Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 80 Ključna sporočila o rabi kondoma Bojana Pinter Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Uvod Genitalna okužba s človeškimi papilomavirusi (HPV) je povezana z nastankom raka materničnega vratu, s predrakavimi spremembami materničnega vratu, anogenitalnimi bradavicami in z drugimi anogenital- nimi raki (1). Raziskave kažejo, da so glavni dejavniki tveganja genitalnih okužb s HPV pri ženskah: nov moški spolni partner, večje vseživljenjsko število spolnih partnerjev tako pri ženskah kot pri njihovih moških partnerjih, nemonogamen moški partner. Trenutna poglavitna ukrepa za preprečevanje raka materničnega vratu sta presejanje za raka maternič- nega vratu ter cepljenje proti HPV (2). Dosedanje raziskave kažejo, da raba moškega kon- doma, če se uporablja pravilno in dosledno, po- membno ščiti pred številnimi spolnim prenosljivimi okužbami (SPO), tudi če ne prepreči prenosa s kože na kožo na mestu, kjer ni zaščite s kondomom (3). Podatki o zaščitnem učinku kondoma pred okužbo s HPV in povezanimi lezijami materničnega vratu so bili dolgo časa nejasni. V sistematičnem pregledu in meta-analizi raziskav (večinoma presečnih) iz leta 2002 in 2004 so nekonsistentni rezultati pokazali, da raba kondoma verjetno ne prepreči okužbe s HPV, čeprav lahko zaščiti pred pojavom genitalnih brada- vic, cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) ali ra- kom materničnega vratu (1) ter pospeši regresijo CIN, očiščenje virusa HPV pri ženskah ter pospeši re- gresijo s HPV povezanih lezij penisa (3). Te ugotovi- tve so odmevale v priporočilu ameriškega Centra za nadzor bolezni in preventivo (Center for Disease Control and Prevention, CDC) o preprečevanju raka materničnega vratu leta 2004. Kljub opozorilom av- torjev sistematičnega pregleda (4), da presečne štu- dije niso primerne za ocenjevanje učinkovitosti kon- doma, je bil zaključek poročila, da kondomov ni mo- goče priporočiti za primarno preprečevanje raka ma- terničnega vratu, čeprav dokazi kažejo na učinkovi- tost proti raku materničnega vratu. Tako je leta 2004 ameriška Uprava za hrano in zdravila dopolnila ozna- čevanje kondomov z informacijo o pomanjkanju do- kazov o zaščitnem učinku kondoma pred okužbo s HPV (1). Pogled na zaščitno vlogo kondoma je začela spremi- njati prospektivna ameriška raziskava, objavljena leta 2006, ki je pokazala 70 % manjše tveganje oku- žbe s HPV ob dosledni rabi kondoma (5). Kljub tem dokazom so se tudi pri nas v Sloveniji v letih priprav na cepljenje proti HPV, ki je bilo uvedeno leta 2009, pojavljali glasovi proti kondomu. Na nestrokovno in škodljivo diskreditacijo kondoma smo opozorili gine- kologi v Mreži nosilcev varovanja spolnega in repro- duktivnega zdravja mladostnikov s svojim mnenjem o promociji cepljenja proti HPV, objavljenim v reviji Isis v maju 2007, kjer smo poudarili: »Uvedbo ceplje- nja proti HPV mora spremljati celostna informacija, Povzetek Dosedanje raziskave kažejo, da raba moškega kondoma pomembno ščiti pred številnimi spolno pre- nosljivimi okužbami, podatki o zaščitnem učinku kondoma pred okužbo s človeškimi papilomavirusi (HPV) pa so bili dolgo časa nejasni. Že dolgo je sicer znano, da lahko raba kondoma ščiti pred pojavom genitalnih bradavic, cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) in rakom materničnega vratu ter po- speši regresijo CIN, očiščenje virusa HPV pri ženskah ter pospeši regresijo s HPV povezanih lezij penisa. Novejše raziskave so pokazale manjše tveganje okužbe s HPV ob dosledni rabi kondoma tako pri žen- skah kot pri moških. Raziskave tudi kažejo, da bi lahko raba kondoma zmanjšala tveganje napredovanja raka materničnega vratu, saj izpostavljenost neoplastičnih epitelijskih celic materničnega vratu semen- ski tekočini okrepi tumorogenezo z induciranjem vnetnih in angiogenih poti v cervikalnem epiteliju. Zato je