Koraki mojega življenja 6. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Onkološki inštitut Ljubljana, Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije, Zveza slovenskih društev za boj proti raku Brdo pri Kranju, 6. november 2015 OnkološkiinštitutLjubljana,Ministrstvo zazdravjeRepublikeSlovenije 4. I Z O B R A Ž E V A L N I D A NPROGRAMAZORA BrdopriKranju,20.april2012 Črtnakoda ZADNJASTRAN ‐okvirno ZBORNIK 6. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Brdo pri Kranju, 6. november 2015 ZBORNIK PREDAVANJ Založnik: Onkološki inštitut Ljubljana, 2015 Onkološki inštitut Ljubljana Ministrstvo za zdravje republike Slovenije Zveza slovenskih društev za boj proti raku CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 618.146-006(497.4)(083.97) 618.146-076.5(082) IZOBRAŽEVALNI dan programa ZORA z mednarodno udeležbo (6; 2015; Predoslje) Zbornik predavanj / 6. izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo, Brdo pri Kranju, 6. november 2015; [organizatorji] Onkološki inštitut Ljubljana [in] Ministrstvo za zdravje RS ; [uredniki Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj]. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2015 ISBN 978-961-6071-91-8 1. Ivanuš, Urška 2. Onkološki inštitut (Ljubljana) 3. Slovenija. Ministrstvo za zdravje 281769216 Organizatorji izobraževalnega dne Onkološki inštitut Ljubljana, Ministrstvo za zdravje RS, Zveza slovenskih društev za boj proti raku Uredniki Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Recenzenti Maja Primic Žakelj, Mario Poljak, Urška Ivanuš, Iztok Takač, Mojca Florjančič, Veronika Učakar, Mateja Krajc Znanstveni svet Maja Primic Žakelj, Ana Pogačnik, Margareta Strojan Fležar, Alenka Repše Fokter, Špela Smrkolj, Iztok Takač, Martina Bučar, Marko Mlinarič, Urška Ivanuš, Mojca Florjančič Organizacijski odbor Urška Ivanuš, Mojca Florjančič, Mojca Kuster, Tine Jerman, Blanka Mikl Mežnar Tehnično urejanje Tine Jerman Založnik Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana http://zora.onko-i.si 01/58 79 606 zora@onko-i.si Leto izida: 2015 Število izvodov: 550 Oblikovanje in tisk: FOTA-COP d.o.o. 6. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Brdo pri Kranju, 6. november 2015 ZBORNIK PREDAVANJ Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 3 Kazalo Predgovor .............................................................................................................................................................................. 5 Maja Primic Žakelj, vodja Državnega programa ZORA Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2014/2015 ................................................................................................. 7 Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš Nove Smernice za zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu ......................................... 11 Iztok Takač, Špela Smrkolj, Urška Ivanuš, Darja Arko, Andraž Dovnik Zapleteni kolposkopski primeri .................................................................................................................................. 12 Leon Meglič Tveganje prezgodnjega poroda po konizaciji: pregled literature in slovenski rezultati ................. 15 Nina Jančar, Barbara Mihevc Ponikvar, Sonja Tomšič HPV negativni rak materničnega vratu ................................................................................................................... 21 Andraž Dovnik, Maja Pakiž, Mario Poljak Neobičajna oblika ploščatoceličnega karcinoma .............................................................................................. 23 Alenka Repše Fokter, Cvetka Skušek Fakin, Boris Pospihalj Ujemanje citoloških in histopatoloških izvidov: slovenski rezultati ......................................................... 26 Vivijana Snoj, Urška Ivanuš, Ana Pogačnik, Maja Primic Žakelj HPV v Sloveniji: rezultati slovenskih raziskav (2012−2015) in uporaba s HPV-povezane tehnologije ............................................................................................................................................................................ 37 Mario Poljak Test HPV doma za neodzivnice programa ZORA: preliminarni rezultati ................................................. 49 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Rak materničnega vratu odkrit s testom HPV doma pri neodzivnici ....................................................... 56 Uršula Salobir Gajšek, Jakob Koren, Marica Miklavc, Zlatko Iternička, Simona Šramek Zatler, Alenka Repše Fokter CIN 3 po cepljenju proti HPV pri pacientki z družinsko anamnezo raka materničnega vratu .... 61 Darja Gašperlin Dovnik, Alenka Repše Fokter, Snježana Frković Grazio Cepljenje proti HPV po konizaciji – kako se pogovarjati s pacientkami .................................................. 64 Mateja Marčec, Leon Meglič, Urška Salobir Gajšek Onkološko genetsko svetovanje in testiranje na Onkološkem inštitutu – dedni rak dojk, jajčnikov in debelega črevesa ...................................................................................................................................... 66 Mateja Krajc Presejanje za raka dojk: Program DORA ................................................................................................................. 70 Katja Jarm, Mateja Krajc, Maja Primic Žakelj, Cveto Šval, Firdeusa Firi Purić, Maksimiljan Kadivec, Kristijana Hertl Kazalniki kakovosti in rezultati v slovenskem presejalnem programu DORA ...................................... 76 Katja Jarm, Mateja Krajc, Cveto Šval Nadzor kakovosti dela radiologov − odčitovalcev v procesu presejanja v programu DORA ........ 83 Kristijana Hertl, Maksimiljan Kadivec Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 4 Nadzor kakovosti dela radioloških inženirjev pri presejanju v programu DORA ................................ 86 Veronika Kutnar Obravnava žensk s spremembami materničnega vratu na Onkološkem inštitutu Ljubljana ........ 94 Sebastjan Merlo, Aleš Vakselj Cervikalna citologija: nadzor kakovosti v citologiji .......................................................................................... 96 Ana Pogačnik, Alenka Repše Fokter, Vivijana Snoj, Margareta Strojan Fležar Cervikalna patologija: posodobljena klasifikacija in smernice, informatizacija ................................. 100 Margareta Strojan Fležar, Snježana Frković Grazio, Helena Gutnik Histopatološka ocena stanja ekscizijskih robov pri konizaciji ..................................................................... 104 Snježana Frković Grazio Vloga fizioterapije po operativnem zdravljenju sprememb materničnega vratu .............................. 107 Darija Šćepanović Spodbujanje udeležbe: kakšne so posledice, če se ženska ne odzove vabilu ....................................... 112 Mojca Florjančič, Polona Škulj, Mojca Kuster, Maruška Ferjančič Vloga zdravstvene nege pri obravnavi pacientk z operativnimi posegi predrakavih sprememb materničnega vratu .................................................................................................................................. 116 Danijela Pušnik Izkušnje z naročanjem pacientk na preventivne preglede ............................................................................ 121 Polonca Abunar, Valentina Vajović Cervical cancer screening in Europe: Quality assurance and organisation of programmes ......... 125 Povzetek članka: Elfström KM, Arnheim-Dahlström L, von Karsa L, Dillner J. Cervical cancerscreening in Europe: Quality assurance and organisation of programmes. Eur J Cancer. 2015;51(8):950-68. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccination ............................................................................................... 126 Članek: Von Karsa L, Arbyn M, De Vuyst H, Dilner J, Franceschi S, Patnick J, Ronco G, Segnan N, Souonio E, Tornberg S, Anttila A, European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccination. Papillomavirus Research. 2015. Dostopno na spletu pred tiskom: http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006 Prilogi: 1. Program 6. izobraževalnega dne programa ZORA ....................................................................................... 136 2. Kazalo avtorjev .............................................................................................................................................................. 138 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 5 Predgovor Spoštovane udeleženke in cenjeni udeleženci Šestega izobraževalnega dne programa ZORA, Veseli smo, da ste se spet v velikem številu odzvali vabilu na naše tradicionalno, šesto srečanje. Kot na vsa srečanja doslej, smo tudi tokrat povabili sodelavke in sodelavce programa ZORA različnih strok, ki s svojim vsakodnevnim delom doprinesemo k uspehom programa. Od tujcev letos prihaja Dr. Lawrence von Karsa, dolgoletni sodelavec in vodja skupine za kakovost presejalnih programov pri Mednarodni agenciji za raziskovanje raka v Lyonu (IARC). Predstavil bo pravkar izšle dopolnjene smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu, ki upoštevajo tudi test HPV, govoril pa bo tudi o presejalnih programih v drugih evropskih državah in njihovi prihodnosti. Prikazal bo tudi rezultate slovenskega programa, v primerjavi z nedavno objavljenimi rezultati iz drugih evropskih držav. Kot vsako leto bomo tudi letos pregledali lanskoletno delo in novosti v programu ZORA. Slovenski strokovnjaki bodo predstavili usmeritve pri nadzoru kakovosti citologije v programu ZORA, novosti v klasifikaciji in terminologiji na področju histopatologije ter usmeritve za histopatološko oceno stanja ekscizijskih robov, usmeritve za zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu, usmeritve za cepljenja proti HPV po konizaciji ter vlogo fizioterapije in zdravstvene nege po operativnem zdravljenju sprememb materničnega vratu. Prvič bodo predstavljeni slovenski rezultati ujemanja citoloških in histoloških izvidov v programu ZORA, rezultati raziskav s področja HPV in sprejemljivosti testa HPV doma med slovenskimi neodzivnicami ter rezultati raziskave o tveganju prezgodnjega poroda po konizaciji. Sodelavci programa ZORA bodo predstavili zapletene primere iz vsakdanje prakse v kolposkopski ambulanti, pa tudi primer CIN 3 pri ženski cepljeni proti HPV in primer raka materničnega vratu, odkritega pri neodzivnici, ki je opravila test HPV doma. Predstavljena bosta tudi dva redka primera, HPV-negativni rak materničnega vratu in neobičajna oblika ploščatoceličnega karcinoma. Povabili smo tudi sodelavce presejalnega programa za raka dojk DORA, ki bodo predstavili strategijo za širitev programa DORA, prve rezultate programa in postopke za nadzor kakovosti dela izvajalcev programa. Rubrika »minutka« bo letos namenjena predstavitvi onkološkega genetskega svetovanja in testiranja. Tudi tokrat smo popoldanske strokovne teme razdelili v dva sklopa, za zdravnike in za medicinske sestre. V popoldanskem sklopu predavanj bodo med drugim prikazani primeri dobre prakse sodelovanja v programu ZORA iz nekaterih slovenskih ustanov, posebno predavanje pa bo namenjeno tudi spodbujanju udeležbe med ciljno skupino žensk v programu ZORA. Onkološkemu inštitutu Ljubljana, Ministrstvu za zdravje, Zavodu za zdravstveno zavarovanje Slovenije in Zvezi slovenskih društev za boj proti raku se zahvaljujemo, da smo lahko organizirali srečanje brez kotizacij, udeleženkam in udeležencem pa želimo, da bi jim ta dan ostal v prijetnem in koristnem spominu. Maja Primic Žakelj Vodja Državnega presejalnega programa ZORA Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 6 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 7 Uvod Državni program ZORA je bil na ravni cele države vzpostavljen leta 2003 in je najstarejši populacijski organiziran presejalni program za raka v Sloveniji. Po najboljših močeh skušamo slediti Evropskim smernicam za zagotavljanje in nadzor kakovosti v presejanju za RMV iz leta 2008 in nedavnim dopol- nitvam iz leta 2015. Slovenija je ena od evropskih držav z zgodovinsko največjo registrirano inciden- co RMV, ki pa se je v prvih desetih letih delovanja programa prepolovila. S tem se Slovenija uvršča v sam vrh držav, ki so po uvedbi organiziranega pre- sejanja učinkovito uspele zmanjšati breme RMV. V Enoti za presejalni program in registru ZORA šte- vilčno sledimo rezultatom presejanja in diagnosti- ke v presejanju odkritih sprememb, pošiljamo va- bila na presejalne preglede in opravljamo številne druge dejavnosti s področja vodenja, koordinacije in promocije programa. Šele v letu 2015 smo za naš center uspeli dobiti nekaj dodatnih finančnih sredstev in s tem tudi bolje organizirati strokovno delo. Na novo smo predvideli in delno vzpostavili strokovne in de- lovne skupine za področja ginekologije, laborato- rijske diagnostike, informatike, epidemiologije in implementacije novosti v prakso (strokovna pod- pora programu). Ko bo sprejet nov pravilnik, ki bo opredeljeval delovanje vseh treh presejalnih pro- gramov za raka, bomo vzpostavili tudi nov upravni odbor in programski svet. Na strokovnem področju Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2014/2015 Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Organizirano populacijsko presejanje za raka materničnega vratu je podprto z dokazi in oprede- ljeno v več uradnih evropskih dokumentih, kot so Priporočilo o presejanju za raka v Evropski zvezi (2003), Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu (2008) in nedavne dopolnitve Evropskih smernic (2015). Redna udeležba na presejalnih pregledih za raka materničnega vratu je tudi eno od priporočil prenovljenega Evropskega kodeksa proti raku. V Sloveniji imamo organizirani populacijski presejalni program za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu in raka (DP ZORA) že od leta 2003. Slovenske ženske so presejalni program ZORA dobro sprejele in več kot 70 % se jih redno udeležuje pregledov. Slovenija se lahko pohvali, da se je v desetih letih delovanja državnega programa ZORA incidenco raka materničnega vratu prepolovila, kar je tudi v evropskem merilu velik uspeh. Prispevek prikazuje rezultate progra- ma in dejavnost koordinacijskega centra v preteklem letu. Ključne besede: Državni program ZORA, kazalniki kakovosti, incedenca raka materničnega vratu pripravljamo dodatne smernice za zdravljenje CIN, na področju histopatologije pa uvedbo nove klasi- fikacije SZO iz leta 2014 in informatizacijo histopa- tološkega izvida. Rezultati programa ZORA: dobra pregledanost žensk in vse manj raka materničnega vratu Pregledanost, obveščenost in odziv na vabila iz Registra ZORA Dobra pregledanost ciljne skupine prebivalstva je eden najpomembnejših pogojev, ki morajo biti izpolnjeni za učinkovito delovanje presejalnih programov. V programu ZORA od leta 2003 spre- mljamo triletno pregledanost ciljne skupine žen- sk, starih 20–64 let. Kazalnik pove, kolikšen delež prebivalk RS v tej starosti se je v priporočenem triletnem intervalu udeležil vsaj enega pregleda z odvzemom BMV. Ciljna triletna pregledanost je 70-odstotna. V zadnjem obdobju (1.7. 2012–30. 6. 2015) pregle- danost v Sloveniji še vedno presega 70 % (71,4 %). Pregledanost presega ciljnih 70 % v starostni skupi- ni 20–49 let, to je v obdobju, ko je število novih bol- nic največje, še vedno pa je pregledanost manjša od želene v starosti 50–64 let, čeprav se tudi med starejšimi postopno veča. Pregledanost dosega 70 % v vseh slovenskih statističnih regijah, razen v Podravski, Pomurski, Spodnjeposavski, Notranjsko- kraški in Obalno kraški; razen v zadnji pa se v dru- gih regijah kaže rastoč trend. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 8 Če pregledanost preračunamo na pet let, kot je presejalni interval na Finskem in v Veliki Britaniji, v državah torej, ki sta drugim v Evropi za zgled, je bila v obdobju 2010–2015 pri nas ta stopnja 81,3-od- stotna, kar Slovenijo postavlja ob bok državam z najbolje organiziranim presejanjem za raka ma- terničnega vratu v Evropi. Pregledanost ciljne po- pulacije se med državami zelo razlikuje, okoli 10 % je na Madžarskem in v Franciji, več kot 70 % pa na Danskem, v Veliki Britaniji, na Irskem, Finskem, na Islandiji, v Italiji, na Švedskem in tudi v Sloveniji. V obdobju od januarja 2012 do decembra 2014 smo iz Registra ZORA poslali 131.119 vabil, 90.327 prvih in 40.792 ponovnih. Iz 27.451 odgovorov je bilo razvidno, da 6.575 žensk nima več materni- ce, ne želi na pregled ali pa so bile na njem pred kratkim. Od preostalih ustreznih 124.544 žensk smo po poslanem vabilu registrirali 66.989 izvi- dov; odziv na vabila iz Registra ZORA je bil torej 53,8 %. Po evidenci registra ZORA so bile vse ženske, stare 20–64 let, od začetka programa ZORA bodisi vsaj enkrat na preventivnem pregledu ali pa so vsaj prejele naše vabilo, kar pomeni, da so o programu dobro obveščene. Tabela 1. Brisi materničnega vratu v Registru ZORA po razlogu odvzema v letih 2005–2014.   Leto Razlog odvzema BMV 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Vsi BMV (100 %) 271.171 246.351 260.701 258.305 250.943 249.536 245.370 228.638 221.845 219.091 Presejanje (preventiva + ZORA) (%) 76,6 75,0 76,8 77,3 76,3 76,5 77,5 78,4 79,7 81,4 Kurativa (%) 8,3 9,8 10,0 9,6 9,7 9,6 8,9 8,8 8,4 7,5 Kontrola (%) 12,4 11,4 9,6 9,2 9,3 9,3 9,5 9,1 8,7 8,4 Drugo (%) 2,7 3,8 3,5 4,0 4,8 4,5 4,1 3,7 3,2 2,6 Ni podatka (%) 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 Tabela 2. Ocena presejalnih BMV (pri ženskah, starih 20–64 let) in vrsta patoloških sprememb v letih 2005–2014. Leto Ocena BMV 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Vsi presejalni BMV (100 %) 193.894 172.079 186.724 185.635 178.157 178.763 177.679 167.518 164.896 165.704 Uporabni BMV 92,1 94,1 93,9 93,6 94,8 94,8 96,4 99,8 99,8 99,9 Normalen BMV 89,0 84,6 87,6 87,6 88,3 88,3 89,7 90,4 90,8 91,1 Reaktivne/neneoplastične spremembe 7,0 7,8 5,4 6,0 5,4 5,6 5,3 4,6 4,7 4,2 Patološke spremembe 7,9 7,3 6,7 6,2 6,1 5,9 4,8 4,9 4,3 4,5 Patološke spremembe ploščatih celic 7,1 6,7 6,4 6,0 5,9 5,6 4,6 4,7 4,2 4,4 APC-N 1 3,6 3,5 3,9 3,9 3,8 3,7 2,8 2,7 2,4 2,7 APC-VS 2 – – – – – – 0,1 0,3 0,2 0,2 PIL-NS 3 2,8 2,4 1,8 1,4 1,4 1,3 1,2 1,2 1,1 1,1 PIL-VS 4 0,7 0,8 0,7 0,6 0,7 0,6 0,6 0,5 0,4 0,5 P-CA 5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Patološke spremembe žleznih celic 0,8 0,6 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 AŽC-N 6 0,7 0,5 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 AŽC-VN 7 – – – – – – 0,0 0,0 0,0 0,0 AIS/A-CA 8 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Drugo 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Sumljive celice, neopredeljene 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Druge maligne celice 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1 = APC, APM, APC-N 2 = APC-VS 3 = blaga diskarioza, PIL-NS 4 = zmerna diskarioza, huda diskarioza, PIL-VS 5 = ploščatocelični karcinom 6 = AŽC, AŽC-N 7 = AŽC-VN 8 = huda atipija žleznih celic, AIS, adenokarcinom – = ni podatka Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 9 Izvidi BMV v Registru ZORA V letu 2014 je bilo pri 207.958 ženskah odvzetih in pregledanih 219.091 BMV, v triletnem obdobju (1. 7. 2011–30. 6. 2014) pa je bilo pri skoraj 500.000 ženskah (498.191) pregledanih 661.262 BMV. Število vseh registriranih BMV v desetletnem ob- dobju 2005–2014 in odstotno porazdelitev po ra- zlogu odvzema prikazuje Tabela 1. Število BMV se je zmanjšalo predvsem po letu 2011 z uvedbo nove klasifikacije citoloških sprememb in manjši potrebi po kontrolnih BMV. Izvidi presejalnih BMV in nekateri kazalniki de- lovanja programa ZORA v letu 2013 V Tabeli 2 je prikazana ocena presejalnih BMV (pri ženskah, starih 20–64 let) in vrsta patoloških spre- memb po letih odvzema. Od vseh 165.704, v letu 2014 registriranih izvidov presejalnih BMV, jih je bilo 91,1% opredeljenih kot normalnih, 4,2 % z reaktivnimi/neneoplastičnimi spremembami, pa- toloških izvidov je bilo 4,5 %; kot kažejo podatki, se v zadnjih letih odstotek patoloških sprememb v presejalnih brisih postopno manjša (7,1 % v letu 2005, 4,4 % v letu 2014). Med patološkimi izvidi presejalnih BMV so prevla- dovale spremembe nizke stopnje (APC-N in PIL- NS), patoloških sprememb visoke stopnje je bilo v presejalnih BMV manj kot 1 % (Tabela 2). Največ patoloških sprememb visoke stopnje je bilo pri ženskah, starih 30–39 let. Za ženske, ki so bile na presejalnem pregledu v letu 2013, smo iz podatkov Registra ZORA in Registra raka RS pregledali, kakšna je bila njihova nadaljnja pot skozi program glede na izvid BMV. Od 164.364 žensk jih je 1.363 imelo take spremembe v BMV, ki po veljavnih smernicah sodijo na kolposkopijo. Ker v Registru ZORA ne beležimo opravljenih kolposkopij, smo privzeli, da so bile na kolposkopiji tiste ženske, za katere smo v Registru ZORA eno leto po odvzetem BMV registrirali histološki izvid; takih je bilo 1.100 ali 80,7 % od teoretično napotenih na kolposkopijo. Histopatološki izvid CIN2 in več (CIN2+) je imelo 719 žensk, CIN3 in več (CIN3+) pa 574 žensk. To pomeni, da je verjetnost, da bo ženska, ki pride na presejalni pregled, imela diagnosticiran CIN2+ pri nas 0,44 %, CIN3+ pa 0,35 %. Relativno nizka sto- pnja odkrivanja cervikalnih intraepitelijskih lezij je lahko posledica dobre presejanosti v Sloveniji ali manjše prevalence okužb s HPV napram nekaterim drugim evropskim državam (npr. Anglijo in Dan- ski). Pozitivna napovedna vrednost kolposkopije oz. histološke preiskave je bila 65 % (za CIN2+) oz. 52 % (za CIN3+), kar je primerljivo z rezultati v dru- gih evropskih državah. Pri citološkem izvidu APC-N in PIL-NS (po 35. letu starosti) smernice svetujejo po 6 mesecih ponovi- tev BMV in triažni test HPV. V letu 2013 je po prese- jalnem pregledu imelo taka izvida BMV 4.523 žen- sk. V Registru ZORA smo v naslednjem letu po tej diagnozi pri tej skupini registrirali le 2.878 izvidov testa HPV (63,6 %). Ker je registracija izvidov testa HPV v Registru ZORA dovolj popolna, ni jasno, ka- kšni so razlogi za to, da nekateri ginekologi smernic še vedno ne upoštevajo, na kar smo opozorili že na našem lanskem srečanju. Izvidi testa HPV v Registru ZORA Smernice za celostno obravnavo žensk s predraka- vimi spremembami materničnega vratu, objavlje- ne leta 2011, svetujejo uporabo testa HPV za triažo pri citoloških diagnozah APC-N, AŽC-N in PIL-NS (pri ženskah, starih 35 let in več) ter za spremljanje žensk po diagnozi CIN1 in po zdravljenju CIN. Izvi- de testa HPV beležimo v Registru ZORA; če ženska ne privoli, da se njen izvid vpiše v bazo Registra ZORA, dobimo samo informacijo o opravljenem testu brez vrste izvida. V letu 2011 smo zabeleži- li 7.783 testov, v letu 2012 12.329, v letu 2013 že 13.085. V letu 2014 smo v Registru ZORA zabeležili spet manj izvidov testa HPV kot leta 2013, 11.369. Indi- kacije, ki jih je na napotnico napisal ginekolog, in porazdelitev izvidov, so razvidne iz Tabele 3. Tabela 3. Izvidi testa HPV v letu 2014. Indikacija HPV+ HPV- Ni privolitve Neuporaben Skupaj Skupaj (100 %) 3.599 7.493 272 5 11.369 APC-N (%) 53,4 38,8 45,6 40,0 43,6 AŽC-N (%) 1,0 1,1 1,1 - 1,1 PIL-NS, starost 35 let+ (%) 13,3 4,3 4,0 - 7,2 CIN1 (%) 8,6 7,8 3,7 - 8,0 Po zdravljenju CIN (%) 20,4 45,5 34,6 60,0 37,3 Ni podatka 3,3 2,3 11,0 - 2,8 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 10 Rak materničnega vratu v Sloveniji do leta 2014 in pregled zgodovine BMV pri bolnicah, zbole- lih v letih 2006–2014 V letu 2014 smo v Registru raka RS zabeležili 105 novih primerov raka materničnega vratu, za polo- vico manj kot leta 2003 (211), na začetku programa. Incidenčna stopnja je še vedno največja v starosti 35–49 let. Med mlajšimi (20–34 let) je vsa leta najve- čja incidenčna stopnja raka, odkritega v stadiju 1A. Od leta 2011 se še naprej ob manjšanju incidenčne stopnje invazijskega raka veča incidenčna stopnja CIN3. Lahko, da je to posledica uporabe triažnega testa HPV in s tem večjega odkrivanja patoloških sprememb pri BMV s patološkimi spremembami nižje stopnje. Pregled zgodovine BMV iz Registra ZORA pri bolni- cah, ki so bile z RMV diagnosticirane v letih 2006– 2014 je pokazal, da se med bolnicami postopno veča delež tistih, ki nimajo v Registru ZORA registri- ranega nobenega BMV ali pa le enega ali več samo do pol leta pred diagnozo. Gre za bolnice, ki se za- gotovo niso redno udeleževale presejalnega pro- grama in so prišle na pregled zaradi kliničnih težav ali po daljšem premoru med presejalnimi pregledi. V povprečju gre za starejše ženske, ki imajo ob di- agnozi bolj razširjeno bolezen. Po pričakovanju pa se med bolnicami z invazijsko boleznijo manjša de- lež tistih, ki se redno udeležujejo presejalnega pro- grama, pa kljub temu zbolijo za rakom; leta 2006 je bilo takih 46 %, leta 2014 pa 38 %. Zaključek Državni program ZORA je bil na ravni cele države vzpostavljen leta 2003 in je najstarejši populacijski organiziran presejalni program za raka v Sloveniji. Po najboljših močeh skušamo slediti Evropskim smernicam za zagotavljanje in nadzor kakovosti v presejanju za RMV iz leta 2008 in 2015. V prihodnosti nas čakajo novi izzivi predvsem pri e-povezavi z izvajalci in uvajanju sistema za za- gotavljanje in nadzor kakovosti na vseh ravneh programa. Poseben izziv predstavlja uvajanje s HPV-povezane tehnologije v program v skladu s sodobnimi znanstvenimi spoznanji in dopolnjeni- mi Evropskimi smernicami iz leta 2015. Še posebej, ker bodo v presejanje kmalu vstopile cepljene ge- neracije deklic z manjšim tveganjem okužbe s HPV, s tem pa tudi manjšim tveganjem predrakavih sprememb visoke stopnje in RMV. Prav tako poseb- no skrb namenjamo neodzivnicam programa, ki so bolj ogrožene z RMV, ki je pri njih tudi pogosteje odkrit v razširjeni obliki. Literatura Anttila A, Bielska-Lasota M, Primic Žakelj M et al. Deter- minants for a successful implementation of popula- tion-based cancer screening programmes [citirano 2014 Sept 20]. Dosegljivo na: http://www.eusanh. eu/wp/wp-content/uploads/2011/11/EuSANH_Bro- chure_Cancerscreening.pdf Arbyn M, Anttila A, Jordan J et al. eds. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. 2nd ed. Luxembourg: Office for Official Publica- tions of the European Communities, 2008. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H et al. eds. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. 2nd edition - Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communi- ties, 2015. Coleman D, Day N, Douglas D in sod. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl 4): S1-S38. (Eu- rope Against Cancer Programme). Ivanuš U, Primic Žakelj M. Učinkovitost triažnega testa HPV pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N in rezultati triažnega testiranja HPV v 2013. Zbornik 5 izobraževalnega dne programa ZORA; 2014, 15. 10. 2014; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana. Objavljeni in še neobjavljeni podatki Registra ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana. Objavljeni in neobjavljeni podatki Registra raka RS (nekateri dostopni na: http://www.slora.si). Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka: ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu [citi- rano 2015 Okt 5]. Dosegljivo na: http://zora.onko-i.si Ronco G, van Ballegooijen M, Becker N, Chil A, Fender M, Giubilato P , et al. (17 avtorjev). Process performance of cervical screening programmes in Europe. Euro- pean Journal of Cancer, ISSN 0959-8049. [Print ed.], 2009, vol. 45, no. 15, str. 2659-2670. Sankila R, Démaret E, Hakama M, Lynge E, Schouten LJ, Parkin DM. Evaluation and monitoring of screening programmes. European Comission. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Com- munities, 2001. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 11 Nove smernice za zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu Iztok Takač 1 , Špela Smrkolj 2 , Urška Ivanuš 3 , Darja Arko 1 , Andraž Dovnik 1 1 UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Ljubljanska 5, Maribor 2 UKC Ljubljana, Ginekološka klinika, Šlajmerjeva 3, Ljubljana 3 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Smernice za zdravljenje predrakavih sprememb na materničnem vratu pripravlja strokovna skupina za pripravo Smernic za zdravljenje predrakavih spre- memb na materničnem vratu. Smernice predsta- vljajo tretjo publikacijo v seriji smernic za obrav- navo žensk s spremembami materničnega vratu. Nove smernice vsebinsko dopolnjujejo, vendar ne posegajo v še vedno sodobne in veljavne Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spre- membami materničnega vratu (Uršič Vrščaj 2011) in Smernice za obravnavo bolnic z rakom materničnega vratu v Sloveniji (Uršič Vrščaj 2012). V Smernicah za obravnavo bolnic z rakom mater- ničnega vratu je bilo poleg diagnostike raka mater- ničnega vratu natančno opisano tudi zdravljenje. Smernice za celostno obravnavo žensk s predra- kavimi spremembami materničnega vratu iz leta 2011 so se posvetile predvsem obravnavi žensk glede na citološki izvid ter spremljanju žensk s CIN 1 in po zdravljenju CIN, pri čemer se v Smernicah nismo osredotočali na zdravljenje teh sprememb. Le to bo natančno opisano v novih smernicah, ki bodo tako zaokrožile obravnavo žensk s predraka- vimi spremembami materničnega vratu. Nove smernice bodo razdeljene na več poglavij. Epidemiološkemu uvodu bodo sledila tri poglav- ja, v katerih bo ločeno opisano predlagano zdra- vljenje nizkorizičnih in visokorizičnih displazij ter sprememb žleznih celic. V ločenem poglavju bo opisana obravnava in zdravljenje predrakavih spre- memb materničnega vratu in adenokarcinoma in situ v nosečnosti. Prikazan bo tudi pomen multi- disciplinarnega pristopa k obravnavi pacientke. Zadnje poglavje predstavlja opis možnih zapletov po konizaciji. Nove smernice bodo omogočile natančnejši vpo- gled v najnovejša priporočila za zdravljenje pre- drakavih sprememb materničnega vratu. Z novimi smernicami bodo izbrani ginekologi dobili infor- macijo o najprimernejšem zdravljenju predrakavih sprememb, tako da bodo ženskam lahko dali na- tančne informacije o prednostih in slabostih pre- dlaganega zdravljenja. Literatura Uršič Vrščaj M, Rakar S, Možina A, et al. Smernice za ce- lostno obravnavo žensk s predrakavimi sprememba- mi materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut 2011: 1–34. Uršič Vrščaj M, Smrkolj Š, Petrič P , et al. Smernice za obrav- navo bolnic z rakom materničnega vratu v Sloveniji. Ljubljana: Onkološki inštitut 2012: 1–48. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnor- mal cervical cancer screening tests and cancer pre- cursors. J Low Genit Tract Dis 2013; 17: S1–S27. Broutet N, Dangou JM, Fadhil I, Lazdane G, Luciani S, Mat- hur A et al. WHO guidelines for treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2-3 and adenocarcinoma in situ. Geneva: World Health Organization 2014: 1–34. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 12 Uvod Zgodovina kolposkopije je nekoliko nenavadna. Glede na optične naprave, ki jih uporabljamo da- nes, bi dejali, da je relativno nova metoda, stara nekaj desetletij. V resnici pa mineva natančno 90 let, kar je dr. Hans Hinselmann (predstojnik gineko- loške klinike v Hamburgu) leta 1925 izumil kolpo- skop. Seveda ob inženirjih takrat (in danes) vodil- nih optičnih podjetij Leitz in Zeiss. Schiller je pregled z Lugolovo raztopino uvedel leta 1927. Šele leta 1941 sta Papanicolaou in Traut objavila uporabnost citologije pri odkrivanju raka materničnega vratu. Leta 1949 pa je Ayre razvil lo- parček za abrazivno jemanje citoloških brisov, kar je izboljšalo kakovost odvzetih vzorcev. In metode so se začele sestavljati v smiselno celoto. Minilo je nadaljnih 25 do 30 let, da se je kolposko- pija uveljavila izven nemško govoreče Evrope. Prve raziskave na osnovi kolposkopije se v svetu pojavi- jo med leti 1950 in 1954. Sama metoda kolposkopije se z nekaj posodo- bitvami uporablja tudi danes. Od kolposkopista zahteva precejšnje znanje in večletne izkušnje, da bi lahko suvereno ocenjeval spremembe na ma- terničnem vratu. O posebej zahtevnih primerih pa bomo spregovorili tukaj. Kolposkopija v nosečnosti Spada med najbolj zahtevne kolposkopije, saj je zaradi fizioloških sprememb ocenjevanje površine Zapleteni kolposkopski primeri Leon Meglič UKC Ljubljana, Ginekološka klinika, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Kolposkopija je metoda, ki je stara že 90 let, pa je še vedno zelo uporabna. Od kolposkopista se zah- teva precejšnje znanje in večletne izkušnje, da bi lahko suvereno ocenjeval spremembe na maternič- nem vratu. Še posebno pa to velja pri zapletenih kolposkopskih primerih. Kolposkopija v nosečnosti spada med najbolj zahtevne kolposkopije, saj je zaradi fizioloških sprememb ocenjevanje površine materničnega vratu še dodatno oteženo. Prav tako zahtevna je kolposkopija po operativnem ali radi- ološkem zdravljenju sprememb na materničnem vratu. Sami posegi površino zelo spremenijo, hkrati pa so to ženske, pri katerih je kolposkopija ključnega pomena za sledenje po primarnem zdravljenju. Pomembno je, da poznamo spremembe na materničnem vratu, ki sledijo nosečnosti ali pa različnim oblikam zdravljenja. Še pomembneje pa je, da znamo videno potem tudi pravilno interpretirati. Ključne besede: kolposkopija, rak materničnega vratu, CIN, konizacija, LLETZ, laserska vaporizacija, obsevanje materničnega vratu še težje. Invazivni rak mater- ničnega vratu je v nosečnosti redek, statistično ne presega 1 na 1000 nosečnic. Vendarle je med vsemi na novo odkritimi bolnicami z invazivnim rakom 1 % takih, ki so noseče. 5 % nosečnic ima bris mater- ničnega vratu (PAP) APC-N in več, čedalje več med njimi ima histološko CIN II ali III (PIL-VS). Makroskopsko lahko vidimo fiziološke spremembe kot hipertrofijo materničnega vratu, kongestijo in cianozo. Mikroskopsko pa se pokaže proliferacija interme- diarnega sloja in hiperaktivnost bazalnih celic plo- ščatoceličnega epitelija in hiperplazija, hipertrofi- ja ter metaplazija žleznega epitelija (najopaznejše pri primigravidah v drugem trimestru). Mehanični ektropij se pojavlja v prvem trimestru na sprednji ustni, periferno pa ni vidnih znakov reepitelizacije. V prvem trimestru se pojavi tudi glandularno cistič- na displazija. Gre za retencijske ciste okoli zunanje- ga materničnega ustja. Decidualna reakcija je najznačilnejša, pojavi se zgo- daj in prisotna je pri tretjini nosečnic. Najpogostej- ša oblika so polipi, ki imajo slonokoščeno barvo. Vsi ostali fenomeni se v nosečnosti le še poudari- jo do bizarnih oblik: ektropij (hipertrofija papil), transformacijska cona (povečana pravilna vaskula- rizacija, voluminozne retencijske ciste) in atipična transformacijska cona (nepravilnost mozaika in punktacij). Kolposkopija v nosečnosti je otežena tako zaradi prej opisanih sprememb, kot tudi zaradi edema vaginalne sluznice, ki lahko celo zakriva maternični Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 13 vrat in fizično izjemno moti dostop ter vizualizaci- jo le-tega, moti pa nas tudi obilna cervikalna sluz. Indikacije za kolposkopijo se pri nosečnicah v niče- mer ne razlikujejo od siceršnjih smernic. Po potre- bi mora izkušen in dobro opremljen kolposkopist (bipolarna pinceta ali kutor v ambulanti) napraviti tudi biopsijo. Tveganje krvavitve ne presega tvega- nja, da spregledamo invazivni rak. Vedeti moramo tudi, da vse spremembe, ki nasta- nejo v nosečnost, po porodu hitro regredirajo, naj- kasneje mehanični ektropij (po treh mesecih). Kolposkopija v nosečnosti se torej v bistvu ne raz- likuje od siceršnje. Zares nova je slika decidualiza- cije, vsa ostala stanja so le poudarjena slika spre- memb, ki jih najdemo tudi izven nosečnosti. Kolposkopija po operativnih posegih Operativni posegi bistveno spremenijo površino materničnega vratu. Po operacijah, kot so plastika po Donald-Fothergil- lu ter po navadni in radikalni trahelektomiji, mater- ničnega vratu ni več možno opazovati. Po vseh teh operacijah se del ali celotni maternični vrat odstra- ni, preostanek maternice pa se prekrije z vaginalno sluznico. Tako vidimo le vhod v na novo formiran cervikalni kanal (CK). Nadzor je zato mogoč le z bri- si PAP in HPV. Kolposkopija pa se omeji na sluznico nožnice ob ustju CK, kjer iščemo VAIN spremembe v povezavi s prvotno patologijo na materničnem vratu. Nasprotno s tem pa se maternični vrat in z njim morebitna kolposkopija v ničemer ne razlikujejo od siceršnje, če je bila pri bolnici narejena supra- cervikalna histerektomija. Potrebno je poučiti vse take bolnice, da ne opustijo rednega presejalnega programa. Zares zahtevne pa so kolposkopije po destrukcij- skih posegih, kot so krioterapija, kauterizacija, LLE- TZ in laserska vaporizacija ter klasična konizacija. Proces celjenja je pri vseh, sicer različnih, postopkih enak. Prva dva tedna je prizadeta površina prekrita z nekrotičnim tkivom. Nevajenemu kolposkopi- stu se lahko zdi, da gleda nekrotične spremembe raka! Toliko bolj, ker se med neenako globokimi nekrotičnimi polji prikazuje površina, kjer je nekro- za že odpadla in se vidijo hemoragična področja. V naslednjih dveh tednih nekrozo nadomesti gra- nulacijsko tkivo, ki se vidi kot temnordeča površi- na, ki ob dotiku hitro zakrvavi. Vse to je posledica novonastalih kapilar v procesu celjenja. Temu sledi proces reepitelizacije, ki vedno poteka od periferije proti centru. Ta del celjenja lahko traja od 2 do 3 mesece. Novonastali epitel je videza nezrele metaplazije z izrazitimi kislinsko bledimi področji in deluje kot recidiv oz. ostanek PIL-VS, vključno s slikami moza- ika in punktacij. Okoli poškodovanega dela materničnega vratu po- gosto vidimo neovaskularizacijo, ki poteka relativ- no urejeno in krožno. Lahko jo ločimo od neopla- stične vaskularizacije, saj ta poteka žarkasto proti CK ali pa je povsem neurejena. Celo pol leta po posegu lahko vidimo spremembe, ki spominjajo na ploščatocelično intraepitelijsko lezijo (PIL). Gre za subepitelno fibrozo, ki je gosto in slabo prekrvljena, površina pa je nagubana. Na srečo se z jodom obarva normalno. Taka fibroza v 1–4 % povzroči stenozo CK in s tem povezano di- smenorejo ali celo hematometro. Transformacijska cona (TZ) se po klasični konizaciji pomakne v novonastali CK in kolposkopiji ni do- stopna. Enako se zgodi tudi pri globoki eksciziji z diatermijsko zanko (LLETZ). Po laserski vaporizaciji in plitvem LLETZ-u pa smo priča obratni situaciji. Nastopi prolaps endocervikalnega tkiva in novona- stala TZ se izboči navzven, ter tako postane bolje vidna. Tej strukturi rečemo tudi endocervikalni gumb. Koploskopija po obsevanju Pri raku materničnega vratu FIGO stadij IIA in več se za odstranitev maternice ne odločamo, saj je verje- tnost, da bo ostalo rezidualno karcinomsko tkivo, velika. Odstranimo le pelvične bezgavke, zdravlje- nje pa dokončamo z obsevanjem. Kolposkopija pri takih bolnicah je nujna za nadzor nad morebitno ponovitvijo bolezni. Citologija je namreč omejena, saj obsevanje povzroči trajne ce- lične spremembe. Kolposkopiramo z manjšimi in krajšimi kljuni, saj so nožnice vsaj prvih 6 mesecev ožje in občutjive na dotik. Ocetni kis dobro pokaže ohranjeno tkivo in spremembe, joda pa ne uporabljamo, ker se obse- vano tkivo ne obarva. Same začetne spremembe trajajo do 6 mesecev in se kažejo v hiperemiji, nekrozi in krčenju mater- ničnega vratu. Pogoste so nekroze zgornjega dela nožnice, kar pregled še otežuje. Po koncu obdobja nekroze nastopi fibroza. Obsevano mesto otrdi, ve- zivno tkivo prekrije kapilare, zato je površina izrazi- to bleda. Vidne ostanejo le večje žile, ki tako dobijo Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 14 izgled patološkega žilja. Včasih lahko vezivno tkivo zoža vso zgornjo tretjino nožnice in materničnega vratu ne vidimo več. Včasih se fibroza z leti še sto- pnjuje, izločati se začne sokrvici podobna tekočina, kar daje vtis recidiva. Stanje verificiramo z biopsijo. Zaključek Pomembno je, da poznamo spremembe na ma- terničnem vratu, ki sledijo nosečnosti ali pa različ- nim vrstam zdravljenja. Še pomembneje pa je, da znamo videno potem tudi pravilno interpretirati. Nobena sramota ni, če za pomoč prosimo izkuše- nega kolega in bolnico pogledamo skupaj ali pa jo pošljemo v center, ki ima s posebnimi stanji več iz- kušenj. Tako je bolj varno za naše bolnice in za nas same. Literatura Torres JE, Riopelle MA. History of the colposcopy in the United States. Obstet Gynecol Clin North Am. 1993; 20: 1–12. Irvin W, Taylor P . Biopsy of lesions of the female geni- tal tract in the ambulatory setting. J Long Term Eff Med Implants 2004; 14: 185–199. Rieck GC, Bhaumik J, Beer HR, Leeson SC. Repeating cytology at initial colposcopy does not improve detecti- on of high-grade abnormalities: A retrospective cohort study of 6596 women. Gynecol Oncol 2006; 101: 228– 233. Kesić V. Kolposkopija posle tretmana grlića, vulve i vagine – reparativne i ožiljne promene. In: Kesić V. Kolpo- skopija i bolesti donjih genitalnih organa žene. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva, 2000; 271–4. Abu J, Davies Q. Endocervical curettage at the time of colposcopic assessment of the uterine cervix. Obstet Gynecol Surv 2005; 60: 315–320. Miranda AD, Rodriguez R, Novoa DM, Rojas A, Pachon A, DiazGranados CA. The use of endocervical curettage in women with low-grade squamous intraepithelial lesi- ons or atypical squamous cells of unknown significance on pap smear. J Low Genit Tract Dis. 2006; 10: 146–150. Allard JE, Rodriguez M, Rocca M, Parker MF. Biopsy site selection during colposcopy and distribution of cer- vical intraepithelial neoplasia. J Low Genit Tract Dis 2005; 9: 36–9. Guido RS, Jeronimo J, Schiffman M, Solomon D. The distribution of neoplasia arising on the cervix: Results from the ALTS trial. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 1331–1337. Kesić V. Kolposkopski izgled cerviksa, vagine i vulve posle zračenja. In: Kesić V. Kolposkopija i bolesti donjih genitalnih organa žene. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva, 2000; 271–4. Pretorius RG, Zhang X, Belinson JL, Zhang WH, Ren SD, Bao YP , et al.Distribution of cervical intraepithelial ne- oplasia 2, 3 and cancer on the uterine cervix. J Low Genit Tract Dis 2006; 10: 45–50. Massad SL, Wright TC, Cox TJ, Twiggs LB, Wilkinson E. Managing abnormal cytology results in pregnancy. J Low Genit Tract Dis 2005; 9: 146–8. Brown D, Berran P , Kaplan KJ, Winter WE, Zahn CM. Special situations: Abnormal cervical cytology during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2005; 48: 178–185. Penna C, Fambrini M, Fallani MG, Pieralli A, Scarselli G, Marchionni M. Laser CO2 conization in postmenopausal age: Risk of cervical stenosis and unsatisfactory follow- up. Gynecol Oncol 2005; 96: 771–775. