURa 1. RobertsWC.Thecongenitallybicuspidaorticvalve.A studyof85autopsycases.AmJCardiol.1970;26(1):72-83. 2. WardC.Clinicalsignificanceofthebicuspidaorticvalve.Heart.2000;83(1):81–5. 3. TzemosN,TherrienJ,YipJ,etal.Outcomesinadultswithbicuspidaorticvalves.JAMA.2008;300(11):1317–25. 4. LosennoKL,GoodmanRL,ChuMWA.Bicuspidaorticvalvediseaseandascendingaorticaneurysms:Gaps inknowledge.CardiolResPract.2012;2012:145202. 5. MathieuP,BosséY,HugginsGS,etal.Thepathologyandpathobiologyofbicuspidaorticvalve:Stateofthe artandnovelresearchperspectives.TheJourofPathol:ClinRes.2015;1(4):195–206. 6. MordiI,TzemosN.Bicuspidaorticvalvedisease:A comprehensivereview.CardiolResPract.2012;2012:196037. 7. AtkinsSK,SucoskyP.Etiologyofbicuspidaorticvalvedisease:Focusonhemodynamics.WorldJofCardiol. 2014;6(12):1227–33. 8. SchaeferBM,LewinMB,StoutKK,etal.Thebicuspidaorticvalve:anintegratedphenotypicclassification ofleafletmorphologyandaorticrootshape.Heart.2008;94(12):1634–8. 9. VanderWallEE.Bicuspidaorticvalve;optimaldiagnosisandlatestinterventionaltreatment.NethHeartJ. 2015;23(3):149–50. 10. KoenraadtWM,TokmajiG,DeRuiterMC,etal.Coronaryanatomyasrelatedtobicuspidaorticvalvemorp- hology.Heart.2016;102(12):943–9. 11. NkomoVT,Enriquez-SaranoM,AmmashNM,etal.Bicuspidaorticvalveassociatedwithaorticdilatation: a community-basedstudy. ArteriosclerThrombVascBiol. 2003;23(2):351–6. 12. TadrosTM,KleinMD,ShapiraOM.Ascendingaorticdilatationassociatedwithbicuspidaorticvalve:patho- physiology,molecularbiology,andclinicalimplications.Circulation.2009;119(6):880–90. 13. HectorIM,RakeshMS,PhilD,etal.Sexdifferencesandsurvivalinadultswithbicuspidaorticvalves:verifi- cationin3contemporaryechocardiographiccohorts.JAmHeartAssoc.2016Oct;5(10):e004211. 14. FedakPW,VermaS,DavidTE,etal.Clinicalandpathophysiologicalimplicationsofa bicuspidaorticvalve. Circulation.2002;106(8):900–4. 15. SabetHY,EdwardsWD,TazelaarHD,etal.Congenitallybicuspidaorticvalves:a surgicalpathologystudyof 542casesanda literaturereviewof2,715additionalcases.MayoClinProc.1999;74(1):14–26. 16. LavallD,SchäfersHJ,BöhmM,etal.Aneurysmoftheascendingaorta.DtschArzteblInt.2012;109(13);227–33. 17. LuMT,ThadaniSR,HopeMD.Quantitativeassessmentofasymmetricaorticdilationwithvalve-relatedaortic disease.AcadRadiol.2013;20(1):10–5. 18. JuangD,BravermanAC,KimEagle.AorticDissection.Circulation. 2008;118(14):e507–10. 19. FernandesSM,KhairyP,SandersSP,etal.Bicuspidaorticvalvemorphologyandinterventionsintheyoung. JAmCollCardiol.2007;49(22):2211–4. 20. GersonyWM,HayesCJ,DriscollDJ,etal.Bacterialendocarditisinpatientswithaorticstenosis,pulmonary stenosis,orventricularseptaldefect.Circulation.1993;87(2Suppl):I121–6. 21. SiuSC,SilversidesCK;Bicuspidaorticvalvedisease.JAmCollCardiol.2010;55(25):2789–800. 22. JoziasseIC,VinkA,CramerMJ.Bicuspidstenoticaorticvalves:clinicalcharacteristicsandmorphologicalassess- mentusingMRIandechocardiography. NethHeartJ. 2011;19(3):119–25. 23. BravermanAC.Heritablethoracicaorticaneurysmdisease:recognizingphenotypes,exploringgenotypes.J AmCollCardiol.2015;65(13):1337–9. 24. BekeredjianR,GrayburnPA.Valvularheartdisease –Aorticregurgitation.Circulation.2005;112(1):125–34. 25. HiratzkaLF,CreagerMA,IsselbacherEM,etal.ACC/AHAGUIDELINESCLARIFICATION.Surgeryfoaorticdilata- tioninpatientswithbicuspidaorticvalves:A statementofClarificationFromtheAmericanCollegeofCardiology/ AmericanHeartAssociationTaskForceonClinicalPracticeGuidelines.JAmerCollCardiol.2016;67(6):724–31. 26. NishimuraRA,OttoCM,BonowRO,etal.2014AHA/ACCguidelineforthemanagementofpatientswithvalvular heartdisease:a reportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPractice Guidelines.JAmCollCardiol.2014;63(22):2438–88. 27. KeiferTL,WangA,HughesGC,etal.Managementofpatientswithbicuspidaorticvalvedisease.CurrTreat OptionsCardiovascMed.2011;13(6):489–505. 28. HabibG,LancellottiP,AntunesMJ,etal.2015ESCGuidelinesforthemanagementofinfectiveendocarditis: TheTaskForcefortheManagementofInfectiveEndocarditisoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC). EurHeartJ.2015;36(44):3075–128. 288 PetraNovak,KatjaProkšelj Bikuspidna aortna zaklopka 29. GreutmannM.PieperPG.Pregnancyinwomenwithcongenitalheartdisease.EurHeartJ.2015;36(37):2491–9. 30. ZagrosekV,BlomstromLC,BorghiC,etal.ESCGuidelinesonthemanagementofcardiovasculardiseases duringpregnancy:thetaskforceontheManagementofCardiovascularDiseasesduringPregnancyofthe EuropeanSocietyofCardiology(ESC).EurHeartJ.2011;32(24):3147–97. 31. ElkayamU,BitarF.ValvularheartdiseaseandpregnancypartI:nativevalves.JAmCollCardiol.2005;46(2): 223–30. 32. PatelA,AsopaS,TangATM,etal.Cardiacsurgeryduringpregnancy.TexHeartInstJ.2008;35(3):307–12. 33. BaumgartnerH,FalkV,BaxJJ,etal.ESC/EACTSGuidelinesforthemanagementofvalvularheartdisease.Eur HeartJ.2017;38(36):2739–91. 34. FleisherLA,FleischmannKE,AuerbachAD,etal.2014ACC/AHAguidelineonperioperativecardiovascular evaluationandmanagementofpatientsundergoingnoncardiacsurgery:a reportoftheAmericancollegeof cardiology/Americanheartassociationtaskforceonpracticeguidelines.JAmCollCardiol.2014;64(22):e77–e137. Prispelo8. 5. 2018 289MedRazgl.2020;59(3): 290 MatejaLegan1 Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije Low-dose Aspirin in the Prevention of Preeclampsia IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:perinatologija,nizkedozeaspirina,preventiva,preeklampsija,placenta Uporaba acetilsalicilne kisline (v strokovni in laični javnosti poznana pod lastniškim ime- nom aspirin) ima v nizkem, tj. preventivnem, odmerku v perinatologiji mesto zadnjih 30 let. Aspirin ima kot inhibitor ciklooksigenaze-1 poleg ugodnih endotelijskih učinkov na žilje posteljice tudi pomembne učinke na morfogenezo spiralnih arterij v obdobju tvorbe zrele posteljice, kar je glavni dejavnik v preprečevanju preeklampsije in zastoja plodove rasti, ki je fetalni obraz preeklampsije. Začetek predpisovanja aspirina v nizkem odmer- ku pri nosečnicah z visokim tveganjem za tovrstne zaplete se zato pomika v zgodnejše obdobje nosečnosti, po današnji doktrini v 11. oz. 12. gestacijski teden, nosečnica pa ga lahko, če ni kontraindikacije, prejema do 37. gestacijskega tedna ali celo do konca nose- čnosti. aBSTRaCT KEYWORDS:perinatalmedicine,low-doseaspirin,prophylaxis,preeclampsia,placenta Low-dose aspirin has had its place in perinatal medicine for 30 years. In addition to its endothelial effects, aspirin as a cyclooxygenase-1 inhibitor also importantly influences the morphogenesis of spiral arteries in the maturation of the placenta. This is the most important factor in the prevention of preeclampsia and intrauterine growth retardation, which is the main effect preeclampsia has on the fetus. The initiation of low-dose aspi- rin in pregnant women with high risk for such complications is prescribed from the 11th or 12th gestational week onwards with continuous usage until the 37th week of gesta- tion or even until delivery. 1 Doc.dr.MatejaLegan,dr.med.,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Ginekološkaklinika,Službazamedicinske dejavnostiskupnegapomena,Šlajmerjevaulica3,1000Ljubljana;mateja.legan@kclj.si 291MedRazgl.2020;59(3):291–98 • Pregledni članek UvOD Nizka doza aspirina (NDA), ki pri nas pome- ni 100 mg acetilsalicilne kisline, je najbolj pogosto predpisano zdravilo pri preventi- vi srčno-žilnih zapletov (1, 2). V široki upo- rabi je tudi v preprečevanju zapletov pri nosečnosti, kot sta preeklampsija (PE) in zastoj plodove rasti, čeprav ostajajo dolo- čene kontroverznosti in v velikem številu teh indikacij njegova učinkovitost ni zago- tovljena. Pričujoči članek želi pokazati argu- mente pro et contra v uporabi NDA v pre- ventivi PE oz. prikazati, katere nosečnice so kandidatke za to vrsto zaščite in v katerem obdobju nosečnosti je ta priporočena. Gestacijska hipertenzija in PE sta žilna zapleta nosečnosti, povezana s povečanim nastajanjem tromboksana (angl. thrombo- xane, TX) A2, močnega vazokonstriktorja in stimulatorja agregacije trombocitov, ki se sprošča iz posteljice in trombocitov. Dnevna doza acetilsalicilne kisline v odmerku 1–2 mg/kg telesne mase učinkovito zavre ciklooksigenazo-1 in s tem sintezo TXA2 (3). ZGODOvINSKI RaZvOJ UPORaBE NIZKE DOZE aSPIRINa v PERINaTOLOGIJI Že leta 1979 sta Crandon in Isherwood opa- zila, da so prvorodnice, ki so več kot enkrat na dva tedna vzele aspirin (zaradi različnih vzrokov, praviloma protibolečinskih), zna- čilno redkeje razvile gestacijsko hiperten- zijo ali PE. Opažanje je bilo odmevno in kmalu so predvidevali, da tudi pri mnogo- rodnicah aspirin lahko prepreči PE v nasled- nji nosečnosti. Prve raziskave so bile še opa- zovalne, v letu 1986 pa je bila prebojna raziskava Wallenburga in sodelavcev, ki so izpeljali dvojno slepo, s placebom kontro- lirano raziskavo učinka NDA med 28. gesta- cijskim tednom in porodom. V vzorcu so zajeli 46 žensk, ki so v kliničnem poizkusu pokazale povečano občutljivost na angio- tenzin II in s tem tveganje za razvoj PE ali gestacijske hipertenzije. V skupini, ki je prejemala aspirin, sta le dve ženski razvi- li gestacijsko hipertenzijo, v skupini s pla- cebom pa je bilo zapletov več: štiri gestacijske hipertenzije, sedem PE in ena eklampsija. S spremljanjem malondialdehida (stabilen stranski produkt sinteze TXA2, katerega proizvodnja je bila ob aspirinu okoli 90-% zavrta) v krvi nosečnice so raziskovalci doka- zovali komplianco preiskovank v prejema- nju aspirina, prav tako pa so potrdili zavor- ni učinek aspirina na produkcijo TX (4, 5). V letih in desetletjih, ki so sledila, je NDA dobil mesto v perinatologiji pri žen- skah z vsaj enim dejavnikom visokega tve- ganja za PE (tabela 1) in pri tistih, ki imajo vsaj dva dejavnika zmernega tveganja za PE (tabela 2) (6). V skladu z razumevanjem etio- patogenetskih dejavnikov PE se je pričetek prejemanja NDA pomaknil v zadnje tedne 292 MatejaLegan Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije Tabela 1. Dejavniki visokega tveganja za pre- eklampsijo(6). visoko tveganje za preeklampsijo Preeklampsijav predhodninosečnosti,posebno tistas slabimizidom Večplodnanosečnost Arterijskahipertenzija Sladkornabolezentipa1ali2 Kroničnaledvičnabolezen Avtoimunskabolezen Tabela 2. Dejavniki zmernega tveganja za pre- eklampsijo(6).ITM –indekstelesnemase. Zmerno tveganje za preeklampsijo Nuliparnost Debelost(ITM> 30) Družinskaanamnezapreeklampsije (matialisestra) Socioekonomskidejavniki Starost35letaliveč Dejavnikiosebneanamneze:večko10-letni intervalmedrojstviotrok,predhodenneugoden izidnosečnosti,nizkaporodnamasaotrokaiz predhodnenosečnosti prvega trimestra in prejemanje traja nepre- trgoma do 37. tedna nosečnosti, ko ga pre- kinemo, da se izognemo nevarnosti močnejše periporodne krvavitve (7). Prejemanje NDA zniža tveganje za PE za 10–19%, gestacijsko hipertenizijo za 30 % in rojstvo otroka prenizke porodne mase za 10–20 % (7, 8. 9). NEPRavILNa PLaCENTaCIJa KOT PaTOMORFOLOšKI SUBSTRaT PREKLaMPSIJE Preeklampsija je multisistemska motnja nosečnosti, značilna le za človeško nose- čnost. Klinično se pokaže po 20. gestacij- skem tednu z maternalnim sindromom hipertenzije, edemi, proteinurijo, brez ali z multisistemsko motnjo in fetalnim sin- dromom (upočasnitev rasti, oligohidramnij in prenizka oksigenacija ploda). Patomor- fološki substrat je neoptimalna placentacija z nepravilno prilagoditvijo spiralnega žilja v času nastanjanja zrele posteljice. V nadalj- njem poteku nosečnosti to pelje v povečan sistemski žilni upor, endotelijsko disfunk- cijo, povečano agregabilnost trombocitov in aktivacijo koagulacijskega sistema (10). Patogeneza se pri nuliparnih ženskah lahko razlikuje od tiste pri ženskah s predhodno žilno boleznijo, večplodno nosečnostjo, sladkorno boleznijo ali že predhodno PE (v prejšnji nosečnosti). Patogeneza motnje pred 34. gestacijskim tednom se lahko razlikuje od tiste ob roku, med porodom ali po porodu (11, 12). V odsotnosti proteinurije je PE diagno- sticirana kot hipertenzija, povezana s cere- bralnimi simptomi (glavobol, bliskanje pred očmi), epigastrično bolečino ali bole- čino desnega zgornjega kvadranta, navzeo ali bruhanjem, in sicer brez ali s trombo- citopenijo ter s povišanimi jetrnimi enci- mi. Po drugi strani sta lahko hipertenzija in proteinurija odsotni pri 10–15 % žensk, ki razvijejo hemolizo, patološko povišane krvne koncentracije jetrnih encimov in nizko koncentracijo trombocitov (HELLP sindrom (angl. hemolysis, elevated liver enzy- mes, low platelets)), in pri 38 % tistih, ki raz- vijejo eklampsijo. Frekvenca PE je 2–7% pri zdravih nuliparnih ženskah, mnogo večja pa je pri arterijski hipertenziji, večplodnih nosečnostih in predhodnih PE, nosečnostni sladkorni bolezni in predhodni trombofili- ji. Debelost je pomemben rizični dejavnik za PE; tveganje raste z indeksom telesne mase in je v povezavi z zmanjšano občutljivost- jo na insulin (7, 10, 12, 13). Zdrava nosečnost je stanje povečanega sistemskega vnetja. Vsi dejavniki, ki pospe- šujejo maternalni vnetni odgovor, kot so infekcije in revmatske bolezni, predispo- nirajo žensko za PE (14, 15). V normalnem poteku nosečnosti v zgodnjih tednih gesta- cije citotrofoblastne celice vdrejo v trofo- blastni pokrov. Trofoblastne celice konti- nuirano migrirajo v deciduo in kolonizirajo placentarno posteljico miometrija. Ko pri- dejo v stik s spiralnimi arterijami, trofoblast vdre v lumen in tvori intraluminalne ste- bričke. Endovaskularni trofoblast nado- mesti endotelij spiralnih arterij in vdira v njihovo medijo, kar povzroči destrukcijo elastične tunike medije in oblikuje endo- telijski epitel. S tem nastane široko niz- kouporovno žilje, ki v nosečnosti zagotovi dobro in dovoljšnjo oskrbo ploda (10, 16). PE je posledica motnje v fazi invazije endova- skularnega trofoblasta v maternalno pla- cento (decidualno ploščo), ki poteka med 11. in 16. gestacijskim tednom, povsem pa je zaključena do 20. gestacijskega tedna (10, 17). Obstajata dve teoriji o nastanku PE. Zagovorniki žilne teorije menijo, da je kli- nična slika posledica ishemično-reperfu- zijskega odgovora preplitke posteljice. Trofoblastni vdor je bil nezadosten in posle- dično se spiralno žilje ni preuredilo v širo- ko nizkouporovno žilje. Ishemični odgovor nezadostne posteljice vodi v oksidativni stres in žilno bolezen (10, 17–19). Zagovorniki imunske teorije pa v prvi vrsti zagovarja- jo stališče, da vnos semena sproži imunski odgovor tipa 2 po Gellu in Coombsu proti paternalnim antigenom, kar je v povezavi 293MedRazgl.2020;59(3): s skromnejšim razvojem posteljice. PE tako obravnavajo kot maternalno-paternalno imunsko maladaptacijo. Materina aloimu- na reakcija je izzvana z zavrnitvijo fetalnega alografta (16, 17). Možna je kombinacija obeh razlogov. PaTOFIZIOLOšKI MEHaNIZMI PREvENTIvNEGa UČINKOvaNJa NDa IN UMESTITEv PRIČETKa PREJEMaNJa TEGa v NOSEČNOSTI Acetilsalicilna kislina blokira katalitično mesto encima ciklooksigenaza, ki omogoča, da iz arahidonske kisline nastanejo eiko- zanoidi: prostaciklini v endotelijskih celi- cah (prostaglandin (PG) I2, PGE2, PGD2, PGF2α) in TX v trombocitih (zlasti TXA2). Prostaciklini so vazodilatatorji, zavirajo žilno remodelacijo in agregacijo trombo- citov. TXA2 pa deluje vazokonstriktorno, inducira žilno remodeliranje in povečuje agregacijo ter adhezijo trombocitov (20). Acetilsalicilna kislina bolj zavira nastajanje TXA2 kot prostaciklinov (prvenstveno PGI2). Endotelij namreč že nekaj ur po odmerku obnovi produkcijo encima ciklo- oksigenaze, medtem ko brezjedrni trom- bociti tega niso sposobni in šele novonastali trombociti po 7–10 dneh obnovijo produk- cijo ciklooksigenaze za tvorbo TXA2 (21). Med normalno nosečnostjo je ravnote- žje med endotelijskimi PG in trombocitni- mi TX na strani endotelijskih PG, ki delujejo vazodilatorno in zoper prekomerno agre- gacijo trombocitov. Ob neoptimalni ali nepravilni placentaciji pa placentarna ishe- mija in posledični oksidativni stres placente povzročita sproščanje citokinov in topne fsm-podobne tirozinske kinaze 1 (angl. soluble fsm-like tyrosine kinase 1, sFlt-1), ki aktivirajo povečano produkcijo ciklooksi- genaze in sprožijo endotelijsko disfunkcijo in aktivacijo sistema prokoagulacije. V pri- meru PE, TXA2 iz trombocitov skokovito poraste, medtem ko PG padejo. Danes vemo, da je nesorazmerje prisotno že od 13. tedna gestacije pri pacientkah z visokim tvega- njem za PE (22). Izvorna ideja uporabe NDA je, da bi antiagregacijski agens lahko doga- janje zavrl ali celo preprečil. NDA inhibira s TX inducirano vazokonstrikcijo in pato- loško koagulacijo krvi v posteljici (3). Že dva tedna prejemanja NDA lahko izboljša raz- merje TXA2/PGI2 (23). Danes vemo tudi, da v hipoksičnih pogo- jih acetilsalicilna kislina inhibira ekspresijo sFlt-1 v trofoblastu posteljice (24). Protein sFlt-1 je topna oblika receptorja žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (angl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ki se veže na cirkulirajoči placentarni rastni dejavnik (angl. placental growth factor, PlGF) in VEGF, ter tako deluje kot močan antian- giogeni dejavnik. SFlt-1 je v krvi prisoten v visoki koncentraciji pri ženskah s PE ali tistih, ki jim ta grozi. Skupaj s PlGF je danes označevalec PE oz. tveganja za PE; višje kot je razmerje sFlt-1/PlGF, večje je tveganje (25, 26). Poleg učinkovanja danes že povsem opi- sane zmanjšane produkcije sFlt-1 na raz- merje TX/PG v korist vazodilatacije imamo tudi histološke dokaze, da se acetilsalicil- na kislina vpleta v histomorfološko doga- janje v posteljici: pospešuje adhezivnost mezenhimskih stromalnih celic in zavira produkcijo vnetnih citokinov. Vsi ti znan- stveni dokazi potrjujejo domnevo, da upo- raba NDA prepreči nezadostno transfor- macijo spiralnega žilja placente v fazi tvorbe zrele placente med 12. in 16. tednom, česar se zgolj z vplivom na ciklooksigena- zo ni dalo pojasniti, ne da bi zvenelo pre- več poenostavljeno (27–30). Srčno-žilne raziskave so pokazale, da acetilsalicilna kislina preko acetilacije sintaze dušikovega oksida (NO), povečuje njegovo produkcijo v endoteliju in s tem deluje vazo- dilatorno in kardioprotektivno. Raziskava Helgadottirjeve in sodelavcev na testnih podganah je pokazala, da je dilatacija ute- rinih arterij ob prejemanju acetilsalicilne kisline v pomembni meri posledica pove- čane produkcije NO, saj je blokada NO sin- 294 MatejaLegan Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije taze za 80 % zmanjšala učinek acetilsalicil- ne kisline. Ta mehanizem delovanja učinkuje pravzaprav še vso nadaljnjo nosečnost, od zaključene placentacije naprej (31, 32). Krešejo se mnenja o časovni umestitvi prejemanja NDA. Metaanalize več rando- miziranih raziskav kažejo, da je profilakti- čna raba NDA, začeta pred 16. gestacijskim tednom in nadaljevana neprekinjeno viso- ko v tretji trimester nosečnosti, povezana z značilno nižjo prevalenco PE, prezgod- njega poroda, komplikacij placente in roj- stev otrok s prenizko porodno maso. Poleg znanih ugodnih endotelijskih učinkov se zdi, da je ključen ugoden učinek acetilsalicilne kisline na dobro transformacijo spiralnih arterij materinega dela posteljice v široko nizkouporovno žilje, ki omogoča dobre pre- toke skozi posteljico in preprečuje gesta- cijsko hipertenzijo ter PE (29, 30, 33). Številne metaanalize kažejo, da se uporaba NDA pred 16. gestacijskim tednom kaže v znižani incidenci PE, zastoja plodove rasti in peri- natalne smrti, medtem ko NDA, dodan po 16. gestacijskim tednom, ni imel značilnih učinkov na te kazalce. Metaanaliza iz leta 2016 Meherja in sodelavcev, ki je zajela 31 randomiziranih raziskav, je pokazala, da je antiagregacijska terapija začeta pred in po 16. tednu nose- čnosti učinkovita v preprečevanju PE. Avtorji menijo, da tudi ima NDA, uveden po 16. gestacijskem tednu, pozitiven učinek, in zagovarjajo, da ga ima smisel uvesti tudi kasneje, saj dokončanje placentacije res teče med 14. in 15. gestacijskim tednom, a traja do 20. tedna (10, 16, 17, 34). Če NDA niža incidenco PE skozi vpliv na endotelij- sko disfunkcijo, si zlahka razložimo, zakaj je učinkovit tudi, če ga damo kasneje med gestacijo (3). Murtoniemi in sodelavci so pri visokorizični kohorti nosečnic zaznali, da pred 14. gestacijskim tednom dodan NDA viša PlGF, posebej v drugi polovici gestacije. S tem zagovarjajo prejemanje NDA visoko v zadnji trimester. PlGF pripada družini VEGF, izloča ga trofoblast, in je vključen v rast in diferenciacijo posteljice. Pred PE PlGF v serumu ženske značilno upade (25, 26, 35). Raziskava Rolnika in sodelavcev je poka- zala, da NDA, dodan med 11. in 14. gesta- cijskim tednom, pomembno zniža zgodnjo PE (tisto pred 34. gestacijskim tednom), ne pa incidence pozne PE. Geneza PE je namreč različna pri tistih pred terminom in tistih ob terminu. Pri slednjih ima verjetno večjo vlogo disfunkcionalen endotelij in manj slabše razvita placenta, na eno in drugo pa učinkuje NDA, ki ga ima glede na množi- no prijemališč smisel uvesti tudi po even- tuelno zamujeni zgornji uvedbi med 11. in 12. gestacijskim tednom (7). Rombergova in sodelavci so v meta- analizi 45 raziskav primerov s kontrolami pokazali, da ima v zgodnji nosečnosti dodan NDA v razponu dnevnega odmerka med 60 in 150 mg od odmerka odvisen učinek, optimalen pri 100 mg NDA dnevno, včasih 150 mg dnevno, odmerki NDA do 80 mg dnevno pa so lahko nezadostni. NDA s pri- četkom prejemanja pred 16. gestacijskim tednom pomembno zniža tveganje za hudo PE in upočasnitev rasti ploda. Kasneje uve- den NDA ima zmeren ali pa nepomemben učinek glede incidence PE, hude PE in zavo- re rasti ploda (36, 37). ZaKLJUČEK Učinki NDA presegajo čas placentacije. Kontinuirana antiagregacijska in vazodi- latorna učinka na placentarno žilje sta tista, ki žensko tudi skozi nadaljnjo nosečnost varujeta pred zapleti PE in nezadostne poste- ljice. V perinatologiji raziskave incidence zaple- tov govorijo v prid dejstvu, da je učinek NDA majhen ali pa nezadosten, če ni placentacija prej ugodno zaključena. Le prejemanje ace- tilsalicilne kisline, ki se je pričelo pred 16. gesta- cijskim tednom, je namreč povezano z značil- no nižjo incidenco zgodnjega nastopa PE (pred 34. tednom) (29, 30, 36). Uvedba ace- tilsalicilne kisline po 16. ali 18. gestacijskem 295MedRazgl.2020;59(3): tednu po več metaanalizah ni povezana z značilnimi učinki na opazovane končne parametre, a rezultat ni dosleden, saj ob- stajajo tudi raziskave, ki potrjujejo, da dobrobit obstaja tudi kasneje (34). Po ne- katerih raziskavah se zdi, da pri kasnejši uvedbi NDA v ospredje stopijo potencial- ni nevarni dolgoročni učinki acetilsali- cilne kisline. NDA naj ne bi bil povezan z incidenco abrupcije (odstopa) posteljice (8). Metaanaliza Robergeove in sodelavcev pa je ob primerjavi med skupinama z zgodnjo oz. pozno uvedbo NDA pokazala večjo inci- denco odstopov posteljice pri skupini s pozno uvedbo NDA (blizu statistične zna- čilnosti), čeprav so vse udeleženke NDA po uvedbi prejemale kontinuirano. Glede na to raziskavo se zdi, da izostali zgodnji učinek acetilsalicilne kisline lahko vpliva na nadalj- njo dobrobit prejemanja preventivnega zdravila (38). Nepomembne niso niti nacionalne poseb- nosti NDA: tako je NDA v ZDA 81 mg, pri nas 100mg acetilsalicilne kisline, v raziskavi ASPRE (Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention) pa 150mg (7). Čeprav ima NDA dober varnostni profil tako za mater kot za plod, pa je število pacientk, izpostavljenih NDA 150 mg majhno, varnost preventive s 150 mg pa mora biti še potrjena. Ne gre pozabiti niti na dejstvo, da tudi NDA prehaja placentarno bariero in zavira agregacijo plodovih trombocitov in tako obstaja teo- retično tveganje za in utero cerebralne krva- vitve. To tveganje je sicer izjemno majhno, a primeri lahko postanejo številčnejši ob morebitni široki uporabi NDA v prihodno- sti (39, 40). Potrebne so seveda še nadaljnje opazovalne raziskave v daljšem časovnem obdobju, a se je treba zavedati, da NDA osta- ja diferentno zdravilo, katerega uporaba mora ostati skrbno pretehtana in izbrana. Danes večina ginekološko-porodniških združenj zagovarja prejemanje NDA pri nosečnicah z enim visokim dejavnikom tveganja in tistih z dvema ali več zmerni- mi dejavniki tveganja za zaplete, ne pred- pišemo pa ga nosečnici z nizkim tveganjem za PE (predhoden nekompliciran porod ob roku). NDA je treba pričeti pred 16. gesta- cijskim tednom (najbolje med 11. in 12. ted- nom), a najkasneje do 28. gestacijskega tedna (zajete so tudi indikacije rutinskih ute- rinih dopplerskih meritev, če so patološke), pod nadzorom pa ga nato kontinuirano daje- mo do dopolnjenega 37. gestacijskega tedna, ko ga prekinemo zaradi bližajočega se poroda in neželene podaljšane krvavitve ob NDA (6, 41). 296 MatejaLegan Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije LITERaTURa 1. MevesSH,HummelT,EndresHG,etal.Effectivenessofantiplatelettherapyinatheroscleroticdisease:com- paringtheASAlow-responseprevalenceinCVD,CADandPAD.JThrombThrombolysis.2014;37(2):190–201. 2. SaitoY,OkadaS,OgawaH,etal.Low-doseaspirinforprimarypreventionofcardiovasculareventsinpatients withtype2diabetesmellitus:10-yearfollow-upofa randomizedcontrolledtrial.Circulation.2017;135(7): 659–70. 3. PerroneMG,ScilimatiA,SimoneL,etal.SelectiveCOX-1inhibition:a therapeutictargettobereconsidered. CurrMedChem.2010;17(32):3769–805. 4. CrandonAJ,IsherwoodDM.Effectofaspirinontheincidenceofpreeclampsia.Lancet.1979;313(8130):1356. 5. WallenburgHCS,DekkerGA,etal.Low-doseaspirinpreventspregnancy–inducedhypertensionandpreeclampsia inangiotensin-sensitiveprimigravidae.Lancet.1986;327(8471):1–3. 6. ACOGComitteeOpinionno.743.Low-doseaspirinuseduringpregnancy.ObstetGynecol.2018;132(1):e44–e51. 7. RolnikD,WrightD,PoonLC,etal.Aspirinversusplaceboinpregnanciesathighriskforpretermpreeclampsia. NEnglJMed.2017;377(7):613–22. 8. AskieLM,DuleyL,Henderson-SmartDJ,etal.Antiplateletagentsforpreventionofpre-eclampsia:a meta- analysisofindividualpatientdata.Lancet.2007;369(9575):1791–8. 9. XuTT,ZhouF,DengCY,etal.Low-doseaspirinforpreventingpreeclampsiaanditscomplications:a meta- analysis.JClinHypertens(Greenwich).2015;17(7):567–73. 10. SibaiB,DekkerG,KupfermincM.Pre-eclampsia.Lancet.2005;365(9461):785–99. 11. NessRB,RobertsJM.Heterogeneouscausesconstitutingthesinglesyndromeofpreeclampsia:a hypothesis andimplications.AmJObstetGynecol.1996;175(5):1365–70. 12. VartenLJ,SkjaervenR.Ispreeclampsiamorethanonedisease?BJOG.2004;111(4):298–302. 13. WilsonBJ,WatsonBS,PrescottGJ,etal.Hypertensivediseasesofpregnancyandriskofhypertensionand strokeinlaterlife:resultsfromcohortstudy.BMJ.2003;326:1-7. 14. WolfbergAJ,Lee-ParritzA,PellerAJ.Associationofrheumatologicdiseasewithpreeclampsia.ObstetGynecol. 2004;103(6):1190–3. 15. VonDadelszenP,MageeLA.Couldaninfectioustriggerexplainthedifferentialmaternalresponsetotheshared placentalpathologyofpreeclampsiaandnormotensiveintrauterinegrowthrestriction?ActaObstetGynecol Scand.2002;81(7):642–8. 16. KlimanHJ.Uteroplacentalbloodflow.Thestoryofdecidualization,menstruation,andtrophoblastinvasion. AmJPathol.2000;157(6):1759–68. 17. PijnenborgR,BlandJM,RobertsonWB,etal.Uteroplacentalarterialchangesrelatedtointerstitialtrophoblast migrationinearlypregnancy.Placenta.1983;4(4):397–414. 18. KaufmannP,BlackS,HupertzB.Endovasculartrophoblastinvasion:implicationsforthepathogenesisof intrauterinegrowthretardationandpreeclampsia.BiolReprod.2003;69(1):1–7. 19. ZhouY,DamskyCH,FisherSJ.Preeclampsiaisassociatedwithfailureofhumancytotrophoblaststomimic a vascularadhesionphenotype.JClinInvest.1997;99(9):2152–64. 20. SmithWL.Theeicosanoidsandtheirbiochemicalmechanismsofaction.BiochemJ.1989;259(2):315–324. 21. MacloufJ,BellucciS.Roleofprostaglandinsandthromboxanesincardiovascularphysiopathology.PresseMed. 1985;14(30):1603–6. 22. WalshSW.Low-doseaspirin:treatmentfortheimbalanceofincreasedtromboxaneanddecreasedprostacyclin inpreeclapsia.AmJPerinatol.1989;6(2):124–32. 23. PernebyC,VahterM,AkersonA,etal.Thromboxanemetaboliteexcretionduringpregnancy –influenceof preeclampsiaandaspirintreatment.ThrombRes.2011;127(6):605–6. 24. LiC,RaikwarNS,SantillanMK,etal.AspirininhibitsexpressionofsFLT1fromhumancytotrophoblastsinduced byhypoxia,viacyclo-oxygenase1.Placenta.2015;36(4):446–53. 25. AkolekarR,SyngelakiA,PoonL,etal.Competingriskmodelinearlyscreeningforpreeclampsiabybiophysical andbiochemicalmarkers.FetalDiagnTher.2013;33(1):8–15. 26. WrightD,SyngelakiA,AkolekarR,etal.Competingriskmodelinscreeningforpreeclampsiabymaternal characteristicsandmedicalhistory.AmJObstetGynecol.2015;213(1):62.e1–62.e10. 27. LinL,LiG,ZhangW,etal.Low-doseaspirinreduceshypoxia–inducedsFLT1releaseviatheJNK/AP-1pathway inhumantrophoblastandendothelialcells.JCellPhysiol.2019;234(10):18928–41. 297MedRazgl.2020;59(3): 28. KhanabdaliR,Shakouri-MotlaghA,WilkinsonS,etal.Low-doseaspirintreatmentenhancestheadhesion ofpreeclampticdecidualmesenchymalstem/stromalcellsandreducestheirproductionofpro-inflammatory cytokines.JMolMed(Berl).2018;96(11):1215–25. 29. RobergeS,NicolaidesKH,DemersS,etal.Preventionofperinataldeathandadverseperinataloutcomeusing low-doseaspirin:a meta-analysis.UltrasoundObstetGynecol.2013;41(5):491–9. 30. BujoldE,RobergeS,LacasseY,etal.Preventionofpreeclampsiaandintrauterinegrowthrestrictionwith aspirinstartedinearlypregnancy.A meta-analysis.ObstetGynecol.2010;116(2Pt1):402–14. 31. TaubertD,BerkelsR,GrosserN,etal.Aspirininducesnitricoxyiereleasefromvascularendothelium:a novel mechanismofaction.BrJPharmacol.2004;143(1):159–65. 32. HelgadottirH,TropeaT,GizurarsonS,etal.Aspirincausesendothelium-dependentvasodilationofresistance arteriesfromnon-gravidandgravidrats.PregnancyHypertens.2019;15:141–5. 33. NavaratnamK,AlfirevicA,AlfirevicZ.Lowdoseaspirinandpregnancy:howimportantisaspirinresistance? BJOG.2016;123(9):1481–7. 34. MeherS,DuleyL,HunterK,etal.Antiplatelettherapybeforeorafter16thweeks’gestationforpreventing preeclampsia:anindividualparticipantdatameta-analysis.AmJObstetGynecol.2017;216(2):121–8. 35. MurtoniemiK,VahlbergT,HämäläinenE,etal.Theeffectoflow-doseaspirinonserumplacentalgrowth factor levelsina high-riskPREDOcohort.PregnancyHypertens.2018;13:51–7. 36. RobergeS,BujoldE,NicolaidesKH.Aspirinforthepreventionofpretermandtermpreeclampsia:systematic reviewandmetaanalysis.AmJObstetGynecol.2018;218(3):287–93. 37. VanVlietEOG,AskieLA,MolBWJ,etal.Antiplateletagentsinthepreventionofspontaneouspretermbirth: a systematicreviewandmeta-analysis.ObstetGynecol.2017;129(2):327–36. 38. RobergeS,BujoldE,NicolaidesKH.Meta-analysisontheeffectofaspirinuseforpreventionofpreeclampsia on placentalabruptionandantepartumhemorrhage.AmJObstetGynecol.2018;218(5):483–9. 39. Hertz-PicciottoI,Hopenhayn-RichC,GolubM,etal.Therisksandbenefitsoftakingaspirinduringpregnancy. EpidemiolRev.1990;12:108–48. 40. SasidharanCK,KuttyPM,Ajithkumar,SajithN.Fetalintracranialhemorrhageduetoantenatallowdoseaspirin intake.IndianJPediatr.2001;68(11):1071–2. 41. CoomarasamyA,PapaioannouS,GeeH,etal.Aspirinforthepreventionofpreeclampsiainwomenwith abnormal uterinearterydoppler:a meta-analysis.ObstetGynecol.2001;98(5Pt1):861–6. Prispelo12. 12. 