redna in dosledna raba kondoma priporočljiva za zmanjšanje genitalnega prenosa HPV in zmanjšanje incidence raka materničnega vratu. Ključne besede: RMV, spolno prenosljive okužbe, HPV, raba kondoma Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 81 predvsem je treba vedno hkrati poudarjati varnejšo spolnost. Pri obveščanju o cepljenju, žal, nekateri strokovnjaki zmanjšujejo pomen uporabe kondoma. Menimo, da je opuščanje uporabe kondoma z name- nom spodbujanja cepljenja proti HPV nestrokovno in neodgovorno, saj vemo, da dosledna uporaba kon- doma prepreči prenos HPV v 70 % ter hkrati dovolj dobro preprečuje tudi prenos drugih spolno prenos- ljivih okužb.« (6). Na osnovi novejših raziskav so sta- lišča CDC sedaj spremenjena: »…v nekaj prospektiv- nih raziskavah so ugotovili, da kondom varuje pred genitalno okužbo s HPV.« (7). Svetovna zdravstvena organizacija pa priporoča celosten pristop v obrav- navi raka materničnega vratu. V primarno preventivo tako uvršča cepljenje proti HPV ter promocijo rabe kondoma in oskrbo s kondomi, polega tega pa še spolno vzgojo o varni spolnosti, obrezovanje moških in opozarjanje na to, da je kajenje nevarno tudi za nastanek raka materničnega vratu. V sekundarno preventivo uvršča presejanje in zdravljenje predraka- vih sprememb, v terciarno preventivo pa zdravljenje raka materničnega vratu (8). V prispevku bomo pregledali najpomembnejše razi- skave o učinkovitosti rabe kondoma pri preprečeva- nju okužbe s HPV, očiščenju HPV in pospeševanju re- gresije CIN ter s HPV povezanih lezij penisa pri moških ter pojasniti morebitni mehanizem zaščit- nega učinka kondoma na tumorogenezo. Raba kondoma in okužba s HPV pri ženskah Za vpogled v učinkovitost kondoma proti HPV-okužbi je pomembna ameriška raziskava Winerjeve in sod., objavljena leta 2006, kjer so vsake štiri mesece pre- gledali 82 študentk, ki ob začetku raziskave še niso imele spolnih odnosov, in prospektivno beležili nji- hovo spolno dejavnost, rabo kondomov in okužbo s HPV. Dekleta, katerih partnerji so v osmih mesecih pred HPV testiranjem dosledno (100 %) uporabljali kondom, so imela za 70 % manjše tveganje okužbe s HPV v primerjavi z dekleti, katerih partnerji so upo- rabljali kondom pri manj kot 5 % spolnih odnosih. Po- gosta raba kondoma, opredeljena kot raba kondoma v 50–99 % spolnih odnosih, je za 50 % znižala inci- denco okužb s HPV. Raziskava je nedvomno potrdila, da dosledna raba moškega kondoma zmanjša tvega- nje genitalne okužbe s HPV (5). V ameriški prospektivni raziskavi, objavljeni leta 2006, so med 49 HPV pozitivnimi mladostnicami pre- učevali povezanost potencialnih dejavnikov, kot so raba kondoma, spolno vedenje in sočasne SPO s tra- janjem genitalnih okužb s HPV. Opazovanje je trajalo več kot dve leti. Ugotovili so, da je očistek hitrejši pri mladostnicah, ki so uporabljale kondom v več kot 60 %. Dolgotrajnejša HPV okužba je bila pogostejša pri okužbi z onkogenimi tipi HPV in ob sočasni okužbi s Chlamydia trachomatis ali Trichomonas vaginalis. Zgodnejši očistek HPV je bil opažen pri mladostnicah, ki niso imele več spolnih partnerjev v času okužbe s HPV. Te ugotovitve podpirajo preventivna priporo- čila o zmanjševanju števila spolnih partnerjev, dosle- dni rabi kondoma in presejanju na SPO (9). Raba kondoma in regresija CIN Pri ženskah s trdovratnimi okužbami s HPV je pove- čano tveganje progresije CIN. Prenos HPV med spol- nimi partnerji lahko ohranja virusno okužbo in tako lahko posledično vpliva na klinični potek CIN. V nizo- zemski raziskavi učinka rabe kondoma na regresijo CIN in očistka HPV, objavljeni leta 2003, so randomi- zirali ženske z relativno majhnimi lezijami CIN in nji- hove moški spolne partnerje na skupino, ki je upo- rabljala kondom (72 parov) in skupino, ki kondoma ni uporabljala (76 parov). Vsakih 3–6 mesecev so opra- vili kolposkopijo, citologijo in testiranje na HPV ter na začetku