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 15 Uvod Cervikalne intraepitelijske neoplazije so spremem- be na materničnem vratu, ki nastanejo kot posle- dica okužbe s človeškimi papilomavirusi (HPV). Te spremembe se najpogosteje pojavijo pri ženskah v rodnem obdobju in v nekaterih primerih vodijo v razvoj invazivnega raka materničnega vratu. Po na- vodilih Smernic za obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu ženske s plo- ščatoceličnimi ali skvamoznimi intraepitelijskimi lezijami visoke stopnje (PIL-VS; cervikalna intrae- pitelijska neoplazija (CIN) 2. in 3. stopnje) običajno zdravimo z ekscizijskimi metodami, najpogosteje z ekscizijo transformacijske cone z diatermijsko zan- ko (angl. large loop excision of transformation zone – LLETZ) in klasično konizacijo, redkeje pa z lasersko konizacijo (1–3). PIL-VS nastanejo zaradi dolgotraj- ne okužbe z visokorizičnimi genotipi HPV. Letno po podatkih Registra raka odkrijemo v Sloveniji okoli 1.000 primerov CIN 3 (957 primerov leta 2010), po- Tveganje prezgodnjega poroda po konizaciji: pregled literature in slovenski rezultati Nina Jančar 1 , Barbara Mihevc Ponikvar 2 , Sonja Tomšič 2 1 UKC Ljubljana, Ginekološka klinika, Šlajmerjeva 3, Ljubljana 2 Nacionalni inštitut za javno zdravje, Trubarjeva 2, Ljubljana Povzetek Cervikalne intraepitelijske neoplazije nastanejo kot posledica okužbe s človeškimi papilomavirusi. Najpogosteje se pojavijo pri ženskah v rodnem obdobju in lahko vodijo v razvoj raka maternične- ga vratu. Uvedba organiziranega presejanja nam omogoča, da večino teh sprememb odkrijemo in zdravimo pravočasno. Glede na izsledke predhodnih raziskav ima lahko zdravljenje teh sprememb z ekscizijskimi metodami posledice za reproduktivno zdravje žensk, saj poviša tveganje za splav in prezgodnji porod. Da bi ugotovili, kakšno je tveganje za prezgodnji porod po konizaciji v Sloveniji, smo analizirali vse porode enojčkov v obdobju 2003 do 2012. Iz analize smo izključili vse iatrogeno povzročene prezgo- dnje porode in carske reze. Od 192.730 porodov, jih je bilo blago prezgodnjih 8.420 (4,4 %), zmerno prezgodnjih 2.250 (1,2 %), zelo prezgodnjih 1.333 (0,7 %) in ekstremno prezgodnjih 603 porodov (0,3 %). Skupno je imelo 4.580 (2,4 %) porodnic v anamnezi konizacijo. V obdobju, ki smo ga ana- lizirali, se je spreminjal način konizacije, zato so imele porodnice, ki so rodile v drugi polovici tega obdobja, pogosteje opravljene manj invazivne posege (npr. LLETZ ali lasersko konizacijo). Izsledki naše raziskave potrjujejo, da je po konizaciji povečano tveganje za prezgodnji porod (OR od 2,6 do 4,8). Tveganje je povečano za vse prezgodnje porode in vse oblike konizacije. Povečano tveganje za prezgodnji porod ostaja tudi po novih, manj invazivnih načinih konizacije, vendar je za polovico manjše, kot po klasični konizaciji. Zaradi organiziranega presejanja narašča delež porodnic, ki imajo v anamnezi posege na mater- ničnem vratu. Potrebno je redno spremljanje in strokovni razmislek o prednostih in slabostih, ki jih zgodnje zdravljenje prinaša v populacijo slovenskih žensk v rodni dobi. Ključne besede: prezgodnji porod, konizacija, Slovenija datkov za CIN 2 v Registru raka ne beležijo. Posegi na materničnem vratu imajo lahko posledice na potek nosečnosti, kar je še posebej pomembno za ženske, ki pred posegom še niso rodile. Možni za- pleti so spontani splav, prezgodnji porod in nizka porodna teža (2, 4–7). V tuji in domači literaturi je že bilo objavljeno, da je po ekscizijskih posegih na materničnem vratu tveganje za prezgodnji porod višje (4–6). Prezgodnji porod, ki se v Sloveniji poja- vlja v okoli 6 % porodov, je najpomembnejši dejav- nik neonatalne obolevnosti in umrljivosti. Prezgo- daj rojeni otroci imajo lahko trajne posledice, še zlasti na centralnem živčnem sistemu in dihalih (8). Nižja kot je gestacijska starost novorojenčka, večje je tveganje za perinatalno obolevnost in umrljivost (8). Specializirane neonatalne enote so pripomogle k večjemu preživetju novorojenčkov z zelo nizko porodno težo. Skrb za take nedonošenčke predsta- vlja veliko obremenitev za zdravstveno blagajno, hkrati pa preživi tudi več otrok s hudimi posledica- mi, kar njihovo zdravljenje še podraži. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 16 Pregled literature V metaanalizi raziskav od leta 1960-2007 je bilo objavljeno, da je klasična konizacija povezana s po- višanim tveganjem za perinatalno umrljivost (rela- tivno tveganje (RR) 2,78), za zelo prezgodnji porod, manj kot 32 do 34 tednov (RR 2,87) in nizko poro- dno težo, manj kot 2000 g (RR 2,86) (5). Zaključili so, da zdravljenje z LLETZ nima pomembnejšega vpliva na omenjene perinatalne zaplete (5). Glede na predhodne raziskave je pojavnost za- pletov po zdravljenju predrakavih sprememb materničnega vratu odvisna od tehnike posega, s katerim se spremembe odstranijo, ter od časa, ki mine od posega do zanositve (9–11). Pomemben dejavnik tveganja naj bi predstavljala količina izre- zanega tkiva. V nedavni ugnezdeni študiji prime- rov s kontrolami so ugotovili dvakratno povečanje tveganja za zelo prezgodnji (28. do 32. teden) in prezgodnji (32. do 37. teden) pri ekscizijah, ki zaja- mejo več kot 15 mm tkiva v globino ali merijo več kot 2,66 kubičnih cm (12). Do podobnih zaključkov so prišle tudi druge raziskovalne skupine (13–16). Tveganje za zaplet med nosečnostjo se veča tudi s krajšanjem časovnega intervala med posegom in nosečnostjo. Tako imajo ženske, ki zanosijo v manj kot 12 mesecih po posegu na materničnem vratu, večje tveganje za spontani splav (11, 17). V zadnjem času pa se pojavljajo tudi ugibanja, če morda že sama prisotnost CIN poveča tveganje za zaplete v nosečnosti (12, 18). Postavlja se vprašanje, če okužba materničnega vratu s HPV lahko sproži mehanizme, ki vodijo v prezgodnji porod. Da bi to ovrgli ali potrdili, bi potrebovali še dodatne raziskave. Z napredkom kirurških tehnik in smernic za zdra- vljenje predrakavih sprememb na materničnem vratu se je pojavnost zapletov zmanjšala (3, 9). Mnogim raziskavam, ki so pokazale povečano tve- ganje za zaplete med nosečnostjo pri ženskah, ki so bile zdravljene zaradi predrakavih sprememb ma- terničnega vratu, je skupna uporaba agresivnejših kirurških tehnik (npr. konizacija s skalpelom), ki pa trenutno ne predstavljajo več standarda zdravlje- nja (2, 16). Raziskave, ki so vključevale zdravljenje s sodobnimi tehnikami (npr. ekscizija z diatermijsko zanko), so pokazale, da je tveganje za zaplete pri majhnih resekcijah minimalno (6, 9, 12, 16). Slovenski rezultati Izsledki zgoraj omenjenih raziskav se precej razli- kujejo zaradi razlik v načinu raziskave, številu vklju- čenih žensk in načinu izbire kontrolnih skupin ter uporabljenih kirurških tehnik, zato smo se odločili, da pregledamo še slovenske podatke. V ta namen smo pod drobnogled vzeli 10-letno obdobje od leta 2003 do 2012. V raziskavo smo vključili vse porode enojčkov od 1. januarja 2003 do 31. decembra 2012. Dvo- in večplodne nosečnosti smo namenoma iz- ključili, saj take nosečnosti že same po sebi predsta- vljajo tveganje za prezgodnji porod. Uporabili smo podatke, ki jih beležimo v Nacionalnem perinatal- nem informacijskem sistemu (NPIS), ki vključuje podatke o vseh porodih in rojstvih v slovenskih po- rodnišnicah. V porodnem zapisniku je pod rubriko ginekološka anamneza mogoče označiti, ali je ime- la porodnica v preteklosti opravljeno konizacijo in kakšno vrsto konizacije je imela (klasična konizacija ali drugi, manj invazivni načini). Zato smo želeli pre- veriti tudi, ali imata oba načina konizacije enak ali različen vpliv na pojav prezgodnjega poroda. Tiste porodnice, ki so imele zabeleženi obe vrsti konizaci- je, smo uvrstili med klasične konizacije. V Tabeli 1 so prikazani številčni podatki o porodih v Sloveniji od začetka leta 2003 do konca leta 2012. Tabela 1. Porodi, prezgodnji porodi in število poro- dnic s konizacijo v anamnezi pri enoplodnih noseč- nostih, Slovenija, 2003–2012. Vrsta poroda ali konizacije Število Odstotek Porodi ob terminu 184.310 94,3 % Prezgodnji porodi do 37. tedna 11.158 5,7 % Prezgodnji porodi do 34. tedna 3.324 1,7 % Prezgodnji porodi do 32. tedna 2.014 1,0 % Prezgodnji porodi do 28. tedna 903 0,5 % Vse oblike konizacije 4.669 2,4 % Klasična konizacija 2.127 1,1 % Konizacija - drugi načini 2.542 1,3 % Skupaj 195.468 100 % Da bi natančneje ocenili, kakšen vpliv na prezgo- dnji porod imajo zgolj posegi na materničnem vratu, smo iz analize izključili vse iatrogeno spro- žene porode in carske reze pred 37. tednom, ki so bili posledica bolezni, ki so ogrožale nosečnico ali plod (npr.: preeklampsija, kronične bolezni, zastoj plodove rasti, itd). Takšnih porodov je bilo 2.738 (1,4 %). V Tabeli 2 so prikazani številčni podatki o porodih, ki smo jih podrobneje analizirali. Tabela 2. Porodi, prezgodnji porodi in število po- rodnic s konizacijo v anamnezi pri enoplodnih no- sečnostih (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi), Slovenija, 2003–2012. Vrsta poroda ali konizacije Število Odstotek Porodi ob terminu 184.310 95,6 % Prezgodnji porodi do 37. tedna 8.420 4,4 % Prezgodnji porodi do 34. tedna 2.250 1,2 % Prezgodnji porodi do 32. tedna 1.333 0,7 % Prezgodnji porodi do 28. tedna 603 0,3 % Vse oblike konizacije 4.580 2,4 % Klasična konizacija 2.082 1,1 % Konizacija - drugi načini 2.497 1,3 % Skupaj 192.730 100 % Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 17 Slika 1. Delež porodnic z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s ko- nizacijo, glede na vrsto konizacije, Slovenija, 2003–2012. Tabela 3. Število in vrsta konizacije pri porodnicah z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sprože- ni prezgodnji porodi), Slovenija, 2003–2012. Leto Konizacija Klasična konizacija Konizacija-drugi načini Brez konizacije Skupaj (100 %) 2003 173 (1,1 %) 72 (0,4 %) 16.141 (98,5 %) 16.386 2004 196 (1,1 %) 99 (0,6 %) 16.804 (98,3 %) 17.099 2005 184 (1,1 %) 150 (0,9 %) 17.023 (98,1 %) 17.357 2006 190 (1,0 %) 181 (1,0 %) 17.903 (98,0 %) 18.274 2007 205 (1,1 %) 197 (1,0 %) 18.549 (97,9 %) 18.951 2008 243 (1,2 %) 305 (1,5 %) 20.300 (97,4 %) 20.848 2009 226 (1,1 %) 305 (1,5 %) 20.316 (97,4 %) 20.847 2010 216 (1,1 %) 358 (1,7 %) 20.704 (97,3 %) 21.278 2011 222 (1,1 %) 423 (2,0 %) 20.224 (96,9 %) 20.869 2012 227 (1,1 %) 407 (2,0 %) 20.187 (96,9 %) 20.821 Skupaj 2.082 (1,1 %) 2.497 (1,3 %) 188.151 (97,6 %) 192.730 Tabela 4. Število porodnic z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s konizacijo v anamnezi po starostnih skupinah, Slovenija, 2003–2012. Starost porodnice Konizacija DA NE Skupaj (100 %) Do 19 let 7 (0,2 %) 2.868 (99,8 %) 2.875 20–24 let 173 (0,6 %) 26.499 (99,4 %) 26.672 25–29 let 1336 (1,9 %) 70.343 (98,1 %) 71.679 30–34 let 1942 (3,0 %) 62.686 (97,0 %) 64.628 35–39 let 932 (4,1 %) 22.057 (95,9 %) 22.989 40–44 let 183 (4,9 %) 3.546 (95,1 %) 3.729 45–55 let 7 (4,4 %) 151 (95,6 %) 158 Skupaj 4.580 (2,4 %) 188.150 (97,6 %) 192.730 Zanimalo nas je tudi, kakšen je delež porodnic s konizacijo v anamnezi po posameznih starostnih skupinah. Podatki so prikazani v Tabeli 4. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 18 Iz tabel je razvidno, da so se po izključitvi iatro- genih prezgodnjih porodov zmanjšali deleži vseh prezgodnjih porodov, še najbolj pa delež blago prezgodnjih porodov, saj največkrat porod iatroge- no sprožimo prav med 34. in 37. tednom. V obdobju, ki smo ga analizirali, se je spreminjal način konizacije. Porodnice, ki so rodile v drugi po- lovici tega obdobja, so imele pogosteje opravljene manj invazivne posege (npr. LLETZ ali lasersko ko- nizacijo). Ob tem je verjetno zaradi organiziranega presejalnega programa in večje pregledanosti žen- sk naraščal delež porodnic, ki so imele v anamne- zi poseg na materničnem vratu (Slika 1) in s tem povečano tveganje za prezgodnji porod. Delež posameznih vrst konizacije glede na leto poroda je prikazan v Tabeli 3. Delež konizacij pričakovano narašča s starostjo po- rodnice, saj imajo ženske v poznejšem reproduktiv- nem obdobju večjo verjetnost za posledice dolgo- trajne okužbe s HPV. Izkazalo se je tudi, da je delež konizacij nekoliko višji pri bolj izobraženih ženskah. Med ženskami s srednjo, visoko in višjo izobrazbo jih je imelo konizacijo v anamnezi 2,6 %, med po- rodnicami s poklicno in brez strokovne izobrazbe je bil delež žensk s konizacijo od 1,6 do 2,0 %. To verjetno odraža večjo odzivnost bolj izobraženih žensk v programu ZORA ali pa je povezano s staro- stjo teh žensk ob porodu. Imajo pa porodnice z vi- soko in višjo izobrazbo nižji delež klasičnih konizacij kot manj izobražene ženske, kar nakazuje na to, da redni preventivni pregledi omogočijo odkrivanje manjših lezij, pri katerih večinoma zadoščajo manj invazivne metode zdravljenja. Pri porodnicah, ki so imele v anamnezi konizacijo, je bila v skupini višje in visoko izobraženih le-ta narejena na klasičen način v 38 %, pri srednje izobraženih v 48 %, pri poklicno izobraženih v 59 % in pri tistih z osnovno šolo ali manj v 66 %. Večji delež konizacij je bil zabeleženih pri kadilkah (3,3 %), kot pri nekadilkah (2,3 %), kar je morda povezano tako z načinom spolnega življenja kadilk, kot tudi z zmanjšano sposobnostjo organiz- ma kadilk, da očistijo okužbo s HPV. V zadnjem času se pojavljajo raziskave o tem, da imajo tudi novorojenčki, ki so rojeni v gestaciji 37 do 38 tednov lahko več težav v primerjavi s tisti- mi, ki so rojeni z gestacijo 39 tednov ali ob terminu (19). Ker nas je zanimalo tudi, če konizacija poveča verjetnost za porod pred 39. tednom, smo porode razdelili v skupine, kot je prikazano v Tabeli 5. Tabela 5. Število porodnic z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s konizacijo v anamnezi glede na gestacijsko starost novorojenčka, Slovenija, 2003–2012. Gestacijska starost Konizacija DA NE Skupaj (100 %) Do 27. tedna 6/7 63 (10,4 %) 540 (89,6 %) 603 Od 28. – 31. tedna 6/7 67 (9,2 %) 663 (90,8 %) 730 Od 32. – 33. tedna 6/7 68 (7,4 %) 849 (92,6 %) 917 Od 34. – 36. tedna 6/7 273 (4,4 %) 5.897 (95,6 %) 6.170 Od 37. – 38. tedna 6/7 1.047 (2,8 %) 35.838 (97,2 %) 36.885 39 tednov in > 3.062 (2,1 %) 144.363 (97,9 %) 147.425 Skupaj 4.580 (2,4 %) 188.150 (97,6 %) 192.730 Tabela 6. Razmerje obetov (OR) in 95 % interval zaupanja (IZ) za prezgodnji porod pri porodnicah z eno- plodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s konizacijo v anamnezi, Slovenija, 2003–2012. Primerjalna skupina so porodnice brez posega na materničnem vratu v anamnezi. Vse konizacije skupaj Prezgodnji porod OR IZ p Do 27. tedna 6/7 4,845 3,726 6,299 < 0,001 Do 31. tedna 6/7 4,539 3,778 5,452 < 0,001 Do 33. tedna 6/7 4,097 3,530 4,755 < 0,001 Do 36. tedna 6/7 2,598 2,355 2,865 < 0,001 Do 38. tedna 6/7 1,634 1,535 1,739 < 0,001 Klasična konizacija Prezgodnji porod OR IZ p Do 27. tedna 6/7 6,976 5,063 9,611 < 0,001 Do 31. tedna 6/7 6,449 5,141 8,091 < 0,001 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 19 Do 33. tedna 6/7 5,642 4,675 6,809 < 0,001 Do 36. tedna 6/7 3,333 2,926 3,797 < 0,001 Do 38. tedna 6/7 1,966 1,797 2,149 < 0,001 Konizacija – drugi načini Prezgodnji porod OR IZ p Do 27. tedna 6/7 3,087 2,012 4,737 < 0,001 Do 31. tedna 6/7 2,980 2,221 3,999 < 0,001 Do 33. tedna 6/7 2,846 2,256 3,590 < 0,001 Do 36. tedna 6/7 2,016 1,744 2,330 < 0,001 Do 38. tedna 6/7 1,388 1,273 1,513 < 0,001 Slika 2. Razmerje obetov (OR) in 95 % interval zaupanja za prezgodnji porod pri porodnicah z enoplodno nosečnostjo (izključeni iatrogeno sproženi prezgodnji porodi) s konizacijo v anamnezi, Slovenija, 2003– 2012. V Tabeli 6 in na Sliki 2 je prikazano tveganje (raz- merje obetov) prezgodnjega poroda pri ženskah s konizacijo v primerjavi z ženskami brez konizacije in sicer za ekstremno prezgodnji porod pred 28. tednom, zelo prezgodnji porod pred 32. tednom, zmerno prezgodnji porod pred 34. tednom in bla- go prezgodnji porod pred 37. tednom. Prikazano je tudi tveganje za porod pred 39. tednom. Uporabili smo univariantno analizo, za izračun razmerja obe- tov, 95 % intervala zaupanja in statistične značilno- sti (p vrednost) smo uporabili χ² test. Pripravili smo tudi multivariatno analizo in sicer za vse konizacije skupaj, klasično konizacijo in druge metode. Kot kontrolne spremenljivke smo v te mo- dele vključili: starost porodnice, zaporedni porod, kajenje in izobrazbo. Tudi v multivariatni analizi so vsi rezultati še vedno visoko statistično značilni (ni prikazano). Rezultati naše raziskave potrjujejo, da je po koni- zaciji povečano tveganje za prezgodnji porod. Tve- ganje je statistično značilno povečano za vse pre- zgodnje porode in vse oblike konizacije. Povečano tveganje za prezgodnji porod ostaja tudi po novih načinih konizacije, vendar je za polovico manjše, kot po klasični konizaciji. Ti rezultati so v skladu z nedavnimi raziskavami (12, 16), da se tveganje za prezgodnji porod veča z velikostjo izrezanega tkiva ob konizaciji. Po konizaciji je tudi nekoliko višje tve- ganje za porod pred 39. tednom. Sklep Glede na izsledke zgoraj omenjenih tujih raziskav in naše raziskave, lahko potrdimo, da imajo žen- ske po opravljeni konizaciji s katero koli tehniko povečano tveganje za prezgodnji porod. Glede na naše rezultate in rezultate najnovejših raziskav, ki Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 20 so analizirale manj invazivne tehnike zdravljenja, pa lahko ženske, ki načrtujejo nosečnost in ima- jo spremembe na materničnem vratu, kljub temu potolažimo, da so novejše, manj agresivne metode zdravljenja sprememb na materničnem vratu rela- tivno varne in najverjetneje ne bodo imele hujših posledic za njihovo zdravje in potek nosečnosti. Tako jih lahko pomirimo, če bomo dosledno upo- števali smernice za zdravljenje PIL in uporabljali ustrezne tehnike (3, 9). Kljub temu je naša dolžnost, da seznanimo ženske, da se po izrezanju večjega konusa tkiva materničnega vratu tveganje za pre- zgodnji porod pomembno zveča. Pri mladih žen- skah z nizkorizičnimi spremembami materničnega vratu ali skvamoznimi intraepitelijskimi lezijami nizke stopnje (PIL-NS), histološko označenimi kot CIN 1, moramo upoštevati, da je spremljanje pred- vsem ekspektativno. Vemo namreč, da do 90 % teh sprememb spontano izzveni v obdobju 2 let (3). Zdravimo samo tiste spremembe, ki napredujejo v PIL-VS ali vztrajajo tudi po 2 letih. Za zdravljenje teh sprememb uporabljamo predvsem destrukcij- ske metode, ki ne skrajšajo materničnega vratu (3). Delež žensk z odkritimi predrakavimi spremem- bami na materničnem vratu, ki potrebujejo opera- tivno zdravljenje že pred prvo nosečnostjo, v Slo- veniji narašča. Tudi to je posledica sistematičnega presejanja. Zato je potrebno redno spremljanje in strokovni razmislek o prednostih in slabostih, ki jih zgodnje odkrivanje in zgodnje zdravljenje, ki ni popolnoma brez posledic, prinašajo v populacijo slovenskih žensk v rodni dobi. Literatura 1. Uršič Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut 2011: 1–34. 2. Takač I, Arko D, Gorišek B, Kodrič T, Repše-Fokter A. Možnosti zdravljenja predrakastih sprememb ma- terničnega vratu. Zdrav Vestn 2009; 78: 43–8. 3. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, et al. 2012 updated consensus gu- idelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis 2013; 17: S1–S27. 4. Guzej Z, Lovšin B. Vpliv zdravljenja cervikalne intrae- pitelijskeneoplazijena trajanje poznejše nosečnosti in pogostost prezgodnjega poroda v SLO – rezultati raziskave za obdobje 2003–2004. Vpliv zdravljenja CIN na trajanje nosečnosti in pogost prezgodnjega poroda v SLO. Onkologija 2007; 1: 63–65. 5. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopo- ulos G, Martin-Hirsch P , et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associ- ated with treatment of cervical intraepithelial neo- plasia: meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1284. 6. Kirn V, Geiger P , Riedel C, Bergauer F, Friese K, Kainer F, et al. Cervical conisation and the risk of preterm delivery: a retrospective matched pair analysis of a German cohort. Arch Gynecol Obstet 2015; 291: 599–603. 7. Kyrgiou M, Mitra A, Arbyn M, Stasinou SM, Martin- Hirsch P , Bennett P , et al. Fertility and early pregnan- cy outcomes after treatment for cervical intraepithe- lial neoplasia: systematic review and meta-analysis. BMJ 2014; 349: g6192. 8. Platt MJ. Outcomes in preterm infants. Public Health 2014; 128: 399–403. 9. Strander B, Adolfsson J. Safety of modern treatment for cervical pre-cancer. BMJ 2014; 349: g6611. 10. Khan MJ, Smith-McCune K. Treatment of Cervical Precancers: Back to Basics. Obstet Gynecol 2014; 123: 1339–43. 11. Ciavattini A, Clemente N, Carpini GD, Di Giuseppe J, Giannubilo SR, Tranquilli AL. Loop electrosurgical excision procedure and risk of miscarriage. Fertil Steril 2015; 104: 1043–8. 12. Castanon A, Landy R, Brocklehurst P , Evans H, Pee- bles D, Singh N, et al. Risk of preterm delivery with increasing depth of excision for cervical intraepithe- lial neoplasia in England: nested case-control study. BMJ 2014; 349: g6223. 13. Berretta R, Gizzo S, Dall’ Asta A, Mazzone E, Monica M, Franchi L, et al. Risk of preterm delivery associ- ated with prior treatment of cervical precancerous lesion according to the depth of the cone. Disease Markers 2013; 35: 721–6. 14. Frega A, Sesti F, De Sanctis L, Pacchiarotti A, Votano S, Biamonti A, et al. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure for cervical in- traepithelial neoplasia. Int J Gynecol Obstet 2013; 122: 145–9. 15. Ortoft G, Henriksen TB, Hansen ES, Petersen LK. After conisation of the cervix, the perinatal mortality as a result of preterm delivery increases in subsequent pregnancy. BJOG 2010; 117: 258–67. 16. Kyrgiou M, Valasoulis G, Stasinou SM, Founta C, Athanasiou A, Bennett P , et al. Proportion of cervi- cal excision for cervical intraepithelial neoplasia as a predictor of pregnancy outcomes. Int J Gynecol Obstet 2014; 128: 141–7. 17. Conner SN, Cahill AG, Tuuli MG, Stamilio DM, Odibo AO, Roehl KA, et al. Interval from loop electrosurgi- cal excision procedure to pregnancy and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 2013; 122: 1154–9. 18. Racicot K, Cardenas I, Wunsche V, Aldo P , Guller S, Means RE, et al. Viral infection of the pregnant cervix predisposes to ascending bacterial infection. J Im- munol 2013; 191: 934–41. 19. Parikh LI, Reddy UM, Männistö T, Mendola P , Sjaarda L, Hinkle S, et al. Neonatal outcomes in early term birth. Am J Obstet Gynecol 2014; 211: 265.e1–265. e11. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 21 Uvod Okužba z visokorizičnimi genotipi človeških papi- lomavirusov (HPV, angl. human papillomavirus) je osnovni vzrok za nastanek velike večine predraka- vih sprememb na materničnem vratu in raka mater- ničnega vratu (1). Pogostnost okužbe s HPV v prime- rih raka materničnega vratu je do 99 % (2), obstaja pa tudi manjši delež rakov materničnega vratu, ki so HPV negativni (3, 4). Predstavljamo primer HPV negativnega invazivnega raka materničnega vratu. Prikaz primera 52-letna bolnica je v začetku novembra 2014 prišla na ambulantno histeroskopijo za odstranitev ma- terničnega vložka (intrauterini sistem, IUS), ki ga je imela vstavljenega pet let. Pred tem bolnica ni nava- jala težav v smislu bolečin v spodnjem delu trebuha, prav tako ni imela smrdečega izcedka iz nožnice, ob vstavljenem IUS je bila amenoroična. Bolnica je ime- la leta 2008 napravljeno konizacijo z zanko zaradi prisotnih atipičnih ploščatih celic v brisu maternič- nega vratu. Pred konizacijo je imela februarja 2007 napravljen triažni test na visokorizične HPV - Hybrid Capture 2 HPV DNA Test (hc2, Qiagen, Gaithersburg, ZDA), ki je bil pozitiven. Histološko je šlo za CIN 1, ocena robov konusa zaradi razcefranosti ni bila za- nesljiva. Bolnica je kasneje redno hodila na letne odvzeme brisa materničnega vratu, ki so bili vsi ne- gativni. V tem obdobju je bilo dvakrat opravljeno tudi triažno testiranje na prisotnost visokorizičnih genotipov HPV s testom hc2, in sicer oktobra 2012 in novembra 2013, oba izvida sta bila negativna. Za- dnji bris je imela odvzet v začetku oktobra 2014 in je bil normalen. Med histeroskopijo je bila v cervikal- Prikaz primera: HPV negativni rak materničnega vratu Andraž Dovnik 1 , Maja Pakiž 1 , Mario Poljak 2 1 UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Ljubljanska 5, Maribor 2 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Zaloška 4, Ljubljana Povzetek Okužba z visokorizičnimi genotipi človeških papilomavirusov (HPV) je nujen, vendar ne zadosten vzročni dejavnik za nastanek skoraj vseh primerov raka materničnega vratu. V primerih raka mater- ničnega vratu je v literaturi opisana pogostnost okužbe s HPV do 99 %. V prispevku opisujemo primer 52-letne bolnice, ki je imela v sklopu presejalnega programa za odkrivanje predrakavih sprememb vsako leto odvzete brise materničnega vratu, ki so bili normalni. Med ambulantno histeroskopijo, na katero je prišla za odstranitev materničnega vložka, smo odkrili raka materničnega vratu, ki je, kot se je z zamejitvenimi preiskavami kasneje izkazalo, že lokalno napredoval in metastaziral v bezgavke v mali medenici in trebuhu ter v oddaljene organe. Testiranje na visokorizične genotipe HPV s hibri- dizacijskim testom hc2 in z večimi različicami verižne reakcije s polimerazo (PCR) je bilo negativno. Ključne besede: rak materničnega vratu, HPV nem kanalu vidna močno spremenjena in suspek- tna sluznica. Na dveh mestih smo odvzeli biopsijo in material poslali na histološko preiskavo. Histološki izvid je pokazal invazivnega ploščatoceličnega raka materničnega vratu, zmerno diferenciran, deloma nekrotičen, z znaki limfovaskularne invazije. Bolnico smo sprejeli na oddelek za nadaljnjo dia- gnostiko. Ob ginekološkem pregledu smo ugota- vljali povečano maternico in infiltrirane parametri- je levo proksimalno ob maternici. Dodatno smo s ponovno konizacijo z zanko odvzeli še več mate- riala za histološko preiskavo, poskusili smo napra- viti tudi abrazijo maternične votline, vendar zaradi spremenjene anatomije maternice to ni bilo mogo- če. Histološki izvid je potrdil diagnozo, prisotna je bila tudi vaskularna invazija. V sklopu diagnostične obravnave je bolnica opravila cistoskopijo in ko- loskopijo, kjer prodora v sečni mehur ali danko ni bilo videti. UZ trebuha je prikazal razširjen desni sečevod, izvid intravenske urografije pa je bil brez posebnosti. Na preglednem slikanju prsnega koša so bile vidne manjše, do 5 mm velike, spremembe nad desno hemidiafragmo, zato smo bolnico napo- tili še na PET CT. PET CT je potrdil metastatsko bo- lezen z obsežno maligno infiltracijo celotne male medenice, zasevki v iliakalnih bezgavkah oboje- stransko, ob abdominalni aorti, veni cavi inferior ter posamičnimi zasevki v mezenteriju in ob debe- lem črevesu. Vidni so bile tudi posamični zasevki v mediastinumu in obeh pljučnih hilusih, številne drobne metastaze obojestransko v pljučih in skele- tni zasevki v desni sednici, sramnici in križnici. Novembra 2014 smo ponovno odvzeli bris mater- ničnega vratu za testiranje prisotnosti visokorizič- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 22 nih genotipov HPV s testom hc2, ki je s bil nega- tiven. Dodatno smo z večimi različicami verižne reakcije s polimerazo (PCR) testirali še tkivni vzorec tumorja fiksiran v formalinu na prisotnost vseh ge- notipov HPV, ki so jih doslej v literaturi opisali v po- vezavi z rakom materničnega vratu in tudi njihovih najbližjih genomskih sorodnikov . Rezultati vseh PCR so bili negativni. Preiskovani HPV genotipi so bili sledeči: HPV-2, -3, -6, -7, -10, -11, -13, -16, -18, -26, -27, -28, -29, -31, -32, -33, -35, -39, -40, -42, -43, -44, -45, -51, -52, -53, -54, -56, -57, -58, -59, -66, -68, -69, -70, -71, -73, -74, -77, -82, -91, -94, -117, -125. Bolnica od diagnoze opravlja kombinirano zdra- vljenje s kemoterapijo in radioterapijo na Onkolo- škem inštitutu v Ljubljani. Razprava HPV negativni rak materničnega vratu naj bi pred- stavljal biološko zelo redko ločeno skupino raka materničnega vratu in naj bi imel po mnenju ne- katerih raziskovalcev slabšo prognozo (5, 6), čeprav to ni bilo dokazano v vseh raziskavah (7). Slabša prognoza HPV negativnih rakov je bila sicer ugo- tovljena tudi v področju glave in vratu (8) ter pri raku nožnice (9). V nedavni retrospektivni analizi 136 bolnic z rakom materničnega vratu je Rodrígu- ez-Carunchio s sodelavci (10) ugotovil pogostnost HPV negativnega raka 10,2 %, ko so prisotnost vi- sokorizičnih HPV testirali s hibridizacijskim testom hc2. Po ponovnem testiranju s PCR je delež HPV negativnih rakov padel na 5,8 %. Adenokarcinom materničnega vratu je bil pogosteje HPV negativen v primerjavi s ploščatoceličnim rakom. Prav tako so bili HPV negativni raki materničnega vratu v njihovi raziskavi odkriti v bolj napredovalem FIGO stadiju z višjo stopnjo zasevanja v bezgavke in slabšim pre- živetjem brez ponovitve bolezni (10). Kljub temu, da je široko sprejeto, da je okužba s HPV nujen, vendar ne zadosten vzrok za nastanek materničnega vratu (1), so različne raziskovalne skupine poročale o 4–52 % pogostnosti HPV nega- tivnega raka materničnega vratu (11–13). Seveda je rezultate raziskav z velikim deležem HPV nega- tivnega raka materničnega vratu potrebno vzeti z rezervo, zaradi uporabe premalo občutljivih in ne- validiranih HPV testov. V preteklosti so kot možen vzrok negativnega HPV pri raku materničnega vratu opisali tudi napake pri histološki klasifikaciji in obravnavo raka endome- trija kot adenokarcinom materničnega vratu (10). Kot možno razlago so navajali tudi nizko vsebnost HPV DNA v posameznih redkih primerih raka ma- terničnega vratu (4) in delecije posameznih delov genoma HPV pri vključitvi v genom gostitelja (10). Kaj smo se naučili HPV negativni rak materničnega vratu je redka najdba, ki je sicer pogostejša v primerih adenokar- cinoma materničnega vratu. Podatki v literaturi gle- de povezave statusa HPV in preživetja se razlikujejo. Literatura 1. Carter JR, Ding Z, Rose BR. HPV infection and cer- vical disease: a review. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011; 51: 103–8. 2. Monsonego J. Global challenges of cervical cancer prevention. Eur J Gynaecol Oncol. 2000; 21(6): 533–9. 3. Li N, Franceschi S, Howell-Jones R, Snijders PJ, Clif- ford GM. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: varia- tion by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer 2011; 128: 927–35. 4. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, et al. Human papillo- mavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol 2010; 11: 1048–56. 5. Riou G, Favre M, Jeannel D, Bourhis J, Le Doussal V, Orth G. Association between poor prognosis in early-stage invasive cervical carcinomas and non- detection of HPV DNA. Lancet 1990; 335: 1171–4. 6. Higgins GD, Davy M, Roder D, Uzelin DM, Phillips GE, Burrell CJ. Increased age and mortality associated with cervical carcinomas negative for human Papil- lomavirus RNA. Lancet 1991; 338: 910–13. 7. Barreto CL, Martins DB, De Lima Filho JL, Magalhaes V. Detection of Human Papillomavirus in biopsies of patients with cervical cancer, and its association with prognosis. Arch Gynecol Obstet 2013; 288: 643–8. 8. Alos L, Moyano S, Nadal A, Alobid I, Blanch JL, Ayala E, et al. Human papillomaviruses are identified in a subgroup of sinonasal squamous cell carcinomas with favorable outcome. Cancer 2009; 115: 2701–9. 9. Alonso I, Felix A, Torne A, Fuste V, del Pino M, Castillo P , et al. Human papillomavirus as a favorable prog- nostic biomarker in squamous cell carcinomas of the vagina. Gynecol Oncol 2012;125:194–9. 10. Rodríguez-Carunchio L, Soveral I, Steenbergen RD, Torné A, Martinez S, Fusté P , et al. HPV-negative car- cinoma of the uterine cervix: a distinct type of cervi- cal cancer with poor prognosis. BJOG 2015; 122(1): 119-27. 11. Igidbashian S, Schettino MT, Boveri S, Barberis M, Sandri MT, Carinelli S, et al. Tissue genotyping of 37 in situ and invasive cervical cancer with a concomi- tant negative HC2 HPV DNA test. J Low Genit Tract Dis 2014; 18: 87–91. 12. Guan P , Howell-Jones R, Li N, Bruni L, de Sanjose S, Fran- ceschi S, et al. Human papillomavirus types in 115,789 HPV-positive women: a meta-analysis from cervical in- fection to cancer. Int J Cancer 2012; 131: 2349–59. 13. Lai CH, Huang HJ, Hsueh S, Chao A, Lin CT, Huang SL, et al. Human papillomavirus genotype in cervical cancer: a population-based study. Int J Cancer 2007; 120: 1999–2006. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 23 Uvod Z uvedbo programa ZORA nam je v dobrih desetih letih uspelo zmanjšati incidenco raka maternične- ga vratu (RMV) za več kot 40 % (1). To pripisujemo predvsem veliki pregledanosti, ki je v ciljni popu- laciji (20–64 let) več kot 70 %. Znano je, da žen- ske, ki se presejalnega programa ne udeležujejo, pogosteje zbolijo za RMV, bolezen pa je običajno odkrita v napredovalih stadijih, ko je zdravljenje manj uspešno in prognoza slabša. Še vedno pa ostajajo tudi bolnice, ki kljub rednim ginekološkim pregledom v okviru presejalnega programa zboli- jo za RMV. Te primere je potrebno v skladu s stro- kovnimi smernicami skrbno analizirati in ugotoviti ali in zakaj je presejanje zatajilo (2, 3). V ta namen strokovna komisija za citologijo že od leta 2009 iz- vaja nadzor delovanja citopatoloških laboratorijev pri ženskah, ki so zbolele za RMV, kljub temu, da se redno udeležujejo programa. Vsako leto pri teh ženskah komisija ponovno pregleda BMV, ki so bili v rednem presejanju ocenjeni kot negativni, kot neneoplastične spremembe ali kot patološke spre- membe nizke stopnje (4–8). Predstavitev primera 57-letna bolnica je prišla na ginekološki pregled ju- nija 2015 zaradi nekaj dni trajajočega krvavkastega izcedka. Pacientka je 1x rodila, zadnjo menstrua- cijo je imela v starosti 48 let. Pri 40-letih je imela opravljeno konizacijo, histološki izvid je bil CIN 3, sprememba je bila odstranjena v zdravo. Po pose- Neobičajna oblika invazivnega ploščatoceličnega karcinoma Alenka Repše Fokter 1 , Cvetka Skušek Fakin 2 , Boris Pospihalj 3 1 SB Celje, Oddelek za patologijo in citologijo, Oblakova 5, Celje 2 ZD Trbovlje, Ginekološka ambulanta, Rudarska cesta 12, Trbovlje 3 UKC Ljubljana, Oddelek za patologijo, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Z uvedbo programa ZORA nam je v dobrih desetih letih uspelo zmanjšati incidenco raka maternič- nega vratu za več kot 40 %, k čemur je pomembno pripomogla velika pregledanost žensk v ciljni starostni skupini, izboljšala pa se je tudi kakovost dela vseh, ki v presejalnem programu sodelujemo. Čeprav danes pogosteje zbolevajo neodzivnice, pri katerih je bolezen običajno bolj napredovala, se rak materničnega vratu pojavlja tudi pri ženskah, ki so se redno udeleževale presejalnega programa. Te primere je potrebno še posebno skrbno analizirati in ugotoviti ali bi se z drugačnimi oziroma dodatnimi postopki bolezni lahko izognili. V prispevku predstavljamo primer 57-letne pacientke, ki je kljub rednim ginekološkim pregledom zbolela za redko in neobičajno obliko ploščatoceličnega karcinoma. Ključne besede: presejalni program ZORA, cervikalna intraepitelijska neoplazija, rak materničnega vratu gu je redno hodila na kontrole in vsi njeni brisi so bili normalni, negativen je bil tudi test HPV. Zadnji bris je bil odvzet leta 2013 in je bil brez posebno- sti. Pri ginekološkem pregledu je bila vidna steno- za cervikalnega kanala (CK). Ultrazvočno je bila v maternični votlini gosta tekočina, ki je po dilataciji CK odtekla. Zaradi omenjenih težav je ginekologi- nja ob pregledu odvzela kurativni bris. V bogato celularnem brisu so bile zajete številne skupine hiperkromnih celic s povečanimi jedri, ki so mor- fološko ustrezale ploščatocelični intraepitelijski leziji visoke stopnje (PIL-VS), kar je prikazano na Sliki 1. Poleg tega pa so bile v vzorcu tudi številne posamično ležeče maligne celice z velikimi, nepra- vilno oblikovanimi, izrazito hiperkromnimi jedri in citološka diagnoza je bila ploščatocelični karcinom (Sliki 2 in 3), zaradi česar je bila napotena na opera- tivni poseg (TEL). Makroskopsko je bil ektocerviks zglajen, sivkast, zglajeno je bilo tudi področje ist- musa. Površina sluznice endometrija je bila drobno zrničasta ter delno grobo nagubana. Histološko je bilo videti področja PIL-VS (CIN 3) z obsežno eks- tenzijo po celotni površini endometrija, kjer so bila vidna multipla žarišča začetnega invazivnega plo- ščatoceličnega karcinoma z invazijo v miometrij do največ 1,5 mm. Limfovaskularne invazije ni bilo, adneksi so bili brez posebnosti, resekcijski robovi pa so potekali v zdravem (Slika 4). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 24 Slika 2. Ploščatocelični karcinom. Papanicolaou, x400. Slika 3. Ploščatocelični karcinom. Papanicolaou, x400. Slika 4. Endometrij z žariščem začetnega invaziv- nega ploščatoceličnega karcinoma. HE, x400. Slika 1. PIL-VS (huda diskarioza). Papanicolaou, x400. Razprava Ploščatocelični karcinom je najpogostejši histolo- ški tip raka, ki se razvije na materničnem vratu in ga je vključno z njegovimi predstopnjami v repre- zentativnem brisu materničnega vratu (BMV) tudi najlažje prepoznati. Pri žleznih spremembah ima- mo zaradi morfoloških značilnosti, manjše inciden- ce in posledično manjših izkušenj citologi več težav v ocenjevanju. Prav zaradi teh lastnosti je presejalni program za zgodnje odkrivanje predrakavih spre- memb na materničnem vratu najbolj učinkovit pri diagnostiki predrakavih sprememb na ploščatem epiteliju in tudi, če ob pregledu BMV pri asimpto- matski ženski najdemo ploščate karcinomske celi- ce, je stadij bolezni običajno I ali II. Informacija o karcinomu materničnega vratu, še posebno pri ženski, ki se je redno udeleževala presejalnega pro- grama, predstavlja tako za ginekologa kot tudi za citopatologa in presejalca vedno velik stres in izje- mno pomembna je celovita analiza, ki mora poleg revizije citoloških brisov obravnavati tudi vse osta- le postopke. Načini razraščanja ploščatoceličnega RMV so raz- lični; tumor je lahko eksofitičen, polipoiden, ulceri- ran, običajno vidimo v bližini tudi področja PIL-VS. Primarni ploščatocelični karcinom endometrija je redek (9–11), bolj pogosto gre za direktno eksten- zijo karcinoma iz materničnega vratu. Površinska ekstenzija v endometrij pa je zelo redka, saj je tudi v literaturi opisanih zelo malo primerov (12). Zaključek Naša bolnica je zbolela za redko obliko ploščatoce- lične neoplazije, ki se je začela visoko v endocervi- kalnem kanalu in se širila po vsem endometriju, kjer so že bila vidna multipla žarišča začetnega invaziv- nega plošatoceličnega karcinoma. Ektocervikalni del materničnega vratu je bil histološko brez po- sebnosti, kar pojasnjuje tudi normalno kolposkop- sko sliko. Reprezentativen BMV, njegova pravilna interpretacija in hitro ukrepanje ginekologinje so nedvomno pripomogli k relativno zgodnji diagnozi. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 25 Kaj smo se naučili 1. V nobenem presejalnem programu se ne mo- remo popolnoma izogniti pojavljanju karcino- mov pri odzivnicah, jih pa večinoma odkrijemo v bolj zgodnjih stadijih kot pri neodzivnicah. 2. Poleg visoke kakovosti dela na vseh ravneh je ključno sodelovanje vseh udeležencev presejal- nega programa, medsebojno zaupanje in hitro ter pametno ukrepanje ginekologa, še posebno pri neskladju med klinično, kolposkopsko, cito- loško in/ali histološko sliko. Literatura 1. Primic Žakelj M, Ivanuš U. Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2013/2014. Zbornik predavanj, 5. izobra- ževalni dan programa ZORA – ZORA 2014. Onkolo- ški inštitut Ljubljana, 2014; 7–11. 2. Wiener HG, Klinkhamer P , Schenck U, Bulten J, Bergeron C, Herbert A. Laboratory guidelines and quality assurance practices for cytology. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd ed. Office for Official Publications of the European Communities. Luxembourg (Grand- Duchy of Luxembourg); 2008:153–170. 3. Uršič Vrščaj M RS,Možina A,Kobal B,Takač I,Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana:Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 4. Pogačnik A, Repše Fokter A, Snoj V, Strojan Fležar M. Poročilo opravljeni reviziji brisov bolnic z rakom ma- terničnega vratu zbolelih leta 2008. Register ZORA, Ljubljana 2010. 5. Pogačnik A, Repše Fokter A, Snoj V, Strojan Fležar M. Poročilo opravljeni reviziji brisov bolnic z rakom ma- terničnega vratu zbolelih leta 2009. Register ZORA, Ljubljana 2011. 6. Pogačnik A, Repše Fokter A, Snoj V, Strojan Fležar M. Poročilo opravljeni reviziji brisov bolnic z rakom ma- terničnega vratu zbolelih leta 2010. Register ZORA, Ljubljana 2012. 7. Pogačnik A, Repše Fokter A, Snoj V, Strojan Fležar M. Poročilo opravljeni reviziji brisov bolnic z rakom ma- terničnega vratu zbolelih leta 2011 in 2012. Register ZORA, Ljubljana 2015. 8. Repše Fokter A, Pogačnik A, Snoj V, Primic Žakelj M, Strojan Fležar M. Review of negative and low-grade cervical smears in women with invasive cervical cancer after the first 3 years of the national cervical screening programme in Slovenia.  Cytopathology, 2012; 23: 23–29. 9. Baggish MS, Woodruff JD. The occurrence of squa- mous epithelium in the endometrium. Obstet Gyne- col Surv. 1967; 22: 69–115. 10. Fluhmann CF. Squamous epithelium in the endo- metrium in benign and malignant conditions. Surg Gynecol Obstet. 1928; 46: 309–16. 11. Kay S. Squamous-cell carcinoma of the endometri- um. Am J Clin Pathol. 1974; 61: 264–9. 12. Marwah N, Garg M, Singh S, Sethi D, Sen R. Unusual form of squamous cell carcinoma of the cervix ex- tending in situ into the endometrium: Three case reports and review of literature. Int J Appl Basic Med Res. 2012; 2(2): 139–141. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 26 Uvod Analiza ujemanja citoloških in histopatoloških izvi- dov je ena izmed glavnih metod za zagotavljanje in nadzor kakovosti v citoloških laboratorijih. Pripo- ročajo jo tudi Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu (RMV) (1, 2). Ujemanje citoloških in histopatoloških izvidov: slovenski rezultati Vivijana Snoj 1 , Urška Ivanuš 2 , Ana Pogačnik 2 , Maja Primic Žakelj 2 1 SB Izola, Oddelek za patologijo in citologijo, Polje 40, Izola 2 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Ozadje: Analiza ujemanje citoloških in histopatoloških izvidov je ena izmed glavnih metod za za- gotavljanje in nadzor kakovosti v citoloških laboratorijih. Priporočajo jo tudi Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu. Metode: Iz podatkov Registra ZORA smo izračunali v odstotek ujemanja citoloških izvidov s histopa- tološkimi za Slovenijo in po posamezne citološke laboratorije. V študijo smo vključili vse ženske (ne glede na starost ženske in razlog odvzema BMV), ki so imele v registru ZORA izvid BMV z datumom odvzema v letu 2013 (1. 1. 2013−31. 12. 