2019 298 MatejaLegan Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije MartinaVivodaTomšič1,MajaKebeRadulović2,KatarinaŠurlanPopović3 vloga radioloških slikovnih preiskovalnih metod pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom The Role of Radiological Imaging Methods in Patients with Malignant Pleural Mesothelioma IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:maligniplevralnimezoteliom,radiološkaobravnava,računalniškatomografija, magnetnoresonančnoslikanje Maligni plevralni mezoteliom je redka primarna neoplazma plevre, ki je pogosto pove- zana z izpostavljenostjo azbestu. Slikovne preiskave imajo ključno vlogo pri diagnosti- ki, določanju stadija in spremljanju učinkovitosti zdravljenja malignih plevralnih mezo- teliomov. Primarna diagnostična metoda je CT prsnega koša. Pri bolnikih, pri katerih natančno določanje stadija bolezni vpliva na izbiro najprimernejšega zdravljenja, je treba opraviti dodatne slikovne preiskave. MRI prsnega koša je natančnejša metoda za oceno vraščanja v prsno steno in diafragmo, medtem ko pozitronska emisijska tomografija z raču- nalniško tomografijo natančneje pokaže zasevke v bezgavkah prsnega koša in oddaljene zasevke. Objektivna ocena uspešnosti terapije je ključna za načrtovanje nadaljnjega zdra- vljenja. Standardna slikovna ocena temelji na oceni debeline tumorja po pravilih modi- ficiranih kriterijev RECIST (angl. response evaluation criteria in solid tumours). Novejše funk- cionalne slikovne metode ocenjujejo spremembe v metabolizmu in drugih patofizioloških značilnostih tumorja, kot je npr. stanje mikrocirkulacije in prepustnosti tumorskega žilja ter naključno gibanje molekul vode, iz katerega sklepamo o celični gostoti. aBSTRaCT KEYWORDS:malignantpleuralmesothelioma,radiologicapproach,computedtomography,magnetic resonanceimaging Malignant pleural mesothelioma is a rare and aggressive pleural malignancy, which is fre- quently linked to asbestos exposure. Imaging plays a key role in the diagnosis, staging and response assessment of malignant pleural mesothelioma. The primary imaging modality is 1 Asist.dr.MartinaVivodaTomšič,dr.med.,Oddelekzaradiologijo,Univerzitetnaklinikazapljučnebolezniinalergijo Golnik,Golnik36,4204Golnik;Katedrazaradiologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana;martina.vivoda@klinika-golnik.si 2 MajaKebeRadulović,dr.med.,Inštitutzapatologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Korytkovaulica2, 1000Ljubljana 3 Izr.prof.dr.KatarinaŠurlanPopović,dr.med.,Kliničniinštitutzaradiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Katedrazaradiologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana 299MedRazgl.2020;59(3):299–309 • Pregledni članek 300 MartinaVivodaTomšič,MajaKebeRadulović,KatarinaŠurlanPopović vloga radioloških slikovnih … CT of the thorax. In cases, where determining the precise cancer stage might change mana- gement, other imaging modalities should be considered. MRI of the thorax has a higher dia- gnostic accuracy for the detection of chest wall and diaphragm invasion, while positron emission tomography with computed tomography has a higher diagnostic accuracy for the detection of intrathoracic lymphadenopathy and distant metastases. The objective assessment of the- rapy response is mandatory for further treatment planning. The current standard of care is measuring tumor thickness, based on modified RECIST (response evaluation criteria in solid tumours). New functional imaging methods assess the change in metabolism and other pat- hophysiologic processes, such as tumor vascularity, its permeability and random motion of water molecules, which in simplified terms gives information on tumor cellularity. UvOD Maligni mezoteliom je maligna neoplazma seroznih membran, natančneje plevre, peri- toneja, osrčnika in vaginalne tunike testisa. V Sloveniji predstavlja manj kot 1 % na novo odkritih rakov, z incidenco 18/1.000.000 prebivalcev (1). Maligni plevralni mezote- liom (MPM) je najpogostejša oblika te bolezni, ki prizadene okoli 75 % bolnikov. Kaže se kot tumorske zadebelitve, ki raste- jo vzdolž plevre in v končni fazi oklepajo pljuča. Azbest so kot glavni dejavnik tve- ganja za nastanek MPM prepoznali v šest- desetih letih prejšnjega stoletja in od takrat s postopnimi prepovedmi zmanjšali njegovo uporabo (2). Pridelava in promet azbestnih izdelkov sta v Sloveniji prepovedana od leta 1996. Večina bolnikov je moških, ki so bili profesionalno izpostavljeni azbestu. Latentna doba med izpostavljenostjo azbestu in poja- vom bolezni je dolga in traja od 20 do 60 let. Število novoodkritih primerov se v zad- njih letih povečuje (slika 1) in glede na upo- rabljeno količino in letnico prepovedi pri- Leta In ci d e n ca m e zo te li o m a v S lo ve n ij i 0 5 10 15 20 30 35 40 45 50 25 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 Slika 1. Incidencamezoteliomav Slovenijiodleta2001do2016(1). čakujemo incidenčni vrh med letoma 2010 in 2030 (1, 3). Obstaja več teorij o maligni spremem- bi mezoteliomskih celic v seroznih votlinah in onkogeneze malignega mezotelioma (2): • mehanično draženje plevre, • vpletanje v mitozo celice, • poškodbe DNK, • spodbujanje izločanja citokinov in rastnih dejavnikov ter • večkratne genetske spremembe. Histološko ločimo epiteloidni, sarkoma- toidni in mešani ali bifazični tip (4). Stanje zmogljivosti, histološki tip tumor- ja in razširjenost bolezni so najpomembnejši napovedni dejavniki, ki odločajo o načinu zdravljenja (5). Bolnike v zgodnjem stadiju bolezni zdravimo s kirurško resekcijo; v Slo- veniji se izvaja predvsem plevrektomija ali dekortikacija, ki vključuje resekcijo parietal- ne in visceralne plevre s pridruženo resek- cijo osrčnika in hemidiafragme ali brez nje. Pri večini bolnikov pa bolezen odkrijemo v napredovali fazi in jih zdravimo s kemo- terapijo. Standardna kemoterapija vključu- je cisplatin s pemetreksedom. Kljub temu da se je z uvedbo zdravljenja s kemoterapi- jo srednje preživetje podaljšalo, je še vedno slabo in v Sloveniji znaša okoli 14,5 mese- cev (6, 7). Zdravljenje z imunoterapijo in antivaskularnimi zdravili se preizkuša v kli- ničnih raziskavah in za zdaj ni prineslo obe- tavnih rezultatov (8–10). Slikovna diagnostika ima pomembno vlogo pri diagnostiki in oceni tumorja pred zdravljenjem in po njem. Če je bolnik kan- didat za kirurško zdravljenje, je slikovna dia- gnostika ključna pri načrtovanju operacije in postoperativnem spremljanju, medtem ko je pri sistemskem zdravljenju slikovna diagnostika ključna pri oceni njegove uspeš- nosti. PaTOLOšKa KLaSIFIKaCIJa Diagnozo potrdimo s histopatološko pre- iskavo. Histopatološke vzorce lahko prido- bivamo med torakoskopijo, med torakoto- mijo ali z radiološko vodeno debeloigelno biopsijo. V Sloveniji je najpogostejši tora- koskopski odvzem, ki je manj tvegan kot odvzem med torakotomijo, hkrati pa v pri- merjavi s CT- ali UZ-vodeno debeloigelno biopsijo zagotovi boljši vzorec za natan- čnejšo določitev tipa MPM, ki narekuje zdravljenje in prognozo (11). Vzorce za cito- patološko diagnostiko MPM pridobivamo s plevralno punkcijo izliva ali radiološko vodeno aspiracijsko biopsijo s tanko iglo (12). Patološka klasifikacija glede na makro- skopske značilnosti razlikuje difuzni in loka- lizirani MPM (12). Difuzni MPM se v zgod- njih oblikah kaže kot posamezni vozliči na plevri, ki se z rastjo zlivajo in tvorijo difu- zne, lahko več centimetrov debele plevral- ne zadebelitve. Lokalizirani MPM je redkejša, solitarna, dobro omejena pecljata ali sesil- na izrastlina, pričvrščena na visceralno ali parietalno plevro. Glede na mikroskopske značilnosti pa razlikujemo med epiteloidnim, sarkomatoidnim in bifazičnim tipom. Slednji ima po vsaj 10% epitelne in sarkomatoidne komponente (4). Histomorfološka slika je osnovno diagnostično orodje, za potrditev pa so potrebne dodatne imunohistokemične ali molekularne preiskave. Pri diagnozi epiteloidnega tipa, kjer je diferencialno diagnostično najprej treba izključiti adenokarcinozo plevre, je zlati standard kombinacija dveh označevalcev, specifičnih za karcinom, in dveh označe- valcev, specifičnih za maligni mezoteliom. Od reaktivne mezotelne hiperplazije, ki mor- fološko posnema MPM, pa se slednji razli- kuje zaradi izgube z BRCA1 povezane belja- kovine 1 (angl. breast cancer type 1 associated protein-1, BAP1) ali S-metil-5’-tioadenozin fosforilaze (angl. S-methyl-5’-thioadenosine phosphorylase, MTAP). Kombinirana izguba teh beljakovin v mezotelnih celicah, zazna- na bodisi z imunohistokemijo ali posredno s fluorescenčno in situ hibridizacijo na odgo- varjajoče mutacije, ima 100 % specifičnost pri diagnozi MPM (4). 301MedRazgl.2020;59(3): Pri sarkomatoidnem tipu je diagnoza težja, sploh če gre za majhne biopsije. Glavne diferencialne diagnoze so plevritis v orga- nizaciji in drugi mezenhimski tumorji. Imuno- histokemija se redkeje izkaže za zanesljivo, kar je še posebej značilno za dezmoplasti- čni podtip sarkomatoidnega tipa, pri kate- rem je včasih pozitivna le imunohistoke- mična reakcija na širokospektralne keratine, ki pa so lahko pozitivni tudi v mioepitelij- skih celicah pri plevritisu. Dobro sodelovanje radiologa, klinika in patologa je v takšnih primerih ključno. Vloga citopatologije pri diagnozi MPM je še vedno vprašljiva. V naj- novejši izdaji klasifikacije tumorjev Svetovne zdravstvene organizacije je označena kot nezanesljiva zaradi morfološke podobnosti z reaktivno mezotelno hiperplazijo, vendar nova dognanja in novi imunocitološki ozna- čevalci, predvsem izguba beljakovin MTAP in BAP1, to dogmo spreminjajo (12). 302 MartinaVivodaTomšič,MajaKebeRadulović,KatarinaŠurlanPopović vloga radioloških slikovnih … RaDIOLOšKE SLIKOvNE PREISKOvaLNE METODE Za UGOTavLJaNJE MaLIGNEGa PLEvRaLNEGa MEZOTELIOMa Bolnik z MPM največkrat navaja kašelj, prsno bolečino in težko dihanje zaradi ple- vralnega izliva (2). RTG prsnih organov je najbolj dostopna in prva slikovna preiska- va. Na rentgenogramu največkrat opazimo plevralni izliv, tj. pri 30–80 % bolnikov. Vidimo lahko tudi difuzne zadebelitve ple- vre in tumorske mase z bazo na plevri, ki se širijo v poteku fisur. Kalcinirani plevralni plaki otežujejo preglednost pljučnega paren- hima (slika 2) (13). Ultrazvočno lahko prikažemo MPM kot hiperehogeno plevralno zadebelitev. Prikaz je lažji ob prisotnosti plevralnega izliva. UZ je pri diagnostiki MPM lahko zastopan tudi pri odvzemu debeloigelnih biopsij, ven- dar le pri večjih tumorskih masah (11). Je A * * R B Slika 2. RTGprsnihorganovpribolnikuz malignimplevralnimmezoteliomomv posteroanteriorni(A)in lateralniprojekciji(B).Prisotenjedesnostranskiplevralniizliv(zvezdica),zadebelitevnakostalniplevri(bela puščica)inzadebelitevnamediastinalniplevri(črnapuščica). pa UZ nepogrešljiv pri punkcijah plevral- nega izliva, kjer se s citopatološko preiskavo poda sum na MPM. CT je diagnostična metoda izbora pri sumu na mezoteliom. MPM je običajno pri- soten na eni strani, le v 3 % je bolezen obo- jestranska (14). Za MPM so značilne zade- belitve plevre večje kot 1 cm, nodularne zadebelitve na plevri in zadebelitve na mediastinalni plevri. Na nativni CT je MPM izodenzen v primerjavi z mehkotkivnimi strukturami prsne stene. Občutljivost pre- iskave povečamo z uporabo jodnega kon- trastnega sredstva (KS) – po iv. vnosu KS se MPM obarva in postane hiperdenzen v venski fazi (slika 3). V 94 % je viden ple- vralni izliv (13). Diferencialno diagnostično je treba pomisliti na zasevke na plevri, zla- sti ob prisotnosti zasevkov v pljučih, hilar- nih in mediastinalnih bezgavkah. Plevralni plaki kažejo na izpostavljenost azbestu in sami po sebi ne predstavljajo maligne spre- membe, prav tako je plevralni izliv lahko pri- soten pri benigni azbestni bolezni. S pozitronsko emisijsko tomografijo z računalniško tomografijo (PET-CT) pri- dobimo informacije o metabolizmu in mor- fologiji – maligne plevralne zadebelitve imajo značilno povišano maksimalno inten- ziteto kopičenja izotopa (angl. maximum standardized uptake value, SUVmax). V metaa- nalizi 11 PET-CT raziskav so ugotovili, da ima pri pragu SUVmax > 2 PET-CT 95-% ob- čutljivost (95-% interval zaupanja: [92–97%]) in 82-% specifičnost (95-% interval zaupa- nja: [76–88 %]) pri ločevanju med maligni- mi in benignimi plevralnimi zadebelitvami. Rezultati so lahko lažno negativni pri majh- nem volumnu MPM in pri MPM z nizkim proliferativnim indeksom kot tudi pri epi- teloidnih mezoteliomih v zgodnjem stadi- ju. Do lažno pozitivnih rezultatov pride pri tuberkuloznem plevritisu, parapnevmoni- čnem izlivu in stanju po plevrodezi (15). Na MRI imajo maligne plevralne zade- belitve na T2-poudarjenih posnetkih in na T2- poudarjenih posnetkih s supresijo maščevja hiperintenziven signal ter hipointenziven signal na T1-poudarjenih posnetkih. Za razliko od benignih zadebelitev se MPM po uporabi paramagnetnega (gadolinijevega) KS obarva in ima hiperintenziven signal na 303MedRazgl.2020;59(3): A B C Slika 3. CTinMRIpribolnikuz malignimplevralnim mezoteliomom(MPM).NativnaCT (A),CTpo iv. vnosukontrastnegasredstva(KS)(B).MPMpred- stavljazadebelitevkostomediastinalnegarecesu- saplevreinjenativnoizodenzenv primerjaviz okol- nimistrukturami(belapuščica).Poiv.vnosuKSse jasnejeprikažezadebelitevnadiafragmalniplevri (črnapuščica)indomneventumorskifokusv inter- kostalnemprostoru.T1-poudarjenMRI-posnetekpo iv.vnosuKSjasnoprikažetudimanjšitumorskifokus v interkostalnemprostoru(C). T1-poudarjenih posnetkih (3, 16). Difuzijsko poudarjeno slikanje (angl. diffusion weigh- ted imaging, DWI) je novejša tehnika MRI, ki temelji na difuziji oz. naključnem giba- nju vodnih molekul v tkivih na mikro- skopski ravni, ki ga ocenimo z izračunom navideznega difuzijskega koeficienta (angl. apparent diffusion coefficient, ADC) (17). Dve raziskavi sta pokazali, da imajo mali- gne plevralne lezije nižje vrednosti ADC v primerjavi z benignimi – v prvi raziska- vi z 71-% občutljivostjo, 100-% specifi- čnostjo in 87-% natančnostjo, medtem ko v drugi napovednih vrednosti niso izraču- navali (17, 18). Raziskovalci so poleg tega opisali znak pointilizma (angl. pointillism sign) oz. fokalnih hiperintenzivnosti na posnetkih z visokimi b-vrednostmi. Izraz je navdihnila neoimpresionistična tehnika slikanja, znana kot pointilizem (19). Gill in sodelavci so ocenjevali vrednosti ADC pri treh histoloških tipih MPM in ugotovili statistično značilno višjo vrednost pri epi- teloidnem tipu (20). DOLOČaNJE STaDIJa BOLEZNI Stadij bolezni določamo po klasifikaciji TNM (tumor, nodus, metastaza). Trenutno je v veljavi osma klasifikacija TNM, ki jo je postavilo Mednarodno združenje za pre- učevanje pljučnega raka (The International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC). MPM raste lokalno agresivno z vraš- čanjem v intratorakalne organe, na osnovi česar se določa T-stadij bolezni, v naspro- tju z ostalimi solidnimi organi, pri katerih se upošteva velikost tumorja. Stadij T1 se določi za tumorje, omejene na plevro. Stadij 304 MartinaVivodaTomšič,MajaKebeRadulović,KatarinaŠurlanPopović vloga radioloških slikovnih … A C B D Slika 4. MRIpribolnikuz malignimplevralnimmezoteliomom(MPM).T2-poudarjenposneteks supresi- jomaščevja(A),T1-poudarjenposnetek(B),T1-poudarjenposnetekpoiv.vnosukontrastnegasredstva(KS) (C),ADC-(angl.apparent diffusion coefficient)karta(D).MPMjeprisotennakostalniplevriinnamedia- stinalniplevri(belepuščice).NaT2-poudarjenemposnetkus supresijomaščevjaimahiperintenzivensignal, naT1-poudarjenemposnetkuimahipointenzivensignal,naT1-poudarjenemposnetkupoiv.vnosuKSima hiperintenzivensignalternaADC-kartikažeznakeznižanjasignala. T2 zajema tumorje, ki se iz visceralne ple- vre širijo v pljučni parenhim in/ali dia- fragmo. Stadij T3 so lokalno napredovali, vendar potencialno operabilni tumorji s pre- raščanjem čez endotorakalno fascijo, širje- njem v mediastinalno maščevje in posa- meznimi, še resektabilnimi fokusi tumorja, ki so se razširili v mehka tkiva prsne stene in zajeli osrčnik. Stadij T4 določimo pri napredovalih in tehnično neoperabilnih tumorjih s širjenjem v mediastinalne orga- ne, peritonej, hrbtenico, čez osrčnik in z obse- žno prizadetostjo prsne stene. Stadij N1 zajema zasevke v ipsilateral- ne bronhopulmonarne, hilarne in mediasti- nalne bezgavke, vključno z bezgavkami ob notranji mamarni arteriji, v perikardialnem maščevju in ob diafragmi ali interkostalno, medtem ko stadij N2 zajema patološke bezgavke kontralateralno in supraklaviku- larno. MPM redko zaseva v oddaljene orga- ne, vendar so v napredovalih stadijih možni hematogeni zasevki v ledvice, nadledvični- ce, kosti in v možgane (21). Za določanje radiološkega stadija bole- zni v večini primerov zadošča CT prsnega koša s KS, ki je časovno optimizirana za pri- kaz plevralnih sprememb (60 sekund po vnosu KS) (21). Za CT je značilna dobra prostorska ločljivost, ki natančno pokaže tumorsko breme in odnos do pomembnih anatomskih struktur. Njena pomanjkljivost je slabša ločljivost mehkotkivnih struktur, zato s to metodo manj natančno prikažemo fokalno preraščanje v steno prsnega koša, diafragmo ali mediastinalne strukture. Metoda je primerna za določanje potencial- no operabilnih bolnikov, tako da izključimo obojestransko prizadetost plevre, obsežno prizadetost plevre in jasno širjenje v tre- bušno votlino. Pri bolnikih, pri katerih bi natančnejša ocena T-stadija bolezni z oceno vraščanja v okolne strukture vplivala na izbiro tera- pije, je indicirana MRI prsnega koša. Ta omo- goča natančen prikaz vraščanja v diafragmo in prsno steno – natančnost MRI pri oceni vraščanja v prsno steno in endotorakalno fascijo je 69-% medtem ko je pri CT 46-% (slika 3B, slika 3C). Podobno je natančnost MRI pri oceni vraščanja v diafragmo 82-% v primerjavi s CT, katere natančnost znaša 55 % (22). Pri bolnikih, pri katerih bi izključitev zasevkov vplivala na terapijo, je indicirana PET-CT. CT ni natančna metoda za določa- nje stadija N, poleg tega je v predelu hilu- sov in subkarinalno težko ločiti med pove- čanimi bezgavkami in mezoteliomskimi naplastitvami. Pri odkrivanju zasevkov v mediastinalnih bezgavkah ima PET-CT 75-% specifičnost in 50-% občutljivost (21). V raziskavah so pokazali, da je največja jakost kopičenja izotopa povezana z verjet- nostjo metastatske bolezni v bezgavkah (21). SPREMLJaNJE UČINKOvITOSTI ZDRavLJENJa – OPREDELITEv ODGOvORa Na SISTEMSKO ZDRavLJENJE Modificirani kriteriji RECIST Ključnega pomena za oceno zdravljenja in razvoj novih zdravil in metod zdravljenja je ponovljiva metoda za oceno uspešnosti zdra- vljenja. Ker MPM raste kot plašč v poteku plevre, ga ni možno izmeriti v najdaljši osi kot pri kriterijih RECIST (angl. response eva- luation criteria in solid tumors). Zaradi tega so leta 2004 objavili raziskovalni članek, v katerem so predlagali modificirane krite- rije RECIST 1.0, pri katerih merimo debeli- no MPM (23). Kriterije so leta 2018 poso- dobili na različico 1.1 (24). Metode merjenja določajo meritev debeline MPM pravokot- no na prsno steno ali mediastinum na dveh mestih in na treh različnih ravneh posnetkov s CT ali z MRI. Metoda predstavlja standard v oceni odgovora na zdravljenje v kliničnih raziskavah. Seštevek vseh meritev predsta- vlja t. i. vsoto vseh meritev (angl. total tumor measurement). Pri kontrolnem slikanju me- ritve izvedemo na istih mestih in odgovor na zdravljenje po modificiranih kriterijih RECIST 1.1 opredelimo glede na spremembo 305MedRazgl.2020;59(3): vsote vseh meritev in morebitnega pojava novih tumorskih sprememb. Tudi bezgavke in podkožne ter druge zasevke merimo v eni osi in dodamo vsoti vseh meritev. Odgovori na zdravljenje so lahko na- slednji: • Popolni odgovor – pri izginotju vseh sprememb. 306 MartinaVivodaTomšič,MajaKebeRadulović,KatarinaŠurlanPopović vloga radioloških slikovnih … • Delni odgovor – pri vsaj 30 % zmanjša- nju vsote vseh lezij. • Napredek bolezni – vsaj 20 % povečanje vsote vseh lezij glede na najmanjšo vsoto vseh sprememb (t. i. nadir) ali pojav novih sprememb na plevri ali izven nje. • Stabilna bolezen – povečanje vsote vseh sprememb ali zmanjšanje, ki ne ustreza kriterijem za napredek bolezni ali delni odgovor. Pri zdravljenju z imunoterapijo se za oceno odziva uporabljajo novi kriteriji iRECIST, ki so prilagojeni za oceno zdravljenja z imu- noterapijo. Osnovna načela meritev lezij in interpretacije učinka terapije so nespre- menjena. Glavni namen kriterijev iRECIST je ugotavljanje imunsko pogojenega psev- doprogresa, pri katerem se poveča vnetje v okolici tumorja, ki ga z radiološkimi sli- kovnimi metodami ni mogoče ločiti od povečanja tumorske mase. Zato v primeru prvega povečanja tumorja in pri novih lezi- jah učinek zdravljenja ocenimo kot nepo- trjen progres. V kolikor je bolnik klinično stabilen, opravimo kontrolno slikanje čez 4–8 tednov in primerjamo velikost lezij z izho- diščno preiskavo. Če so izpolnjeni kriteriji za progres bolezni, to označimo kot potr- jen progres (24). FUNKCIONaLNE RaDIOLOšKE METODE Razvijajo se nove metode za oceno odgovora tumorjev na zdravljenje. Raziskovalci že dlje časa preiskujejo prednosti spremljanja pro- stornine tumorja po kemoterapiji, vendar je ta metoda zaradi računalniško zahtevnih tehnik segmentacije časovno potratna in se je v praksi ne poslužujemo. Tudi povezanost med s CT ocenjeno prostornino tumorja in prostornino, ugotovljeno pri biopsiji, je bila nižja, kot so pričakovali (25). Dinamično kontrastno poudarjeno sli- kanje (angl. dynamic contrast-enhanced ima- ging, DCEI) je uspešna metoda pri bolnikih s solidnimi tumorji za oceno lastnosti tumor- A B C 1,87 2,01 1,94 1,74 1,49 2,50 Slika 5. Primermerjenjadebelinemalignegaple- vralnegamezotelioma pomodificiranih kriterijih RECIST 1.1 (angl. response evaluation criteria in solid tumors).Meritvesmoizvedliv aksialniravni- ninaT1-poudarjenihMRI-posnetkihpoiv.vnosu kontrastnegasredstva:1,87+2,01+1,94+1,74+1,49 +2,50.Vsotavsehmeritevje11,55 cm.Prikontrol- nihslikanjihjetrebameritveopravitinaistihmestih. ja in oceno odgovora na zdravljenje. Časo- vno spremljanje prehoda KS v tumorsko tkivo odseva stanje tumorske mikrocirku- lacije in ga lahko uporabljamo za oceno mikrocirkulacije in prepustnosti žilja. Dokazano je, da pri tumorjih dojk parame- tri DCEI (kep – refluks kontrasta iz intersti- cija v plazmo in Ktrans – konstanta prenosa) bolj zanesljivo napovejo uspešnost zdra- vljenja in preživetje v primerjavi z oceno, ki je temeljila na tradicionalnih napovednih dejavnikih preživetja (status TNM, tumorski gradus, prisotnost receptorjev HER2 (angl. human epidermal growth factor receptor 2) in hormonska aktivnost) (26). Giesel in sode- lavci so uporabili DCEI za oceno učinka zdravljenja pri MPM in dokazali, da se s pomočjo te metode lahko oceni stanje tumorske mikrocirkulacije in na osnovi vrednosti parametra kep prikaže heteroge- nost prepustnosti tumorskega žilja, ki je pogosto povezana s slabim izidom zdra- vljenja (27). Danes je DWI uveljavljena radiološka funkcionalna metoda, ki nam omogoča oceno celične gostote tkiv, predvsem v loče- vanju malignih sprememb od benignih. Raziskovalno se uporablja tudi za sprem- ljanje uspešnosti zdravljenja s kemoterapijo. V raziskavah tumorjev dojk, primarnih in metastatskih tumorjev jeter, primarnih kostnih sarkomov in možganskih tumorjev so izsledki raziskav večinoma pokazali zvišanje vrednosti ADC oz. manjšo celično gostoto tumorjev pri bolnikih, ki so odgo- vorili na zdravljenje (28). Kolikor nam je iz dostopne medicinske literature znano, upo- raba DWI pri sledenju učinka kemoterapi- je pri MPM še ni bila opisana. ZaKLJUČEK Radiološka slikovna diagnostika ima klju- čen pomen pri diagnostiki, oceni in sledenju MPM po terapiji, za kar CT ostaja osnovna diagnostična metoda. Prihodnost radiolo- ške obravnave bolnikov z mezoteliomom je uporaba funkcionalnih slikovnih metod, s pomočjo katerih lahko pridobimo tako morfološke kot funkcionalne podatke o fizio- loških procesih v MPM. Z njimi bi lahko izbrali najprimernejšo metodo zdravljenja in hkrati že med zdravljenjem ocenili odziv tumorja nanjo, s čimer bi omogočili bolni- ku prilagojeno oz. individualizirano zdra- vljenje. 307MedRazgl.2020;59(3): LITERaTURa 1. RegisterrakaRepublikeSlovenijeindrugiregistri[internet].Ljubljana:OnkološkiinštitutLjubljana.2019 [citirano2020Mar23].Dosegljivona:https://www.onko-i.si/rrs 2. MasonJ,BroaddusV,MartinT,etal.Asbestos-relatedfibrosisofthelung(asbestosis)andpleura.In:Broaddus VC,ErnstJD,KingTEJr,etal.,eds.MurayandNadel’stextbookofRespiratoryMedicine.5thed.Philadelphia: SaundersElsevier;2010. 3. PodobnikJ,KocijancicI,KovacV,etal.3TMRIinevaluationofasbestos-relatedthoracicdiseases –preliminary results.RadiolOncol.2010;44(2):92–6. 4. HidaT,HamasakiM,MatsumotoS,etal.ImmunohistochemicaldetectionofMTAPandBAP1proteinloss formesotheliomadiagnosis:Comparisonwith9p21FISHandBAP1immunohistochemistry.LungCancer.2017; 104:98–105. 5. ScherpereelA,AstoulP,BaasP,etal.GuidelinesoftheEuropeanRespiratorySocietyandtheEuropeanSociety ofThoracicSurgeonsforthemanagementofmalignantpleuralmesothelioma.EurRespirJ.2010;35(3):479–95. 6. KovacV,ZwitterM,ZagarT.Improvedsurvivalafterintroductionofchemotherapyformalignantpleuralmesothe- liomainSlovenia:population-basedsurveyof444patients.RadiolOncol.2012;46(2):136–44. 7. GoricarK,KovacV,DolzanV.Clinical-pharmacogeneticmodelsforpersonalizedcancertreatment:application tomalignantmesothelioma.SciRep.2017;7:46537. 8. ZalcmanG,Mazieres J,Margery J, et al.Bevacizumab fornewlydiagnosedpleuralmesothelioma in the MesotheliomaAvastinCisplatinPemetrexedStudy(MAPS):a randomised,controlled,open-label,phase3 trial.Lancet.2016;387(10026):1405–14. 9. McCambridgeAJ,NapolitanoA,MansfieldAS,etal.Progressinthemanagementofmalignantpleuralmesothe- liomain2017.JThoracOncol.2018;13(5):606–23. 10. DeGooijerCJ,BormFJ,ScherpereelA,etal.Immunotherapyinmalignantpleuralmesothelioma.FrontOncol. 2020;10:187. 11. KaoSC,YanTD,LeeK,etal.Accuracyofdiagnosticbiopsyforthehistologicalsubtypeofmalignantpleural mesothelioma.JThoracOncol.2011;6(3):602–5. 12. TravisWD,BrambillaE,BurkeAP,etal.WHOclassificationoftumoursofthelung,pleura,thymusandheart. 4thed.Vol.7.Lyon:InternationalAgencyforResearchonCancer;2015. 13. WoolhouseI,BishopL,DarlisonL,etal.BritishThoracicSocietyGuidelinefortheinvestigationandmanagement ofmalignantpleuralmesothelioma.Thorax.2018;73(Suppl1):i1–i30. 14. SeelyJM,NguyenET,ChurgAM,etal.Malignantpleuralmesothelioma:computedtomographyandcorrelation withhistology.EurJRadiol.2009;70(3):485–91. 15. TregliaG,SadeghiR,AnnunziataS,etal.DiagnosticAccuracyof18F-FDG-PETandPET/CTinthedifferential diagnosisbetweenmalignantandbenignpleurallesions:a systematicreviewandmeta-analysis.AcadRadiol. 2014;21(1):11–20. 16. BoraschiP,NeriS,BracciniG,etal.Magneticresonanceappearanceofasbestos-relatedbenignandmalignant pleuraldiseases.ScandJWorkEnvironHealth.1999;25(1):18–23. 17. CoolenJ,DeKeyzerF,NafteuxP,etal.Malignantpleuraldisease:diagnosisbyusingdiffusion-weightedand dynamiccontrast-enhancedMRimaging –initialexperience.Radiology.2012;263(3):884–92. 18. RevelliM,ChiesaF,DelPratoA,etal.Roleofrespiratory-triggereddiffusion-weightedMRIintheassessment ofpleuraldisease.BrJRadiol.2016;89(1064):20160289. 19. CoolenJ,DeKeyzerF,NafteuxP,etal.Malignantpleuralmesothelioma:visualassessmentbyusingpleural pointillismatdiffusion-weightedMRimaging.Radiology.2015;274(2):576–84. 20. GillRR,UmeokaS,MamataH,etal.Diffusion-weightedMRIofmalignantpleuralmesothelioma:preliminary assessmentofapparentdiffusioncoefficientinhistologicsubtypes.AJRAmJRoentgenol.2010;195(2): W125–W30. 21. RichardsWG.Malignantpleuralmesothelioma:predictorsandstaging.AnnTranslMed.2017;5(11):243. 22. NickellLTJr,LichtenbergerJP3rd,KhorashadiL,etal.Multimodalityimagingforcharacterization,classification, andstagingofmalignantpleuralmesothelioma.Radiographics.2014;34(6):1692–706. 23. ByrneMJ,NowakAK.ModifiedRECISTcriteriaforassessmentofresponseinmalignantpleuralmesothelioma. AnnOncol.2004;15(2):257–60. 24. ArmatoSG3rd,NowakAK.Revisedmodifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumorsforassessmentof responseinmalignantpleuralmesothelioma(Version1.1).JThoracOncol.2018;13(7):1012–21. 308 MartinaVivodaTomšič,MajaKebeRadulović,KatarinaŠurlanPopović vloga radioloških slikovnih … 25. LiuF,ZhaoB,KrugLM,etal.Assessmentoftherapyresponsesandpredictionofsurvivalinmalignantpleural mesotheliomathroughcomputer-aidedvolumetricmeasurementoncomputedtomographyscans.JThorac Oncol.2010;5(6):879–84. 26. LiSP,MakrisA,BeresfordMJ,etal.Useofdynamiccontrast-enhancedMRimagingtopredictsurvivalinpatients withprimarybreastcancerundergoingneoadjuvantchemotherapy.Radiology.2011;260(1):68–78. 27. GieselFL,BischoffH,vonTengg-KobligkH,etal.Dynamiccontrast-enhancedMRIofmalignantpleuralmesothe- lioma:a feasibilitystudyofnoninvasiveassessment,therapeuticfollow-up,andpossiblepredictorofimproved outcome.Chest.2006;129(6):1570–6. 28. PadhaniAR,KhanAA.Diffusion-weighted(DW)anddynamiccontrast-enhanced(DCE)magneticresonance imaging(MRI)formonitoringanticancertherapy.TargetOncol.2010;5(1):39–52. Prispelo29. 11. 2019 309MedRazgl.2020;59(3): 310 ViktorijaKostadinova1,KatarinaŠurlanPopović2 Značilnosti slikanja z magnetno resonanco ob hipoksično-ishemični okvari možganovine pri odraslih Magnetic Resonance Imaging Findings in Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Adults IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:hipoksijamožganov,ishemijamožganov,srčnizastoj,magnetnaresonanca,odrasli Hipoksično-ishemična okvara možganovine je sistemska presnovna motnja, ki difuzno pri- zadene možganovino. Na slikovnih preiskavah se kaže z obojestransko simetrično priza- detostjo sive in bele možganovine. Nastopi zaradi pomanjkljive oskrbe celotnih možga- nov s kisikom in/ali krvjo. Najpogostejši vzrok hipoksično-ishemične okvare pri odraslih je srčni zastoj. S slikovnimi preiskavami lahko določimo stopnjo okvare možganovine, v kom- binaciji z drugimi diagnostičnimi testi pa lahko ocenimo klinični izid bolnika. Slikanje z magnetno resonanco je močno občutljivo za spremembe v sklopu hipoksično-ishemi- čne okvare. Sekvenca magnetnoresonančne preiskave, na kateri se najprej vidijo spremembe, je difuzijsko poudarjeno slikanje, kasneje pa so vidne tudi na T2- in FLAIR-poudarjenih sekvencah. Spremembe se na morfoloških sekvencah magnetne resonance izrazijo kasneje in vztrajajo še dolgo po dogodku. Prispevek povzema glavne najdbe pri slikanju z magnet- no resonanco v sklopu hipoksično-ishemične okvare možganovine. aBSTRaCT KEYWORDS:brainhypoxia,brainischemia,cardiacarrest,magneticresonance,adult Hypoxic-ischemic brain injury is a systemic metabolic disorder, which affects the brain. It causes global, bilateral and symmetrical lesions in the brain, which are detectable with different neuroimaging modalities. These changes occur due to global hypoxia and/or ischemia of the brain. The most common cause of hypoxic-ischemic brain injury is car- diac arrest. Neuroimaging helps assess the severity of the brain injury. In combination with other diagnostic tools, it is possible to partly provide some prognostication for those patients. Magnetic resonance imaging is the most sensitive modality for hypoxic-ischemic changes. Diffuse weighted imaging is the first sequence to detect these changes and in the later phases also T2/FLAIR. This article summarizes the main magnetic resonance imaging findings of hypoxic-ischemic brain injury. 1 ViktorijaKostadinova,dr.med.;viki.kostadinova@gmail.com 2 Izr.prof.dr.KatarinaŠurlanPopović,dr.med.,Kliničniinštitutzaradiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Katedrazaradiologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana 311MedRazgl.2020;59(3):311–17 • Pregledni članek UvOD Hipoksično-ishemična okvara možgano- vine (HIOM) je sistemska presnovna mot- nja, ki difuzno prizadene možganovino in se na slikovnih preiskavah kaže z oboje- stransko ter simetrično prizadetostjo. Na- stopi zaradi pomanjkljive oskrbe celotnih možganov s kisikom (hipoksija) in/ali krvjo (ishemija). Difuzna možganska hipoksija je lahko posledica zmanjšane oksiformne kapaci- tete krvi (anemija), motenj dihanja (zadu- šitev), nizkega zračnega tlaka, okvare celičnega dihanja (zastrupitev s cianidi) ali ishemije. Difuzno možgansko ishemi- jo najdemo v sklopu hude sistemske hipo- tenzije, šokovnega stanja in srčnega zasto- ja (1, 2). Najpogostejši vzrok HIOM pri odraslih je srčni zastoj z ishemijo in sekundarno hipoksijo (3). Ko se pretok krvi skozi možgane zadostno zmanjša ali prekine, nastopita nenadna izguba zavesti in tele- sna slabost. Kakšna bo končna stopnja možganske okvare, je odvisno od števil- nih dejavnikov. Pogosto se izkaže, da je ta po vzpostavitvi spontanega krvnega obtoka huda – tudi do stopnje možganske smrti. S slikovnimi preiskavami lahko določimo stopnjo okvare možganovine. V kombinaciji z drugimi diagnostičnimi testi (klinični pregled, elektroencefalo- grafija, vidni evocirani potenciali) lahko predvidimo klinični izhod bolnika. Napo- vedovanje kliničnega izhoda igra zelo po- membno vlogo pri odrejanju nadaljnjega zdravljenja in sporočanju novic svojcem (4). Slikanje z magnetno resonanco je močno občutljivo za spremembe v sklopu hipok- sično-ishemične okvare (5). PaTOFIZIOLOšKI MEHaNIZMI Ishemija in hipoksija povzročata različne patološke in klinične vzorce okvare možga- novine. Možganske celice so zelo občutljive na zmanjšan pretok krvi. Večina bolnikov, ki doživi nenaden srčni zastoj, izgubi zavest po nekaj sekundah ali minutah zaradi neza- dostnega pretoka krvi skozi možgane. Po 15 minutah srčnega zastoja je prisotna nepovratna škoda v 95 % vseh možganskih celic (6). Pri HIOM ne odmrejo vse celice takoj, ampak proces poteka v dveh stopnjah, kar pomeni, da del celic odmre takoj, drugi pa šele nekaj časa po sprožilnem dogodku (7). Raziskava je pokazala, da se popolna slika HIOM razvija več dni ali celo tednov (8). Na obseg HIOM najbolj vpliva trajanje ishemije oz. pri odraslih trajanje srčnega zastoja (6). Ishemija Znižan pretok krvi skozi možganovino povzroči manjšo oskrbo živčnih celic s kisikom in glukozo ter manjši iznos tok- sičnih presnovkov, kot so laktat, protoni in prosti radikali. Pri ishemiji se najprej porabijo zaloge energije v celicah. Temu sledi anoksična depolarizacija celic s poru- šenim elektrolitskim ravnovesjem in pove- čanim izločanjem ekscitatornih nevro- transmiterjev, ki skupaj sprožijo lipolizo, nastanek prostih kisikovih radikalov in okvaro mitohondrijev (9). Nastane cito- toksični edem, zaradi katerega možgansko tkivo oteče (5). Če možganske ishemije ne prekinemo, možgani nimajo ustreznih pogojev za tvorbo celične energije, zato začnejo nekrotično propadati (10). Z vzpo- stavitvijo ponovnega kroženja krvi in tvorbe celične energije procesa celične smrti z apoptozo ne prekinemo. Nevroni v ranljivih področjih možganovine odmre- jo s časovnim zamikom (11). Ob uspešni vzpostavitvi spontanega krvnega obtoka se namreč z določenim časovnim zami- kom izrazijo tudi reperfuzijske poškodbe. Te nastanejo zaradi okvare s prostimi kisikovimi spojinami, ki nastajajo ob še vedno moteni prekrvavljenosti možga- nov. Prekrvljenost se spet vzpostavi šele po 6–24 urah (6, 12). 312 ViktorijaKostadinova,KatarinaŠurlanPopović Značilnosti slikanja z magnetno resonanco … Hipoksija V primeru okvare zaradi hipoksije je pre- tok krvi ohranjen, kar še omogoča dostop celicam do hranilnih snovi. Hkrati je zara- di ohranjenega izplavljanja toksičnih pres- novkov okvara možganovine blažja. Ohra- njena je tudi avtoregulacija pretoka krvi, ki kompenzira škodljive učinke hiperkapnije in acidoze (6). Velja tudi, da kombinirana poškodba z ishemijo in hipoksijo vodi v slabši potek in tako slabšo prognozo kot le izolirana hipoksična poškodba (6). PODROČJa OKvaRE Med srčnim zastojem pretok krvi skozi možganovino enakomerno upada. Priza- detost možganovine je navadno obojestran- ska in simetrična (13). Kljub temu so neka- tera področja bolj občutljiva na ishemijo in so zato bolj verjetno poškodovana kot druga. Primarno je prizadeta le siva možgano- vina skorje in bazalnih ganglijev (5). Čeprav so v literaturi pogosteje opisane spre- membe v sivi možganovini, je tudi bela možganovina občutljiva na ishemične in hipoksične spremembe (14). V skorji sive možganovine so 3., 5. in 6. sloj najbolj občutljivi na ishemijo. Okvara je pogosteje izrazitejša v globini sulkusov skorje kot na njihovi površini (13). Prav tako je znano, da vsa siva možganovina ni enako občutljiva na HIOM. Področja, ki so filo- genetsko starejša (siva jedra možganskega debla), so odpornejša na hipoksijo in ishe- mijo kot novejši predeli možganov (bazal- ni gangliji) (15). Pojavi se tudi značilna razporeditev poškodb glede na stopnjo okvare. Blage do zmerne ishemične poškodbe možganovine se običajno izrazijo kot infarkt v mejnih področjih med povirji velikih možganskih arterij. Hude oblike ishemične poškodbe pri- zadenejo predvsem perirolandično področ- je, okcipitalno skorjo, medialno prefrontalno skorjo, bazalne ganglije, hipotalamus in male možgane (5, 16, 17). 313MedRazgl.2020;59(3): RaDIOLOšKE ZNaČILNOSTI HIPOKSIČNO-ISHEMIČNE OKvaRE PRI ODRaSLIH MRI je najbolj občutljiva slikovna pre- iskava za spremembe v možganovini pri HIOM, vendar tudi CT in perfuzijska sli- kanja omogočajo postavitev diagnoze. Računalniška tomografija Preiskava prvega reda pri bolnikih s sumom na prizadetost možganovine je CT (16). V primerjavi z MRI je dostopnejša, hitrej- ša in cenovno ugodnejša. V področju možga- novine jo uporabljamo za oceno krvavitev in prekrvavljenosti možganovine, zato je tudi v okviru HIOM bolj primerna za izklju- čitev drugih verjetnih diferencialnih dia- gnoz (možganske krvavitve in kapi) kot za hitro oceno HIOM (18). Spremembe HIOM so na CT različno izra- žene. Akutno so vidni difuzni možganski citotoksični in/ali vazogeni edemi s stisnje- nimi likvorskimi prostori, hipodenzne spre- membe sive možganovine skorje in bazal- nih ganglijev ter oslabljena ločljivost med sivo in belo možganovino (slika 1) (5, 16). Slika 1. CT-posnetekmožganovinebolnikaz akut- nodifuznohipoksično-ishemičnookvaromožgano- vine.Prisotenjedifuzenedems popolnomazabrisano ločljivostjomedsivoinbelomožganovino. V pozni subakutni fazi je lahko (sicer redko) prisotna hipodenznost bele možga- novine zaradi pozne anoksične levkoence- falopatije (14). Po uporabi kontrastnega sredstva se področja, kjer je zaradi HIOM povečana prepustnost krvno-možganske pregrade, obarvajo in so zato hiperdenzna. (14, 16). V kronični fazi HIOM je izražena atro- fija možganovine (21). Magnetna resonanca MRI predstavlja preiskavo izbora pri sumu na HIOM, saj omogoča oceno stopnje okva- re in lahko napove klinični izhod bolnika. Spremembe, ki jih MRI zazna, so v časov- nem razmerju s hipoksično-ishemičnim dogodkom (17). Najbolj primerno okno za izvedbo MRI, s katerim kvalitativno oce- nimo prizadetost možganovine v sklopu HIOM, se giblje med 25 urami in 8 dnevi po dogodku (22). Akutna faza (manj kot 24 ur od dogodka) Sekvenca MRI, na kateri se najprej vidijo spremembe HIOM, je difuzijsko poudarjeno slikanje (angl. diffusion weighted imaging, DWI). Že v prvi uri po hipoksično-ishemi- čnem dogodku na difuzijskih sekvencah 314 ViktorijaKostadinova,KatarinaŠurlanPopović Značilnosti slikanja z magnetno resonanco … Pri hujši obliki HIOM je lahko na CT siva možganovina bolj hipodenzna od bele možganovine (znak obrnjene gostote možga- novine) (slika 2) ali pa so zaradi izrazite okvare hipodenzni celotni veliki možgani, in so zato normalni mali možgani videti hiperdenzno (znak belih malih možganov). Oba znaka nakazujeta slab klinični izhod teh bolnikov (19, 20). Slika 2. CT-posnetekmožganovinebolnikas hudo oblikoakutneoblikehipoksično-ishemičneokvare možganovine,kjerjesivamožganovinaboljhipo- denznaodbelemožganovine –znakobrnjenegosto- te možganovine(označenos puščicami). A B Slika 3. DWI-sekvenca(angl.diffusion weighted imaging)MRImožganovinepribolnikuz akutno hipoksi- čno-ishemičnookvaromožganovinepokažev področjubazalnihjeder(A)inmožganskeskorjefrontalno (B)hiperintenzivensignal,kijeposledicacitotoksičnegaedema(označens puščicami). v področju sive možganovine vidimo hipe- rintenziven signal, ki je posledica citotoksi- čnega edema. Spremembo signala vidimo tudi v mejnih področjih med povirji velikih možganskih arterij, v parietookcipitalni skor- ji, bazalnih ganglijih, striatumu, kavdatnem jedru in hipokampusu (slika 3) (5, 15, 23). Citotoksični edem omejuje prehajanje vode z difuzijo, zato se zniža tudi navide- zni difuzijski koeficient (angl. apparent dif- fusion coefficient, ADC), s katerim kvanti- tativno ocenimo prehajanje vode na mikroskopski ravni (23). Morfološke MRI- sekvence v tem času še ne pokažejo zna- kov akutne HIOM. Izjema so mlajši bolniki, pri katerih na T2- in FLAIR- (angl. fluid- attenuated inversion recovery) poudarjenih sekvencah lahko opazimo zvišan signal možganske skorje (4, 5, 13, 24). Zgodnja subakutna faza (1. do 13. dan od dogodka) V prvih šestih dneh po hipoksično-ishe- mičnem dogodku signal v sivi možganovini na DWI še narašča. Hkrati postajajo izra- zitejše tudi hiperintenzivne spremembe skorje na T2- in FLAIR-poudarjenih sekven- cah (24). Pojavlja se subkortikalna prizade- tost bele možganovine, ki je na T2-poudar- jeni sekvenci hiperintenzivna (13). Po šestih dneh se difuzija vode v sivi možganovini bazalnih ganglijev popravi, zato jakost signala v tem področju na DWI začne padati. Kljub normalizaciji signala na DWI-sekvenci je pomembno upoštevati verjetnost, da okvara možganskega tkiva v tem področju vztraja. Hiperintenziven signal skorje možganov na T2- in FLAIR- -sekvenci vztraja vse do 20. dneva od dogod- ka (slika 4) (5, 22). Glede na trenutna priporočila Evrop- skega reanimacijskega sveta in Evropskega združenja za intenzivno medicino velja, da je merilo za napovedovanje slabega klini- čnega izhoda pri bolnikih, ki so dlje časa v komi, zmanjšanje difuzije na MR-sekven- cah med 2. in 5. dnevom po hipoksično-ishe- mičnem dogodku (25). 