raziskave biopsijo materničnega vratu. Pri ženskah v skupini s kondomi je bila v dveh letih pri CIN kumulativna regresijska stopnja 53 % v primer- javi s 35 % v skupini brez uporabe kondoma. Dveletni kumulativni očistek HPV je bil 23 % v skupini žensk z uporabo kondoma, in 4 % v skupini žensk brez upo- rabe kondoma. Ugodni učinek rabe kondoma se je pokazal že po šestih mesecih rabe. Raziskovalci so za- ključili, da raba kondoma spodbuja regresijo CIN in očistek HPV (10). V sistematičnem pregledu osmih prospektivnih razi- skav o učinkovitosti moških kondomov pri prepreče- vanju okužbe s HPV in displazije materničnega vratu iz leta 2014 so v štirih študijah dokazali statistično pomembno zaščitni učinek dosledne uporabe kondo- mov na okužbo s HPV in pojav CIN (4). V preostalih štirih študijah je bil prav tako opažen zaščitni učinek kondoma, ki pa ni bil statistično značilen. Razisko- valci zaključujejo, da je pri dosledni rabi kondoma bistveno manjše tveganje okužbe s HPV in večja ver- jetnost očiščenja obstoječe okužbe s HPV ter večja možnost za regresijo CIN. Raziskovalci opozarjajo, da je učinek kondoma v raziskavah morda celo podce- njen zaradi nedosledne rabe ali napak pri uporabi, če v študijah tega dosledno ne preverjajo. Prav tako je možno, da imajo uporabniki kondomov več spolnih partnerjev in so zato bolj izpostavljeni okužbi kot manj dosledni uporabniki z manj partnerji, zato opa- zovana razlika v zaščiti v raziskavah ni tako velika, kot Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 82 če bi bilo spolno vedenje vseh enako. Poleg tega je lahko navajanje redne in dosledne rabe kondoma za- radi norm in časovne oddaljenosti manj verodo- stojno. Glede na ugotovitve raziskav omenjeni stro- kovnjaki priporočajo spodbujanje rabe kondoma, ker: • HPV cepivo ne ščiti pred vsemi HPV genotipi, ki so povezani z rakom materničnega vratu in ano- genitalnimi bradavicami, zato lahko redna raba kondoma ščiti pred okužbami z HPV genotipi, ki jih ni v cepivu; • raba kondoma pospeši očiščenje okužbe s HPV, ker se zmanjša stalen prenos virusa med spol- nima partnerjema; • raba kondoma pospeši regresijo CIN lezij, zato bi hipotetično v nekaterih primerih kirurško zdrav- ljenje morda ne bilo potrebno; • raba kondoma lahko zmanjša ponovne okužbe s HPV pri ženskah, ki so že bile zdravljenje zaradi CIN, zato bi bila hipotetično ob rabi kondoma manjša verjetnost za razvoj raka materničnega vratu (4). Raba kondoma in okužba s HPV pri moških V mednarodni prospektivni raziskavi (ZDA, Mehika, Brazilija), objavljeni leta 2013, so 3323 moških razde- lili v skupine glede na spolno vedenje (96 % je bilo heteroseksualnih moških) in partnerstvo in opazovali pogostost anogenitalne okužbe s HPV in očistek HPV glede na rabo kondoma v obdobju štirih let. Med moškimi brez stalnega spolnega partnerja je bilo tve- ganje okužbe s HPV dvakrat manjše pri tistih, ki so vedno uporabljali kondomi v primerjavi s tistimi, ki nikoli niso uporabljali kondomov. Verjetnost očišče- nja okužbe z onkogenim HPV je bila za 30 % večja med nemonogamnimi moškimi, ki so vedno uporab- ljali kondom pri nestalnih partnerjih v primerjavi z moškimi, ki nikoli niso uporabljali kondomov. Pri mo- nogamnih moških ni bilo učinka rabe kondoma na okužbo z HPV ali njegovo očiščenje. Raziskovalci za- ključujejo, da je pri moških potrebno spodbujati rabo kondoma v kombinaciji s cepljenjem proti HPV (11). Lezije penisa, povezane s HPV, so pogoste pri moških, ki so spolni partnerji žensk s CIN. Naravni potek in kli- nični pomen teh lezij je nejasen. V nizozemski razi- skavi, objavljeni leta 2003, so randomizirali ženske s CIN in njihove moške spolne partnerje glede na rabo kondomov. Pri moških so preverili, ali imajo lezije pe- nisa in HPV-okužbo. Mediani čas spremljanja je bil 13,1 meseca. Rezultate so ocenili pri 57 moških v sku- pini s kondomom in pri 43 moških iz skupine