2013) in v obdobju do enega leta po tem BMV v Registru ZORA zabeležen histopatološki izvid. Če je imela ženska v letu 2013 več BMV, smo izbrali BMV z najhujšimi spremembami. Če je imela ženska v obdobju do enega leta po izbranem BMV več histo- patoloških izvidov, smo upoštevali tistega z najhujšimi spremembami. Rezultati: V letu 2013 je 211.866 žensk imelo vsaj en izvid BMV v registru ZORA, od tega jih je 5,5 % imelo vsaj en izvid patološki (razpon med laboratoriji 2,9−8,3 %). Zaradi BMV VS je bilo na kolposko- pijo napotenih 1,2 % žensk (razpon med laboratoriji 0,4−3,2 %). V enem letu po izvidu BMV je imelo poseg 3,0 % žensk. Najpogosteje so poseg imele ženske z BMV VS (77,6 % vseh žensk z BMV VS, razpon med laboratoriji 61,1−86,1 %), redkeje ženske z BMV NS (23,1 % vseh žensk z BMV NS, razpon med laboratoriji 8,6−38,5 %) in najredkeje ženske z negativnim BMV (1,1 % vseh žensk z negativnim BMV, razpon med laboratoriji 0,6−3,2 %). CIN 2+ so odkrili pri 17,1 % vseh žensk s patološkim BMV (razpon med laboratoriji 9,1−26,8 %), najpogosteje pri ženskah z BMV VS (49,5 % vseh žensk z BMV VS, razpon med laboratoriji 24,6−67,2 %), redkeje pri ženskah z BMV NS (7,7 % vseh žensk z BMV NS, razpon med laboratoriji od 2,9−14,1 %). Pozitivna napovedna vrednost parov (BMV VS/CIN 2+) je bila 63,8 % (razpon med laboratoriji 34,4−78,0 %), pri (BMV NS/CIN 2+) pa 33,5 % (razpon med laboratoriji 20,4−38,1 %). Delež neujemajočih parov BMV VS in CIN 2+ je bil 24,6 % (razpon med laboratoriji 19,7−31,4 %). Stopnja napačno negativnih BMV pri ženskah s CIN 2+ je bila 7,1 % (razpon med laboratoriji 3,1−13,1 %). Razprava: Slovenski rezultati ujemanja med citološkimi in histopatološkimi izvidi so primerljivi s tujimi, kot drugod po svetu pa se med laboratoriji nakazujejo razlike v ocenjevanju BMV. Za zago- tavljanje ustrezne obravnave žensk je smiselno ponovno oceniti citološki in histopatološki vzorec takoj, ko se ugotovi, da se izvida ne ujemata. Pri tem so lahko v pomoč klinično-patološke konferen- ce, na katerih se ginekolog, citopatolog in histopatolog posvetujejo o nadaljnji obravnavi ženske z neujemajočimi izvidi. Za nadzor kakovosti in primerljivosti dela v slovenskih citoloških laboratorijih je smiselno redno analizirati ujemanje citoloških in histopatoloških izvidov. Z dodatnimi kazalniki lahko nekoliko razjasnimo razloge za neujemanje, kljub temu pa je priporočljiv ponovni pregled neujemajočih parov, saj je le ta najbolj informativen. Zakaj preverjamo ujemanje med citološkimi in histopatološkimi izvidi Ujemanje med citološkimi in histopatološkimi izvi- di preverjamo iz dveh razlogov (1−3): • Da zagotovimo pravočasno in ustrezno obravnavo pacientke z neujemajočimi izvidi: Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 27 takojšnji ponovni pregled brisa materničnega vratu (BMV) in tkivnega vzorca lahko razreši, za- kaj se izvida ne ujemata. Razrešijo se napake pri ocenjevanju BMV ali tkivnega vzorca, po drugi strani pa je potrditev neujemanja tudi po ponov- nem pregledu obeh vzorcev lahko signal gineko- logu, da ponovi kolposkopijo (še posebej pri pa- tološkem izvidu BMV visoke stopnje (BMV VS) ob negativnem histopatološkem izvidu). V Sloveniji neujemanja zaznajo praviloma v laboratorijih, ker na napotnici dobijo tudi predhodno citolo- ško diagnozo. Če neujemanje zazna ginekolog je priporočljivo, da pokliče v citološki ali histopato- loški laboratorij in razloge razišče. Podatke o po- novnem pregledu hranijo laboratoriji. • Da nadziramo in spodbujamo izboljševanje kakovosti dela v laboratorijih (tako citoloških kot histopatoloških): z retrospektivnimi študi- jami ujemanja histopatoloških in citoloških di- agnoz ter ponovnim pregledom neujemajočih preparatov. Rezultati tovrstnih analiz služijo predvsem kot povratna informacija laboratori- jem o kakovosti njihovega dela in lahko iden- tificirajo tista področja, kjer je smiselno doda- tno izobraževanje ali dodatni notranji nadzor kakovosti dela v laboratoriju. Smiselno je, da v laboratoriju ponovno pregledajo neujemajoče preparate BMV in tkivnih vzorcev, pri tem je vsaj občasno dobro, da so v ponovni pregled vklju- čeni tudi zunanji ocenjevalci. Želimo si namreč, da bi bile ženske, ki se udeležujejo presejalnega programa, deležne enako kakovostne obrav- nave ne glede na to, v katerem citološkem la- boratoriju so pregledali njihov BMV. Z drugimi besedami to pomeni, da ima ženska z enako citološko diagnozo enako tveganje CIN 2+ (oz. ga nima), ne glede na to, v katerem citološkem laboratoriju so postavili to citološko diagnozo. Razlogi za neujemanje citoloških in histopato- loških izvidov Razlogi za napačne izvide BMV in tkiva za histo- patološko preiskavo so različni in jih delimo v dve glavni skupini: napake pri vzorčenju (odvzemu BMV med ginekološkim pregledom ali odvzemu tkivnega vzorca med kolposkopijo) in napake pri ocenjevanju (precenjena ali podcenjena ocena BMV ali tkivnega vzorca). Tuje študije kažejo, da je najbolj pogost razlog za neujemanje citološkega in histopatološkega izvida napaka pri vzorčenju (angl. sampling error). V do sedaj največji študiji ujemanja med citološkimi in histopatološkimi izvidi so ugotovili, da je bila napa- ka pri vzorčenju razlog za 85 % vseh napačno pozi- tivnih izvidov BMV (BMV pozitiven, histopatološki izvid negativen) in za 95 % vseh napačno negativ- nih izvidov BMV (BMV negativen, histopatološki iz- vid pozitiven) (Slika 1). Podobno kažejo tudi druge študije in zdi se, da kljub napredku v tehnologiji BMV (tekočinska citologija, avtomatizirano prese- janje s pomočjo računalniškega programa, triažni test HPV ipd.) delež napačnega vzorčenja BMV ali tkivnega vzorca ostaja približno enak (3, 4). Do na- pake pri vzorčenju lahko pride pri odvzemu BMV (v analizi ujemanja se šteje tak BMV kot napačno negativen) ali pri odvzemu tkivnega vzorca za hi- stopatološki pregled (v analizi ujemanja se šteje tak BMV kot napačno pozitiven). Napaka pri ocenjevanju vzorca (angl. interpre- tation error) je manj pogosta (15 % vseh napačno pozitivnih BMV in 5 % vseh napačno negativnih BMV) in je lahko posledica napačne ocene BMV ali napačne ocene tkivnega vzorca. Histološki izvid pozitiven (npr. CIN 2+) negativen (npr. brez CIN 2+) skupaj Izvid BMV pozitiven (npr. APC-N+) pravilno pozitiven BMV (a) napačno pozitiven BMV (c) vsi pozitivni BMV (a + c) negativen (npr. normalen ali neneoplastične spremembe) napačno negativen BMV (b) pravilno negativen BMV (d) vsi negativni BMV (b + d) skupaj vse pozitivne histologije (a + b) vse negativne histologije (c + d) vse ženske (a + b + c + d) Slika 1. Razvrščanje izvidov BMV glede na histopatološki izvid (zlati standard). Neujemajoči izvidi so na- pačno negativen BMV ali napačno pozitiven BMV. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 28 Kako analiziramo ujemanje med citološkimi in histopatološkimi izvidi Ujemanje med citološkimi in histopatološki izvidi analiziramo na podlagi parnih izvidov BMV in hi- stopatologije (en par izvidov predstavljata izvid BMV in izvid histopatologije pri isti ženski), ki jih glede na ujemanje razdelimo v štiri skupine: pravil- no pozitiven BMV, pravilno negativen BMV, napač- no pozitiven BMV in napačno negativen BMV (Slika 1). V analizo vključimo vse ženske, ki so v določe- nem času po odvzemu BMV imele opravljen poseg za histopatološko verifikacijo lezije. Pri tem je treba poudariti, da pri napačno negativnem ali pozitiv- nem izvidu BMV ne gre nujno za napako v ocenje- vanju, temveč da so za neujemanje pogosteje krive napake pri vzorčenju (prejšnje poglavje). Najbolj pogost kazalnik, ki se uporablja v analizi uje- manja med citološkimi in histopatološkimi izvidi, je »pozitivna napovedna vrednost (PNV) za citolo- ško-histopatološko ujemanje (PNV parov).« PNV parov nam pove, kolikšna je verjetnost, da bo pri ženski z npr. BMV VS, ki je imela poseg za histopato- loško verifikacijo lezije, odkrit npr. CIN 2+. Z drugimi besedami PNV parov pove, kolikšen odstotek BMV VS se ujema s histopatološkim izvidom CIN 2+ (ko- likšen delež žensk s pozitivnim BMV ima dejansko CIN 2+). Kazalnik izračunamo tako, da delimo števi- lo žensk z določeno stopnjo patoloških sprememb v BMV, ki so imele histopatološko potrjeno lezijo (npr. ženske s CIN 2+ po izvidu BMV VS) (števec) s številom vseh žensk z BMV iste stopnje, ki so imele biopsijo (npr. ženske z biopsijo po izvidu BMV VS) (imenovalec). Na Sliki 1 bi to pomenilo (če bi v tabe- lo vnesli le parne izvide žensk z BMV VS, ki so imele poseg za histopatološko verifikacijo) naslednje: PNV parov (BMV VS/CIN 2+) = a / a + c 1 Ta kazalnik je treba interpretirati previdno. Upošte- vati je treba, da so rezultati, ki jih na ta način dobi- mo, odvisni tudi od tega, kako pogosto se različni ginekologi odločajo za biopsije – manj izkušen gi- nekolog ali ginekolog, ki pri enaki citološki diagnozi (npr. APC-N) naredi več biopsij (morda tudi slepe biopsije ali biopsije pri manj izrazitih kolposkopskih spremembah), bo imel več negativnih rezultatov (brez CIN 2+) kot izkušen ginekologa ali ginekolog, ki se odloči za biopsijo le takrat, kadar so spremem- be izrazite in jasne. Prav tako je rezultat odvisen od kakovosti odvzema BMV in biopsije (napaka pri od- vzemu vzorca – na primer negativen izvid biopsije pri BMV VS je najpogosteje povezan z napačnim 1 Polja b in polja c (druge vrstice v tabeli na Sliki 1) v tem primeru nimamo, ker smo v analizo vključili samo ženske s pozitivnim izvidom BMV (BMV VS). mestom odvzema biopsije in ne s kakovostjo oce- njevanja BMV v laboratoriju) in od kakovosti ocene tkivnega vzorca (napaka pri oceni tkivnega vzorca). Zato ta kazalnik ne moremo interpretirati enoznač- no in le na podlagi rezultatov tega kazalnika skle- pati o kakovosti dela v posameznem laboratoriju. Smiselno pa je, da v laboratoriju pregledajo neuje- majoče pare preparatov in pri tem zaprosijo lahko tudi za zunanjega ocenjevalca. Le tako je mogoče z gotovostjo ugotoviti, zakaj se izvida ne ujemata. Z vidika kakovosti dela laboratorija je zaželeno, da je PNV parov različna pri patoloških izvidih BMV nizke stopnje (BMV NS) (ženske naj bi bile v skladu s smernicami naročene na kontrolni pregled čez 6 mesecev) in BMV VS (ženske naj bi bile napotene na takojšnjo kolposkopijo). Pri BMV NS mora biti ta odstotek manjši kot pri BMV VS – če je temu tako, to pomeni, da v laboratoriju najverjetneje dobro ločujejo patološke spremembe VS od sprememb NS. Zaželeno je, da je PNV parov BMV VS/CIN 2+ čim večja (kar pomeni, da na kolposkopijo napo- timo ženske z velikim tveganjem in delamo malo prekomerne diagnostike), vendar ne prevelika. Pri zelo velikih PNV namreč obstaja nevarnost, da v la- boratoriju spremembe VS podcenjujejo in jih ozna- čujejo kot spremembe NS ali celo negativen BMV. Odstopanja vrednosti PNV parov v enem laborato- riju v primerjavi z drugimi so signal, da je treba pre- veriti kakovost dela v tem laboratoriju in primerjati ocenjevanje tega laboratorija z drugimi (3). Evropske smernice priporočajo, da vsak laboratorij skrbno spremlja vse ženske s patološkimi BMV in pri neujemajočih rezultatih razjasni razloge, zakaj se izvidi ne ujemajo. Kot kazalnik kakovosti dela la- boratorija priporočajo PNV za ujemanje med BMV VS in histopatologijo. Pri BMV NS namreč zadostuje citološka potrditev, da je lezija nazadovala in zato kolposkopija (z ali brez posega) v večini primerov niti ni opravljena (1, 2). Zato je PNV parov (BMV NS/ CIN 2+) še bolj podvržena vplivom, ki niso v dome- ni citološkega laboratorija, ki je postavil citološko diagnozo. Tako lahko npr. ginekolog ne upošteva algoritme smernic za obravnavo žensk z BMV, po drugi strani pa je lahko kolposkopist manj izkušen in se ne odloči pravilno, kdaj je potrebna biopsija. Evropske smernice ne dajejo posebnih navodil glede izračuna ujemanja med citološkimi in histo- patološkimi izvidi in PNV parov tudi ni vključena v seznam kazalnikov za spremljanje kakovosti pro- grama. Sta pa v ta seznam vključena sorodna ka- zalnika: • 11. kazalnik: PNV izvida BMV žensk, napote- nih na kolposkopijo (PNV kolpo) (angl. posi- tive predicitive value for referral to colposcopy). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 29 Ta kazalnik pove, kolikšna je verjetnost, da bo pri ženski, ki je napotene na kolposkopijo (za- radi npr. BMV VS), odkrita lezija (npr. CIN 2+). Kazalnik PNV kolpo (BMV VS/CIN 2+) izračuna- mo tako, da delimo število žensk z BMV VS, ki so imele histopatološko potrjen CIN 2+ (števec) s številom žensk z BMV VS, ki so bile napotene na kolposkopijo (imenovalec). Ta kazalnik se od PNV parov razlikuje po tem, da se v imenovalec vključi tudi ženske brez posega (brez histopa- tološkega izvida), ki so bile na kolposkopiji in pri katerih je kolposkopist ocenil, da lezije ni in zato ni opravil biopsije. Ker v Sloveniji po- datka o tem, katera ženska je imela opravljeno kolposkopijo brez biopsije in katera ne, nima- mo, ta kazalnik izračunamo tako, da v izračunu upoštevamo vse ženske z indikacijo za kolpo- skopijo (npr. ženske z izvidom BMV VS), ter pri tem privzamemo, da so vse ženske z indikacijo za kolposkopijo le to tudi imele narejeno – pri tem naredimo napako, ker (sicer redke) ženske ne gredo na kolposkopijo. Tudi tu so lahko pri- sotne napake pri vzorčenju, ki niso povezane s kakovostjo dela laboratorija, ki je ocenil BMV, ki je pripeljal do kolposkopije. • 13. kazalnik: Stopnja detekcije CIN (angl. detec- tion rate by histopatological diagnosis). Ta kazal- nik pove, kolikšna je verjetnost, da bo pri ženski, ki je imela opravljen presejalni test, odkrita lezija (npr. CIN 2+). Stopnjo detekcije CIN izračunamo tako, da delimo število vseh žensk, ki so imele po presejalnem testu odkrit CIN 2+ (števec) s številom vseh žensk, ki so imele opravljen pre- sejalni test (imenovalec). Stopnja detekcije CIN lahko imenujemo tudi pozitivna napovedna vrednost presejalnega testa za CIN 2+. PNV se lahko analizira na različne načine. Če analize metodološko niso usklajene, rezultate med seboj le težko primerjamo. Najpogosteje se analize, ki jih zasledimo v strokovnih revijah, razlikujejo v tem, kateri izvidi BMV in histopatologije so vključeni v analizo. Lahko so na primer vključeni vsi patološki BMV, samo BMV NS, samo BMV VS ali kakorkoli dru- gače; pri histopatologiji je lahko meja za pozitiven izvid CIN1+, CIN2+, CIN3+. Prav tako se razlikujejo definicije BMV VS in BMV NS – visoka stopnja pra- viloma narekuje takojšnjo kolposkopijo, vendar so smernice, kdaj žensko napotiti na takojšnjo kol- poskopijo, v različnih državah različne (še posebej pri izvidih kot so AŽC-N, APC-VS in podobno). Pri primerjavi slovenskih rezultatov s tujimi je treba najprej natančno proučiti metodologijo raziskav in ugotoviti, do katere mere in ali sploh so rezultati primerljivi. Treba je biti pozoren tudi na to (posebej pri PNV za BMV NS) ali je analiza narejena na podla- gi parov (PNV parov) ali na podlagi žensk, napote- nih na kolposkopijo (PNV kolpo). Ker je kazalnik PNV težko enolično interpretirati je priporočljivo, da laboratoriji spremljajo dodatne kazalnike kot so na primer (1−5): • delež patoloških izvidov BMV med vsemi prese- jalnimi izvidi in razmerje med BMV NS in BMV VS (kazalnik 7 v Evropskih smernicah: razporeditev presejanih žensk glede na presejalni izvid), • delež žensk napotenih na kontrolni pregled (BMV NS) in kolposkopijo (BMV VS) glede na presejalni izvid BMV (kazalnik 8 v Evropskih smernicah: stopnja napotitve na ponovno testi- ranje), • delež žensk s kolposkopijo in/ali posegom po presejalnem izvidu BMV (odvzemom tkiva za histopatološko preiskavo) (kazalnik 10 v Evrop- skih smernicah: stopnja napotitve na kolposko- pijo), • PNV kolpo (kazalnik 11 v Evropskih smernicah), • stopnja detekcije CIN 2+ (kazalnik 13 v Evrop- skih smernicah). Pri ujemanju citoloških in histopatoloških izvidov nekateri priporočajo tudi spremljanje naslednjih kazalnikov (izračuni se nanašajo na Sliko 1) (3, 4): • celotno število in delež neujemajočih parov ((c + b) / (a + b + c + d)), • stopnja napačno negativnih BMV pri ženskah z lezijo (b / (a + b) na 100 žensk) (angl. false nega- tive smear rate). Pri analizi histopatoloških parov se je ves čas tre- ba zavedati, da so razlogi za neujemanje različni (prejšnje poglavje) in da je napaka pri vzorčenju pogostejša kot napaka v interpretaciji. Prav tako je treba biti pozoren na razliko v rezultatih, če raču- namo stopnjo napačno negativnih BMV na podlagi podatkov iz rednega programa (prva citološka in histopatološka diagnoza) ali na podlagi podatkov po ponovnem ocenjevanju BMV. V prvem primeru so možni razlogi za napačno negativne BMV tako napaka pri vzorčenju kot napaka pri ocenjevanju, v drugem primeru pa se osredotočimo samo na napako v ocenjevanju: zanima nas, kolikšen delež od neujemajočih parov (negativen BMV, pozitivna histopatologija) je posledica podcenjenega BMV. Ko primerjamo slovenske rezultate s tujimi, je treba vedno preveriti, ali so v izračunu upoštevani izvidi iz rednega programa ali izvidi po ponovnem oce- njevanju. Pri analizi citološko-histopatoloških parov se ne priporoča računanja občutljivosti (Slika 1: a / (a + b)) in specifičnosti (Slika 1: d / (c + d)) BMV, ker je na kolposkopijo napotenih zelo malo žensk z ne- gativnim izvidom BMV in se zato rezultat ne more generalizirati na celotno delo laboratorija. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 30 Metode Iz podatkov Registra ZORA smo pregledali, kako se ujemajo citološki in histopatološki izvidi v Slovenij in v posameznih citoloških laboratorijih. Glavni re- zultat je PNV parov (BMV NS/CIN 2+) in (BMV VS/ CIN 2+) po laboratorijih in skupaj za celo Slovenijo. Dodatno smo analizirali razliko med citološkimi la- boratoriji glede na: • delež patoloških izvidov BMV (število žensk s patološkim izvidom BMV/število žensk z BMV), • delež žensk s posegom (ločeno za BMV NS, VS in negativen izvid), • delež žensk z odkritim CIN 2+ (ločeno za BMV NS, VS in negativen izvid), • delež neujemajočih parov (»BMV VS brez CIN 2+« ali »CIN 2+ brez BMV VS«), • stopnja (angl. rate) negativnih BMV pri ženskah s CIN 2+ rednem programu. V študijo smo vključili vse ženske (ne glede na sta- rost ženske in razlog odvzema BMV), ki so imele v registru ZORA izvid BMV z datumom odvzema v letu 2013 (1. 1. 2013−31. 12. 2013) in v obdobju do enega leta po tem BMV v Registru ZORA zabeležen histopatološki izvid. Če je imela ženska v letu 2013 več BMV, smo izbrali BMV z najhujšimi spremem- bami. Če je imela ženska v obdobju do enega leta po izbranem BMV več histopatoloških izvidov, smo upoštevali tistega z najhujšimi spremembami. Citološke izvide smo razdelili v dve kategoriji, in sicer glede na stopnjo patoloških sprememb in na- daljnjo obravnavo žensk glede na smernice: • »BMV NS« – ženske so napotene na kontrolni pregled čez pol leta: atipične ploščate celice, neopredeljene (APC N), PIL nizke stopnje (PIL NS). • »BMV VS« – ženske so napotene na kolposkopi- jo: atipične ploščate celice, ni mogoče izključiti PIL VS, (APC-VS), PIL visoke stopnje (PIL VS), plo- ščatocelični karcinom (P-CA), atipične žlezne celic, neopredeljene (AŽC-N), atipične žlezne celice, verjetno neoplastične (AŽC-VN), endo- cervikalni adenokarcinom in situ (AIS), adeno- karcinom (A-CA), sumljive celice, neopredelje- ne (SUSP-N), druge maligne celice (MLG-N). Histopatološke izvide smo razdelili v dve kategoriji, in sicer glede na stopnjo patoloških sprememb in nadaljnjo obravnavo žensk glede na smernice (pri- poročeno zdravljenje, če odkrijemo CIN 2 ali več). V kategorijo »CIN 2+« smo šteli ženske s histopato- loško potrjenim CIN 2, CIN 3, CGIN 2/AIS ali RMV. V kategorijo »brez CIN 2+« smo šteli ženske s histopa- topatološkimi izvidi brez CIN ali s CIN 1 ali s CGIN 1. Leta 2013 je v Sloveniji pregledovalo BMV 10 labo- ratorijev v 8 bolnišnicah (SB Izola, BGP Kranj, On- kološki inštitut, UKC Ginekološka klinika, SB Celje, UKC Maribor, SB Murska Sobota, SB Novo Mesto), v zdravstvenem domu Nova Gorica in na Inštitu- tu za patologijo MF v Ljubljani. Laboratorije smo v rezultatih zakrili s črkami A−J. Ker smo v analize vključili najhujši izvid BMV pri posamezni ženski (in ne vseh BMV), skupni seštevek žensk po laborato- rijih (Tabela 2) ni enak skupnemu seštevku žensk v Sloveniji (Tabela 1). Če je namreč imela ženska pre- gledana dva BMV v dveh različnih laboratorijih, je v analizi za Slovenijo šteta le enkrat (najhujši izvid), v analizah po laboratorijih pa je šteta dvakrat (v vsa- kem laboratoriju, ki je pregledal BMV). Rezultati V letu 2013 je 211.866 žensk imelo vsaj en izvid BMV v registru ZORA, od tega jih je 5,5 % (11.551 žensk) imelo patološki izvid, preostale pa so imele negativen izvid (normalen ali neneoplastične spremembe) (Ta- bela 1). Delež žensk s patološkim izvidom se je med laboratoriji razlikoval, največji (8,3 %) je bil v labora- toriju D in najmanjši (2,9 %) v laboratoriju J (Slika 1). Tabela 1. Število vseh žensk z BMV ter število žensk s posegom (histopatološkim izvidom) in histopatolo- ško potrjenim CIN 2+ v obdobju do enega leta po odvzemu BMV. Ženske z BMV v Registru ZORA v letu 2013 Število žensk z BMV (A) Ženske s posegom (histološkim izvidom) v enem letu po BMV (B) Ženske s histološko potrjenim CIN 2+ (C) Število % (B/A) Število % (C/B) % (C/A) Negativen izvid BMV 200.315 2.303 1,1 151 6,6 0,1 Patološki izvid BMV 11.551 4.075 35,3 1.971 48,4 17,1 BMV NS 8.971 2.073 23,1 694 33,5 7,7 BMV VS 2.580 2.002 77,6 1.277 63,8 49,5 SKUPAJ 211.866 6.378 3,0 2.122 33,3 1,0 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 31 . Slika 2. Delež patoloških izvidov BMV VS in BMV NS po laboratorijih. Slika 3. Delež žensk s patološkim izvidom BMV, ki so imele v enem letu po izvidu poseg ali histopatološko potrjen CIN 2+, po laboratorijih. Od vseh žensk z BMV v letu 2013 (211.866), bi jih bilo zaradi patološkega BMV VS v skladu smernica- mi na kolposkopijo napotenih 2.580 (1,2 %) (Tabela 1). Delež žensk z BMV VS se je med laboratoriji raz- likoval, največji je bil v laboratoriju H (3,2 %) in naj- manjši v laboratoriju J (0,4 %) (Slika 2). Prav tako se je med laboratoriji razlikoval delež BMV VS med pa- tološkimi BMV, največji je bil v laboratoriju H (52,0 %) in najmanjši v laboratoriju J (14,4 %) (Slika 2), slovensko povprečje je bilo v tem obdobju 22,3 % (2.580/11.551) (Tabela 1). Od vseh žensk z BMV v letu 2013, jih je 3,0 % v enem letu po izvidu BMV imelo vsaj en poseg (Tabela 1). Poseg je imelo 35,5 % vseh žensk s patološkim izvi- dom BMV, razpon med laboratoriji je bil od 23,2 % do 51,6 %. CIN 2+ so odkrili pri 17,1 % vseh žensk s patološkim BMV, razpon med laboratoriji je bil od 9,1 % do 26,8 % (Slika 3). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 32 Slika 4. Delež žensk z izvidom BMV VS, ki so imele v enem letu po izvidu poseg ali histopatološko potrjen CIN 2+, po laboratorijih. Slika 5. Delež žensk z izvidom BMV NS, ki so imele v enem letu po izvidu poseg ali histopatološko potrjen CIN 2+, po laboratorijih. Najpogosteje so poseg imele ženske z BMV VS (77,6 % vseh žensk z BMV VS, razpon med laboratoriji od 61,1 % do 86,1 %), ki so imele tudi najpogosteje hi- stopatološko potrjen CIN 2+ (49,5 % vseh žensk z BMV VS, razpon med laboratoriji od 24,6 % do 67,2 %) (Slika 4). Nekoliko redkeje so imele poseg ženske z BMV NS (23,1 % vseh žensk z BMV NS, razpon med labora- toriji od 8,6 % do 38,5 %), pri njih je bil tudi redkeje odkrit CIN 2+ (7,7 % vseh žensk z BMV NS, razpon med laboratoriji od 2,9 % do 14,1 %) (Slika 5). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 33 Slika 6. Delež žensk z negativnim izvidom BMV (normalen izvid ali neneoplastične spremembe), ki so imele v enem letu po izvidu poseg ali histopatološko potrjen CIN 2+, po laboratorijih. Slika 7. Neujemajoči pari izvidov BMV in histopatologije (% glede na vse pare). Prikazano ločeno za na- pačno negativne pare (»CIN 2+ brez BMV VS« / število vseh parov) in napačno pozitivne pare (število »BMV VS brez CIN 2+« / število vseh parov). Od vseh žensk z negativnim izvidom BMV jih je imelo poseg 1,1 % (Tabela 1), razpon med laborato- riji je znašal od 0,6 % do 3,2 % (Slika 6). Pri ženskah z negativnim izvidom BMV je bil CIN 2+ izjemno re- dek (< 0,1 % vseh žensk z negativnim izvidom BMV, razpon med laboratoriji je znašal od < 0,1 % do 0,2 %). Delež neujemajočih parov med BMV VS in CIN 2+ (BMV VS brez CIN 2+ ali CIN 2+ brez BMV VS) se je med laboratoriji razlikoval in je znašal od 19,7 % do 31,4 %, slovensko povprečje je bilo 24,6 % (Slika 7). V štirih laboratorijih (G, H, I, D) je bilo več parov »BMV VS brez CIN 2+,« v preostalih šestih laborato- rijih pa obratno. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 34 Slika 8. Stopnja napačno negativnih izvidov BMV pri ženskah s CIN 2+ (odstotek žensk s CIN 2+, ki so v enem letu pred diagnozo imele najhujši izvid BMV negativen). Kot negativen BMV je štet normalen izvid in neneoplastične spremembe. Izračun (glede na Sliko 1): Stopnja = b / (b + a). Odstotek žensk, ki so pred diagnozo CIN 2+ imele samo negativen izvid BMV (stopnja napačno ne- gativnih BMV med ženskami s CIN 2+), se je med laboratoriji pomembno razlikoval in je znašal od 3,1 % do 13,1 %, slovensko povprečje je bilo 7,1 % (Slika 8). Povprečna PNV parov BMV VS/CIN 2+ je bila 63,8 % (razpon med laboratoriji od 34,4 % do 78,0 %), pri BMV NS/CIN 2+ pa 33,5 % (razpon med laboratoriji od 20,4 % do 38,1 %) (Tabela 2). Tabela 2. PNV za CIN 2+ pri ženskah s posegom (hi- stopatološkim izvidom) v obdobju do enega leta po BMV glede na izvid BMV (BMV VS in BMV NS), po citoloških laboratorijih, ki so postavili citološko diagnozo BMV. Citološki laboratorij PNV za CIN 2+ (%) pri ženskah s posegom (histološkim izvidom) po izvidu BMV BMV VS BMV NS patološki BMV (skupaj VS in NS) A 71,1 33,0 53,0 B 74,9 36,2 55,9 C 73,5 33,7 50,7 D 59,6 20,4 36,5 E 78,0 38,1 53,7 F 64,9 36,6 50,9 G 38,3 22,2 31,4 H 34,4 22,9 31,2 I 53,7 33,8 48,3 J 73,3 37,1 46,3 SLOVENIJA 63,8 33,5 48,4 Razprava Slovenski rezultati ujemanja med citološkimi in histopatološkimi izvidi so primerljivi s tujimi, kot drugod po svetu pa se med laboratoriji nakazujejo razlike v ocenjevanju BMV. Za ustrezno obravnavo žensk je smiselna ponovna ocena neujemajočih parov (tako BMV kot tkivnih preparatov), takoj ko se ugotovi, da se para ne ujemata. Pri tem so lahko v pomoč klinično-patološke konference, na katerih se ginekolog, citopatolog in histopatolog posvetu- jejo o nadaljnji obravnavi ženske z neujemajočimi izvidi. Za nadzor kakovosti in primerljivosti dela v slovenskih citoloških laboratorijih je smiselno re- dno analizirati ujemanja citoloških in histopatolo- ških izvidov, pri čemer si lahko z dodatnimi kazalni- ki nekoliko razjasnimo razloge za neujemanje, ven- dar ne dokončno. Zato je priporočljivo ponovno pregledati neujemajoče pare, kar je najbolj infor- mativno. V nadaljevanju podrobneje razpravljamo o rezultatih študije, razlikah med slovenskimi labo- ratoriji in primerjamo slovenske rezultate s tujimi. V naši študiji je bila povprečna PNV parov BMV VS/ CIN 2+ 63,8 % (razpon med laboratoriji 34,3−78,0 %) pri parih BMV NS/CIN 2+ pa 33,5 % (razpon med laboratoriji 20,4−38,1 %), kar je primerljivo s podat- ki iz tuje strokovne literature. V programu Britanske Kolumbije sta bili v poročilu za leto 2012 PNV parov za CIN 2+ pri BMV VS 51,5 % in pri BMV NS 23,0 %, v poročilu za leto 2013 pa sta bili PNV parov 53,8 % in 25,0 % (6). Rezultati Islandskega programa so pokazali, da je PNV parov zelo verjetno povezana s Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 35 starostjo žensk (7). Izvidi mlajših žensk (20−39 let) so se bolje ujemali tako pri parih BMV VS/CIN 2+ (68,5 % pri razmazu in 69,4 % pri tekočinski cito- logiji), kot tudi pri parih BMV NS/CIN 2+ (34,1 % in 34,8 %) kot izvidi starejših (40–69) žensk (PNV pri BMV VS 54,8 % in 56,3 %; pri BMV NS pa 16,1 % in 19,0 %). V največji raziskavi, v kateri so raziskovali, kako se ujemajo citološki in histopatološki izvidi, v katero je bilo vključenih 22.439 parnih izvidov, so uporabili nekoliko drugačno metodologijo, kar je razlog za visoko PNV parov v tej študiji (88,9 %). Računali so namreč PNV za pare PIL-NS+/CIN 1+ 2 , pri čemer so iz analize popolnoma izključili atipič- ne spremembe (ploščatocelične in žlezne) (4). V angleški študiji, kjer so primerjali razlike v PNV pa- rov pred in po uvedbi tekočinske citologije, so po- novno uporabili nekoliko drugačno metodologijo (8). Ločeno so izračunali PNV parov PIL-NS/CIN2+ (19−23 %), kar je manj kot je rezultat za BMV NS v naši študiji. To pomeni, da imajo slovenske ženske z BMV NS (APC-N ali PIL-NS) večjo verjetnost, da bo pri njih na biopsiji odkrit CIN 2+ kot angleške s PIL-NS. Razlogi za to so lahko zelo različni, poveza- ni bodisi z ocenjevanjem BMV, bodisi s priporočili glede napotitve na kolposkopijo in razlike v kolpo- skopiji pri teh ženskah (na primer, kako dobro gine- kolog prepozna lezije in kako pogosto se odloči za slepe biopsije). PNV parov za PIL-VS pa je v angleški študiji 70–90 %, kar je več kot v naši študiji. Razliko lahko deloma pojasnimo s tem, da so v BMV VS pri nas vštete tudi vse spremembe žleznih celic (ki pa jih je nasploh malo). Laboratoriji, ki imajo majheno PNV parov in imajo pri ženskah z BMV VS (kljub zadostni količini pose- gov) malo odkritih CIN 2+, lahko precenjujejo pa- tološke spremembe. Verjetne so seveda tudi druge napake, kot so napake pri vzorčenju med kolpo- skopijo ali napake pri oceni tkivnega vzorca. Naša študija je pokazala, da imata laboratorija G in H pri ženskah z BMV VS redko ugotovljen CIN 2+ (v 24,6 % in 30,1 % v primerjavi s slovenskim povprečjem 49,5 %), kljub povprečnemu deležu biopsij pri teh ženskah (Slika 4). Prav tako imata ta dva laborato- rija majhno razmerje med BMV NS in VS (0,9 in 2,4 v primerjavi s slovenskim povprečjem 3,5) (Slika 2), kar pomeni, da imata med vsemi patološkimi BMV večji delež BMV VS kot je slovensko povprečje. Ta dva laboratorija imata tudi najmanjšo PNV pa- rov BMV VS/CIN 2+ – 34,4% in 38,3 %, kar je skoraj primerljivo s PNV parov pri BMV NS (povprečje za Slovenijo je 33,5 %) (Tabela 2). Laboratorija imata 2 Kot ujemajoče pare so šteli vse BMV z diagnozo PIL- NS ali več v kombinaciji s CIN 1 in več ter vse negativ- ne izvide BMV brez CIN, kot neujemajoče pare pa so šteli vse negativne izvide v kombinaciji s CIN in vse izvide PIL-NS in več brez CIN. tudi najmanjšo razliko med PNV parov za CIN 2+ pri BMV VS in BMV NS (12 odstotnih točk in 16 odsto- tnih točk). Ti rezultati nakazujejo možnost, da v la- boratoriju morda prehitro postavijo diagnozo BMV VS. V teh laboratorijih je smiselno ponovno oceniti neujemajoče preparate, predvsem pare »BMV VS brez CIN 2+,« in tudi primerjati ocenjevanje tega la- boratorija z drugim. Če tudi ponovni pregled poka- že neujemanje, je to pomemben signal ginekolo- gu, da ponovi kolposkopijo. Analiza neujemajočih parov je pokazala, da imata ta dva laboratorija tudi največ neujemajočih parov, predvsem na račun ne- ujemanja parov »CIN 2+ brez BMV VS« (pojasnilo v nadaljevanju). Pri laboratorijih, ki imajo nadpovprečen delež ne- ujemajočih parov je verjetno, da bodisi podcenju- jejo spremembe visoke stopnje (pari »CIN 2+ brez BMV VS«) bodisi jih precenjujejo (pari »BMV VS brez CIN 2+«). Možne so seveda tudi napake pri vzorče- nju ali napake pri oceni tkivnega preparata. Pov- prečen delež neujemajočih parov BMV VS in CIN 2+ med vsemi pari citološko-histopatoloških izvi- dov je bil 24,6 % (razpon med laboratoriji 19−31 %) (Slika 7), kar je primerljivo s podatki iz drugih raziskav, kjer je delež neujemanja med citološkimi in histopatološkimi pari med 11 % in 47 % (4). Pri tem je treba upoštevati, da metodologija izračuna teh vrednosti ni bila v vseh študijah enaka (neka- teri so kot neujemajoče pare šteli vse patološke BMV brez CIN 1+, nekateri so pri tem iz izračuna povsem izključili BMV z atipičnimi spremembami ploščatih in žleznih celic – zaradi česar so v pri- merjavi z našim izračunom dobili boljše ujemanje, ipd.). Naša analiza neujemajočih parov je pokazala, da se laboratoriji pri ujemanju med BMV VS in CIN 2+ razlikujejo predvsem v tem, da imajo nekateri med neujemajočimi pari več parov »CIN 2+ brez BMV VS,« drugi pa več parov »BMV VS brez CIN 2+.« Največ neujemajočih parov sta imela laboratorija G in H, ta dva laboratorija imata tudi največji odsto- tek parov »BMV VS brez CIN 2+.« Največji odstotek parov »CIN 2+ brez BMV VS« sta imela laboratorija E in J, ki sta sicer imela skupen delež neujemajočih parov primerljiv slovenskemu povprečju. Z vidika nadzora občutljivosti dela laboratorija je predvsem treba raziskati vzroke za pare »CIN 2+ brez BMV VS,« z vidika ustrezne obravnave ženske pa je pred- vsem treba raziskati vzroke za pare »BMV VS brez CIN 2+.« Če (predvsem v zadnjem primeru) tudi po ponovnem pregledu obeh preparatov neujemanja ne uspemo razrešiti, je to signal ginekologu, da je smiselno ponoviti kolposkopijo. Velika stopnja negativnih BMV pri ženskah s CIN 2+ lahko nakazuje manjšo občutljivost laboratorija pri odkrivanju CIN 2+ (neprepoznava patoloških spre- memb v BMV). Možni so tudi drugi razlogi, kot so Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 36 napaka pri vzorčenju BMV ali napaka v oceni tkiv- nega vzorca. Analiza stopenj napačno negativnih izvidov BMV pri ženskah s CIN 2+ je pokazala, da se laboratoriji precej razlikujejo po tem, kako pogosto ima ženska pred diagnozo CIN 2+ samo negativen BMV (Slika 8). Največjo stopnjo imata laboratorija H in F, v katerih bi bilo priporočljivo opraviti ponoven pregled napačno negativnih parov (BMV in tkivne- ga vzorca) v sodelovanju z zunanjimi ocenjevalci. Čeprav se na prvi pogled morda stopnja napačno negativnih BMV pri ženskah s CIN 2+ zdi velika, pa se je treba zavedati, da velika večina žensk z nega- tivnim BMV nima CIN 2+ in da se na negativen iz- vid BMV v praksi, če ženska nima težav, sumljivih za patološke spremembe materničnega vratu, lahko zanesemo (Slika 6). Še posebej, ker so v to skupino vključene tudi ženske z negativnim izvidom BMV in pozitivnim izvidom triažnega testa HPV po koniza- ciji, ki jih v skladu s smernicami kljub negativnemu izvidu BMV spremljamo do negativnega izvida te- sta HPV in šele nato vrnemo v presejanje. Rezultati naše študije kažejo tudi, da velika večina posegov pri ženskah z negativnim BMV ne odkrije patololoških sprememb materničnega vratu (Slika 6), zato je zelo pomembna izkušenost kolposkopi- sta, ki kolposkopira žensko z negativnim izvidom BMV, ki ima kljub temu indikacijo za kolposkopijo. Z uvedbo triažnega testa HPV v program ZORA se je povečalo število žensk z negativnim BMV, ki so napotene na kolposkopijo, predvsem na račun žensk po zdravljenju CIN, ki imajo negativen kon- trolni BMV, a pozitiven triažni test HPV – te ženske so bolj ogrožene, da se jim bolezen ponovi kot žen- ske z obema negativnima testoma, zato je kolpo- skopija pri njih zelo zahtevna. Analiza je pokazala, da je 1 ženska od 100 z negativnim izvidom BMV imela poseg za histopatološko verifikacijo lezije (te ženske v opazovanem letu niso imele patolo- škega izvida) (Slika 6). Razlogi za poseg pri ženski s samo negativnimi izvidi BMV so lahko različni, lah- ko so imele klinične težave, lahko so bile v skladu s smernicami napotene na kolposkopijo v obdobju spremljanja po zdravljenju CIN (če so imele negati- ven BMV ob triažnem testu HPV), možni pa so tudi drugi razlogi. Največ posegov je bilo pri ženskah, ki so ga kot negativnega ocenili v laboratorijih H in F (kar 3,2 % in 2,1 % vseh žensk z negativnim iz- vidom je imelo poseg) in čeprav je bil CIN 2+ od- krit pri zelo majhnem deležu žensk, je bil ta delež še vedno največji med vsemi laboratoriji (okoli 2 ženski na 1.000 žensk z negativnim izvidom BMV). Smiselno bi bilo podrobneje raziskati razloge za posege pri teh ženskah in ugotoviti, zakaj so med laboratoriji pri tem kazalniku razlike (razpon deleža žensk z biopsijo med ženskami z negativnim BMV je od 0,6 do 3,2 %). Literatura 1. Wiener HG, Klinkhamer P , Schenk U, Arbyn M, Bulten J, Bergeron C, Herbert A. European guidelines for quality assurance in cervical screening: recommen- dations for cytology laboratories. Cytopathology 2007; 18: 67–78. 2. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, et al., editors. European guideliness for quality assurance in cervical cancer screening. 2 ed. Luxembourg: Office of Official Publications of the European Union, European Communities; 2008. 3. Crothers BA, Jones BA, Cahill LA, Moriarty AT, Mody DR, Tench WD, Souers RJ. Quality improvement op- portunities in gynecologic cytologic histopatologic correlations. Arch Pathol Lab Med 2013; 199–213. 4. Jones BA, Novis DA,.Cervical biopsy cytology corre- lation. Arch Pathol Lab Med 1996; 523–531. 5. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H et al. eds. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd edition - Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Com- munities, 2015. 6. Cervical cancer Screening Program. 2012 and 2013 Annual Report. BC Cancer Agency. 2013. Dostopno na: http://www.screeningbc.ca/Cervix/ForHealth- Professionals/Resources.htm 7. Sigurdsson K. Is a liquid-based cytology more sensi- tive than a conventional Pap smear? Cytopathology. 2013 Aug; 24(4): 254–63. 8. Blanks RG, Kelly RS. Comparison of cytology and histopatology results in English cervical screening laboratories before and after liquid-based cytol- ogy conversion: do the data provide evidence for a single category of high-grade dyskaryosis? Cytopa- thology. 2010 Dec; 21(6): 368–73. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 37 Uvod Človeški papilomavirusi (angl. human papilloma- viruses, HPV) so raznolika skupina DNA virusov, etiološko povezana z različnimi benignimi, predra- kavimi in rakavimi novotvorbami epitelija sluznic in kože pri človeku. HPV so že skoraj četrt stoletja predmet številnih raziskav v Sloveniji. Podrobni pregled slovenskih raziskav na področju HPV od leta 1990 do oktobra 2011 in sicer 73 člankov, obja- vljenih v revijah, ki jih indeksirajo Science Citation Index (SCI) in/ali PubMed/Medline, je bil objavljen konec leta 2011 in je prosto dostopen na spletu (1). V tem prispevku bomo na kratko predstavili skupaj 63 raziskovalnih, strokovnih in preglednih člankov slovenskih raziskovalcev, objavljenih od novembra 2011 do septembra 2015 v revijah, ki jih indeksira- jo SCI in/ali PubMed/Medline (2). Podrobneje so predstavljene predvsem raziskave, ki so bile osre- dotočene na okužbe s HPV v anogenitalnem po- dročju. Na koncu prispevka smo predstavili tudi osnovni koncept diagnostike okužbe s HPV v Slo- veniji in po svetu. Novi genotipi HPV Po podatkih mednarodnega referenčnega centra za HPV (angl. International Human Papillomavirus Reference Center), ki deluje pod okriljem inštituta Karolinska (se. Karolinska Institutet) v Stockholmu na Švedskem, je bil do 29. septembra 2015 popol- HPV v Sloveniji: rezultati slovenskih raziskav (2012-2015) in uporaba s HPV-povezane tehnologije Mario Poljak Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Zaloška 4, Ljubljana Povzetek Človeški papilomavirusi (HPV) so raznolika skupina DNA virusov, etiološko povezana z različnimi benignimi, predrakavimi in rakavimi novotvorbami epitelija sluznic in kože pri človeku. Podrobni pregled slovenskih raziskav na področju HPV, ki so bile od leta 1990 do oktobra 2011 objavljene v revijah, ki jih indeksira Science Citation Index (SCI) in/ali PubMed/Medline – skupaj 73 člankov, je bil objavljen konec leta 2011 (Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat 2011; 20: 99–112). V tem pri- spevku predstavljamo 63 raziskovalnih, strokovnih in preglednih člankov slovenskih raziskovalcev, objavljenih od novembra 2011 do septembra 2015 v revijah, ki jih indeksira SCI in/ali PubMed/Me- dline. Podrobneje so predstavljene predvsem slovenske raziskave novih genotipov HPV, genetske raznolikosti izbranih genotipov HPV, pomembna raziskava »Opozorilno epidemiološko spremljanje okužb s HPV v priložnostnem vzorcu žensk, starih od 20 do 64 let,« raziskave bremena in preprečeva- nja s HPV povezanih novotvorb v državah Vzhodne in Srednje Evrope ter Srednje Azije ter slovenske raziskave benignih in malignih novotvorb v anogenitalnem področju. Na kratko je predstavljen tudi osnovni koncept diagnostike okužbe s HPV v Sloveniji in po svetu Ključne besede: HPV, genotip, rak, karcinom, genitalne bradavice, Slovenija noma opredeljen in uradno priznan 201 genotip HPV. Nedavno je bilo na podlagi filogenetskih pri- merjav vseh dostopnih (delnih ali celotnih) nukle- otidnih zaporedij genoma HPV v več neodvisnih raziskavah dokazano, da in vivo obstaja še več kot 250 možnih novih genotipov HPV. Večje število no- voodkritih HPV v zadnjih sedmih letih je posledica uporabe novih, od nukleotidnega zaporedja ne- odvisnih tehnik pomnoževanja in novih, pogosto rodovno-navzkrižnih širokospektralnih oligonukle- otidnih začetnikov, ki omogočajo pomnoževanje širšega spektra HPV in/ali metode globokega se- kveniranja. Omenjene molekularne metode in dru- ge tehnike za identifikacijo in opredeljevanje no- voodkritih genotipov HPV kot sta verižna reakcija s polimerazo (angl. polymerase chain reaction, PCR) in metoda krožnega pomnoževanja (angl. rolling- circle amplification, RCA) smo podrobneje opisali v nedavno objavljenem preglednem članku (3). V članku smo skupaj z raziskovalci iz Švedske doda- tno predstavili še kratek pregled novih genotipov HPV, ki so bili odkriti v Sloveniji in na Švedskem (3). V Sloveniji smo odkrili in dokončno opredelili de- set uradno priznanih genotipov HPV: HPV-120, HPV-125, HPV-150, HPV-151, HPV-159, HPV-174, HPV-179, HPV-184, HPV-199 in HPV-2014. V obdo- bju 2012–2015 smo v znanstvenih revijah objavili podatke za sedem: HPV-120, HPV-159, HPV-174, HPV-179, HPV-184, HPV-199 in HPV-204 (4–9). Delno smo opredelili tudi več kot 35 kandidatnih izolatov za nove HPV-genotipe. Delna nukleotidna Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 38 zaporedja omenjenih genotipov HPV smo odkrili z uporabo PCR in različnih širokospektralnih oligo- nukleotidnih začetnikov. Temu je sledilo pomno- ževanje in kloniranje celotnih virusnih genomov in njihova genetska oziroma filogenetska oprede- litev. Genotip HPV-120, ki se filogenetsko uvršča v rod Betapapillomavirus (β-PV) v vrsto β2 (najbližji sorodnik je HPV-23), je naša raziskovalna skupina odkrila v brisu zadnjičnega kanala, sočasno z raz- iskovalci v ZDA, ki so ta genotip odkrili v izpirku ustne votline (4). V nadaljevanju skupne raziskave smo z uporabo HPV-120-tipsko značilne PCR v re- alnem času (angl. real time PCR, RT-PCR) HPV-120 dokazali v večjem številu vzorcev ustne votline, zadnjika, anogenitalnih bradavic in dlačnih mešič- kov obrvi, s čimer smo potrdili njegov dvojni tkiv- ni tropizem. Z molekularno analizo gena L1 smo v nadaljevanju dokazali številne podtipske različice tega virusa, ki so tvorile dve možni genetski liniji (4). Genotip HPV-159 smo, podobno kot HPV-120, odkrili v brisu zadnjičnega kanala (5). Filogenetsko ga uvrščamo med β-PV, v vrsto β2, njegov najbližji sorodnik pa je HPV-9. Genotip HPV-174 smo odkri- li v tkivnem vzorcu ploščatoceličnega karcinoma (angl. squamous cell carcinoma, SCC) kože, ki je vseboval še HPV-9 in HPV-150 (6). Tudi ta genotip uvrščamo med β-PV oziroma v vrsto β2, njegov najbližji sorodnik pa je HPV-145. Vloga HPV-174 pri nastanku raka kože za zdaj ostaja neznana (6). Pri 64-letnemu imunsko oslabelemu moškemu smo v dveh različnih tkivnih vzorcih kožnih bradavic od- krili dva nova genotipa, ki smo ju kasneje tudi etio- loško povezali z nastankom posameznih bradavic. Genotip HPV-179 in HPV-184 filogenetsko uvršča- mo v rod Gammapapillomavirus (γ-PV), HPV-179 v vrsto γ15 in HPV-184 v vrsto γ25 (7). Genotip HPV- 199 smo izolirali iz brisa nosnega dela žrela in brisa analnega kanala, izkazuje dvojni tkivni tropizem in ga filogenetsko uvrščamo v rod γ-PV, v vrsto γ25 (9). Genotip HPV-204 smo odkrili v analnem brisu 36-letnega moškega s HPV-53 pozitivnimi analni- mi bradavicami. Novoodkriti genotip je šele tretji opredeljeni predstavnik rodu μ–PV (8). Vzporedno z naraščanjem števila novih HPV se veča tudi število novoodkritih živalskih papilo- mavirusov (angl. Papillomavirus, PV). Po podatkih zadnjega preglednega članka je bilo popolnoma opredeljenih 131 PV pri 