315MedRazgl.2020;59(3): A B Slika 4. V subakutnifazijakostsignalanaDWI-sekvenci(angl.diffusion weighted imaging)MRImožganov začnepadati(A).Kljubnormalizacijisignalaprislikanjuz DWI-sekvencookvaramožganskegatkivav tem področjuvztraja,karsekažekothiperintenzivensignalmožganovinenaT2-inFLAIR-sekvencah(angl.fluid- attenuated inversion recovery)(B). Kronična faza (meseci, leta po dogodku) Kronične spremembe možganovine so ne- povratne. Kažejo se kot atrofija s hiperin- tenzivnim signalom možganovine, ki lahko vztraja še leto in pol po dogodku (26). Klinična slika in slikanje z magnetno resonanco Bolniki, ki preživijo srčni zastoj, imajo pogosto izražene znake nevrološke priza- detosti, ki lahko zajemajo motnje zavesti, epileptične napade, mioklonuse, različne kognitivne primanjkljaje (od motenj spo- mina do vegetativnega stanja), sekundarni parkinsonizem in možgansko smrt (27). Ko določimo obseg in razporeditev priza- detosti možganovine, lahko sklepamo na verjetno klinično sliko, saj posamezni deli možganov nadzirajo določene funkcije. Normalen MRI-izvid ali izoliran hiperin- tenziven signal na T2- ali FLAIR-sekvencah in restrikcija difuzije v področju globoke sive možganovine brez prizadetosti skorje se lahko klinično kaže z minimalno nevro- loško prizadetostjo. V nasprotnem prime- ru, ko spremembe zajemajo celotno sivo možganovino ali pa le skorjo, je verjetnej- ši izid smrt ali huda nevrološka okvara (24). ZaKLJUČEK MRI predstavlja metodo izbora pri postavitvi diagnoze HIOM. Zaradi časovne dinamike difuznih sprememb v možganovini je treba poznati možne spremembe možganovine na MRI-posnetku, ki jih lahko najdemo v sklo- pu HIOM. Akutno nastopi restrikcija difu- zije, ki povzroči hiperintenziven signal na slikanju z DWI. Subakutno se okvara v sklo- pu HIOM izrazi tudi na drugih sekvencah, kot sta T2 ali FLAIR, pozneje tudi na T1. Kronično so v ospredju atrofične nepopra- vljive spremembe v možganovini. 316 ViktorijaKostadinova,KatarinaŠurlanPopović Značilnosti slikanja z magnetno resonanco … Pozna subakutna faza (14. do 20.–30. dan od dogodka) V tem obdobju se začne propad možgano- vine. Posledično se razširijo likvorski prostori girusnih brazd in ventrikularnega sistema. Možganovina na mestu atrofije ima nor- malne ali povišane vrednosti difuzije vode, kar se kaže kot normalen ali znižan signal na DWI-sekvencah (4). V subakutni fazi lahko opazimo lami- narno nekrozo skorje, ki ima značilen hiperintenziven signal na T1-poudarjeni sekvenci. Nastane zaradi celične smrti le v določenih plasteh možganske skorje (slika 5) (5, 13). V kasnejši subakutni fazi se pri manj- šem deležu bolnikov lahko pojavi propad bele možganovine. V literaturi je pojav opisan kot pozna postanoksična encefalo- patija in se kaže z difuzno hiperintenziv- nostjo bele možganovine na T2- ali FLAIR- -sekvencah in s pospešeno difuzijo vode na DWI-sekvenci (4, 5). Slika 5.NaT1-poudarjenisekvencipribolnikuv pozni subakutnifazihipoksično-ishemičneokvaremožga- novine vidimo kortikalno laminarno nekrozo, ki imaznačilenhiperintenzivensignal. LITERaTURa 1. SamuelJ,FranklinC.Hypoxemiaandhypoxia.In:MyersJA,MillikanKW,SaclaridesTJ,eds.Commonsurgical diseases:Analgorithmicapproachtoproblemsolving.NewYork,NY:SpringerNewYork;2008.p.391–4. 2. HegdeAN,MohanS,LathN,etal.Differentialdiagnosisforbilateralabnormalitiesofthebasalgangliaand thalamus.Radiographics.2011;31(1):5–30. 3. BiagasK.Hypoxic-ischemicbraininjury:Advancementsintheunderstandingofmechanismsandpotential avenuesfortherapy.CurrOpinPediatr.1999;11(3):223–8. 4. WijdicksEF,CampeauNG,MillerGM.Mrimagingincomatosesurvivorsofcardiacresuscitation.AJNRAmJ Neuroradiol.2001;22(8):1561–5. 5. ArbelaezA,CastilloM,MukherjiSK.Diffusion-weightedmrimagingofglobalcerebralanoxia.AJNRAmJ Neuroradiol.1999;20(6):999–1007. 6. Busl KM, Greer DM. Hypoxic-ischemic brain injury: Pathophysiology, neuropathology andmechanisms. NeuroRehabilitation.2010;26(1):5–13. 7. GluckmanPD,WilliamsCE.Whenandwhydobraincellsdie?DevMedChildNeurol.1992;34(11):1010–4. 8. McKinstryRC,MillerJH,SnyderAZ,etal.A prospective,longitudinaldiffusiontensorimagingstudyofbrain injuryinnewborns.Neurology.2002;59(6):824–33. 9. XieY,ZachariasE,HoffP,etal.Ionchannelinvolvementinanoxicdepolarizationinducedbycardiacarrest inratbrain.JCerebBloodFlowMetab.1995;15(4):587–94. 10. KalimoH,GarciaJH,KamijyoY,etal.Theultrastructureof»braindeath«.II.Electronmicroscopyoffeline cortexaftercompleteischemia.VirchowsArchBCellPathol.1977;25(3):207–20. 11 LiptonP.Ischemiccelldeathinbrainneurons.PhysiolRev.1999;79(4):1431–568. 12. BroughtonBR,ReutensDC,SobeyCG.Apoptoticmechanismsaftercerebralischemia.Stroke.2009;40(5):e331–e9. 13. TakahashiS,HiganoS,IshiiK,etal.Hypoxicbraindamage:Corticallaminarnecrosisanddelayedchangesin whitematteratsequentialmrimaging.Radiology.1993;189(2):449–56. 14. ThackerAK,AsthanaAB,SarkariNB.Delayedpost-anoxicencephalopathy.Postgraduatemedicaljournal.1995; 71(836):373–4. 15. FaliniA,BarkovichAJ,CalabreseG,etal.Progressivebrainfailureafterdiffusehypoxicischemicbraininjury: A serialMRandprotonMRspectroscopicstudy.AJNRAmJNeuroradiol.1998;19(4):648–52. 16. KjosBO,Brant-ZawadzkiM,YoungRG.EarlyCTfindingsofglobalcentralnervoussystemhypoperfusion.AJR AmJRoentgenol.1983;141(6):1227–32. 17. NortonL,HutchisonRM,YoungGB,etal.Disruptionsoffunctionalconnectivityinthedefaultmodenetwork ofcomatosepatients.Neurology.2012;78(3):175–81. 18. NaplesR,EllisonE,BradyWJ.Cranialcomputedtomographyintheresuscitatedpatientwithcardiacarrest. AmJEmergMed.2009;27(1):63–7. 19. VergoteG,VandeperreH,DeManR.Thereversalsign.Neuroradiology.1992;34(3):215–6. 20. BirdCR,DrayerBP,GillesFH.Pathophysiologyof»reverse«edemainglobalcerebralischemia.AJNRAmJ Neuroradiol.1989;10(1):95–8. 21. ManishM,VeenuS.Persistentvegetativestate.Neurology.2007;68(19):1635. 22. HirschKG,MlynashM,JansenS,etal.Prognosticvalueofa qualitativebrainMRIscoringsystemaftercardiac arrest.JNeuroimaging.2015;25(3):430–7. 23. MoritaniT,SmokerWR,SatoY,etal.Diffusion-weightedimagingofacuteexcitotoxicbraininjury.AJNRAm JNeuroradiol.2005;26(2):216–28. 24. HowardRS,HolmesPA,SiddiquiA,etal.Hypoxic-ischaemicbraininjury:Imagingandneurophysiologyabnormalities relatedtooutcome.Qjm.2012;105(6):551–61. 25. SandroniC,CariouA,CavallaroF,etal.Prognosticationincomatosesurvivorsofcardiacarrest:Anadvisory statementfromtheeuropeanresuscitationcouncilandtheEuropeansocietyofintensivecaremedicine.Intensive CareMed.2014;40(12):1816–31. 26. SiskasN,LefkopoulosA,IoannidisI,etal.Corticallaminarnecrosisinbraininfarcts:SerialMRI.Neuroradiology. 2003;45(5):283–8. 27. NeumarRW,NolanJP,AdrieC,etal.Post-cardiacarrestsyndrome:epidemiology,pathophysiology,treatment, andprognostication.A consensusstatementfromtheInternationalLiaisonCommitteeonResuscitation(American HeartAssociation,AustralianandNewZealandCouncilonResuscitation,EuropeanResuscitationCouncil,Heart andStrokeFoundationofCanada,InterAmericanHeartFoundation,ResuscitationCouncilofAsia,andthe ResuscitationCouncil ofSouthernAfrica); theAmericanHeartAssociationEmergencyCardiovascularCare Committee;theCouncilonCardiovascularSurgeryandAnesthesia;theCouncilonCardiopulmonary,Perioperative, andCriticalCare;theCouncilonClinicalCardiology;andtheStrokeCouncil.Circulation.2008;118(23):2452–83. Prispelo17. 12. 2019 317MedRazgl.2020;59(3): 318 1 AljaKavčič,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana 2 Izr.prof.dr.ZvonkaRenerPrimec,dr.med.,Kliničnioddelekzaotroško,mladostniškoinrazvojnonevrologijo,Pediatrična klinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana;zvonka.rener@mf.uni-lj.si 319MedRazgl.2020;59(3):319–27 • Pregledni članek AljaKavčič1,ZvonkaRenerPrimec2 vročinski krči – diagnostična priporočila in pomembne diferencialne diagnoze Febrile Seizures – Diagnostic Guidelines and Significant Differential Diagnoses IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:vročinskikrči,pediatričnanevrologija,diagnostičnaobravnava,epilepsija,hipokampalna skleroza,Dravetinsindrom,elektroencefalogram Vročinski krči so najpogostejša oblika krčev v otroštvu. Večina vročinskih krčev je eno- stavnih, kot kompleksne pa opredelimo tiste, ki imajo žariščne značilnosti, so dolgo tra- jajoči in/ali se ponovijo večkrat znotraj istega bolezenskega procesa. Tveganje za pojav vročinskih krčev in ponavljajoče epizode naj bi bilo pogojeno z več dejavniki, med kate- rimi je najpomembnejša genetska nagnjenost. V večini primerov so vročinski krči beni- gni, vendar obstajajo izjeme, ki ne smejo biti spregledane. Prispevek povzema smernice obravnave vročinskih krčev. Omenjeno je tudi tveganje za razvoj epilepsije in povezava s hipokampalno sklerozo pri otrocih s kompleksnimi vročinskimi krči. Posebna pozornost je usmerjena v poznavanje klinične slike in meril za enostavne vročinske krče in razliko- vanje teh od resnejših nevroloških stanj, kot so Dravetin sindrom in druge epileptične ence- falopatije. Članek govori tudi o pomenu in smiselnosti dodatnih diagnostičnih postopkov. Na koncu so podana ključna priporočila za akutno obravnavo otroka z vročinskimi krči. aBSTRaCT KEYWORDS:febrileseizures,pediatricneurology,diagnosticassessment,epilepsy,hippocampal sclerosis,Dravetsyndrome,electroencephalogram Febrile seizures are the most frequent form of seizures in childhood. The majority of febri- le seizures are classified as simple, while febrile seizures with focal onset, prolonged dura- tion, and/or those that occur more than once within the same febrile illness are considered complex. Susceptibility to the first febrile seizure and recurrence of febrile seizures is sup- posed to be multifactorial, with genetic predisposition being a crucial risk factor. In the majo- rity of cases, the nature of a febrile seizure is benign – however, there are some exceptions that require special attention and should not be overlooked. This article outlines the guide- lines regarding the evaluation and diagnostics of febrile seizures. It discusses the risk for epilepsy, and association with hippocampal sclerosis in patients with febrile seizures, as well as the importance of differentiating febrile seizures from more severe neurological disor- ders, such as Dravet syndrome and other possible underlying epileptic encephalopathies. The article explains when additional diagnostic assessment should be considered. Finally, key recommendations for the acute management of a child with febrile seizures are proposed. UvOD Vročinski krči (VK) ali febrilne konvulzije so nenadna prehodna motnja delovanja možganov pri otroku z vročino, ki se izra- zi kot izguba zavesti z raznolikimi motori- čnimi pojavi (1). VK so najpogostejši vzrok krčev v otroštvu in najpogostejše urgent- no stanje v otroški nevrologiji, s prevalen- co 2–5% (2, 3). Običajno se pojavljajo v času od šestega meseca do petega leta starosti z najvišjo incidenco okoli drugega leta sta- rosti (4–6, 8). Kot VK opredelimo krče pri sicer zdravem otroku brez znanih nevrolo- ških obolenj ob povišani telesni tempera- turi (nad 38 °C). Diagnozo VK lahko posta- vimo, kadar se krči pojavijo ob akutni okužbi, ki ne zajema osrednjega živčevja (OŽ), prav tako morajo biti izključeni vsi ostali vzro- ki motnje OŽ (npr. elektrolitsko neravno- vesje ali presnovne bolezni) (9). Ob tem ni nujno, da ima otrok temperaturo zvišano neposredno ob krčih; do porasta tempera- ture lahko pride šele po epizodi. Namen prispevka je osvežitev pripo- ročil za obravnavo otroka z VK in opis pomembnih diferencialnih diagnoz. RaZvRSTITEv vROČINSKIH KRČEv Glede na klinične značilnosti dogodka loči- mo enostavne in kompleksne VK (4). Enostavni VK so najpogostejši in jih pre- poznamo po naslednjih značilnostih (4): • generalizirana oblika napada (genera- lizirani tonično-klonični krči; redkeje generalizirani napad z motnjo zavesti in ohlapnostjo), • trajanje, krajše od 15 minut, in • odsotnost ponovitve v naslednjih 24 urah. Kompleksni VK (30–35 % primerov VK je kompleksnih) imajo eno ali več naštetih značilnosti (4): • fokalni (žariščni) napad s sekundarno generalizacijo ali brez nje, • trajanje, daljše od 15 minut, in • ponovitev znotraj istega bolezenskega procesa. Vročinski epileptični status, ki se pojavi v 5 % primerov VK, je podskupina kom- pleksnih VK, zanj pa je značilno trajanje, daljše od 30 minut (4). Kadar se VK ponavljajo po šestem letu starosti, gre lahko za vročinske krče plus (VK+), ki vedno prenehajo v obdobju ado- lescence, ali pa za genetsko epilepsijo z VK+ (angl. genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+). Pri opredelitvi posameznega feno- tipa nam lahko pomaga družinska anam- neza o primerih VK+ in/ali GEFS+ pri ostalih družinskih članih. GEFS+ predstavlja epi- leptični sindrom s spektrom značilnih, ven- dar raznolikih vrst napadov – najprej ima otrok ponavljajoče epizode VK, ki jim kas- neje sledijo generalizirani in redkeje fokal- ni napadi v afebrilnem stanju (10). ETIOLOGIJa vROČINSKIH KRČEv K nastanku VK prispeva prepletanje genet- skih in okoljskih dejavnikov. Genetska nagnjenost k VK je že dolgo znana, saj se pogosteje pojavljajo znotraj posameznih družin. Tveganje za VK naraste z 1 : 30 (tveganje v populaciji) na 1 : 5 (tveganje v družinah, v katerih ima VK eden od sorojencev) oz. na 1 : 3 (v družinah, v kate- rih so oba starša in vsi otrokovi sorojenci imeli VK), medtem ko je pri enojajčnih dvojčkih tveganje kar 1 : 1,4 (11). Pato- fiziološki mehanizem nastanka VK še ni povsem pojasnjen. Ena od teorij je, da virusne okužbe prispevajo k nastanku VK na dva načina – z dvigom temperature preko individualnega konvulzivnega praga in z abnormalnim odzivom imunskega sistema posameznika na okužbo (12). Glede na že dolgo znano družinsko nagnjenost k VK gre najverjetneje za poligensko dedo- vanje z različno izraznostjo. Identificirali so že več genskih lokusov, povezanih z VK, ki so imenovani FEB (angl. febrile con- vulsions) 1 do FEB11. Med njimi je večina 320 AljaKavčič,ZvonkaRenerPrimec vročinski krči – diagnostična priporočila in pomembne … genov s področja imunskega sistema, pred- vsem tistih, ki nosijo zapis za provnetne citokine (13). Najbolj raziskane so mutacije genov, ki zapisujejo napetostno odvisne natrijeve ionske kanalčke (angl. sodium voltage-gated channel, SCN) oz. njihove podenote α1, α2 in β1 (SCN1A, SCN2A in SCN1B). Te muta- cije so vzrok za širok spekter kliničnih fenotipov – od preprostih VK z napadi generaliziranih tonično-kloničnih krčev do hudih oblik epilepsij s polimorfnimi obli- kami napadov (mednje spada tudi Dravetin sindrom, pri katerem mutacija ali delecija SCN1A praviloma nastane de novo) (13–18). Prav tako so pri VK opisane mutacije v genih za γ-aminobutanojsko kislino (angl. gamma- aminobutyric acid, GABA), ki je glavni inhi- bitorni živčni prenašalec OŽ, npr. mutacija v genu za γ2-podenoto receptorja za GABA ter mutacija v genu za δ-podenoto recep- torja za GABA (18, 19). Vpliv okoljskih dejavnikov na VK je slabše raziskan. Nekatere raziskave so ugo- tavljale večje tveganje za VK pri nedono- šenčkih in pri otrocih z nizko porodno težo, prav tako je pomembna tudi izposta- vljenost okužbam, saj je pojavnost VK doka- zano višja pri otrocih, ki hodijo v vrtec (20). VK se največkrat pojavljajo ob virusnih okužbah; v 90 % primerov je vzrok zanje virusna okužba zgornjih dihal, najpogostejši povzročitelji VK pa so virus influence tipa A, virusi parainfluence, rotavirusi in ade- novirusi (5). OBRavNava OTROKa Z vROČINSKIMI KRČI Ob epizodi VK je pomembna natančna anamneza: opis in trajanje napada, čas poja- va povišane telesne temperature, prisot- nost/odsotnost simptomov ali znakov okužbe OŽ, izključevanje poškodbe glave in epidemiološka anamneza (4, 21). Sledi natančen klinični pregled, s katerim opre- delimo mesto okužbe in izključimo okuž- bo OŽ. Biokemijske preiskave krvi v obravnavi enostavnih VK so bile v smernicah Ameriške akademije za pediatrijo (AAP) iz leta 1996 odsvetovane in te smernice veljajo še danes (8, 22). Izjema je vročinski epileptični status, kjer je treba preveriti raven krvnega sladkorja in elektrolitov, saj lahko pride do neravno- vesij, ki so posledica samega dogodka. Preiskave krvi so priporočljive tudi v primerih VK, ko je otrok na videz močno splošno oslabel, kaže znake dehidracije in/ali ima podaljšano motnjo zavesti (23, 24). Lumbalna punkcija (LP) glede na smer- nice AAP iz leta 2011 ne bi smela biti rutin- ska preiskava pri otrocih z enostavnimi VK, ki so po prenehanju krča klinično nepriza- deti (8). Kimia in sodelavci so v svoji razi- skavi opredeljevali pogostost bakterijskega meningitisa pri otrocih z VK, starih od 6 do 18 mesecev, in pokazali nizko pojavnost pozitivnih bakterijskih kultur iz odvzetih vzorcev likvorja (25). Kljub temu da se je pojavnost bakterijskega meningitisa zara- di precepljenosti otrok v razvitem svetu v zadnjem desetletju močno zmanjšala (tve- ganje 0,2 % pri otrocih s prvim enostavnim VK in 0,6 % pri otrocih s kompleksnim VK), mora biti okužba OŽ vedno ena izmed vodilnih diferencialnih diagnoz pri otroku z VK. Ob utemeljenem sumu je potrebna takojšnja LP. Pri otroku s povišano temperaturo in krči je LP priporočljiva v naslednjih pri- merih (8, 24, 26, 27): • motnja zavesti, daljša od 30 minut (v to kategorijo sodi tudi vročinski epileptični status), • prisotnost katerihkoli znakov okužbe OŽ (meningitisni znaki, napeta fontanela, fotofobija, žariščni nevrološki izpadi), • znana bolezen imunskega sistema, • otrok na antibiotičnem zdravljenju, • otrok starosti od šestih mesecev do enega leta, ki ni bil cepljen proti Streptococcus pneumoniae in Haemophilus influenzae tipa B oz. za katerega podatkov o ceplje- nju nimamo ali 321MedRazgl.2020;59(3): • kompleksni VK pri vsakem otroku do enega leta starosti in pri otroku do 18 mesecev starosti, ki je močno splošno pri- zadet oz. imamo zanj anamnestične podat- ke o razdražljivosti, neješčnosti in/ali zaspanosti. Kot pri vseh diagnostičnih postopkih se je o smiselnosti preiskave treba odločati indi- vidualno glede na klinično sliko otroka (26). Ne nazadnje je pomembna tudi klinična izkušenost zdravnika. Zavedati se je treba, da je klinična slika okužbe OŽ pri otrocih, mlajših od 18 mesecev, lahko zabrisana ali neznačilna, zato je pri obravnavi te pod- skupine potrebna posebna pozornost. Pomemben korak v pristopu k vredno- tenju VK je opredelitev, za kateri tip napa- da gre – enostavni ali kompleksni. Enostavni VK naj bi imeli zanemarljivo pojavnost sovpadanja s kasnejšim pojavom epilepsi- je, zato so v pediatrični stroki opredeljeni kot nenevarni. Tako je po smernicah AAP upo- raba kakršnihkoli diagnostičnih postopkov pri otrocih z enostavnimi VK odsvetovana (3). Kompleksne VK so pretekle raziskave povezovale z večjo pojavnostjo sovpadanja s kasnejšo epilepsijo. Nekateri avtorji so opi- sovali večje tveganje za pojav epilepsije pri VK z več kot eno kompleksno lastnostjo, nižjo telesno temperaturo ob napadu in epilepsijo v družinski anamnezi (23, 28). Kadar se pri otroku pojavijo VK že pred šestim mesecem starosti, je potrebna pre- vidnost, saj gre lahko za sicer redko obli- ko zgodnje epilepsije, ki ima težak potek in slabo prognozo. Za klinično sliko zgod- njih VK se lahko skriva Dravetin sindrom. Dravetin sindrom je redka oblika genetske epilepsije, ki se začne izražati v prvem letu življenja pri predhodno zdravem otro- ku, najprej s febrilnimi, nato pa z afebril- nimi krči. Značilna je kombinacija več vrst napadov, ki se stopnjujejo v drugem in tretjem letu življenja (med najpogostejšimi so mioklonični napadi in parcialni napadi), pogosti so tudi epileptični statusi (29). Običajno so napadi neodzivni ali slabo odzivni na zdravljenje s protiepileptičnimi zdravili. V poteku bolezni pride do zao- stanka na področju kognitivnega in gibal- nega razvoja, kar postane očitno v drugem letu življenja. Elektroencefalogram (EEG) je lahko sprva normalen. Prisotnost patogene mutacije SCN1A, ki jo ima 75 % bolnikov z Dravetinim sindromom, je v pomoč pri postavitvi diagnoze, zlasti pri neznačilnih oblikah Dravetinega sindroma (16, 30). Vedeti je treba, da so lahko mutacije SCN1A prisotne tudi pri posameznikih, ki nimajo Dravetinega sindroma, saj so bile najdene pri bolnikih z VK, VK+ ter pri nekaterih dru- gih vrstah epilepsij. Dravetin sindrom je kli- nična diagnoza, ki jo je pri nekaterih bol- nikih relativno lahko postaviti, pri mejnih oblikah sindroma (epilepsija z manj neu- godnim potekom in majhen zaostanek v razvoju) pa zahteva precej kliničnih izku- šenj (30). Poleg Dravetinega sindroma, ki pred- stavlja eno najtežjih vrst epilepsij, ki se začnejo z VK, so z VK lahko povezane še druge vrste genetskih epilepsij zgodnjega otroštva: sindrom Panayiotopoulos (VK se pojavljajo v 20 %), rolandična epilepsija s centrotemporalnimi trni (VK v 10–20 %) in sindrom otroških absenc (VK v 20 %) (1). Pri obravnavi otroka z VK je pomembno, da se z anamnezo in pregledom izključi morebitno pridruženo nevrološko patologijo. Otrok, ki zaostaja v razvoju in ne dosega sta- rosti primernih gibalnih ali kognitivnih mejnikov oz. je v preteklosti imel epizode z nevrološko simptomatiko v afebrilnem stanju, potrebuje nadaljnjo diagnostično obravnavo ne glede na vrsto VK. Preiskava z elektroencefalogramom Največjo dilemo pri obravnavi VK pred- stavlja smiselnost uporabe EEG. V prete- klosti se je že veliko raziskav ukvarjalo s tem vprašanjem, vendar jasen odgovor še ni znan. Če so mnenja glede obravnave bol- nikov z enostavnimi VK enotna, je stanje 322 AljaKavčič,ZvonkaRenerPrimec vročinski krči – diagnostična priporočila in pomembne … povsem drugačno v primeru kompleksnih VK, saj so si dokazi glede napovedne vred- nosti patološkega EEG za razvoj epilepsi- je nasprotujoči. Nekateri avtorji so opisovali pomembno povezavo med patološkim EEG in kasnejšo epilepsijo, drugi pa so uporab- nost metode v svojih raziskavah zavrnili zaradi nizke pozitivne napovedne vredno- sti (28, 31–35, 52). Trenutno se tudi smer- nice pri otrocih s kompleksnimi VK vedno bolj nagibajo v smer omejevanja rabe EEG. Določeni avtorji še vedno priporočajo upo- rabo EEG v primerih VK, ki imajo več kot eno kompleksno lastnost, saj naj bi bila ta 323MedRazgl.2020;59(3): DA – + DA DA NE NE NE Nadaljna diagnostika ni potrebna Navodila za ukrepanje v primeru ponovitve dogodka EEG Slikovna diagnostika Genetske preiskave (mutacija SCN1A) Ostale preiskave (npr. metabolne) Zdravljenje okužbe OŽ Lumbalna punkcija Motnja zavesti daljša od 30 min Meningealni znaki Bolezen imunskega sistema Antibiotično zdravljenje Nepopoln ali neznan cepilni status pri otroku starem od 0,5 do 1 leta Krči z eno ali več kompleksnimi značilnostmi , , a Doseganje razvojnih mejnikov Odsotnost afebrilnih napadov v anamnezi Pogoste in/ali dolgotrajne epizode z eno ali več kompleksnimi značilnostmi Vročinski epileptični status Dolgotrajna motnja zavesti po epizodi Krči ob povišani telesni temperaturi VROČINSKI KRČI Slika 1.Priporočendiagnostičnipristopk otrokus povišanotelesnotemperaturoinkrči(7, 24–29, 35, 37–43). OŽ –osrednježivčevje,EEG –elektroencefalogram,SCN1A –α1-podenotanatrijeveganapetostnoodvis- negakanalčka(angl.sodium voltage-gated channel alpha subunit 1). a Vsiotroci,mlajšiodenegaleta,inotroci,mlajšiod18mesecev,kisomočnosplošnoprizadetioz.otroci z anamnestičnimipodatkio razdražljivosti,neješčnostiin/alizaspanosti. skupina otrok bolj ogrožena za razvoj epi- lepsije v prihodnosti (36). Čas izvedbe preiskave EEG je pomem- ben dejavnik, saj je bilo dokazano, da ima kar tretjina bolnikov znotraj enega tedna po kompleksnih VK prisotne spremembe v EEG (37, 38). Snemanje EEG v prvih 24 urah po dogodku se pogosto kaže z generaliziranim upočasnjenim ritmom, ki je v primeru vro- činskega epileptičnega statusa prisoten še dlje, do enega tedna po dogodku (7, 39). Diagnoza epilepsije je vedno klinična, EEG pa nam je v pomoč pri potrditvi oz. opredelitvi vrste epilepsije. Normalen EEG ne ovrže diagnoze in patološki EEG je ne potrdi, če ni prisotne klinične slike epilep- tičnih napadov. EEG ima pri obravnavi otrok z VK torej omejeno diagnostično vrednost, ne glede na prevladujoči tip kon- vulzij. Uporaba EEG je smiselna v prime- ru pogostih in dolgotrajnih VK pri otrocih z zaostankom v razvoju ali znanimi pri- druženimi afebrilnimi napadi (26–28, 40). V teh primerih je EEG namenjen natančnejši opredelitvi morebitne že obstoječe epilep- tične aktivnosti (23, 40). Slikovna diagnostika Smernice glede urgentne slikovne dia- gnostike pri obravnavi bolnikov z VK so poenotene, in sicer urgentno slikovno dia- gnostiko odsvetujejo (8, 23, 24, 26, 27). V zadnjem času je bilo objavljenih več raziskav, ki so se ukvarjale s pomenom sli- kovne diagnostike pri skupini otrok z vro- činskim epileptičnim statusom. Z razi- skavo vročinskega epileptičnega statusa FEBSTAT (Consequences of Prolonged Febrile Seizures in Childhood), ki je potekala več let in je vključevala 226 otrok, starih od enega meseca do šestih let, z vročinskim epi- leptičnim statusom, so raziskovalci ugoto- vili, da obstaja povezava med vročinskim epileptičnim statusom in kasnejšim raz- vojem hipokampalne skleroze. MRI je nekaj dni po dogodku pri 10 % otrok pokazal znake akutne poškodbe hipokampusa, po enem letu pa je bila pri polovici teh otrok vidna hipokampalna skleroza ali zmanjša- na prostornina hipokampusa. Tudi pri posa- meznikih, pri katerih je bil MRI v akutni fazi brez vidne patologije, je bilo po enem letu opaziti enostransko ali obojestransko zmanjšanje prostornine hipokampusa (41). Takanashi in sodelavci so pri nekaterih otrocih z vročinskim epileptičnim statusom opisovali razvoj encefalopatije. V prvih dveh dneh je bil MRI pri teh bolnikih nor- malen, 3–9 dni po dogodku pa se je razvil subkortikalni edem bele možganovine, ki se je počasi razrešil 9–25 dni po dogodku, ostala pa je atrofija bele možganovine. Glede na rezultate teh raziskav bi bil MRI pripo- ročljiva preiskava pri bolnikih z vročinskim epileptičnim statusom, ki imajo znotraj enega tedna po vročinskem statusu prisotno motnjo zavesti in/ali sekundarne napade (42). MRI je priporočen tudi pri vseh bol- nikih z razvojnim zaostankom in odstopa- nji v nevrološkem pregledu (23, 26). Obravnavo otroka z VK ob in po akut- nem dogodku ponazarja slika 1. ZDRavLJENJE OTROKa Z vROČINSKIMI KRČI Preventivna uporaba antipiretikov in protiepileptičnih zdravil pri otroku z vročinskimi krči Številne raziskave so v preteklosti pre- iskovale učinkovitost preventivne uporabe antipiretikov ob znakih akutne okužbe pri otrocih z znanimi VK (44–46). Vse so opi- sovale enako verjetnost za ponovitev VK v skupini otrok, ki so prejemali antipiretike, in skupini otrok, ki niso prejemali zdravil. Glede na ugotovitve teh raziskav trenutne smernice preventivno uporabo antipiretikov odsvetujejo, saj ti ne znižajo tveganja za ponovitev VK. Preventivno zdravljenje s protiepilep- tičnimi zdravili sicer lahko zmanjša ver- jetnost ponovitev VK, vendar neželeni učinki tovrstnega zdravljenja presegajo korist- nost uporabe, zlasti ker uporaba protiepi- 324 AljaKavčič,ZvonkaRenerPrimec vročinski krči – diagnostična priporočila in pomembne … leptičnih zdravil ne zmanjša tveganja za kasnejšo epilepsijo. Pri enostavnih VK so smernice glede uporabe protiepileptičnih zdravil enotne in jo odsvetujejo (2, 47). Tudi pri kompleksnih VK je večina strokovnjakov zadržana glede uporabe protiepileptičnih zdravil (26, 50). Dve tretjini otrok z VK namreč nimata ponovnih epizod, zato bi bilo rutinsko pre- ventivno zdravljenje nesmiselno (48). Natsume in sodelavci so v svojih smerni- cah iz leta 2017 zapisali, da bi bila inter- mitentna uporaba diazepama ob vročinskih stanjih upravičena le pri otrocih s pona- vljajočimi VK, predvsem ob pogostih epi- leptičnih statusih, medtem ko pri vseh drugih oblikah VK zdravljenje s protiepi- leptičnimi zdravili zaradi neučinkovitosti in neželenih učinkov odsvetujejo (24). Zdravilo izbora pri otroku z vročinskimi krči Zdravili izbora pri otrocih z vročinskimi krči sta rektalni diazepam (5mg za otroke s tele- sno težo pod 13kg in 10mg za otroke s tele- sno težo nad 13 kg) ali bukalni midazolam (0,3mg/kg za otroke s telesno težo pod 20kg in 0,2 mg/kg za otroke s telesno težo nad 20 kg; največji dovoljeni enkratni odmerek je 10 mg). Nekatere raziskave so opisovale večji učinek rektalnega diazepama ob čim hitrejšem vnosu in priporočale pričetek pre- kinjanja napada po dveh minutah. V primeru neuspešnega prekinjanja napadov je potreb- na vzpostavitev intravenske poti in zdra- vljenje po protokolu za epileptični status. NavODILa STaRšEM OTROK PO vROČINSKIH KRČIH Ob zaključeni prvi obravnavi otroka z VK se je treba s starši pogovoriti in jim pojas- niti naravo dogodka. Poudariti je treba, da v večini primerov VK niso nevarni in ne vplivajo na otrokovo zdravje in razvoj. V pediatričnih ambulantah in na spletnih straneh je dostopnih precej informacij, ven- dar je naloga zdravnika in medicinske sestre, da starše poučita o pravilnem vnosu zdravila za prekinitev napada (48, 49, 51). Staršem svetujemo, kako ravnati v pri- meru ponovnih epizod (4, 26, 49, 50): • Otroka med napadom zavarujte. • Ne poskušajte ga omejevati ali mu česar- koli dajati v usta (v primeru uporabe bukalnega midazolama natančno sledite navodilu za uporabo, ki ste ga prejeli ob izdaji zdravila). • Ko je napada konec, preverite dihalno pot in namestite otroka v bočni položaj. • Otrok bo po napadu lahko zaspan še pri- bližno eno uro. • V primeru, da napad traja dlje kot pet minut, pokličite nujno medicinsko pomoč. • Otrokom, ki imajo ponavljajoče napade in predpisano zdravilo za prekinitev napa- dov, je treba dati zdravilo, če tonično-klo- nični krči ne prenehajo v dveh do treh minutah. ZaKLJUČEK VK so zaradi svoje pogostosti običajno deležni rutinske obravnave. Pojavnost kas- nejše epilepsije pri otrocih z VK je nizka, poleg tega imajo otroci z VK večinoma nor- malen kognitivni razvoj. Kljub temu je pri vsakem otroku s povišano telesno tempe- raturo in nevrološko simptomatiko nujno izključevanje okužbe OŽ. Dodatna obrav- nava je smiselna pri otrocih, ki imajo pogo- ste, ponavljajoče se in dolgotrajne VK ter zaostanek v razvoju, saj so VK izjemoma lahko del epileptičnega sindroma. 325MedRazgl.2020;59(3): LITERaTURa 1. CamfieldP,CamfieldC.Febrileseizures.Epilepticsyndromesininfancy,childhoodandadolescence.4thed. London:JohnLibbey&CompanyLtd;2005.p.159–69. 2. SubcommitteeonFebrileSeizuresAmericanAcademyofPediatrics.Febrileseizures:clinicalpracticeguide- lineforthelong-termmanagementofthechildwithsimplefebrileseizures.Pediatrics.2008;121(6):1281–6. 3. SadleirLG,SchefferIE.Febrileseizures.BrMedJ.2007;334(7588):307–11. 4. PatelN,RamD,SwiderskaN,etal.Febrileseizures.BMJ.2015;351(8):h4240. 5. PokornM,JevšnikM,PetrovecM,etal.Respiratoryandentericvirusdetectioninchildren:a prospectivestudy comparingchildrenwithfebrileseizuresandhealthycontrols.JChildNeurol.2017;32(1):84–93. 6. InternationalLeagueAgainstEpilepsy.Guidelinesforepidemiologicstudiesonepilepsy:commissiononepi- demiologyandprognosis.Epilepsia.1993;34(4):592–6. 7. CapovillaG,MastrangeloM,RomeoA,etal.Recommendationsforthemanagementof»febrileseizures« adhoctaskforceofLICEguidelinescommission.Epilepsia.2009;50(Suppl1):2–6. 8. SubcommitteeonFebrileSeizures.AmericanAcademyofPediatrics.Neurodiagnosticevaluationofthechild witha simplefebrileseizure.Pediatrics.2011;127(2):389–94. 9. SugaiK.CurrentmanagementoffebrileseizuresinJapan:anoverview.BrainDev.2010;32(1):64–70. 10. SchefferIE,BerkovicSF.Generalizedepilepsywithfebrileseizuresplus.A geneticdisorderwithheteroge- neousclinicalphenotypes.Brain.1997;120(3):479–90. 11. TsuboiT,EndoS.Geneticstudiesoffebrileconvulsions:analysisoftwinandfamilydata.EpilepsyResSuppl. 1991;4:119–28. 12. MillichapJG,MillichapJJ.Roleofviralinfectionsintheetiologyoffebrileseizures.PediatrNeurol.2006;35 (3):165–72. 13. SaghazadehA,MastrangeloM,RezaeiN.Geneticbackgroundoffebrileseizures.RevNeurosci.2014;25(1): 129–61. 14. EscaygA,MacDonaldBT,MeislerMH,etal.MutationsofSCN1A,encodinga neuronalsodiumchannel,intwo familieswithGEFS+2.NatGenet.2000;24(2):343–5. 15. SchefferIE.Doesgenotypedeterminephenotype?SodiumchannelmutationsinDravetsyndromeandGEFS+. Neurology.2011;76(7):588–9. 16. DepienneC,TrouillardO,Saint-MartinC,etal.SpectrumofSCN1AgenemutationsassociatedwithDravet syndrome:analysisof333patients.JMedGenet.2009;46(3):183–91. 17. HarkinLA,McMahonJM,IonaX,etal.ThespectrumofSCN1A-relatedinfantileepilepticencephalopathies. Brain.2007;130(3):843–52. 18. HaerianBS,BaumL,KwanP,etal.ContributionofGABRG2polymorphismstoriskofepilepsyandfebrile seizure:a multicentercohortstudyandmeta-analysis.MolNeurobiol.2016;53(8):5457–67. 19. DibbensLM,FengH-J,RichardsMC,etal.GABRDencodinga proteinforextra-orperi-synapticGABAArecep- torsisa susceptibilitylocusforgeneralizedepilepsies.HumMolGenet.2004;13(13):1315–9. 20. VestergaardM,BassoO,BrinkHenriksenT,etal.Riskfactorsforfebrileconvulsions.Epidemiology.2002; 13(3):282–7. 21. BergantT.Vročinskikrči.SlovPediatr.2009;16(1):4–10. 