brez kondoma. Uporaba kondoma je skrajšala povprečni čas regresije ploskih lezij penisa za 2,1-krat, učinka pa ni bilo opaziti pri papularnih lezijah. Pri HPV-negativ- nih moških je bil bistveno krajši mediani čas do regre- sije ploskih lezij (3,8 meseca) v primerjavi z moškimi s HPV-pozitivnim statusom (8,5 mesecev). Tako je raziskava potrdila, da je regresija ploskih lezij penisa odvisna od HPV statusa in hitrejša ob rabi kondoma. Raziskovalci so zaključili, da je pozitiven učinek rabe kondoma verjetno posledica preprečevanja prenosa virusov med spolni partnerji (12). Mehanizem zaščitnega delovanja kondoma Metaanalize in sistematični pregledi raziskav kažejo, da je v splošni populaciji moških srednjih let mogoče najti HPV DNA v semenski tekočini (ST) v 10 do 16 % primerov (13). Okužba s HPV je pri moških povezana z neplodnostjo (14) in s pojavom nekaterih genitouri- narnih rakov (15). Prenos HPV iz moškega na žensko je dejavnik tveganja raka materničnega vratu. Zato je pomembna tudi zaščita pred prenosom HPV z rabo kondoma. Morebitni zaščitni mehanizem delovanja kondoma je v tem, da kondom fizikalno prepeči iz- menjavanje telesnih tekočin, kot sta ST in vaginalni izločki pri osebah okuženih s HPV (4,11,12). Pri žen- skah, ki so že okužene s HPV, pa se z rabo kondoma zmanjša izpostavljenost s HPV okuženih cervikalnih celic ST (16), ki vsebuje številne vnetne mediatorje, ki regulirajo rast tumorjev (17). V južnoafriški raziskavi, objavljeni leta 2012, so razi- skovali vlogo ST pri uravnavanju rasti neoplastičnih celic materničnega vratu in tumorogeneze. Z upo- rabo celic cervikalnega adenokarcinoma maternič- nega vratu (HeLa celice) in vitro so ugotovili, da ST spodbudi izražanje vnetnih encimov prostaglandin endoperoksid sintaze 1 in 2 (PTGS1 in PTGS2), citoki- nov interlevkina (IL) -6 in -11 ter vaskularnega endo- telijskega rastnega faktorja A (VEGF-A). Da bi raziskali vlogo ST pri rasti tumorskih celic in vivo, so kseno- grafsko vsadili HeLa celice pod kožo hrbta miši. Intra- peritonealno dodajanje ST je hitro in znatno pove- čalo hitrost rasti tumorja in velikost HeLa celic pri miših. Prav tako kot in vitro so tudi in vivo potrdili, da ST pospeši izražanje vnetnih encimov PTGS, citokinov in VEGF-A. Poleg tega ugotovili, da ST poveča velikost krvnih žil v ksenograftih HeLa celic. Raziskava je po- trdila, da ST inducira vnetne poti, tvorbo citokinov, ekspresijo VEGF-A in celično proliferacijo v neopla- stičnih celicah materničnega vratu (17). V nadaljeva- nju so raziskovalci na in vitro HeLa celicah ugotovili, da je ST okrepila izražanje proangiogenih hemokinov IL-8 in onkogena GRO. Ugotovitve kažejo, da bi po- Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 83 navljajoča se izpostavljenost neoplastičnih epitelij- skih celic materničnega vratu semenski tekočini pri spolno aktivnih ženskah lahko okrepila tumoroge- nezo z induciranjem vnetnih in angiogenih poti v cervikalnem epiteliju (18). Zaključek Tveganje okužbe s HPV in posledičnim rakom mater- ničnega vratu lahko, poleg s cepljenjem proti HPV in presejalnimi pregledi, zmanjšamo z dosledno rabo kondoma. Dosledna raba kondoma ščiti tudi pred okužbami s HPV genotipi, ki jih ni v cepivu, pospeši očiščenje okužbe s HPV in regresijo CIN ter lahko zmanjša ponovne okužbe s HPV pri ženskah, ki so že bile zdravljenje zaradi CIN. Raba kondoma zmanjša izpostavljenost semenski tekočini in lahko tako zmanjša tveganje raka materničnega vratu, saj izpo- stavljenost neoplastičnih epitelijskih celic maternič- nega vratu semenski tekočini okrepi tumorogenezo z induciranjem vnetnih in angiogenih poti v cervikal- nem epiteliju. Za t o j e r e d n a i n d o s l edna raba kon- doma priporočljiva za zmanjšanje genitalnega pre- nosa HPV in zmanjšanje incidence raka materničnega vratu. Literatura 1. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical ne- oplasia? A meta-analysis. Sex Transm Dis. 2002;29(11):725−35. 2. Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, Elwood JM. Risk factors for and prevention of human papillo- maviruses (HPV), genital warts and cervical cancer. J Infect. 2013;66(3):207−17. 3. Holmes KK, Levine R, Weaver M. Effectiveness of condoms in preventing sexually transmitted infec- tions. Bull World Health Organ. 2004;82(6):454−61. 4. L a m J U , R e b o l j M , D u g u é P A , B o n d e J , v o n E u l e r - Chelpin M, Lynge E. Condom use in prevention of Hu- man Papillomavirus infections and cervical neopla- sia: systematic review of longitudinal studies. J Med Screen. 2014;21(1):38−50. 5. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O'Reilly S, Kiviat NB, Holmes KK, Koutsky LA. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 2006;354(25):2645−54. 6. Pinter B, Zagode Krenčič A, Pavičević L, Rožič Vičič N, Anderle A, Podlipnik M et al. Strokovna mnenja o promociji cepljenja proti HPV. Isis. 2017;16(5):12. 7. Center for Disease Control and Prevention. Condom Effectiveness. Fact Sheet for Public Health Personnel. Atlanta: Center for Disease Control and Prevention; 2019 [cited 2019 Oct 1]. Available from: https://www.cdc.gov/condomeffectiveness/la- tex.html 8. World Health Organization. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Geneva: World Health Organization; 2019 [cited 2019 Oct 1]. Available from: https://www.who.int/en/news-room/fact- sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)-and-cer- vical-cancer 9. Shew ML, Fortenberry JD, Tu W, Juliar BE, Batteiger BE, Qadadri B, Brown DR. Association of condom use, sexual behaviors, and sexually transmitted infections with the duration of genital human papillomavirus infection among adolescent women. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160(2):151−6. 10. Hoge w oning CJ , Ble e ke r MC , v an de n Brule AJ , Vo- orhorst FJ, Snijders PJ, Berkhof J, Westenend PJ, Mei- jer CJ. Condom use promotes regression of cervical intraepithelial neoplasia and clearance of human pa- pillomavirus: a randomized clinical trial. Int J Cancer. 2003;107(5):811−6. 11. Pierce Campbell CM, Lin HY, Fulp W, Papenfuss MR, Salmerón JJ, Quiterio MM, Lazcano-Ponce E, Villa LL, Giuliano AR. Consistent condom use reduces the ge- nital human papillomavirus burden among high-risk men: the HPV infection in men study. J Infect Dis. 2013;208(3):373−84. 12. Bleeker MC, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, van den Brule AJ, Snijders PJ, Starink TM, Berkhof J, Meijer CJ. Condom use promotes regression of human papillo- mavirus-associated penile lesions in male sexual partners of women with cervical intraepithelial neo- plasia. Int J Cancer. 2003;107(5):804−10. 13. Laprise C, Trottier H, Monnier P, Coutlée F, Mayrand MH. Prevalence of human papillomaviruses in se- men: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2014;29(4):640−51. 14. Zacharis K, Messini CI, Anifandis G, Koukoulis G, Satra M, Daponte A. Human Papilloma Virus (HPV) and Fertilization: A Mini Review. Medicina (Kaunas). 2018;54(4):e50. 15. Cai T, Di Vico T, Durante J, Tognarelli A, Bartoletti R. Human papilloma virus and genitourinary cancers: a narrative review. Minerva Urol Nefrol. 2018;70(6):579−87. 16. Wang X1, Zhuang J, Wu K, Xu R, Li M, Lu Y. Human semen: the biological basis of sexual behaviour to promote human papillomavirus infection and cervi- cal cancer. Med Hypotheses. 2010;74(6):1015−6. 17. Sutherland JR, Sales KJ, Jabbour HN, Katz AA. Seminal plasma enhances cervical adenocarcinoma cell proli- feration and tumour growth in vivo. PLoS One. 2012;7(3):e33848. 18. Sales KJ1, Sutherland JR, Jabbour HN, Katz AA. Semi- nal plasma induces angiogenic chemokine expression in cervical cancer cells and regulates vascular function. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(10):1789−95.