66 različnih živalskih vr- stah, ki se taksonomsko razvrščajo v 36 PV-rodov (3). Odkrivanje in potrjevanje novih živalskih PV naj bi spremljali v Referenčnem centru za živalske papilomaviruse (angl. Animal Papillomavirus Refe- rence Center) v New Yorku (ZDA), ustanovljenem leta 2010, vendar center še vedno ni polno zaživel. Vsak novi genotip živalskih PV je označen z okrajša- vo rodu in vrsto živali, pri kateri je bil osamljen ter z zaporedno številko osamitve (npr. kratici FdPV1 in FdPV2 označujeta PV, odkrita pri domači mački Felis domesticus). V nedavni raziskavi smo s pomočjo novih široko- spektralnih oligonukleotidnih začetnikov za HPV in posebne metode vgnezdene PCR (angl. single tube nested 'hanging droplet' PCR) odkrili prvi PV Phodopus sungorus papillomavirus type 1 (PsuPV1), katerega naravni gostitelj je sibirski hrček (Phodo- pus sungorus). Novi živalski virus, ki izkazuje vse značilnosti organizacije genoma PV, smo uvrstili v rod Pipapillomavirus, kamor trenutno uvrščamo še šest PV, ki so bili osamljeni pri različnih glodavcih, vključujoč sirijskega hrčka, različne vrste miši in norveško podgano. PsuPV1 je pričakovano najbolj soroden MaPV1 (Mesocricetus auratus Papillomavi- rus Type 1), ki je bil osamljen iz ustne votline sirij- skega hrčka (Mesocricetus auratus) (10). Genetska raznolikost izbranih genotipov HPV HPV so eden redkih primerov v humani virologiji, ko genotipe virusa lahko povežemo z določeno bo- leznijo. Genotipi HPV kažejo tkivno specifičnost in povezanost z razvojem značilnih bolezenskih spre- memb v tarčnem epitelu. Ker se bolezen razvije le pri manjšini oseb, okuženih z določenim genoti- pom HPV, se je izoblikovala domneva, da znotraj posameznega genotipa HPV obstajajo podtipske različice, ki bi lahko prispevale k večji ali manjši patogenosti virusa. Patogenetska različnost pod- tipskih različic HPV naj bi izvirala iz genetskih spre- memb v kodirajočih in/ali nekodirajočih oziroma uravnalnih področjih genoma HPV. V sodelovanju z raziskovalci iz Univerze Alberta Ein- steina (New York, ZDA) smo na podlagi filogenetske analize in izračuna maksimalnih razlik parov nukle- otidnih zaporedij med 43 celotnimi genomi HPV-6 in 32 celotnimi genomi HPV-11 predlagali kriterij za določevanje genetskih linij HPV-6/-11 (1 % odsto- panje v celotnem genomu od ostalih podtipskih različic istega genotipa HPV) in genetskih podlinij (0,5–1,0 % odstopanje). Po opisanem predlogu ime- nujemo skupino podtipskih različic HPV, ki vključu- jejo referenčno različico, linija A in njene podlinije A1, A2 itd. Skupine podtipskih različic, ki ne vključu- jejo referenčne različice HPV, imenujemo po abece- dnem vrstnem redu (linija B, C itd.). Podtipske razli- čice HPV-6 smo uvrstili v dve genetski liniji: A in B ter tri podlinije: B1, B2 in B3, medtem ko smo različice HPV-11 uvrstili v dve podliniji: A1 in A2. Postavili smo tudi sistem za poenoteno številčenje nukleoti- dnih mest v genomskih zaporedjih genotipov HPV iz rodu Alphapapillomavirus (α-PV) (11). V letu 2014 smo izvedli raziskavo, v kateri smo na podlagi analize celotnih genomov kot prvi raz- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 39 iskali svetovno genomsko raznolikost genotipa HPV-6. V raziskavo smo vključili 530 HPV-6-pozitiv- nih vzorcev, pridobljenih iz 15 držav iz šestih celin (Evropa, Azija, Severna in Južna Amerika, Avstralija in Afrika). HPV-6-pozitivne vzorce smo pridobili iz različnih anatomskih mest okužbe (anogenitalnih bradavic, papilomov grla in brisov materničnega vratu). Izmed 530 vzorcev smo 492 opredelili nu- kleotidna zaporedja v genomskih področjih: E5a, E5b, L1 in LCR ter najbolj raznolikim različicam do- ločili celotno nukleotidno zaporedje. Z omenjeno raziskavo smo v gensko banko GenBank prispevali največje število celotnih genomov HPV-6 do sedaj, 130 od 190. Podtipske različice HPV-6 smo filoge- netsko uvrstili v genetski liniji A in B ter pet podli- nij B1–B5. Z geografsko in klinično povezavo med (pod)linijami HPV-6 smo pokazali, da so različice iz linije B prevladovale globalno, v Aziji različice iz linije A in v Afriki ter Severni in Južni Ameriki razli- čice iz podlinije B3. Različice B3 so bile bolj pogo- ste pri ženskah in različice B1 in B3 v anogenitalnih okužbah (12). V naslednji raziskavi, v kateri smo nadaljevali naše delo na področju genetske raznolikosti klinično pomembnih nizkorizičnih genotipov HPV (angl. low-risk HPV, LR-HPV), smo opredelili genomska področja L1, LCR in E6 14 izolatov HPV-40, 49 izo- latov HPV-42, 10 izolatov HPV-43 in 35 izolatov HPV-44 (13). Po podatkih iz dosegljive literature je ta raziskava predstavljala prvo opredelitev podtip- skih različic HPV-40, HPV-42 in HPV-43 doslej. Pri posameznemu genotipu HPV smo opisali številne različice genomskih področij L1, LCR in E6, opre- deljene s številni zamenjavami, vstavki ali izpadi nukleotidov, ki so skupno sestavljale 9 podtipskih različic HPV-40, 30 podtipskih različic HPV-42, tri podtipske različice HPV-43 in 19 podtipskih različic HPV-44. Na osnovi molekularno-filogenetskih ana- liz združenega zaporedja L1, LCR in E6 smo prvič dokazali, da obstoječe podtipske različice HPV-42 in HPV-43 tvorijo filogenetsko drevo z dvema izra- zito ločenima skupinama različic, ki so najverjetne- je nastale v procesu evolucijskega ločevanja na dve samostojni taksonomski enoti oziroma dva nova genotipa HPV. Podoben fenomen smo v raziskavi potrdili tudi za HPV-44 (13). Leta 2008 je bila odkrita nova, domnevno manj patogena različica HPV-16 z značilnim, 63 baznih parov velikim vstavkom v genu E1, ki evolucijsko pripada skupini različic HPV-16 E6-T350G. V razi- skavi, v katero smo vključili 390 HPV-16-pozitivnih vzorcev, ki so bili osamljeni pri istemu številu žensk z normalno citologijo, cervikalnimi intraepitelijski- mi neoplazijami stopnje 1–3 (angl. cervical intrae- pithelial neoplasia 1–3, CIN 1–CIN 3) in rakom ma- terničnega vratu, smo želeli ugotoviti kolikšen de- lež okužb s HPV-16 v Sloveniji dejansko povzroča različica z vstavkom v genu E1 HPV-16 E1. Različico HPV-16 E1, ki smo jo dokazovali s pomnoževanjem 146–210 baznih parov velikega dela gena E1 in se- kveniranjem 167 baznih parov velikega dela gena E6, smo dokazali v sedmih od 48 (14,6 %) vzorcev žensk z normalno citologijo, enem od 21 (4,8 %) vzorcev žensk s CIN 1, dveh od 20 (10,0 %) vzor- cev žensk s CIN 2, devetih od 131 (6,9 %) vzorcev žensk s CIN 3 in 12 od 170 (7,1 %) vzorcev žensk z rakom materničnega vratu. Čeprav smo zaznali trend upadanja prevalence različice HPV-16 E1 z naraščanjem stopnje cervikalnih sprememb, raz- like v njeni prevalenci med ženskami z normalno citologijo, različnimi predrakavimi spremembami ali rakom materničnega vratu niso bile statistično pomembne (14). Diagnostika okužbe s HPV Na povabilo Svetovne zdravstvene organizacije (angl. World Health Organisation, WHO) smo s pri- znanimi tujimi raziskovalci na področju HPV napi- sali dva pregledna članka, ki sta del obsežne HPV- monografije z naslovom »Comprehensive Control of HPV Infections and Related Diseases«, objavljene kot posebna izdaja revije Vaccine konec leta 2012. HPV- monografija 2012 še vedno predstavlja osnovni vir vseh najpomembnejših informacij na področju HPV in z njimi povezanih bolezni. V prvem članku smo naredili podroben pregled vseh komercialno dostopnih metod za dokazovanje okužbe z α-PV. Aprila 2012 smo s pregledom vseh pomembnejših podatkovnih baz ugotovili, da je na svetovnem tr- žišču vsaj 125 različnih komercialnih testov HPV in vsaj 84 njihovih različic (15). Do konca septembra 2015 se je to število že povišalo na 193 različnih te- stov HPV in 127 različic. V sklopu HPV-monografije 2012 smo napisali tudi povzetek ključnih meta-analiz in preglednih član- kov, ki so obravnavali uporabnost testiranja HPV za tri ključne klinične indikacije (16): • triažo bolnic s citološko diagnozo ASC-US (angl. atypical squamous cells of undetermined signifi- cance) ali LSIL (angl. low grade squamous intrae- pithelial lesion), • kontrolo uspešnosti zdravljenja sprememb CIN 2+ in • primarno presejalno testiranje za zgodnje od- krivanje raka materničnega vratu. Naši izsledki so pokazali, da je triaža žensk z dia- gnozo ASC-US s klinično validiranim testom HPV statistično značilno občutljivejša metoda za odkri- vanje hudih predrakavih sprememb materničnega vratu in enako specifična metoda kot ponavljajoči Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 40 se brisi materničnega vratu. V triaži žensk z blago diskariotičnimi celicami se je klinično validiran test HPV izkazal za bolj občutljiv za odkrivanje hudih predrakavih sprememb materničnega vratu kot ponavljajoči se brisi materničnega vratu, vendar je imel znatno manjšo specifičnost. V nadaljevanju smo ugotovili, da je bilo HPV-testiranje statistič- no značilno občutljivejša in primerljivo specifična metoda za odkrivanje rezidualnega ali recidivnega CIN 2+ kot kontroliranje z brisom materničnega vratu. V primarnem presejalnem testiranju za raka materničnega vratu so klinično validirani testi HPV izkazali večjo občutljivost za odkrivanje CIN 2+ kot citologija toda nekoliko manjšo specifičnost. Slednjo lahko izboljšamo z refleksno citologijo in/ ali refleksnim ali sočasnim določanjem HPV-16 in HPV-18 ali nekaterimi drugimi triažnimi testi (npr. imunohistocitokemično barvanje celične beljako- vine p16 INK4a ali p16/Ki-67). Izsledki naše raziskave podpirajo uporabo testa HPV kot najbolj primerne metode za triažo žensk z atipičnimi ploščatimi celi- cami materničnega vratu, za spremljanje žensk po zdravljenju CIN 2+ in pri primarnem presejanju za raka materničnega vratu pri ženskah starejših od 30 let (16). V letos objavljenem prispevku smo opozorili, da je potrebna previdnost pri interpretaciji rezultatov raziskav, ki z retrogradnim sledenjem spremljajo učinkovitost citologije in HPV testiranja pri prese- jalnih programih za raka materničnega vratu. Ob pristranskih izvedbah takšnih raziskav lahko zaradi neprimerne zasnove močno precenimo občutlji- vost citologije (17). Zaradi velikega odmeva HPV-monografije 2012 se je WHO odločila pripraviti tudi povzetek celotne monografije, ki je bil objavljen v vseh štirih t.i. re- gionalnih monografijah, objavljenih kot posebna izdaja revije Vaccine konec leta 2013. Ugotovili smo, da je bilo v letu 2008 med 12,7 milijoni no- vih primerov raka na svetu 4,8 % mogoče pripisati okužbi s HPV, incidenca in umrljivost pa je bila bi- stveno večja v državah v razvoju kot v razvitih dr- žavah. V zadnjih letih se je poznavanje naravnega poteka okužbe s HPV zelo izboljšalo, preizkušane in vpeljane so bile strategije za varno in učinkovito cepljenje proti okužbi s HPV, razvite so bile vedno bolj zanesljive molekularne diagnostične metode za odkrivanje in presejalno testiranje na raka ma- terničnega vratu, svetovna ozaveščenost o HPV in o boleznih, povezanih z okužbo s HPV, se je obču- tno izboljšala. Hkrati s tem napredkom so se poja- vili novi pereči izzivi: cena preprečevanja okužbe s HPV in zdravstvene obravnave, tehnične omejitve pri uvajanju preventivnih programov, družbeni in politični odpor do različnih možnosti preprečeva- nja okužb in zelo velike razlike v ekonomskih zmo- žnostih in zdravstvenih sistemih v različnih drža- vah. Preoblikovanje paradigme preprečevanja raka materničnega vratu in ostalih bolezni, povezanih s HPV, zahteva vključitev strateške kombinacije vsaj štirih pomembnih komponent: (i) rutinske uved- be cepljenja proti HPV za ženske v vseh državah, (ii) povečanja in poenostavitve obstoječih progra- mov presejanja z uporabo novih tehnologij, (iii) povečanja in prilagoditve presejalnih programov za izvajanje v državah v razvoju in (iv) obravnave širšega spektra rakov in ostalih bolezni, ki jih je mo- žno preprečiti s cepljenjem proti HPV pri ženskah in moških (18). RealTime High Risk HPV (RealTime, Abbott Mole- cular, Des Plaines, IL ZDA) je test HPV, ki temelji na metodi RT-PCR in je sposoben ločiti med okužbo s HPV-16, HPV-18 in 12 HR-HPV (HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-66 in HPV-68) (19–22). Nem- ški raziskovalci so v sodelovanju z našim laborato- rijem primerjali analitično in klinično občutljivost in specifičnost testa RealTime s testom hc2 pri 545 ženskah, ki so bile napotene na nadaljnjo kolpo- skopsko obravnavo. Raziskava je pokazala primer- ljive klinične in analitične rezultate med obema testoma, z izjemo višje analitične specifičnosti testa RealTime v primerjavi s HC2 (21). V nizo- zemski raziskavi, izvedeni v sodelovanju z našim laboratorijem, so neodvisno potrdili, da RealTime izpolnjuje vse kriterije mednarodnih priporočil za presejalni test za zgodnje odkrivanje raka mater- ničnega vratu (klinično občutljivost, klinično spe- cifičnost in znotraj- in med-laboratorijsko pono- vljivost) (20). V pregledu literature, ki je zajemala vse objave analitičnih in kliničnih evalvacij testa RealTime med leti 2009 in 2013, smo ugotovili, da ima test RealTime zelo visoko klinično občutljivost za detekcijo CIN 2+ in CIN 3+ in primerljivo klinič- no specifičnost s testom HC2. Glede na objavlje- ne rezultate lahko zaključimo, da se test RealTime lahko uporablja v klinični praksi kot validiran tria- žni test HPV za nadaljnjo obravnavo žensk s neja- snim oziroma mejnim citološkim izvidom ter kot presejani test za zgodnje odkrivanje raka mater- ničnega vratu (19). V raziskavi, izvedeni leta 2012, smo primerjali učin- kovitost testa RealTime z učinkovitostjo diagnostič- nega kompleta INNO-LiPA HPV Genotyping Extra (INNO-LiPA, Fujirebio, Malvern, PA, ZDA) za doka- zovanje in identifikacijo HPV v 60 arhivskih tkivnih vzorcih karcinoma ustne votline in ustnega dela žrela, fiksiranih v formalinu. Z obema metodama smo HPV DNA oziroma HPV-16 dokazali v petih (8,3 %) primerih, s čimer smo dokazali, da je RealTime v kombinaciji s kompletom QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Nemčija) hitra, zanesljiva, občutlji- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 41 va in specifična metoda za dokazovanje in delno genotipizacijo tarčnih genotipov HPV v arhivskih tkivnih vzorcih raka glave in vratu (22). Najbolj pogosto uporabljan test za genotipizaci- jo HPV, Linear Array HPV Genotyping test (Linear Array, Roche Molecular Diagnostics, Branchburg, NJ, ZDA) zazna prisotnost 37 genotipov HPV, med drugimi tudi vseh 12 HR-HPV. Zaradi navzkrižno re- aktivne HPV-33/35/52/58 lovke v vzorcih, kjer do- kažemo prisotnost HPV-33, HPV-35 in/ali HPV-58, ne moremo potrditi okužbe s HPV-52. Z uporabo HPV-52 tipsko-značilnega RT-PCR smo dokazali, da ima Linear Array izjemno visoko analitično obču- tljivost (100 %) za dokazovanje okužbe s HPV-52 v vzorcih, kjer ni dokazane okužbe s HPV-33, HPV-35 in/ali HPV-58, vendar je dodatno testiranje nujno pri vzorcih, kjer dokažemo sočasno okužbo s HPV- 33, HPV-35 ali HPV-58 (23). V nedavno objavljenem preglednem članku smo opredelili, kateri testi HPV, ki se uporabljajo za dokazovanje visokorizičnih genotipov, izpolnjuje- jo mednarodne kriterije za uporabo v primarnem presejalnem testiranju za raka materničnega vratu. Med teste HPV, ki izpolnjujejo vse kriterije za kli- nično validacijo lahko uvrstimo Hybrid Capture 2 (hc2) HPV DNA Test (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, ZDA), EIA kit HPV GP HR (Diassay, Rijswijk, Nizo- zemska), RealTime High Risk HPV test (Abbott Mo- lecular, Des Plaines, IL), cobas 4800 HPV Test (Roche Molecular Systems Inc., Alameda, CA, ZDA), Papil- loCheck High-risk Test (Greiner Bio-One, Fricken- hausen, Nemčija), BD Onclarity HPV Assay (BD Di- agnostics, Sparks, MD), HPV-Risk assay (Self-Screen BV, Amsterdam, Nizozemska) in APTIMA HPV assay (Hologic, Madison, WI), ko bodo na voljo podatki z vsaj 5 letnim sledenjem (24). Presečna raziskava »Opozorilno epidemiološko spremljanje okužb s HPV v priložnostnem vzor- cu žensk, starih od 20 do 64 let« V presečno raziskavo »Opozorilno epidemiološko spremljanje okužb s HPV v priložnostnem vzorcu žensk, starih od 20 do 64 let,« ki je potekala med decembrom 2009 in avgustom 2010, je bilo vklju- čenih več kot 4.400 žensk, ki so v 16 izbranih gi- nekoloških ambulantah po vsej Sloveniji prišle na ginekološki pregled v okviru nacionalnega prese- jalnega programa za raka materničnega vratu (25, 26). Ginekologi so odvzeli bris materničnega vratu za citološko preiskavo in bris za testiranje na HR- HPV s testom hc2 in RealTime. Prevalenca okužb z vsaj enim od 14 HR-HPV je bila 12,9 %. Prevalenca okužb z HR-HPV je bila najvišja v starostni skupini 20–24 let in se je zniževala s starostjo in najnižja med ženskami z normalnim izvidom citološke pre- iskave brisa materničnega vratu in se je zviševala s stopnjo cervikalne patologije. Najbolj pogosta je bila okužba s HPV-16 (3,5 %), ki ji je sledila okužba s HPV-31 (2,6 %), HPV-51 (1,8 %) in HPV-52 (1,8 %) (25). Naključno izbranih 1.000 brisov materničnega vra- tu je bilo dodatno testiranih na prisotnost 37 geno- tipov HPV s testom Linear Array v namen določitve prevalence 25 ne-visokorizičnih genotipov HPV. Prevalenca okužbe s temi 25 genotipi HPV je bila 10,0 %, brez sočasne okužbe s HR-HPV pa 4,0 %. Najbolj pogost genotip je bil HPV-53 (2,0 %), ki so mu sledili HPV-54 (1,7 %), HPV-42 (1,6 %) in HPV-89 (1,6 %) (26). Pri 3.259 ženskah, ki so sodelovale v presečni razi- skavi, smo poleg brisa materničnega vratu, ki smo ga testirali na HPV DNA, pridobili tudi serumski vzorec. S testiranjem izbranih genotip-specifičnih anti-HPV protiteles smo ocenili seroprevalenco 11 HR-HPV in 4 LR-HPV in sicer HPV-6, HPV-11, HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68 in HPV-73. Kumulativna seropozitivnost na enega izmed 15 testiranih genotipov HPV je bila 56 %, na enega od 11 HR-HPV 59,2 % in na enega od 4 LR-HPV 33,1 %. Protitelesa, usmerjena proti kate- remkoli od štirih genotipov HPV, ki so vključeni v štirivalentno cepivo proti HPV, so bila prisotna pri 40,8 % žensk. Seropozitivnost za posamezne ce- pilne genotipe HPV je bila: HPV-16 (25,2 %), HPV- 18 (9,4 %), HPV-6 (19,1 %) in HPV-11 (5,8 %). Staro- stno-specifična seropozitivnost je bila najvišja pri ženskah, starih 30–39 let (29,6 %) in je upadala s starostjo (14 % pri ženskah, starih 60–64 let) (27). Istočasno s to raziskavo smo opisali tudi validacijo uporabljene serološke metode, ki temelji na teh- nologiji Luminex, pri kateri se HPV-specifična pro- titelesa iz bolnikovega seruma vežejo na HPV-spe- cifične-virusom-podobne delce. Validacija serolo- ške metode je temeljila na primerjavi prisotnosti DNA 15 izbranih genotipov HPV v brisih mater- ničnega vratu in prisotnosti HPV-specifičnih proti- teles v serumu. Statistično pomembno povezavo med prisotnostjo anti-HPV genotip-specifičnih protiteles in prisotnostjo HPV DNA smo dokazali pri 13 genotipih HPV. Statistična povezava je bila močnejša pri ženskah, ki so bile okužene samo z enim genotipom HPV, v primerjavi z ženskami, okuženimi z več genotipi HPV (28). V podraziskavi, ki je vključevala 195 žensk iz osnov- ne presečne raziskave, okužba s HR-HPV ni imela vpliva na število ali odstotek zrelih jajčnih celic, odstotek oplojenih jajčnih celic, kakovost zarodka ali na stopnjo zanositve in tako ni bila povezana z uspehom postopkov zunajtelesne oploditve (29). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 42 Breme in preprečevanje s HPV povezanih novo- tvorb v državah Vzhodne in Srednje Evrope ter Srednje Azije Na povabilo WHO smo koordinirali nastanek ob- sežne regionalne HPV-monografije z naslovom »Comprehensive Control of HPV Infections and Re- lated Diseases in the Central and Eastern Europe and Central Asia Region,« objavljene kot posebna izdaja revije Vaccine konec leta 2013. Monografija, ki vsebuje 6 člankov, je prvi in najpopolnejši pre- gled bremena in trenutnega stanja programov za preprečevanje s HPV povezanih novotvorb v dr- žavah Vzhodne in Srednje Evrope ter Srednje Azi- je (30–33). Podatki za izdelavo monografije so bili poleg natančnega pregleda objav (večinoma ob- jave v lokalnih jezikih) pridobljeni tudi s pomočjo dveh podrobnih vprašalnikov, ki smo jih pripravili ter njihovo izpolnjevanje in analizo koordinirali v našem laboratoriju. Zaradi omejenega prostora v regionalni HPV-monografiji smo del pridobljenih rezultatov objavili tudi v reviji Acta Dermatovene- rologica APA (34–37). V Srednji in Vzhodni Evropi z visoko incidenco raka materničnega vratu izstopata predvsem Romuni- ja in Makedonija pred Bolgarijo, Litvo in Srbijo, v Srednji Aziji pa Kirgizistan, Kazahstan in Armenija (33, 38). Visoko breme raka materničnega vratu še poslabšuje pomanjkanje učinkovitega presejanja in vedno višja umrljivost med mlajšimi ženskami. V nekaterih državah je opazen »efekt starostne ko- horte,« kjer je tveganje za raka materničnega vratu povečano v zaporednih generacijah žensk, rojenih okrog let 1940–1950, kar je splošni pojav, ki kaže na spremembe spolnega vedenja v teh generacijah in povečano tveganje dolgotrajne okužbe s HPV (33). Možnosti za zmanjšanje bremena s HPV povezanih bolezni so odvisne od sredstev, ki so na razpolago. Zagotovo bi univerzalno cepljenje proti HPV z iz- boljšanjem presejanja bistveno zmanjšalo breme v teh dveh regijah Evrope in Azije (33, 38). Objavljeni podatki o bremenu okužb s HPV, prese- jalnih programih za odkrivanje raka materničnega vratu in uvajanju cepljenja proti HPV v 16 državah Srednje in Vzhodne Evrope so zelo omejeni (31, 38). Analiza 28 najpomembnejših raziskav, narejenih na tkivnih vzorcih raka materničnega vratu, zadnjika in vulve v 16 državah Vzhodne in Srednje Evrope, je pokazala prisotnost HPV DNA v 86,6 % od 2.531 primerov raka materničnega vratu; 87,5 % HPV-po- zitivnih rakov je vsebovalo HPV-16 in/ali HPV-18 (31, 37). Prevalenca HPV DNA pri raku zadnjika je bila 90,7 %, HPV-16 je bil prisoten v 86 %. Pri 164 primerih raka vulve je bila HPV DNA ugotovljena pri 32,9 %, delež HPV-16 pozitivnih rakov je znašal od 10,9 % do 27,5 % (37). Prevalenca HPV DNA v ra- kih materničnega vratu, zadnjika in vulve in distri- bucija genotipov v Vzhodni in Srednji Evropi je bila primerljiva z ostalimi evropskimi regijami (31, 37). V Vzhodni in Srednji Evropi se oportunistično pre- sejanje na raka materničnega vratu izvaja v deve- tih od 16 in organizirano presejanje v sedmih od 16 držav. Presejalni programi večinoma temeljijo na uporabi citologije, pregledanost žensk pa niha med nekaj odstotkov do 70 % (31). Breme raka materničnega vratu v državah Vzhodne in Srednje Evrope je praviloma višje v primerjavi z Zahodno in Severno Evropo, predvsem zaradi dolgoletne prakse oportunističnega presejanja, pa tudi zara- di močnega vpliva političnih in ekonomskih spre- memb v obdobju prehoda iz komunizma (36). Dober primer vpliva teh sprememb je Latvija, kjer je bilo presejalno testiranje na raka materničnega vratu od začetka 60-ih let prejšnjega stoletja po- memben del preventivne dejavnosti s posledično pomembnim znižanjem incidence do leta 1989, vendar je bilo po letu 1991 prekinjeno. Po ponovni uvedbi presejalnega testiranja, ki je ostalo opor- tunistično, se je Latvija morala soočiti s številnimi problemi, ki so vplivali na nizko stopnjo presejanja tarčne populacije žensk, in šele uvedba organizira- nega presejalnega testiranja leta 2009 je povzročila spremembo v trendu ter spodbudne rezultate (34). Večina držav v regiji se še vedno bori s težavami, ki ovirajo uspešno uvedbo programa, spodbudno dejstvo pa je, da se tudi države, ki so do zdaj imele le oportunistični program presejanja, pospešeno pripravljajo na prenovo programov, ki bodo zago- tavljali organizirano nacionalno presejanje na raka materničnega vratu (36). Pregled trenutnega stanja uvedbe cepljenja proti HPV v 16 državah Vzhodne in Srednje Evrope je po- kazal, da je vsaj eno izmed obeh cepiv, ki sta tre- nutno na tržišču, registrirano v vseh državah z izje- mo Črne Gore. Do sedaj je le šest držav (Bolgarija, Češka, Latvija, Romunija, Slovenija in Makedonija) cepivo proti HPV uvedlo tudi v nacionalni program cepljenja in zagotovilo brezplačno rutinsko ceplje- nje tarčne populacije. Glavno oviro za uvedbo ce- piva proti HPV v nacionalni program cepljenja pri ostalih 10 državah predstavlja predvsem visoka cena in negativno mnenje širše javnosti (31, 35). Cepljenje moških trenutno ni vključeno v nacional- ni program cepljenja v nobeni izmed 16-tih držav v regiji (35). Podatki o bremenu s HPV povezanih okužb v Ru- siji, zahodnih državah nekdanje Sovjetske zveze, Kavkaški regiji in Centralni Aziji so zelo omejeni, incidenca in umrljivost zaradi raka materničnega vratu pa sta v tej regiji višji kot v večini zahodnoe- vropskih držav. Ocenjena prevalenca okužb s HPV pri ženskah z normalno citologijo na podlagi zelo Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 43 omejenega števila raziskav je znašala od 0 % do 48 %, pri ženskah s predrakavimi spremembami višje stopnje od 77,2 % do 100 % in v rakih maternične- ga vratu od 89,9 % do 100 %. Programi presejanja so dokaj neuspešni zaradi oportunističnega znača- ja, problemi z odzivom žensk in pomanjkanja zane- sljive citologije s centralnim registrom. Cepivo pro- ti HPV je registrirano v desetih od 12 držav v regiji, vendar nikjer ni zares implementirano, predvsem zaradi visoke cene, slabe dostopnosti in pomanjka- nja ozaveščenosti tako širše javnosti kot tudi zdra- vstvenih delavcev (32). Na osnovi pridobljenih podatkov smo pripravili tudi prva uradna priporočila za preprečevanje raka ma- terničnega vratu za države Vzhodne in Srednje Evro- pe ter Srednje Azije. Zaključili smo, da je potrebno takojšnje ukrepanje, ki bo vključevalo neprekinje- ne, usklajene in stopenjske programe preprečeva- nja raka materničnega vratu s kombiniranim pristo- pom cepljenja proti HPV (primarna preventiva) in presejanja na raka materničnega vratu (sekundarna preventiva). Priporočene so tri različne strategije preprečevanja raka materničnega vratu za države Vzhodne in Srednje Evrope ter Srednje Azije, kate- rih uvajanje je odvisno od obstoječih možnosti in trenutnega stanja v posameznih državah (30): • Države z organiziranim presejalnim programom si morajo prizadevati za povečanje pregleda- nosti žensk, ki se ne udeležujejo presejanja, za uvedbo testiranja na HPV v obstoječe programe in uvedbo cepljenja proti HPV v nacionalni pro- gram cepljenja. • Države z oportunističnim programom z dobro delujočo mrežo citoloških laboratorijev naj po- skušajo postopno spremeniti trenutni program v organizirano presejanje bodisi s testiranjem na HPV ali s citologijo in si hkrati prizadevati za uvedbo cepljenja proti HPV v nacionalni pro- gram. • Države z nedelujočim oportunističnim preseja- njem se morajo zavedati, da je uvedba presejal- nega programa s citologijo lahko predraga ali celo nedosegljiva zaradi pomanjkanja znanja, usposobljenega kadra, infrastrukture in nad- zora kvalitete, zato se v teh državah kot najpri- mernejša strategija priporoča uvedba cepljenja proti HPV v nacionalni program cepljenja in de novo uvedba presejanja s testiranjem na HPV v podaljšanih časovnih intervalih. Zaradi odmevnosti regionalne HPV-monografi- je smo bili povabljeni k pisanju dveh preglednih člankov in sicer o bremenu in preprečevanju raka materničnega vratu v Evropi ter cepljenju proti HPV (39, 40). Ugotovili smo, da kljub stabilnemu trendu incidence rak materničnega vratu ostaja pomemben javnozdravstveni problem v celi Evro- pi. Incidenčne stopnje se med evropskimi regijami pomembno razlikujejo in so najnižje v Zahodni Evropi, kjer so preventivni programi bistveno bolje razviti, medtem ko so incidenčne in umrljivostne stopnje v Vzhodni in Srednji Evropi bistveno višje in so tesno povezane z intenzivnostjo organizira- nega presejanja (39). V evropskih državah z visoko precepljenostjo tarčne populacije s cepivom proti HPV se že kažejo prvi učinki v obliki zmanjšanja prevalence tarčnih genotipov HPV in tudi bolezni, povezanih z okužbo s HPV (40). S presejanjem in cepljenjem proti HPV imamo izje- mno priložnost, znatno zmanjšati pojavnosti raka materničnega vratu, vendar je učinkovitost po- gojena z vzpostavitvijo organiziranih presejalnih programov in cepljenjem večjih generacij žensk. Letos smo v ta namen izdali razširjenja priporočila za cepljenje proti HPV, kjer predlagamo, da se cepi vse ženske do starosti 30. let in v nekaterih državah tudi starejše ženske (41). Dodatno bi vsem ženskam po 30. letu omogočili vsaj en presejalni test na HPV. Takšen kombiniran pristop bi bil zlasti primeren v državah Srednje in Vzhodne Evrope, Latinske Ame- rike, Azije in nekatere delih Afrike (41). Predlagana razširitev programa cepljenja bi lahko pripomogla k opaznemu upadu incidence s HPV povezanih no- votvorb (41). Trenutno je rak materničnega vratu eden izmed redkih malignih obolenj, kjer bi z učin- kovitim presejanjem in cepljenjem lahko drastično zmanjšali incidenco in umrljivost, če ne celo dose- gli eradikacije bolezni (42). HPV in benigni in maligni tumorji v anogenital- nem področju Profilaktično štirivalentno cepivo, ki ščiti pred okužbo z genotipi HPV-6, HPV-11, HPV-16 in HPV- 18, se je v svetu že izkazalo za učinkovito pri nad- zorovanju širjenja okužb in bolezni, povezanih s tarčnimi genotipi. Štirivalentno cepivo HPV je bilo v Sloveniji uvedeno brez predhodnih zanesljivih podatkov o prevalenci HPV in razporeditvi genoti- pov HPV v malignih in benignih tumorjih (razen pri raku materničnega vratu) pred uvedbo cepljenja, na podlagi katerih bi lahko ocenili učinek cepljenja s štirivalentnim cepivom. V raziskavi, opravljeni na 422 histološko potrjenih tkivnih vzorcev anogenitalnih bradavic, odvzetih 315 imunokompetentim bolnikom obeh spolov, smo DNA HPV dokazali pri 306 izmed 315 (97,1 %) bolnikov z anogenitalnimi bradavicami, od tega sta bila HPV-6 in/ali HPV-11 prisotna pri 92,4 % bolni- kov, kar nakazuje, da bi nastanek večine teh tumor- jev lahko preprečili s profilaktičnim štirivalentnim HPV cepivom. Prevalenca HPV-6 se v anogenitalnih Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 44 bradavicah med spoloma statistično ni razlikovala, nasprotno je bil HPV-11 trikrat pogostejši pri mo- ških z anogenitalnimi bradavicami. Več bradavic sočasno prisotnih na različnih anatomskih mestih smo našli pri 90 izmed 315 (29 %) bolnikov z ano- genitalnimi bradavicami. Pri vseh 90 bolnikih smo v vseh bradavicah posameznega bolnika dokazali prisotnost istega genotipa HPV (43). V raziskavi, ki je sledila, smo na 45 izolatih HPV-6, osamljenih iz svežih tkivnih vzorcev anogenitalnih bradavic, odvzetih 18 naključno izbranim bolni- kom s HPV-6 povzročenimi sočasnimi bradavica- mi, s sekvenčno analizo štirih genomskih področij HPV-6 (L1, E5a, E5b in LCR) dodatno potrdili našo domnevo, da je nastanek multiplih bradavic pri po- sameznem bolniku posledica okužbe z eno samo genomsko različico HPV-6 in ne posledica okužbe z več različicami istega genotipa (44). V mednarodni raziskavi, ki je vključevala tkivne vzorce iz 24 držav, in v kateri je sodeloval tudi naš laboratorij, smo med 43 histološko potrjenimi in- traepitelijskimi neoplazijami zadnjika stopnje 2 in 3 (angl. anal intraepithelial neoplasia, AIN) dokaza- li prisotnost HPV v 95,3 % ter med 496 vzorci raka zadnjika v 88,3 %. Najbolj pogosto zaznan genotip HPV, tako v AIN 2 oziroma AIN 3 kot v raku zadnji- ka je bil HPV-16, ki je bil dokazan v 75,4 % in 80,7 % vzorcev, v invazivnim raku zadnjika mu je sledil HPV-18 (3,6 %). V pod-vzorcu 116 rakov zadnjika smo dokazali tudi povečano izražanje p16 INK4A v 95 % vseh HPV pozitivnih rakov, kar kaže na zelo po- dobno patogenetsko povezavo med okužbo s HPV in rakom zadnjika kot z rakom materničnega vratu (45). V raziskavi, objavljeni leta 2011, v katero je bilo vključenih 21 vzorcev raka zadnjika, odvzetih is- temu številu bolnikov iz Slovenije, smo prisotnost HPV DNA dokazali v vseh 21 preiskanih vzorcih. Pri- čakovano je bil najpogosteje najden genotip HPV- 16 (v 19 izmed 21 vzorcev) (46). V Sloveniji mikroinvazivni SCC predstavlja pomem- ben delež novoodkritih rakov materničnega vratu. V nedavno objavljeni raziskavi so želeli ugotoviti zanesljivost histopatološke ocene mikroinvazivne- ga SCC pri bolnicah, diagnosticiranih v naši državi v obdobju let od 2001 do 2007. Za ponoven histopa- tološki pregled je bilo primernih 250 primarnih bi- opsij, od tega je bilo 73,6 % ponovno ocenjenih kot mikroinvazivni SCC z izrazito prevladujočim FIGO- stadijem IA1 in velikim deležem zgodnje stromalne invazije znotraj tega stadija. Avtorji so zaključili, da je ponovni pregled biopsij pokazal znaten delež precenjenih diagnoz, najpogostejša histopatolo- ška sprememba v precenjenih vzorcih pa je bil ob- sežen CIN 3 z vraščanjem v kripte endocervikalnih žlez (47). Vpliv HPV na lastnosti semenske tekočine pri ne- plodni populaciji še ni dokončno opredeljen. V nedavni raziskavi smo želeli določiti prevalenco HPV v parnih vzorcih: brisih zunanjega spolovila in vzorcih semenske tekočine, odvzetih 340 sloven- skim moškim iz neplodnih parov ter opredeliti ali okužba s HPV vpliva na lastnosti semenske teko- čine. Prisotnost HPV DNA je bila dokazana v 37,1 % brisov zunanjega spolovila in 13,6 % vzorcev semenske tekočine, z visoko skladnostjo HPV ge- notipov prisotnih na obeh mestih vzorčenja. Naj- pogosteje dokazana genotipa v vzorcih zunanjega spolovila sta bila HPV-CP6108 in HPV-84, v vzorcih semenske tekočine pa HPV-53 in HPV-CP6108. Prevalenca HPV v semenski tekočini z normalni- mi in patološkimi lastnostmi se ni pomembneje razlikovala, prav tako okužba s HPV ni vplivala na kakovost semenske tekočine, zato sklepamo, da okužba s HPV ne vpliva bistveno na zmanjšanje plodnosti moških (48). Ostale raziskave na področju HPV Od novembra 2011 smo slovenski raziskovalci ob- javili 11 raziskav na temo okužb s HPV v povezavi z različnimi benignimi in malignimi tumorji glave in vratu. Največ raziskav je proučevalo pomen okuž- be z nizkorizičnimi genotipi HPV v nastanku papi- lomov grla ter njihovim preprečevanjem in zdra- vljenjem (43, 49–58). β-PV so predvsem pri imunsko oslabelih osebah povezani z nastankom predrakavih sprememb in raka kože. V nedavni raziskavi smo dokazali, da je 65,2% moških, ki imajo spolne odnose z moškimi, okuženih z vsaj enim genotipom β-PV (59). V razi- skavi, objavljeni konec leta 2011, smo pokazali, da so β-PV neenakomerno razporejeni v obrveh in da celo vzorci, v katerih je združenih več dlačnih me- šičkov, ne zagotavljajo popolne informacije o ce- lotnem spektru genotipov HPV prisotnih v obrveh (60). Slovenski raziskovalci so med drugim objavili tudi več člankov iz področja bazičnih raziskav, kjer so preučevali uravnavanje izražanja virusnih genov, vstop in prenos virusa v jedro celice ter vlogo različ- nih beljakovin v naravnem poteku okužbe (61–64). Osnovni koncept diagnostike okužbe s HPV HPV dokazujemo skorajda izključno z molekularni- mi metodami. Okužbo s HPV je sicer mogoče doka- zati tudi z opazovanjem značilnih citopatskih spre- memb epitelnih celic s svetlobnim mikroskopom, Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 45 z opazovanjem virusnih delcev s pomočjo elek- tronskega mikroskopa ali z dokazovanjem viru- snih strukturnih beljakovin z uporabo poliklonskih protiteles z imunohistokemično metodo, vendar se zaradi nizke občutljivosti in nezmožnosti določanja genotipa HPV te metode ne uporabljajo v rutinski diagnostiki okužb s HPV. HPV-testiranje se v številnih državah, vključno s Slovenijo, rutinsko uporablja za boljše prepoznava- nje žensk z večjim tveganjem za rak materničnega vratu. V Sloveniji se triažni test HPV (hc2) rutinsko uporablja od leta 2010 kot pomoč pri odločitvi, ali ženska potrebuje kolposkopski pregled ali ne. Indi- kacije za uporabo triažnega testa HPV pri ženskah so: • atipične ploščate celice, neopredeljene (APC- N), • ploščatocelična intraepitelijska neoplazija nizke stopnje (PIL-NS), pri ženskah starih 35 let ali več, • atipične žlezne celice, neopredeljene (AŽC-N), • spremljanje žensk s CIN 1, • CIN – po zdravljenju. Klinični pomen izvida testa HPV v kolposkopski ambulanti ter problemi povezani z nekritično upo- rabo ali neuporabo testa HPV so podrobno opisani v prispevku Ivanuš U. in Primic Žakelj M. z naslovom Pomen izvida testa HPV v kolposkopski ambulanti, objavljenem v Zborniku kolposkopskega tečaja 2013. V nadaljevanju bomo le na kratko predsta- vili osnovni koncept HPV-testiranja v primerjavi z drugimi mikrobiološkimi testi, ki jih uporabljamo v medicini. Smernice, ki narekujejo uporabo testov HPV, teme- ljijo izključno na uporabi klinično preverjenih te- stov. Kljub zelo velikem številu HPV testov, smo po nedavnem natančnem pregledu objav v medicin- skih revijah ugotovili, da le zelo omejeno število te- stov HPV na tržišču (manj kot desetina) zadovoljuje minimalnim kriterijem za varno uporabo v klinične namene za vsaj eno od dogovorjenih kliničnih in- dikacij. Poleg tega za več kot 65 % testov HPV, ki so trenutno komercialno dostopni, kljub obsežne- mu pregledu literature, nismo našli niti ene same objave o evalvaciji v recenziranih znanstvenih revi- jah. Enotni zaključek vseh strokovnjakov je, da tako komercialno dostopnih testov HPV kot tistih razvi- tih v laboratoriju (angl. in-house tests), ki niso bili ustrezno klinično preverjeni, ne smemo uporablja- ti v klinični praksi. Zaradi pomanjkanja predpisov in šibke kontrole na tem področju, se na žalost po vsem svetu v vsakdanji praksi uporabljajo številni testi HPV, ki niso klinično preverjeni. To se na srečo v Sloveniji zaenkrat ne dogaja in močno upamo, da bo tako ostalo tudi v prihodnje. Podobno kot drugi mikrobiološki testi, ki jih upo- rabljamo v medicini, mora vsak nov test HPV, ki naj bi ga uporabljali v klinični praksi, izpolnjevati do- govorjene standarde za klinično specifičnost in ob- čutljivost. Da bi olajšali uvedbo novih komercialno dostopnih testov HPV, so nedavno objavili medna- rodna strokovna priporočila o tem, kako ustrezno ovrednotiti novo razvite teste HPV predvsem za varno uporabo v primarnem presejalnem testira- nju za zgodnje odkrivanje raka materničnega vra- tu ter za druge klinične indikacije. Mednarodna priporočila temeljijo na tem, da morajo testi HPV izpolnjevati vse dogovorjene standarde za klinič- no občutljivost, klinično specifičnost in znotraj- in med- laboratorijsko ponovljivost, medtem ko se lahko razlikujejo glede na tehnologijo testiranja, stopnjo avtomatizacije, materialne stroške testira- nja in sposobnost analize različno velikega števila vzorcev. HPV-testiranje za boljše prepoznavanje žensk z večjim tveganjem za rak materničnega vratu se bistveno razlikuje od molekularnega testiranja na druge medicinsko pomembne viruse, ker viso- ka analitična občutljivost testa ni glavni kriterij za njegovo dobro klinično uporabnost. Kljub temu dejstvu, ima več kot tri četrtine komercialno do- stopnih testov HPV, ki se trenutno uporabljajo po svetu, previsoko analitično občutljivost, ki vodi v prekomerno odkrivanje prehodnih klinično nemih in produktivnih okužb, s čimer narašča število ne- potrebnih kolposkopij in biopsij, slabo korelacijo testa HPV s histologijo, nepotrebno zdravljenje in posledično v zdravnikovo nezaupanje pozitivnim rezultatom testa HPV. Druga posebnost testov HPV, v primerjavi z drugi- mi mikrobiološkimi testi, je ta, da je za boljše pre- poznavanje žensk z večjim tveganjem za rak mater- ničnega vratu, potrebno uravnovesiti in zmanjšati število tarčnih genotipov HPV v testu. Tako je pri načrtovanju novega testa HPV, ki naj bi se upora- bljal za dogovorjene klinične indikacije, potrebno zelo dobro pretehtati, kako uskladiti klinično ob- čutljivost s klinično specifičnostjo za odkrivanje predrakavih sprememb. Z vključitvijo genotipov HPV, ki so pogosti pri nemih okužbah ali predra- kavih spremembah nizke stopnje in le redko ali izjemoma povezani z rakom materničnega vratu (npr. HPV-53 ali HPV-66), tvegamo zelo velik padec klinične specifičnosti testa HPV ob zanemarljivi iz- boljšavi občutljivosti. Prav tako je potrebno imeti v mislih, da ne glede na najvišjo možno analitično občutljivost testa HPV, s katerim izvedemo prese- jalno testiranje na rak materničnega vratu, negativ- ni izvid ni nikoli popolno zagotovilo za odsotnost bolezni, zaradi mnogih drugih od testa HPV neod- visnih dejavnikov, kot so npr. nekvalitetno odvzet Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 46 bris, za bris nedostopna sprememba, zamenjan vzorec, neprimeren transport vzorca, prisotnost bi- oloških in nebioloških zaviralcev v vzorcu, napaka izvajalca testiranja, zamenjava izvida, neprimerno razumevanje rezultata testa. Glavni cilji za nadaljnje izboljšave testov HPV so avtomatizacija, boljša klinična občutljivost in višja klinična specifičnost. Raziskave razumevanja me- hanizmov patogeneze napredovanja predrakavih sprememb do raka materničnega vratu, ostajajo prednostna naloga, saj bi lahko rezultati takšnih raziskav privedli k odkritju novih biomarkerjev za CIN 3/rak materničnega vratu, ki bi jih lahko upo- rabili kot nove tarče v obstoječih triažnih testih ali presejalnih programih. Za razliko od uveljavljene uporabe testa HPV pri ženskah, trenutno vsa vodilna svetovna strokovna združenja odločno odsvetujejo uporabo testa HPV pri moških. Tako ameriški Center for Disease Con- trol and Prevention (CDC) v svojih zadnjih smerni- cah iz leta 2015 nedvomno navaja, da se test HPV ne priporoča za testiranje moških in testiranje par- tnerjev HPV-pozitivnih žensk. Za razliko od žensk so namreč pri moških koristi testiranja HPV neja- sne. Tudi če pri moškem dokažemo okužbo s HPV, ga ne moremo zdraviti, preden lezija ne postane klinično vidna in če sploh zahteva zdravljenje. To pomeni, da klinično pomembnih lezij pri moškem v naravnem poteku bolezni s testiranjem na HPV ne odkrijemo nič prej, kot bi jo tudi sicer. Tudi ni jasno, kako naj HPV-pozitivne moške brez klinično vidnih lezij spremljamo, še posebej, ker so okužbe s HPV tudi pri moških izjemno pogoste, a večinoma klinično nepomembne. Literatura 1. Poljak M. A review of 20 years of human papilloma- virus research in Slovenia. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2011; 20 (3): 99–112. 2. Poljak M, Kocjan BJ, Maver PJ, Seme K, Fujs Komloš K, Jelen MM, et al. Pregled raziskav človeških papilo- mavirusov v Sloveniji 2012-2014. Med Razgl. 2014; 53 (Suppl. 6): 183–199. 3. Kocjan BJ, Bzhalava D, Forslund O, Dillner J, Poljak M. Molecular methods for identification and charac- terization of novel papillomaviruses. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 (9): 808–16. 4. Bottalico D, Chen Z, Kocjan BJ, Seme K, Poljak M, Burk RD. Characterization of human papillomavirus type 120: a novel betapapillomavirus with tropism for multiple anatomic niches. J Gen Virol. 2012; 93 (Pt 8): 1774–9. 5. Kocjan BJ, Hošnjak L, Seme K, Poljak M. Complete genome sequence of a novel human betapapil- lomavirus HPV-159. Genome Announc. 2013; 1 (3): e00298–13. 6. Kocjan BJ, Steyer A, Sagadin M, Hošnjak L, Poljak M. Novel human papillomavirus type 174 from a cuta- neous squamous cell carcinoma. Genome Announc. 2013; 1 (4): e00445–13. 7. Hošnjak L, Kocjan BJ, Pirš B, Seme K, Poljak M. Char- acterization of two novel gammapapillomaviruses, HPV179 and HPV184, isolated from common warts of a renal-transplant recipient. PLoS One. 2015; 10 (3): e0119154. 