22. ProvisionalCommitteeonQualityImprovement.Practiceparameter:theneurodiagnosticevaluationofthe childwitha firstsimplefebrileseizure.Pediatrics.1996;97(5):769–72. 23. ChungS.Febrileseizures.KoreanJPediatr.2014;57(9):384–95. 24. NatsumeJ,HamanoS-I,IyodaK,etal.NewguidelinesformanagementoffebrileseizuresinJapan.Brain Dev.2016;39(1):2–9. 25. KimiaAA,CapraroAJ,HummelD,etal.Utilityoflumbarpunctureforfirstsimplefebrileseizureamongchil- dren6to18monthsofage.Pediatrics.2009;123(1):6–12. 26. WhelanH,HarmelinkM,ChouE,etal.Complexfebrileseizures–a systematicreview.Disease-a-Month.2017; 63(1):5–23. 27. PatelAD,VidaurreJ.Complexfebrileseizures:a practicalguidetoevaluationandtreatment.JChildNeurol. 2013;28(6):762–7. 28. GradisnikP,ZagradisnikB,PalfyM,etal.PredictivevalueofparoxysmalEEGabnormalitiesforfutureepilep- syinfocalfebrileseizures.BrainDev.2015;37(9):868–73. 326 AljaKavčič,ZvonkaRenerPrimec vročinski krči – diagnostična priporočila in pomembne … 29. Dravetsyndrome[Internet].InternationalLeagueAgainstEpilepsy(ILAE)[citirano2017Jun3].Dosegljivona: https://www.epilepsydiagnosis.org/syndrome/dravet-overview.html 30. DravetC.ThecoreDravetsyndromephenotype.Epilepsia.2011;52(Suppl2):3–9. 31. HariniC,NagarajanE,KimiaAA,etal.UtilityofinitialEEGinfirstcomplexfebrileseizure.EpilepsyBehav. 2015;52(PtA):200–4. 32. KanemuraH,MizorogiS,AoyagiK,etal.EEGcharacteristicspredictsubsequentepilepsyinchildrenwithfebrile seizure.BrainDev.2012;34(4):302–7. 33. WoSB,LeeJH,LeeYJ,etal.RiskfordevelopingepilepsyandepileptiformdischargesonEEGinpatientswith febrileseizures.BrainDev.2013;35(4):307–11. 34. KimH,ByunSH,KimJS,etal.ClinicalandEEGriskfactorsforsubsequentepilepsyinpatientswithcomplex febrileseizures.EpilepsyRes.2013;105(1–2):158–63. 35. YücelO,AkaS,YaziciogluL,etal.RoleofearlyEEGandneuroimagingindeterminationofprognosisinchil- drenwithcomplexfebrileseizure.PediatrInt.2004;46(4):463–7. 36. Pavlidou E, TzitiridouM, Panteliadis C. Effectiveness of intermittent diazepam prophylaxis in febrile seizures:long-termprospectivecontrolledstudy.JChildNeurol.2006;21(12):1036–40. 37. YamatogiY,OhtaharaS.EEGinfebrileconvulsions.AmJEEGTechnol.1990;30(4):267–80. 38. CamfieldP,CamfieldC,GordonK,etal.Whattypesofepilepsyareprecededbyfebrileseizures?A popula- tion-basedstudyofchildren.DevMedChildNeurol.1994;36(10):887–92. 39. NordliDR,MoshéSL,ShinnarS.TheroleofEEGinfebrilestatusepilepticus(FSE).BrainDev.2010;32(1): 37–41. 40. KnudsenFU.Febrileseizures:treatmentandprognosis.Epilepsia.2000;41(1):2–9. 41. LewisDV.,ShinnarS,HesdorfferDC,etal.Hippocampalsclerosisafterfebrilestatusepilepticus:TheFEB- STATstudy.AnnNeurol.2014;75(2):178–85. 42. TakanashiJ,ObaH,BarkovichAJ,etal.DiffusionMRIabnormalitiesafterprolongedfebrileseizureswith encephalopathy.Neurology.2006;66(9):1304–9. 43. Najaf-ZadehA,DubosF,HueV,etal.Riskofbacterialmeningitisinyoungchildrenwitha firstseizurein thecontextoffever:a systematicreviewandmeta-analysis.PLoSOne.2013;8(1):e55270. 44. SchnaidermanD,LahatE,SheeferT,etal.Antipyreticeffectivenessofacetaminopheninfebrileseizures: ongoingprophylaxisversussporadicusage.EurJPediatr.1993;152(9):747–9. 45. UhariM,RantalaH,VainionpääL,etal.Effectofacetaminophenandoflowintermittentdosesofdiazepam onpreventionofrecurrencesoffebrileseizures.JPediatr.1995;126(6):991–5. 46. VanStuijvenbergM,Derksen-LubsenG,SteyerbergEW,etal.Randomized,controlledtrialofibuprofensyrup administeredduringfebrileillnessestopreventfebrileseizurerecurrences.Pediatrics.1998;102(5):E51. 47. WilmshurstJM,GaillardWD,VinayanKP,etal.Summaryofrecommendationsforthemanagementofinfan- tileseizures:taskforcereportfortheILAEcommissionofpediatrics.Epilepsia2015;56(8):1185–97. 48. PavlidouE,PanteliadisC.Prognosticfactorsforsubsequentepilepsyinchildrenwithfebrileseizures.Epilepsia. 2013;54(12):2101–7. 49. Vročinskikrči[Internet].Ustanovazaotroškonevrologijo[citirano2017Aug21].Dosegljivona:http://ped- nevro.pedkl.si/informacije/informacije-za-starse/vrocinski-krci/ 50. FrelihJ.Ovrednotenjerazličnihnačinovpreventivnegazdravljenjavročinskihkrčev.Medicinskafakulteta,Univerza v Ljubljani;1996. 51. Vročinskikrči[Internet].ZdravstvenidomAjdovščina[citirano2017Aug22].Dosegljivona:https://www.zd- ajdovscina.si/system/files/VROČINSKIKRČI_1.pdf 52. KavčičA,RenerPrimecZ.Predictivevalueofepileptiformdischargesforsubsequentepilepsyafterfebrile seizures.JChildNeurol.2018;33(12):772–5. Prispelo25. 9. 2017 327MedRazgl.2020;59(3): 328 JušKšela1 Turbulenca srčne frekvence: mehanizmi nastanka, standardi izračunavanja in klinični pomen Heart Rate Turbulence: Mechanism of Origin, Standard of Measurement and Clinical Implications IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:baroreceptorskirefleks,avtonomnouravnavanjesrca,prezgodnjiprekatniutrip, neinvazivninapovednikiobolevnostiinumrljivosti Turbulenca srčne frekvence je termin, ki označuje baroreceptorsko pogojen fiziološki dvo- fazni odgovor sinusnega vozla na padec tlaka, ki ga povzročijo prekatni prezgodnji utri- pi in se kaže kot začetna kratka pospešitev in nato postopna upočasnitev srčne frekvence neposredno po prezgodnjem utripu. V zadnjih letih se je turbulenca srčne frekvence izka- zala za enega najboljših napovednih dejavnikov za umrljivost po miokardnem infarktu, za pojav malignih motenj ritma in za stopnjo napredovalosti srčnega popuščanja. Namen članka je predstaviti osnovne fiziološke mehanizme, ki so podlaga turbulence, opisati nači- ne meritev in izračunavanje turbulence srčne frekvence ter predstaviti njeno klinično upo- rabnost. aBSTRaCT KEYWORDS:baroreceptorreflex,cardiacautonomicregulation,prematureventricularcomplex, noninvasivepredictorsofmorbidityandmortality Heart rate turbulence is a phrase characterizing a physiological biphasic response of the sinus node to ventricular premature contractions, which involves a short initial accele- ration followed by a deceleration of the sinus rhythm due to the baroreceptor reflex. In recent years, heart rate turbulence has proven to be one of the best noninvasive predic- tors of mortality after myocardial infarction, the induction of malignant arrhythmias and of heart failure progression. The aim of the present article is to illuminate basic phy- siological mechanisms underlying heart rate turbulence, to summarize standards of mea- surements and to provide information about its clinical applicability. 1 Izr.prof.dr.JušKšela,dr.med.,Kliničnioddelekzakirurgijosrcainožilja,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta2,1000Ljubljana;jus.ksela@kclj.si 329MedRazgl.2020;59(3):329–38 • Pregledni članek UvOD Čeprav sta avtomatičnost in ritmičnost intrinzični lastnosti srčnega vzpodbujeval- nega tkiva, pa sta frekvenca utripov srca in krčljivost srčne mišičnine v glavnem pod kontrolo simpatične in parasimpatične veje avtonomnega živčevja (1, 2). Preganglio- narno simpatično nitje za oživčenje srca izhaja iz intermediolateralnega stebra enega ali dveh vratnih odsekov in zgornjih petih ali šestih prsnih odsekov hrbtenjače in tvori sinapse s postganglionarnim nitjem v paravetrebralno ležečih vratnih in prsnih živčnih vozlih. Postganglionarno nitje nato sledi poteku velikih žil in prodira v srčno mišico s koronarnimi arterijami in oživčuje sinuatrialni (SA) vozel in atrioventrikular- ni (AV) vozel, prevodno nitje srca ter mišič- je obeh preddvorov in prekatov. Simpatik z aktivacijo receptorjev β1 in β2 povzroči fos- forilacijo membranskih beljakovin in pove- ča prepustnost celične membrane za kalij, kalcij in natrij. Nasprotno pa preganglio- narno parasimpatično srčno nitje izhaja iz nucleus dorsalis nervi vagi in nucleus ambi- guus v podaljšani hrbtenjači in ob izstopu tvori vagalni živec. Sinaptični živčni vozli med preganglionarnim in postganglionar- nim parasimpatičnim nitjem se nahajajo na epikardu in v srčni steni, postganglionar- no nitje pa nato prodira do različnih srčnih struktur. Nitje desnega vagusa oživčuje predvsem SA-vozel, nitje levega vagusa pa predvsem AV-vozel. Zato stimulacija des- nega vagusa zmanjša srčno frekvenco, sti- mulacija levega pa povzroči različne stopnje AV-bloka. Parasimpatik preko muskarinskih acetilholinskih receptorjev tipa M2 poveča prepustnost celične membrane za kalij (1, 3). Srce je običajno pod toničnim vplivom obeh vej avtonomnega živčevja, ki za zago- tavljanje homeostaze delujeta v glavnem antagonistično po principu recipročnosti, kar pomeni, da povišanje tonusa ene od vej spremlja hkratno enakomerno znižanje tonu- sa druge veje. V nekaterih primerih, kot so aktivacija perifernih kemoreceptorskih, oku- larnih in somatskih nociceptivnih refleksov, obrambnih mehanizmov, vzpodbujenih v osrednjem živčevju, odzivov na pota- pljanje in mehanizmov, ki se sprožijo ob strahu, pa lahko pride do hkratne simpati- ko-vagalne koaktivacije, kar omogoča natan- čno uravnavanje končnega učinka kom- penzatornega mehanizma. Pri zdravem odraslem človeku v mirovanju prevladuje aktivnost parasimpatičnega živčevja (1–3). Srčno frekvenco preko zmanjšanja ali večanja aktivnosti simpatične in parasim- patične veje avtonomnega živčevja uravna- vajo centralni in periferni refleksni meha- nizmi, kot so baroreceptorski, Bainbridgeev in kemoreceptorski refleks, refleksi pred- dvornih in prekatnih receptorjev, refleksi dra- ženja visceralnih organov ter zanke, ki vklju- čujejo kortikalne centre in hipotalamus. Pri zdravem, mladem človeku je tako frekven- ca srca v mirovanju okoli 70 utripov/minu- to in se med spanjem zniža za okoli 10–20 utripov/minuto. Med čustvenim stresom ali telesnim naporom frekvenca lahko nara- ste tudi do najvišje vrednosti (najvišja fre- kvenca utripa v utripih/min = 220 – starost v letih), pri dobro treniranih športnikih pa lahko v mirovanju znaša le okoli 50 utripov na minuto (1–3). Vrsta obolenj srca in žilja poruši nor- malno simpatično-parasimpatično ravno- vesje (2, 4–9). Zadnje desetletje raziskav na področju teh bolezni je minilo v znamenju prizadevanj za razpoznavo in določitev kazal- cev avtonomnega uravnavanja, s pomočjo katerih bi lahko natančneje opredelili stop- njo obolenj ali pa jih celo uporabili kot napo- vedne dejavnike za pojav najresnejših zaple- tov teh bolezni, kot so nenadna srčna smrt, miokardni infarkt ali motnje srčnega ritma. Avtonomno uravnavanje srca je možno opisati z vrsto kazalcev (2, 4, 10). Dosedanje raziskave so simpatiko-vagalno uravnava- nje najpogosteje opisovale z analizo varia- bilnosti srčne frekvence (angl. heart rate variability, HRV), v zadnjih letih pa se vse bolj uveljavlja nova metoda – turbulenca 330 JušKšela Turbulenca srčne frekvence: mehanizmi nastanka, standardi izračunavanja in klinični pomen srčne frekvence (angl. heart rate turbulence, HRT) (2, 10–14). TURBULENCa SRČNE FREKvENCE HRT opisuje kratkotrajna nihanja srčne frekvence po prezgodnjih prekatnih utripih (angl. ventricular premature complexes, VPC) (10, 14). Pri zdravem človeku v sinusnem ritmu je po VPC mogoče opazovati značilno spre- minjanje NN-intervalov, pri čemer je NN- interval definiran kot interval med dvema zaporednima R-zobcema sinusnega QRS- kompleksa (za razliko od RR-intervala, ki je interval med dvema zaporednima zobcema R vsakega QRS-kompleksa) (10, 13, 14). V prvih treh do štirih utripih po VPC se dol- žina NN-intervalov krajša (srčna frekvenca narašča), nato pa začne ponovno naraščati (srčna frekvenca začne padati). Po principu negativne povratne zveze naraščanje dol- žine NN-intervalov sprva preseže izhodiš- čne vrednosti in se nato povrne na vrednosti pred motnjo. Učinek VPC izzveni v desetih do petnajstih sinusnih utripih, zato je fizio- loški pojav HRT mogoče opazovati samo po 331MedRazgl.2020;59(3): VPC, ki mu sledi vsaj petnajst NN-inter- valov. Če na abscisno os nanesemo število utripov, na ordinatno pa dolžino RR-inter- valov, lahko za vsak VPC in za naslednje NN-intervale narišemo t. i. tahogram, kot ga prikazuje slika 1. Za verodostojne in primerljive izraču- ne HRT morajo biti izpolnjeni naslednji pogoji (10, 13, 14): • HRT ne moremo izračunavati pri posa- meznikih, ki nimajo VPC v EKG zapisu ali imajo katerikoli nesinusni ritem oz. ritem, ki ga ustvarja srčni spodbujevalnik, • motnja v EKG-zapisu mora biti pravi VPC in ne artefakt ali napačno opredeljen QRS-kompleks ali del QRS-kompleksa, • pet utripov pred in petnajst utripov po VPC mora izvirati iz sinusnega vozla, EKG-posnetek takšnega izseka ne sme vsebovati drugih aritmičnih dogodkov ali artefaktov, • dolžina RR-intervala med zadnjim sinus- nim utripom in VPC mora biti vsaj 20 % krajša kot predhodni NN-interval in • kompenzatorna pavza mora biti vsaj 20% daljša kot zadnji NN-interval pred VPC. 400 600 800 1000 1400 1200 Zaporedna številka utripa –1–3 1 3 5 7 9 11 13 15 R R in te rv a l ( m s) – Slika 1. Tahogram:sivečrtepredstavljajotahogramezaposamezneprezgodnjeprekatneutripeinnaslednje NN-intervale,črnačrtapredstavljapovprečenjetahogramov(18). • HRT določata dva kazalca, začetek tur- bulence (angl. turbulence onset, TO) in naklon turbulence (angl. turbulence slope, TS) (slika 2). TO ocenjuje relativno spremembo NN-inter- valov po kompenzatorni pavzi in označuje začetek naraščanja srčne frekvence po VPC. TO izračunamo po enačbi 1: (1), pri čemer je NNi i-ti NN-interval po kom- penzatorni pavzi po VPC (i >0) oz. pred VPC (i < 0) (npr. NN-2 je predzadnji NN-interval pred VPC, NN5 pa peti NN-interval po kompenzatorni pavzi po VPC). TS predstavlja največji naklon premice, ki povezuje 5 zaporednih NN-intervalov po VPC, torej kaže največjo stopnjo upočas- njevanja srčne frekvence. Dolžina NN-intervalov po VPC ne odse- va zgolj HRT, temveč tudi druge fiziološke mehanizme in od VPC oz. HRT neodvisne fenomene, kot sta sinusna respiratorna aritmija ali normalna variabilnost srčnega ritma (10, 13–15). Da bi zmanjšali vpliv ome- njenih pojavov, je treba kazalca TO in TS izračunati za vsak VPC posebej in nato njune vrednosti povprečiti, kar imenujemo povprečenje tahogramov (slika 1). Takšno povprečenje izboljša razmerje med signa- lom in šumom predvsem zaradi naklju- čnosti fizioloških aritmij in drugih motenj, ki jih ob takšnem izračunavanju izključimo. Za pravilno izračunavanje HRT je treba povprečiti tahograme vsaj petih VPC (10, 13–15). Hiter pričetek naraščanja srčne fre- kvence po VPC in kasnejše hitro upočasnje- vanje frekvence kaže na zdrav odziv srca. Zdravi ljudje imajo vrednosti TO < 0 % in TS > 2,5 ms/utrip, medtem ko vrednosti 332 JušKšela Turbulenca srčne frekvence: mehanizmi nastanka, standardi izračunavanja in klinični pomen 400 600 800 1000 1400 Kompenzatorna pavza TO TS VPC 1200 Zaporedna številka utripa –1–5 1 5 10 15 R R in te rv a l ( m s) – Slika 2. Kazalcaturbulencesrčnefrekvencenatahogramu.Začetekturbulenceoznačujezačeteknaraš- čanjasrčnefrekvencepoprezgodnjemprekatnemutripu,naklonturbulencepredstavljanajvečjinaklonpre- mice,kipovezujepetzaporednihNN-intervalovpoprezgodnjemprekatnemutripu(13). TO–začetekturbulence (angl.turbulence onset),TS–naklonturbulence(angl.turbulence slope),VPC–prezgodnjiprekatniutrip (angl.ventricular premature complex). (NN1 + NN2) – (NN–2 + NN–1) (NN–2 + NN–1) × 100TO = TO ≥ 0 % in TS ≤ 2,5 ms/utrip veljajo za patološke (10, 13–17). MEHaNIZEM TURBULENCE SRČNE FREKvENCE Natančen preplet različnih fizioloških mehanizmov, ki uravnavajo HRT, ni dokon- čno pojasnjen. Raziskave zadnjih let vse bolj jasno kažejo, da je HRT v največji meri odraz baroreceptorske občutljivosti na padec arterijskega tlaka, ki spremlja VPC in kompenzatorno pavzo (10, 13, 14, 18). Spremembe arterijskega krvnega tlaka po VPC namreč pri večini ljudi sovpadajo s spremembami dolžine NN-intervalov, ki jih opazujemo pri HRT. VPC zaradi zmanj- šanega polnitvenega volumna krvi in zara- di nepravilne oz. manj učinkovite kontrak- cije povzroči padec sistolnega arterijskega tlaka. Sistolni tlak, ki ga ustvari utrip, ki sledi kompenzatorni pavzi, se zelo razlikuje in ni nujno višji kot izhodiščni tlak pred motnjo, odvisen pa je predvsem od padca diastolnega tlaka v času kompenzatorne pavze. Kadar baroreceptorski refleks delu- je normalno, padec arterijskega tlaka po VPC povzroči takojšnje zmanjšanje vagal- nega tonusa in nekoliko kasneje še pove- čanje simpatičnega tonusa, oboje pa pripelje do zvišanja srčne frekvence (TO). Nato po- višan arterijski tlak, ki je posledica utripov po kompenzatorni pavzi, povzroči ponovni dvig tonusa vagusa in zmanjšanje simpa- tične modulacije, kar pripelje do upočas- njevanja srčne frekvence (TS). Čeprav baroreceptorsko občutljivost uravnavata obe veji avtonomnega živčev- ja, je HRT v glavnem pod vplivom vagal- ne aktivnosti (4, 14, 19–21). Ob uporabi atropina ali kombinaciji atropina in esmo- lola fenomen HRT izgine, medtem ko upo- raba zgolj esmolola ni pokazala vpliva blo- kade adrenergičnih receptorjev β na HRT (4, 14). Točni razlogi, zakaj β-blokatorji nima- jo vpliva na TO, niso popolnoma pojasnje- ni, eden od glavnih vzrokov pa najbrž tiči v različnih časovnih okvirih, v katerih se dogaja »vključevanje in izključevanje« para- simpatične in simpatične veje avtonomnega živčevja (1, 2, 14, 18). Izklop vagalne aktiv- nosti je veliko hitrejši kot vklop simpatične, saj se G-beljakovine muskarinskih recep- torjev vežejo na kalijeve kanalčke nepo- sredno, brez sekundarnega prenašalca, hkra- ti pa tudi acetilholinesteraza v sinapsah izredno hitro razgradi acetilholin. Zato od stimulacije vagusa do padca srčne frekven- ce preteče zgolj okoli 150 ms. Nasprotno pa na simpatični strani, od aktivacije simpa- tikusa do naraščanja srčne frekvence, pre- teče 500–600 ms, saj je za delovanje nora- drenalina potreben sekundarni prenašalec, poleg tega pa je tudi ponovni privzem noradrenalina v sinapsi relativno počasen proces. Ti mehanizmi so najverjetneje odlo- čilni, da je kazalec TO bolj pod vagalnim kot simpatičnim vplivom. Dosedanje raziskave nakazujejo, da je tudi kazalec TS izključno pod vplivom vagalne aktivnosti, kar je ob zgoraj opisanih mehanizmih morda celo bolj razumljivo, saj gre v bistvu za odsev pono- vne hitre aktivacije parasimpatične veje po naraslem arterijskem tlaku, ki povsem prev- lada nad simpatično modulacijo (4, 14, 18). PREDDvORNa TURBULENCa SRČNE FREKvENCE HRT je bila prvič opisana kot fiziološki pojav, ki sledi VPC, novejše raziskave pa kažejo, da je podobno kratkotrajno spre- minjanje srčne frekvence mogoče opazovati tudi po prezgodnjem preddvornem utripu (angl. atrial premature complex, APC) (14, 18, 22–24). APC izzovejo HRT v manjši meri kot VPC: spremenjen je začetek naraščanja srčne frekvence (TO), zmanjšana pa je tudi hitrost upočasnjevanja frekvence (TS), kar bi lahko bila posledica manjšega padca tlaka po APC, ki mu sledi učinkovit pre- katni utrip. Medtem ko je po VPC mogo- če opazovati dobro korelacijo med TO in TS ter baroreceptorsko občutljivostjo, pa tak- šne korelacije po APC niso uspeli dokaza- ti, kar kaže na prisotnost alternativnega 333MedRazgl.2020;59(3): mehanizma, ki je odgovoren za preddvor- no turbulenco srčne frekvence (22–24). INDUCIRaNa TURBULENCa SRČNE FREKvENCE V odsotnosti spontanih VPC se lahko HRT izračunava tudi iz vzpodbujenih VPC. V elektrofizioloških raziskavah in pri bolnikih z vstavljenim defibrilatorjem so s pojavom vzpodbujenih VPC opazovali t. i. inducirano turbulenco srčne frekvence (angl. induced heart rate turbulence, iHRT) (14, 18, 22). Vrednosti, ki so jih dobili pri iHRT, so bile enake vrednostim HRT po spontanih VPC. Prav tako se je izkazalo, da različna postavitev elektrod oz. različna mesta izzivanja VPC na srcu ne vplivajo na parametre iHRT (22). TURBULENCa SRČNE FREKvENCE IN OBOLENJa SRCa IN ŽILJa Avtonomno uravnavanje srca je zagotovo prizadeto pri koronarni bolezni, srčnem popuščanju, nadprekatnih in prekatnih arit- mijah, diabetični nevropatiji ter po mio- kardnem infarktu, po operacijah na odprtem srcu in po transplantaciji srca (2, 5–9, 12, 14, 25, 26). Mehanizmi sprememb avtonom- nega uravnavanja so kompleksni in najbo- lje raziskani pri bolnikih z (ne)stabilno angino pektoris, srčnim popuščanjem, per- zistentno in permanentno atrijsko fibrila- cijo ter po miokardnem infarktu in po ope- racijah na mirujočem srcu. Srčna ishemija vpliva na intrinzične srčne nevrone in na srčne senzorne nevri- te nodoznih ter dorzalnih nevronov živčnih vozlov bodisi direktno s kopičenjem prostih kisikovih radikalov, presnovkov adenozina in hipoksijo bodisi indirektno z vplivom na osrednje srčne nevrone, ki nadalje spre- menijo prevajanje po eferentnih pregan- glijskih nevronih (27). Koronarna bolezen zato zniža kazalce avtonomnega uravna- vanja, stopnja njihovega znižanja pa sov- pada s koronarografsko dokazano stopnjo prizadetosti koronarnega žilja (9). Čeprav ob miokardnem infarktu živčno nitje srca zaradi dobre dodatne prekrvlje- nosti z zunajsrčnimi arterijami ohrani spos- obnost prevajanja, pa zmanjšan dotok krvi v srčno mišico praktično takoj prizadene refleksne odgovore srca in spremeni sim- patiko-vagalno ravnovesje (1, 9, 27, 28). Netransmuralna ishemija v nekaj minutah zavre vagalne vazopresorne reflekse in ohrani simpatične, transmuralna ishemija pa zavre simpatični epikardialni refleks (28). Dolgotrajnejša ishemija povzroča bodisi delno bodisi popolno simpatično in para- simpatično denervacijo prizadetega dela srca. Že v zgodnjem poinfarktnem obdob- ju lahko zaradi diskinetičnih ali akinetičnih področij spremenjena geometrija krčljivo- sti srca izzove aktivacijo mehanoreceptor- jev in kemoreceptorjev v levem prekatu, kar vodi v aktivacijo aferentnih simpatičnih vla- ken, ta pa pripelje do večje eferentne sim- patične in hkratne znižane parasimpatične aktivnosti. V kasnejšem obdobju prihaja v poinfarktno spremenjeni srčni mišici do obnove živčnega nitja s simpatično predo- minanco, kar vodi v stanje simpatične hipe- rinervacije, ki še dodatno ruši simpatiko- vagalno ravnovesje (3, 9, 27, 28). Ishemično povzročene spremembe pre- vajanja eferentnih nevronov lahko vodijo v krče koronarnega žilja, tako povzročena dodatna ishemija pa lahko povzroča izgu- bo kontraktilne sposobnosti miocitov, ki vodi v razvoj srčne odpovedi (27). Kazalci HRT so statistično značilno spre- menjeni v primerih akutne ishemije mio- karda, kot so nestabilna angina pektoris ali akutna faza miokardnega infarkta, in se začnejo vsaj delno popravljati praktično takoj po vzpostavitvi normalnega pretoka skozi koronarno žilje (4, 14, 18). Odsotnost vsaj delnega popravljanja HRT po perkuta- ni koronarni intervenciji (angl. percuta- neous coronary intervention, PCI) je znak nepopolne ponovne vaskularizacije in kaže na vztrajanje ishemije miokarda in podalj- šano prizadetost baroreceptorksega odziva. 334 JušKšela Turbulenca srčne frekvence: mehanizmi nastanka, standardi izračunavanja in klinični pomen Raziskave kažejo, da imajo bolniki, pri kate- rih se HRT po PCI ne popravlja, statistično značilno slabše preživetje kot tisti, pri kate- rih pride do popravljanja kazalcev HRT. Kasnejše ponovno slabšanje kazalcev HRT po PCI je lahko prvi pokazatelj ponovne ste- noze na mestu stentiranja žile (4, 14). Kazalci HRT so značilno spremenjeni pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo in v daljšem časovnem obdobju po miokardnem infarktu, spremembe pa so neodvisne od dru- gih dejavnikov tveganja, kot sta zmanjšan iztisni delež levega prekata (angl. left ven- tricular ejection fraction, LVEF) ali starost (14). HRT se je pokazala kot zelo dober, neodvi- sni napovedni dejavnik za nenadno srčno smrt po miokardnem infarktu in je neodvi- sna od stopnje znižanja LVEF, od prizadeto- sti kazalcev HRV in sočasnih motenj srčne- ga ritma. Bolniki, ki imajo po miokardnem infarktu močno spremenjene vrednosti HRT, imajo 4,4- do 11,2-krat višjo dveletno umr- ljivost kot tisti bolniki, ki se jim po infarktu vrednosti HRT vsaj delno popravijo. Približno enako tveganje za umrljivost po miokardnem infarktu imajo tudi bolniki z znižanim LVEF, kar postavlja kazalce HRT ob bok najmo- čnejšim klinično uveljavljenim napovednim dejavnikom za umrljivost po miokardnem infarktu. Močno spremenjene vrednosti HRT in sočasna prizadetost vala T 10–14 tednov po miokarnem infarktu so slab napovedni dejavnik in napovedujejo večjo verjetnost za srčni zastoj ali srčno smrt in za smrt iz kate- regakoli vzroka (4, 14, 18). HRT je močno prizadeta tudi pri srčnem popuščanju, spremembe kazalcev HRT pa dobro sovpadajo z napredovalostjo srčne odpovedi (4, 14, 18, 29). Spremembe kazalca TS so dober napovedni dejavnik za dekom- penzacijo pri ishemični in neishemični kar- diomiopatiji in dober napovedni dejavnik za nenadno srčno smrt in za skupno umrljvost pri bolnikih z ishemično kardiomiopatijo (4, 14, 18, 29, 30). HRT je znižana pri bolnikih s prolapsom mitralne zaklopke pri simptomatskih bol- nikih z mitralno stenozo in lahko služi kot napovedni dejavnik za umrljivost pri asimp- tomatskih in simptomatskih bolnikih s hudo aortno stenozo (4, 14, 31). HRT se spreminja tudi po operacijah na odprtem srcu. Tako denimo operacija aor- tokoronarnih obvodov na mirujočem ali delujočem srcu poslabša kazalce HRT za več mesecev, kazalec TS pa ostane statistično pomembno znižan še eno leto po posegu (32). Nasprotno pa je HRT izničena vsaj eno leto po presaditvi srca, saj gre za popolno denervacijo srca, ki je posledica prekinitve eferentnih nevronov, do česar pride ob pre- kinitvi obeh votlih ven, aorte, pljučne arte- rije in levega preddvora ob eksplantaciji srca. Zato je HRT pri teh bolnikih vsaj v prvem letu po posegu nenapovedna (14). Kazalci turbulence so prizadeti tudi pri nekaterih drugih obolenjih, kot sta npr. sladkorna bolezen ali Chagasova bolezen. Sladkorna bolezen, neodvisno od sočasne prisotnosti diabetične nevropatije, stati- stično značilno prizadene kazalce HRT, znižana turbulenca pa je močan dejavnik tveganja za zaplete pri diabetikih, ki so pre- boleli miokardni infarkt (14). ZaKLJUČEK Od leta 1999, ko so Schmidt in sodelavci prvič poročali o klinično uporabni vredno- sti HRT, pa do danes se je HRT uveljavila kot perspektivna nova metoda ocenjevanja baroreceptorskega odziva in avtonomnega uravnavanja srca. Prednosti analize HRT so predvsem v njeni neinvazivnosti, enostav- nosti izračunavanja in ponovljivosti (4, 10, 14, 18). V današnjem času, ko večina bol- nikov z obolenji srca in žilja prejema blo- katorje adrenergičnih receptorjev β, so nadvse pomembne tudi ugotovitve dose- danjih raziskav, ki kažejo, da je napovedna vrednost kazalcev HRT neodvisna od zdra- vljenja s temi zdravili, kar pa ne velja tudi za analizo HRV, ki danes še vedno velja za zlati standard ocene avtonomnega urav- navanja srca. Poleg tega so lahko kazalci 335MedRazgl.2020;59(3): HRV v primeru pogostih VPC lažno spre- menjeni, zaradi česar nekateri raziskovalci menijo, da je HRT boljši pokazatelj simpa- tiko-vagalnega ravnovesja in boljši napo- vedni dejavnik za neželene dogodke pri obolenjih srca in žilja kot HRV (4, 5, 14). Seveda pa ima tudi analiza HRT neka- tere pomanjkljivosti. Za izračunavanje kazal- cev turbulence morajo imeti bolniki v svo- jem EKG-zapisu prisotno dovolj veliko število VPC, zaradi česar je treba opraviti Holterski posnetek. Holterski posnetki so v primerjavi s kratkimi, nekaj minutnimi EKG-posnetki, ki zadostujejo za druge ana- lize avtonomnega uravnavanja srca, manj prijazni do bolnikov, zamudnejši in dražji ter s tem manj uporabni v kliničnem in razi- skovalnem delu (14). Če preiskovanci v Holterskem posnetku nimajo dovolj VPC, velja, da imajo normalno HRT. V posebni skupini bolnikov, ki imajo vstavljen vsad- ni kardioverter defibrilator ali pri katerih opravljamo interventni diagnostično-tera- pevtski poseg, lahko vzpodbudimo VPC in izračunamo iHRT, vendar pa je podatkov o klinični uporabnosti induciranih kazalcev zelo malo (14, 18, 22). Poleg tega raziska- ve kažejo, da HRT izgubi svojo napovedno vrednost za pojav neželenih dogodkov pri poinfarktnih bolnikih, ki so starejši od 80 oz. 85 let (4, 14). Izguba napovedne vrednosti turbulence v visoki starosti je po vsej ver- jetnosti posledica fiziološkega upada baro- receptorskega odgovora, do katerega pride s staranjem organizma (1, 14). Zaključimo lahko torej z ugotovitvijo, da je HRT pokazatelj zdravega odziva baro- receptroskega refleksa, znižana ali izniče- na turbulenca pa statistično značilno zviša tveganje za srčni zastoj in umrljivost, in sicer ne zgolj pri bolnikih s srčnim popuš- čanjem ali po miokardnem infarktu, ampak tudi po operacijah na srcu in v primeru nekardialnih bolezni, kot sta sladkorna in Chagasova bolezen. Kazalca TO in TS sta neodvisno eden od drugega močna neod- visna napovedna dejavnika, v kombinaciji pa imata enako napovedno moč kot kon- vencionalni, klinično najpogosteje upora- bljeni dejavniki tveganja, kot je npr. znižan LVEF. Kljub številnim dokazom o napovedni moči HRT pa na velike randomizirane razi- skave zaenkrat še čakamo. Zelo verjetno je, da bodo te raziskave kazalce HRT dokončno postavile ob bok konvencionalnim napo- vednim dejavnikom tudi v vsakodnevni klinični praksi. 336 JušKšela Turbulenca srčne frekvence: mehanizmi nastanka, standardi izračunavanja in klinični pomen LITERaTURa 1. BerneRM,LevyMN.Regulationoftheheartbeat.In:BerneRM,LevyMN.Cardiovascularphysiology.St.Louis: MosbyYearBook;1992.p.81–112. 2. Heartratevariability:standardsofmeasurement,physiologicalinterpretationandclinicaluse.Taskforceof theEuropeanSocietyofCardiologyandtheNorthAmericanSocietyofPacingElectrophysiology.Circulation. 1996;93(5):1043–65. 3. ChenPS,ChenLS,CaoJM,etal.Sympatheticnervesprouting,electricalremodelingandthemechanismsof suddencardiacdeath.CardiovascRes.2001;50(2):409–16. 4. CygankiewiczI.Heartrateturbulence.ProgCardiovascDis.2013;56(2):160–71. 5. HuikuriHV,SteinPK.Heartratevariabilityinriskstratificationofcardiacpatients.ProgCardiovascDis.2013; 56(2):153–9. 6. HuikuriHV,MäkikallioTH.Heartratevariabilityinischemicheartdisease.AutonNeurosci.2001;90(1–2): 95–101. 7. CygankiewiczI,ZarebaW,VazquezR,etal.Relationofheartrateturbulencetoseverityofheartfailure.Am JCardiol.2006;98(12):1635–40. 8. HayanoJ,SakakibaraY,YamadaM,etal.Decreasedmagnitudeofheartratespectralcomponentsincoro- naryarterydisease.Itsrelationstoangiographicseverity.Circulation.1990;81(4):1217–24. 9. ManfriniO,PizziC,VieccaM,etal.Abnormalitiesofcardiacautonomicnervousactivitycorrelatewithexpan- sivecoronaryarteryremodeling.Atherosclerosis.2008;197(1):183–9. 10. SchmidtG,MalikM,BarthelP,etal.Heart-rateturbulenceafterventricularprematurebeatsasa predictor ofmortalityafteracutemyocardialinfarction.Lancet.1999;353(9162):1390–6. 11. HuikuriHV,MäkikallioTH,PerkiömäkiJ.Measurementsofheartratevariabilitybymethodsbasedonnon- lineardynamics.JElectrocardiol.2003;36(Suppl1):95–9. 12. GoldbergerAL,AmaralLA,HausdorffJM,etal.Fractaldynamicsinphysiology:alterationswithdiseaseand aging.ProcNatlAcadSciUSA.2002;99(1):2466–72. 13. BauerA,SchmidtG.Heartrateturbulence.JElectrocardiol.2003;36(Suppl1):89–93. 14. BauerA,MalikM,SchmidtG,etal.Heartrateturbulence:standardsofmeasurement,physiologicalinter- pretation,andclinicaluse:InternationalSocietyforHolterandNoninvasiveElectrophysiologyConsensus.J AmCollCardiol.2008;52(17):1353–65. 15. Cygankiewicz I,Wranicz JK, Bolinska H, et al. Circadian changes in heart rate turbulence parameters. J Electrocardiol.2004;37(4):297–303. 16. SchwabJO,EichnerG,BaltaO,etal.Determinantsofheartrateturbulenceafterventricularprematurebeats inhealthyvolunteers.HellenicJCardiol.2005;46(1):31–4. 17. GrimmW,SharkovaJ,ChristM,etal.Heartrateturbulencefollowingventricularprematurebeatsinhealthy controls.AnnNoninvasiveElectrocardiol.2003;8(2):127–31. 18. WatanabeMA,SchmidtG.Heartrateturbulence:a 5-yearreview.HeartRhythm.2004;1(6):732–8. 19. SegersonNM,WasmundSL,AbedinM,etal.Heartrateturbulenceparameterscorrelatewithpost-prema- tureventricularcontractionchangesinmusclesympatheticactivity.HeartRhythm.2007;4(3):284–9. 20. BonnemeierH,WiegandUK,FriedlbinderJ,etal.Reflexcardiacactivityinischemiaandreperfusion:heart rateturbulenceinpatientsundergoingdirectpercutaneouscoronaryinterventionforacutemyocardialinfarc- tion.Circulation.2003;108(8):958–64. 21. VossA,BaierV,SchumannA,etal.Postextrasystolicregulationpatternsofbloodpressureandheartratein patientswithidiopathicdilatedcardiomyopathy.J.Physiol.2002;538(Pt1):271–8. 22. SchwabJO,ShlevkovN,GrunwaldK,etal.Influenceofthepointoforiginonheartrateturbulenceafterstim- ulatedventricularandatrialprematurebeats.BasicResCardiol.2004;99(1):56–60. 23. VikmanS,LindgrenK,MäkikallioTH,etal.Heartrateturbulenceafteratrialprematurebeatsbeforespon- taneousonsetofatrialfibrillation.JAmCollCardiol.2005;45(2):278–84. 24. SavelievaI,WichterleD,GhuranA,etal.Heartrateturbulencecanbedetectedafteratrialprematurebeat. JAmCollCardiol.2002;39(Suppl1):100. 25. OrtakJ,WeitzG,WiegandUK,etal.Changesintheheartrate,heartratevariability,andheartrateturbu- lence during evolving reperfusedmyocardial infarction. Pacing Clin Electrophysiol. 2005; 28 (Suppl 1): 227–32. 337MedRazgl.2020;59(3): 26. KselaJ,SuwalskiP,KalisnikJM,etal.Assesmentofnonlinearheartratedynamicsafterbeating-heartrevas- cularization.HeartSurgForum.2009;12(1):E10–E6. 27. ArmourJA.Myocardialischaemiaandthecardiacnervoussystem.CardiovascRes.1999;41(1):41–54. 28. ZipesDP.Mechanismsofclinicalarrhythmias.JCardiovascElectrophysiol.2003;14(8):902–12. 29. YinDC,WangZJ,GuoSc,etal.Prognisticsignificanceofheartrateturbulenceparametersinpatientswith chronicheartfailure.BMCCardiovascDisord.2014;14:50. 30. IwasaA,HwaM,HassankhaniA,etal.Abnormalheartrateturbulencepredictstheinitiationofventricular arrhythmias.PacingClinElectrophysiol.2005;28(11):1189–97. 31. ZuernCS,RizasKD,EickC,etal.Severeautonomicfailureasa predictorofmortalityinaorticvalvesteno- sis.IntJCardiol.2014;176(3):782–7. 32. CygankiewiczI,WraniczJK,BolinskaH,etal.Influenceofcoronaryarterybypassgraftingonheartratetur- bulenceparameters.AmJCardiol.2004;94(2):186–9. Prispelo9. 1. 2020 338 JušKšela Turbulenca srčne frekvence: mehanizmi nastanka, standardi izračunavanja in klinični pomen ArmandDominikŠkapin1,JurijJanež2 Odpornost na rokuronij pri pacientki s propionsko acidemijo – predstavitev primera in pregled literature Resistance to Rocuronium in a Propionic Acidemia Patient – Case Report and Literature Review IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:propionskaacidemija,nedepolarizirajočimišičnirelaksanti,rokuronij,vnetjeslepiča, anestezija,kirurgija Propionska acidemija je redka presnovna bolezen, ki jo povzroča pomanjkanje mitohon- drijskega encima propionil-koencim A karboksilaze. Ta encim katalizira razgradnjo števil- nih aminokislin, maščobnih kislin z lihim številom C-atomov in stranskih verig holesterola. Bolezen lahko prizadene različne organske sisteme, klinično pa se najpogosteje izrazi s pre- snovno ketoacidozo, zvišano koncentracijo amonijaka in laktata v krvi, nevrološko dis- funkcijo in zaostankom v razvoju. Ključnega pomena pri zdravljenju propionske acidemije oz. pri preprečevanju akutnih poslabšanj sta nizkobeljakovinska dieta in izogibanje dejav- nikom, ki povečujejo hitrost kataboličnih procesov, kataliziranih z manjkajočim encimom. V članku je predstavljen neobičajen primer bolnice s propionsko acidemijo, ki je bila med operacijo vnetega slepiča odporna na nedepolarizirajoč mišični relaksant (rokuronij). V lite- raturi so že poročali o več primerih odpornosti na rokuronij in kot vzrok navajali razli- čna patološka stanja ali zdravila, vendar pa taka odpornost še ni bila opisana v povezavi s propionsko acidemijo. Pri predstavljeni bolnici je bila odpornost na rokuronij verjetno posledica vzporednega delovanja več potencialnih etioloških dejavnikov; to so okužba, uporaba natrijevega valproata in okvara zgornjega motoričnega nevrona kot posledica kronično napredovale propionske acidemije. aBSTRaCT KEYWORDS:propionicacademia,non-depolarizingmusclerelaxants,rocuronium,appendicitis,anesthesia, surgery Propionic acidemia is a rare metabolic disorder caused by a deficiency of the mitochondrial enzyme, propionyl coenzyme A carboxylase. This enzyme catalyzes the breakdown of seve- ral amino acids, odd-chain fatty acids and the side chains of cholesterol. Propionic aci- demia can affect multiple organ systems and usually presents with metabolic ketoacidosis, 1 ArmandDominikŠkapin,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; armand.skapin@gmail.com 2 Doc.dr.JurijJanež,dr.med.,Kliničnioddelekzaabdominalnokirurgijo,Kirurškaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana 339MedRazgl.2020;59(3):339–45 • Pregledni članek bovala urgentno operacijo zaradi akutnega vnetja slepiča in je bila med operacijo odporna na nedepolarizirajoči mišični relak- sant (rokuronij). PREDSTavITEv PRIMERa Bolnica z diagnosticirano propionsko aci- demijo in epilepsijo je bila napotena na Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana zaradi akutnega vnetja slepiča, ki je bil pred- hodno potrjen z UZ trebuha. Bolnica je zaostajala v razvoju, imela pa je tudi hipo- tirozo. V preteklosti je bila operirana le pri vstavitvi gastrostome, narejene za lažje hranjenje in lažji vnos zdravil. V redni terapiji je prejemala L-karnitin, natrijev benzoat, metronidazol (po shemi: 2 tedna prejema, nato 3 tedne premora), natrijev valproat, levotiroksin in pantoprazol. Pred- pisano je imela tudi nizkobeljakovinsko dieto z dodatkom nepropionskih aminoki- slin in koencimom Q10. Ob prihodu v bolnišnico sta bili njeni glavni težavi krčevite bolečine v desnem spodnjem delu trebuha in bruhanje. Najprej je bila sprejeta na Pediatrično kliniko Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana, kjer so jo zdravili konzervativno. Na dan sprejema je opravila CT-slikanje trebuha, ki ni pokazalo nobenih patoloških sprememb (premer slepiča je znašal 7 mm). Naslednji 340 ArmandDominikŠkapin,JurijJanež Odpornost na rokuronij pri pacientki s propionsko acidemijo … hyperammonemia, hyperlactatemia, neurological dysfunction and developmental delay. The basic principles of treatment and prevention of acute exacerbations are protein restric- ted diet and avoidance of factors that potentiate catabolic pathways, catalyzed by the mis- sing enzyme. In the following article, we present an unusual case of a female patient with propionic acidemia who was resistant to a non-depolarizing muscle relaxant (rocuronium) during an appendectomy for an acute appendicitis. In literature, other authors have alrea- dy reported some cases of resistance to rocuronium in association with various patho- logic conditions or medications. However, such resistance has not yet been described in the context of propionic acidemia. Rocuronium resistance in the presented patient was probably the result of multiple potential etiologic factors summed together. Namely infec- tion, the use of valproic acid, and upper motor neuron damage as a consequence of chro- nically progressed propionic acidemia. UvOD Propionska acidemija je dedna avtosomno recesivna bolezen, ki jo povzroča pomanj- kanje mitohondrijskega encima propionil- CoA karboksilaze (angl. propionyl coenzyme A carboxylase, PCC). Pomanjkanje te prive- de do kopičenja različnih strupenih pres- novkov, med drugim tudi propanojske kisli- ne (angl. propionic acid) (1). Najpogosteje se izrazi s presnovno acidozo, zvišano koncen- tracijo amonijaka v krvi, podhranjenostjo, letargijo, bruhanjem, osteoporozo, nevro- loško disfunkcijo, supresijo kostnega mozga, razvojnim zaostankom in kardiomiopatijo (2). Skupna svetovna prevalenca je ocenje- na na 1/100.000 otrok, v določenih popu- lacijah pa je pojavnost bistveno večja (npr. v Savdski Arabiji) (3). Bolnike s propionsko acidemijo, ki potrebujejo splošno anestezijo, moramo obravnavati v skladu s posebnim predoperativnim načrtom (4). Bolniki tako predstavljajo svojevrsten izziv za celotno kirurško ekipo, zlasti za anesteziologe. Pri- poročljivo je, da se vsi nenujni posegi pri njih izvajajo v terciarnih ustanovah z dosto- pom do multidisciplinarne ekipe in oddel- ka za intenzivno terapijo. V strokovni lite- raturi je objavljenih le nekaj prispevkov o propionski acidemiji, še manj pa o urgen- tnih operacijah pri bolnikih s to boleznijo. V prispevku predstavljamo primer 18-letne bolnice s propionsko acidemijo, ki je potre- dan se je klinična slika poslabšala, prišlo je do pomembnega zvišanja vrednosti C-rea- ktivnega proteina in levkocitov. Zato je bil opravljen urgentni UZ trebuha, ki je poka- zal vnetje slepiča. Za nadaljnjo obravnavo so jo premestili na Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo. Pred prihodom v operacijsko dvorano je bolnica prejela bolus L-karnitina. V opera- cijski dvorani je dobila iv. perioperativno antibiotično profilakso, med celotno ope- racijo pa je prejemala 15-odstotno raztopi- no glukoze z majhno količino dodanega inzulina. Intubacija je bila otežena, a sča- soma je bila bolnica endotrahealno intubi- rana. Indukcija anestezije je bila izvedena s sevofluranom, propofolom in sufentani- lom. Za mišično sprostitev je anesteziolog uporabil rokuronij (skupno 70mg; 30mg na začetku in 40 mg v manjših odmerkih med operacijo). Ostala uporabljena anestetična zdravila so bila: midazolam, sugamadeks, metamizolat in droperidol. Med operacijo je bolnica ležala na hrbtu. Operacijo smo začeli s prečnim rezom kože nad popkom. V trebušno votlino smo vsto- pili po odprti metodi po Hassonu in vanjo vstavili laparoskopski trokar (5). Poskus vzpostavitve pnevmoperitoneja ni bil uspe- šen; takoj po priključitvi plinovoda na tro- kar se je tlak v trebušni votlini dvignil nad 10 mmHg. Skozi trokar smo kljub temu vstavili kamero, a je bila vidljivost v trebušni votlini slaba. Čeprav je bolnica prejela zače- tni odmerek mišičnega relaksanta, rokuro- nija, je bila njena trebušna stena še vedno čvrsta in napeta. Anesteziolog je zato pacientki injiciral dodaten odmerek miši- čnega relaksanta, a je njena trebušna stena ostala napeta. Ker je v takih pogojih opera- cijo nemogoče izvesti laparoskopsko, smo se odločili za konverzijo. Naredili smo spodnjo mediano laparotomijo in vstopili v trebušno votlino. Za prečni rez se nismo odločili, saj spodnja mediana laparotomija omogoča boljšo preglednost, po potrebi pa se lahko tudi podaljša. Pacientka še vedno ni bila sproščena, zato so njene črevesne viju- ge silile iz trebušne votline, preglednost pa je bila zelo slaba. S težavo smo našli retro- cekalno ležeč gangrenozen slepič in ga odstra- nili. Mezoapendiks in krn slepiča smo ligirali, vendar zaradi slabe vidljivosti krna nismo uspeli pogrezniti v cekum s tobačnim šivom. Malo medenico smo izprali s fiziološko raz- topino in vanjo z desne strani vstavili abdo- minalni dren. Laparotomijo smo zaprli s posa- meznimi šivi, kožo pa s sponkami. Po operaciji je bolnica dva dneva ostala na opazovanju na Kliničnem oddelku za abdo- minalno kirurgijo. Zdravljena je bila v skla- du s smernicami za zdravljenje propionske aci- demije. Tri dni po operaciji smo z UZ trebuha našli 6×3cm velik absces v desnem spodnjem delu trebuha. V naslednjih dveh tednih se je ob zdravljenju z antibiotiki abscesna kolekcija postopno manjšala. Bolničino postoperativno okrevanje na Kliničnem oddelku za abdomi- nalno kirurgijo je minilo brez dodatnih res- nejših zapletov, zato smo jo premestili nazaj na Pediatrično kliniko. RaZPRava Propionska acidemija je redka prirojena presnovna bolezen, ki se pojavi zaradi pomanjkanja mitohondrijskega encima PCC. Ta encim katalizira od biotina odvisno pre- tvorbo propionil-CoA v metilmalonil-CoA, ki preko nadaljnje pretvorbe v sukcinil- CoA vstopa v Krebsov cikel. Propionat (pred- stopnja propionil-CoA) nastaja pri razgrad- nji aminokislin z razvejano verigo (levcin, izolevcin, valin, treonin in metionin), maš- čobnih kislin z lihim številom C-atomov in stranskih verig holesterola (3, 6). PCC je torej bistven encim za popoln katabolizem teh presnovkov. Pri ljudeh s pomanjkanjem PCC se v telesu kopiči propionil-CoA in posledično tudi 3-OH-propanojska kislina, metilcitrat, propionil-glicin in drugi pres- novki (3, 6). Kopičenje teh potencialno škod- ljivih presnovkov v telesu lahko povzroči hudo klinično sliko in predstavlja glavno težavo propionske acidemije. 341MedRazgl.2020;59(3): Za propionsko acidemijo so značilna ponavljajoča se poslabšanja, ki se pojavijo pri pospešenem katabolizmu (npr. ob okuž- bi, čezmernem uživanju beljakovin, zaprtju, telesni vadbi in jemanju nekaterih zdravil). Zaradi pomanjkanja presnovnega encima namreč pospešen katabolizem povzroči hitro nastajanje in kopičenje strupenih presnovkov. Poslabšanja se klinično izrazijo s presnovno ketoacidozo in zvišanima kon- centracijama amonijaka ter laktata v krvi (2–4, 7). Do ketoacidoze in zvišane kon- centracije laktata v krvi pride, ker propa- nojska kislina zavira delovanje encimov Krebsovega cikla, do zvišane koncentraci- je amonijaka pa, ker propanojska kislina zavira sintezo N-acetilglutamata, ki je eden izmed encimov ciklusa sečnine (2, 4, 7). Pri bolnikih s popolnim pomanjkanjem encima PCC se klinična slika razvije v prvih dnevih do nekaj tednih življenja z akutnim poslabšanjem, zvišano koncentracijo amoni- jaka v krvi in presnovno acidozo. Brez pri- mernega zdravljenja vodi v komo in smrt. Ob delnem pomanjkanju encima PCC pa lahko pacienti zbolijo pri katerikoli starosti in z bolj raznoliko klinično sliko (1, 3, 7). Propionska acidemija lahko prizadene različne organske sisteme, njeni klinični znaki in simptomi pa so praviloma nespecifični. Akutna bolezen se kaže s klinično sliko podobno sepsi, tempe- raturno nestabilnostjo, dihalno stisko, bru- hanjem, spremenjeno ravnjo zavesti, mot- njami gibanja in pancitopenijo. Kronično napredovala bolezen lahko povzroči zaosta- nek v razvoju, motnje gibanja, hipotonijo, epi- zode bruhanja s ketoacidozo, anoreksijo, pan- citopenijo in kardiomiopatijo (3). Za diagnosticiranje propionske acide- mije najpogosteje uporabljamo teste za določanje organskih kislin v urinu in ana- lizo profila acil-karnitina v krvi. Bolezen dokončno potrdimo z encimskim testom na gojenih kožnih fibroblastih ali z moleku- larno genetsko analizo (1, 3, 4). Zdravljenje propionske acidemije lahko razdelimo na akutno in kronično zdravlje- nje. Cilja akutnega zdravljenja sta odpraviti akutno nastalo presnovno acidozo in znižati koncentracijo amonijaka v krvi. To dose- žemo s prekinitvijo katabolizma in z odstra- nitvijo strupenih presnovkov iz telesa. Dekompenzirane bolnike najprej stabilizi- ramo, nato popolno omejimo vnos belja- kovin in začnemo z iv. infuzijo raztopine glukoze. Priporočljivo je tudi dodajanje L- karnitina (konjugira se s propionatom in spodbuja njegovo izplavljanje iz celic ter posledično izločanje z urinom), natrijeve- ga benzoata (lovilec dušika), natrijevega bikarbonata, peroralnega antibiotika, ki se ne absorbira v prebavilih (npr. metronida- zola; veliko propionata namreč proizvede- jo črevesne bakterije) in biotina (PCC je od biotina odvisen encim). Pri zdravljenju si lahko pomagamo tudi z inzulinom, L-argi- ninom (spodbuja izločanje amonijaka skozi cikel sečnine), hemodializo in proti- mikrobnimi zdravili. Z omejitvijo vnosa beljakovin je priporočljivo prenehati v 24–36 urah po uvedbi nizkobeljakovinske diete (1, 3). Cilja kroničnega zdravljenja pa sta nor- malen razvoj bolnikov in preprečitev pona- vljajočih se poslabšanj. Pri tem je ključna nizkobeljakovinska dieta z dodano nepro- pionsko aminokislinsko mešanico, ki jo lahko po potrebi vnašamo z nazogastrično sondo ali gastrostomo. Poleg ustrezne diete je priporočeno redno jemanje L-karnitina, natrijevega bikarbonata in peroralnega antibiotika, ki se ne absorbira v prebavilih (1, 3). Glavno mesto delovanja encima PCC so jetra, zato se pri zdravljenju bolnikov s pogostimi poslabšanji lahko odločimo tudi za presaditev jeter (2, 3, 8). Uporaba splošne anestezije pri bolnikih s propionsko acidemijo zahteva dodatno previdnost. Med izvajanjem anestezije mora- mo paziti, da ne pride do stanj ali dogod- kov, ki bi lahko povzročili presnovno acidozo (izogibati se moramo pospešitvi katabo- lizma, hipoksiji, dehidraciji, hipotenziji in uporabi neprimernih anestetikov) (2, 4, 7). Za zaviranje katabolizma pred operacijo, ko 342 ArmandDominikŠkapin,JurijJanež Odpornost na rokuronij pri pacientki s propionsko acidemijo … morajo biti bolniki tešči, uporabimo iv. infuzijo raztopine glukoze. Nekateri bolniki s propionsko acidemijo so lahko nagnjeni k bruhanju zaradi močnega žrelnega ref- leksa, zato je priporočena izvedba hitro- sekvenčne intubacije. Odsvetuje se uporaba Ringerjeve laktatne raztopine, saj lahko dodatno vnešeni laktat povzroči ali poslab- ša acidozo (2, 7). Prav tako se odsvetuje upo- raba zdravil, ki se presnavljajo v maščobne kisline z lihim številom C-atomov, v alko- hole z lihim številom C-atomov in v akril- no kislino. Te molekule se namreč nadalje presnavljajo v propanojsko kislino in lahko povzročijo presnovno acidozo. Med taka zdravila sodijo nekateri mišični relaksanti (sukcinilholin, atrakurium, cisatrakurium in mivakurij), propofolna emulzija, ki vsebuje sojino olje, bogato s polinenasičenimi mašč- obnimi kislinami, in nekateri analgetiki (ibuprofen, naproksen in ketoprofen) (2, 4). Dosedanje zdravljenje predstavljene bolnice je bilo dokaj uspešno z redkimi poslabšanji. Njena glavna zapleta kronično napredovale propionske acidemije sta bila razvojni zaostanek in epilepsija, oba zaple- ta se pri tej bolezni pojavljata pogosto (3). Bolničina terapija je bila v skladu s stan- dardnimi priporočili in je vključevala niz- kobeljakovinsko dieto, ki jo je večinoma prejemala skozi gastrostomo. Poleg stan- dardne terapije za propionsko acidemijo je prejemala tudi natrijev valproat za zdra- vljenje epilepsije in levotiroksin za zdra- vljenje hipotiroidizma. Natrijev valproat je sicer kontraindiciran pri bolnikih s pro- pionsko acidemijo, saj niža plazemsko kon- centracijo L-karnitina, zato ga pri teh bolnikih uporabljamo le, kadar ni primer- nih alternativnih antiepileptičnih zdravil (3). V obravnavanem primeru je bilo težko postaviti pravilno diagnozo, saj bolničini simptomi niso bili specifični in bi lahko bili posledica poslabšanja primarne bolezni. Poleg tega prvo diagnostično slikanje (CT trebuha) ni pokazalo patoloških sprememb. Pacientka je kmalu po sprejemu v bolniš- nico začela prejemati iv. infuzijo raztopine glukoze in tudi infuzijo inzulina kot pre- ventivni ukrep, da ne bi prišlo do poslab- šanja primarne bolezni. Anesteziolog je za indukcijo anestezije uporabil propofol, ki je sicer zelo pogosto uporabljen anestetik, a se ga pri bolnikih s propionsko acidemi- jo ne priporoča. Propofol v raztopini namreč vsebuje tudi sojino olje, ki je bogato s poli- nenasičenimi maščobnimi kislinami, del teh pa se lahko presnovi v propanojsko kislino (2, 4). Zaradi njegove uporabe nismo opa- zili hujših posledic, kar pripisujemo apli- kaciji L-karnitina pacientki že pred operacijo in ker se le majhna količina polinenasiče- nih maščobnih kislin presnavlja v propa- nojsko kislino. Ostala zdravila, ki so bila uporabljena med anestezijo, niso kontra- indicirana pri propionski acidemiji in so varna za uporabo. Intubacija pacientke je bila otežena zaradi nenormalnega žrelnega refleksa, ki se pogosto pojavlja pri tej bole- zni (3, 7). Nenormalni žrelni refleks bi lahko bil tudi posledica neučinkovanja mišične- ga relaksanta. Pri predstavitvi tega primera bi radi izpostavili pridruženo odpornost na roku- ronij. To zdravilo spada med aminosteroid- ne nedepolarizirajoče mišične relaksante in je sicer varno za uporabo pri bolnikih s pro- pionsko acidemijo (2, 7). Anesteziolog je med indukcijo anestezije uporabil 30 mg rokuronija, v nadaljnjem poteku operacije pa še dodatnih 40 mg v več manjših odmer- kih. Priporočen indukcijski odmerek roku- ronija za predstavljeno 62 kg težko bolnico je 37 mg (0,6 mg/kg). Med indukcijo ane- stezije je prejela nekoliko manjši odmerek od priporočenega, vendar bi moral tudi nekoliko manjši odmerek imeti zadovoljiv učinek (9). Vzdrževalno odmerjanje roku- ronija temelji predvsem na času trajanja kli- ničnega učinka prejšnjega odmerka (induk- cijski ali predhodni vzdrževalni odmerek) in ga ne dajemo, dokler ne pride do jasne povrnitve živčno-mišične funkcije. Frekvenca vzdrževalnih odmerkov je torej individualna. 343MedRazgl.2020;59(3): Količina vzdrževalnega odmerka se giblje med 0,1 in 0,2 mg/kg, kar pomeni 6–12 mg za obravnavano pacientko. Dodatnih 40 mg vzdrževalnih odmerkov bi moralo zadosto- vati za 70-minutno operacijo. Sklepamo lahko, da je bila uporabljena količina miši- čnega relaksanta ustrezna in da je bila bol- nica odporna na to zdravilo. Predvidevamo, da je bila odpornost na mišični relaksant pri predstavljeni bolnici lahko posledica primarne bolezni – pro- pionske acidemije. Poškodba zgornjih moto- ričnih nevronov s posledično spastičnostjo je eden izmed redkih zapletov propion- ske acidemije, s tem pa bi lahko pojasni- li opaženo odpornost (3). Poškodba zgornjih motoričnih nevronov namreč vodi do nižje inhibicije spodnjih motoričnih nevronov s posledično hiperaktivnostjo. Bolniki s tako okvaro imajo povečano odpornost na učin- ke nedepolarizirajočih mišičnih relaksan- tov (vključno z rokuronijem) (10). Iz tega sledi, da standardni odmerek mišičnega relaksanta pri bolnikih z okvaro zgornjih motoričnih nevronov ni nujno zadosten, da izniči povečano aktivnost spodnjih moto- ričnih nevronov. Stanje predstavljene bol- nice je povezano s povečanim tveganjem za okvaro zgornjega motoričnega nevrona, ki je bila verjetno prisotna, čeprav ni bila kli- nično očitna. Takšna subklinična okvara lahko zmanjša moč delovanja mišičnega relaksanta. Dodaten dejavnik, ki je bil pri- soten pri predstavljeni bolnici in prav tako zmanjšuje moč delovanja mišičnega relak- santa, je okužba (11). Poleg tega je bolnica v svoji redni terapiji prejemala natrijev valproat, ki zaradi interakcije z rokuronijem zmanjšuje njegove učinke (12). Z ozirom na zgornje ugotovitve smo sklepali, da je bila neučinkovitost mišičnega relaksanta pri predstavljeni bolnici najverjetneje posledica skupnega učinka več dejavnikov, ki zmanj- šujejo njegove farmakodinamične učinke. Glede na to, da je bila to bolničina prva ope- racijo pod splošno anestezijo, nimamo pred- hodnih podatkov o učinkovitosti mišičnih relaksantov v drugačnih kliničnih okolišči- nah. ZaKLJUČEK Propionska acidemija povzroča različne zaplete in potrebuje specifično akutno in kronično zdravljenje. Zaradi njene redkosti je številni zdravniki v kliničnem okolju ne prepoznajo in niso seznanjeni s pravilnim vodenjem takšnih pacientov. Priporočljivo je, da so zdravniki, še posebej pa aneste- ziologi, čim bolj seznanjeni s to boleznijo in posledično bolj pazljivi pri zdravljenju pacientov. Predstavljen primer je bil edin- stven za našo ekipo, po pregledu literatu- re pa ugotavljamo, da gre verjetno za prvi opisan primer odpornosti na nedepolarizi- rajoč mišični relaksant pri bolniku s pro- pionsko acidemijo. Predvidevamo, da je bila odpornost najverjetneje posledica skup- nega učinka več različnih dejavnikov, med katerimi je bil tudi zaplet kronično napre- dovale propionske acidemije. 344 ArmandDominikŠkapin,JurijJanež Odpornost na rokuronij pri pacientki s propionsko acidemijo … LITERaTURa 1. RafiqueM.Emergingtrendsinmanagementofpropionicacidemia.ArqBrasEndocrinolMetabol.2014;58 (3):237–42. 2. RyuJ,ShinYH,KoJS,etal.Intractablemetabolicacidosisina childwithpropionicacidemiaundergoingliver transplantation –a casereport.KoreanJAnesthesiol.2013;65(3):257–61. 3. BaumgartnerMR,HörsterF,Dionisi-ViciC,etal.Proposedguidelinesforthediagnosisandmanagementof methylmalonicandpropionicacidemia.OrphanetJRareDis.2014;9:130. 4. HarkerHE,EmhardtJD,HainlineBE.Propionicacidemiaina four-month-oldmale:a casestudyandanes- theticimplications.AnesthAnalg.2000;91(2):309–11. 5. VilosGA,TernamianA,DempsterJ,etal.No.193-laparoscopicentry:a reviewoftechniques,technologies, andcomplications.JObstetGynaecolCan.2017;39(7):e69–e84. 6. SoberónJR,ElliottCE,BlandKS,etal.Peripheralnerveblockina patientwithpropionicacidemia.RegAnesth PainMed.2014;39(6):560–1. 7. SebensEL.A childwithpropionicacidemiaundergoingdentalrestorations:a casereport.AANAJ2011;79 (4):295–99. 8. SilvaHM,NassogneMC,SmetsF,etal.Livertransplantationforpropionicacidemia.JPediatrGastroenterol Nutr.2017;64(3):e73–e76. 9. Fuchs-BuderT,SchlaichN,ZiegenfussT.Rocuroniumforanesthesiainductioninelectiveprocedures.Time courseofmuscularblockadeandintubationafteradministrationof2-compartmentED95(0.6mg/kg)and dosereduction(0.4mg/kg).Anaesthesist.1999;48(3):164–8. 10. CapuanoA,SulloMG,RafanielloC,etal.Completeresistanceaftermaximaldoseofrocuronium.JPharmacol Pharmacother.2015;6(3):175–8. 11. MørkEL,KristensenML,StokholmJB,etal.Resistancetowardsnondepolarisingmusclerelaxants:prolonged onsettime:a systematicreview.EurJAnaesthesiol.2019;36(7):477–85. 12. KimMH,HwangJW,JeonYT,etal.Effectsofvalproicacidandmagnesiumsulphateonrocuroniumrequire- mentinpatientsundergoingcraniotomyforcerebrovascularsurgery.BrJAnaesth.2012;109(3):407–12. Prispelo25. 3. 2020 345MedRazgl.2020;59(3): 346 GašperTonin1 Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura znanstvenega raziskovalnega prispevka How to Write and Publish a Scientific Manuscript? Scientific Writing and Structure of Scientific Research Papers IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:IMRAD,znanstvenerevije,kritikaznanstvenegapisanja,raziskovalničlanek,faktor vpliva,smernicezapisanje,študentskaPrešernovanaloga Znanstveno pisanje je ključni del znanstvenega raziskovanja, saj z njim znanstveniki pred- stavijo izsledke lastnih raziskav tudi ostalim strokovnjakom. Kljub precejšnji količini smer- nic pa je zaskrbljujoče, da med izobraževanjem študentje formalno le redko pridobijo znanja o znanstvenem pisanju, čeprav ima to pomembno vlogo tudi pri razumevanju in inter- pretaciji znanstvenih člankov. Namen prispevka je predstavitev predlogov za pripravo, pisanje in izbiro revije za objavo znanstvenega prispevka. Pri tem smo se osredotočili predvsem na raziskovalni znanstveni članek in strukturo IMRAD (Introduction, Methods, Results, and Discussion) ter njene prednosti in slabosti. Prav tako je predstavljen tudi zgodovinski pregled znanstvenega medicinskega pisanja in kritični pogledi nanj. Iz osno- vne strukture IMRAD se je razvilo več smernic za pisanje različnih vrst znanstvenih pri- spevkov, vsem pa je skupna sistematičnost in preglednost. Osrednji del prispevka sledi strukturi IMRAD – predstavili smo vsakega izmed njenih sklopov in dodali še tiste, ki se največkrat pojavljajo v današnjih znanstvenih objavah. Tako so podrobneje opisani tudi predlogi in usmeritve pri določanju avtorstva in oblikovanju naslova, izvlečka, ključnih besed, zahvale, navzkrižja interesov in virov ter literature. Čeprav se predstavljena struk- tura največkrat uporablja za pisanje raziskovalnih člankov, so lahko podani predlogi in smernice koristni tudi pri pisanju preglednih člankov ali prispevkov druge vrste. Upamo, da bo prispevek spodbuda in usmeritev tudi za izdelovalce študentskih nalog za Prešernovo nagrado, saj je eden od zaželenih vidikov izdelave študentske raziskovalne naloge tudi objava izsledkov v znanstveni reviji. aBSTRaCT KEYWORDS:IMRAD,scientificwritingandpublishing,scientificjournals,criticismofscientificwriting, researchpaper,biomedicine,guidelinesforscientificwriting Writing a research paper is a crucial part of scientific research since it enables the sha- ring of knowledge in different scientific circles. Unfortunately, undergraduates are rarely 1 GašperTonin,štud.med.,štud.slov.,štud.lit.komp.Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000 Ljubljana;Filozofskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Aškerčevacesta2,1000Ljubljana;gasper.tonin@student.uni-lj.si 347MedRazgl.2020;59(3):347–66 • Pregledni članek taught the principles of scientific writing during their formal education, despite the fact that understanding the structure of the scientific article is crucial for the comprehen- sion and interpretation of the presented research. The purpose of this article is to pre- sent different guidelines for scientific writing and publication, including preparation for writing and selection of the appropriate journal to publish one’s research in. The main focus is given to the IMRAD (Introduction, Methods, Results, and Discussion) structu- re, its strengths and weaknesses. Moreover, we have included a historical overview of scientific writing as well as the critiques surrounding it. Many new guidelines have evol- ved from the basic IMRAD structure; however, they all have a systematic approach and clarity in common. In the main part of this article, we trace the IMRAD structure and present each of its components, while including those that are common in scientific jour- nals nowadays, but not part of the basic structure, namely the title, authorship, abstract, keywords, acknowledgements, conflict of interest, and literature. Although the presen- ted structure is mainly used for writing a scientific research article, it can be of assistance when writing other types of manuscripts as well. We hope that this article will serve as an encouragement for student researchers, since it is desired that students not only con- duct their research but also publish their findings for the scientific community to see. 348 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … za objavo znanstvenega prispevka. Pri tem smo se osredotočili predvsem na raziskovalni znanstveni članek in strukturo IMRAD (Intro- duction, Methods, Results, and Discussion). Izpostavili smo zgodovinski pregled, pred- nosti in slabosti te strukture ter se osredo- točili na vsakega izmed njenih sklopov. Čeprav se ta struktura največkrat uporablja za pisanje raziskovalnih člankov, so lahko podani predlogi in smernice koristni tudi pri pisanju preglednih člankov ali prispevkov druge vrste. Pri tem je treba opozoriti, da gre pri navedenih možnostih za pisanje in pri- pravo nanj nazadnje vseeno le za predloge in smernice, ne pa za obvezujoča pravila. KORaKI PISaNJa ZNaNSTvENEGa PRISPEvKa Pred pisanjem je nujno zavedanje, da je to, kar bo avtor napisal, namenjeno bralcu, zato mora biti prispevek berljiv, sistematičen in hkrati tudi informativen. Še tako natančno in dobro izpeljana raziskava bo ob slabi pisni predstavitvi namreč videti pomanj- kljiva (6, 7). Obstaja tudi več priročnikov o znanstvenem pisanju in dobrem slogu znanstvenega pisanja, a jih je večina v angle- UvOD Objava znanstvenega prispevka v periodični publikaciji je ključni del kroženja informacij med znanstveniki. Prav tako je veščina znan- stvenega pisanja pomembna za boljše načr- tovanje raziskovalnega dela in komunikaci- jo v širšem strokovnem krogu (1). O strokov- nosti in pomembnosti raziskave se drugi stro- kovnjaki odločajo ravno na ravni poročila, ki ga raziskovalec javno objavi. Pri tem skrb vzbuja dejstvo, da je precejšen delež razi- skovalnih izsledkov poročan precej slabo – le okoli 10–15% raziskovalnih člankov naj bi bilo res uporabnih, polovica pa sploh ni bila nikoli citirana (2, 3). Skrb vzbujajoče je tudi, da so le redki znanstveniki naravoslovnih področij med izobraževalnim procesom pri- dobili znanstvenemu pisanju namenjena znanja, čeprav se jih velika večina strinja, da je ta veščina sestavni del njihovega poklica (4, 5). Kljub zavedanju, da je pisanje znan- stvenega prispevka neločljiv del raziskoval- nega procesa, je razmišljanje o pisanju in obja- vi pri načrtovanju raziskovalnega dela tako velikokrat spregledano (1, 4). V prispevku smo predstavili predloge za pripravo na pisanje, pisanje in izbiro revije ščini in tako glede slogovnih zadreg niso v pravo pomoč, če pišemo v slovenščini. Vseeno lahko izluščimo nekaj osnovnih slogovnih značilnosti znanstvenega pisanja, kot so natančnost, kratkost in jasnost (4). Med večje ovire pri objavi znanstvene- ga članka spadajo pomanjkanje tehničnega znanja, časa in znanja o znanstvenem pisa- nju (6). Pri slednjem je pogosto eden naj- težjih delov, kako začeti. Tudi zato sta dobra organizacija časa in sistematičen postopek pisanja lahko v veliko pomoč, pot do znan- stvenega prispevka pa naredita na videz lažjo in bolj osvojljivo. Znanstveniku je pri pisanju zaradi povezanosti raziskovalnega procesa in končnega pisnega izdelka delo precej olajšano, saj že dobro pozna temati- ko, o kateri bo pisal (8). Za boljši pregled nad potekom izdelave znanstvenega pri- spevka smo zato pripravo, pisanje in ure- janje strnili v nekaj korakov, ki ob dobri časovni organizaciji lahko pomembno olaj- šajo pisanje (4, 6–8): • Organizacija časa za raziskovalno pisanje (pri tem si postavimo roke, do katerih morajo biti napisani posamezni razdelki članka, in končni rok, do katerega naj bi bil končan. Priporočeno je tudi, da si omislimo dnevne ure za pisanje in pre- more, da o napisanem lahko premislimo). • Oblikujemo namen pisanja in kaj želimo s prispevkom doseči (to nam bo pomagalo tako pri izbiri virov kot pri pisanju vseh delov prispevka), • Priprava gradiva in študij relevantnega kliničnega in raziskovalnega dela (pri tem zberemo in uredimo vire ter njihove naj- pomembnejše poudarke, ki so pomemb- ni za razumevanje teme prispevka; odlo- čimo se tudi, kateri viri niso že zastareli in kateri so zares povezani z našo temo). • Izbira periodične publikacije za objavo (pregledamo jih večje število in jih izbe- remo nekaj). • Pregled navodil, smernic in priporočil avtorjem pri izbranih periodičnih publi- kacijah. • Priprava skeletne zasnove prispevka (korak je izredno pomemben, da se pre- pričamo, da pozneje pri pisanju nismo česa izpustili, strukturirana in sistema- tična pisna predstavitev pa olajša razu- mevanje tudi bralcu. Pri oblikovanju skeleta nam lahko pomagajo tudi smer- nice za pisanje). • Premislek in pisanje (pri pisanju vedno mislimo na zastavljeni namen pisanja, obenem pa si lahko pri pisanju posamez- nih odsekov članka pomagamo z razli- čnimi smernicami). • Urejanje (urejanje zajema tako pregled besedila kot oblikovanje primernega teh- ničnega videza besedila, torej pisav, pre- sledkov, pravilne uporabe časov itd.). • Potrditev vseh avtorjev (nujno je, da vsi avtorji pred oddajo končne različice član- ka to lahko pregledajo, dopolnijo in potr- dijo). Po pisanju je priporočeno, da članek za nekaj časa odložimo in se nato lotimo še ureja- nja. Večkratni premori so koristni tudi med pisanjem, saj po njih lažje opazimo napa- ke in nelogične povezave, ki smo jih vklju- čili v besedilo (9). Pri urejanju se lotimo tako makro- kot mikrostrukture, pri čemer smo na makrostrukturi posebno pozorni na organiziranost in berljivost, pri mikro- strukturi pa se osredotočimo na zatipkani- ne, slovnične in pravopisne spodrsljaje ter ločila. Pozorni smo tudi na raven posame- zne besede (ali termini ustrezajo, so bese- de preveč splošne – uporabo strokovnih izra- zov je treba prilagoditi povprečnemu bralcu revije) in povedi (zapletenost ali nepoveza- nost, tudi smiselnost povezav med deli povedi) (8). Pri pregledovanju lahko prej nepovezane dele ali odstavke povežemo z dodajanjem veznih povedi, pri prečišče- vanju besedila pa vedno upoštevamo meri- la kratkosti, jasnosti in natančnosti. Po zaključenem pregledu mora imeti vsak znanstveni prispevek logično struk- turo, v kateri se bo bralec znašel (4). Pred 349MedRazgl.2020;59(3): oddajo je smiselno še enkrat preveriti teh- nične zahteve revije (npr. število znakov, strani ali besed, ki jih smernice revije lahko omejujejo). Da se prepričamo, da bo naše delo zares dobro razumljivo tudi bralcem, ga je priporočljivo posredovati tudi kole- gom, ki nas lahko opozorijo na kakšne logične in vsebinske spodrsljaje, ki smo jih spregledali (8). Če uredniški postopek revi- je ne predvideva tudi lekture besedila, zanjo nujno poskrbimo sami. IZBIRa REvIJE Za OBJavO Eden izmed prvih korakov pri pisanju član- ka je izbira revije. Ob tem mislimo na cilj- no bralstvo, prav tako pa razmišljamo o več revijah, ki bi bile primerne za objavo (6). Najbolje je, če že pred začetkom pisanja članka spremljamo in beremo znanstvene članke različnih revij svojega področja. Za ohranjanje slovenskega strokovnega izrazoslovja in lastne raziskovalne skupnosti je zaželeno, da prispevke objavljamo tudi v slovenskih revijah. Prednost teh je, da bodo dosegle precejšnje število domačih bralcev, slabost pa, da ravno zaradi jezika članki teh revij le redko prodrejo v med- narodni znanstveni prostor (9). Pri odločitvi o izbiri revije je pomem- bno tudi, da znamo presoditi njeno kakovost. Pri tem nam lahko pomagajo različni indek- si, najbolj znana sta indeksa Science Citation Index in Social Sciences Citation Index. Običajno nas najbolj zanimajo bibliome- trični kazalci revije, a ti niso najpomemb- nejše merilo za objavo – pri kakovosti revije sta pomembna tudi ugled urednikov in tradicija revije, najpomembnejše za odlo- čitev o objavi pa naj bo vedno krog bralcev, ki jim je publikacija namenjena (9). Faktor vpliva Pri določanju kakovosti oz. vidnosti revije nas izmed bibliometričnih mer običajno najbolj zanima faktor vpliva (angl. impact factor, IF), ki nam poda mero citiranosti člankov v reviji. Čeprav lahko IF izračunamo za poljubno obdobje, je največkrat izraču- nan za zadnji dve leti izhajanja revije. IF nam poda enačba 1 (9): (1) IF je bil sprva namenjen knjižničarjem, saj jim je pomagal pri odločanju, katere revi- je je smiselno naročiti v knjižnično zbirko, in ni imel vloge, kot jo ima danes. Zato je kljub razširjenosti IF kot kazalnika kakovosti revije smiselno poznati tudi njegove sla- bosti in kritike. Več raziskovalcev je izpo- stavilo, da je IF sicer dokaj dober pokazatelj kakovosti revije, o kakovosti prispevka, obja- vljenega v reviji, pa ne pove veliko. Veliko raziskovalcev, predvsem pa komisij na uni- verzah in raziskovalnih institucijah, pa ga uporablja ravno tako – IF revije, v kateri je bil članek objavljen, vpliva na presojo kako- vosti raziskovalčevega prispevka in dela (10–12). Analiza prispevkov revij z visokim IF pokaže, da je v resnici večina prispevkov, objavljenih v reviji, dosegla dokaj majhno število citiranj, le nekaj prispevkov pa ogromno število citiranj. Ravno taki pri- spevki z ogromnim številom citatov ustvar- jajo visok IF, čeprav je velika večina član- kov dosegla precej manjšo odmevnost, kot jo nakazuje IF revije. Pri revijah Nature in Science so tako kar tri četrtine člankov dosegle manjšo odmevnost, kot jo naka- zujeta IF obeh revij (10). Uredniki pri teh revijah izbirajo članke tudi glede na to, kak- šno citiranost pričakujejo od njih v nasled- njih dveh letih. Nobelov nagrajenec za medicino leta 2013, Randy Schekman, je tako ravnanje označil kot komercializaci- jo revij, ki ogroža znanstveni prostor. Mladi avtorji so namreč lahko pod pritiskom, da morajo članek objaviti v kateri od revij z visokim IF, saj drugače ne bodo karierno uspešni. Take pomisleke izpostavlja tudi več drugih raziskovalcev. Izbira člankov, ki 350 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … IF = število citiranj člankov, objavljenih v tej reviji v prejšnjih dveh letih, v tekočem letu celotno število člankov, objavljenih v tej reviji v preteklih dveh letih bodo z večjo verjetnostjo citirani v nasled- njih dveh letih, prav tako ni posebej smi- selna, saj članki, ki v dveh letih dosežejo veliko število citatov, običajno ne prinaša- jo novih spoznanj. Po več kot treh letih jih namreč po številu citatov prehitijo pri- spevki, ki so ob času objave predstavljali novosti nekega področja (13–15). Obenem tudi to, kakšen je IF revije, v kateri je objavljen članek, vpliva na nje- govo citiranost, in sicer ne nujno v korela- ciji z njegovo kakovostjo (11). Ker nekatere revije dovoljujejo spletno objavo končne (grafično neobdelane) različice pred uradno revijalno objavo, prispevek že s tem lahko pri- dobi citate, ki se upoštevajo ob izračunu IF. Tako objavljanje ima sicer tudi dobre last- nosti, saj omogoči hitrejše širjenje izsledkov raziskav v znanstveni skupnosti, a zaradi dol- gega časovnega razmika med spletno obja- vo in revijalno, tiskano objavo, ki jo upošteva IF, to revijam umetno viša IF (12). Nizek IF revije tako ne pomeni nižje kakovosti objavljenega prispevka. Nekateri avtorji zato predlagajo uporabo drugih bibliometričnih kazalcev, IF pa priporoča- jo le kot kazalnik vidnosti in ne kakovosti revije. Razpolovni čas citiranja Še ena od mer, ki nam lahko pokaže kako- vost revije, je razpolovni čas citiranja (angl. cited half-life) – ta nam pove, kakšna je mediana starosti člankov, ki so bili citira- ni v zadnjem letu glede na Journal Citation Report. Ker gre za mediano, si lahko to mero predstavljamo tudi tako, da polovica citiranj pripada tistim člankom, ki so bili objavlje- ni v razpolovnem času citiranja, polovica pa tistim po njem. Večji razpolovni čas citira- nja nakazuje, da so prispevki, objavljeni v reviji, citirani še nekaj let po objavi (9). Odprti dostop V zadnjem času je za avtorje, predvsem pa za bralce, pomembno tudi, pod kakšnim dostopom oz. licenco bo revija ponujala članke. V preteklosti je bilo najbolj običaj- no, da so bili prispevki, ki jih je revija objavila, za bralca plačljivi (prek naročni- ne revije ali prek enkratnega plačila za dolo- čen članek), takemu dostopu pa pravimo zaprti ali plačljivi dostop (angl. paywall). Pri tej vrsti dostopa za objavo praviloma ni potrebno plačilo, saj založnik sredstva pri- dobi prek prodajanja vsebine bralcu ali raziskovalnim knjižnicam. Sploh v prvem desetletju 21. stoletja pa je začel narašča- ti delež revij, ki članke objavljajo pod odpr- tim dostopom (angl. open access). Ob tem se je plačilo stroškov objave premaknilo z bral- ca na avtorja članka oz. ustanovo, ki ga pod- pira. Pod odprtim dostopom tako danes razumemo več različnih pristopov, ki so poimenovani po barvah – čeprav obstaja veliko število vrst odprtega dostopa, jih v grobem lahko razdelimo na (16–18): • Zlati odprti dostop (angl. gold open access) označuje objavo v odprtih znanstvenih revijah, ki omogočajo dostop do člankov brez plačila naročnine, pri čemer avtor za svoj prispevek običajno obdrži mate- rialne avtorske pravice. Založnik sred- stva za objavo dobi prek avtorja (angl. author pays), lahko pa jih priskrbi tudi matična organizacija ali finančni pod- pornik raziskave in tako avtor z objavo nima stroškov. • Zeleni odprti dostop (angl. green access) je podoben zlatemu, le da za prostodo- stopno objavo poskrbi avtor sam. Pri tem gre običajno za to, da založnik dovo- ljuje objavo avtorjeve končne in recen- zirane različice članka (lahko tudi brez grafične podobe revije), ki ji pravimo tudi prednatis (angl. postprint), v repozi- toriju (arhiv matične organizacije ali dru- gega finančnega podpornika raziskave). • Hibridni odprti dostop (angl. hybrid open access) pomeni, da revija hkrati ob zaprtem, plačljivem dostopu, ponuja tudi možnost odprtega dostopa, če avtor ali organizacija, ki ga podpira, plača za objavo. 