8. Kocjan BJ, Šterbenc A, Hošnjak L, Chouhy D, Bolatti E, Giri AA, et al. Genome announcement: complete genome sequence of a novel Mupapillomavirus, HPV204. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adri- at. 2015; 24 (2): 21–3. 9. Oštrbenk A, Kocjan BJ, Hošnjak L, Li J, Deng Q, Šterbenc A, et al. Identification of a Novel Human Papillomavirus, Type HPV199, Isolated from a Na- sopharynx and Anal Canal, and Complete Genomic Characterization of Papillomavirus Species Gam- ma-12. PLoS One. 2015; 10 (9): e0138628. 10. Kocjan BJ, Hošnjak L, Račnik J, Zadravec M, Poljak M. Complete genome sequence of Phodopus sun- gorus Papillomavirus Type 1 (PsPV1) isolated from a Siberian hamster - a novel member of the Pipap- illomavirus genus. Genome Announc. 2014; 2 (2): e00311–14. 11. Burk RD, Chen Z, Harari A, Smith BC, Kocjan BJ, Maver PJ, et al. Classification and nomenclature system for human alphapapillomavirus variants: General fea- tures, nucleotide landmarks and assignement of HPV6 and HPV11 isolates to variant lineages. Acta Dermato- venerol Alp Pannonica Adriat. 2011; 20 (3): 113–23. 12. Jelen MM, Chen Z, Kocjan BJ, Burt FJ, Chan PK, Chouhy D, et al. Global genomic diversity of human papillomavirus type 6 (HPV6) based on 724 isolates and 190 complete genome sequences. J Virol. 2014; 88 (13): 7307–16. 13. Maver PJ, Kocjan BJ, Seme K, Poljak M. Genomic di- versity of low-risk human papillomavirus genotypes HPV 40, HPV 42, HPV 43 and HPV 44. J Med Virol. 2014; 86 (2): 272–82. 14. Bogovac Ž, Lunar MM, Kocjan BJ, Seme K, Jančar N, Poljak M. Prevalence of HPV-16 genomic variant carrying a 63 bp duplicated sequence within the E1 Gene in Slovenian women. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2011; 20 (3): 135–9. 15. Poljak M, Cuzick J, Kocjan BJ, Iftner T, Dillner J, Ar- byn M. Nucleic acid tests for the detection of alpha human papillomaviruses. Vaccine. 2012; 30 Suppl 5: F100–6. 16. Arbyn M, Ronco G, Anttila A, Meijer CJ, Poljak M, Ogilvie G, et al. Evidence regarding human papillo- mavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine. 2012; 30 Suppl 5: F88–99. 17. Giorgi Rossi P , Ronco G, Dillner J, Elfström KM, Sni- jders PJ, Arbyn M, et al. Why follow-back studies should be interpreted cautiously: The case of an HPV-negative cervical lesion. Cancer Cytopathol. V tisku 2015. 18. Bosch FX, Broker TR, Forman D, Moscicki AB, Gillison ML, Doorbar J, et al. Comprehensive control of hu- man papillomavirus infections and related diseases. Vaccine. 2013; 31 Suppl 8: H1–31. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 47 19. Poljak M, Oštrbenk A. The AbbottHigh Risk HPV test is a clinically validated human papillomavirus assay for triage in the referral population and use in primary cervical cancer screening in women 30 years and older: a review of validation studies. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013; 22 (2): 43–7. 20. Hesselink AT, Meijer CJ, Poljak M, Berkhof J, van Ke- menade FJ, van der Salm ML, et al. Clinical validation of the Abbott RealTime High Risk (HR) HPV assay ac- cording to the guidelines for HPV DNA test require- ments for cervical screening. J Clin Microbiol. 2013; 51 (7): 2409–10. 21. Jentschke M, Soergel P , Lange V, Kocjan B, Doerk T, Luyten A, et al. Evaluation of a new multiplex real time PCR assay for the detection of human papillo- mavirus infections in a referral population. Int J Gy- necol Cancer. 2012; 22 (6): 1050–6. 22. Kocjan BJ, Maver PJ, Hošnjak L, Zidar N, Odar K, Gale N, et al. Comparative evaluation of the Abbott Real- Time High Risk HPV test and INNO-LiPA HPV Geno- typing Extra test for detecting and identifying hu- man papillomaviruses in archival tissue specimens of head and neck cancers. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2012; 21 (4): 73–5. 23. Oštrbenk A, Kocjan BJ, Poljak M. Specificity of the Linear Array HPV Genotyping Test for detecting human papillomavirus genotype 52 (HPV-52). Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2014; 23 (3): 53–6. 24. Arbyn M, Snijders PJ, Meijer CJ, Berkhof J, Cuschieri K, Kocjan BJ, et al. Which high-risk HPV assays fulfil criteria for use in primary cervical cancer screening? Clin Microbiol Infect. 2015; 21 (9): 817–26. 25. Učakar V, Poljak M, Klavs I. Pre-vaccination preva- lence and distribution of high-risk human papillo- mavirus (HPV) types in Slovenian women: a cervical cancer screening based study. Vaccine. 2012; 30 (2): 116–20. 26. Učakar V, Poljak M, Oštrbenk A, Klavs I. Pre-vaccina- tion prevalence of infections with 25 non-high-risk human papillomavirus (HPV) types among 1000 Slo- venian women in cervical cancer screening. J Med Virol. 2014; 86 (10): 1772–9. 27. Učakar V, Jelen MM, Faust H, Poljak M, Dillner J, Klavs I. Pre-vaccination seroprevalence of 15 human pap- illomavirus (HPV) types among women in the popu- lation-based Slovenian cervical screening program. Vaccine. 2013; 31 (43): 4935–9. 28. Faust H, Jelen MM, Poljak M, Klavs I, Učakar V, Dill- ner J. Serum antibodies to human papillomaviruses (HPV) pseudovirions correlate with natural infection for 13 genital HPV types. J Clin Virol. 2013; 56 (4): 336–41. 29. Jančar N, Vrtačnik Bokal E, Poljak M, Oštrbenk A. High-risk human papillomavirus (HPV) infection in women undergoing in vitro fertilization. Zdrav Var. 2013; 52 (3): 157–61. 30. Poljak M, Rogovskaya SI, Kesić V, Bray F, Berkhof J, Seme K, et al. Recommendations for cervical cancer prevention in Central and Eastern Europe and Cen- tral Asia. Vaccine. 2013; 31 Suppl 7: H80–2. 31. Poljak M, Seme K, Maver PJ, Kocjan BJ, Cuschieri KS, Rogovskaya SI, et al. Human papillomavirus prevalence and type-distribution, cervical cancer screening practices and current status of vaccina- tion implementation in Central and Eastern Europe. Vaccine. 2013; 31 Suppl 7: H59–70. 32. Rogovskaya SI, Shabalova IP , Mikheeva IV, Minkina GN, Podzolkova NM, Shipulina OY, et al. Human pap- illomavirus prevalence and type-distribution, cervi- cal cancer screening practices and current status of vaccination implementation in Russian Federation, the Western countries of the former Soviet Union, Caucasus region and Central Asia. Vaccine. 2013; 31 Suppl 7: H46–58. 33. Bray F, Lortet-Tieulent J, Znaor A, Brotons M, Poljak M, Arbyn M. Patterns and trends in human papil- lomavirus-related diseases in Central and Eastern Europe and Central Asia. Vaccine. 2013; 31 Suppl 7: H32–45. 34. Vīberga I, Poljak M. Cervical cancer screening in Lat- via: A brief history and recent improvements (2009– 2011). Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013; 22 (1): 27–30. 35. Seme K, Maver PJ, Korać T, Canton A, Částková J, Dimitrov G, et al. Current status of human papillo- mavirus vaccination implementation in central and eastern Europe. Acta Dermatovenerol Alp Pannoni- ca Adriat. 2013; 22 (1): 21–5. 36. Maver PJ, Seme K, Korać T, Dimitrov G, Döbrőssy L, Engele L, et al. Cervical cancer screening practices in central and eastern Europe in 2012. Acta Dermato- venerol Alp Pannonica Adriat. 2013; 22 (1): 7–19. 37. Škamperle M, Kocjan BJ, Maver PJ, Seme K, Poljak M. Human papillomavirus (HPV) prevalence and HPV type distribution in cervical, vulvar, and anal cancers in central and Eastern Europe. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013; 22 (1): 1–5. 38. Znaor A, van den Hurk C, Primic-Zakelj M, Agius D, Coza D, Demetriou A, et al. Cancer incidence and mortality patterns in South Eastern Europe in the last decade: gaps persist compared with the rest of Europe. Eur J Cancer. 2013; 49 (7): 1683–91. 39. Kesic V, Poljak M, Rogovskaya S. Cervical cancer bur- den and prevention activities in Europe. Cancer Epi- demiol Biomarkers Prev. 2012; 21 (9): 1423–33. 40. Poljak M. Prophylactic human papillomavirus (HPV) vaccination and primary prevention of cervical can- cer: issues and challenges. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 Suppl 5: 64–9. 41. Bosch FX, Robles C, Díaz M, Arbyn M, Baussano I, Clavel C, et al. HPV-FASTER: broadening the scope for prevention of HPV-related cancer. Nat Rev Clin Oncol. V tisku 2015. 42. Poljak M. Towards cervical cancer eradication: joint force of HPV vaccination and HPV-based cervical cancer screening. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 (9): 806–7. 43. Komloš KF, Kocjan BJ, Košorok P , Luzar B, Meglič L, Potočnik M, et al. Tumour-specific and gender-spe- cific pre-vaccination distribution of human papil- lomavirus types 6 and 11 in anogenital warts and laryngeal papillomas: A study on 574 tissue speci- mens. J Med Virol. 2012; 84 (8): 1233–41. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 48 44. Fujs Komloš K, Košorok P , Kocjan BJ, Poljak M. Ge- netic diversity of HPV-6 in concurrent multiple ano- genital warts. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013; 22 (1): 31–3. 45. Alemany L, Saunier M, Alvarado I, Quirós B, Salm- eron J, Shin HR, et al. HPV DNA prevalence and type distribution in anal carcinomas worldwide. Int J Can- cer. 2015; 136 (1): 98–107. 46. Komloš KF, Kocjan BJ, Košorok P , Rus T, Toplak J, Bunič M, et al. Distribution of HPV genotypes in Slo- venian patients with anal carcinoma: preliminary results. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2011; 20 (3): 141–3. 47. Gutnik H, Matisic JP , Zakelj MP , Flezar MS. Microin- vasive cervical squamous cell carcinoma in Slovenia during the period 2001-2007. Radiol Oncol. 2014; 48 (3): 282–8. 48. Golob B, Poljak M, Verdenik I, Kolbezen Simoniti M, Vrtačnik Bokal E, Zorn B. High HPV infection preva- lence in men from infertile couples and lack of rela- tionship between seminal HPV infection and sperm quality. BioMed Res Int. 2014; 2014: 956901. 49. Kocjan BJ, Gale N, Hočevar-Boltežar I, Seme K, Fujs Komloš K, Hošnjak L, et al. Identical human papillo- mavirus (HPV) genomic variants persist in recurrent respiratory papillomatosis for up to 22 years. J Infect Dis. 2013; 207 (4): 583–7. 50. Hočevar-Boltežar I, Matičič M, Šereg-Bahar, Gale N, Poljak M, Kocjan BJ, et al. Human papilloma virus vaccination in patients with an aggressive course of recurrent respiratory papillomatosis. Eur Arch Oto- rhinolaryngol. 2014; 271 (12): 3255–62. 51. Boltežar IH, Bahar MS, Žargi M, Gale N, Matičič M, Poljak M. Adjuvant therapy of laryngeal papilloma- tosis. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2011; 20 (3): 175–80. 52. But-Hadzic J, Jenko K, Poljak M, Kocjan BJ, Gale N, Strojan P . Sinonasal inverted papilloma associated with squamous cell carcinoma. Radiol Oncol. 2011; 45 (4): 267–72. 53. Gale N, Zidar N, Poljak M, Cardesa A. Current views and perspectives on classification of squamous in- traepithelial lesions of the head and neck. Head Neck Pathol. 2014; 8 (1): 16–23. 54. Strojan P , Kuhar CG, Žumer B, Kadivec M, Karner K, Fajdiga I, et al. TPF induction chemotherapy and concomitant irradiation with cisplatin and cetux- imab in unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck. 2014; 36 (11): 1555– 61. 55. Odar K, Kocjan BJ, Hošnjak L, Gale N, Poljak M, Zidar N. Verrucous carcinoma of the head and neck - not a human papillomavirus-related tumour? J Cell Mol Med. 2014; 18 (4): 635–45. 56. Poljak M, Kocjan BJ, Hošnjak L. Role of human papil- lomaviruses in esophageal carcinoma: an updated systematic review from 1982 to 2013. Future Virol. 2014; 9 (1): 69–86. 57. Strojan P , Zadnik V, Šifrer R, Lanišnik B, Didanović V, Jereb S, et al. Incidence trends in head and neck squamous cell carcinoma in Slovenia, 1983-2009: role of human papillomavirus infection. Eur Arch Otorhinolaryngol. V tisku 2014. 58. Mlakar J, Kocjan BJ, Hošnjak L, Pižem J, Beltram M, Gale N, et al. Morphological characteristics of con- junctival squamous papillomas in relation to human papillomavirus infection. Br J Ophthalmol. 2015; 99 (3): 431–6. 59. Mlakar B, Kocjan BJ, Hošnjak L, Fujs Komloš K, Milošević M, Poljak M. Betapapillomaviruses in the anal canal of HIV positive and HIV negative men who have sex with men. J Clin Virol. 2014; 61 (2): 237–41. 60. Komloš KF, Kocjan BJ, Šterbenc A, Jelen MM, Seme K, Košorok P , et al. Genomic distribution of beta pap- illomaviruses in single eyebrow hair samples and pools of eyebrow hair samples. Acta Dermatoven- erol Alp Pannonica Adriat. 2011; 20 (3): 155–60. 61. Tlučková K, Marušič M, Tóthová P , Bauer L, Šket P , Plavec J, et al. Human papillomavirus G-quadruplex- es. Biochemistry. 2013; 52 (41): 7207–16. 62. Broniarczyk J, Bergant M, Goździcka-Józefiak A, Banks L. Human papillomavirus infection requires the TSG101 component of the ESCRT machinery. Vi- rology. 2014; 460-461: 83–90. 63. Pim D, Broniarczyk J, Bergant M, Playford MP , Banks L. A Novel PDZ Domain Interaction Mediates the Binding between Human Papillomavirus 16 L2 and Sorting Nexin 27 and Modulates Virion Trafficking. J Virol. 2015; 89 (20): 10145–55. 64. Broniarczyk J, Massimi P , Bergant M, Banks L. Human Papillomavirus Infectious Entry and Trafficking Is a Rapid Process. J Virol. 2015; 89 (17): 8727–32. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 49 Uvod Rak materničnega vratu je eden redkih rakov, ki ga je mogoče preprečiti s tem, da se pravočasno odkrijejo in zdravijo predrakave spremembe. Zato so pomembni vsi ukrepi, ki povečajo odkrivanje teh sprememb pri čim večjem deležu žensk. Slo- venski državni program za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu ZORA teče skladno s priporočili Sveta Evropske zveze. Od Test HPV doma za neodzivnice programa ZORA: preliminarni rezultati Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Ozadje: Neodzivnice organiziranih populacijskih presejalnih programov za raka materničnega vratu so bolj ogrožene s tem rakom kot redne udeleženke presejalnih pregledov. Pri njih je bolezen pra- viloma odkrita v napredovalem, neozdravljivem stadiju, kar povečuje umrljivost. V svetu zato išče- jo nove načine, kako neodzivnice pritegniti k sodelovanju. Ena izmed najbolj obetavnih metod je presejanje s testom HPV doma, pri katerem ženska po pošti na dom prejme tester za samoodvzem vaginalnega vzorca. Metoda: Iz registra ZORA smo naključno izbrali 1.000 žensk starih 30−64 let, ki v zadnjih štirih letih niso imele registriranega brisa materničnega vratu in so imele stalno bivališče v celjski ali mariborski regiji. Ženske smo naključno razporedili v štiri skupine, tri intervencijske (po 150 žensk v skupino A in B ter 200 žensk v skupino C) in eno primerjalno (500 žensk). Intervencijske skupine so se razlikovale v tem, ali so ženske lahko izbirale med testom PAP pri ginekologu in testom HPV doma ali ne, in ali so morale tester naročiti ali ne. Vsem ženskam iz intervencijske skupine smo na dom poslali napove- dno pismo, v katerem smo jim ponudili možnost, da opravijo samoodvzem vzorca za test HPV doma ter vzorec po pošti pošljejo v Citološki laboratorij Onkološkega inštituta Ljubljana, kjer so opravili analizo prisotnosti onkogenih HPV v vzorcu s testom HC2. Ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma so bile povabljene v UKC Maribor ali SB Celje na ginekološki pregled. Ženskam iz primerjalne skupine smo po pošti poslali običajno centralno vabilo za pregled pri ginekologu. Glavni rezultati študije so odzivnost žensk, poraba in izmet testerjev. Za preverjanje ali so razlike v rezultatih med skupinami posledica naključja smo uporabili test hi-kvadrat pri stopnji tveganja α = 0,05 v program- skem paketu SPSS 16. Rezultati: Odzivnost je bila statistično značilno večja v vseh intervencijskih skupinah (22−35 %) v primerjavi s primerjalno skupino (12 %). Med intervencijskimi skupinami je bila odzivnost najmanjša v skupini C, v kateri so morale ženske tester naročiti, vendar je bila v tej skupini tudi najmanjša pora- ba testerjev (16,5 %) in najmanjši izmet testerjev (24,2 %). Zaključek: Slovenske neodzivnice so test HPV doma dobro sprejele. V primerjavi z evropskimi ran- domiziranimi raziskavami je bila odzivnost v naši raziskavi med največjimi. Odzivnost je bila največja v tisti skupini, ki ni imela možnosti izbire in ji ni bilo treba naročiti testerja. Zdi se, da možnost izbire ni povezana s stopnjo odzivnosti in izmetom testerjev, če ženskam ni treba naročiti testerja. Obvezno naročilo testerja odzivnost sicer manjša, vendar je možnost izbire v tej skupini morda pomembna. Pred morebitno uvedbo testa HPV doma za neodzivnice v program ZORA je treba proučiti vse vidike te intervencije. Ključne besede: test HPV doma, neodzivnice, presejalni program ZORA, rak materničnega vratu uvedbe programa leta 2003 se je incidenca RMV zmanjšala za približno polovico, z 211 novih pri- merov v letu 2003 na 105 novih primerov v letu 2014 (1). V zadnjem triletnem obdobju je bila pre- gledanost žensk iz ciljne skupine programa ZORA nekaj čez 70 % (1). Pregledanost v zadnjih letih presega ciljnih 70 % v starostni skupini 20–49 let, še vedno pa je premajhna v starosti 50–64 let, to je v starostnem obdobju, ko je pri neodzivnicah največ RMV. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 50 Analiza podatkov iz Registra ZORA in Registra raka RS je pokazala, da se od vseh žensk, ki so zbolele za RMV v letih 2008–2009 in 2010–2011, več kot polo- vica (54,7 % in 60,8 %) ni udeleževala pregledov v priporočenih intervalih. Pri ženskah brez presejal- nega izvida v Registru ZORA je bila bolezen najpo- gosteje odkrita v razširjeni obliki (FIGO II+ pri 75,3 % in 80,2 % neodzivnic). Pri ženskah, ki so se redno udeleževale presejalnih pregledov, je bila bolezen najpogosteje odkrita v mikroinvazivni (FIGO IA pri 42,2 % in 50,5 % odzivnic) ali omejeni obliki (FIGO IB pri 43,0 % in 36,2 % odzivnic) (2). Naši rezultati potrjujejo ugotovitev, da so ženske, ki se presejal- nega programa ne udeležujejo redno, bolj ogrože- ne z RMV. Pri njih je bolezen pogosteje odkrita v razširjeni obliki, zaradi katere je potrebno obsežno zdravljenje, prognoza pa je slabša. To potrjuje tudi analiza novih primerov RMV iz kasnejšega časovne- ga obdobja (1). Nove izzive na področju preventive RMV je prine- slo spoznanje, da je za njegov nastanek odgovor- na dolgotrajna okužba z onkogenimi človeškimi papilomavirusi (HPV) (3). To odkritje je omogočilo ukrepanje tako na področju primarne (cepljenje), kot sekundarne preventive (uporaba testov za do- ločanje okužbe z onkogenimi HPV v presejalnih programih, testi HPV). Klinično preverjeni testi HPV so bolj občutljivi za odkrivanje CIN 2+ kot citološki pregled brisa materničnega vratu (BMV) in imajo večjo petletno negativno napovedno vrednost. So dokazano učinkovita metoda za triažo žensk s pa- tološkimi spremembami nizke stopnje in sledenje žensk po zdravljenju CIN. Uveljavljajo se tudi kot presejalna metoda, predvsem med ženskami po 30. letu starosti (4, 5). Prevalenca HPV je namreč odvisna od starosti žensk in je največja med 20. in 30. letom (6, 7). Pri večini žensk okužba izzveni sama po sebi, če pa vztraja, je verjetnost za nasta- nek RMV večja. Test HPV je mogoče opraviti tudi tako, da si ženska s posebnim testerjem odvzame vzorec sama doma in ga po pošti pošlje v laboratorij (test HPV doma) (5, 8). Nedavna metaanaliza 16 randomiziranih raz- iskav (od tega 10 evropskih), ki so bile opravljene pri neodzivnicah presejalnih programov, je poka- zala da je bila v intervencijskih skupinah povprečna odzivnost na test HPV doma 20,7 % (razpon med študijami od 6,4−34 %), če ženski testerja ni bilo treba naročiti in 9,7 % (samo 3 študije), če je morala tester naročiti ali ga prevzeti v lekarni (9). V primer- jalnih skupinah je bila povprečna odzivnost 10,3 %. Odzivnost so izračunali tako, da so delili število žensk, ki so v 9−12 mesecih po vključitvi v študijo imele vsaj en presejalni test (bodisi test HPV doma ali test PAP), s številom vseh vključenih žensk. Me- taanaliza je pokazala, da je odzivnost v povprečju statistično značilno večja v intervencijski kot pri- merjalni skupini, vendar le, če ženskam testerja ni bilo treba naročiti. Če so ženske tester morale naro- čiti, ni bilo razlike v odzivnosti med intervencijsko in primerjalno skupino. Kakovost vzorcev je bila v vseh raziskavah dobra, neuporabnih je bilo okoli 1 % samoodvzetih vzor- cev (8–10). Povprečen delež žensk s pozitivnim iz- vidom testa HPV doma je bil okoli 10 %, v interven- cijskih skupinah so v povprečju odkrili več CIN 2+ kot v primerjalnih (2,9 % v primerjavi z 1,0 % vseh povabljenih žensk). Starost žensk se je med študija- mi razlikovala. Nedavna metaanaliza 36 raziskav, v katerih so pri- merjali zanesljivost testa HPV na samoodvzetem vzorcu s testom HPV in testom PAP na ginekološko odvzetem vzorcu, je pokazala, da je (med ženska- mi ustreznimi za presejanje) občutljivost testa HPV za CIN 3+ na samoodvzetem vzorcu (84 %, 95 % IZ = 72−92 %) primerljiva testu PAP na ginekolo- ško odvzetem vzorcu (78−91 % pri mejni vrednosti APC-N ali PIL-NS, 95 % IZ = 72−95 %), vendar manj- ša kot pri testu HPV na ginekološko odvzetem vzorcu (95%, 95 % IZ = 91−97 %) (10). Metaanaliza je pričakovano pokazala tudi, da je specifičnost te- sta HPV za CIN 3 na samoodvzetem vzorcu (87 %, 95 % IZ = 84−90 %) primerljiva specifičnosti testa HPV na ginekološko odvzetem vzorcu (89 %, 95 % IZ = 87−92 %), najbolj pa je specifičen test PAP na ginekološko odvzetem vzorcu (89−97 % pri mejni vrednosti APC-N ali PIL-NS, 95 % IZ = 86−97 %). V raziskavah je bil najpogosteje uporabljen test HC2 (v 18 raziskavah), drugi testi so bili uporabljeni v po eni raziskavi, z izjemo testa PCR GP5+/6+, ki je bil uporabljen v 5 raziskavah. Pri nekaterih PCR- testih je bila občutljivost testa HPV doma primer- ljiva občutljivosti na ginekološkem vzorcu. Rezul- tati metaanalize prav tako kažejo, da je relativna občutljivost za CIN 2+ (samoodvzetega vzorca v primerjavi z ginekološko odvzetim) testa HPV ve- čja pri izpirku nožnice (94 %, 95 % IZ = 85−103 %) kot pri samoodvzem vzorcu s krtačko (89 %, 95 % IZ = 83−94 %) ali suhim brisom (86 %, 95 % IZ = 80−92 %). Ne glede na razlike so imeli izvidi vseh testov na vseh vzorcih zelo veliko 3-letno nega- tivno napovedno vrednost (tveganje za CIN 3+ je bilo v treh letih manjše od 1 %). Pri negativnem te- stu HPV na ginekološkem vzorcu je bilo tveganje manjše kot 1 % tudi po petih letih, medtem ko je pri testu PAP na ginekološkem vzorcu in testu HPV na samoodvzetem vzorcu po petih letih tveganje preseglo 1 %. Pozitivna napovedna vrednost za CIN 3+ je bila pri vseh testih HPV, ne glede na vrsto vzorca, običajno pod 10 %, kar pomeni, da ženske s pozitivnim presejalnim izvidom rabijo triažni test pred napotitvijo na kolposkopijo. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 51 Zaradi povečanega tveganja RMV pri neodzivni- cah in dobrih rezultatov testa HPV doma, nedav- ne Dopolnitve evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu (2015) priporočajo, da države z organiziranim pre- sejalnim programom proučijo možnost za uvedbo testa HPV doma za neodzivnice (5). Smernice pri- poročajo test HPV doma za ženske, ki se presejalnih pregledov ne udeležujejo redno, ne priporočajo pa zaenkrat uporabe tega testa pri ženskah, ki se ude- ležujejo rednih presejalnih pregledov, še posebej če je v programu v uporabi presejalni test HPV. V Sloveniji smo spomladi leta 2014 izvedli prvo pi- lotsko randomizirano študijo s testom HPV doma pri neodzivnicah programa ZORA, v katero smo vključili 1.000 žensk. Pilotna študija je bila name- njena prvi oceni sprejemljivosti testa HPV doma med slovenskimi neodzivnicami in preverjanju protokolov. Sledila ji je večja randomizirana štu- dija, ki se bo zaključila konec letošnjega leta in v katero bodo vključene praviloma vse neodzivnice iz celjske in mariborske regije. Raziskavo financirata Javna agencija za raziskovalno dejavnost republike Slovenije (ARRS) in Ministrstvo za zdravje (številka raziskave L3-5512). Nosilec raziskave je Onkološki inštitut Ljubljana, sodelujoči ustanovi sta UKC Ma- ribor in SB Celje. Metode V prispevku so prikazani preliminarni rezultati odziv- nosti na test HPV doma iz manjše pilotske randomi- zirane študije, ki je bila narejena v okviru raziskave Test HPV doma za neodzivnice programa ZORA. Štu- dija je bila izvedena spomladi leta 2014 z namenom, da prvič v Sloveniji preverimo sprejemljivost testa HPV doma med neodzivnicami programa ZORA in ob tem tudi preverimo izvedljivost in kakovost štu- dijskih protokolov. Iz registra ZORA smo naključno izbrali 1.000 žensk starih med 30−64 let, ki v zadnjih štirih letih niso imele registriranega BMV in so imele stalno bivališče v celjski ali mariborski regiji. Ženske smo naključno razporedili v štiri skupine, tri inter- vencijske in eno primerjalno. Ženskam iz interven- cijske skupine smo na dom poslali dopis, v katerem smo jim ponudili možnost, da opravijo samood- vzem vzorca za test HPV doma ter vzorec po pošti pošljejo v laboratorij. Ženskam iz intervencijske sku- pine A (150 žensk) smo dva tedna po napovednem pismu na dom poslali tester, razen če so sporočile, da testerja ne želijo prijeti. Ženskam iz intervencij- ske skupine B (150 žensk) smo ponudili možnost iz- bire med pregledom pri ginekologu ali testom HPV doma, vendar jim testerja ni bilo treba naročiti pose- bej. Ženskam iz intervencijske skupine C (200 žensk) smo ponudili možnost izbire, vendar so morale te- ster naročiti. Ženskam iz primerjalne skupine P (500 žensk) smo po pošti poslali običajno centralno vabi- lo za pregled pri ginekologu. V raziskavi smo upora- bili tester Qvintip © (Aprovix AB, Uppsala, Švedska). Samoodvzete brise so ženske po pošti poslale v Ci- tološki laboratorij Onkološkega inštituta Ljubljana, kjer so tudi opravili analizo prisotnosti onkogenih HPV v vzorcu po metodi Hybrid Capture 2 HPV DNA testom (HC2) (Qiagen, Hilden, Nemčija) (test HPV), ki se uporablja rutinsko v programu ZORA in zazna 13 onkogenih genotipov HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68). V skladu z navodili proizva- jalca je bila za pozitiven izvid testa HPV upoštevana mejna vrednost 1 RLU (angl. relative light unit). Vse ženske s pozitivnim izvidom in vzorec žensk z ne- gativnim izvidom testa HPV doma smo povabili na ginekološki pregled v UKC Maribor in SB Celje, glede na to v kateri regiji so imele stalno bivališče. Glavni raziskovalni rezultat, opisan v tem prispevku, je odzivnost žensk v študiji. Zanimalo nas je, koliko žensk bo v obdobju enega leta po vključitvi v študi- jo, opravilo presejalni pregled, bodisi test HPV doma, bodisi test PAP pri ginekologu, glede na to, v katero skupino so bile naključno dodeljene. Dodatno nas je tudi zanimalo, kakšna je bila poraba testerjev v po- samezni skupini in kakšen je bil izmet testerjev. Odzivnost smo izračunali tako, da smo delili šte- vilo žensk z opravljenim presejalnim testom v po- samezni skupini (števec) s številom vseh žensk, ki smo jih naključno izbrali v to skupino. Porabo testerjev smo izračunali tako, da smo delili celokupno število poslanih testerjev v posamezni skupini (števec) s številom vseh žensk, ki so bile naključno izbrane v to skupino. Poraba testerjev pove, kolikšnemu deležu vseh žensk vključenih v raziskavo (%) smo na dom poslali tester. Izmet testerjev smo izračunali tako, da smo delili število žensk, ki smo jim na dom poslali tester in od njih nismo prejeli samoodvzetega vzorca (šte- vec je število poslanih testerjev – število vrnjenih vzorcev) s številom žensk, ki smo jim poslali tester. Izmet testerjev se lahko izračuna tudi kot 1 – od- zivnost po poslanem testerju. Izmet testerjev nam pove, koliko od poslanih testerjev smo poslali za- man, saj ženske niso vrnile samoodvzetega vzorca. Za preverjanje ali so razlike v rezultatih med skupi- nami posledica naključja, smo uporabili test hi-kva- drat pri stopnji tveganja α = 0,05 v programskem paketu SPSS 16. Rezultati Povprečna starost žensk je bila med študijskimi skupinami primerljiva (razpon od 49,9−50,3 let). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 52 Povprečna starost žensk, ki so opravile vsaj en pre- sejalni test,se klinično ni pomembno razlikovala od starosti žensk, ki niso opravile nobenega testa (49,0 let v primerjavi s 50,3 let) in tudi ne od povprečne starosti žensk, vključenih v študijo. V skupini C, kjer so ženske morale tester naročiti, so bile ženske, ki so naročile tester, v povprečju nekoliko starejše od tistih, ki testerja niso naročile (51,4 let v primerjavi z 49,6 let), vendar ta razlika ni bila statistično zna- čilna (p = 0,345). Od 1.000 vključenih žensk jih je v enem letu po vključitvi imelo vsaj en presejalni test 205 (20 %). Odzivnost je bila statistično značilno večja v vseh intervencijskih skupinah v primerjavi s primerjalno (Slika 1). Študijska skupina A (brez možnosti izbire in brez obveznega naročila testerja) je imela odziv- nost največjo, skoraj trikrat večjo kot primerjalna skupina (35 % v primerjavi z 12 %). Med intervencij- skimi skupinami je bila odzivnost najmanjša v sku- pini C (možnost izbire in obvezno naročilo tester- ja) (22 %). Pri intervencijskih skupinah smo uspeli ugotoviti statistično značilno razliko v odzivnosti le med skupinama A in C. Med vsemi ženskami iz intervencijskih skupin, ki so imele vsaj en presejalni test, jih je večina ime- la samo test HPV doma (65,5 %), okoli pol manj jih je imelo samo test PAP (29,7 %) in le malo žensk je imelo oba testa (4,8 %). Za test HPV doma so se najpogosteje odločile ženske iz skupin A in B (okoli 70 % žensk, ki so imele vsaj en test) (Slika 1). Tudi ženske iz skupine C, ki so morale tester naročiti, so se pogosteje odločile in opravile samo test HPV doma kot samo test PAP pri ginekologu, vendar je bila tu razlika manjša (53,3 % vseh žensk, ki so opravile presejalni test, je opravilo test HPV doma in 44,4 % test PAP pri ginekologu). Delež žensk, ki so imele oba testa, je bil največji v skupini A (9,4 % vseh žensk, ki so imele vsaj en test oziroma 3,3 % vseh žensk, vključenih v to študijsko skupino), v primerjavi s skupinama B (2,1 % in 0,7 %) ter C (2,2 % in 0,5 %) (Slika 1). Razprava Slovenske neodzivnice so test HPV doma dobro sprejele. Odzivnost žensk s presejalnim testom v enem letu po vključitvi v študijo je bila v vseh in- tervencijskih skupinah klinično pomembno in sta- tistično značilno večja kot v primerjalni skupini. Starost ni bila statistično značilen napovedni de- javnik za to, ali bo ženska opravila test HPV doma ali ne in tudi ne za to, ali bo ženska v skupini C na- ročila tester ali ne. To pomeni, da so se neodzivnice vseh starosti približno enako pogosto odločale, da bodo naročile in/ali opravile test HPV doma. To se 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % A B C P Odzivnost (%) Študijska skupina Ima samo BMV Ima samo test HPV doma Ima oba testa (Pap in test HPV doma) 88,0% 88,7% 16,5% 59,6% 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % A B C SKUPAJ Poraba testerjev (%) Študijska skupina 68,2% 73,7% 24,2% 65,8% 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % A B C SKUPAJ Izmet testerjev (%) Študijska skupina Slika 1. Odzivnost (%) žensk 12 mesecev po vklju- čitvi v študijo glede na študijsko skupino (A, B, C in P) in vrsto presejalnega testa (test HPV doma, test PAP ali oba testa). Poraba testerjev je bila največja v skupinah A in B, kjerženskam ni bilo treba naročiti testerja, in sicer okoli 88 %. V skupini C je bila poraba testerjev po- membno manjša, in sicer je bila 16,5 %. Slika 2. Poraba testerjev po študijskih skupinah (A, B in C). Izmet testerjev je bil približno trikrat večji v skupi- nah A in B (okoli 7 na 10 poslanih testerjev) kot v skupini C (2,5 testerjev na 10 poslanih) (Slika 3). Slika 3. Izmet testerjev po študijskih skupinah (A, B in C). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 53 razlikuje od rezultatov pregledanosti žensk v pro- gramu ZORA, kjer se presejalnih pregledov bolje udeležujejo mlajše ženske, pri starejših od 50 let pa je pregledanost manjša. Ker se na test HPV doma ženske različnih starosti odzivajo enako, bi uvedba testa HPV doma za neodzivnice v program ZORA najverjetneje najbolj povečala pregledanost pred- vsem med starejšimi ženskami, med katerimi je pregledanost v programu ZORA manjša, kar bi bilo tudi najbolj dobrodošlo. Skupina A v naši študiji je metodološko najbolj pri- merljiva tujim randomiziranim študijam med ne- odzivnicami, kjer ženskam testa HPV doma ni bilo treba naročiti. Če primerjamo slovenske rezultate z rezultati nedavnega sistematičnega pregleda rezultatov in metaanalizo vidimo, da se slovenski rezultati s 34-odstotno odzivnostjo uvrščajo med študije z največjo odzivnostjo (povprečna odziv- nost v tujih študijah je bila 20,7 %, razpon med štu- dijami od 6,4−34 %) (9). Skupina C v naši študiji je metodološko najbolj primerljiva randomiziranim študijam med neod- zivnicami, kjer so ženske test HPV doma morale naročiti. Pri nedavnem sistematičnem pregledu študij so v strokovni literaturi našli samo tri študi- je, kjer so uporabili tovrsten pristop. V teh študijah ni bilo razlike med povprečno odzivnostjo na test HPV doma v intervencijskih skupinah in odzivno- stjo v primerjalnih skupinah (9,7 % v primerjavi z 10,3 %) (9). To se ne ujema z našimi rezultati, kjer je bila odzivnost v intervencijski skupini C sicer res manjša kot v intervencijskih skupinah, kjer žen- skam testerja ni bilo treba naročiti (A in B), vendar klinično pomembno in statistično značilno večja kot v primerjalni skupini (22 % v primerjavi z 12 %). Razlika v rezultatih je lahko povezana z metodo- loškimi razlikami med študijami, razlikami v orga- niziranosti in dostopnosti presejalnih programov ali z razlikami med ženskami v različnih državah. Zanimivo je, da je bil delež žensk, ki so opravile presejalni test PAP pri ginekologu v naši raziskavi v tej skupini podoben kot v primerjalni (10,5 % in 12 %), razlika v odzivnosti je bila torej predvsem na račun odzivnosti žensk, ki so opravile test HPV doma. Možno je, da je v tej skupini možnost izbire med testom HPV doma in testom PAP pri gineko- logu tisti dejavnik, ki je povečal odzivnost. Lahko da so ženske, ki bi se sicer odzvale na ponovno vabilo, praviloma odšle h ginekologu na test PAP , od tistih, ki se ne bi odzvale, pa so nekatere na- redile test HPV doma. Manjša odzivnost glede na drugi dve intervencijski skupini je pričakovana, saj se je morala v tej skupini ženska bolj potruditi, da je lahko opravila pregled – bodisi je morala naro- čiti tester ali se naročiti pri ginekologu. Manjša od- zivnost v skupini C v primerjavi z drugima dvema intervencijskima skupinama ter še vedno večja kot v primerjalni skupini nakazuje, da je hitra in eno- stavna dostopnost do presejalnega testa pomem- ben dejavnik, ki je povezan s tem, ali se bo ženska odločila in opravila presejalni test ali ne. Manj kot bo ženska imela korakov do opravljenega testa, večja je verjetnost, da bo test opravila. V skupini A je bila v primerjavi s skupino B odziv- nost sicer nekoliko večja, vendar ta razlika ni bila statistično značilna. Ker je bila edina razlika med tema skupinama ta, da so ženske v skupini B imele možnost izbire med pregledom pri ginekologu in testom HPV doma sklepamo, da možnost izbire pri ženskah, ki jim testerja ni treba naročiti, ni poveza- na z odločitvijo ženske, ali bo opravila presejalni te- sta ali ne, oziroma ni pozitivni napovedni dejavnik za odziv.. Pričakovano sta bila poraba testerjev (16,5 %) in izmet testerjev (24,2 %) najmanjša v študijski sku- pini C, kjer smo ženskam tester poslali le, če so ga naročile. V tej skupini so bili zato stroški na eno pre- gledano žensko pomembno manjši kot v drugih dveh skupinah. Razlike v stroških nastanejo zaradi različne količine opravljenega dela in porabljene- ga materiala, razlike v poštnih stroških in stroških testerjev. Ker pa je bila odzivnost v tej skupini manjša kot v drugih dveh intervencijskih, bi bil z javnozdravstvenega vidika tovrsten pristop k ne- odzivnicam manj učinkovit kot pristop, v katerem ženskam testerja ne bi bilo treba naročiti, vendar še vedno bolj učinkovit kot če bi ženskam poslali običajno centralno vabilo. V študijo smo vključili dovolj žensk, da smo uspeli ugotoviti klinično pomembne statistično značilne razlike v odzivnosti pri različnih pristopih. Vendar velikost vzorca ne zadošča za druge analize, kot so prevalenca HPV med ženskami, ki opravijo test HPV doma, verjetnost da bo ženska po pozitivnem izvi- du testa HPV doma odšla na ginekološki pregled in verjetnost, da bo pri teh ženskah odkrita predraka- va sprememba visoke stopnje ali rak materničnega vratu. Te analize bomo lahko najverjetneje izvedli po koncu večje randomizirane študije, ki se bo za- ključila predvidoma konec tega leta. Zahvala Projekt »Test HPV doma za neodzivnice programa ZORA« je po našem vedenju največja randomizira- na študija kadarkoli opravljena v Sloveniji. V pilot- skem projektu, katerega rezultate opisujemo v tem prispevku, je bilo v raziskavo vključenih 1.000 ne- odzivnic, v večjo študijo, ki še poteka, pa bodo do konca tega leta vključene vse neodzivnice iz celjske in mariborske regije, skupaj več kot 20.000 žensk. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 54 Tako obsežnega projekta ni mogoče izpeljati brez velike skupine sodelavcev, ki vsak po svoje, s svo- jim specifičnim strokovnim znanjem, dobro voljo in vloženim časom pripomorejo, da projekt lahko teče po zastavljenih protokolih in da je pravočasno in kakovostno poskrbljeno za prav vse ženske, ki rabijo obravnavo v zdravstveni ustanovi. Ginekologinje in ginekologi iz sodelujočih razisko- valnih ustanov Univerzitetnega klinične centra Ma- ribor in Splošne bolnišnice Celje, so po študijskem protokolu sprejeli in pregledali ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma, ter poskrbeli za njihovo nadaljnjo obravnavo, kadar je bilo to potrebno, so- delovali so predvsem Mateja Marčec in Urška Salo- bir Gajšek, pa tudi Jakob Koren, Maja Pakiž, Tatjana Kodrič, Andrej Cokan, Sarah Dobnik in Jure Knez. Medicinske sestre iz obeh ustanov so sprejemale ženske ob vstopu v ginekološko ambulanto in ko- ordinirale delo v ambulantah, še posebej Marica Miklavc, Marcela Živko in Aleksandra Muhič. Am- bulantni ginekologi iz obeh regij, pa tudi drugod, so projekt sprejeli dobronamerno in so v preteklih dveh letih v svojih ambulantah obravnavali žen- ske, ki se po povabilu v študijo odločile za prese- jalni pregled pri ginekologu. Citologi in presejalci iz obeh ustanov so ocenili citološke preparate teh žensk, predvsem citopatologinje Alenka Rep- še Fokter, Simona Hutter Čelik in Kristina Gornik Kramberger ter presejalci Nina Irgel, Lidija Salobir, Nevenka Štiglic Toš, Ana Katarina Seher, Branko An- tolovič, Maja Fras, Barbara Jelen, Patricija Pernat in Saša Praznic. Slavica Vuzem in Barbara Verk sta vsa- kodnevno koordinirali dokumentacijo in preparate med sedežem programa ZORA in ustanovo. Pato- logi iz obeh ustanov so ocenili histopatološke pre- parate v študijo vključenih žensk, predvsem Rajko Kavalar in Simona Šramek Zatler. Alenka Repše Fokter in Iztok Takač sta koordinator- ja raziskave v SB Celje in UKC Maribor. Z njima smo dobro sodelovali in sprotno reševali vsakodnevna delovna vprašanja. Alenka Repše Fokter je sodelo- vala tudi pri oblikovanju ideje kako preveriti spreje- mljivost testa HPV doma v Sloveniji. V Citološkem laboratoriju OIL vsakodnevno spre- jemajo in analizirajo samoodvzete vzorce, ki jih ženske pošljejo po pošti, ocenjujejo citološke pre- parate ter tudi pripravljajo preparate za imunoci- tokemično diagnostiko pri teh ženskah. Tega ne bi bilo mogoče izpeljati brez dobre koordinacije in strokovnega dela Veronike Kloboves Prevodnik in Nataše Nolde ter brez podpore vodje laboratorija Žive Pohar Marinšek. Poleg že omenjenih citopa- tologinj preparate ocenjujejo tudi Sandra Jezeršek in Ula Klopčič. Simona Uhan Kastelic ter ostali pre- sejalci (Janja Zalar, Mojca Lešnjak in Simon Buček) ocenjujejo citološke vzorce in sodelujejo pri spreje- mu in analizi samoodvzetih vzorcev. Uršula Prosenc Zmrzljak in Marina Bučić iz molekularnega labora- torija pod vodstvom Srdjana Novakovića dnevno sprejemata vzorce iz citološkega laboratorija, jih po potrebi analizirata ter pripravita za shrambo v skladu s študijskim protokolom. Patologinja Biljana Grčar Kuzmanov sodeluje pri neodvisnem ocenje- vanju histopatoloških preparatov žensk, vključenih v študijo, ob podpori vodje laboratorija za patolo- gijo Barbare Gazič. Sonja Bebar, Sebastjan Merlo in medicinska sestra Marta Janežič iz ginekološkega oddelka OIL skrbijo za ginekološko obravnavo pro- stovoljk v fazi priprave protokolov in tudi kasneje. K nemotenemu delu na projektu so doprinesli tudi drugi sodelavci Onkološkega inštituta Ljubljana, predvsem generalni direktor Janez Remškar, Silva Kristančič, Marinka Zadel Vidmar, Vijoleta Kaluža, Rok Kikel, Silvo Fotivc, Špela Tršar, Mateja Robnik, Majda Hribar in Metka Šmerc ter zaposleni na vlo- žišču. Margareta Strojan Fležar z Medicinske Fakultete v Ljubljani je sodelovala pri ponovni oceni manjše- ga deleža histopatoloških preparatov in svetovala glede uporabe nove terminologije in novega hi- stopatološkega izvida za potrebe študije v praksi. Matejka Rebolj in Jesper Bonde iz molekularno- patološkega laboratorija Univerzitetne bolnišnice Kopengahen na Danskem ter Atilla Lorincz iz la- boratorija za molekularno epidemiologijo Wolfson Institute of Preventive Medicine, Univerze Queen Mary v Londonu so nas povabili na študijsko izme- njavo in ogled delovnih procesov v njihovih labora- torijih pred vzpostavitvijo študijskih protokolov in so nam na razpolago za konzultacije v času trajanja projekta. Vsem imenovanim in tudi drugim, ki so kakorkoli pripomogli k izvedbi tega projekta, odgovorna za raziskavo Maja Primic Žakelj in Urška Ivanuš, ko- ordinatorica projekta in raziskovalka pri pripravi projektne dokumentacije za ARRS in MZ, izražava globoko zahvalo in pohvalo. Posebna zahvala gre požrtvovalnim sodelavcem na sedežu programa ZORA na Onkološkem inšti- tutu Ljubljana, Mojci Florjančič, Tinetu Jermanu in Mojci Kuster, ki vsakodnevno pripravljajo zelo raz- lično pošto in testerje za neodzivnice, materiale za pregled v kolposkopski ambulanti, sprejemajo in registrirajo vse izvide žensk in drugo projektno do- kumentacijo ter pripravljajo podatke za analize in so vedno in dobrovoljno na voljo tako ženskam kot številnim sodelavcem projekta na voljo za dodatna vprašanja, pojasnila in reševanje vsakodnevnih de- lavnih dilem. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 55 Povsem na koncu gre zahvala preminuli profesori- ci Marjetki Uršič Vrščaj z OIL, ki je že leta 2008 kot prva v Sloveniji daljnovidno začela razmišljati o te- stu HPV doma pri neodzivnicah programa ZORA in s katero smo leta 2009 začeli pripravljati projektno dokumentacijo, ki je bila dokončana leta 2011 in dokončno potrjena in sprejeta konec leta 2012. Projekta ne bi mogli izvesti brez financerjev, ARRS in MZ. Proizvajalcem testerjev in reagentov se za- hvaljujemo, da so nam omogočili nakup materia- lov po raziskovalnih cenah ter tako omogočili, da bomo v raziskavo vključili vse neodzivnice iz obeh sodelujočih regij. Literatura 1. Primic Žakelj M, Ivanuš U. Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2014/2015. In: Ivanuš U, Primic Žakelj M, editors. 6 izobraževalni dan programa ZORA; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana; 2015. 