351MedRazgl.2020;59(3): • Platinasti dostop (angl. platinum open access) združuje lastnosti zelenega in zlatega odprtega dostopa, saj prispevke pod odprtim dostopom brezplačno obja- vi založnik, avtorju ali njegovi organiza- ciji pa prav tako ni treba zagotoviti sred- stev za objavo. Založnik sredstva pridobi od tretje organizacije, npr. raziskovalnih in akademskih institucij, državnega finan- ciranja ali drugih podpornikov. Odprti dostop je v zadnjih dvajsetih letih pridobival veljavo, ker omogoča doseg več- jega števila bralcev (in posledično citiranj) in ker mnogi znanstveniki menijo, da bi morali biti vsi izsledki znanosti dostopni brez plačila. Leta 2018 je skupina organi- zacij, ki raziskavam dodeljujejo sredstva, s pomočjo Evropskega raziskovalnega sveta (angl. European Research Council) in Evrop- ske komisije (angl. European Commission) ustanovila Koalicijo S (angl. cOAlition S). Ta si prizadeva, da bi bili do leta 2021 vsi raziskovalni prispevki, ki jih financirajo narodne, regionalne in mednarodne javne ustanove, objavljeni v revijah z odprtim dostopom ali prek drugačnih odprtodo- stopnih platform, in sicer brez embarga. Ustanovitvena članica Koalicije S je tudi Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije, načrt S pa je pri nas v veljavo stopil s 1. 1. 2020. V njem je predvideno, da morajo biti vse objave, financirane z javnimi sredstvi, objavljene prek treh poti: v revijah z zlatim odprtim dostopom, revijah z zelenim odprtim dosto- pom ali pa tistih s hibridnim odprtim dostopom, ki pa imajo dogovor o preobli- kovanju (angl. under transformative agree- ment) (18–20). Članek je pri zelenem odpr- tem dostopu treba objaviti v repozitoriju, v poštev pa ne pridejo zasebne strani projektov ali druge strani, kot je npr. ResearchGate. Pri objavi v repozitoriju je treba upoštevati embargo, ki ga določi založnik. Če je članek objavljen v naročni- ški reviji, pri kateri se avtorske pravice pre- nesejo na založnika, mora ta povratno dovoliti shranitev prednatisa ali končne, gra- fično oblikovane različice v institucionalni repozitorij, večina založnikov pa tako obja- vo dovoli. Dovoljenja založnika lahko pre- verimo na spletni strani SHERPA/RoMEO, natančno pa so običajno določena tudi z založniško pogodbo. Priporočamo, da za objavo, če je bila financirana z javnimi sred- stvi, izberete revijo, ki ponuja zeleni, zlati ali hibridni, še bolje pa platinasti dostop (16, 17). Ko smo izbrali revijo, je smiselno, da si kakšen izvod izposodimo. Tako se lahko seznanimo s članki, ki jih je ta revija že obja- vila, prav tako pa nam podobni članki lahko pomagajo tudi pri strukturi lastnega pri- spevka (9). Izbira revije namreč močno vpliva na to, kako mora biti članek urejen. Večina revij ima na svojih spletnih straneh ali znotraj vsake številke dodana tudi navo- dila avtorjem, ki napotijo k želeni obliki znanstvenega prispevka. Opozoriti je treba, da se te smernice tudi spreminjajo in jih je zato dobro preveriti že pred pisanjem pri- spevka in se s tem ogniti dodatnemu popra- vljanju ali celo zavrnitvi (4, 6). ZNaNSTvENO PISaNJE Zgodovinski pregled znanstvenega pisanja Začetki pisanja znanstvenih člankov so močno povezani z Londonsko Kraljevo družbo (Royal Society of London). Znotraj te je leta 1665 začela izhajati tudi prva znanstvena periodična revija, imenovana Philosophical Transactions. Do 19. stoletja je bila revija med pomembnejšimi, pozneje pa so jo začele nadomeščati druge, za posamezna področja bolj specializirane periodične publikacije. Znanstvena področ- ja so razvila svoje smernice za zapisova- nje znanstvenih prispevkov. Na biomedi- cinskem področju so prispevki dobili standardizirano obliko leta 1978, ko se je zbrala skupina urednikov biomedicinskih revij, imenovana Vancouverska skupina, ki se je pozneje preimenovala v Mednarodni 352 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … odbor urednikov medicinskih revij (angl. International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE). Določili so nekatere gla- vne smernice za pisanje znanstvenega prispevka na biomedicinskem področju, med drugim pa kot zahtevano obliko znan- stvenega poročanja o izsledkih raziskav uvedli strukturo »uvod, metodologija, rezultati in razprava« (angl. introduction, methods, results, and discussion), imenova- no IMRAD, ki se je sčasoma dopolnjeva- la in razširjala, a še danes ostaja osnovna shema v večini naravoslovnih znanstvenih revij (21). Od začetka 20. stoletja, ko se je tak način pisanja začel oblikovati, ga je do leta 1970 prevzelo že 80 % raziskovalnih člankov, po letu 1980 pa skoraj vsi (22). Struktura IMRAD se je uveljavila, ker je eksponentna rast znanstvenih odkritij, raziskovalnega dela in s tem tudi publikacij povzročila nujno potrebo po večji pre- glednosti nad znanstveno literaturo (21). Vsako leto namreč znanstveni časopisi objavijo več kot milijon člankov o razi- skavah (3). IMRAD kot rezultat težnje po standardizaciji znanstvenega poročanja omogoča organizirano in učinkovito pred- stavitev raziskovalnega dela, ki daje pouda- rek prečiščeni znanosti (angl. sanitized science). Pojem uporabljajo tudi kritiki strukture IMRAD – pomeni namreč preveč faktografski in avtoritativni pogled na znanost, in sicer brez zavedanja, da je intrinzična lastnost znanosti tudi negoto- vost in da so napake pri raziskovanju pomemben del raziskovalnega procesa, ki se ga pogosto ne predstavi. Struktura IMRAD tako avtorje opozar- ja, da vključijo vse kritične elemente pro- cesa raziskovanja, olajša proces urejanja in recenzije urednikom ter recenzentom, bral- cu pa omogoči hitrejše iskanje specifičnih informacij v prispevku (21). Zaradi strukture je mogoče tudi brez težav razlikovati med pridobljenimi podatki (materiali in meto- de, rezultati) in komentarjem ter teorijo (uvod/izhodišča in razprava) (21, 23). Kritike današnje oblike znanstvenega pisanja Kljub uporabnosti in široki sprejetosti strukture IMRAD je ta doživela tudi kriti- ke. Knorr-Cetina je opozorila, da avtorji v prispevkih ne predstavijo resničnega poteka dogodkov in da namenoma izpustijo precejšen del tega, kar se je dogajalo v labo- ratorijih. Prav tako je poudarila, da se avtorji velikokrat zanašajo na različne lite- rarne strategije, ki prepričajo bralca o zane- sljivosti izsledkov raziskave in precenijo njeno pomembnost (23). Med kritike spada tudi Nobelov nagrajenec leta 1960 s področ- ja fiziologije in medicine, Peter Brian Medawar, ki je tak način podajanja znan- stvenih izsledkov strogo obsodil, saj naj bi taka struktura članka popolnoma prikrila resnični razvoj raziskovalne misli. Pravi namreč, da taka oblika pisanja daje lažen občutek, da znanstvenik pred raziskovanjem ni imel nobenih pričakovanj o tem, kakšen bo rezultat raziskave. Prav tako opozori, da hipoteze in izhodišča raziskovalca omejijo tudi njegovo izbiro metodologije (izbiro naj- primernejšega modela, eksperimentalne zasnove, merjenih parametrov in statisti- čnih testov ter mer) in vplivajo tudi na to, katere rezultate bo avtor prispevka pred- stavil kot relevantne in katerih ne, zato tudi pojavi, ki jih raziskovalec opisuje, brez vzpostavljenega predhodnega pričakovanja zanj nimajo pomena. Sam predlaga zapi- sovanje razprave že pred predstavitvijo rezultatov, saj naj bi bilo le golo induktivno sklepanje iz pridobljenih rezultatov zava- jajoče (24). Poleg pretirane poenostavitve raziskovalnega procesa je strukturi IMRAD očitana tudi prevelika rigidnost (23, 24). Pojavljajo se tudi pomisleki, da bi mladi raziskovalci lahko zamešali predstavitev končnih izsledkov in pravega raziskoval- nega procesa – da torej napak, sprememb v načinu raziskovanja in nepričakovanih rezultatov ne bi videli kot običajen del razi- skovanja. Več avtorjev poudarja tudi, da štu- denti pred doktorskim študijem velikokrat 353MedRazgl.2020;59(3): na tip raziskave dobila tudi svoje naslednice. Vsem je skupno, da poskušajo odgovoriti na štiri osnovna vprašanja raziskovanja, ki jih je angleški epidemiolog in statistik Austin Bradford Hill postavil že leta 1965 (23): • Uvod/Izhodišča (angl. introduction) – Zakaj si pričel/-a s pisanjem? • Materiali in metode (angl. materials and methods) – Kaj in kako si naredil/-a? • Rezultati (angl. results) – Kakšne odgovore si dobil/-a? • Razprava (angl. discussion) – Kaj to pome- ni? Ta osnovna shema ne vsebuje nekaterih (za precejšen delež revij nujnih) gradbenih delov, ki sodijo k znanstvenemu prispevku. K osnovnim štirim razdelkom se v revijah običajno priključujejo tudi naslov, izvleček, ključne besede, zahvala, navzkrižje intere- sov ter viri in literatura, včasih pa tudi zaključek. Ti se ne pojavljajo v vsakem prispevku, včasih pa so združeni s kakšnim od drugih glavnih razdelkov, njihova nara- va pa je bolj tehnična. Čeprav sta tako izbi- ra primernih ključnih besed in pravilno navajanje virov ter literature pomembna, je srce prispevka avtorjeva raziskovalna misel, ki jo podpirajo Hillova vprašanja. Nekatere revije omenjene sklope strukture IMRAD 354 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … sploh ne pridejo v stik z realnim potekom raziskovanja, ampak si podobo o njem ustva- rijo na podlagi prečiščene znanosti (25–27). Prav tako je podobo tega, da gre pri znan- stvenem raziskovanju za sosledje dobro definiranih korakov, pri študentih zelo težko odpraviti, čeprav so tudi sami pod- vrženi raziskovalnemu delu (27). Zaradi vsega naštetega je nujno, da se raziskovalec in interpret znanstvene obja- ve zavedata, da so raziskovalci in avtorji prav tako ljudje z različnim strokovnim obzorjem, različno dovzetnostjo za nove ideje in različno razvito zmožnostjo zave- danja lastne pristranskosti, ki se je v razi- skovanju ne moremo nikoli popolnoma znebiti – zato prečiščeni rezultati, diskusi- ja in vrednotenje hipotez lahko zagota- vljajo objektivnost le na ravni posameznika, raziskovalca, in ne na ravni znanstvene skupnosti (25). STRUKTURa ZNaNSTvENEGa PRISPEvKa Struktura IMRaD IMRAD je shema, ki je v osnovi namenje- na raziskovalnim člankom, zato si ne deli vseh lastnosti z ostalimi vrstami znan- stvenih objav. Osnovna shema IMRAD do danes ostaja skoraj enaka, čeprav je glede Slika 1.RazširjenastrukturaIMRAD(Introduction,Methods,Results,andDiscussion).Osrednjidelstruk- tureIMRAD(predstavljenv temnejšihokvirčkih)jebistvenzarazvijanjeraziskovalnemisli,spremljajopa gamanjvsebinsko,a tehničnoboljpomembnirazdelki(v svetlejšihokvirčkih),kijihavtorlahkopogoste- jeprilagajapotrebampisanja,včasihpasepridružijokateremuizmedosrednjihdelovalipajihprispevek tudinima.Nadesnistranisetakolinearnosestavljajoposameznideli,osrednjastrukturaIMRADpaima oblikopeščeneure,kipredstavljarazmerjemedspecifičnostjo(osredotočenostnalastnoraziskavo)insploš- nostjo(osredotočenostnazaledjevirovinliterature).Osrednjastrukturasev zeloskrajšanirazličicipono- vitudiv izvlečku,karponazarjaponovnauporabafigurepeščeneure.Nalevistranisosestavnidelipodrobneje razloženi,kotopornetočkepasopodaninjihovivsebinskipoudarki,pomembnejšeopombealimodeliza pisanje(podrobnejesorazloženiv besedilu).Shemolahkobralecuporabljamedbranjemprispevkainsi nanjodopisujealioznačujenjemupomembnejšepristope.Trebapajeopozoriti,daje,čepravjes shemo strukturaznanstvenegaprispevkanavideznožezarisana,talepredlogainnereceptzapisanje.Koavtor poznaosnovnesestavnedele,jihlahkospretnejetudiprerazporedi,donjihpristopiz različnihzornihkotov alipajihsaminovativnorazvija.ICMJE –Mednarodniodborurednikovmedicinskihrevij(InternationalComittee ofMedicalJournalEditors),IMRAD –uvod,metode,rezultatiinrazprava(Introduction,Methods,Results, andDiscussion),CARS –ustvarjanjeraziskovalnegaprostora(angl.creating a research space),APA –Ameriško psihološkozdruženje(AmericanPsychologicalAssociation),MLA –ModernLanguageAssociation,AMA – Ameriškozdravniškozdruženje(AmericanMedicalAssociation).p objavljajo v drugačnem vrstnem redu. Ker struktura ne določa tudi vsebine in raz- poreditve znotraj posameznih razdelkov, tudi to še vedno dopušča nekaj prostora za ustvarjalnost (28). Za lažje pisanje je v pomoč tudi gra- fična predstavitev v obliki peščene ure, ki predstavlja razmerje med specifičnost- jo (osredotočenost na lastno raziskavo) in splošnostjo (osredotočenost na zaledje 355MedRazgl.2020;59(3): METODE REZULTATI RAZPRAVA Kaj to pomeni? NASLOV AVTORSTVO ZAKLJUČEK Modeli za pisanje izhodišč Najbolj variabilen del – Prvi stik z bralcem, pomemben za dosegljivost članka v spletnih bazah, v njem se izogibamo nepotrebnim besedam. – – – – 4 kriteriji in merila ICMJE za potrditev avtorstva, prvo avtorstvo in vodilno avtorstvo. – – – – Odseva strukturo celotnega prispevka, sposoben je stati tudi samostojno, običajno sledi strukturi IMRAD, pomembnost za iskalnike po bazah. IZVLEČEK IN KLJUČNE BESEDE UVOD/IZHODIŠČA Zakaj si začel/-a raziskavo/pisanje? – Problemsko naravnan model, model CARS ali model lijaka. Usvojitev območja raziskovanja, opis in določitev niše ter osvojitev niše. I M R D Kaj in kako si naredil/-a? Recept za ponovitev raziskave – etode za zajem in analizo podatkov, utemeljitev za izbiro teh metod. M – Kakšne odgovore si dobil/-a? Sistematična predstavitev – različni pristopi – redstavitev, običajno brez interpretacije, slike, grafi in tabele, ki so lahko samostojni. P – – lavni izsledki (oblikovanje sklepov), umestitev v kontekst (primerjava), zaključek (lahko tudi samostojen del). G – – – Lahko je tudi zadnji del razprave, – povzetek najpomembnejših točk raziskave, – predlogi za nadaljnje raziskovalno delo. – Vsi, ki ne ustrezajo vsem merilom za avtorstvo, izpostavitev finančnih podpornikov.– – Harvardski in vancouverski način navajanja, – citatni standardi (APA, MLA, AMA, Chicago). ZAHVALA IN NAVZKRIŽJE INTERESOV LITERATURA smernice revije virov in literature) v posameznem razdelku prispevka. Razširjena shema strukture IMRAD, ki se uporablja v večini današnjih revij, je predstavljena na sliki 1 (8, 28). Shema predstavlja tudi zasnovo tega pri- spevka, zato se bralec lahko k njej vrača med branjem. Zaradi razvoja in standardizacije veli- kega števila raziskovalnih postopkov v medicini so se pojavile težnje različnih skupin, ki so si prizadevale za oblikovanje enotnih smernic o poročanju izsledkov znanstvenih raziskav. Ena izmed takih je tudi organizacija EQUATOR (Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research) (2). Smernice, ki so jih razvili, so specializirane za različne oblike razi- skovalnih protokolov, danes pa jih obsta- ja že več kot 250. Gre za sezname ključnih podatkov (angl. bullet points) o raziskavi, ki so razvrščeni v smiselne sklope struk- ture IMRAD in nam lahko pomagajo tako pri razvrstitvi podatkov o raziskavi kot tudi pri tem, da kakšnega ne pozabimo omeniti. Nekatere večkrat uporabljene smernice so (1, 3, 29): • CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), ki so namenjene pro- spektivni randomizirani raziskavi, • PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), ki so splošnejše in so namenjene siste- matičnim preglednim člankom in meta- analizam, • STROBE (The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology), ki so namenjene opazovalnim raziskavam v epidemiologiji, • STARD (Standards for Reporting of Dia- gnostic Accuracy), ki so namenjene razi- skovanju diagnostičnih metod, • QUORUM (Quality of Reporting of Meta- analyses) za metaanalize randomiziranih kontroliranih raziskav in • MOOSE (Metaanalysis of Observational Studies in Epidemiology) za metaanali- ze epidemioloških raziskav. Obstaja torej množica smernic, večini pa je skupna struktura IMRAD. Med seboj se naj- bolj razlikujejo pri razdelku o metodah, za izbiro pravilnih pa je uporabno tudi splet- no orodje omrežja EQUATOR, imenovano GoodReports (30). Tam nas spletni vodič na podlagi vprašalnika, ki ga izpolnimo, lahko usmeri k najbolj primernim smernicam. Pred pisanjem glede na svojo raziska- vo lahko poiščemo ustrezne smernice in jih podrobneje proučimo, a naj nas te ne ome- jujejo pri pisanju. Navsezadnje ne gre za natančna navodila, kako napisati znan- stveni prispevek, so pa taka priporočila lahko v pomoč, ko pisanje zastane ali ko nas spomnijo, katere podatke bi bilo glede na naravo naše raziskave še dobro vključiti. V tem pregledu ne bomo sledili lastnostim vsake izmed smernic, ampak se bomo osre- dotočili na skupne lastnosti večine. Pri tem bomo sledili razširjeni strukturi IMRAD (slika 1), priporočila pri vsakem izmed raz- delkov pa avtorjem lahko pomagajo tudi pri pisanju znanstvenega prispevka kakšne druge vrste in ne le raziskovalnega znan- stvenega članka. Naslov Naslov je prvi element, s katerim bralec pre- pozna vsebino članka. Na podlagi naslova se tudi odloča, ali ga vsebina članka zani- ma in ali ga bo prebral (4, 9). Prav tako je naslov pomemben tudi, da bo članek lahko dosegljiv v spletnih bazah, saj mehanizem iskalnikov po bazah poleg ključnih besed za iskanje največkrat uporabi tudi naslov (4, 6, 9). Obstaja več priporočil za pisanje naslo- va, a nobeno izmed njih ni univerzalno. Ena od možnosti je, da lahko v naslovu zaobjamemo tri pomembne vidike razi- skave: področje, na katerem raziskavo izva- jamo, specifičen del tega področja in metodo, s katero smo ga raziskovali (6). Tako oblikovanje naslovov je primernejše za raziskovalne članke. Prav tako si lahko pri oblikovanju naslo- va pomagamo tako, da izberemo ključne 356 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … besede, ki kar najbolje opisujejo našo razi- skavo. Nato jih razvrstimo glede na njiho- vo pomembnost; tista beseda, ki najbolje povzema našo raziskavo, naj bo bližje začet- ku. Iz teh ključnih besed poskušamo sesta- viti ustrezen naslov, pri katerem poskušamo izključiti manj pomembne besede (4). Tako oblikovanje naslovov je primernejše za pregledne članke. Treba je poudariti, da sta oba opisana postopka le predlogi za pomoč pri obliko- vanju, ki ju avtor lahko prilagodi ali upora- bi za lasten miselni proces pri ustvarjanju naslova. O dolžini naslova so mnenja delje- na. Čeprav večina revij določa omejitev zna- kov v naslovu, nekateri avtorji menijo, da je treba ta prostor čim bolje izkoristiti, drugi pa, naj bo naslov strnjen (4, 9). Vsi avtorji se strinjajo, da se v naslovu izogibamo pisanju odvečnih besed (npr. »Raziskava o …« – dru- gače je, če določimo tip raziskave) (6, 9, 31). Lažje kot zapovedati želeno obliko naslova pa je opozoriti na nekatere neželene lastnosti. V njih se poskušamo izogniti okrajšavam in kraticam (6). Prav tako je odsvetovano tudi številčenje naslovov, čeprav gre morda za objavo niza člankov o isti tematiki. V naslo- vih se izogibamo tudi pisanju kemijskih formul (raje navedemo generično ime ali splošno ime spojine – zapletenejše formule bomo predstavljali v drugih delih prispev- ka), posebnim znakom in nepotrebnim sta- tističnim izrazom (»Statistično značilen vpliv zdravila A na …«) (9). Nekatere revije zahtevajo tudi kratek, tekoči naslov (angl. running title). Gre za naslov, ki je le pomoč bralcu za orientaci- jo po reviji, saj je tekoči naslov z drugimi bibliografskimi podatki navadno napisan v glavi, torej v naslovni vrstici nad bese- dilom vsake strani članka (9). Včasih za teko- či naslov revije uporabijo tudi samo prvi del naslova članka. avtorstvo Večina biomedicinskih revij z IF ima stro- go določene pogoje o avtorstvu (angl. autorship), ki sledijo merilom, ki jih je dolo- čil ICMJE. Pri tem morajo biti za upravičeno avtorstvo izpolnjeni vsaj štirje kriteriji (32): • Avtorji so prispevali pomemben del k zas- novi ali oblikovanju dela (pri pridobiva- nju, analizi ali interpretaciji podatkov). • Avtor je sodeloval pri oblikovanju osnut- ka prispevka in pregledu tega. • Vsem avtorjem je bil pred objavo omo- gočen pregled prispevka, za objavo pa je bilo pridobljeno tudi dovoljenje vseh avtorjev. • Vsi avtorji se strinjajo, da so odgovorni za vse vidike dela, prav tako pa zagota- vljajo, da bodo vprašanja o natančnosti in integriteti kateregakoli dela prispevka primerno obravnavana in razrešena. Ni pa pomembno le, da tisti, ki ne ustrezajo vsem štirim kriterijem, niso umeščeni med avtorje, ampak tudi, da so vsi tisti, ki kri- terijem zadostujejo, uvrščeni med avtorje. Vsakemu, ki ustreza prvemu kriteriju, mora biti omogočena tudi izpolnitev drugega in tretjega kriterija in se mu pregleda nad pri- spevkom ne sme odtegniti. Tiste sodelav- ce, ki niso ustrezali vsem štirim kriterijem, so pa pomembno pomagali pri ustvarjanju raziskave, lahko navedemo v zahvali (32). Razvrstitev avtorjev po vrstnem redu je nekje nezaznamovano, drugje pa revije sle- dijo bolj razširjenemu pristopu, da se avtor- je navaja od tistega z največjim prispevkom do tistega z najmanjšim. V nekaterih znan- stvenih disciplinah je navada celo, da se avtorje razvršča po abecedi. V večini medi- cinskih revij je tudi zaradi točkovanja avtor- stva pri znanstvenih nazivih tako, da se prvo avtorstvo (angl. first author) prizna prvemu napisanemu avtorju ali pa tistim, ki so jim vsi avtorji v izjavi priznali prvo avtorstvo, kar se navadno navede tudi pri zapisu avtorjev v reviji. Običajno se avtorjem ob imenu dodeli oznako in pod opombo z ozna- ko dopiše »Avtorji si delijo prvo avtorstvo«, »Avtorji si delijo mesto prvega avtorja« ali »Avtorji so k delu enakovredno prispevali« 357MedRazgl.2020;59(3): (angl. These authors contributed equally to this work). Posebno mesto ima tudi zadnji napi- sani med avtorji. Temu se prizna vodilno avtorstvo (angl. senior author), največkrat pa pripada predstojniku oddelka, kjer je razi- skava potekala (9). Običajno skupina avtorjev določi tudi korespondenčnega avtorja (angl. corre- sponding author), ki je odgovoren za komu- nikacijo med preostalimi avtorji in ured- ništvom revije. Revije imajo običajno tudi napisano, katere dokumente mora skupina avtorjev predložiti pred objavo (potrdila o strinjanju z objavo, odobritev etične komi- sije, dokumentacija registrirane klinične raziskave, predložitev vloge o navzkrižju interesov itd.) (32). Avtorja navajamo s polnim imenom in priimkom, če revija zahteva, dopišemo tudi akademske naslove in delovno mesto. Katere akademske naslove dopisati, je odvisno predvsem od smernic posamezne revije. Najpodrobneje deleže posameznih avtorjev pri raziskavi in pisanju prispevka navaja revija JAMA (The Journal of the American Medical Association) (3). Izvleček Zasnova izvlečka (angl. abstract) smiselno in strukturirano povzema celoten prispevek. Zato je priporočljivo, da se pisanja izvlečka lotimo na koncu, saj imamo takrat že dober pregled nad tem, kaj mora vsebovati (9). Samozadostnost izvlečka je pomembna, saj so v različnih podatkovnih bazah in na sple- tnih straneh revij običajno dostopni le pov- zetki različnih člankov, na podlagi katerih se nato bralec odloči, ali bo kupil celoten čla- nek ali ne (4). Z uvajanjem odprtega dosto- pa se ta vidik uporabnosti izvlečka zmanj- šuje, vseeno pa je pomemben, ko raziskovalec išče literaturo in mora iz množice virov odbrati tiste, ki so zanj najprimernejši – kakovostno napisan izvleček namreč kaže tudi na kakovost celotnega prispevka. Nekatere revije pri strukturi izvlečka sledijo strukturi IMRAD, druge pa pri pisa- nju puščajo avtorjem bolj proste roke. Pri tistih, ki sledijo strukturi IMRAD, je naj- pogosteje zahtevano povzemanje (in ne le naštevanje) za vsakega izmed bistvenih delov (pri Medicinskih razgledih npr. izho- dišča, metode, rezultati in razprava) (33). Večina revij ima tudi omejen obseg izvle- čka (zgornja meja večinoma med 250 in 500 besed). Priporočljivo je tudi, da izvleček ne vsebuje krajšav ali kratic (6, 9). Struktura izvlečka je tako odvisna od vrste znanstvenega prispevka in smernic revije, v kateri bo objavljen – tako je pri pre- glednih člankih in večini drugih prispevkov izvleček lahko nestrukturiran. Kljub temu se je pri pisanju vedno dobro držati nače- la, da dober povzetek sistematično povza- me celotno strukturo prispevka. Zato je pomembno tudi, da izvleček po večjih pose- gih v prvotni članek med pregledovanjem redno posodabljamo. Ključne besede Običajno so ključne besede (angl. key words) pridružene povzetku. Pomembne so pred- vsem za algoritme iskalnikov po bazah elektronske literature, zato je njihova izbi- ra ključna, da lahko iskalec med množico prispevkov najde relevantnega (6). Kljub temu pa pomen ključnih besed danes nima več take vloge, kot jo je imel, saj lahko današ- nji iskalniki hitro preiščejo tudi besede ali besedne zveze znotraj celotnih člankov (9). Pri člankih, ki niso prostodostopni, so na voljo le izvleček/povzetek in ključne bese- de, zato lahko tudi računalniški iskalni algoritem išče le po teh. Običajno revije usmerijo k določitvi 4 –8 ključnih besed, ki izpostavljajo pomembnejše, morda inova- tivnejše vidike prispevka. Pri tem morajo biti dovolj splošne, da bodo relevantne tudi za bralca, ki želi najti prispevek o tej tematiki, in dovolj specifične, da bo pri- spevek izstopal med drugimi (6). Pri izbiri ključnih besed pomaga tudi pregled obstoječega kontroliranega besed- njaka za indeksiranje s področja naravo- 358 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … slovnih znanosti MeSH (angl. Medical Subject Headings) in izbira že obstoječih ustreznih pojmov, čeprav je tudi uporaba inovativnih ključnih besed zaželena, saj se z njimi prvotni besednjak za indeksiranje veča (34). Uvod/izhodišča Uvod (angl. introduction) je eden najpo- membnejših delov vsakega prispevka, saj na bralcih in urednikih pusti prvi vtis, hkrati pa vpliva tudi na mnenje bralca o slogu pisa- nja, kakovosti raziskave in pomembnosti pridobljenih rezultatov. Pri tem je izredno pomembno, da ga dober uvod prepriča o logiki same raziskave, torej o odgovoru na vprašanje: »Zakaj si sploh začel/-a z razi- skavo/pisanjem?«. Pri tem ima dvojno funk- cijo – bralca mora pripraviti na to, da bo lahko razumel vsebino prispevka, hkrati pa mora ohraniti njegovo zanimanje, da bo pri- spevek v celoti prebral (4, 9, 33, 35). Pri razi- skovalnih člankih se je v nekaterih slo- venskih revijah namesto izraza uvod raje začel uporabljati izraz izhodišča (tak dogo- vor velja tudi za Medicinske razglede). Uvod pri znanstvenem raziskovalnem članku je običajno del, ki ga avtor najprej začne pisati, čeprav nekateri pisci raje začnejo z opisovanjem metodologije in rezultatov in se šele nato vrnejo k njemu (6, 9). Pri pisanju uvoda znanstvenega razi- skovalnega članka se je treba izogniti nuji, da bi poskušali povzeti vso dosedanjo teo- rijo o temi, ki jo pregledujemo. Nekateri pri- poročajo, da naj bi uvod zajemal le 15 % dolžine celotnega prispevka, običajno torej okoli 250–600 besed (6, 8). Množica poda- tkov, med katerimi jih za našo raziskavo veliko niti ni pomembnih, je za bralca le odtegnitev od bistvenih vsebinskih poudar- kov, ki jih potrebuje, da dobi dobro ozadje za razumevanje raziskave. Prav tako se je v uvodu dobro izogniti pretiranemu pona- vljanju, saj bodo raziskovalna vprašanja, ki smo si jih zastavili po pregledu literature, dobila svoj odgovor v razpravi (6). V uvod običajno ne vključujemo rezultatov in delov diskusije, čeprav je tudi to lahko smiseln odmik od osnovne strukture – predstavitev rezultatov ali zaključkov na koncu uvoda lahko namreč pri bralcu vzpostavi večjo kri- tičnost že pred branjem prispevka, če je izve- dena dovolj spretno. Paziti moramo tudi, da ne izpustimo pregleda kakšnega pomembnega članka na našem področju, tistih, ki so že zastare- li, pa v prispevku ne uporabimo (35). Uvod običajno pišemo v sedanjiku (31). Za pomoč pri pisanju uvoda je bilo raz- vitih več različnih modelov, ki lahko poma- gajo pri začetku pisanja, nikakor pa niso edini ali pravilni način za pisanje uvoda. V nadaljevanju so predstavljeni modeli za pisanje uvoda za znanstveni raziskovalni članek, vendar so take predloge uporabne tudi za pisanje ostalih vrst prispevkov. Vsem je namreč skupno, da se morajo drža- ti čim bolj sistematične in pregledne obde- lave vsebine. Modeli za pisanje uvoda/izhodišč Problemsko naravnani model (angl. problem solving model) predvideva zanašanje na različne oporne točke, kot so cilj, težava, tre- nutne zmožnosti, rešitev in kriterij za ustreznost rešitve. Poleg tega je znan tudi model ustvarjanja raziskovalnega prostora (angl. creating a research space, CARS). Ta v uvodu predvideva, da se osredotočimo na tri vidike: • usvojitev območja raziskovanja, • pri tem pokažemo, zakaj je ravno naša tema zanimiva, pomembna in na nek način tudi problematična – torej vred- na raziskave, • opis in določitev niše (raziskovalnega problema), • pri tem opredelimo luknjo v znanju (angl. knowledge gap) ali pa določimo, kako bodo izsledki raziskave pomem- bno vplivali na dosedanje znanje, • osvojitev niše, pri kateri • se lahko opredelimo do dosedanjih rezultatov, 359MedRazgl.2020;59(3): • orišemo pomen in naravo raziskave, • navedemo raziskovalna vprašanja in hipoteze, torej rešitve raziskovalnega problema, ki jih je raziskava nato pre- izkusila. Poleg teh treh korakov lahko raziskovalec doda še četrtega o strukturi preostalega dela prispevka (8, 35). Podoben in verjetno najpogostejši mo- del za pisanje uvoda raziskovalnega član- ka je model strukture lijaka (od splošnej- šega k bolj specifičnemu) (9, 35). Je podoben modelu CARS, a predvideva štiri razdelke: znano (angl. known), neznano ali luknja v znanju (angl. knowledge gap), hipoteze oz. raziskovalno vprašanje (angl. hypothesis) in pristop (angl. approach). Pri tem se prvi del osredotoča predvsem na ustvarjanje konteksta k problemu, ki se ga raziskava dotika, nato pa išče že obstoje- če rešitve in predlaga tudi svojo rešitev, pri čemer je nujna opredelitev luknje v zna- nju, ki jo bo raziskava lahko zapolnila. Zadnji odstavek uvoda je običajno name- njen opredelitvi cilja raziskave in pred- stavitvi hipotez ali raziskovalnega vpra- šanja, nanj pa v uvodu običajno še ne odgovorimo (35, 36). Materiali in metode Najpomembnejše vodilo za pisanje tega odseka znanstvenega prispevka je, da mora biti napisan tako, da bo naključni razisko- valec lahko našo raziskavo natančno pono- vil le z opisom metode, ki smo ga podali. To je pomembno tudi zato, da lahko razi- skavo ponovi katerikoli laboratorij in na ta način potrdi dobljene rezultate – ta sklop lahko tako primerjamo tudi z »receptom za raziskavo«. Smiselno je, da pri metodah navedemo tudi utemeljitev, zakaj smo se odločili za izbiro ravno te metode, pri pisa- nju pa moramo biti pozorni, da vključimo podatke o (6, 9, 28, 36): • časovnem okvirju in mejnikih v raziskavi, • dovoljenjih etičnih komisij, • udeležencih raziskave (izključitvena in vključitvena merila, pri poskusnih živa- lih in celičnih linijah tudi vir/dobavite- lja in vrsto), • protokolu raziskave (kolikokrat je bil poskus ponovljen, katere kemikalije in naprave so bile uporabljene in kako, merilne napake postopkov in naprav), • načinu pridobivanja podatkov (katere spremenljivke smo merili in kako), • velikosti vzorca in • metodah za analizo podatkov (kakšna je bila obdelava podatkov v posameznih poskusnih skupinah, katere statistične metode smo uporabili). Vse našteto je treba vključiti v jasno opisan eksperimentalen pristop, običajno napisan v pretekliku, ki ga lahko podamo tudi s shemo, ki jo nato podrobneje obrazložimo. Ob zapletenejših postopkih se lahko skli- cujemo na literaturo, sami pa njihov potek le povzemamo (9, 31). Zavedati se je treba, da ni potrebe po vključevanju nerelevantnih podrobnosti (npr. kakšno barvo rokavic smo uporabili), o tem, kaj je pomembno in kaj ne, pa presojamo glede na samo nara- vo raziskave (9). Podroben opis postopka verižne reakcije s polimerazo (angl. poly- merase chain reaction, PCR) namreč ni potre- ben pri prispevku, ki PCR omenja le kot diagnostično sredstvo, pri prispevku, ki primerja različne vrste analize s PCR, pa je podrobnejša razlaga na mestu (6). Če je pre- gled metodologije daljši, ga lahko smisel- no razčlenimo s podnaslovi. Statistična analiza Uporaba statističnih metod je v današnjem raziskovanju nujna, pri čemer pa svetuje- mo, naj bodo uporabljene statistične meto- de primerne in že ustaljene. Če kateri izmed uporabljenih statističnih testov ne spada med najbolj pogoste, ga je treba podrobneje in jasno opisati, pri tem pa se sklicevati tudi na literaturo (9). Čeprav je zaradi dostopnosti uporabniku prijaznih statističnih računal- 360 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … niških programov statistična obdelava poda- tkov bližje tudi širšemu krogu raziskovalcev, je še vedno običajno, da v raziskavi svetuje in sodeluje biostatistik (6). Rezultati Odsek o rezultatih (angl. results) je najožji del strukture IMRAD. V njem podatke, ki smo jih pridobili, v pretekliku običajno le golo podajamo in jih še ne komentiramo ali interpretiramo. Sočasno ali zaporedno poda- janje rezultatov in interpretacijo revije dovo- ljujejo le izjemoma (taki sta npr. reviji Journal of Experimental Medicine in Journal of Clinical Investigation) (8, 9). Rezultati so običajno tako popolnoma ločeni od raz- prave, da lahko samostojno predstavljajo večjo objektivnost (4). Kot smo omenili v podpoglavju o kritiki današnjega znan- stvenega pisanja, se moramo zavedati, da sta tudi izbira metode (vključno z izbiro postopkov statistične analize) in način predstavitve rezultatov odvisna od avtorja in tako lahko dajeta le lažen videz objektiv- nosti. Tudi pri pisanju tega odseka je pripo- ročljiv sistematičen pristop. Običajno se začne s predstavitvijo vzorca, nato pa imamo več različnih možnosti (6, 8). V pomoč nam je lahko, če rezultate navajamo po pomemb- nosti za raziskavo ali pa v kronološkem zaporedju (9). Če imamo npr. dve različni skupini preiskovancev, lahko rezultate podajamo v istem vrstnem redu skozi celo- ten odsek – najprej podatke o vzorcu za testno skupino, nato za raziskovalno itd. (6). V splošnem pa rezultate običajno navaja- mo tako, da najprej predstavimo splošnej- še in preprostejše, nato pa se posvetimo bolj kompleksnim in podrobnim (31). Če je rezultatov izredno veliko in jih lahko ure- dimo v smiselne sklope, lahko tako razde- litev nakažemo tudi s podnaslovi. Za ta del je značilna tudi uporaba gra- fov in tabel, za katere imajo revije pogosto določeno omejitev števila. Grafi in tabele sami zase že veljajo za zadostno predsta- vitev podatkov, zato vseh predstavljenih podatkov v besedilu ne navajamo podrob- neje (4, 6, 8). Vseeno pa je nujno, da rezul- tatov ne predstavljajo le grafične upodobi- tve, ampak da pomembnejše opišemo tudi z besedami (4). Poleg grafov in tabel lahko uporabimo tudi drugačno grafično obliko predstavitve rezultatov (6). Pri vseh grafi- čnih upodobitvah se moramo zavedati, da morajo biti te samozadostne – besedilo, tabele in diagrami se sicer lahko dopolnju- jejo, vendar morajo biti vsi spremljajoči podatki v njih dobro razvidni (npr. podatki o tem, kaj predstavljata abscisa in ordina- ta, legenda barv krivulj, številski podatki ob tortnih diagramih itd.) (4, 9, 31, 36). Prav tako morajo biti vsi grafični elementi ustrezno oštevilčeni, lahko pa so opremljeni tudi s spremnim besedilom. Glede spremnega besedila h grafom je najbolje preveriti smer- nice posamezne revije (nekatere zahtevajo tudi dvojezično zapisovanje naslovov tabel in grafov) (4, 31). Podatkom moramo nujno pripisati pri- merne statistične parametre (npr. središčnim vrednostim mora vedno slediti primerna mera variabilnosti) (6). Rezultate podajamo v pretekliku, za p-vrednosti pa navajamo točna števila z nekaj decimalnimi mesti (zahteve po številu decimalnih mest so zopet odvisne od revije) (9). Razprava V razpravi (angl. discussion) se opredelimo do rezultatov in jih umestimo v kontekst, ki smo ga vzpostavili z uvodom. Z uvodom sta običajno v zrcalnem razmerju, saj lahko uvod po strukturi lijaka prehaja od sploš- nejšega k bolj specifičnemu, pri razpravi pa gre za ravno obraten proces, saj izhajamo iz specifičnih rezultatov raziskave in na pod- lagi teh poskušamo ustvariti izsledke (6, 8). Deduktivno mišljenje uvoda torej v razpravi prehaja k induktivnemu. Razpravo običaj- no pišemo v sedanjiku (31). Za nekatere razi- skovalce je zaradi velike variabilnosti to najbolj zahteven del prispevka. Razprave se 361MedRazgl.2020;59(3): namreč močno razlikujejo po dolžini, obli- ki in urejenosti. Ravno slaba strukturiranost razprave je tudi ena od glavnih težav pisa- nja po strukturi IMRAD (8, 28). Tudi zato je pred začetkom pisanja pomemben dober osnutek in pregleden zapis rezultatov. Strukturo pisanja razprave lahko povza- memo v naslednjih sklopih (8): • glavni izsledki raziskave, • umestitev v raziskovalni kontekst in • zaključek. Delitev na te tri sklope najbolje sledi struk- turi IMRAD in je zelo uporabna pri zapisu raziskovalnih znanstvenih člankov. Pogosto se (predvsem pri drugih vrstah znanstve- nih prispevkov, v nekaterih revijah pa tudi pri raziskovalnih znanstvenih člankih) zad- nji izmed teh sklopov, torej zaključek, odce- pi in postane lasten del znanstvenega prispevka. Včasih je taka razdelitev še bolj smiselna, saj lahko tako po obsežnejših razpravah bolj pregledno povzamemo naj- pomembnejše izsledke in predlagamo ideje za nadaljnje raziskovalno delo. Vsakega izmed treh sklopov smo podrobneje pred- stavili, treba pa je opozoriti, da se predvsem prvi in drugi (torej predstavitev glavnih izsledkov in umestitev v raziskovalni kon- tekst) lahko prekrivata in je njuna sinteza ob dobro pregledni zgradbi celo zaželena. Prav tako je razprava del članka, kjer ima pisec največ ustvarjalne svobode, zato naj bodo predstavljene smernice bolj v pomoč pri organizaciji kot zapoved za pravilno pisanje tega sklopa. Predstavitev glavnih izsledkov raziskave Ena izmed možnosti, kako se sistematično lotiti predstavitve izsledkov, je, da na pod- lagi rezultatov oblikujemo smiselne sklepe, ki pa jih je treba podati na logičen način (4). Pri tem pazimo, da naši sklepi zares izha- jajo iz naših rezultatov in nismo pri njiho- vem oblikovanju izpustili kakšnega po- membnega logičnega koraka. Oblikovanje sklepov, ki niso podprti z rezultati, prid- obljenimi v raziskavi, je namreč lahko razlog za zavrnitev članka (9). Uporabno je, da posamezne sklepe razdelimo v štiri kate- gorije (4): • Sklepi, pomembni za hipoteze, s kateri- mi smo začeli in na podlagi katerih lahko podamo sodbo o zavrnitvi ali potrditvi hipotez. • Sklepi, pomembni za hipoteze, a niso tako natančni ali neposredni, da bi lahko brez dodatnega raziskovanja potrdili ali zavr- gli hipotezo. • Sklepi, ki temeljijo na raziskavi, a so za hipoteze nerelevantni, čeprav so za bral- ca zanimivi (lahko jih vseeno vključimo in izpostavimo idejo o nadaljnjem razi- skovanju področja). • Sklepi, ki temeljijo na raziskavi, a so za hipoteze nerelevantni, hkrati pa tudi niso zanimivi za ciljno bralstvo. Sklepe je glede na zgornje kategorije smi- selno razvrstiti po pomembnosti (od za našo raziskavo najbolj relevantnega do naj- manj relevantnega), nato pa za vsakega napisati zaokroženo celoto. Vsaka izmed zaokroženih celot sklepa naj bi bila sesta- vljena iz treh delov (4): • uvodne povedi (v tej je izpostavljeno bistvo sklepa, kratek povzetek celotne raz- prave o njem), • logičnega argumentiranja (dejstva, prid- obljena v rezultatih, primerjamo z obsto- ječo teorijo in z drugimi dejstvi, pri čemer poskušamo ohraniti logični potek misli – v tem delu lahko povežemo pred- stavitev izsledkov z umestitvijo v razi- skovalni kontekst) in • zaključka sklepa (zaključna poved, torej nekaj, za kar želimo, da si bralec po argu- mentaciji zapomni). Čeprav v razpravi predstavimo lastno opre- delitev do rezultatov in argumente, je dobro, da se držimo sistematičnega in preglednega razdeljevanja na razdelke. Vsak argument, ki ga avtor v razpravi razvije, mora tako dobi- 362 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … ti tudi svoj zaključek v sklepu. Posamezne dele razprave se lahko razdeli tudi v sklo- pe, ki se jih podnaslovi (4, 28). Poleg oblikovanja glavnih sklepov je dobro za iste rezultate ponuditi tudi alter- nativne sklepe, ki bi prav tako lahko razlo- žili pridobljene podatke, a (po našem mnenju) niso tako verjetni. Ravno slednje nam lahko pomaga pri posameznem skle- pu tudi preiti na umestitev v raziskovalni kontekst (8). Umestitev razprave v raziskovalni kontekst Obenem s predstavitvijo glavnih izsledkov lahko izpostavimo tudi razlike in podob- nosti z drugimi raziskavami, vse nepriča- kovane rezultate (ki morda niso v skladu z obstoječimi teorijami) pa moramo pose- bej analizirati in izpostaviti (6, 8). Pri tem ne povzemamo spet literature s področja, saj je bil za to prostor v uvodu – lahko pa jo omenimo zato, da ob njej neposredno pri- merjamo dobljene rezultate in jih na ta način ovrednotimo. V tem delu moramo tudi poudariti, kako naši izsledki dopol- njujejo obstoječe znanje. Ob umestitvi v kontekst lahko navedemo tudi slabosti in omejitve raziskave, dobro je tudi, če za njih predlagamo tudi rešitve in razlage (4, 6, 8, 36). Zaželeno je, da se ta del smiselno povezuje že s predstavitvijo samih izsled- kov raziskave. Zaključek Zaključek je lahko popolnoma samostojna enota ali pa je del razprave. V njem povza- memo najpomembnejše izsledke. To posku- šamo storiti čim bolj strnjeno, pri tem pa lahko upoštevamo tudi okvirje raziskoval- nega vprašanja in hipotez. Dodamo lahko tudi namige o praktični uporabnosti izsled- kov raziskave, na koncu pa navedemo tudi možnosti za nadaljnje raziskovanje (6, 8). Zahvala Zahvala (angl. acknowledgements) običajno sledi razpravi oz. zaključku. Vanjo spadajo vsi sodelavci, ki ne ustrezajo vsem štirim kriterijem za avtorstvo, vendar so pomem- bno pomagali pri raziskavi, statistični ana- lizi ali pripravi osnutka. Običajno jih nave- demo skupaj z njihovimi akademskimi naslovi (6). Prav tako je tu mesto, kjer se lahko zahvalimo tudi organizaciji, ki je raziskavo finančno podprla. Evropska ko- misija in Agencija za raziskave Republike Slovenije imata v pogodbi tudi določeno, da mora avtor pri javnih nastopih, predstavit- vah in objavah navesti, da sta raziskavo financirali. Običajno je način, kako naj izpo- stavimo organizacijo, zapisan že v pogodbi za financiranje, drugače pa lahko tu nave- demo šifro in naziv projekta, pod okriljem katerega je naša raziskava (9, 31). Navzkrižje interesov Izjemnega pomena za kakovost raziskave je, da navedemo kakršnakoli navzkrižja inte- resov (angl. conflicts of interest) – lahko gre tako za osebna kot tudi politična, akadem- ska ali (največkrat) finančna (6). viri in literatura Vsaka revija ima v navodilih za avtorje zapi- sano, kakšen način citiranja in navajanja pri- čakuje od avtorja prispevka. Prav tako je zapisano tudi, kako naj bo urejen končni spi- sek literature in virov. Pomembno je, da med vire in literaturo vključimo tiste vire, ki so za nas relevantni, niso že zastareli, hkrati pa, da ne navajamo celotne literature nekega področja, saj bi tako seznam lahko postal predolg. Pričakuje se namreč dobro poznavanje vsakega izmed navedenih virov (9). Navodila za navajanje virov in literature, ki jih predpiše revija, so predvsem tehnične narave in za vsebino prispevka niso tako pomembni. Za citiranje virov so se po svetu razvi- li različni citatni standardi. Za navajanje znotraj besedila sta tako v ospredju van- couverski in harvardski način (v prvem so navedeni tudi viri znotraj tega prispev- ka). Večina medicinskih revij je prevzela 363MedRazgl.2020;59(3): vancouverski način, ki predvideva, da zno- traj besedila navajamo številke v oklepajih po vrstnem redu, na koncu pa vse vire nave- demo po tej številski razvrstitvi. Harvardski način bolj poudari avtorja in se je uvelja- vil na družboslovnih področjih, predvideva pa zapis avtorja in letnice med besedilom, na koncu pa razporeditev virov po abeced- nem redu avtorjev. Poleg omenjenih dveh načinov navajanja so se znotraj posamez- nih znanstvenih disciplin razvili tudi cita- tni standardi. Obstaja jih precejšnje števi- lo, najpogostejši so (4, 16): • APA – Ameriško psihološko združenje (American Psychological Association) • za psihologijo, vzgojo in družbene vede, • MLA – Modern Language Association • za humanistiko, jezikoslovje in lite- rarno vedo, • AMA – Ameriško zdravniško združenje (American Medical Association) • za medicino in biologijo in • Chicago • za naravoslovje. Pri iskanju virov si je dobro pomagati z iskalniki, kot so Pubmed, Medline ali Scopus. V zadnjem času se na tem področ- ju uveljavlja tudi Google Scholar. Na žalost je trenutno precejšen delež prispevkov še vedno znotraj omejenega, zaprtega dosto- pa, ki raziskovalca prisili v nakup posa- meznega članka ali revije. Ko imamo vire zbrane, si pri njihovem navajanju, organi- zaciji in shranjevanju lahko pomagamo s programom za urejanje virov, kot so plač- ljivi EndNote™ in brezplačna Zotero ter Mendeley. Uporaba programa, ki močno olajša delo z velikim številom virov, je danes za raziskovalca praktično nujna (6). ZaKLJUČEK Znanstveno pisanje je v današnjem stro- kovnem svetu izjemno pomembna veščina. Zaradi odvisnosti od javnih objav pri pri- dobivanju akademskih nazivov in finančnih sredstev se je med strokovnimi krogi uve- ljavilo celo geslo objavi ali propadi (angl. publish or perish) (31). Zagotavljanje dobre znanstvene pismenosti je pomembno tudi na dodiplomskih študijskih programih, čeprav se študent po diplomi ali magiste- riju usmeri v delo, ki se raziskovanja ne doti- ka neposredno. Poznavanje procesa nasta- janja znanstvenega prispevka namreč pomembno pomaga pri pravilni interpre- taciji in oceni kakovosti objav v različnih znanstvenih revijah in pri razumevanju raziskovalnega procesa. Za dober znan- stveni prispevek so značilne sistematičnost, preglednost in natančnost pri izražanju. Čeprav obstaja veliko smernic za znan- stveno pisanje (več kot 250 za različne vrste znanstvenih raziskav), je večini skup- na struktura IMRAD. Kljub precejšnjemu številu mednarodnih in splošnih priporočil za znanstveno pisanje pa je za slovenski jezik na voljo neprimerljivo manj objav in pri- ročnikov o slogu znanstvenega pisanja. Predstavljene smernice in nasveti naj slu- žijo predvsem kot pomoč pri razvijanju avtor- jeve lastne raziskovalne misli. Čeprav imajo revije za objavo postavljena različna merila, ki so predvsem tehnična, zadostitev tem ne sme biti primarni cilj avtorjevega pisanja. Tehnične zahteve (tudi pri ocenjevanju razi- skovalnih nalog) so vedno le drugotnega pomena, važna pa je predvsem vsebina in to, kako je s pisanjem podana. Ko ustvarjalec pozna ustaljene postopke tvorjenja znan- stvenoraziskovalnega besedila, jih lahko (vseeno znotraj običajno dokaj ohlapno pred- pisanih zahtev posamezne revije) tudi spret- no krši in s tem pritegne bralčevo pozornost. Upamo, da bo prispevek dobra spodbu- da, predvsem pa pomoč mlajšim razisko- valcem pri znanstvenem pisanju. Ker je javna objava smiselna tudi kot proces in rezultat izdelave raziskovalnih nalog za Prešernove nagrade (vključena je tudi v merila za ocenjevanje), bo morda katere- ga izmed raziskovalcev spodbudil k pisanju lastnega znanstvenega prispevka za eno izmed domačih ali tujih revij. 364 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … LITERaTURa 1. HoogenboomBJ,ManskeRC.Howtowritea scientificarticle.IntJSportsPhysTher.2012;7(5):512–7. 2. SimeraI,AltmanDG,MoherD,etal.Guidelinesforreportinghealthresearch:theEQUATORnetwork’ssurvey of guideline authors. PLoSMed [internet]. 2008 [citirano 2020 Feb 28]; 5 (6): e139. Dosegljivo na: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0050139 3. DrinovecJ,AhčanU.Standardizamedicinskopisanjeinurejanje. Zdravvestn.2006;75(2):105–9. 4. AberšekB,AberšekMK.Znanstvenopisanje.In:AberšekM,AberšekMK,eds.Znanstvenopisanje ≥razmišl- janjev besedah.Maribor:UniverzitetnazaložbaUniverzev Mariboru;2019.p.29–51. 5. GrzybK,SnyderW,FieldKG.Learningtowritelikea scientist:a writing-intensivecourseformicrobiology/health sciencestudents. JMicrobiolBiolEduc[internet].2018[citirano2020Feb18];19(1):doi:10.1128/jmbe.v19i1.1338 Dostopnona:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5969401/ 6. JirgePR.Preparingandpublishinga scientificmanuscript. JHumReprodSci.2017;10(1):3–9. 7. SharmaS.Howtobecomea competentmedicalwriter?PerspectClinRes.2010;1(1):33–7. 8. KallestinovaED.Howtowriteyourfirstresearchpaper.JBiolMed.2011;84(3):181–90. 9. MiklavčičD.Objavljanjerezultatovraziskav –pisanječlankov.Elektrotehniškivestnik.2010:77(1):75–84. 10. CallawayE.Publishingeliteturnsagainstimpactfactor.Nature.2016:535:210–1. 11. PaulusFM,CruzN,KrachS.TheImpactFactorFallacy. FrontPsychol.2018;9:1487. 12. TortAB,TarginoZH,AmaralOB.Risingpublicationdelaysinflatejournalimpactfactors. PLoSOne.2012;7 (12):e53374. 13. MehtaN.Misrepresentingscienceisalmostasbadasfraud:RandySchekman.Livemint[internet].2015[citi- ranoJun2020].Dosegljivona:https://www.livemint.com/Consumer/JroUqav3irROBqHiSSJbaM/Misrepresenting- science-is-almost-as-bad-as-fraud-Randy-Sch.html 14. StephanP,VeugelersR,WangJ.Blinkeredbybibliometrics.Nature.2017:544:411–2. 15. Stephan,P. HowEconomicsShapesScience.London:HarvardUniv.Press;2012.p.18–31. 16. HladnikM.Navajanje.In:HladnikM,eds.Novapisarija:strokovnopisanjenaspletu.Ljubljana:Znanstvena založbaFilozofskefakultete;2016.p.120–93. 17. Raziskovalnoinrazvojnodelo:Odprtaznanost[internet].Ljubljana:Univerzav Ljubljani;c2020[citirano2020 May5].Dostopnona:https://www.uni-lj.si/raziskovalno_in_razvojno_delo/odprta_znanost/ 18. OpenaccessSlovenia:Odprteobjave[internet].Ljubljana:OpenaccessSlovenia;c2020[citirano2020May5]. Dostopnona:https://www.openaccess.si/odprte-objave/ 19. Odprtidostop:KoalicijaS inNačrtS [internet].Ljubljana:JavnaagencijazaraziskovalnodejavnostRepublike Slovenije;c2020[citirano2020May5].Dostopnona:https://www.arrs.si/sl/dostop/koalic-nacrt-S.asp 20. PlanS:AboutPlanS [internet].Strasbourg;EuropeanScienceFoundation;c2020[citirano2020May5].Dostopno na:https://www.coalition-s.org/ 21. MartaMM.A briefhistoryoftheevolutionofthemedicalresearcharticle. ClujulMed.2015;88(4):567–570. 22. SollaciLB,PereiraMG.Theintroduction,methods,results,anddiscussion(IMRAD)structure:a fifty-yearsurvey. JMedLibrAssoc.2004;92(3):364–7. 23. HeseltineE.Whyauthorshavetousea rigidformatfortheirjournalarticles. AnnRCollSurgEngl.2015;97 (4):249–51. 24. MedawarP.Isthescientificpapera fraud? Listener. 1963;70:377–8. 25. HowittSM,WilsonAN.Revisiting»Isthescientificpapera fraud?«:Thewaytextbooksandscientificresearch articles are being used to teach undergraduate students could convey a misleading image of scientific research. EMBORep.2014;15(5):481–4. 26. LedermanNG.Students’andteachers’conceptionsofthenatureofscience:a reviewoftheresearch. JRes SciTeach. 1992;29:331–59. 27. CartretteD,Melroe-LehrmanB.Describingchangesinundergraduatestudents’preconceptionsofresearch activities. ResSciEduc. 2012;42:1073–100 28. Wu,J.Improvingthewritingofresearchpapers:IMRADandbeyond. LandscapeEcol[internet].2011[citirano 2020Feb27]; 26, 1345–9.Dosegljivona:https://doi.org/10.1007/s10980-011-9674-3 29. TheEQUATORnetwork:EnhancingtheQUAlityandTransparencyOfHealthResearch[internet].Oxford: UniversityofOxford;c2020[citirano2020Feb27].Dosegljivona:https://www.equator-network.org/ 365MedRazgl.2020;59(3): 30. Reportingchecklistsformedicalresearchers[internet].Oxford:UniversityofOxford;c2020[citirano2020Feb 26].Dosegljivona:https://www.goodreports.org/ 31. MiholičP,MarušičD.Pisanje(znanstvenih)člankov.Bilt –EkonOrganInformZdrav.2011;27(1):65–71. 32. Recommendations fortheConduct,Reporting,Editing,andPublicationofScholarlyworkinMedicalJournals [internet].InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors;c2020[citirano2020Feb25].Dosegljivona: http://www.icmje.org/recommendations/ 33. Medicinskirazgledi:navodilaavtorjem[internet].Ljubljana:Medicinskirazgledi;c2020[citirano2020Feb26]. Dostopnona:http://medrazgl.si/arhiv/mr_navodila_avtorjem.pdf 34. BekhuisT.Keywords,discoverability,andimpact. JMedLibrAssoc.2015;103(3):119–20. 35. BahadoranZ,JeddiS,MirmiranP,etal.ThePrinciplesofBiomedicalScientificWriting:Introduction[internet]. Int JEndocrinolMetab.2018[citirano2020Feb25];16(4):e84795.Dosegljivona:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC6218661/ 36. CooperID.Howtowriteanoriginalresearchpaper(andgetitpublished). JMedLibrAssoc.2015;103(2):67–8. Prispelo5. 4. 2020 366 GašperTonin Kako napisati in objaviti znanstveni članek? Znanstveno pisanje in struktura … 1 Prim.GorazdPožlep,dr.med.,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana; pozlep@netscape.net 2 BredaBarbič-Žagar,dr.med.,Krkad.d.,Šmarješkacesta6,8501Novomesto;breda.zagar@krka.biz 3 GašperMarinšek,mag.biokem.,Krkad.d.,Šmarješkacesta6,8501Novomesto;gasper.marinsek@krka.biz 4 ŠpelaPlut,mag.farm.,Krkad.d.,Šmarješkacesta6,8501Novomesto;spela.plut1@krka.biz 367MedRazgl.2020;59(3):367–77 • Sponzoriran članek GorazdPožlep1,BredaBarbičŽagar2,GašperMarinšek3,ŠpelaPlut4 Spremljanje učinkovitosti in varnosti zdravljenja pooperativne bolečine s kombinacijo tramadola in paracetamola Study on The Efficacy and Safety of a Tramadol and Paracetamol Combination in Patients with Postoperative Pain IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:pooperativnabolečina,kombinacijezdravil,tramadol,paracetamol IZHODIŠČA. Pooperativno bolečino občuti več kot 80 % bolnikov. Temelj zdravljenja so opioidi, novejše smernice pa priporočajo multimodalno analgezijo. Z neintervencijsko razi- skavo spremljanja klinične učinkovitosti in varnosti zdravljenja s kombinirano tableto tramadola in paracetamola pri bolnikih s pooperativno bolečino smo želeli pridobiti dodat- ne izkušnje o uporabi te kombinacije v vsakdanji praksi. METODE. Zdravniki so v okvi- ru rednega zdravljenja bolnikom uvedli kombinirano tableto v odmerku 37,5 mg/325 mg ali 75 mg/650 mg, odvisno od jakosti izhodiščne bolečine. Učinkovitost zdravljenja smo merili na podlagi bolnikove ocene jakosti bolečine na numerični lestvici ob vzetem odmer- ku in 2 uri po njem. Posameznega bolnika smo spremljali do 6 dni po operaciji. Varnost smo spremljali na podlagi spontanega poročanja o neželenih učinkih. REZULTATI. V razi- skavo je bilo vključenih 1.427 bolnikov, največ z operacijo spodnjega uda in abdomna. Jakost bolečine se je statistično pomembno zmanjšala po vsakem odmerku in med 6-dnev- nim spremljanjem. Zmanjšanje je bilo bolj izrazito pri večjem odmerku, saj se je boleči- na med spremljanjem zmanjšala s 4,9 na 1,4, pri bolnikih, ki so jemali manjši odmerek, pa s 4,2 na 1,0. Kombinirana tableta tramadola in paracetamola je bila pri 57,7 % bolni- kov uvedena kot sočasna analgetična terapija. Potreba po sočasni analgetični terapiji se je med spremljanjem zmanjševala, na zadnji dan je druga protibolečinska zdravila potre- bovalo še 34,9 % bolnikov. Neželeni učinki so se pojavili pri manj kot 7 % bolnikov. ZAKLJUČKI. Zdravljenje pooperativne bolečine s kombinirano tableto tramadola in paracetamola je varno in omogoča dodatno zmanjšanje tako jakosti bolečine kot potre- be po sočasni analgetični terapiji. aBSTRaCT KEYWORDS:postoperativepain,combinationtherapy,tramadol,paracetamol BACKGROUND. Postoperative pain affects more than 80% of patients. The mainstay of treatment is opioid-based, with recent guidelines recommending multimodal analgesia. The aim of the non-interventional study on the clinical efficacy and safety of tramadol/ paracetamol single-pill combination in patients with postoperative pain was to acquire detailed experience with the combination in everyday clinical practice. METHODS. The initiation of therapy with 37.5 mg/325 mg or 75 mg/650 mg single-pill combination as part of regular therapy was determined based on the patient’s baseline pain intensity. The treatment efficacy was measured in terms of pain intensity evaluated on a 0–10 nume- ric rating scale at administration and 2 hours after each administration. Each patient was monitored for up to 6 days after surgery. The safety of the medicine was followed by spon- taneous adverse event reporting. FINDINGS. The study population consisted of 1,427 patients; most of them underwent lower limb or abdominal surgery. Statistically signi- ficant pain intensity reduction was established after each administration and during the 6-day monitoring period. Improvement in pain intensity was more significant in patients who received the high-strength dosage; their pain improved from 4.9 at baseline to 1.4 at endpoint. In the low-strength subgroup, pain improved from 4.2 to 1.0. At baseline, 57.7% of patients were concomitantly treated with another analgesic; on the last day of monitoring, these patients amounted to 34.9%. Adverse events occurred in less than 7% of patients. CONCLUSIONS. Postoperative pain treatment with tramadol/paracetamol sin- gle-pill combination was safe and allowed for an additional reduction of both, pain inten- sity and the need for concomitant analgesic therapy. Osnova za zdravljenje pooperativne bolečine so opioidi, po operativnem posegu jih jemlje kar 80 % bolnikov (5). So sicer učinkoviti, a hkrati povezani z neželenimi učinki. Za zdravljenje bolečine se zato pri- poročajo kombinirana zdravila, ki zagota- vljajo hkratno učinkovitost in dobro pre- našanje (6). Svetovne smernice za lajšanje pooperativne bolečine zelo priporočajo upo- rabo multimodalne analgezije. Gre za zdra- vljenje s kombinacijo dveh ali več analge- tikov in/ali metod z različnimi mesti oz. načini delovanja. Rezultat takega zdravlje- nja je učinkovitejše lajšanje bolečine in zmanjšanje uporabe opioidov, posledično pa tudi z opioidi povezanih neželenih učinkov (7). Smernice priporočajo uporabo opioidov in neopioidnih analgetikov, npr. paraceta- mola (2). Ena izmed pogosto uporabljenih kombinacij je kombinacija šibkega opioida 368 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … UvOD Vsako leto potrebuje operativni poseg več kot 230 milijonov ljudi, število posegov pa se iz leta v leto še povečuje (1). Akutna pooperativna bolečina je običajen pojav, saj jo občuti več kot 80% bolnikov. Približno tri četrtine bolnikov svojo bolečino opisu- je kot srednje močno, močno ali zelo močno (2, 3). Bolj kot jakost bolečine vzbuja skrb podatek, da je lajšanje bolečine zadostno pri manj kot polovici bolnikov s pooperativno bolečino (2, 4). Posledice nezadostnega laj- šanja bolečine so slabša kakovost življenja in sposobnost okrevanja ter večje tveganje za pooperativne zaplete, lahko pa se razvi- je tudi kronična pooperativna bolečina (2). Zelo pomembno je, da pooperativno bole- čino čim hitreje in čim uspešneje zmanjša- mo oz. odpravimo in tako ugodno vplivamo na proces zdravljenja in rehabilitacijo (1). tramadola in paracetamola. Tramadol je sin- tetični centralno delujoči opioidni analgetik z dvojnim mehanizmom delovanja. Deluje kot agonist opioidnih receptorjev (prete- žno µ) in zaviralec ponovnega privzema noradrenalina in serotonina. Za razliko od drugih opioidov je povezan z manjšim tveganjem za pojav zaprtosti, nastanek odvisnosti in manjšim vplivom na dihal- no funkcijo. Paracetamol je derivat anili- na z analgetičnim in antipiretičnim učin- kom. V klinični praksi se uporablja že več kot 50 let, pretežno za zdravljenje blage do zmerne bolečine. Natančen mehanizem delovanja paracetamola ni poznan, predvi- deva pa se, da prek različnih mehanizmov vpliva na centralni živčni sistem (8, 9). Prednost uporabe kombinacije teh dveh učinkovin je predvsem komplementaren način delovanja, ki se odraža v sinergisti- čnem oz. aditivnem učinku. Ta omogoča hiter in dolgotrajen analgetični učinek (hiter nastop delovanja omogoča parace- tamol, dolgotrajnost analgezije pa trama- dol) ter doseganje učinkovite analgezije z manjšimi odmerki posameznih učinkovin. Posledično se zmanjša tudi pogostost neže- lenih učinkov (6, 8, 10). Kombinacija tra- madola in paracetamola je na voljo tudi v obliki kombinirane tablete. Poleg ome- njene prednosti, značilne za kombinacijo dveh učinkovin, pomeni uporaba take far- macevtske oblike, da bolnik jemlje manj tablet, kar dodatno olajša zdravljenje (11). Z neintervencijskim spremljanjem klinične učinkovitosti in varnosti kombinirane tablete s tramadolom in paracetamolom smo želeli dobiti boljši vpogled v vsakda- njo klinično prakso uporabe te kombinira- ne tablete pri bolnikih s pooperativno bole- čino. Medtem ko so učinkovitost in varnost kombinirane tablete v odmerku po 37,5mg/ 325mg pri bolnikih s pooperativno bolečino potrdili že v nekaj raziskavah, obsežnejših raziskav z odmerkom po 75 mg/650 mg do sedaj ni bilo na voljo (8). Namen raziskave je bil dodatno potrditi klinično učinkovitost in varnost kombinirane tablete tramadola in paracetamola v odmerku po 37,5 mg/ 325 mg, predvsem pa pridobiti bolj poglo- bljene izkušnje z zdravljenjem pooperati- vne bolečine z večjim odmerkom (75 mg/ 650 mg). MaTERIaLI IN METODE V neintervencijski raziskavi smo spremljali klinično učinkovitost in varnost zdravlje- nja pooperativne bolečine s kombinirano tableto tramadola in paracetamola v dveh jakostih. Spremljanje je potekalo v Sloveniji od junija 2016 do decembra 2017, vključe- ni so bili bolniki obeh spolov, starejši od 18 let, s pooperativno bolečino po operativnem posegu. Spremljanje je odobrila Komisija za medicinsko etiko (KME) z odločbo št. 0120- 274/2016-2 in je potekalo v skladu z nače- li Helsinške deklaracije in dobre klinične prakse. Bolniki so bili spremljani od dne, ko jim je bilo po operativnem posegu uvedeno zdravljenje s kombinirano tableto tramadola in paracetamola, do odpusta iz bolnišnice (največ 6 dni). Posameznemu bolniku je bilo uvedeno zdravljenje s kombinirano table- to z jakostjo, ki je bila določena glede na jakost njegove bolečine. Jakost bolečine je bolnik ocenil na numerični lestvici 0–10, pri čemer 0 pomeni, da bolečine ni, 10 pa, da je bolečina zelo huda in močno izražena. Bolečina je bila ocenjena ob vsakem vzetem odmerku in 2 uri po vsakem odmerku. Bol- niki so ustrezen odmerek po potrebi prejeli v razmiku najmanj 6 ur, vendar skupno ne več kot 4 tablete na dan (velja za obe jako- sti kombinirane tablete). Skupno je bilo torej izvedenih do 8 meritev bolečine na dan (4 meritve, ko je bolnik vzel odmerek, in 4 meritve 2 uri po vzetem odmerku). Po pre- nehanju spremljanja so bolniki po potrebi lahko zdravljenje z uvedenim zdravilom nadaljevali. Varnost zdravljenja smo spremljali na podlagi bolnikovega spontanega poro- čanja o neželenih učinkih. Preiskovalci so 369MedRazgl.2020;59(3): ovrednotili in zabeležili jakost neželenega učinka (blag, zmeren, hud) in njegovo res- nost, pisna prijava pa je bila oddana, če je šlo za resen, medicinsko pomemben ali nepričakovan neželeni učinek in če je upo- raba zdravila povzročila škodljivo medse- bojno delovanje z drugimi zdravili ali pa je bil prisoten sum, da ga je povzročila. Parametri učinkovitosti so bili šteti za ordinalne naključne spremenljivke. Jakost bolečine, ocenjeno po numerični lestvici, lahko štejemo za diskretizacijo razmerno- stne naključne spremenljivke. Zaradi veli- kega vzorca je bil za ugotovitev statistične značilnosti razlike med povprečjema dveh meritev v isti populaciji uporabljen asimp- totični z-test, za intervalne ocene povpreč- ja pa asimptotični 95-odstotni interval zaupanja. REZULTaTI V statistično analizo je bilo vključenih 1.427 bolnikov. Njihova povprečna starost je bila 62,3 leta ± 16 let. 50 % je bilo moških in 50 % žensk. Večina (1.331; 93 %) bolni- kov je bila s kombinirano tableto tramadola in paracetamola zdravljena zaradi poope- rativne bolečine. Ostali so bili zdravljeni zaradi drugih vrst bolečine (nepooperati- vne). Največ (599; 44,8%) jih je prestalo ope- racijo spodnjega uda, sledile so operacije abdomna (429; 32,1 (122; 9,1 %). Bolniki so protibolečinska zdravila jemali že pred vključitvijo v spremljanje. 983 (69 %) jih je predhodno jemalo intra- venska protibolečinska zdravila, najpogo- steje metamizol (81 %), piritramid (47,4 %), paracetamol (34,3 %) ali kombinacijo diklo- fenaka in orfenadrina (20,4 %). Predhodno oralno protibolečinsko terapijo je jemalo 311 (22 %) bolnikov, od tega najpogosteje metamizol (47,3%), paracetamol (24,4%) in kombinacijo tramadola ter paracetamola (20,9 %). Drugo sočasno terapijo je pred začetkom spremljanja jemalo 556 (39%) bol- nikov, najpogosteje antitrombotike (69,2%), zaviralce protonske črpalke (55%), zaviralce angiotenzinske konvertaze (angl. angioten- sin-converting-enzyme inhibitors, ACEi) (23,2 %), β-blokatorje (15,5 %) in statine (12,4 %). Ob prvem odmerku zdravila prvi dan spremljanja je več kot polovica bolni- kov (825; 57,7 %) dobila tudi druga proti- bolečinska zdravila, ob prvem odmerku zadnji dan je bilo takih bolnikov precej manj (135; 34,9 %). Več bolnikov, vključenih v spremljanje (723; 51 %), je zdravljenje začelo s kombi- nirano tableto tramadola in paracetamola v odmerku po 37,5 mg/325 mg. To jakost je celoten čas spremljanja jemalo 633 (44,4%) bolnikov, 571 (40 %) pa je jemalo odmerek 75 mg/650 mg. Pri 223 bolnikih (15,6 %) se je velikost posameznega odmerka med raziskavo spreminjala. Jakost zdravila je bila tako prilagojena potrebam posameznega bolnika. Predpisana jakost kombinirane tablete tramadola in paracetamola se je razlikovala glede na vrsto operacije. Pri operacijah spodnjega uda je bil pogosteje predpisan večji odmerek zdravila 75 mg/650 mg (62,7 %), prav tako pri operacijah zgornje- ga uda (59,4 %) in hrbtenice (76,9 %). Ta jakost je bila uvedena tudi v vseh štirih pri- merih operacij, pri katerih je bil operiran več kot en del telesa (npr. operacija zgornjega in spodnjega uda). Pri operacijah abdomna je bil pogosteje predpisan manjši odmerek zdravila 37,5 mg/325 mg (71,9 %) (slika 1). Primerjava jakosti bolečine med zdra- vljenjem je pokazala razlike med podsku- pinama bolnikov, zdravljenih z manjšim oz. večjim odmerkom kombinirane tablete. Povprečne začetne in končne jakosti bole- čine so prikazane na sliki 2. Ob prvi meri- tvi na prvi dan je bila bolečina statistično pomembno močnejša pri bolnikih, ki so med zdravljenjem jemali odmerek 75mg/650mg; povprečna ocena jakosti bolečine pri teh bol- nikih je bila 4,9, pri bolnikih, ki jim je bilo uvedeno zdravljenje z odmerkom 37,5 mg/ 325mg, pa 4,2 (merjeno na numerični lestvi- ci, p < 0,0001). Primerjava jakosti bolečine 370 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … 371MedRazgl.2020;59(3): B o ln ik i ( % ) 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 75 mg/650 mg37,5 mg/325 mg Zgornji ud Spodnji ud Abdomen Hrbtenica 40,6 59,4 37,3 62,7 71,9 28,1 76,9 23,1 Slika 1. Predpisanejakostikombiniranetabletetramadolainparacetamolagledenavrstooperacije. 0 1 2 3 5 6 7 9 10 4 8 75 mg/650 mg37,5 mg/325 mg Prva meritev 2 uri po prvi meritvi Zadnja meritev 2 uri po zadnji meritvi 4,9 2,7 3,2 1,4 4,2 1,5 3,2 1 Ja ko st b o le č in e (m er je n o n a n u m er i č n i l es tv ic i; 0 – 10 ) Slika 2. Jakostbolečinemedzdravljenjems kombiniranotabletotramadolainparacetamola(prvainzad- njameritevter2uripoprviinzadnjimeritvi;merjenonanumeričnilestvici,0–10). ob prvi meritvi na prvi dan in zadnji meri- tvi na zadnji dan kaže na večje zmanjšanje bolečine pri bolnikih, ki so med zdravlje- njem jemali odmerek 75 mg/650 mg. V tej podskupini bolnikov se je povprečna ocena jakosti bolečine znižala z začetnih 4,9 na končnih 1,4 (–3,5), medtem ko se je pov- prečna ocena jakosti bolečine v podskupi- ni bolnikov, ki so jemali odmerek 37,5 mg/ 325 mg, znižala z začetnih 4,2 na 1,0 (–3,2). V skupini bolnikov, ki so se ves čas spremljanja zdravili z manjšo jakostjo zdra- vila, je bilo pred prvim odmerkom 61,3 % bolnikov z bolečino, močnejšo od 3. V sku- pini bolnikov, ki so se zdravili z večjim odmerkom zdravila, je bil ta odstotek večji (78,6 %). Obe jakosti kombiniranih tablet tramadola in paracetamola sta klinično pomembno zmanjšali bolečino. V podsku- pini bolnikov, ki so jemali odmerek 37,5mg/ 325 mg, se je delež bolnikov s klinično pomembnim izboljšanjem bolečine že po prvem odmerku povečal s 37,4% na 84,4%, pri bolnikih, ki so jemali odmerek 75 mg/ 650 mg, pa se je povečal z 19,4 % na 65,3 %. Dve uri po odmerku je bilo bolnikov z jakost- jo bolečine, večjo od 3, v skupini, zdravljeni z manjšim odmerkom, le še 13,3%, v skupi- ni, zdravljeni z večjim odmerkom, pa 30,5 % (slika 3). Med zdravljenjem je bilo opazno pove- čevanje deleža bolnikov s klinično pomemb- nim zmanjšanjem jakosti bolečine. Prvi dan 2 uri po prvem odmerku je bila jakost bolečine ≤ 3 pri 78,5 % vseh bolnikov, zad- nji dan po prvem odmerku pa pri 85,8 % vseh bolnikov (slika 4). Več kot četrtina bolnikov (387; 27,1%) je kombinirano tableto tramadola in para- cetamola jemala vseh 6 dni spremljanja, 379 (26,6 %) bolnikov je zdravilo jemalo 2 dni, 234 (16,4 %) 3 dni, 170 (11,9 %) 4 dni, 155 (10,9 %) 1 dan, 102 (7,1 %) bolnika pa 5 dni. Bolniki, ki jim je bil predpisan odmerek 37,5 mg/325 mg, so zdravilo najpogosteje jemali 2 dni, bolniki s predpisano večjo ja- kostjo pa 6 dni. Bolniki so med spremlja- njem jemali kombinacijo tramadola in para- cetamola kot eno tableto enkrat do štirikrat na dan; štiri tablete dnevno je ne glede na dan terapije vzelo manj kot 15 % bolnikov. Po odpustu iz bolnišnice je 916 (64 %) bolnikov nadaljevalo zdravljenje s kombi- nirano tableto tramadola in paracetamola, večini je bil predpisan odmerek 37,5 mg/ 325 mg (63,8 %). Ostalim (35,7 %) je bil predpisan odmerek 75mg/650mg, za 5 bol- nikov (0,5 %) ta podatek ni bil zabeležen. Bolniki, ki so zdravljenje nadaljevali tudi po koncu spremljanja, so najpogosteje jemali kombinacijo tramadola in paracetamola kot eno tableto trikrat dnevno ne glede na predpisano jakost. 340 (23,8 %) bolnikov je ob odpustu jemalo dodatna protibolečinska zdravila. Najpogosteje je bil sočasno pred- pisan metamizol (65 %), sledili so neste- roidni antirevmatiki (28,3 %), najpogosteje diklofenak in naproksen, ter paracetamol (6,8 %). Bolniki so zdravilo dobro prenašali, kar 1.266 (88,7 %) jih ni imelo neželenih učinkov; pojavili so se le pri 99 bolnikih (6,9 %). Za 62 bolnikov podatka o neželenih učinkih ni bilo. Neželeni učinki, ki so jih raziskovalci ocenili kot vzročno povezane z zdravilom, so se pojavili pri 96 bolnikih (6,7 %). Pri 3 bolnikih neželeni učinki niso bili povezani z zdravilom. Primerjava med odmerkoma je pokazala, da so bili nežele- ni učinki nekoliko pogostejši pri bolnikih, ki so jemali večji odmerek zdravila; pri bol- nikih, ki so jemali kombinacijo tramadola in paracetamola v odmerku po 37,5mg/325mg, je bila pogostost vzročno povezanih neže- lenih učinkov 5,2-odstotna, pri bolnikih, ki so jemali 75mg/650mg, pa 8,8-odstotna. Pri bolnikih z neželenimi učinki so se najpo- gosteje pojavili slabost (5,0 %), omotica (2,0%), bruhanje (1,8%) in zaspanost (1,0%). Ostali neželeni učinki so se pojavili pri manj kot 1,0 %. Večina neželenih učinkov je bila blaga (43, 3 %), sledili so zmerni (29, 2 %) in hudi (0,4 %). Med raziskavo so bili zabe- leženi trije resni neželeni učinki, dva nista 372 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … 373MedRazgl.2020;59(3): B o ln ik i ( % ) 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 37,5 mg/325 mg 75 mg/650 mg Zgornji ud Spodnji ud jakost bolečine 3≤ jakost bolečine 3> Abdomen Hrbtenica 59,4 84,4 13,3 71,9 30,5 65,3 37,4 61,3 19 4 78,6 Slika 3. Razporeditevbolnikovpojakostibolečineobprvemodmerkuin2uripoprvemodmerkunaprvi dan. 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 1. dan 2. dan 3. dan 78,5 84,3 85,8 B o ln ik i z ja ko st jo b o le č in e 3 n a n u m er i č n i l es tv ic i ( % )≤ Jakost bolečine 3 po dnevih (vsi bolniki, 2 uri po prvem odmerku na dan) ≤ Slika 4. Deležbolnikovs kliničnopomembnimzmanjšanjemjakostibolečine2uripoprvemodmerkuna določendan. bila vzročno povezana z zdravilom, za enega povezave ni bilo mogoče potrditi. Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje prekinilo 29 bolnikov (2,0 %). Pogostost neželenih učinkov smo beležili vsak dan zdravljenja. Prvi dan je o njih poročalo 3,7 % bolnikov, 2. dan 2,5%, 3. dan 2,7%, zadnji dan je imelo neželene učinke le še 1,8 % bolnikov. Pri večini (68,8%) bolnikov z neželenimi učinki so ti med spremljanjem zdravljenja minili. RaZPRava V šestdnevno neintervencijsko spremljanje so bili vključeni bolniki s pooperativno bolečino. Pri operacijah spodnjega in zgor- njega uda je bil pogosteje predpisan odme- rek 75 mg/650 mg, pri operacijah abdomna pa odmerek 37,5mg/325mg. Razlika v pred- pisanem odmerku je najverjetneje posledica razlike v izhodiščni jakosti bolečine; ta je bila najnižja ravno pri bolnikih po opera- ciji abdomna. Izhodiščna jakost bolečine v skupini, zdravljeni z manjšim odmer- kom, je bila ocenjena na 4,2, v skupini, zdra- vljeni z večjim odmerkom, pa 4,9. Skupini bolnikov sta bili relativno enakomerno razporejeni, 44,4 % bolnikov je ves čas spremljanja jemalo manjši odmerek kom- biniranega zdravila s tramadolom in para- cetamolom, 40 % pa večji odmerek. Pri 15,6 % se je velikost posameznega odmerka med raziskavo spreminjala, kar kaže na prednost kombinirane tablete z dvema razpoložljivima jakostma, saj to omogoča enostavno titracijo in prilagaja- nje zdravljenja glede na jakost bolečine. V Sloveniji je tovrstno kombinirano zdra- vilo z jakostjo 75 mg/650 mg na voljo tudi v obliki deljive tablete, kar omogoča dodat- no prilagajanje odmerjanja (12). Pred začetkom spremljanja je večina bolnikov že jemala protibolečinska zdravi- la, večina intravensko obliko. Kombinirana tableta tramadola in paracetamola omogoča preprost prehod na peroralno terapijo, ki je za bolnika neboleča, varna in enostavna, hkrati pa lahko prehod s parenteralne tera- pije na peroralno terapijo skrajša dolžino potrebnega bolnišničnega zdravljenja (13). Za paracetamol, ki se pogosto uporablja kot del multimodalne analgezije, je bilo ugo- tovljeno, da pri bolnikih, ki z jemanjem tablet nimajo težav, parenteralna aplikaci- ja nima prednosti pred peroralno (14, 15). Kombinirana tableta tramadola in parace- tamola je bila pri več kot 50 % bolnikov, vključenih v raziskavo, uvedena kot dodat- na terapija. Poleg dodatnega zmanjšanja bolečine, opisanega v naslednjem odstav- ku, je uporaba kombinirane tablete med zdravljenjem zmanjšala potrebo po drugih analgetikih; ob prvem odmerku na zadnji dan spremljanja je bilo bolnikov, ki so kom- binirano tableto s tramadolom in parace- tamolom jemali sočasno z drugo analgetično terapijo, precej manj, le dobra tretjina. Raziskava je ugotovila dobro klinično učinkovitost in varnost zdravljenja s kom- binirano tableto tramadola in paracetamola v odmerku po 37,5 mg/325 mg in 75 mg/ 650 mg. Pri obeh jakostih se je bolečina po koncu merjenja statistično pomembno zmanjšala. Ob zadnji meritvi na zadnji dan glede na prvo meritev na prvi dan se je bolečina bolj zmanjšala pri bolnikih, ki so jemali večjo jakost zdravila; v tej podsku- pini bolnikov se je povprečna bolečina med spremljanjem zmanjšala z začetnih 4,9 na končnih 1,4 (merjeno na numerični lestvi- ci). Statistično pomembno izboljšanje bole- čine je v literaturi sicer različno definirano, saj se jakost bolečine lahko meri na različne načine. Poleg 50-odstotnega zmanjšanja začetne jakosti bolečine, ki se najpogosteje omenja, so v uporabi tudi druge možnosti (16). V eni izmed raziskav je bilo ugoto- vljeno, da so bolniki, ki so bili zadovoljni s protibolečinsko terapijo po operativnih posegih, poročali o povprečni jakosti bole- čine 3 na numerični lestvici, ki je običajno klasificirana kot blaga bolečina (17, 18). V tej raziskavi se je delež bolnikov z jakostjo bolečine ≤ 3 pomembno povečal že po prvem odmerku za obe jakosti zdravila; 374 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … v podskupini bolnikov, ki so jemali jakost 37,5 mg/325 mg, se je povečal s 37,4 % ob odmerku na 84,4 % 2 uri po odmerku, pri bolnikih, ki so jemali jakost 75 mg/650 mg, pa z 19,4 % na 65,3 %. Med zdravljenjem je bil opazen naraščajoč trend klinično pomembnega zmanjšanja jakosti bolečine. Prvi dan po prvem odmerku je imelo jakost bolečine ≤ 3 78,5 % vseh bolnikov, tretji dan je bilo takih bolnikov več kot 80%, zad- nji dan ob prvem odmerku pa kar 85,8 %, kar kaže na učinkovitost lajšanja bolečine med zdravljenjem. Rezultati so skladni z ugotovitvami drugih avtorjev, ki so v več raziskavah sprem- ljali učinkovitost zdravljenja pooperativne bolečine s kombinacijo tramadola in para- cetamola z jakostjo 37,5 mg/325 mg. Smith in sodelavci so v randomizirani in s place- bom kontrolirani raziskavi ugotovili, da je kombinacija tramadola in paracetamola v tej jakosti učinkovita in varna pri bolni- kih z vsaj srednje močno bolečino po ope- raciji zgornjega ali spodnjega uda in abdom- na. Spremljanje je tako kot v naši raziskavi trajalo 6 dni (19). Rawal in sodelavci so pri- merjali kombinacijo tramadola in parace- tamola s tramadolom kot monoterapijo pri bolnikih po operaciji roke. Učinkovitost zdravljenja je bila v obeh primerih primer- ljiva, varnostni profil pa je bil pri kombinaciji tramadola in paracetamola statistično pomembno boljši, kar avtorji pripisujejo manjšemu odmerku tramadola v kombini- ranem zdravilu (20). Učinkovitost in varnost jakosti 75mg/650mg sta bili doslej potrjeni le v nekaj raziskavah spremljanja poope- rativne dentalne bolečine z enkratnim odmerkom zdravila (21, 22). S to neinter- vencijsko raziskavo smo prvi potrdili učin- kovitost in varnost kombinacije tramado- la in paracetamola z jakostjo 75mg/ 650mg pri pooperativni bolečini po operaciji zgor- njega in spodnjega uda ter abdomna. Zdravljenje s kombinirano tableto tra- madola in paracetamola je med spremlja- njem potekalo varno, saj so se neželeni učinki pojavili pri manj kot 7 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki so bili slabost, omotica, bruhanje in zaspanost. Primerjava dveh jakosti kombinirane tablete je poka- zala, da so bili neželeni učinki nekoliko pogostejši pri večji jakosti. Večina nežele- nih učinkov je bila blaga do zmerna in je med spremljanjem izginila, ukinitev tera- pije je bila potrebna samo pri 2 % bolnikov. Naše ugotovitve glede varnosti so skladne z rezultati različnih kliničnih preskušanj kombinacije tramadola in paracetamola (8). Rawal in sodelavci so ugotovili, da so vzro- čno povezani neželeni učinki pri kombi- naciji tramadola in paracetamola statistično pomembno redkejši kot pri monoterapiji s tramadolom (20). Prednost naše raziskave je večje števi- lo vključenih bolnikov. Spremljali smo jih v pogojih vsakodnevne klinične prakse in tako zajeli heterogeno populacijo bolnikov z različnimi sočasnimi boleznimi in sočasno terapijo, reprezentativno za resnično klini- čno okolje. Izsledki dajejo pomembno infor- macijo za objektivno odločanje zdravnikov, ki se med rutinskim delom pogosto sreču- jejo z bolniki s pooperativno bolečino. Slabost oz. pomanjkljivost raziskave je v tem, da ni bila randomizirana oz. kon- trolirana s placebom. Vanjo so bili večino- ma vključeni bolniki s pooperativno bole- čino, zaradi česar rezultatov ne moremo prenesti na druge vrste bolečine. Pomanj- kljivost raziskave je tudi njena kratkoro- čnost (spremljanje do 6 dni), zaradi česar ne moremo sklepati o dolgoročni učinkovito- sti in varnosti kombinirane tablete s tra- madolom in paracetamolom. ZaKLJUČEK Rezultati neintervencijskega spremljanja zdravljenja pooperativne bolečine s kom- binirano tableto tramadola in paracetamola kot sočasno analgetično terapijo so potrdili učinkovitost in varnost obeh odmerkov zdravila v pogojih vsakodnevne klinične prakse. Ne glede na velikost odmerka zdra- 375MedRazgl.2020;59(3): vila je bilo že 2 uri po prvem odmerku zabe- leženo statistično pomembno zmanjšanje jakosti bolečine, kar kaže na hitro in učin- kovito lajšanje bolečine. V vseh 6 dneh spremljanja je bilo opazno zmanjševanje jakosti bolečine, ki je bilo bolj izrazito pri večji jakosti zdravila. Uporaba kombinira- ne tablete s tramadolom in paracetamolom je omogočila tudi zmanjšanje deleža bolni- kov, ki so ob koncu spremljanja potrebova- li sočasno analgetično zdravljenje. Neželeni 376 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … učinki so se pojavili pri manj kot 7 % bol- nikov, večina vzročno povezanih neželenih učinkov je bila blaga do zmerna in je med spremljanjem minila. Rezultati spremljanja so potrdili ugotovitve randomiziranih kli- ničnih raziskav in predstavljajo pomembno osnovo za vsakodnevno klinično odločanje glede zdravljenja pooperativne bolečine s kombiniranim zdravilom s tramadolom in paracetamolom. LITERaTURa 1. Pogatzki-ZahnEM,SegelckeD,SchugSA.Postoperativepain-frommechanismstotreatment.PainRep.2017; 2(2):e588. 2. ChouR,GordonDB,deLeon-CasasolaOA,etal.Managementofpostoperativepain:a clinicalpracticeguideline fromtheAmericanPainSociety,theAmericanSocietyofRegionalAnesthesiaandPainMedicine,andthe American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and AdministrativeCouncil.JPain.2016;17(2):131–57. 3. GanTJ,HabibAS,MillerTE,etal.Incidence,patientsatisfaction,andperceptionsofpost-surgicalpain:results froma USnationalsurvey.CurrMedResOpin.2014;30(1):149–60. 4. ApfelbaumJL,ChenC,MehtaSS,etal.Postoperativepainexperience:resultsfroma nationalsurveysuggest postoperativepaincontinuestobeundermanaged.AnesthAnalg.2003;97(2):534–40. 5. ZhaoS,ChenF,FengA,etal.Riskfactorsandpreventionstrategiesforpostoperativeopioidabuse.PainRes Manag.2019;2019:7490801. 6. PergolizziJV,vandeLaarM,LangfordR,etal.Tramadol/paracetamolfixed-dosecombinationinthetreatment ofmoderatetoseverepain.JPainRes.2012;5:327–46. 7. SchugSA,PalmerGM,ScottDA,etal.Acutepainmanagement:Scientificevidence.4thed.Australianand NewZealandCollegeofAnesthetistsanditsFacultyofPainMedicine;2015. 8. DhillonS.Tramadol/paracetamolfixed-dosecombination:a reviewofitsuseinthemanagementofmoderate toseverepain.ClinDrugInvestig.2010;30(10):711–38. 9. PerrotS,KrauseD,CrozesPetal.efficacyandtolerabilityofparacetamol/tramadol(325mg/37.5mg)combi- nation treatmentcomparedwithtramadol(50mg)Monotherapyinpatientswithsubacutelowbackpain: a multicenter,randomized,double-blind,parallel-group,10-daytreatmentstudy.Clinicaltheraupetics.2006; 28(10):1592–606. 10. SchnitzerT.Thenewanalgesiccombinationtramadol/acetaminophen.EurJAnaesthesiolSuppl.2003;28: 13–7. 11. MorónMerchanteI,PergolizziJVJr,vandeLaarM,etal.Tramadol/Paracetamolfixed-dosecombinationfor chronicpainmanagementinfamilypractice:a clinicalreview.ISRNFamilyMed.2013;2013:638469. 12. Doreta75mg/650mgfilmskoobloženetablete.Povzetekglavnihznačilnostizdravila,junij2018. 13. CyriacJM,JamesE.Switchoverfromintravenoustooraltherapy:A conciseoverview.JPharmacolPharmacother. 2014;5(2):83–87. 14. HelanderEM,MenardBL,HarmonCM,etal.Multimodalanalgesia,currentconcepts,andacutepainconsid- erations.CurrPainHeadacheRep.2017;21(1):3. 15. JibrilF,SharabyS,MohamedA,etal.Intravenousversusoralacetaminophenforpain:systematicreviewof currentevidencetosupportclinicaldecision-making.CanJHospPharm.2015;68(3):238–47. 16. WilliamsonA.HoggartB.Pain:a reviewofthreecommonlyusedpainratingscales.JClinNurs.2005;14(7): 798–804 17. GerbershagenHJ,RothaugJ,KalkmanCJ,etal.Determinationofmoderate-to-severepostoperativepainon the numeric rating scale: a  cut-off point analysis applying four differentmethods British Journal of Anaesthesia2011;107(4):619–26. 18. SerlinRC,MendozaTR,NakamuraY,etal.Wheniscancerpainmild,moderateorsevere?Gradingpainseverity byitsinterferencewithfunction.Pain1995;61:277–84. 19. SmithAB,RavikumarTS,KaminMetal.Combinationtramadolplusacetaminophenforpostsurgicalpain. AmJSurg.2004;187(4):521–7. 20. RawalN,MacquaireV,CatalaEetal.Tramadol/paracetamolcombinationtabletforpostoperativepainfollowing ambulatoryhandsurgery:a doubleblind,double-dummy,randomized,parallel-grouptrial.JPainRes.2011; 4:103–10. 21. EdwardsJE,McQuayHJ,MooreRA.Combinationanalgesicefficacy:Individualpatientdatameta-analysisof single-doseoraltramadolplusacetaminopheninacutepostoperativepain.JPainSymptomManage.2002; 23(2):121–30. 22. JungYS,KimDK,KimMK,etal.onsetofanalgesiaandanalgesicefficacyoftramadol/acetaminophenand codeine/acetaminophen/ibuprofeninacutepostoperativepain:a single-center,single-dose,randomized, active-controlled,parallel-groupstudyina dentalsurgerypainmodel.ClinTher.2004;26(7):1037–45. Prispelo31. 7. 2020 377MedRazgl.2020;59(3): Sestava Ena filmsko obložena tableta Doreta po 37,5 mg/325 mg vsebuje 37,5 mg tramadolijevega klorida, kar ustreza 32,94 mg tramadola, in 325 mg paracetamola. Ena filmsko obložena tableta Doreta po 75 mg/650 mg vsebuje 75 mg tramadolijevega klorida, kar ustreza 65,88 mg tramadola, in 650 mg paracetamola. Terapevtske indikacije Simptomatsko zdravljenje srednje močnih do močnih bolečin pri odraslih in mladostnikih, starejših od 12 let. Odmerjanje in način uporabe Odmerjanje Odrasli in mladostniki (12 let in starejši) Zdravilo Doreta naj se uporablja le za bolnike s srednje močnimi do močnimi bolečinami, če zdravnik meni, da potrebujejo kombinacijo tramadola in paracetamola. Odmerek je treba individualno prilagoditi glede na jakost bolečine in občutljivost posameznega bolnika. Običajno predpišemo najmanjši analgetično učinkovit odmerek. Kot začetni odmerek se priporočata 2 tableti po 37,5 mg/325 mg oz. 1 tableta po 75 mg/650 mg zdravila Doreta. Bolnik lahko po potrebi vzame dodatni odmerek, vendar ne več kot 8 tablet po 37,5 mg/325 mg oz. 4 tablete po 75 mg/650 mg na dan (kar ustreza 300 mg tramadolijevega klorida in 2600 mg paracetamola). Med posameznimi odmerki zdravila Doreta naj ne mine manj kot 6 ur. Otroci Pri otrocih, mlajših od 12 let, učinkovita in varna uporaba zdravila Doreta ni bila dokazana, zato zdravljenja z njim pri tej skupini ne priporočamo. Starejši bolniki Prilagoditev odmerka pri bolnikih, ki so mlajši od 75 let in nimajo zmanjšanega ledvičnega ali jetrnega delovanja, navadno ni potrebna. Pri starejših od 75 let se izločanje tramadola lahko podaljša. Bolniki z ledvično okvaro Izločanje tramadola je podaljšano, zato je treba razmisliti o podaljšanju intervala odmerjanja glede na bolnikove potrebe. Bolniki z jetrno okvaro Izločanje tramadola je podaljšano, zato je treba razmisliti o podaljšanju intervala odmerjanja glede na bolnikove potrebe. Zaradi prisotnosti paracetamola se zdravilo Doreta ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Način uporabe Peroralno jemanje. Tablete Doreta po 75 mg/650 mg imajo široko razdelilno zarezo in se lahko delijo na enaka odmerka. Tablete Doreta se ne smejo žvečiti ali zdrobiti. Pogoltniti jih je treba cele in z zadostno količino tekočine. Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov v zdravilu. Akutna zastrupitev z alkoholom, uspavali, centralno delujočimi analgetiki, opioidi ali psihotropnimi zdravili. Zdravilo Doreta se ne sme dajati bolnikom, ki jemljejo zaviralce monoaminooksidaze (MAO) ali pa so jih prenehali jemati pred manj kot dvema tednoma. Huda jetrna okvara. Nezadostno zdravljena epilepsija. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Največji odmerek pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, naj ne preseže 8 tablet zdravila Doreta po 37,5 mg/325 mg oz. 4 tablet po 75 mg/650 mg na dan. Da ne bi prišlo do nenamernega prevelikega odmerjanja, je treba bolnike opozoriti, naj ne presežejo priporočenega odmerka in naj brez posvetovanja z zdravnikom sočasno ne jemljejo nobenega drugega zdravila, ki vsebuje paracetamol (vključno z zdravili, ki se dobijo brez recepta) ali tramadolijev klorid. Pri hudi ledvični okvari (kreatininski očistek < 10 ml/min) jemanje zdravila Doreta ni priporočljivo. Tveganje za preveliko odmerjanje paracetamola je večje pri bolnikih z necirotično alkoholno boleznijo jeter. Tramadol ni primeren kot nadomestek za bolnike, odvisne od opioidov. Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s tramadolom in so bili dovzetni za epileptične napade ali pa so jemali druga zdravila, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnih napadov, so poročali o konvulzijah. Bolniki, ki se zdravijo za epilepsijo, ali bolniki, ki so dovzetni za epileptične napade, se smejo z zdravilom Doreta zdraviti le v nujnih primerih. O pojavu konvulzij so poročali tudi pri bolnikih, ki so jemali tramadol v priporočenih odmerkih. Zdravilo Doreta je treba uporabljati previdno pri bolnikih s poškodbami glave, bolnikih, ki so nagnjeni h konvulzivnim motnjam, bolnikih z motnjami delovanja žolčnega trakta, bolnikih v šoku, z motnjami zavesti neznanega vzroka, okvarami dihalnega centra ali delovanja dihal ter pri bolnikih s povišanim intrakranialnim tlakom. Sočasno jemanje opioidnih agonistov in antagonistov (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) ni priporočljivo. Tramadol se presnavlja z jetrnim encimom CYP2D6. Če bolniku tega encima primanjkuje ali ga v njegovem telesu sploh ni, morda ne bo dosežen zadosten analgetični učinek. Če pa gre za bolnika, ki zdravilo presnavlja izredno hitro, obstaja tveganje za nastanek neželenih učinkov opioidne toksičnosti celo pri običajno predpisanih odmerkih. Klinično potrebo po zdravljenju z analgetiki je treba redno ocenjevati. Tudi pri uporabi terapevtskih odmerkov se lahko razvijeta toleranca ter fizična in/ali psihična odvisnost. Bolniki, ki so odvisni od opioidov, in bolniki, ki so v preteklosti zlorabljali droge ali so bili odvisni od drog, se lahko zdravijo samo kratek čas in pod zdravniškim nadzorom. Redko so poročali o primerih odvisnosti in zlorabe zdravila. Pri dajanju tramadola otrokom za pooperacijsko lajšanje bolečine sta zaradi morebitnega pojava simptomov opioidne toksičnosti, vključno z respiratorno depresijo, potrebna izjemna previdnost in natančno opazovanje. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Sočasno jemanje z neselektivnimi zaviralci MAO, selektivnimi zaviralci MAO-A in selektivnimi zaviralci MAO-B je kontraindicirano. Odsvetujemo sočasno pitje alkohola, jemanje karbamazepina in drugih encimskih induktorjev ter opioidnih agonistov in antagonistov. Tramadol lahko povzroči konvulzije in poveča možnost, da selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), triciklični antidepresivi, antipsihotiki in druga zdravila, ki znižujejo prag za pojav konvulzij (kot so bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol), povzročijo konvulzije. Sočasno jemanje tramadola in serotoninergičnih zdravil, kot so SSRI, SNRI, zaviralci MAO, triciklični antidepresivi ali mirtazapin, lahko povzroči serotoninsko toksičnost. Drugi opioidni derivati (vključno z antitusiki in nadomestnimi terapijami), benzodiazepini in barbiturati lahko povzročijo povečano tveganje za depresijo dihanja, ki je pri prevelikem odmerjanju lahko usodna. Drugi zaviralci osrednjega živčevja, kot so drugi opioidni derivati (vključno z antitusiki in nadomestnimi terapijami), barbiturati, benzodiazepini, drugi anksiolitiki, uspavala, sedativni antidepresivi, sedativni antihistaminiki, nevroleptiki, centralno delujoči antihipertenzivi, talidomid in baklofen, lahko okrepijo zaviranje osrednjega živčevja. Zaradi njihovega vpliva na budnost sta lahko vožnja ali upravljanje strojev nevarna. Sočasno jemanje opioidov s sedativnimi zdravili, kot so benzodiazepini ali sorodna zdravila, poveča tveganje za sedacijo, depresijo dihanja, komo in smrt zaradi aditivnega depresivnega učinka na osrednje živčevje. Odmerek in trajanje sočasnega zdravljenja morata biti omejena. Pri sočasnem jemanju zdravila Doreta in kumarinskih derivatov (npr. varfarina) je potrebna previdnost zaradi poročil o povečanih vrednostih INR s hudimi krvavitvami in ekhimozami pri nekaterih bolnikih. V omejenem številu študij se je pri predoperativnem ali pooperativnem dajanju antiemetika ondansetrona pri bolnikih s pooperativno bolečino povečala potreba po tramadolu. Plodnost, nosečnost in dojenje Zdravilo Doreta vsebuje fiksno kombinacijo zdravilnih učinkovin, v kateri je tudi tramadol, zato ga nosečnice in matere, ki dojijo, ne smejo jemati. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Doreta pomembno vpliva na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev. Lahko povzroča zaspanost ali omotico, ki ju lahko dodatno okrepi pitje alkohola ali jemanje drugih zaviralcev osrednjega živčevja. Če je bolnik zaspan ali omotičen, ne sme voziti ali upravljati strojev. Preveliko odmerjanje Pri prevelikem odmerjanju se lahko pojavijo znaki in simptomi zastrupitve s tramadolom ali paracetamolom oz. z obema zdravilnima učinkovinama. Neželeni učinki Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili v kliničnih preizkušanjih s kombinacijo paracetamola in tramadola, so bili navzeja, omotica in zaspanost. Pogosto se lahko pojavijo glavobol, tresenje, zmedenost, spremembe razpoloženja (anksioznost, nervoznost, evforija), motnje spanja, prebavne motnje (bruhanje, zaprtje, suha usta, driska, bolečine v trebuhu, dispepsija, flatulenca), potenje in srbečica. Ostali neželeni učinki so občasni, redki ali zelo redki. Imetnik dovoljenja za promet z zdravili Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija. Način izdajanja zdravila Samo na zdravniški recept. Oprema 30 filmsko obloženih tablet po 37,5 mg tramadolijevega klorida in 325 mg paracetamola. 30 filmsko obloženih tablet po 75 mg tramadolijevega klorida in 650 mg paracetamola. Datum zadnje revizije besedila 13. 10. 2019.Slo ve nij a, 07 /2 02 0,T BP . Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija, www.krka.si Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Objavljen je na www.krka.si. Usklajeno nad bolečino filmsko obložene tablete, 37,5 mg/325 mg, 75 mg/650 mg tramadol in paracetamol 02 0,T BP P. je na prPjastrz en ija , 0 7/ 20 20 ,TB P v Slo Popravek članka Novejše terapevtske skupine za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 Na željo asist. dr. Jasne Klen objavljamo avtoričin popravek njenega članka, ki je bil obja- vljen v prvi številki Medicinskih razgledov leta 2020. V članku Novejše terapevtske skupine za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 sta na stra- ni 54 v uvodu članka zamenjani besedi makrovaskularni in mikrovaskularni. Pravilna poved se torej glasi: Na ta način dolgoročno preprečimo oz. odložimo predvsem mikrovaskularne zaplete, trenutno pa imamo manj podatkov glede makrovaskularnih zapletov. Uredništvo 379MedRazgl.2020;59(3): 380 381MedRazgl.2020;59(3): Di plo man ti medi ci ne Kalamar Žiga 10. 12. 2019 Lukan Karmen 29. 4. 2020 Mitrović Aleksandra 8. 5. 2020 Volarić Barbara 12. 5. 2020 Skok Tadeja 21. 5. 2020 Kotnik Aleša 26. 5. 2020 Krašek Veronika 26. 5. 2020 Turk Petra 28. 5. 2020 Strmšek Karin 2. 6. 2020 Puc Jure 5. 6. 2020 Korpar Iza 8. 6. 2020 Bone Martin 10. 6. 2020 Robič Daša 10. 6. 2020 Vatovec Neža 14. 6. 2020 Podbregar Eva 16. 6. 2020 Burkat Matej 17. 6. 2020 Matičič Urša 17. 6. 2020 Čebron Anja 18. 6. 2020 Furlani Borut 18. 6. 2020 Strojan Tamara 18. 6. 2020 Pavlin Tina 19. 6. 2020 Cvenkel Klara 23. 6. 2020 Lapanja Lena 23. 6. 2020 Strajnar Laura 23. 6. 2020 Pavleković Klara 24. 6. 2020 Dolar Jernej 26. 6. 2020 Marinčič Katja 30. 6. 2020 Petrič Martina 30. 6. 2020 But Jure 2. 7. 2020 Dolenc Kristina 2. 7. 2020 Gabriel Darina Alena 3. 7. 2020 Ločičnik Manca 7. 7. 2020 Preskar Jasna 9. 7. 2020 Sirk Kendi 9. 7. 2020 Erker Franka 10. 7. 2020 Taseski Filip 10. 7. 2020 Tomič Blaž 13. 7. 2020 Omahen Sebastjan 15. 7. 2020 Pintar Gašper 15. 7. 2020 Terglav Ana Sophie 15. 7. 2020 Osterman Blaž 16. 7. 2020 Dominko Anja 20. 7. 2020 Pristov Neža, Sofija 24. 7. 2020 Šerber Domen 27. 7. 2020 Kranjec Tjaša 29. 7. 2020 Kugonič Marko 3. 8. 2020 Rus Meta 12. 8. 2020 Panić Aleksandra 14. 8. 2020 Nedelko Neža 18. 8. 2020 Kopač Maruša 24. 8. 2020 Diplomanti dentalne medicine Razgoršek Sara 21. 2. 2020 Pintar Denis 15. 5. 2020 Bozovičar Matija 17. 5. 2020 Božič Veronika 17. 5. 2020 Hvala Tomaž 17. 5. 2020 Milić David 17. 5. 2020 Poderžan Rebeka 17. 5. 2020 Škrjanc Lenart 17. 5. 2020 Jeglič Anita 26. 5. 2020 Keršnik Maša 27. 5. 2020 Leopold Klemen 27. 5. 2020 Tacer Ema 28. 5. 2020 Kvas Miha 19. 6. 2020 Vičič Nina 8. 7. 2020 Antolin Živa 9. 7. 2020 Strmšek Domen 3. 8. 2020 Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani od 7. maja do 24. avgusta 2020 382 Diplomanti na Medicinski fakulteti v Mariboru Petrovič Barbara 3. 8. 2020 Simič Žiga 3. 8. 2020 Avsenak Andrej 4. 8. 2020 Kocijančič Debora 5. 8. 2020 Prah Maja 5. 8. 2020 Klobas Nika 6. 8. 2020 Lindič Jure 6. 8. 2020 Platnjak Marko 7. 8. 2020 Boček Maja 13. 8. 2020 Ficko Dominik 13. 8. 2020 Fakin Tina 17. 8. 2020 Lovrec Krstić Tina 17. 8. 2020 Lušnic Nika 17. 8. 2020 Rowbottom Hojka 17. 8. 2020 Stanković Petak Lucija 18. 8. 2020 Zorjan Jasmina 19. 8. 2020 Lužnik Jan 21. 8. 2020 Nemec Emanuel 21. 8. 2020 Strajnar Sara 21. 8. 2020 Djačkaj Adriana 26. 5. 2020 Kosi Valentina 2. 6. 2020 Šoštarič Kristijan 18. 6. 2020 Rutar Tjaša 26. 6. 2020 Zagorc Veronika 1. 7. 2020 Cvetko Tomaž 6. 7. 2020 Vrbinc Urška 6. 7. 2020 Primec Matija 8. 7. 2020 Senčar Neja 8. 7. 2020 Ahmetović Dejvid 9. 7. 2020 Kos Jera 15. 7. 2020 Sotošek Žiga 15. 7. 2020 Turk Neja 15. 7. 2020 Šaloven Nika 16. 7. 2020 Fras Kornelija 22. 7. 2020 Trojner Teodor 22. 7. 2020 Hladnik Gaja 31. 7. 2020 Jankovska Natasha 31. 7. 2020 Pahič Katja 31. 7. 2020 Ledinek Živa 3. 8. 2020 383MedRazgl.2020;59(3): Navodila avtorjem Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 384 Navodila avtorjem prispevkov ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 385MedRazgl.2020;59(3): trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 386 Navodila avtorjem prispevkov Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 387MedRazgl.2020;59(3): se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 388 Navodila avtorjem prispevkov Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods 389MedRazgl.2020;59(3): Guidelines for authors the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 390 Guidelines for authors stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 391MedRazgl.2020;59(3): in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 392 Guidelines for authors of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 393MedRazgl.2020;59(3): and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 394 Guidelines for authors ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Tilen Kristanc ODGOvORNI uREDNIK Gašper Tonin TEHNIČNI uREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič uRED NIš KI ODBOR Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan Kokol, Zala Roš, Uroš Tršan, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICI ZA ANGLEšKI JEZIK Lucija Skarlovnik, Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Jurij Martinčič PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Gašper Tonin PRODuCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič EDITORIAL BOARD Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan Kokol, Zala Roš, Uroš Tršan, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READERS FOR ENGLISH Lucija Skarlovnik, Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Jurij Martinčič SuPPORTED BY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr20_3-naslov_naslov.qxd 25.9.2020 8:54 Page 2 LETNIK 59 šTEvILKA 3 SEPTEMBER 2020 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 59 š TEv ILK A 3 S EP TEM B ER 20 20 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 267 TheEffectofAcuteHyperglycemiaonMicrovascularEndothelialFunction –Jernej Šorli, Helena Lenasi 281 BicuspidAorticValve –Petra Novak, Katja Prokšelj 291 Low-doseAspirininthePreventionofPreeclampsia –Mateja Legan 299 TheRoleofRadiologicalImagingMethodsinPatientswithMalignantPleural Mesothelioma –Martina Vivoda Tomšič, Maja Kebe Radulović, Katarina Šurlan Popović 311 MagneticResonanceImagingFindingsinHypoxic-IschemicBrainInjuryinAdults – Viktorija Kostadinova, Katarina Šurlan Popović 319 FebrileSeizures –DiagnosticGuidelinesandSignificantDifferentialDiagnoses – Alja Kavčič, Zvonka Rener Primec 329 HeartRateTurbulence:MechanismofOrigin,StandardofMeasurementandClinical Implications –Juš Kšela 339 ResistancetoRocuroniumina PropionicAcidemiaPatient−CaseReportandLiterature Review –Armand Dominik Škapin, Jurij Janež 347 HowtoWriteandPublisha ScientificManuscript?ScientificWritingandStructure ofScientificResearchPapers –Gašper Tonin 367 StudyonTheEfficacyandSafetyofaTramadolandParacetamolCombination inPatientswithPostoperativePain –Gorazd Požlep, Breda Barbič Žagar, Gašper Marinšek, Špela Plut 379 CorrectionoftheArticleNewerTherapeuticGroupsfortheTreatmentofDiabetesType2 381 ListofGraduatedStudents 389 GuidelinesforAuthors 267 Vplivakutnehiperglikemijenaendotelijskofunkcijomikrožilja –Jernej Šorli, Helena Lenasi 281 Bikuspidnaaortnazaklopka –Petra Novak, Katja Prokšelj 291 Nizkadozaaspirinav preprečevanjupreeklampsije –Mateja Legan 299 Vlogaradiološkihslikovnihpreiskovalnihmetodpribolnikihz malignimplevralnim mezoteliomom –Martina Vivoda Tomšič, Maja Kebe Radulović, Katarina Šurlan Popović 311 Značilnostislikanjaz magnetnoresonancoobhipoksično-ishemičniokvari možganovinepriodraslih –Viktorija Kostadinova, Katarina Šurlan Popović 319 Vročinskikrči –diagnostičnapriporočilainpomembnediferencialnediagnoze – Alja Kavčič, Zvonka Rener Primec 329 Turbulencasrčnefrekvence:mehanizminastanka,standardiizračunavanjainklinični pomen –Juš Kšela 339 Odpornostnarokuronijpripacientkis propionskoacidemijo−predstavitevprimera inpregledliterature –Armand Dominik Škapin, Jurij Janež 347 Kakonapisatiinobjavitiznanstveničlanek?Znanstvenopisanjeinstruktura znanstvenegaraziskovalnegaprispevka –Gašper Tonin 367 Spremljanjeučinkovitostiinvarnostizdravljenjapooperativnebolečines kombinacijo tramadolainparacetamola –Gorazd Požlep, Breda Barbič Žagar, Gašper Marinšek, Špela Plut 379 PopravekčlankaNovejšeterapevtskeskupinezazdravljenjesladkorneboleznitipa2 381 Seznamdiplomantov 383 Navodilaavtorjem 389 GuidelinesforAuthors mr20_3-naslov_naslov.qxd 25.9.2020 8:54 Page 1