2. Primic-Žakelj M, Ivanuš U. Aktivnosti DP ZORA v letu 2011. In: Ivanuš U, Žakelj MP , Florjančič M, Kuster M, editors. 3 izobraževalni dan programa ZORA; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana; 2012. p. 9−14, 89−92. 3. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 64. Human Papillomaviruses: International Agency for Research on Cancer; 1995. 4. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, et al., editors. European guideliness for quality assurance in cervical cancer screening. 2 ed. Luxembourg: Office of Official Publications of the European Union, European Communities; 2008. 5. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H et al. eds. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd edition - Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Com- munities, 2015. 6. Sanjose S, Diaz M, Castellsague X, Clifford G, Bruni L, Munoz N, et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases. 2007; 7(7): 453−9. 7. Učakar V, Poljak M, Klavs I. Pre-vaccination preva- lence and distribution of high-risk human papillo- mavirus (HPV) types in Slovenian women: a cervical cancer screening based study. Vaccine. 2012; 30(2): 116−20. 8. Ivanuš U, Primic Žakelj M. Samoodvzem vaginalne- ga vzorca za test HPV pri neodzivnicah presejalnih programov raka materničnega vratu. Onkologija. 2012; 2: 78−86. 9. Verdoodt F, Jentschke M, Hillemanns P , Racey CS, Snijders PJ, Arbyn M. Reaching women who do not participate in the regular cervical cancer screening programme by offering self-sampling kits: A system- atic review and meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer. 2015 Nov; 51(16): 2375–85. 10. Arbyn M, Verdoodt F, Snijders PJ, Verhoef VM, Suonio E, Dillner L, Minozzi S,Bellisario C, Banzi R, Zhao FH, Hillemanns P , Anttila A. Accuracy of human papil- lomavirus testing on self-collected versus clinician- collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2014 Feb; 15(2): 172–83. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 56 Uvod V Sloveniji je bil leta 2010 rak materničnega vratu (RMV) po pogostnosti enajsto najpogostejše ra- kavo obolenje pri ženskah (1). RMV je eden redkih rakov, ki ga lahko preprečimo s pravočasnim od- krivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb. Potek bolezni in enostavna dostopnost maternič- nega vratu sta osnova učinkovitega presejalnega programa odkrivanja patologije materničnega vratu. Od leta 1960 je v Sloveniji teklo priložnostno presejanje v okviru ginekološke dejavnosti, vendar se učinkovitost tako organizirane preventive ni več odražala v incidenci raka materničnega vratu. Za- radi tega je bil leta 2003 vzpostavljen državni pro- gram z namenom zgodnjega odkrivanja predra- kavih sprememb materničnega vratu (ZORA), ki je organiziran presejalni program. Vodi ga koordina- cijski center s centralnim informacijskim sistemom, Register ZORA na Onkološkem inštitutu Ljubljana (2). V letu 2003 je v Sloveniji za RMV zbolelo 211 žensk, incidenca je bila 20,7/100.000 žensk, po de- setih letih delovanja presejalnega programa se je incidenca skoraj razpolovila in je bila v letu 2013 11,3/100.000, zbolelo je 117 žensk (1, 3). Potek bolezni in enostavna dostopnost maternič- nega vratu sta osnova učinkovitega presejalnega Rak materničnega vratu odkrit s testom HPV doma pri neodzivnici Uršula Salobir Gajšek 1 , Jakob Koren 1 , Marica Miklavc 1 , Zlatko Iternička 2 , Simona Šramek Zatler 2 , Alenka Repše Fokter 2 1 SB Celje, Ginekološko porodniški oddelek, Oblakova 5, Celje 2 SB Celje, Oddelek za patologijo in citologijo, Oblakova 5, Celje Povzetek Biologija predrakavih in začetnih rakavih bolezni materničnega vratu in preprosta metoda odvzema brisa materničnega vratu je omogočila razvoj organiziranih presejalnih programov z namenom zgo- dnjega odkrivanja in zmanjšanja obolevnosti in umrljivosti za rakom materničnega vratu . Odkritje vloge HPV v nastanku raka materničnega vratu je vodilo do vključitve testov HPV v presejalne pro- grame. Za uspešnost presejalnega programa je potrebno, da se udeleži programa vsaj 70 % ciljne populacije v triletnem obdobju. Analize pojavljanja raka materničnega vratu pri nas in po svetu so pokazale, da velik delež žensk, ki zbolijo za tem rakom pripada tisti skupini žensk, ki niso hodile na ginekološke preglede in sodijo v skupino neodzivnic. Z razvojem brisov na HPV, ki omogoča- jo samoodvzem brisa doma, se je pojavila nova možnost vključitve te skupine žensk v presejalni program. Prikazujemo primer odkritega raka materničnega vratu zaradi pozitivnega testa HPV na samoodvzetem brisu (test HPV doma) pri neodzivnici v raziskovalnem projektu državnega programa ZORA. Alternativna možnost testa HPV doma s priključeno nadaljnjo obravnavo pri ginekologu lah- ko zmanjša delež neodzivnic in posledično vodi v večjo uspešnost presejalnega programa. Ključne besede: samoodvzem brisa, test HPV doma, neodzivnice, rak materničnega vratu programa odkrivanja patologije na materničnem vratu. Temeljni kamen predstavlja revolucionarno odkritje Georgea Papanicolaoua, PAP test (4, 5), sledita mu kolposkopija in histološka verifikacija spremembe na materničnem vratu. Od odkritja vloge HPV in uvedbe enostavnih metod določanja prisotnosti HPV v brisu materničnega vratu (BMV), je test HPV postal sestavni del vseh presejalnih pro- gramov za zgodnje odkrivanje predrakavih spre- memb materničnega vratu (6–9). V Sloveniji so od leta 2011 v uporabi posodobljene Smernice za ce- lostno obravnavo žensk s predrakavimi spremem- bami materničnega vratu (10, 11). Dobro organiziran presejalni program je temelj, ki pripelje v znižanje pojavljanja RMV (12). Zahteva zadostno udeležbo žensk v program, kar pomeni, da se programa udeleži vsaj 70 % ciljne populaci- je v triletnem programu (13). Analize pojavljanja RMV pri nas in po svetu so pokazale, da velik delež žensk, ki zbolijo za RMV pripada tisti skupini žensk, ki niso hodile na ginekološke preglede in sodijo v skupino neodzivnic. Tako v tujini kot v Sloveniji pri neodzivnicah odkrijemo okoli 50–60 % novih pri- merov RMV (2, 14–18). Neodzivnice zbolevajo za razširjenimi oblikami RMV, zato je cilj novih usmeri- tev presejalnih programov, tako v svetu kot pri nas, da bi se zmanjšal delež neodzivnic. Z razvojem te- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 57 stov HPV, ki omogočajo samoodvzem brisa doma, se je pojavila nova možnost vključitve te skupine žensk v presejalni program. V Sloveniji v okviru Onkološkega inštituta Ljubljana teče od avgusta 2013 do julija 2016 triletna raziskava: Pilotna raz- iskava sprejemljivosti in kakovosti samoodvzema vaginalnega vzorca za test HPV pri neodzivnicah v Državnem presejalnem programu za raka mater- ničnega vratu DP ZORA (št. projekta L3-5512), ki sta jo omogočila Ministrstvo za zdravje RS in Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS. Sodelujoči raziskovalni ustanovi sta Splošna bolnišnica Celje in Univerzitetni klinični center Maribor. Prikaz primera Štiriinšestdesetletna pacientka je bila pri nas 16. 7. 2015 na pregledu zaradi pozitivnega izvida testa HPV doma. Bris si je odvzela sama doma, v okviru študije samoodvzema brisa za test HPV doma pri neodzivnicah. V Registru ZORA ima zadnji BMV registriran leta 2004, ko je bil normalen. Na vabilo centralnega Registra 2007 se ni odzvala. Je astma- tik, v terapiji prejema Seratide. Zadnje mesečno perilo je imela v starosti 50 let, rodila je dvakrat, en- krat splavila, do sedaj ni imela ginekoloških težav. Pri pregledu je bil narejen PAP test, odvzem HPV brisa in kolposkopija, kot predvideva protokol štu- dije. Kolposkopija je pokazala spremembo na ma- terničnem vratu sumljivo za rak materničnega vra- tu (dvignjena, nad nivojem, slaninasta sprememba z žilami na 3. uri tik ob cervikalnem kanalu, izrazita krvavitev s površine, večji del ektocerviksa gost bel epitelij). Zaradi sumljive kolposkopske slike je bila poleg odvzema BMV narejena biopsija, na mestu kolposkopsko vidne največje spremembe, se je tki- vo drobilo. Vstavljena je bila tamponada, ki si jo je sama odstranila. V BMV so bile skupine celic s hiperkromnimi, go- sto zbitimi jedri, ki bi morfološko ustrezale PIL-VS oziroma hudo diskariotičnim celicam (Slika 1), v večjem delu brisa pa je bila citološka slika dovolj tipična, da je bila citološka diagnoza ploščatoce- lični karcinom (Slika 2), ginekološko odvzet bris za test HPV je bil pozitiven, histološki izvid biopsije pa je bil CIN 3 (Slika 3). Zaradi neujemanja citologije in histologije je bila 7. 8. 2015 narejena klasična konizacija. Histološki izvid je pokazal obsežne di- splastične spremembe visoke stopnje, PIL visoke stopnje v tranzicijski coni, ektocervikalno, globo- ko endocervikalno in v številnih endocervikalnih žlezah. V eni rezini je bil ob karcinomu in situ tudi invazivni ploščatocelični karcinom, velikocelični tip, s fokalnim poroženevanjem, z največjo globino invazije 0,3 mm, največji površinski premer tumor- ja je 1 mm, po točkovanju ocenjen z 9 točk (Slika 4). Ektocervikalni in endocervikalni resekcijski rob ni v zdravo, globok lateralni resekcijski rob poteka v zdravo. Pacientka čaka na nadaljnjo operativno terapijo. Razprava Samoodvzem brisa doma predstavlja alternativ- no metodo za vključitev tistih žensk v presejalni program odkrivanja RMV, ki ne hodijo na redne ginekološke preglede in se ne javijo na večkratno vabljenje na pregled. Razlogi za neodzivnost so različni. Upoštevanje raziskav, narejenih tako v svetu kot tudi v slovenskem prostoru, ki so pokazale priso- tnost visoko rizičnih tipov HPV pri RMV in CIN 3 (19, 20), so temelj samoodvzema brisov. Predvideva se, da se bodo neodzivnice pogosteje vključile v pro- gram in da se bo s tem dodatno zmanjšalo obole- vanje za RMV in CIN 2+. Za samoodvzem brisa so razvili različne testerje, ki so različno uporabljeni v objavljenih študijah, najpogosteje uporabljena metoda za analizo samoodvzetih brisov na priso- tnost okužbe z visoko rizičnimi HPV je Hybrid Cap- ture 2® (HC2) (18, 21, 22). Študije so pokazale, da je kakovost in izvid samoodvzetega brisa primerljiv z Slika 1. Področje s skupino hudo diskariotičnih ce- lic (PIL-VS). Papanicolaou, x400. Slika 2. Ploščatocelični karcinom pri isti bolnici. Pa- panicolaou, x400. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 58 Slika 3. Biopsija, PIL-VS (CIN 3). HE, x400. Slika 4. Konus, področje invazivnega ploščatoce- ličnega karcinoma. HE, x400. izvidom brisa odvzetega pri zdravstvenem osebju (18, 21, 22). Pomembno je, da se ženske, ki so opra- vile samoodvzem brisa in so imele pozitiven izvid, vključijo v nadaljne postopke. Raziskave kažejo, da pozitiven izvid ženske skrbi in se zato odzovejo na nadaljnja vabila. V švicarski študiji, kjer so vključili 120 žensk, ki so bile napotene v kolposkopsko ambulanto, so ana- lizirali dve vrsti brisov za samoodvzem, suhega z vatirano palčko in ESwab, kjer vatirano palčko po odvzemu shranimo v 1 ml gojišča. Samoodvzemu je sledil pregled z odvzemom brisa za tekočinsko citologijo in Hybrid Capture HPV test (HC2), kolpo- skopija in biopsija, če je bila potrebna. Odkritih je bilo 23 CIN 2+ lezij, ESwab je bil v 91,3 % pozitiven, suhi bris v 73,9 % in HC2 v 69,6 %. Široko gledano je bil suhi bris nekoliko manj specifičen vendar mno- go bolj sprejemljiv in enostavnejši za transport, za natančnejše zaključke, pa je potreben večji vzorec (23). V ameriški raziskavi so testirali DelphiScreener® pri 198 ženskah, izmed 5509 žensk, ki so vstopale v redni presejalni program. Ob prvem obisku sta bila odvzeta citološki bris in bris na HPV, nato pa so si čez en mesec, a znotraj treh mesecev, odvzele samobris. Študijsko skupino 198 žensk sta predsta- vljali 2 skupini, ene so imele normalne izvide pre- sejalnega testa, v drugi skupini pa so bile tiste, ki so imele patološki bris ASC-US ali več. 197 žensk si je lahko odvzelo bris. Test DelphiScreener® omogoča citologijo in genotipizacijo HPV. Primerljivost cito- logije je bila slaba, ujemanje HPV testiranja srednje dobra, medtem, ko sta bili obe metodi primerljivi pri odkrivanju CIN 2+ lezij, ki jih je bilo sedem (24). V Čilu, kjer imajo triletni presejalni program in je pregledanost slaba, v letu 2009 le 64 %, so nare- dili študijo, v kateri so izmed 5900 hišnih obiskov z namenom vključitve žensk, ki 3 leta nimajo PAP brisa, identificirali 1345 žensk starih 30–64 let. V študijo so vključili 1332 žensk, izmed njih so izklju- čili 66 zaradi opravljene histerektomije in 12 zaradi nosečnosti. Od 1254 vključenih se 102 ženski ni od- ločilo za samoodvzem brisa (8,1 %) in za nobeno sodelovanje. Bris si je odvzelo 1085 žensk, od tega je bilo 1076 uporabnih brisov. 124 (11,4 %) žensk je bilo pozitivnih na HPV, 18 žensk na predlagano kolposkopijo ni prišlo. Pri 35 je bil nenormalen kolposkopski izvid: 12-krat CIN 2+, 7-krat CIN 3+, vključujoč en RMV. Odkriti delež vstopne skupine za CIN 2+ je bil 1,1 %, za CIN 3+ pa 0,7 % (25). Meta-analiza Snijdersa in sod. je zajela vse članke objavljene na PubMed med januarjem 1992 in ja- nuarjem 2012, ki so obravnavale primerjavo samo- odvzetih brisov z odvzetim brisom za citologijo in HPV, ki ga odvzame zdravstveno osebje. Celotna analiza je pokazala , da je samoodvzeti bris za CIN 2+ enako občutljiv kot citološki test PAP , vendar manj specifičen. Manjša specifičnost je med dru- gim posledica detekcije prehodnih HPV okužb, ki ne vodijo v razvoj CIN 2+. Del zmanjšane specifič- nosti pa gre na račun vaginalnih okužb, posebno nizkorizični sevi HPV. Povečana občutljivost za do- kaz CIN 2+ se nakazuje pri samoodvzetih brisih, pri katerih se nožnica spira in je v dobljenem vzorcu večje število celic (21). Arbyn s sodelavci je v letu 2014 objavil analizo 36 študij, v katere je bilo vključenih 154.556 žensk, vključitveno merilo je bilo, da je samoodvzemu sledil odvzem brisa pri zdravstvenem osebju. Ana- lizirali so tri skupine žensk: neodzivnice v rednem presejanju (16 študij), skupino žensk z visokim tveganjem (3 študije) in skupino, ki je bila poslana na kolposkopijo zaradi predhodnega pozitivnega presejalnega testa (17 študij). Analiza med neod- zivnicami je pokazala, da lahko presejanje s testom HPV doma odkrije okoli 76 % CIN 2+ in 84 % CIN 3+, presejanje s testom PAP okoli 71–83 % CIN 2+ in 78–91 % CIN 3+ (pri mejni vrednosti izvida APC-N Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 59 materničnega vratu, bo pokazal čas. Zagotovo ta trenutek postaja pomemben način in dopolnilo, da se doseže večja pregledanost ciljne populacije. Zaenkrat test PAP ostaja tisti triažni test, ki skupaj s kolposkopijo in biopsijo omogoča dokončno po- stavitev diagnoze. Najverjetneje bo razvoj presejanja šel tudi v smeri samoodvzetega brisa, ki bo omogočil testiranje na HPV in določitev dodatnih parametrov na genet- sko molekularnem nivoju – biomarkerjev. Veliko se obeta od molekularnih triažnih testov na samo- odvzetem vzorcu – hiper-metilacija promotorskih genov DNA sodelujočih v kancerogenezi. Ali bo samoodvzem brisa ostal rezerviran le za ne- odzivnice ali pa kot nov način presejanja v celoti, bo potrebno dobro opredeliti vse vključene dejav- nike, direktne in indirektne (26). Kaj smo se naučili: 1. Glede na dosedanje izsledke je postal HPV test zaradi velike občutljivosti in negativne napo- vedne vrednosti pomemben v presejanju za predrakave in rakave bolezni materničnega vratu. 2. Z razvojem samoodvzema brisa doma in ka- snejše testiranje samoodvzetega brisa na okužbo s HPV v laboratoriju, se je pojavila nova možnost vključitve te skupine žensk v presejal- ni program. 3. Pri ženskah, ki opravijo test HPV doma, zaen- krat test PAP ostaja tisti triažni test, ki, skupaj s kolposkopijo in biopsijo, omogoča dokončno postavitev diagnoze. Literatura 1. Spletna stran SLORA- Dostopno na: http://www.slo- ra.si/stevilo-novih-bolnikov 2. Primic Žakelj M, Ivanuš U. Deset let delovanja pro- grama ZORA. Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013. Ljubljana: Onko- loški inštitut Ljubljana: 2013: 7–11. 3. ZORA, državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb. Dostopno na: http://zora.on- ko-i.si/ 4. Papanicolaou GN, Traut HF. The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus, 1941. Arch Pathol Lab Med 1997; 121:211–24. 5. Repše Fokter A.Vrednotenje citološkega izvida in nova klasifikacija. Onkologija 2007, 9/1: 56-9. 6. Robert D. Burk,Zigui Chen, Koenraad Van Doorslaer. Human Papillomaviruses: Genetic Basis of Carci- nogenicity Public Health Genomics. 2009 August; 12(5–6): 281–290. Published online 2009 August 11. 7. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medici- ne/laureates/2008/press.html ali PIL-NS), presejanje z ginekološko odvzetim te- stom HPV pa 91 % CIN 2+ in 95 % CIN 3+. Specifič- nost testa HPV doma za CIN 2+ je 86 %, testa PAP 91–97 % in ginekološko odvzetega testa HPV 88 %. Skupna občutljivost HPV testiranja je bila značilno manjša pri samoodvzetem brisu glede na gineko- loško odvzet bris za test HPV in za 4 % manj speci- fična pri izključitvi CIN 2+. Občutljivost HPV testa doma je primerljiva testu PAP v odkrivanju CIN 3+, vendar manj senzitivna za odkrivanje CIN 2+ pri mejni vrednosti izvida APC-N. Pri mejni vrednosti PAP PIL-NS je bil HPV tesat doma bolj občutljiv v odkrivanju CIN 2+ in CIN 3+. Vsi testi so pokazali izjemno majhno (< 1 %) tveganje že prisotnega CIN 3+ ob negativnem rezultatu testa, vendar je tvega- nje v skupini žensk z velikim tveganjem po petih le- tih po izvidu testa HPV doma ali testa PAP preseglo 1 %. V študijah so bile uporabljene različne metode določanja HPV. Izkazalo se je, da je test HPV doma za dokaz CIN 2+ manj občutljiv nasproti ginekolo- ško odvzetemu brisu za test HPV, kadar je upora- bljena metoda HC2, Cervista ali APTIMA, prav tako je manjša specifičnost pri HC2 in Cervisti, ne pa pri APTIMI. Občutljivost in specifičnost obeh načinov odvzema brisa je bila primerljiva, če so se uporabili testi GP5+/6+ PCR, SPF10 PCR, Abbott Real Time hrHPV, DNAchip, modificiran GP5+/6+PCR z Lumi- nex branjem ali MALDI-TOF. Kovariantna analiza je pokazala skupno manjšo občutljivost testa HPV doma, kar pa je posledica tega, da je bil v večini štu- dij uporabljen test HC2. Analiza ni uspela ugotoviti ali je način samoodvzema povezan z občutjivostjo in specifičnostjo. Kadar je bil uporabljen test HC2, je bil samoodvzeti brisa pri vseh načinih samood- vzeema manj občutljiv kot ginekološko odvzeti bris, razlika je bila statistično značilna pri krtački, suhem brisu ali tamponu. Pri testu GP5+/6+ PCR na HPV je bila občutljivost samoodvzetega brisa s kr- tačko ali izpirkom primerljiva z ginekološko odvze- tim brisom in ravno tako, kadar so bili uporabljeni testi na osnovi PCR. Večina študij je bila narejena s testom HC2 (skupaj 18 študij), za druge teste so na voljo praviloma podatki iz ene same študije (iz- jema je GP5+/6+ PCR za katerga je bilo na voljo 5 študij). Študija zaključi, da je boljša izbira ginekolo- ško odvzet bris za test HPV kot samoodvzeti, ker je pri ginekološko odvzetemu brisu za test HPV večja tako občutljivost kot specifičnost. Samoodvzem brisa predlaga kot dopolnilno strategijo, poseben pomen ima tam, kjer je nemogoče vzpostaviti re- dnega presejalnega programa in kjer bi ženske samoodvzem brisa boljše sprejele kot ginekološki odvzem (22). Zaključek Ali bo postal test HPV doma osnovni test v prese- janju za odkrivanje predrakave in rakave bolezni Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 60 8. Poljak M., Kocjan B.J., Seme K., Fujs K., Potočnik M., Luzar B., Gale N. Humani virusi papiloma (HPV). On- kologija 2005, 9: 60–72. 9. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur HausenH. Classification of papillomaviruses. Virolo- gy 2004; 324: 17–27. 10. Uršič Vrščaj M RS, Možina A, Kobal B, Takač I, Dei- singer D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 11. Ivanuš U, Primic Žakelj M.Uporaba triažnega testa HPV v programu ZORA v letu 2012. Zbornik preda- vanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana: 2013: 27–34. 12. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, et al., editors. European guideliness for quality assurance in cervicalcancer screening. 2 ed. Luxembourg: Office of Official Publications of the European Union, European Communities; 2008. 13. Priporočila Sveta EU z dne 2. decembra 2003 o pre- sejalnih pregledih za odkrivanje raka (2003/878/EC), 327 (2003). 14. Karsa L, Anttila A, Ronco G, Ponti A, Malila N, Arbyn M, et al. Cancer screening in the European Union. Report on the implementationof the Council Re- commendation on cancer screening, 1st report. Luxembourg: Services of the European Comission; 2008. 15. Weller DP , Patnick J, McIntosh HM, Dietrich AJ. Up- take in cancer screening programmes. The Lancet Oncology. 2009; 10(7): 693–9. 16. Primic-Žakelj M, Ivanuš U, Pogačnik A, Uršič-Vrščaj M. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2007 in 2008. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2009. 17. Državni program za obvladovanje raka, letno poro- čilo 2013. Republika Slovenija, Ministrstvo za zdrav- je, 2014 (dosegljivo na spletu). 18. Ivanuš U, Primc Žakelj M. Samoodvzem vaginalnega vzorca za test HPV pri neodzivnicah presejalnih pro- gramov raka materničnega vratu. Onkologija 2012; 14: 78–86. 19. de Sanjose S, Quint WG, Alemani L, et al. Human pa- pillomavirusattribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectionalworldwide study. Lan- cet Oncol 2010; 11: 1048–56. 20. Jančar N., Vrtačnik Bokal E., Poljak M. Razporeditev genotipov človeških virusov papiloma pri bolnicah z rakom materničnega vratu in cervikalno intraepi- telijsko neoplazijo tretje stopnje (CIN 3) v Sloveniji. Onkologija 2011,15/2: 93–7. 21. Snijders PJF, Verhoef VMJ, Arbyn M, Ogilvie G, Mi- nozzi S, Banzi R, vanKemenade FJ, Heideman DAM, Meijer CJLM. High-risk HPV testing on self-sampled versus clinician-collectedspecimens: A review on the clinical accuracy and impact onpopulation at- tendance in cervical cancer screening. Int. J. Cancer, 2013: 132, 2223–36. 22. Arbyn M, Verdoodt F, Snijders PJF, Verhoef VMJ, Suo- nio E, Dillner L, Minozzi S, Bellisario C, Banzi R, Zhao FH, Hillemanns P , Anttila A.Accuracy of human papil- lomavirus testing on self-collected versus clinician- collected samples: a meta-analysis. www.thelancet. com/oncology, 2014/15; 172–83. 23. Eperon I, Vassilakos P , Navarria I, Menoud PA, Ga- uthier A, Pache JC, Boulvain M, Untie S, Petignat P . Randomized comparison of vaginal self-sampling by standard vs. dry swabs for Human papillomavirus testing. BMC Cancer2013, 13: 353. http://www.bio- medcentral.com/1471-2407/13/353 24. Jones HE, Mansukhani MM, Tong GX, Westhoff CL. Validity and Reliability of Using a Self-Lavaging Device for Cytology and HPV Testing for Cervical Cancer Screening: Findings from a Pilot Study. PLOS ONE 2013; 8/12: 1–7. 25. Léniz J, Barriga MI, Lagos M, Mol B, Ibáńez C, Pusche Kl, Ferreccio C. HPV vaginal self-sampling among women non-adherent to Papanicolaou screening in Chile. Salud pública de méxico 2013; 55/ 2, 162–9. 26. Rozemeijer K et all. Offering Self-Sampling to Non- Attendees of Organized Primary HPV Screening: When Do Harms Outweigh the Benefits? Cancer Epi- demiol Biomarkers Prev; 24(5) May 2015; 773–82. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 61 Uvod V razvoju raka materničnega vratu (RMV) sodeluje več nevarnostnih dejavnikov. V praksi se srečuje- mo tudi z družinskim pojavljanjem cervikalne in- traepiteljiske neoplazije (CIN) in RMV. Podatek o družinski anamnezi CIN in RMV je pogosto prezrt. Od leta 2007 imamo v Sloveniji možnost cepljenja proti okužbam z visokorizičnimi genoptipi huma- nih papilomavirusov (HPV). Na voljo imamo 2 ce- pivi, štirivalentno, proti genotipom 16, 18, 11, 6 in dvovalentno proti najpogostejšima genotipoma 16 in 18. Predstavitev primera Decembra leta 2004 je takrat 16 letna deklica pr- vič prišla na ginekološki pregled in posvet zaradi predpisovanja kontracepcije. Menarha je nastopila pri 12 letih. Prvi spolni odnos je imela pri 16 letih, nekaj mesecev pred tem pregledom. Ob pregledu je navajala dismenoreje, izcedek zaradi vnetja no- žnice in željo po kontracepciji. Dekličina mati je bila po tretjem porodu v starosti 32 let operirana zaradi raka materničnega vratu (stadij IB) po meto- di Wertheim-Meigs-Novak. Naknadno je bila obse- vana, nastal je postradiacijski cistitis, obojestranska hidronefroza, imela je večkrat vstavljeno nefrosto- mo in več dolgih hospitalizacij zaradi vnetij sečil, akutnih pielonefritisov in urosepse. Drugih prime- rov raka na materničnem vratu v družini ni bilo. Za- radi poznavanja družinske anamneze sem deklici predlagala uporabo kondoma in postkoitalno za- ščito, če bi ta zatajil. Ob prvem pregledu je dobila navodila o možnosti prenosa HPV pri spolnih od- CIN 3 po cepljenju proti HPV pri pacientki z družinsko anamnezo raka materničnega vratu Darja Gašperlin Dovnik 1 , Alenka Repše Fokter 2 , Snježana Frković Grazio 3 1 Zasebna ginekološka ordinacija, Gašperlin Dovnik Darja, Gregorčičeva 5, Celje 2 SB Celje, Oddelek za patologijo in citologijo, Oblakova 5, Celje 3 UKC Ljubljana, Oddelek za patologijo, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Poleg okužbe s HPV so za razvoj raka materničnega vratu potrebni še drugi dejavniki. Mednje sodijo druge infekcije, kajenje, tvegano spolno obnašanje in drugi vplivi iz okolja, znano pa je tudi, da je rak materničnega vratu bolj pogost pri ženskah s pozitivno družinsko anamnezo. V prispevku predsta- vljamo primer mlade ženske cepljene proti HPV, ki je imela v družinski anamnezi raka materničnega vratu in je pri 26 letih zbolela za ploščatocelično intraepitelijsko lezijo visoke stopnje (CIN 3). Ključne besede: cervikalna intraepitelijska neoplazija, rak materničnega vratu, HPV, družinska ana- mneza nosih, Naklofen duo za dismenorejo in Geonistin za vnetje nožnice. Avgusta 2005 je prišla v ambulanto z željo po kon- tracepcijskih tabletah in jih tudi dobila. Jemala jih je skoraj 10 let. Februarja 2007 je imela narejen prvi bris materničnega vratu. Kljub starosti komaj 19 let, sem se zanj odločila zaradi postkoitalnih krvavitev in družinske anamneze. Izvid je bil normalen. V letu 2007 se je v Sloveniji pričelo cepljenje proti HPV. Bolnici sem ga svetovala. Prvi odmerek štiri- valentnega cepiva je dobila 26. 2. 2007, drugi 23. 4. 2007 in zadnji 27. 8. 2007. Do prvega odmerka cepiva je imela tri spolne partnerje. Maja 2009 je bil odvzet BMV (bris materničnega vratu) v sklopu programa ZORA, citološki izvid je bil normalen. Leta 2010 in 2011 se je zdravila zara- di vnetja nožnice. Junija 2012 je bil citološki izvid BMV normalen. Leta 2014 si je dala vstaviti silikonske vsadke v dojke in na mestu šivov je prišlo do vnetja. Ob pregledu zaradi teh težav se je odločila še za pregled BMV, ki pa ji maja 2014 še ni pripadal in si je storitev do- plačala. Izvid BMV je bil tokrat atipične ploščate celice, neopredeljene (APC-N) (Slika 1). Z običajnim postopkom po smernicah se bolnica ni strinjala (1). Pol leta čakanja na ponovni citološki bris in triažni test HPV ji je bilo predolgo. Zato je bila predsta- vljena na mesečni klinično patološki konferenci v Celju. Odločili smo se za genotipizacijo virusa HPV iz cervikalnega brisa, ki je junija 2014 pokazala pri- sotnost okužbe materničnega vratu z genotipi HPV Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 62 16 in 31. Naknadno je bila narejena kolposkopija, ki je pokazala atipično transformacijsko cono in Rei- dov indeks 4. Julija 2014 je bila na UKC v Ljubljani narejena biopsija porcije. Izvid je pokazal ploščato intraepitelijsko lezijo visoke stopnje (CIN 2) (Slika 2). Septembra 2014 je bil narejen LLETZ. Izvid: »V števil- nih pregledanih rezinah izreza porcije so v področju transformacijske cone diskontinuirani fokusi skva- mozne intraepitelijske lezije visoke stopnje (CIN 3), kar prikazuje Slika 3. Vsi ekscizijski robovi potekajo v zdravem.« Marca 2015 vzet BMV je bil negativen. Citološki bris materničnega vratu avgusta letos je bil opredeljen kot normalen, prav tako ni bilo več prisotnih visokorizičnih tipov virusov HPV. Razprava Rak materničnega vratu (RMV) je najhujša posle- dica okužbe s HPV, ki se razvije postopoma skozi zaporedje znanih dogodkov. RMV nastane le pri ženskah, ki so dolgotrajno okužene z enim ali več visokorizičnimi genotipi HPV, najpogosteje z geno- tipi HPV 16 in HPV 18 (2). Čeprav se z virusom okuži večina spolno aktivnih žensk, vztraja okužba več let le pri 10 % okuženih. Poleg okužbe z visokorizičnimi genotipi virusov HPV so za razvoj RMV potrebni še drugi dejavniki. Mednje sodijo druge infekcije, kajenje, tvegano spolno obnašanje in dolgotrajna uporaba oralne kontracepcije, še posebno v državah brez orga- niziranega presejalnega programa, s katerim bi take ženske odkrili in zdravili pred invazivno obli- ko bolezni. Vseh dejavnikov tveganja za vztrajanje okužbe in razvoj RMV še ne poznamo, vemo pa, da je RMV pogostejši pri ženskah s pozitivno družin- sko anamnezo (3–8). To so proučevali predvsem v Skandinaviji in ZDA (Utah), kjer imajo dolgo zgo- dovino populacijskih registrov in registrov raka s podatki, ki take analize omogočajo. Ugotovili so, da je tveganje za razvoj RMV večje pri ženskah s pozi- tivno družinsko anamnezo ne glede na to ali gre za mamo, hčerko ali sestro. Tveganje za razvoj plošča- toceličnega RMV je 74–80 % večje pri sorodnicah bolnic z RMV v prvem kolenu (mati, sestra, hči). Pri adenokarcinomu materničnega vratu je tveganje sorodnic v prvem kolenu za 39–69 % večje kot v populaciji. To morda odraža podobne okoljske dejavnike, infekcije ali možne genetske dejavnike (4). Vpliv genetskih dejavnikov potrjuje študija Ma- gnussona in sodelavcev, ki opisuje večje tveganje za razvoj RMV pri bioloških materah in pravih se- strah, manjše pri polsestrah, pri nebioloških starših oziroma svojcih pa povečanega tveganja ni (9, 10). Zelo pomembno je, da se s cepljenjem prične pred prvo izpostavljenostjo virusom HPV. Pri naši bolnici je bilo cepljenje prepozno, saj je bila spolno aktivna že 2 leti pred prvim odmerkom. Cepljenje je profi- laktično in ne terapevtsko. Naša bolnica je dolga leta uporabljala oralno hor- monsko kontracepcijo, kar je statistično povezano s pogostejšim pojavljanjem CIN in RMV. Ženske, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo redkeje uporabljajo barierne metode kontracepcije, kar je lahko eden od vzrokov. Verjetno pa zaradi dobre zaščite pred nosečnostjo tudi svobodneje menju- jejo spolne partnerje. Pri bolnicah s pozitivno družinsko anamnezo je potrebno skrbno spremljanje in hitro ukrepanje ob kakršnemkoli patološkem izvidu ali klinični sliki, Slika 1. Atipične ploščate celice, neopredeljene. Papanicolaou, x400. Slika 1. Atipične ploščate celice, neopredeljene. Papanicolaou, x400. Slika 2. PIL visoke stopnje (CIN 2) na biopsiji. HE, x4. Slika 2. PIL visoke stopnje (CIN 2) na biopsiji. HE, x4. Slika 3. Konus: PIL visoke stopnje. Slika 3. Konus: PIL visoke stopnje. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 63 smiselni pa bi bili morda tudi pogostejši pregledi brisov. Kaj smo se naučili 1. CIN in RMV se pojavljata pogosteje pri sorodni- cah bolnic v prvem kolenu, kar je zelo verjetno povezano z večjo razširjenostjo znanih dejavni- kov tveganja za okužbo s HPV v teh družinah (na primer podobna oblika spolnega vedenja ipd). Pomembni pa so tudi spremljajoči dejavni- ki, ki zmanjšujejo verjetnost, da bo ženska oči- stila okužbo s HPV – le ti so lahko zunanji (npr. kajenje, dolgotrajno jemanje oralne hormon- ske kontracepcije) ali notranji, genetski (npr. variacije v genih, ki regulirajo imunski odziv na HPV in/ali tumor) (4). 2. Smiselno bi bilo proučiti, kdaj je tveganje pri ženskah z več nevarnostnimi dejavniki dovolj veliko, da bi bilo pri njih koristno vpeljati bolj pogosto presejanje ali bolj občutljiv presejalni test z večjo negativno napovedno vrednostjo (test HPV). 3. Precepljenost deklic proti okužbi s HPV ni op- timalna. V odločanju za cepljenje bi morali nameniti več pozornosti deklicam z družinsko anamnezo CIN in RMV in jih seznaniti s tvega- njem, preden odklonijo preventivno cepljenje. 4. Cepiva proti okužbi z virusi HPV so profilaktič- na, niso učinkovita pri že obstoječi okužbi s HPV in je zato pomembno cepljenje pred začetkom spolne aktivnosti. Spolno že aktivne ženske je treba pred morebitnim cepljenjem seznaniti, da v primeru predhodno že nastale okužbe z viru- som HPV, za nazaj ne morejo biti zaščitene. 5. Verjetno bi bila smiselna uvedba cepljenja proti HPV za dečke. Literatura 1. Uršič Vrščaj M RS, Možina A, Kobal B, Takač I, Dei- singer D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu.Ljubljana:Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 2. Poljak M, Kocjan BJ, Oštrbenk A, Hošnjak L. Značil- nosti okužbe s HPV. Zbornik 5. izobraževalnega dne programa ZORA. Onkološki inštitut 2014. 3. Hemminki K,, Dong C, Vaittinen P . Familial risks in cervical cancer: is there a hereditary component? Int. J. Cancer 1999; 82: 775–781. 4. Hussain SK, Sundquist J, Hemminki K. Familial clus- tering of cancer at human papillomavirus-associ- ated sites according to the Swedish Family-cancer Database. Int J Cancer 2008; 122(8): 1873–8. 5. Hemminki K, Chen B. Familial risks for cervical tu- mors in full and half siblings: etiologic apportioning. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1413–4. 6. Vink JM, van Kemenade FJ, Meijer C, Casparie MK, Meijer GA, BoomsmaDI. Cervix smear abnormalities: linking pathology data in female twins, their moth- ers and sisters. European Journal of Human Genetics 2011; 19: 108–111. 7. Couto E, Hemminki K: Heritable and environmental components in cervical tumors. Int J Cancer 2006; 119: 2699–2701. 8. Zelmanowicz AM, Schiffman M, Herrero R et al: Fam- ily history as a co-factor for adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the uterine cervix: re- sults from two studies conducted in Costa Rica and the United States. Int J Cancer 2005; 116: 599–605. 9. Magnusson PK, Sparen P , Gyllensten UB. Genetic link to cervical tumours. Nature 1999; 400: 29–30. 10. Magnusson PK, Lichtenstein P , Gyllensten UB. Heri- tability of cervical tumours. Int J Cancer 2000; 88: 698–701. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 64 Cepljenje proti HPV pred izpostavitvijo okužbi Danes je jasno znano, da so HPV nujen vzrok raka materničnega vratu, zato je cilj preventivnih cepiv preprečiti nastanek genitalnih bradavic, predrakavih sprememb na materničnem vratu in raka maternič- nega vratu. Preventivno cepljenje proti HPV zmanj- šanja verjetnost, da bo ženska zbolela s predrakavi- mi spremembami visoke stopnje, predvsem zaradi dobre zaščite pred okužbo z genotipi HPV, proti ka- terim cepivo zaščiti. Cepljenje je tudi zelo učinkovito pri preprečevanju drugih s HPV povezanih okužb in bolezni, vključno z dolgotrajno okužbo, nizko tvega- nimi lezijami in genitalnimi bradavicami. Cepljenje je povezano z malo stranskimi učinki, ki so večinoma blagi. Najboljši učinek pa seveda dosežemo, če cepi- mo HPV naivno populacijo. Torej preden so se srečali s HPV, preden so imeli spolne odnose (1). Dovoljenje za uporabo cepiva proti HPV okužbi imajo v Evropi tri cepiva: dvovalentno (proti dvema genotipoma HPV), štirivalentno in devetvalentno cepivo. Slednje v Sloveniji še ni na voljo. Imuno- genost dvovalentnega cepiva je bila dokazana pri ženskah do starosti 55 let, štirivalentnega pa do 45 let. Imunogenost je povezana s starostjo. Deklice, stare od 9 do 13 let so razvile višji titer protiteles, kot ženske, stare 16 do 26 let, zato je Evropska agencija za zdravila odobrila pri deklicah cepljenje z le dvema odmerkoma cepiva. Cepljenje nas zašči- ti le proti tistim genotipom, proti katerim smo bili cepljeni, čeprav poročajo tudi o navzkrižni imuno- sti za sorodne genotipe. Cepivo varuje proti okuž- bi z določenimi genotipi HPV, s katerimi oseba še ni bila okužena. Cepljenje ne zdravi že prisotnih okužb s HPV ali predrakavih sprememb maternič- nega vratu, niti že prisotnih genitalnih bradavic (2). Cepljenje proti HPV po konizaciji – kako se pogovarjati s pacientkami Mateja Marčec 1 , Leon Meglič 2 , Uršula Salobir Gajšek 3 1 SB dr. Jožeta Potrča Ptuj, Potrčeva cesta 23, Ptuj 2 UKC Ljubljana, Ginekološka klinika, Šlajmerjeva 3, Ljubljana 3 SB Celje, Ginekološko porodniški oddelek, Oblakova 5, Celje Povzetek Okužba s HPV je pogosta spolno prenosljiva okužba. Imamo zelo uspešna cepiva za preprečevanje okužbe z najpogostejšimi, zato lahko uspešno preprečujemo bolezni, ki jih le-ti povzročajo. Največji učinek pa dosežemo le, če se cepimo pred stikom s HPV virusom, torej pred začetkom spolnih od- nosov. Objavljene pa so že raziskave o ugodnem vplivu cepljenja tudi po zdravljenju predrakavih sprememb. Ključne besede: okužba s HPV, cepljenje po zdravljenju CIN, svetovanje pacientom Cepljenje proti HPV po konizaciji Profilaktično cepivo je učinkovito, ker sproži na- stanek visokega nivoja protiteles. Veliko višjega, kot pri naravni imunizaciji. Pri nastanku predraka- vih sprememb materničnega vratu je torej narav- na imunost zatajila. Pomeni to torej, da cepljenje žensk po zdravljenju cervikalnih intraepitelnih ne- oplazij (CIN) nima učinka? V retrospektivni analizi štirivalentnega cepiva so ugotovili, da je cepivo nu- dilo zaščito tudi pred ponovitvijo bolezni v skupini žensk, ki so jih zdravili zaradi CIN, ne glede na HPV genotip. Tveganje, da se CIN ponovi, je bilo 4,3 na 100 oseb-let pri cepljenih in 8,4 pri necepljenih. Cepljena populacija je imela tako skoraj za polo- vico nižje tveganje za recidiv (znižanje za 48,3 %). Za visoko tvegane CIN je bilo znižanje tveganja še večje. Za CIN 2+ 64,9 % in CIN 3 73,5 % (3). Iz tega lahko sklepamo, da je vzrok za ponovitev bolezni okužba epitelija okoliških tkiv spolovila, ki se razširi iz primarne produktivne lezije oziroma lezij istega ali novega spolnega partnerja (4). Druga, nerandomizirana raziskava Kanga s sod. je zajela 737 žensk starosti 20–45 let, ki so bile ce- pljene s štirivalentnim cepivom po eksciziji z di- atermijsko zanko (angl. large loop excision of the transformation zone (LLETZ)) zaradi CIN 2 in CIN 3. V cepljeni skupini so pacientke prvo dozo dobile en teden po LLETZ-u, naslednji dve dozi pa dva in šest mesecev kasneje. Recidiv so ugotovili pri 4,9 % pacientk. Ugotovili so manjše tveganje za ponovitev CIN lezije pri cepljenih kot necepljenih pacientkah. Pri cepljenih so ugotovili ponovitev v 2,5 %, pri necepljenih pa v 7,2 %, ne glede na ge- notip HPV. Če so ločeno analizirali ponovitve le pri pacientkah, okuženih z genotipom 16 in/ali 18, je Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 65 recidiv dobilo 2,5 % cepljenih in 8,5 % necepljenih pacientk (5). Obe študiji (3, 5) nakazujeta, da bi ženske, ki že pri- marno niso razvile ustreznega imunskega odgovo- ra za očiščenje onkogene HPV okužbe, imele veliko pridobitev od primarnega cepljenja, tako pa bodo imele korist vsaj od sekundarnega HPV cepljenja. Visok titer protiteles po cepljenju očitno uspešno prepreči infekcijo novih področij epitelija, ki se raz- vije kot posledica širjenja iz že obstoječih področij HPV infekcije ali od nove izpostavljenosti HPV viru- som (4). Ne glede na primarno ali sekundarno cepljenje po zdravljenju CIN pa tudi v Sloveniji še vedno velja priporočilo, da ostaja shema presejalnih pregledov enaka kot pri necepljeni populaciji (6). Zaključek Obe vrsti cepiva, ki ju je danes uporabljamo v Slo- venji, sta namenjeni izključno preprečevanju okuž- be z omenjenimi genotipi HPV in nista namenjeni zdravljenju že obstoječe okužbe s HPV. Prav tako cepljenje v času okužbe ne pospeši izločanja HPV pri predhodno okuženih in ne vpliva na razvoj bo- lezni (na primer upočasnitev ali preprečitev napre- dovanja bolezni), povzročene z genotipom HPV, s katerim je bila ženska okužena pred cepljenjem. Kljub temu cepljenje že spolno aktivnih žensk ni prepovedano ali odsvetovano, enako velja tudi za ženske, ki so bile ali so še okužene s HPV ali so se zdravile zaradi posledic okužbe s HPV. Podatki razi- skav nakazujejo, da je HPV cepljenje po zdravljenju s HPV povzročenih bolezni povezano z nižjo sto- pnjo ponovitev le teh, tudi višje tveganih (3, 5). Po zdravljenju CIN lezij svetujemo, da se s pacientko pogovorite o smiselnosti preventivnega cepljenja, ki ga svetujemo. Poudariti pa jim je treba, da ne glede na cepljenje, preventivni pregledi ostanejo enaki. Literatura 1. Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D. Pro- phylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ. 2007; 177(5): 469–79. 2. Najpogostejša vprašanja in odgovori o okužbi s HPV, raku materničnega vratu in cepljenju proti HPV. Dosegljivo septembra 2015 na http://www.nijz.si/ najpogostejsa-vprasanja-in-odgovori-o-okuzbi-s- hpv-raku-maternicnega-vratu-in-cepljenju-proti- hpv 3. Joura EA, Garland SM, Paavonen J, Ferris DG, Perez G, et al. FUTURE I and II Study Group. Effect of the human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled analysis of trial data. BMJ. 2012; 344: 1–14. 4. Brotherton JM, Wrede CD. Offering HPV vaccination to women treated for high-grade cervical intra-epi- thelial neoplasia: what do you need to know? Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2014; 54(4): 393–4. 5. Kang WD, Choi HS, Kim SM. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recur- rence in patients with high-grade cervical intraepi- thelial neoplasia (CIN2-3)? Gynecol Oncol. 2013; 130(2): 264–8. 6. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravna- vo žensk s predrakavimi spremembami maternič- nega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 66 Uvod Samo štiri leta po odkritju BRCA1 in BRCA2 genov, ko so dodatni dokazi potrdili, da so za večino de- dnih rakov dojk in jajčnikov odgovorne mutacije v teh genih, smo tudi na Onkološkem inštitutu Lju- bljana že leta 1999 začeli z raziskovalnim projek- tom, katerega cilj je bil vzpostavitev učinkovitega sistema za odkrivanje nosilcev mutacij in ustrezno svetovanje glede preventivnih ukrepov. Naše izkušnje in izkušnje drugih držav so pokazale, da ima pravočasno odkrivanje nosilcev mutacij v BRCA1 in 2 genih velik pomen za preprečevanje in zgodnje odkrivanje dednih oblik raka dojk in jajč- nikov ter prostate pri moških. Zato je bilo gensko testiranje in svetovanje leta 2008 uvrščeno med redne dejavnosti Onkološkega inštituta Ljubljana. Dejavnost od začetka vključuje multidisciplinarni pristop k obravnavi bolnikov, kar zagotavlja pri- merno in kakovostno obravnavo pacientov. Naše strokovno delo na tem področju smo zaokrožili z izdelavo in objavo klinične poti. V ambulanti poleg družin, kjer se pojavlja rak dojk in jajčnikov, obravnavamo tudi družine s su- mom na dedni rak debelega črevesa, dedni mali- gni melanom, dedni rak ščitnice, dedne polipoze, Peutz-Jeghers sindrom, Muir-Torre sindrom, Li- Fraumeni sindrom in ostale, redkejše dedne sin- drome v smislu raka. Paciente, ki so visoko ogroženi spremljamo v naši ustanovi. Temu imamo namenjeno ambulanto že od septembra 2010. Smo ena redkih inštitucij, ki pacientom omogoča celovito gensko testiranje in svetovanje, spremljanje (follow-up) in preventivne posege, in ne le opravljanje genskega testa. Indikacije za onkološko genetsko svetovanje Na genetsko svetovanje so napoteni posamezni- ki iz družin, kjer je postavljen sum, da se rak v družini pojavlja zaradi dedovanja genske okvare. V teh družinah se rak pojavlja bolj pogosto, posa- mezniki pa zbolevajo mlajši, lahko tudi za večimi raki hkrati. Na dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov po- mislimo vedno, kadar je vsaj ena ženska od dveh Onkološko genetsko svetovanje in testiranje na onkološkem inštitutu – dedni rak dojk, jajčnikov in debelega črevesa Mateja Krajc Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana bolnih v družini po isti krvni veji zbolela za rakom dojk pred 50. letom starosti. Za test na mutacije na BRCA1/2 genih in genih, ki so tudi povezani s tem dednim sindromom, se lahko odloči vsak, ki je opravil temeljit pogovor v okviru genetskega sve- tovanja in ustreza kriterijem za gensko testiranje. Sum na dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke pa je postavljen, kadar vsaj trije sorodniki v družini zbolijo za rakom debelega črevesa ali raki, ki so povezani s tem dednim sindromom, kjer je en od treh bolnih sorodnik v prvem kolenu od drugih dveh, med njimi pa je vsaj en zbolel za rakom pred 50. letom starosti. Indikacije za napotitev na posvet za dedni rak dojk in/ali jajčnikov: • znana mutacija na BRCA genih (ali drugih ge- nih, ki so povezani z večjo ogroženostjo za raka dojk) v družini, • rak dojk pred 40. letom, • obojestranski rak dojk, • rak dojk in jajčnikov, • rak jajčnikov, • moški z rakom dojk, • trojno negativni rak dojk, • pozitivna družinska anamneza: – sorodnica v prvem kolenu z rakom dojk pred 40. letom, – sorodnik moškega spola v prvem kolenu z rakom dojk, – sorodnica v prvem kolenu z obojestranskim rakom dojk, – dve sorodnici v prvem in drugem kolenu (po isti krvni veji) z rakom dojk pred 60. letom ali z rakom jajčnikov, ne glede na starost, – tri sorodnice v prvem ali drugem kolenu z rakom dojk ali jajčnikov (po isti krvni veji). Indikacije za napotitev na posvet za dedni ne- polipozni rak debelega črevesa in danke: • znana mutacija v družini, • vsaj trije sorodniki z rakom debelega črevesa (RDČ), od teh je eden zbolel pred 50. letom, eden je sorodnik v prvem kolenu od drugih dveh, • osebe, ki so zbolele za dvema rakoma, pove- zanima s HNPCC (to pa so kolorektalni rak, rak endometrija, rak jajčnikov, rak želodca, rak tre- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 67 bušne slinavke, rak tankega črevesa in rak uri- narnega trakta), • osebe z RDČ in sorodnikom v prvem kolenu z RDČ in/ali s povezanim rakom in/ali kolorektal- nim adenomom, vsaj eden od rakov je bil odkrit pred 45. letom in adenom odkrit pred 40. Le- tom, • osebe z RDČ ali karcinomom endometrija, zbo- lele pred 45. Letom, • osebe z adenomi, mlajše od 45 let. Dedni rak dojk in/ali jajčnikov Rak dojk je najpogostejši rak pri ženskah v razvi- tih državah, tudi v Sloveniji. Največkrat se pojavlja sporadično, kar pomeni, da zbolita ena ali dve so- rodnici iz iste družine. Pri jemanju družinske anamneze v smislu raka lah- ko pri 25–30 % na novo odkritih rakov dojk izvemo, da je v isti družini za to vrsto raka zbolelo več posa- meznikov v več generacijah. Takim rakom pravimo »družinski raki dojk.« Za to obliko raka dojk običaj- no zbolijo bolnice v podobni starosti kot bolnice s sporadičnim rakom. Pri 3–5 % bolnic z rakom dojk pa zasledimo obse- žno družinsko anamnezo. V teh družinah najdemo več sorodnic v več generacijah – po isti krvni veji, ki so zbolele za rakom dojk. Velikokrat navedejo tudi podatek, da se v družini pojavlja rak jajčnikov. Te bolnice so pogosto mlajše od petdeset let in zbole- vajo od deset do dvajset let prej, kot je to običajno v populaciji. Pri njih lahko najdemo prirojeno gen- sko okvaro. Tem rakom dojk pravimo »dedni raki dojk.« Nekatere bolnice z ugotovljeno dedno okva- ro lahko zbolijo tudi za več kot enim rakom. Verjetnost, da se rak dojk pojavi pri ženski, ki po- deduje gensko okvaro, je torej večja v primerjavi s splošno populacijo, ni pa nujno, da se rak dojk in/ ali jajčnika tudi razvije. Vse nosilke genskih okvar namreč za rakom ne zbolijo. Pri nosilkah okvarjenega BRCA1 gena je tako ver- jetnost, da bo ženska v svojem življenju zbolela za rakom dojk, 60–85 % (pri ženskah brez genet- ske okvare okoli 10 %) in za rakom jajčnikov 20– 40 % (pri ženskah brez genetske okvare 1–2 %). Tudi pri nosilkah mutiranega BRCA2 gena opaža- mo povečano zbolevanje za rakom dojk (ogrože- nost je nekoliko nižja kot pri BRCA1) in jajčnikov; pri slednjem je ogroženost tudi nekoliko nižja kot pri nosilkah BRCA1 in znaša 10–20 %. Je pa ge- netska okvara BRCA2 gena povezana s povečano ogroženostjo za nastanek raka dojk pri moških in za raka prostate. Na podlagi ocene ogroženosti lahko posameznik vsekakor bolj informirano odloča o svojem zdravju, prav tako jim lahko na podlagi teh izvidov njiho- vi zdravniki priporočajo njim primerne presejalne ukrepe. Zadnje raziskave poročajo, da ženske, ki so redno pod nadzorom in se odločajo za preventivne ukrepe živijo dlje od vrstnic z BRCA okvaro, ki se za strogo presejanje ne odločijo (tudi umirajo zaradi drugih vzrokov). Ženska z opravljeno preventivno mastektomijo, na primer, za 95 % zmanjša ogrože- nost, da bo zbolela za rakom dojk, kot ženska, ki tega posega ne opravi. Kadar pri posameznici odkrijemo gensko okvaro na BRCA1/2 genu, ji to informacijo predamo na ge- netskem svetovanju. Na posvetu se prav tako po- govorimo o možnih ukrepih v smislu preventive. V okviru delovanja ambulante za spremljanje visoko ogroženih omogočamo in priporočamo ukrepe, predstavljene v nadaljevanju, zdravnik, ki spre- mlja posameznike, pa se glede na zadnje izvide lahko odloči za njihove morebitne spremembe. S presejalnimi pregledi (nadzorom) začnemo pri 25. letih starosti, sledimo mednarodnim smernicam, preglede pripravimo individualizirano za vsakega obravnavanega posameznika: • mesečno samo-pregledovanje dojk, • polletni klinični pregled dojk s pričetkom pri 25. letih starosti, • letna mamografija (po 30. letu starosti) v kom- binaciji z ultrazvočno preiskavo dojk in letni MRI-dojk (po 25. letu starosti), izmenjaje na šest mesecev, • možnost preventivne mastektomije z ali brez rekonstrukcije, • polletni ginekološki pregled s transvaginalnim ultrazvokom, • spremljanje tumorskega markerja CA 125, • možnost preventivne kirurške odstranitve jajč- nikov in jajcevodov po končanem rodnem ob- dobju. Ženske se lahko spremljajo v okviru ambulantnih pregledov na Onkološkem inštitutu. Prav tako vse, ki bi rade opravile preventivne operacije, napotimo k ustreznim specialistom na obravnavo za dogovor o operacijah. Vključena je tudi obravnava pri psiho- logu. Dedni nepolipozni rak debelega črevesa in dan- ke Podobno kot pri dednem raku dojk in/ali jajčnikov, tudi pri raku debelega črevesa in danke najdemo družine, kjer se ta rak pojavlja bolj pogosto. Rak de- belega črevesa in danke se pojavlja pri ženskah in moških ter je tretji najpogostejši rak pri obeh spolih. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 68 Največkrat se rak debelega črevesa pojavlja spora- dično, zbolita le eden ali dva člana iste družine. Pri teh bolnikih veljajo splošni dejavniki tveganja za ra- zvoj raka na debelem črevesu, kot so starost, telesna teža, vrsta prehrane, kajenje in telesna dejavnost. Pri 25 % novo odkritih rakov debelega črevesa ugo- tavljamo, da je v isti družini v več generacijah nekaj posameznikov zbolelo za tem rakom. Takim rakom pravimo »družinski raki debelega črevesa.« Člani take družine imajo nekoliko večjo verjetnost, da bodo zboleli za rakom. Za to vrsto raka debelega črevesa navadno zbolijo bolniki v podobni starosti kot bolniki s sporadičnim rakom. Pri petih do desetih odstotkih bolnikov z rakom debelega črevesa pa zasledimo obsežno družin- sko anamnezo, saj bolniki navajajo več sorodnikov v več generacijah po eni strani družine (materi ali očetu), ki so prav tako zboleli za rakom debelega črevesa in/ali raki, povezanimi z njim. Ti bolniki so pogosto mlajši in zbolevajo pred petdesetim le- tom. Takim rakom pravimo »dedni raki debelega črevesa«. Nekateri bolniki z dednim rakom debe- lega črevesa lahko zbolijo tudi za več kot enim ra- kom. Znanih je več genov, ki so lahko odgovorni za bolj pogosto pojavljanje raka debelega črevesa in danke ter rakov, ki so povezani s tem dednim sindromom (rak endometrija, rak jajčnikov, rak že- lodca, rak trebušne slinavke, rak tankega črevesa in rak urinarnega trakta). Največkrat gre za okvare na MLH1, MSH2 ali MSH6 genih (MMR geni), ki povzro- čajo dedni nepolipozni sindrom raka debelega čre- vesa in danke. Kljub imenu »nepolipozni« pri tem sindromu najdemo adenomatozne polipe, vendar jih je malo. Ta oblika raka debelega črevesa se po- gosteje pojavlja v desnem delu črevesa. Nosilci mutacije na genih, ki so odgovorni za dedni nepolipozni sindrom raka debelega črevesa in dan- ke imajo 50 % verjetnost, da mutacijo prenesejo na svoje potomce. Posamezniki s podedovanimi mu- tacijami na teh genih imajo do 80 % verjetnost, da bodo zboleli za rakom debelega črevesa in danke v povprečni starosti 44 let. Ženske, ki so nosilke mutacij pa se soočajo tudi z večjo ogrože- nostjo za raka jajčnikov in maternice. Nosilci mutacij zbolevajo 10 do 20 let prej, kot se sicer ti raki pojavljajo v populaciji, zato se pri njih redni pregledi pričnejo izvajati prej, kot to velja za splošno populacijo. Običajno jih že po 20. letu starosti pričnemo spre- mljati s kolonoskopijami. Program preventivnih pregledov sestavimo individualizirano za vsakega posameznika v okviru konzilija za onkološko ge- netsko svetovanje in testiranje. Prednost tega programa spremljanja je, da lahko raka debelega črevesa in danke preprečujemo že z odstranjevanjem polipov, ki jih najdemo med pregledom. Rak jajčnika in dedni sindromi Rak jajčnika se lahko pojavlja v okviru obeh opisa- nih dednih sindromov, zato je pomembno pri vseh bolnicah natančno preveriti družinsko anamnezo in aktivno iskati nosilke mutacij. Zdravim nosilkam mutacij na BRCA in MMR genih svetujemo redne preglede na 6 mesecev z ginekološkim UZ in kon- trolo CA-125 (s pričetkom med 30 – 35. letom staro- sti), po 40. letu starosti oziroma po zaključku rodne dobe pa svetujemo preventivno kirurgijo (tubekto- mijo in ovariektomijo). Na populacijskem nivoju je prav tako pomemb- no glede preventive raka jajčnikov omeniti mne- nje ACOGC (American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Gynecologic Practice) iz 2015, kjer svetujejo, da resekcija jajcevodov lah- ko pomaga pri preprečevanju raka jajčnikov tudi v populaciji žensk, ki nimajo dokazane genetske obremenitve. Pri načrtovanju kirurškega posega v medenici zaradi benignih vzrokov se zato priporoča po- svet o tveganju in pričakovani dobrobiti sočasne preventivne odstranitve jajcevodov. Zaenkrat svetujejo, naj se stopnja invazivnosti operativnega posega zaradi tega ne zviša, oziroma naj operaterji ostanejo pri načrtovanem minimalno invazivnem pristopu; dodatna odstranitev jajcevodov tako ne bo zvišala tveganja za zaplete oziroma bo poseg enako varen. Laparoskopska odstranitev jajcevo- dov je glede kontraceptivnega učinka enako učin- kovita kot laparoskopska sterilizacija, vendar v tem primeru ni možna rekanalizacija. Za ocenjevanje učinka odstranitve jajcevodov pri preprečevanju raka jajčnikov so potrebne kontrolirane randomi- zirane študije. Pravni in etični vidik genskega testiranja Za posameznike, ki so nosilci genskih okvar in vedo za visoko ogroženost, je ta informacija lahko veli- ko breme. To spoznanje lahko spremljajo čustvene stiske, depresija ali jeza. Pri sorodnikih, kjer genske okvare nismo odkrili, pa velikokrat opažamo obču- tek krivde. Za gensko testiranje se vsak posameznik odloča samostojno in svobodno. Morebitna odklonitev testiranja je pravica posameznika in ne sme v niče- mer vplivati na obravnavo pacienta. Vsi podatki o rezultatu genetskega testiranja so tajni, osebje pa Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 69 zavezano k molčečnosti v skladu z zakonom. Prav tako podatkov o testiranju in izvidu testiranja nima od testirancev nihče pravice zahtevati, niti jih niso dolžni komur koli posredovati. Zaključek Posamezniki, ki se zavedajo večje ogroženosti za raka in vedo, da so nosilci genske okvare, lahko lažje in bolj informirano soodločajo pri programu kontrol in rednih pregledov. Po drugi strani pa lah- ko posamezniki, ki niso nosilci genske okvare, opu- stijo pogoste programe kontrol. Negativen izid te- sta lahko predstavlja olajšanje tako za preiskovano osebo kot za njene sorodnike. Zavedati se moramo, da populacijska ogroženost za raka tudi pri teh posameznikih ostaja in da je po- membno, da se vključujejo v presejalne programe, ki jih država omogoča splošni populaciji (DORA, ZORA in SVIT). Literatura 1. Onkološki inštitut Ljubljana: Genetsko svetovanje [internet] [citirano 2015 24 Sept] Dosegljivo na http://www.onko-i.si/si/dejavnosti/zdravstvena_ dejavnost/skupne_zdravstvene_dejavnosti/genet- sko_svetovanje/ 2. Smernice zdravljenja raka dojk, Ljubljana, Onkolo- ški inštitut Ljubljana, 2014 http://www.onko-i.si/ uploads/media/Smernice_diagnostike_in_zdravlje- nja_raka_dojk_2014.pdf 3. Genetic/familial high risk assessment: breast and ovarian, V.I.2015, NCCN Clinical Practice guidelines in Oncology. 4. Genetic/familial high risk assessment: Colorectal, V.I.2015, NCCN Clinical Practice guidelines in Oncol- ogy. 5. SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer [internet] Society of Gynecologic Oncology [citirano 2015 24 Sept] Dosegljivo na https://www.sgo.org/clinical-practice/guidelines/ genetic-testing-for-ovarian-cancer/ 6. Salpingectomy for ovarian cancer prevention. Com- mittee Opinion No. 620. American College of Obste- tricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015; 125: 279–81. 7. Klinična pot onkološkega genetskega svetovanja za dedni rak dojk in/ali jajčnikov, http://www.onko-i. si/uploads/media/Svetovanje_in_testiranje_za_de- dni_rak_dojk_in_ali_jajcnikov.pdf 8. Klinična pot onkološkega genetskega svetovanja za dedni nepolipozni rak debelega črevesa, http:// www.onko-i.si/uploads/media/Svetovanje_in_testi- ranje_za_dedni_nepolipozni_rak_debelega_creve- sa_in_danke.pdf 9. Informacijska zgibanka za bolnike, ki so napoteni v ambulanto za onkološko genetsko svetovanje – Dedni rak dojk in/ali jajčnikov, Onkolološki inštitut Ljubljana, 2013 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 70 Uvod V Sloveniji in tudi drugod v Evropi je rak dojk naj- pogostejši rak pri ženskah. Vsako leto v Sloveniji za rakom dojk zboli okrog 1.200 žensk, med njimi ima samo polovica žensk ob diagnozi bolezen v ome- jenem stadiju. Res je, da se delež rakov, odkritih v omejenem stadiju, veča, vendar ne toliko, kot bi pričakovali – leta 1985 je bilo v omejenem stadiju odkritih 36 % primerov, leta 2011 pa 51 % (1). Skupina strokovnjakov Mednarodne agencije za raziskave raka (IARC) je leta 2002 pregledala vso? takratno z dokazi podprto znanje in raziskave na področju presejanja in za presejanje za raka dojk ugotovila, da je dovolj dokazov, da presejanje z mamografijo pri ženskah v starosti 50 do 69 let zmanjša umrljivost za rakom dojk in da mora tako presejanje postati državna javnozdravstvena de- javnost v tej starostni skupini žensk. Presejalni pro- gram za raka dojk lahko zmanjša umrljivost za ra- Presejanje za raka dojk: program DORA Katja Jarm, Mateja Krajc, Maja Primic Žakelj, Cveto Šval, Firdeusa Firi Purić, Maksimiljan Kadivec, Kristijana Hertl Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Državni program DORA (DOjka in RAk) je organiziran populacijski presejalni pro gram zgodnjega odkrivanja raka dojk s presejalno mamografijo za ženske v starosti od 50. do 69. leta, ki jih vabimo vsaki dve leti. Organizirano presejanje se razlikuje od obstoječega pri ložnostnega; vabljenje žensk je ciljano, mamografija digitalna, vsi presejalni postopki so infor macijsko podprti z aplikacijo DORA, kriteriji izvajanja presejanja in kakovosti so usklajeni z zahtevami evropskih smernic že od samega začetka, odčitavanje mamogramov je dvojno neod visno, seznanjanje žensk z izvidi in postopki na- daljnje obravnave mora biti speljano v predpi sanih časovnih rokih. Program DORA se na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OIL) izvaja od leta 2008 na stacionarnem ma- mografu. Od 2010 naprej presejalno slikanje poteka tudi v dveh mobilnih enotah, ena od njiju kroži v različnih krajih Slovenije. Od leta 2013 poteka slikanje v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor in Splošni bolnišnici Trbovlje, od leta 2014 pa še v Zdravstvenem domu Ljub ljana, Metelkova, in Zdravstvenem domu Adolfa Drolca Maribor. Program se trenutno izvaja v dveh območnih enotah ZZZS, Ljubljana in Maribor. Od začetka vabljenja v program DORA (21. aprila 2008) do 30. 6. 2015 je bilo povabljenih 114.472 žensk, nekatere že večkrat (za več krogov), udeležba je bila 78-odstotna, opravljenih je bilo 139.486 mamografij in odkritih 864 primerov raka dojk. Strateški načrt programa DORA 2015–2020 določa merila in postopke za širitev programa na celo državo z natančno opredelitvijo nalog in odgovornosti posameznih deležnikov in poudarkom na nadzoru kakovosti. Ključne besede: rak dojk, presejanje, DORA, Slovenija, mamografija, nadzor kakovosti, strateški načrt kom dojk med pregledanimi ženskami za 25 %. Po objavi teh izsledkov v posebni publikaciji (2) je leta 2003 Svet Evropske unije priporočil državam člani- cam vzpostavitev prese jalnih programov za raka, in sicer za raka dojk, materničnega vratu in danke ter debelega črevesa (3). Priprave na vzpostavitev presejanja za raka dojk v Sloveniji so aktivneje potekale od leta 2003 in leta 2007 je organizacijo državnega programa DORA potrdil Zdravstveni svet. Centralizirana oblika pro- grama je imela hierarhično strukturo z dvema pre- sejalno-diagnostičnima centroma in mo bilnimi pre- sejalnimi enotami. Aprila 2008 so bile v presejalnem programu slikane prve ženske iz Osrednjeslovenske regije. Kasneje je bil koncept programa DORA zara- di zaostrenih finančnih razmer v državi in racional- nega načrtovanja javnih sredstev spremenjen in pripravljen je bil nov doku ment z opredeljenimi standardi, dejavnostmi in organiziranostjo progra- ma – Strateški načrt programa DORA 2015–2020 (4). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 71 Program DORA Presejanje Presejanje je (ang. screening) je preiskovanje navi- dezno zdravih ljudi s čim bolj preprosto preiska- vo, da bi pri njih odkrili morebitno zgodnjo obliko bolezni in jo začeli zgodaj zdraviti (Slika 1). Indivi- dualno (priložnostno, oportunistično) presejanje poteka na pobudo posameznika ali zdravnika. V organiziranem presejanju zdravstveni sistem spod- buja skupino zdravih posameznikov, da bi se od- ločila za testiranje, za katero se drugače ne bi. Tak program naj zajame vsaj 70 % ciljnega prebivalstva (5). Organizirano presejanje za raka dojk prinaša številne novosti v primerjavi z oportunističnim; ločena obravna va simptomatskih in zdravih žen- sk, dodatno ciljano izobraževanje osebja, dnevno nadzorovana tehnična kakovost mamografskih aparatov, dvojno odčitava nje mamografskih slik (mamogramov), ločen način financiranja in uved- ba plačevanja po številu opravljenih mamografij in odčitavanj, multidisciplinarni sestanki, preverjanje kakovosti dela z vnaprej pripravljenimi kazalniki, poseben informacijski sistem (6). Državni presejalni program DORA Program DORA je državni organiziran presejalni program za raka dojk, ki ga organizira Onkološki inštitut Ljubljana v sodelovanju z Ministrstvom za zdravje in Zavodom za zdravstveno zavarovanje Slovenije. Program omo goča ženskam med 50. in 69. letom starosti vsaki dve leti pregled z mamo- grafijo z vnaprejšnjim vabljenjem, kjer gre za slika- nje dojk z rentgenskimi žarki. Presejalna dejavnost v programu DORA pomeni, da s preprosto in učin- kovito metodo – mamografijo – redno preiskujemo zdrave ženske v določenem starostnem obdobju, da bi med njimi odkrili klinično netipne in subjek- tivno nezaznavne tumorje dojk, katerih zdravljenje je manj invazivno in bistveno uspešnejše. Dolgo- ročni cilj presejanja je zmanjšati umrljivost za ra- kom dojk v skupini presejanih žensk. Slika 1. Naravni potek rakave bolezni in umešče- nost presejanj (7). Presejalni postopek Vabljenje žensk v programu DORA poteka aktivno, vsaka ženska dobi na dom pisno vabilo, v katerem so že določeni kraj, datum in ura presejalne ma- mografije. Ženski, ki se ne odzove na vabilo, čez en mesec ponovno pošljemo vabilo. V presejalnem centru žensko sprejme zdravstveni administrator, diplomirani radiološki inženir (DRI) pa opravi pre- sejalno mamografijo in slike takoj po preiskavi po- šlje po internetni povezavi v centralni računalniški arhiv DORA. Mamografijo v informacijskem siste- mu neodvisno odčitata dva radiologa. Ko oba ne ugotovita sprememb, ženska prejme domov obve- stilo o negativnem izvidu, ponovno bo povabljena čez dve leti. Ko si oceni radiologov nasprotujeta ali kadar oba ocenita, da je izvid pozitiven, k odločitvi o rezultatu mamografije pristopi še tretji radiolog (konsenz). O rezultatu mamografije je ženska ob- veščena v 5 delovnih dneh. Če je na mamogramu vidna nejasna sprememba, ženska opravi dodatne preiskave pri radiologu: neinvazivne (povečavo s kompresijo, dodatne projekcije, tomosintezo dojke ali ultrazvočni pregled ali magnetno-resonančno slikanje) in/ali invazivne (debeloigelna biopsija). O izvidih dodatnih preiskav, o morebitni operaciji in o rezultatih kirurškega zdravljenja odloča na timskih sestankih multidisciplinarna skupina: radiolog, pa- tolog, kirurg, radiološki inženir, medicinska sestra. Ženska, ki je bila slikana v presejalnem programu DORA, najkasneje v dveh tednih po mamografiji pozna svojo (morebitno) diagnozo in načrt zdra- vljenja raka. Operirana mora biti v najkrajšem času po diagnozi, to je v treh tednih. Informacijska podpora Program DORA je informacijsko podprt s posebej zanj izdelano računalniš ko aplikacijo DORA. Ta omogoča spremljanje vseh postopkov presejanja za posamezno žensko v posameznih presejalnih krogih, shranjevanje vseh izvidov preiskav in nad- zorovanje podatkov v programu. Na ta način je možno redno spremljanje kazalnikov kakovosti. Vzpostavljene ima povezave s Centralnim regi- strom prebivalstva, Registrom prostorskih enot in Registrom raka Republike Slovenije. Hrani osebne podatke o ženskah iz ciljne skupine ter izvide pre- sejalnih in diagnostičnih pregledov in zdravljenja. Komunikacija s ciljno populacijo Na populacijski ravni je presejalni program uspe- šen, le če se ga udeleži več kot 70 % vseh povablje- nih žensk. Le v tem primeru je možno doseči cilj presejalnega programa za raka, to je zmanjšanje umrljivosti zaradi raka dojk v ciljni skupini žensk za 25–30 % (2). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 72 Evropske smernice določajo, da je vsaka ženska, ki sodeluje v presejanju, upravičena do ustreznih in nedvoumnih informacij o presejanju, kar ji omo go- či svobodno in utemeljeno odločitev o sodelova- nju. Te informacije morajo biti uravnotežene, odkri- te, primerne, resnične, podprte z dokazi, dostopne, spoštljive in, če je potrebno, prilagojene posame- znici (6). V samem poteku slikanja žensk od pošiljanja vabil na presejalno slikanje, telefonskega stika v klicnem centru, sprejema ženske v presejalnem centru, ma- mografskega slikanja, sporočanja rezultatov do dodatne diagnostike (če je bil presejalni test po- zitiven) lahko ženska doživi neprijetno izkušnjo, ki jo odvrne od ponovne udeležbe v naslednjem pre- sejalnem krogu. Določene postopke presejanja in dodatne diagnostike, odnos osebja do vključenih žensk, načine sporočanja rezultatov mamografije in dodatne diagnostike je možno prilagoditi tako, da so ženskam čim bolj prijazni in neobremenju- joči. Presejanje kot zdravstvena storitev se namreč razlikuje od obravnave simptomatskih žensk in v presejanje vključena populacija žensk se razlikuje od bolnih, ki same iščejo zdravniško pomoč. V pre- sejanju zdravstveni sistem išče morebitne bolnice, saj vabimo (na videz) zdrave ženske in jih zmotimo v njihovem vsakdanjem življenju. Odnos osebja do slikanih žensk in pribli žanje storitve ženskam je odločilnega pomena za udeležbo v presejanju in za njegov uspeh na populacijski ravni. Veliko naporov namenjamo ženskam prijazni organizaciji programa, ki omogoča, da vsak mamogram v kar naj krajšem času odčitata dva radiologa in da veči- na žensk dobi izvid v 2–4  dneh po slikanju. Če je potrebna nadaljnja obravnava, je že v nekaj dneh poklica na na OIL, kjer pri večini že isti dan opravi- mo vse potrebne preiskave. Zadovoljstvo žensk s presejanjem pomembno prispeva k njihovi udelež- bi v naslednjem krogu. Vsi zaposleni v programu DORA se udeležujejo tudi posebnega izobraževa- nja o komunikaciji. Prijazen, miren in spoštljiv stik z žensko se pričakuje od radiološkega inženirja, ki se sreča z vsako žensko, poleg tega pa tudi od admi- nistrativnega osebja, od medicinske sestre, ki je v stiku z ženskami po elektronski pošti in telefonskih pogovorih, ter od vseh zdravnikov, ki sodelujejo pri dodatni diagnostiki in zdravljenju. V presejalnem procesu je pomembno, da ženske, ki jih povabimo, obravna vamo ločeno od simptomat- skih in bolnih. Zdrave asimptomatske ženske imajo drugačen pristop k odkrivanju bolezni in drugače doživljajo duševno stisko kot simptomatske. Števil- ne odkrite benigne spremembe v dojkah, ki sicer ne bi bile odkrite, povzročajo tesnobo med vablje- nimi ženskami. V organiziranem presejanju je treba narediti vse, da tesnobo in stisko žensk kar najbolj zmanjšamo, saj se bodo le tako odzvale na vabilo na nadaljnje presejalne preglede (6). Prepoznavnost programa DORA v ciljni populaciji je proces, ki ga ni mogo če doseči čez noč. Pomemb- no vlogo pri tem igrajo tudi nevladne organizacije in razni mediji z objavami o pomenu zgodnjega odkrivanja raka na dojkah ter ustno izročilo – če je več žensk s programom zadovoljnih, se jih več v nji- hovi okolici odloči odzvati na vabilo na presejanje. Trenutna organiziranost programa DORA Program DORA trenutno poteka v dveh območ- nih enotah Zavoda za zdrav stveno zavarovanje Slovenije (OE ZZZS), in sicer Ljubljana in Maribor. Pre sejalno slikanje se opravlja na 7 mamografskih aparatih; na OIL od leta 2008 na stacionarnem ma- mografu, od 2010 naprej v dveh mobilnih enotah (ena od njiju kroži po krajih), od leta 2013 v Univer- zitetnem kliničnem centru Maribor in Splošni bol- nišnici Trbovlje, od leta 2014 pa še v Zdravstvenem domu Ljubljana Metelkova in Zdravstvenem domu Adolfa Drolca Maribor. Za ženske, ki nimajo stalnega prebivališča v ome- njenih dveh OE ZZZS, veljajo enake pravice za pre- ventivno mamografijo kot pred uvedbo progra ma DORA: med 50. in 69. letom starosti do brezplačne preventivne mamografije vsako drugo leto z napo- tnico osebnega zdravnika ali ginekologa v katerem koli centru, ki to storitev opravlja. Kakovost v programu DORA Zdravstvene storitve v programu DORA izvajalci opravljajo po vnaprej pred pisanih zahtevah pro- grama. Potek dela ter doseženi standard kakovosti morata biti skladna s strokovno sprejetimi evrop- skimi smernicami in standardi kakovosti (6). Protokol za izvajalce programa DORA sestavlja- jo zahteve, postopki in kazalniki kakovosti dela sodelujočih v programu. Vsi vključeni centri so dolžni na enoten način izvajati program z upošte- vanjem vseh strokovnih zahtev (4). V tem se orga- niziran presejalni program DORA tudi razlikuje od slikanja dojk zunaj programa (za simptomatske ženske in ženske z napot nico za oportunistično presejanje). Če so ugotovljena odstopanja od predvidenih standardov, mora presejalni center izvesti ukrepe za izboljšanje storitev v programu DORA. Če izva- jalec odstopanj ne odpravi v dogovorjenem roku, začnejo teči postopki za njegovo postopno izklju- čitev iz programa. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 73 Zagotavljanje kakovosti v programu poteka na več ravneh: spremljajo se kakovost mamografov, kako- vost dela DRI in radiologov in učinkovitost progra- ma. Meritve kakovosti mamografskih aparatov pote- kajo dnevno, nadzoruje jih pooblaščeni izvedenec medicinske fizike na Zavodu za varstvo pri delu (4). Za zagotavljanje kakovosti mamogramov v progra- mu DORA dvakrat letno ocenjujemo mamograme vseh DRI. V Sloveniji uporabljamo kombina cijo an- gleških (PGMI – Perfect, Good, Moderate, Inadequa- te) in nemških (Stufen – stopnja 1, 2, 3) meril; sto- pnja 1 pomeni mamograme, ocenjene kot odlične in dobre, stopnja 2 srednje in stopnja 3 neustrezne. Vsak DRI mora doseči vsaj 75 % slik prve stopnje in največ 3 % slik tretje stopnje. Vsi ocenjeni mamo- grami so v letni statistiki naključno izbrani. Pri DRI, ki se uvajajo, oziroma pri DRI, ki dlje časa niso pri delu (npr. porodniški, bolniški izostanki), se nekaj časa ocenjujejo vsi mamogrami. S takim načinom dela sproti odkrivamo tipične napake pri pozicioni- ranju in jih lahko sproti odprav ljamo. Slike se oce- njuje redno, enkrat tedensko (4). Nadzorni radiolog ocenjuje tudi kakovost odčita- vanja mamogramov pri radiologih odčitovalcih, in sicer na podlagi pravilno in napačno negativnih iz- vidov v presejanju ter na podlagi intervalnih rakov (primer raka dojk, ki je diagnosticiran zunaj prese- janja v času med dvema presejalnima mamogra- fijama). Kakovost izvajanja presejalnega programa in nje- govo učinkovitost merimo s kazalniki kakovosti. Kazalniki kakovosti so vrednosti, izračunane na pod lagi zbranih podatkov v presejalnem progra- mu. Meritev je objektivna kate go rija. Vrste in že- lene vrednosti kazalnikov predpisujejo Evropske smernice (6). Rezultati v programu DORA Program DORA trenutno z vabili pokriva 38 % cilj- ne slovenske populacije. Od začetka presejanja do konca junija 2015 smo povabili 114.472 žensk, nekatere med njimi že večkrat, saj letos poteka če- trti krog presejanja. V vsem tem času smo opravili 139.486 mamografij (Tabela 1). Od vseh povabljenih se je presejanja udeležilo 78 % žensk; 71 % žensk v prvem krogu, v nadaljnjih krogih pa je udeležba (delež vabljenih žensk, ki so se udeležile presejanja) velika, 90 % in več (Tabela 1). Tabela 1. Prikaz nekaterih rezultatov državnega presejalnega programa DORA, 21. 4. 2008 do 30. 6. 2015. Število povabljenih žensk 178.813 Število slikanih žensk 139.642 Udeležba 78,1 % Število žensk, ki so imele dodatno diagnostiko 5.243 (3,8 % slikanih) Število igelnih biopsij 1.785 (1,3 % slikanih) Število odkritih primerov raka 864 (0,6 % slikanih) Število terapevtskih operacij 843 Na konsenzu pregledajo mamograme 12 % slika- nih žensk, kar poteka brez njihove navzočnosti. Tako se zmanjša delež žensk, ki morajo na nadalj- njo diagnostiko, na 3–5 %. Na nadaljnje preiskave povabimo približno vsako dvajseto žensko. Večina žensk opravi ponovno – ci- ljano slikanje dojk ali slikanje s kompresijo določe- nega predela dojke. Večina sumljivih sprememb se razreši že s tem usmerjenim slikanjem. Pri nekate- rih opravimo ultrazvočni pregled dojk. Pri več kot 80 % teh žensk ugotovimo, da nimajo raka, ampak le zgostitev tkiva ali benigne spremembe. Le pri enem odstotku vseh slikanih je potrebna igelna bi- opsija spremembe v dojki. Vsaka biopsija ne pome- ni diagnoze raka, teh je od vseh slikanih približno pol odstotka. V povprečju odkrijemo 6 rakov dojk na 1.000 slikanih žensk. V presejalnem procesu morajo vsi postopki pote- kati čim hitreje, da se zmanjša nelagodje pregle- dovanih. V programu DORA so ženske o rezultatu prese jalne mamografije obveščene v povprečno štirih delovnih dneh, o rezultatu dodatne diagno- stike pa v povprečno petih dneh. Le na kirurško zdravljenje čakajo v povprečju glede na evropske smernice (15 delovnih dni) predolgo – 20 delovnih dni (8). Tabela 2. Število slikanih žensk v programu DORA po letih (podatki na dan 6. 2. 2015). Leto 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Število slikanih žensk 1.654 3.281 9.884 19.794 25.121 32.588 Rezultati v programu DORA so večinoma skladni s priporočili evropskih smernic (Tabela 3). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 74 Tabela 3. Nekateri kazalniki kakovosti programa DORA. Kazalnik kakovosti Dosežek programa DORA Dosežek, sprejemljiv v EU Cilj EU Pokritost celotnega števila ciljnih žensk z vabili (v letu 2014) 36,5 % / / Delež povabljenih žensk, ki so prišle na mamografijo (2008–2014) 77,3 % > 70 % > 75 % Delež slikanih žensk, ki so imele nadaljnjo obravnavo (2008–2014) v prvem presejalnem krogu 4,8 % < 7 % < 5 % v nadaljnjih presejalnih krogih 2,3% < 5 % < 3 % Delež primerov invazivnega raka (≤ 10 mm), odkritega v presejanju 2008–2014 v prvem presejalnem krogu 32,3 % / ≥ 25 % v nadaljnjih presejalnih krogih 32,9 % ≥ 25 % ≥ 30 % Strateški načrt programa DORA 2015–2020 Pri presejalnih programih, kakršen je tudi državni presejalni program za raka dojk DORA, je najpo- membnejša vrhunska kakovost. Zato je OIL po pripo ročilih evropskih strokovnjakov z izvajanjem programa začel leta 2008 v manjšem obsegu v Lju- bljanski regiji, od takrat pa se vsako leto postopno širi in zajema nove regije. Prilagajanje dela celo- tnega programa Evropskim smernicam za zagota- vljanje kakovosti v presejanju za raka dojk namreč zahteva čas za izobraževanje dodatnega osebja in nabavo novih aparatur. Program se mora čim prej vzpostaviti po vsej Slove- niji in omogočiti presejalni pregled dojk visoke ka- kovosti vsem ženskam v državi. V ta namen je OIL skupaj z drugimi deležniki pripravil Strateški načrt programa DORA 2015–2020 (4). Ta opredeljuje do- polnjeni in spremenjeni koncept Državnega prese- jalnega programa za raka dojk DORA za obdobje naslednjih 5 let. V strateškem načrtu so predvideni vizija, vrednote in cilji programa za na slednjih pet let, odgovorno- sti posameznih akterjev, zahteve za vključitev sta- cionarnih presejalnih centrov v program, predvide- na časovnica širitve programa na območje celotne Slovenije in prednostna področja za pred videno obdobje. Načrt je bil predstavljen Programskemu svetu programa DORA marca 2015 in uradno potr- jen. Opredeljeni strateški cilji programa v obdobju 2015–2020 so: 1. Do leta 2016 razviti trajnostni sistem upravlja- nja in stabilno nacionalno infrastrukturo za učinkovito izvajanje programa DORA v skladu z oprede ljenimi Evropskimi standardi kakovosti. 2. Do leta 2017 Slovenija doseže standard, ko vsa- ka prebivalka med 50. in 69. letom starosti vsa- ko drugo leto prejme osebno vabilo na pregled v sebi najbližjo presejalno enoto DP DORA. 3. Do leta 2020 je povprečna dosežena udeležba v programu DORA v vsaki OE ZZZS več kot 70 %, 10 let po pokritju celotne populacije se zmanjša umrljivost za rakom dojk v presejani populaciji za 25 %, zadovoljstvo vključenih žensk pa pre- sega povprečno zadovoljstvo v Evropski uniji. Trenutno potekajo dejavnosti za širitev DP DORA v OE ZZZS Ljubljana, Maribor, Koper in Nova Gorica. Zaključek Program DORA ustreza večini predpisanih vredno- sti kazalnikov kakovosti v Evropskih smernicah. Presejanja se udeleži več kot 70  % vabljenih žen- sk. Od začetka presejanja do junija 2015 smo pri presejanih ženskah odkrili 864 primerov raka dojk, 74 % v omejenem stadiju. Zdrava populacija ima drugačna pričakovanja od zdravstvenih storitev kot bolniki in tudi nižji prag tolerance za neučinkovitost zdravstvenega sis- tema. Ker je udeležba žensk zelo pomembna za uspeh programa, smo v programu DORA posebej pozorni na odnos osebja do žensk. Prizadevamo si, da se bo program čim prej razširil na področje celotne države in tako omogočil viso- kokakovostno presejalno mamografijo po smerni- cah EU vsem slovenskih ženskah v starosti 50–69 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 75 let. V ta namen je nastal Strateški načrt programa DORA 2015–2020, ki opredeljuje cilje in poslanstvo programa v naslednjih 5 letih. V tem času naj bi v program DORA vklju čili celotno ciljno populacijo in vzpostavili še drugi presejalno-diagnostični center v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor, kako- vost dela v progra mu pa bi omogočala dosego dol- goročnega cilja presejanja – zmanjšanje umrlji vosti za rakom dojk med pregledanimi ženskami. Literatura 1. Zadnik V, Primic-Žakelj M. SLORA. Slovenija in rak. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. Doseženo 16. 7. 2015 s spletne strani http://http://www.slora.si 2. Breast cancer screening. IARC handbooks on cancer prevention 2002: 179–81. 3. Council recommendation of 2 December 2003 on cancer screening (2003/878/EC). OJ L 327/34–38. 4. Strokovni svet programa DORA. Strateški načrt pro- grama DORA 2015-2020. Onkološki inštitut Ljublja- na. Ljubljana; 2015. 5. Primic-Žakelj M. Presejanje za raka kot javnozdrav- stveni ukrep. In: Dražavni presejalni programi za raka. XIX. seminar ‘In memoriam Duašana Reje’ . Lju- bljana: Zveza društev za boj proti raku, 2011: 7–12. 6. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, von Karsa L, Puthaar E (editors). European guideli- nes for quality assurance in breast acncer screening and diagnosis. 4th ed. 7. Zaletel-Kragelj L, Eržen I, Premik M. Izbrani javnoz- dravstveni pristopi in ukrepanja. In: Uvod v javno zdravje. Ljubljana: Medicinska fakulteta Ljubljana, Katedra za javno zdravje, 2007: 331. 8. Jarm K, Krajc M, Šval C. Statistično poročilo progra- ma DORA za leto 2014. Onkološki inštitut: Ljubljana, 2015. Prispevek je povzet po prispevku, objavljenem v zborniku XXIII. seminarja ‘In memoriam dr. Dušana Reje’: Kaj sporoča prenovljeni evropski kodeks pro- ti raku. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 76 Uvod Rak dojk je v Sloveniji in v Evropi najpogostejši rak pri ženskah. Po podatkih Registra raka Republike Slovenije predstavlja petino vseh rakov pri ženskah, povprečna groba incidenčna stopnja se ves čas po- večuje (obdobje 1991–95; 71/100.000, 1996–2000; 89/100.000, leta 2011; 110/100.000). Leta 2011 je zbolelo 1.143 žensk vseh starosti, 83 % po 50. letu, 407 jih je zaradi tega raka umrlo. Povprečna gro- ba umrljivostna stopnja se ne zmanjšuje (obdobje 1991–95; 37/100.000, 1996–2000; 36/100.000, leta 2011; 39/100.000). V starostni skupini 50–69 let je leta 2011 za rakom dojk zbolelo 594 žensk, 127 jih je umrlo. Delež rakov, odkritih v omejenem stadiju, se veča, čeprav ne v tolikšni meri, kot bi pričakovali – leta 1985 je bilo v omejenem stadiju odkritih 36 % primerov, leta 1995 42 %, leta 2011 pa 51 % (1). Z organiziranim presejalnim programom za zgo- dnje odkrivanje raka dojk, z učinkovito diagnosti- ko in optimalnim zdravljenjem lahko zmanjšamo umrljivost za rakom dojk in s tem breme tega raka v populaciji. Kazalniki kakovosti in rezultati v slovenskem presejalnem programu DORA Katja Jarm, Mateja Krajc, Cveto Šval Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Za vrednotenje kakovosti izvajanja presejalnega programa za zgodnje odkrivanje raka in njegove učinkovitosti uporabljamo kazalnike kakovosti: kratkoročne, nadomestne in dolgoročne. Slovenski državni presejalni program za raka dojk DORA že od začetka uvajanja operativno in vsebinsko sledi zahtevam Evropskih smernic in po sedmih letih delovanja skoraj v celoti dosega želene vrednosti kazalnikov kakovosti. Glavni cilj presejanja za raka dojk je zmanjšanje umrljivosti za rakom dojk v presejani populaciji (ženske, stare 50–69 let) za 25 %. Ta cilj je dolgoročen, pričakujemo, da ga bomo zaznali vsaj 10 let po vzpostavitvi programa DORA po celi Sloveniji. Trenutni kratkoročni kazalniki kakovosti pa že napovedujejo uspešnost programa, saj se več kot 70 % vabljenih žensk presejanja tudi udeleži, kar je pogoj za dosego cilja presejanj. Poleg tega odkrivamo dovolj rakov v začetnem stadiju in dovolj majhne rake. Povprečna udeležba vabljenih žensk v programu DORA je od začetka presejanja do zdaj 78 %. Do junija 2015 smo med slikanimi ženskami odkrili 864 rakov dojk, 74 % od teh v omejenem stadiju. Širitev presejalnega programa na celotno državo morajo spremljati stalne aktivnosti za zagotavlja- nje kakovosti na vseh ravneh presejalnega procesa. Ključne besede: rak dojk, presejanje, DORA, evropske smernice, kazalniki kakovosti, Slovenija Program DORA je organiziran državni populacijski presejalni program za raka dojk za ženske, stare 50–69 let. Metoda presejanja je mamografsko sli- kanje dojk vsaki dve leti. Strateški cilji Programa so razviti trajnostni sistem upravljanja s stabilno infrastrukturo in učinkovitim izvajanjem presejanja v skladu z Evropskimi smernicami, vabljenje vseh slovenskih žensk in zadovoljstvo vključenih žensk, ki bo omogočalo vsaj 70 % udeležbo v programu DORA (2). Dolgoročni cilj Programa je zmanjšanje umrljivosti za rakom dojk med redno pregledova- nimi ženskami za 25 % (3, 4). V presejalnem procesu je pomembno, da ženske, ki jih povabimo, obravnavamo ločeno od simptomat- skih in bolnih. Zdrave asimptomatske ženske imajo drugačen pristop k odkrivanju bolezni in drugače doživljajo duševno stisko v primerjavi s simpto- matskimi. Številne odkrite benigne spremembe v dojkah, ki sicer ne bi bile odkrite, povzročajo tesno- bo med vabljenimi ženskami. V organiziranem pre- sejanju je treba narediti vse, da tesnobo in stisko žensk znižamo na najmanjšo možno raven, saj se bodo le v tem primeru ženske udeležile tudi nadalj- njih presejalnih pregledov (5). Ker je udeležba žen- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 77 sk zelo pomembna za uspeh programa, dajemo v programu DORA poseben poudarek na odnos ose- bja do vabljenih. Program DORA se mora čimprej vzpostaviti po vsej Sloveniji in omogočiti kakovosten presejalni pre- gled dojk vsem ženskam v državi. Onkološki inšti- tut Ljubljana (OIL) je skupaj z drugimi deležniki pri- pravil Strateški načrt programa DORA 2015–2020, ki določa merila in postopke za širitev Programa na celo državo z natančno opredelitvijo nalog in odgovornosti posameznih deležnikov in s poudar- kom na nadzoru kakovosti (2). Kazalniki kakovosti presejalnega programa za raka dojk Za dosego zmanjšanja bremena raka dojk v popu- laciji so ključne storitve vrhunske kakovosti. Zago- tovimo jih lahko z usmerjenim usposabljanjem, zadostnim številom ponovitev presejalnih in dia- gnostičnih testov, z multidisciplinarnimi sestanki, merjenjem kazalnikov kakovosti in standardnih vrednosti ter rednim pregledovanjem/nadzorom (audit) delovnih postopkov (5). Kazalniki so vrednosti, izračunane na podlagi zbranih podatkov o posamezni zdravstveni stori- tvi ali o določenem vidiku zdravstvenega sistema. Meritev je objektivna kategorija, številska vre- dnost. Vrednotenje posameznega rezultata kazal- nika je ključno, saj šele ustrezna presoja dosežene vrednosti nakaže morebitne nadaljnje aktivnosti v smislu izboljšav (6). Njihov namen je ponuditi analitičen vpogled v celoten statističen postopek, uporabnikom statističnih rezultatov pa podati po- membne dodatne informacije, ki jim bodo omo- gočale pravilnejšo in ustreznejšo uporabo rezul- tatov (7). Spremljanje kazalnikov kakovosti izvajanja in učinkovitosti programa je osnovni element ka- kovostnega presejalnega programa. Za vredno- tenje učinka presejanja je pomembno dosledno beleženje in shranjevanje vseh podatkov o vsaki ženski v presejalnem postopku, od vabljenja in presejalnega testa, do rezultatov nadaljnjih obrav- nav, sklepov multidisciplinarnih konzilijev, načrta zdravljenja in diagnoze (5). To zagotavlja posebej za presejalni program DORA izdelana računalni- ška aplikacija DORA, ki omogoča spremljanje vseh postopkov presejanja za posamezno žensko v po- sameznih presejalnih krogih, shranjevanje vseh iz- vidov preiskav in nadzorovanje podatkov v Progra- mu. Vzpostavljene ima povezave s Centralnim re- gistrom prebivalstva (CRP), Registrom prostorskih enot (RPE) in Registrom raka Republike Slovenije (RRRS), s stacionarnimi in mobilnimi presejalnimi enotami, centrom za dodatno obravnavo in siste- mi PACS (picture archiving communication system). Aplikacija vsebuje več modulov: • centralni register DORA (naročanje žensk, urniki), • aplikacija za slikanje, • aplikacija za odčitavanje, • aplikacija za dodatno diagnostiko/obravnave in • podatkovno skladišče. Kazalniki izvajanja programa se uporabljajo za sprotno vrednotenje kakovosti programa, za oce- no učinkovitosti programa pa potrebujemo dolgo- ročno spremljanje ciljne populacije in kazalnikov učinka programa. Uporabljamo kratkoročne, nado- mestne in dolgoročne kazalnike. Kratkoročni kazalniki odražajo kakovost dejavnosti med postopkom presejanja, uporabimo jih za mer- jenje kakovosti delovanja presejalnega programa. Kratkoročni kazalniki za vrednotenje kakovosti de- lovanja programa so: • pokritje ciljne populacije (z vabili, s presejalnim testom), • udeležbe ciljne populacije, • delež ponovno vabljenih zaradi tehnično slabe mamografije, • delež žensk, ki so klicane na nadaljnjo obravna- vo, • delež žensk, ki so prišle na nadaljnjo obravnavo, • delež invazivnih diagnostičnih preiskav (debe- loigelna biopsija), • delež malignih lezij, • delež igelnih biopsij z napačno negativnim re- zultatom, • pozitivna napovedna vrednost (PNV) za prese- jalno mamografijo, PNV za nadaljnjo obravna- vo, PNV za debeloigelno biopsijo, • razmerje med benignimi in malignimi biopsija- mi, • opravljeni kirurški postopki, • čas med presejalno mamografijo in poslanim izvidom, • čas med presejalno mamografijo in prvim dnem nadaljnje obravnave, • čas med odločitvijo za kirurški poseg in opera- cijo, • delež žensk, ki so bile povabljene v naslednji krog presejanja v 2 letih (+/– 2 meseca), • delež žensk, ki so bile povabljene v naslednji krog presejanja čez 2 leti in 6 mesecev. Dolgoročni kazalnik učinkovitosti presejalnega programa za raka in tudi cilj presejanja je zmanj- šanje umrljivosti za rakom v presejani populaciji. Ker je za vrednotenje tega kazalnika potrebno po- čakati vsaj 10 let po pokritju vse ciljne populacije, Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 78 za napoved zmanjšanja umrljivosti za rakom dojk uporabljamo nadomestne kazalnike: • delež intervalnih rakov, • stopnja odkrivanja raka dojk: število odkritih ra- kov dojk na tisoč presejalnih mamografij, • stadij ob diagnozi raka dojk, • delež rakov dojk, ki so manjši ali enaki 10 mm, • delež rakov dojk, ki so manjši od 15 mm, • delež invazivnih rakov dojk, • delež rakov dojk z metastazami v bezgavkah (5). V Evropskih smernicah so opredeljeni kazalniki kakovosti z referenčnimi vrednostmi (Slika 1). Na oddelku Epidemiologija in register raka na OIL v Registru DORA pripravljamo osnovno statistiko Programa, posebne statistike za notranji nadzor kakovosti programa in izračunavamo nabor kazal- nikov kakovosti, ki jih primerjamo z želenimi vre- dnostmi smernic (Slika 2). Slika 1. Primer kazalnikov v Evropskih smernicah za zagotavljanje kakovosti (5, stran 12). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 79 UDELEŽBA DEFINICIJA Delež povabljenih žensk, ki so prišle na presejalno mamografijo. (angl. Proportion of women invited that attend for screening). ŠTEVEC Število žensk, ki so bile v določenem časovnem obdobju naročene in so kadarkoli opravile presejalno mamografijo. IMENOVALEC Število žensk, ki so bile v določenem obdobju naročene. ENOTA Ženska (odstotni delež). VHODNI PARAMETER Datum (datum od-do) prvega naročila (rezerviranega termina) za posamezen krog. PODSKUPINE Starostne skupine, OE ZZZS, presejalni krogi. EU STANDARD sprejemljiva vrednost > 70 % želena vrednost > 75 % OPOMBA - Ženska, ki je bila v prvem obdobju, za katerega računamo udeležbo, naročena, pa se je prenaročila in bila slikana potem v drugem obdobju (ki ni vključeno v izračun udeležbe), se upošteva v statistiki (v števcu in imenovalcu) prvega obdobja. - Število slikanih glede na mmg aparat (glede na število opravljenih mmg) in glede na naročene ženske se lahko v istem časovnem obdobju (isti vhodni parametri) razlikuje; naročene ženske so bile lahko slikane kadarkoli, izven vhodnih parametrov, zaradi prenaročanja, reaktivacije ipd. SLOVAR Naročilo = prvi datum za posamezen krog, ki ga ženska dobi za mmg slikanje (rezerviran termin na urniku). PREDLOGI ZA IZBOLJŠAVE Slika 2. Primer kazalnika Udeležba. Tabela 1. Število slikanih žensk v programu DORA po letih (8). LETO 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 (do 30.6.) SKUPAJ ŠTEVILO SLIKANIH ŽENSK 1.654 3.281 9.884 19.794 25.121 25.695 32.588 21.469 139.486 Tabela 2. Udeležba v programu DORA po presejalnih krogih in Območnih enotah ZZZS v obdobju od začetka presejanja aprila 2008 do konca leta 2014 (za ženske, ki so bile vabljene na slikanje v obdobju 21. 4. 2008 – 31. 12. 2014) (8). Številka kroga OE ZZZS Starostna skupina Število povabljenih žensk Število slikanih žensk Udeležba (%) 1 OE LJ 50–54 33.078 23.679 71,6     55–59 21.937 15.690 71,5     60–64 19.391 13.683 70,6     65–69 17.911 11.581 64,7     Vsota 92.317 64.633 70,0   OE MB 50–54 2.879 2.329 80,9     55–59 2.725 2.176 79,9     60–64 2.657 2.092 78,7     65–69 1.861 1.407 75,6     Vsota 10.122 8.004 79,1   VSOTA   102.439 72.637 70,9 2 OE LJ 50–54 9.394 8.251 87,8     55–59 12.125 10.774 88,9     60–64 11.504 10.370 90,1     65–69 8.712 7.680 88,2     Vsota 41.735 37.075 88,8 3 OE LJ 50–54 511 486 95,1     55–59 2.683 2.533 94,4     60–64 2.862 2.719 95,0     65–69 2.262 2.163 95,6     Vsota 8.318 7.901 95,0 4 OE LJ 55–59 142 138 97,2 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 80 Številka kroga OE ZZZS Starostna skupina Število povabljenih žensk Število slikanih žensk Udeležba (%)     60–64 188 177 94,1     65–69 207 198 95,7     Vsota 537 513 95,5 SKUPAJ     153.029 118.126 77,2 Rezultati programa DORA DORA trenutno poteka v dveh območnih enotah Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije (OE ZZZS), v OE Ljubljana od leta 2008, v OE Maribor od leta 2013. Presejalno slikanje se izvaja na sedmih mamografskih aparatih. Kako se je z leti povečeva- lo število slikanih glede na postopno vključevanje novih presejalnih enot, prikazuje Tabela 1 (8). Z organiziranim presejalnim programom z vabili pokrivamo tretjino ciljne slovenske populacije (38 %). Udeležba (delež povabljenih žensk, ki se prese- jalnega slikanja udeleži) v programu DORA od za- četka do konca leta 2014 presega 70 %. V letu 2014 je bila celotna udeležba žensk 78,7 %, saj je veliko žensk vključenih v nadaljnje presejalne kroge (dru- gi, tretji in četrti), ko je udeležba velika. Udeležba v OE Maribor, ki je bila vključena v pro- gram DORA junija 2013, je v prvem krogu velika, 79 %. Iz te OE na presejalno slikanje v ZD Maribor in UKC Maribor aktivno vabimo ženske iz Mestne občine Maribor, polovica vabljenih pa se naroči samih – to pomeni, da ženske s stalnim prebivali- ščem v OE Maribor same pokličejo v klicni center DORA in se naročijo na presejalni pregled; pri teh pričakujemo, da se bodo skoraj zagotovo udeležile presejalnega slikanja. Konsenz je sestanek, kjer poleg dveh neodvisnih odčitovalcev v primeru nesoglasja in kadar oba označita, da sta na mamogramski sliki (mamogra- mu) opazila sumljivo spremembo, slike pregleda še tretji, odgovorni radiolog. V okviru konsenza se obravnava med 5–15 % slikanih žensk, odvisno od izkušenosti radiologov odčitovalcev in presejano- sti populacije. Program DORA ustreza navedenim merilom, na konsenzu smo v letu 2014 obravnavali 11,3 % slikanih žensk. Na konsenzu tako pregledajo mamograme pri- bližno vsake desete slikane ženske, vendar to za ženske ne predstavlja obremenitve, ker poteka brez njihove prisotnosti. Na ta način se zmanjša delež žensk, ki morajo ponovno priti v presejal- no-diagnostični center na dodatno diagnostiko, s tem pa tudi nepotrebna zaskrbljenost in stres ženske. Približno vsako dvajseto slikano žensko povabimo na nadaljnjo obravnavo, t.j. dodatno diagnostiko. Odstotek vabljenih na nadaljnjo obravnavo (t.i. re- call rate) zaradi sumljivih sprememb na presejalni mamografiji je poleg udeležbe pomemben kazal- nik kakovosti. Želene in ciljne vrednosti predpisu- jejo Evropske smernice; v prvem krogu presejanja naj bi se ta odstotek gibal med 5 % in 7 %, v na- daljnjih pa naj bi dosegal vrednosti pod 3 % (5). Pri več kot 80 % žensk, ki so napotene na dodatno dia- gnostiko po presejalni mamografiji, se pri nadaljnji obravnavi izkaže, da nimajo raka, ampak le zgosti- tev tkiva ali benigne spremembe. Take spremembe razjasnimo hitro z dodatno neinvazivno diagnosti- ko – z dodatnimi mamografskimi posnetki, ultraz- vočno preiskavo ali samo s primerjavo s starejšimi mamogrami. V letu 2014 smo na nadaljnje obravnave povabili 3,4 % vseh slikanih žensk v vseh presejalnih krogih; v prvem krogu je bil ta odstotek 5,7 %, v nadaljnjih krogih pa 2,1 % in 1,6 %. V okviru nadaljnje obrav- nave večina žensk opravi ciljano slikanje dojk ali sli- kanje s kompresijo določenega predela dojke. Ve- čina sumljivih sprememb se razreši že s tem usmer- jenim slikanjem. V obdobju od 21. 4. 2008–31. 12. 2014 smo dodatno obravnavali 4.536 žensk, samo v letu 2014 pa 1.026 žensk. V letu 2014 so pri 95,5 % teh žensk opravili dodatna slikanja (druge projek- cije, povečava s kompresijo), 68,8 % jih je opravilo ultrazvočno preiskavo dojk. Le pri enem odstotku vseh slikanih je potreben invaziven postopek, igelna biopsija spremembe v dojki. Tudi med temi ne pomeni vsaka biopsija di- agnoze raka, teh je od vseh slikanih približno pol odstotka. V letu 2014 je bila pri 31,6 % žensk na na- daljnji obravnavi potrebna biopsija z debelo iglo. Pozitivna napovedna vrednost presejalnega testa (mamografije) znaša 17 %, igelne biopsije pa 100 % – vse ženske z rezultatom igelne biopsije, ki je di- agnostična za raka dojk, imajo tudi dejansko raka. Število v presejanju odkritih rakov je največje med ženskami, ki se prvič udeležijo presejanja, med njimi odkrijemo 8 rakov na 1.000 slikanih žensk. Pri ženskah, ki se udeležujejo že nadaljnjih krogov presejanja, se ta delež prepolovi, ker je vedno več žensk že presejanih. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 81 V Tabeli 3 so prikazani nekateri kazalniki kakovosti programa DORA, sprejemljive in želene vrednosti, kot jih predlagajo Evropske smernice za ženske, vabljene od začetka presejanja do 31. 12. 2014. Ženske se programa udeležujejo v dovolj velikem odstotku, delež vabljenja na nadaljnjo obravnavo je nižji od 5 %. Ženske so o rezultatih presejanja in dodatne diagnostike obveščene ustrezno hitro, v štirih in petih delovnih dnevih, le na operativno zdravljenje čakajo predolgo, povprečno več kot tri tedne. Odkrivamo dovolj majhne rake in ustrezen odstotek le-teh v omejenem stadiju. Tabela 3. Nekateri kazalniki kakovosti programa DORA ter sprejemljive in želene vrednosti, kot jih pre- dlagajo Evropske smernice (za ženske, ki so bile vabljene na slikanje v obdobju 21. 4. 2008–31. 12. 2014). KAZALNIK KAKOVOSTI Dosežek programa DORA Dosežek, sprejemljiv v EU Cilj EU Udeležba 77,8 % > 70 % > 75 % Odstotek slikanih žensk za nadaljnjo obravnavo Prvi presejalni krog 4,8 % < 7 % < 5 % Nadaljnji presejalni krogi 2,2 % < 5 % < 3 % Odstotek slikanih žensk s ponovitvijo presejalne mamografije zaradi tehničnih vzrokov   0,02 % < 3 % < 1 % Odstotek slikanih žensk s ponovitvijo presejalne mamografije v času presejanja   4,6 % -- -- Odstotek invazivnih rakov, odkritih v presejanju 76,1 % 90 % 80–90 % Stopnja v presejanju odkritih rakov na 1.000 slikanih Prvi presejalni krog 7,7/1000 7,5/1000 > 7,5/1000 Nadaljnji presejalni krogi 4,8/1000 3,7/1000 > 3,7/1000 Odstotek v presejanju odkritih rakov, ki so stadij II ali več Prvi presejalni krog 30,3 % -- < 30 % Nadaljnji presejalni krogi 19,5 % 25 % < 25 % Odstotek v presejanju odkritih invazivnih rakov z negativnimi bezgavkami Prvi presejalni krog 68,5 % -- > 70 % Nadaljnji presejalni krogi 73,2 % 75 % > 75 % Odstotek v presejanju odkritih invazivnih rakov, ki so <= 10 mm Prvi presejalni krog 34,2 % -- >= 25 % Nadaljnji presejalni krogi 33,3 % >= 25 % >= 30 % Odstotek v presejanju odkritih invazivnih rakov, ki so manjši od 15 mm 55,5 % 50 % > 50 % Število delovnih dni med presejalno mamografijo in rezultatom   3,5 dd 15 delovnih dni 10 delovnih dni Število delovnih dni med nadaljnjo obravnavo in rezultatom   4,7 dd 5 delovnih dni 5 delovnih dni Število delovnih dni med odločitvijo za operacijo in operacijo   20,5 dd 15 delovnih dni 10 delovnih dni Odstotek žensk, ki na rezultat mamografije niso čakale več kot 15 delovnih dni   98,8 % 95 % > 95 % Odstotek žensk, ki na nadaljnjo obravnavo niso čakale več kot 5 delovnih dni   87,3 % 90 % > 90 % Odstotek žensk, ki na rezultat nadaljnje obravnave niso čakale več kot 5 delovnih dni   94,6 % 90 % > 90 % Odstotek žensk, ki na operacijo niso čakale več kot 10 delovnih dni   16,9 % 70 % > 70 % Odstotek lokalizacij vsaj 1 cm od tumorja   99,2 % 90 % > 90 % Odstotek žensk, pri katerih je bila izvedena ponovna operacija zaradi nepopolne ekscizije tumorja   9,9 % 10 % < 10 % Odstotek žensk z netipnim tumorjem, ki je bil odstranjen v eni operaciji   82,4 % -- > 90 % Pripravljeno dne 19. 5. 2015. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 82 Zaključek Kazalniki kakovosti v programu DORA skoraj v ce- loti ustrezajo predpisanim vrednostim v Evropskih smernicah, kar napoveduje, da bo program dose- gel dolgoročni cilj, to je, da se bo zmanjšala umrlji- vost za rakom dojk v presejani skupini žensk. Zdrava populacija ima drugačna pričakovanja pri zdravstvenih storitvah kot bolniki in tudi nižji prag tolerance pri učinkovitosti zdravstvenega sistema. Ker je udeležba žensk zelo pomembna za uspeh programa, dajemo v programu DORA poseben po- udarek na odnos osebja do žensk. Trenutni strateški cilj je zagotoviti organiziran pre- sejalni program za raka dojk za ženske iz ciljne sku- pine po celi Sloveniji do leta 2018. Literatura 1. Zadnik V, Primic-Žakelj M. SLORA. Slovenija in rak. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. Doseženo 20. 7. 2015 s spletne strani http://www.slora.si 2. Strokovni svet programa DORA. Strateški načrt pro- grama DORA 2015-2020. Ljubljana: Onkološki inšti- tut Ljubljana; 2015. In press 2015. 3. Breast cancer screening. IARC handbooks on cancer prevention 2002: 179–81. 4. Council recommendation of 2 December 2003 on cancer screening (2003/878/EC). OJ L 327/34–38. 5. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, von Karsa L, Puthaar E (eds). European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis. Fourth Edition. European Commissi- on. Luxembourg 2006. 6. Poldrugovac M, Simčič B, et al. Priročnik o kazalnikih kakovosti. Ljubljana: Republika Slovenija, Ministr- stvo za zdravje; 2010. 7. Seljak R. Kazalniki kakovosti. Ljubljana: Statistični urad Republike Slovenije; 2011. 8. Jarm K, Krajc M, Šval C. Statistično poročilo progra- ma DORA za leto 2014. Onkološki inštitut Ljubljana 2015. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 83 Uvod DORA je preventivni državni program za zgodnje odkrivanje raka dojk (RD), ki je pričel delovati aprila 2008 v osrednjem delu Slovenije in se bo v nasle- dnjih letih postopoma razširil po celi državi. Žen- ske, stare 50–69 let so s pisnim vabilom povabljene na preventivno mamografijo (brez kliničnega pre- gleda dojk) vsaki dve leti. Organiziran presejalni program za RD je bistven za zgodnje odkrivanje raka dojk in zmanjšanje umr- ljivosti (1). Ključni elementi takega programa so ustrezna izobraženost in strokovna usposobljenost osebja (predvsem radiologov in radioloških inže- nirjev, pa tudi drugih, ki so vključeni v nadaljnjo diagnostiko in zdravljenje), dvojno odčitavanje mamografskih slik (zaključene skupine štirih ma- mogramov pri eni ženski − mamografij), interdisci- plinarno sodelovanje, ustrezna tehnična kakovost mamografskih naprav (mamografov), ustrezen in- formacijski sistem ter določitev, spremljanje in pre- verjanje kazalnikov kakovosti programa. V presejanje vabimo navidezno zdrave ženske, ki ne opažajo sprememb v dojkah. Številne raziskave v svetu so namreč pokazale, da je mogoče z mamo- grafijo odkriti v dojkah majhne tumorje, ki so še ne- tipni. Taki tumorji imajo veliko boljšo napoved izida bolezni kot tumorji odkriti v kasnejši fazi. Mamografija je ena izmed najbolj zahtevnih sli- kovnih diagnostičnih metod. Pri nobeni od drugih slikovnih diagnostik nista kakovost posnetka in iz- kušenost radiologov odčitovalcev tako pomembna kot prav pri mamografiji, saj je glavni cilj odkrivanje že nekaj mm velikih RD. Nadzor kakovosti dela radiologov – odčitovalcev v procesu presejanja v programu DORA Kristijana Hertl, Maksimiljan Kadivec Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Leta 2003 je Svet Evropske zveze državam članicam priporočil, naj do leta 2008 vzpostavijo program presejanja za raka dojk, ki bo za 25 % zmanjšal umrljivost za rakom dojk med presejanimi ženskami. Predpogoj za dosego tega cilja je kakovostno organiziran program, ki lahko z mamografijo dovolj zgodaj odkriva raka dojk in tako dolgoročno izboljša preživetje. Eden ključnih pogojev je dodatno izobraževanje in visoka kakovost dela radiologov. V okviru programa DORA smo za radiologe, ki odčitavajo mamografije, oblikovali vrsto zahtev, ki odčitovalcu omogočijo pridobivanje in tudi vzdr- ževanje izkušenosti pri prepoznavanju majhnih, večinoma še netipnih rakov dojk. Ključne besede: presejanje za raka dojk, kontrola kakovosti Odkrivanje čim večjega števila majhnih invazivnih rakov obenem s čim manjšim številom nepotreb- nih dodatnih preiskav je za radiologa zahtevna naloga. Mamografski izgled majhnih RD namreč ni vedno značilen in ga radiolog zaradi neznačilnega izgleda lahko spregleda ali ga napačno opredeli kot benigno spremembo. Prepoznavanje majhnih rakov dojke je še dodatno težko pri dojkah z veliko žleznega tkiva, saj je gostota RD in žleznega tkiva na mamografiji podobna. Presojo otežuje tudi ra- znolik izgled normalnega tkiva dojk, ki je, podobno kot pri prstnih odtisih, pri vsaki ženski drugačen (2). Glede na pogosto neznačilen izgled predvsem majhnih RD je prepoznavanje sprememb v dojkah močno odvisno od izkušenosti odčitovalca. To pa je tudi vzrok, zakaj je po Evropskih smernicah zelo priporočljivo neodvisno dvojno odčitavanje vseh mamografij v presejanju (3). Dvojno odčitavanje se lahko izvaja na različne načine: neodvisno odčita- vanje dveh radiologov brez soglasja, odčitavanje s soglasjem (konsenzom) ali dvojno odčitavanje z odločujočim mnenjem (arbitražo) tretjega. V slo- venskem programu presejanja smo se odločili za tretjo od naštetih možnosti. Vsako mamografijo, pri kateri sta eden ali oba odčitovalca opazila sumlji- ve spremembe, ponovno pregledajo na skupnem sestanku (konsenzu) s tretjim, najbolj izkušenim radiologom. Vsi trije skupaj sprejmejo odločitev ali se žensko povabi na dodatno obravnavo ali ne. Analiza naših rezultatov je pokazala, da je 18–25 % RD videl le en radiolog in bi bili lahko pri enojnem odčitavanju spregledani. Izkušenost v prepoznavanju majhnih RD je odvisna tudi od števila mamografij, ki jih letno odčita vsak radiolog odčitovalec. Smernice Evropske zveze Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 84 zato priporočajo, naj letno vsak odčitovalec odčita vsaj 5.000, nadzorni radiolog pa vsaj 10.000 prese- jalnih mamografij (3). Pri tako veliki količini mamo- grafij radiologi vidijo dovolj majhnih RD za vzdrže- vanje oz. izboljšanje izkušenosti. Predpogoj za učinkovito zgodnje odkrivanje RD so tudi kakovostni mamogrami, za katere je odgovo- ren predvsem radiološki inženir (4). Slaba kakovost mamogramov ima za posledico slabši uspeh prese- janja: večje število spregledanih rakov, večje število napačno pozitivnih izvidov in nezadostno zmanj- šanje umrljivosti (5). O kakovostnem mamogramu govorimo, kadar prikaže kar največ tkiva dojke, je primerno osvetljen, dovolj kontrasten, brez šumov ali artefaktov ter narejen z najnižjo možno dozo se- vanja. Tak posnetek radiologu omogoči razpozna- vo bolnega tkiva z največjo možno občutljivostjo in specifičnostjo (6). V Evropskih smernicah so zahteve za kakovost dela radioloških inženirjev natančno opredeljene. Priporočila za nadzor kakovosti dela radiologov odčitovalcev v Evropskih smernicah niso tako po- drobno opredeljene, zato poskušamo v programu DORA na podlagi lastnih izkušenj postopoma po- stavljati okvire zahtev za nadzor kakovosti dela tudi za radiologe. Načrtovane zahteve za odčitovalce v programu DORA 1. Zahteve za sprejem novih radiologov odčito- valcev v program DORA Predpogoj za bodoče odčitovalce je opravljena specializacija iz radiologije ter izkušnje v odčitava- nju diagnostičnih mamografij (vsaj 500 na leto, gle- de na določbe Evropskih smernic za diagnostično enoto). Bodoči kandidat mora imeti tudi izkušnje pri nadaljnji obravnavi sprememb v dojkah (cilja- na kompresija, povečava, ultrazvočni pregled (UZ), citološka punkcija pod UZ)), kar mu omogoča dra- goceno povratno informacijo. 2. Zahteve za šolanje novih odčitovalcev Vsi kandidati morajo na začetku opraviti enodnev- ni multidisciplinarni tečaj (MDT), ki ga organizira Referenčni center programa DORA na Onkološkem inštitutu v Ljubljani (OIL). Tečaj sestavljajo splošne predstavitve dela radiologov, radioloških inženir- jev, kirurgov, patologov in epidemiologov v pro- gramu DORA, dobijo pa tudi osnovne informacije o organizaciji, poteku in zahtevah programa. Sledi dvodnevni teoretični tečaj o mamografskem izgle- du patoloških sprememb v dojkah. Praktično izpopolnjevanje v odčitavanju presejal- nih mamografij traja 14 dni in prav tako poteka v Referenčnem centru OIL. Vsak kandidat naj bi v tem času za vajo odčital vsaj 500 presejalnih mamografij in pregledal arhivske slike v presejanju odkritih RD. Pred pričetkom in po končanem šolanju mora opra- viti test, na katerem mora odčitati mamografije 50 žensk. Za pozitivno opravljen test se šteje, če je pra- vilno našel vsaj 80 % RD in imel manj kot 7 % napač- no pozitivnih izvidov. Če uspešno opravi zaključni test in izpolnjuje vse omenjene zahteve, lahko prič- ne z odčitavanjem mamografij v programu DORA. 3. Zahteve za oceno kakovosti dela odčitovalcev Vsakih 6 mesecev dobi odčitovalec v pisni obliki podatke o uspešnosti svojega odčitavanja (raču- nalniški izpis), v katerem so navedeni: • Njegov povprečni delež (%) za konsenz pri- poročenih žensk (»recall« za konsenz) – pripo- ročena vrednost < 7 %. • Občutljivost odčitavanja (tu ne gre za klasičen izračun občutljivosti, ki upošteva tudi interval- ne RD, temveč gre le za »radiologovo občutlji- vost« pri dvojnem odčitavanju) (OBČUTLJIVOST = št. RD, ki jih je odčitovalec ocenil z BIRADS 4a, 4b ali 5/št. vseh RD, ki sta jih pri dvojnem odčitavanju odkrila oba odčitoval- ca skupaj) – priporočena vrednost > 80 %. • DORA ID številke vseh žensk, pri katerih je od- čitovalec napačno ocenil spremembe v dojki z BIRADS 1 ali 2 in so se po nadaljnji obravnavi izkazale za RD. • Izračun deleža rakov, ki jih je prepoznal le en odčitovalec v paru. • Pri vseh navedenih rezultatih dobi tudi rezulta- te prejšnjih ocenjevanj (za primerjavo). Za lažjo primerjavo svoje uspešnosti vsak odčito- valec, poleg svojih rezultatov, dobi tudi povprečne vrednosti rezultatov celotne skupine odčitovalcev. Odčitovalec mora vsakič ponovno pregledati slike žensk, ki jih je napačno ocenil kot negativne (sa- mo-ocenjevanje). Skupaj z nadzornim radiologom ponovno pregledata mamografije spregledanih RD in skupaj analizirata mamografske značilnosti, na katere mora biti bolj pozoren pri nadaljnjih od- čitavanjih. 4. Ukrepi pri neizpolnjevanju zahtevanih stan- dardov Posledice nedoseganja priporočenih rezultatov v programu DORA še niso dorečene. Države z organi- ziranim presejanjem se pri tem poslužujejo različ- nih načinov – od izključitve odčitovalca iz progra- ma do obvezne udeležbe dodatnih izobraževanj. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 85 5. Načrtovane aktivnosti za vzdrževanje izkuše- nosti odčitovalcev Stalno izobraževanje radiologov odčitovalcev kot tudi stalno preverjanje (pregledovanje) svojih re- zultatov in napak je predpogoj za ohranjanje izku- šenosti v odčitavanju presejalnih mamografij. • V skladu z EU priporočili mora vsak odčitovalec letno odčitati vsaj 5.000, nadzorni radiolog pa vsaj 10.000 presejalnih mamografij (3) (nekateri odčitovalci trenutno še ne dosegajo priporočenega števila, vendar ga bodo zaradi širjenja programa kmalu dosegli). Odčitovalec začetnik prvih 3000 mamografij odčita v paru z nadzornim radiologom in tudi kasneje je manj izkušen odčitovalec vedno v paru z bolj izkuše- nim. • Za pridobivanje znanja je pomembna tudi ob- vezna prisotnost obeh odčitovalcev na kon- senzu. Skupaj z nadzornim radiologom ponov- no pregledata vse sumljive mamografije, ki sta jih priporočila za konsenz in skupno sprejmejo odločitev o nadaljnji obravnavi. • Obvezna je tudi udeležba na pred-/poopera- tivni konferenci (vsaj takrat, ko se obravnavajo ženske, katerih slike je odčital radiolog). Na kon- ferenci sodelujeta poleg nadzornih radiologov tudi kirurg in patolog. V prvem delu konference se obravnava vse ženske, pri katerih je bila na nadaljnji obravnavi narejena igelna biopsija, v drugem delu pa ženske po operaciji. Tako kon- senz kot pred-/pooperativna konferenca nudita odčitovalcu pomembno povratno informacijo o raznolikem izgledu v presejanju odkritih RD. V pripravi je tudi računalniški program, kjer bo lahko vsak odčitovalec (za vse ženske, ki jim je odčital mamografije) preveril rezultate doda- tnih obravnav in operacije (tak način bo kori- sten predvsem za odčitovalce izven OIL, ki se težje udeležijo konferenc). • Pomembno izkušnjo nudi odčitovalcem tudi obvezen skupinski pregled intervalnih RD. Intervalni RD je rak, odkrit izven presejanja pri ženski, pri kateri je bil izvid zadnje presejal- ne mamografije pred manj kot dvema letoma negativen. Seznam intervalnih RD pripravlja Register DORA v povezavi z Registrom raka RS na OIL. Na skupnih sestankih (vsakih nekaj mesecev) primerjamo izvide zadnje presejalne mamografije z izvidi po diagnozi RD ter analizi- ramo morebitne napake, ki bi jih lahko naredili pri odčitavanju. • Vsake 3 leta je obvezna udeležba na obnovi- tvenemu tečaju za odčitovalce in nadzorne radiologe. • Obvezen je vsaj en mednarodni tečaj s področja diagnostike bolezni dojk vsake 3 leta. • Če bo mogoče, želimo, da odčitovalci opravijo vsake 3 leta tudi katerega od mamografskih te- stov v tujini, s katerimi bi dodatno ovrednotili uspešnost dela odčitovalcev. Zaključek Poudariti je treba, da je presejanje za RD (screening) preventivni program, ki vabi vsaki 2 leti na presejal- no mamografijo ženske, ki nimajo težav z dojkami. Pri večini gre za zdrave ženske, ki jim ne želimo (po nepotrebnem) povzročati stresa z napačno pozi- tivnimi izvidi ali dodatne škode zaradi rentgenskih žarkov ali spregledanih RD. Z načrtovanimi aktiv- nostmi in rednimi nadzori kakovosti dela se tru- dimo ohranjati visoko občutljivost in specifičnost odčitovalcev pri odkrivanju majhnih, netipnih RD. Literatura 1. Broeders M1, Moss S, Nyström L, Njor S, Jonsson H, Paap E, Massat N, Duffy S, Lynge E, Paci E; EU- ROSCREEN Working Group. The impact of mam- mographic screening on breast cancer mortality in Europe: a review of observational studies. J Med Screen. 2012;19 Suppl 1: 14–25. 2. HERTL K. Analiza kakovosti mamografskega prese- janja v Zdravstvenem domu Domžale v obdobju 1998-2002 : [magistrska naloga]. Ljubljana: [K. Her- tl], 2004. 3. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, von Karsa L, Puthaar E (eds). European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis. Fourth Edition. European Commis- sion. Luxembourg 2006. 4. Hofvind S, Vee B, Sorum R, Hauge M, Ertzaas AO. Quality assurance of mammograms in the Norwe- gian breast cancer screening program.European journal of radiography. 2009; 1: 22–29 5. Klabunde C, Bouchard F,Taplin S, Scharpantgen A, Ballard-Barbash R. Quality assurance for screening mammography: an international comparison. J Epi- demiol Community Health 2001; 55: 204–12. 6. Rener M, Hertl K, Guna F. Klinična presoja kakovosti mamogramov. Radiol Oncol 2001;35 (Suppl 1): S7– S18. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 86 Uvod Mamografija je metoda izbora za zgodnje odkriva- nje raka dojke, zato je treba imeti v mamogafskem timu strokovno izobraženo osebje. Vse klinično osebje, ki dela v presejalnem programu, mora ime- ti osnovno znanje o načelih presejanja, diagnosti- ke in zdravljenja raka dojke. Udeležiti se mora iz- obraževanja, ki ima tako akademske kot klinične vsebine v priznanem izobraževalnem centru. Ker sta pomembna multidisciplinarni pristop in komu- nikacija med strokovnjaki različnih strok, mora biti tudi izobraževanje multidisciplinarno (1). Nadzor kakovosti dela radioloških inženirjev pri presejanju v programu DORA Veronika Kutnar Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Mamografija je metoda izbora za zgodnje odkrivanje raka dojke, zato je treba imeti v mamograf- skem timu strokovno izobražen kader. Za zagotavljanje kakovosti mamografskih slik v programu DORA se 1- do 2-krat na leto oceni mamograme vseh diplomiranih radioloških inženirjev (DRI), ki delajo v tem programu, pri tem pa mora vsak doseči vsaj 75 % slik prve stopnje in največ 3 % slik tretje stopnje. Vsi ocenjeni mamogrami so v letnem statističnem pregledu izbrani naključno. Poznamo več meril za ocenjevanje slik. V Sloveniji imamo obrazec ocenjevanja, ki je kombinacija meril PGMI (Anglija) in Dokustufen (Nemčija) ter naših večletnih izkušenj. S sprotnim izobraževanjem in rednim nadziranjem kakovosti dela diplomiranih radioloških inženir- jev je mogoče zagotoviti kakovost mamografskih slik, s tem pa tudi boljšo obravnavo preiskovank. Ključne besede: mamografija, merila ocenjevanja mamogramov, nadzor kakovosti, PGMI, DORA Slika 1. Odličen CC posnetek. Pravilni položaj dojke (pozicioniranje) na obeh standardnih posnetkih (projekcijah), od zgoraj navzdol in poševno polstranski, omogoča največji možen pregled tkiva dojke in najboljše odkrivanje raka dojke (2). Za doseganje visokokakovostnih mamogramov se 1- do 2-krat letno izvaja nadzor kakovosti mamografskih slik. Vsak diplomirani radi- ološki inženir (DRI), ki dela v programu DORA, mora doseči vsaj 75 % slik prve stopnje in največ 3 % slik tretje stopnje. Oceni se 30 sklopov mamogramov (1 sklop mamogramov vsebuje 4 mamografske slike oz. 4 mamograme) za enega DRI, vsi ocenjeni mamogrami pa so v letnem statističnem pregledu Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 87 naključno izbrani. Standardna mamografija je se- stavljena iz štirih mamogramov, in sicer: • dva mamograma od zgoraj navzdol (cranio-ca- udalno oz. CC-projekciji) in • dva poševna polstranska mamograma (medio- lateral oblique oz. MLO-projekciji). Merila, ki jih morajo izpolnjevati DRI Pomembno je, da je na mamografski sliki vidna cela dojka oz. čim več tkiva dojke. Nadzor kakovosti mamografskih slik temelji na evropskih smernicah za zagotavljanje kakovosti mamografskih slik in na- ših izkušenj. Za zagotavljanje kakovosti mamografskih slik v programu DORA 1- do 2-krat letno ocenjujemo mamograme vseh DRI, ki delajo v tem programu.. Vsi ocenjeni mamogrami so v letnem statističnem pregledu naključno izbrani. Pri DRI, ki se uvajajo, oziroma pri DRI, ki so dlje časa odsotni (npr.: poro- dniške, bolniške), se ocenjujejo vsi mamogrami v določenem časovnem obdobju. S takim načinom dela sproti odkrivamo značilne napake pri pozicio- niranju in jih lahko sproti odpravljamo. Zato je po- membno, da mamograme ocenjujemo sproti, vsaj enkrat tedensko (3). Merila za ocenjevanje mamografskih slik Poznamo več meril za ocenjevanje slik, najbolj zna- ni pa so: • PGMI (Perfect, Good, Moderate, Inadequate): uporaba v Angliji, • EAR (Exelent, Acceptable, Repeat): uporaba v Av- straliji, • Dokustufen 1, 2, 3 (Stopnje 1, 2, 3): uporaba v Nemčiji. V Sloveniji imamo svoj sistem za ocenjevanje, ki združuje merila PGMI in Dokustufen. Dopolnili smo ga z nekaj dodatnimi merili, ki smo jih določili iz na- ših večletnih izkušenj saj v omenjenih merilih niso dovolj natančno opredeljena. Tako kot se tehnika pozicioniranja izboljšuje, se izpopolnjujejo in do- polnjujejo tudi merila. Stopnja 1 pomeni odlične (P – perfect) in dobre (G – good) slike. Odlične slike so vse tiste, ki so brez napak, slika je simetrična in dojka je na njih v celoti prikazana (Slika 1). Dobre slike so vse tiste, ki imajo manjše napake (npr. manjše gube, ki ne zakrivajo diagnostično pomembnih delov dojke, manjša asimetrija slik…) oziroma manjka manjši del dojke (npr. medialni ali lateralni). Stopnja 2 pomeni zmerne (M – moderate) slike. To so vse tiste slike, ki imajo večje napake – npr.: izrazi- te kožne gube, bradavica ni v profilu, večja asimetri- ja (1–4 cm), inframamarna guba (IMF) ni razpeta itd. Stopnja 3 pomeni neustrezne oziroma pomanj- kljive (I – inadequate) slike. To so vse tiste slike, ki niso zadostne za dobro diagnozo. Značilne napake so: večji del medialnega ali lateralnega parenhima manjka, nezadostna dolžina prsne mišice, prsna mišica pri MLO-projekciji je le robno prikazana, sla- ba kompresija, izrazite kožne gube globoko v pa- renhimu itd. (Slika 2). Iz ocenjevanja mamogramov v programu DORA so izključeni (oziroma se jih označi pod anatomi- jo) vsi mamogrami preiskovanke, pri katerih zaradi anatomskih vzrokov ni možno narediti slike prve ali druge stopnje in je to vpisano v anamnestični obrazec DORA (invalidski vozički, bolezni, poškod- be, anatomija dojke/prsnega koša). Potek ocenjevanja vseh DRI v programu DORA Pri nadzoru kakovosti dela vseh zaposlenih DRI v programu DORA naključno izberemo 30 sklopov mamogramov oz. manj v primeru bolniške/poro- dniške odsotnosti. Ne ocenjujejo se tisti sklopi, pri kateri so zapisani objektivni tehtni razlogi za slabšo sliko (npr. poškodba rame, bolečine v hrbtenici, sla- bo pokretna – bergle, vozički...). Skupna povprečna ocena pozicioniranja mora biti nad 75 % slik prve stopnje. Po naših izkušnjah smo dodali pogoj, da mora vsak DRI imeti nad 75 % tudi vsako projekcijo Slika 2. Primer 3. stopnje – robno prikazana prsna mišica. 4 Slika 2. Primer 3. stopnje – robno prikazana prsna mišica. Iz ocenjevanja mamogramov v programu DORA so izključeni (oziroma se jih označi pod anatomijo) vsi mamogrami preiskovanke, pri katerih zaradi anatomskih vzrokov ni možno narediti slike prve ali druge stopnje in je to vpisano v anamnestični obrazec DORA (invalidski vozički, bolezni, poškodbe, anatomija dojke/prsnega koša). Potek ocenjevanja vseh DRI v programu DORA Pri nadzoru kakovosti dela vseh zaposlenih DRI v programu DORA naključno izberemo 30 sklopov mamogramov oz. manj v primeru bolniške/porodniške odsotnosti. Ne ocenjujejo se tisti sklopi, pri kateri so zapisani objektivni tehtni razlogi za slabšo sliko (npr. poškodba rame, bolečine v hrbtenici, slabo pokretna – bergle,vozički...). Skupna povprečna ocena pozicioniranja mora biti nad 75% slik prve stopnje. Po naših izkušnjah smo dodali pogoj, da mora vsak DRI imeti nad 75% tudi vsako projekcijo posamezno (CC in MLO), kajti velikokrat se je zgodilo, da so bili odstotki MLO-projekcije bistveno slabši od CC-projekcije, vendar pa do tega ne bi smelo prihajati, kajti obe projekciji sta enako pomembni. Nadzor kakovosti dela oz. pregled rezultatov se zaradi velikega obsega dela (število delujočih DRI) izvaja različno, in sicer: Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 88 posamezno (CC in MLO), kajti velikokrat se je zgodi- lo, da so bili odstotki MLO-projekcije bistveno slab- ši od CC-projekcije, vendar pa do tega ne bi smelo prihajati, kajti obe projekciji sta enako pomembni. Nadzor kakovosti dela oz. pregled rezultatov se zaradi velikega obsega dela (število delujočih DRI) izvaja različno, in sicer: • 1-krat letno (mesec september) za tiste DRI, ki so pri dveh zaporednih pregledih rezultatov dose- gli oceno 85 % ali več slik prve stopnje, pregle- danih posamezno za CC in MLO projekcijo. • 2-krat letno (mesec marec in september) za tiste DRI, ki so pri dveh zaporednih pregledih dosegli oceno manj kot 85 % slik prve stopnje, pregle- danih posamezno za CC in MLO-projekcijo. Večkrat letno je ocenjevanje le pri določenem DRI v primeru slabega vmesnega rezultata, ki ga poda odgovorni radiolog – takrat sledi ocena slik za ob- dobje 5 delovnih dni. Nadzor kakovosti dela diplomiranih inženirjev radiologije Po končanem ocenjevalnem obdobju se odgovorni DRI DORA za nadzor kakovosti (NK) najprej sestane osebno z vsakim ocenjevanim DRI, ki ni dosegel 75 % skupno ali pri posamezni projekciji, mu pojasni rezultate, komentira oceno in pogostejše napake. Pogovoriti se mora v obdobju 14 dni po razglasitvi rezultatov ocenjevanja. V obdobju enega meseca po razglasitvi rezultatov pa se sestane odgovorni DRI DORA za NK še z ostalimi DRI. V primeru, da DRI ne doseže ocene pozicioniranja nad 75 %, sledi: • 1–2 dni slika z odgovornim DRI DORA za NK. o Nadaljuje s samostojnim slikanjem (skupaj 10 delovnih dni). • Ponovna ocena slik (20 sklopov mamogramov) iz tega obdobja. o Povprečna ocena nad 75 % – nadaljuje s sli- kanjem. – Ponovna ocena slik v naslednjem oce- njevalnem obdobju. o Povprečna ocena pod 75 % – pogovor z nadrejenimi (odgovorni radiolog in vodja DRI). – DRI slika dodatno še 5 delovnih dni. • Ponovna ocena slik (15 sklopov mamogramov) iz tega obdobja. o Povprečna ocena nad 75 % – nadaljuje s sli- kanjem. – Ponovna ocena slik v naslednjem oce- njevalnem obdobju. o Povprečna ocena pod 75 % - uradno opozo- rilo – pričetek postopka za prekinitev dela v programu DORA. O vseh rezultatih ocenjevanja in nadaljnjih po- stopkih se sproti obvesti vodjo programa DORA in odgovornega radiologa za kakovost. Njim se po- šlje tudi vse grafe in tabele, narejene v programu Microsoft Excel, z vsemi opisi napak za vsakega DRI posebej. V programu DORA za redni nadzor kakovosti skr- bita dva DRI. Poglavitne naloge DRI zadolženih za nadzor kakovosti mamografskih slik so: • sprotno spremljanje in izvajanje nadzora kako- vosti mamografskih slik, • ocenjevanje mamogramov, • reševanje problemov in iskanje rešitev, • pregled ponovljenih slik, presoja razloga pono- vitve, • redno izobraževanje – usposabljanje osebja (4). Rezultati in razprava Zadnji statistični pregled je bil narejen septembra 2015 za obdobje od oktobra 2014 do septembra 2015, vanj pa so bili vključeni vsi DRI, ki delajo v programu DORA. V tej skupini je bilo 24 od 28 DRI, ki so zaposleni na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OIL), 8 od 8 DRI iz Univerzitetnega kliničnega centra Maribor, 6 od 6 DRI iz Zdravstvenega doma Maribor in 6 od 6 DRI iz Zdravstvenega doma Ljubljana – Center, torej je bilo skupno ocenjenih 44 DRI od skupno 48 DRI. Od vseh DRI, ki delajo v programu DORA, so izvzeti ti- sti, ki so bili dlje časa odsotni zaradi porodniškega ali daljšega bolniškega staleža. Za vsakega inženirja je bilo naključno izbranih 30 sklopov mamogramov, kar pomeni, da je bilo sku- paj ocenjenih 1.320 sklopov. Ker je standardna mamografija sestavljena iz štirih mamogramov, to pomeni končno ocenjenih 5.280 mamogramov. Slika 3 prikazuje skupne rezultate ocene mamo- gramov 24 DRI, ki so zaposleni na OIL v programu DORA, ocenjenih po merilih, opisanih v poglavju Merila za ocenjevanja ocenjevanje mamografskih slik. Sliki 4 in 5 prikazujeta rezultate posameznih DRI za vsako projekcijo posamezno. Iz tega lahko vidimo, da ima večina DRI slabše rezultate pri MLO-projek- ciji. Na sliki 6 so prikazane napake pri pozicioniranju v CC-projekciji. Kot je razvidno iz grafa, so najpogo- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 89 7 Slika 3. Delež skupnih rezultatov glede na kakovost ocene slik za 24 DRI, ki delajo v programu DORA na OIL. Sliki 4 in 5 prikazujeta rezultate posameznih DRI za vsako projekcijo posamezno. Iz tega lahko vidimo, da ima večina DRI slabše rezultate pri MLO-projekciji. Slika 4. Rezultati kakovosti mamogramov pri CC-projekciji 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Inženirji 3.stopnja 2.stopnja 1.stopnja 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% 100,00% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 DRI OI Ljubljana stejše napake, ki jih napravimo DRI: manjkajoč me- dialni del dojke, asimetričnost CC mamogramov, zvrnjena prsna bradavica, ipd. Že iz Slik 4 in 5 lahko vidimo, da so MLO-projekcije zahtevnejše od CC, torej naredimo pri polstranskih projekcijah več napak. Slika 7 prikazuje, katere na- pake naredimo najpogosteje pri MLO-projekciji. Največkrat so težave s prisotnostjo gube v infra- mamarnem delu dojke oziroma s prikazom le-tega, prikazom prsne bradavice v profilu, nezadosten kot prsne mišice, manjkajoč bazalni del dojke, ipd. Dober DRI mora narediti 97 % slik prve in druge stopnje, ki so diagnostično uporabne, največ 3 % slik pa lahko ponovi (slike tretje stopnje) (2). Z nad- zorom kakovosti sproti odkrivamo značilne napake 7 Slika 3. Delež skupnih rezultatov glede na kakovost ocene slik za 24 DRI, ki delajo v programu DORA na OIL. Sliki 4 in 5 prikazujeta rezultate posameznih DRI za vsako projekcijo posamezno. Iz tega lahko vidimo, da ima večina DRI slabše rezultate pri MLO-projekciji. Slika 4. Rezultati kakovosti mamogramov pri CC-projekciji 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Inženirji 3.stopnja 2.stopnja 1.stopnja 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% 100,00% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 DRI OI Ljubljana Slika 3. Delež skupnih rezultatov glede na kakovost ocene slik za 24 DRI, ki delajo v programu DORA na OIL. Slika 4. Rezultati kakovosti mamogramov pri CC-projekciji. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 90 8 Slika 5. Rezultati kakovosti mamogramov pri MLO-projekciji. Na sliki 6 so prikazane napake pri pozicioniranju v CC-projekciji. Kot je razvidno iz grafa, so najpogostejše napake, ki jih napravimo DRI:manjkajoč medialni del dojke, asimetričnost CC mamogramov, zvrnjena prsna bradavica, ipd. 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% 100,00% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 DRI OI Ljubljana PNL 9% MED 41% LAT 4% GUBA 2% MAMILA 12% ASIM 20% AG 1% PONOVITEV 6% NAPAKA DRI 5% 8 Slika 5. Rezultati kakovosti mamogramov pri MLO-projekciji. Na sliki 6 so prikazane napake pri pozicioniranju v CC-projekciji. Kot je razvidno iz grafa, so najpogostejše napake, ki jih napravimo DRI:manjkajoč medialni del dojke, asimetričnost CC mamogramov, zvrnjena prsna bradavica, ipd. 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% 100,00% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 DRI OI Ljubljana PNL 9% MED 41% LAT 4% GUBA 2% MAMILA 12% ASIM 20% AG 1% PONOVITEV 6% NAPAKA DRI 5% Slika 5. Rezultati kakovosti mamogramov pri MLO-projekciji. Slika 6. Najpogostejše napake pri CC-projekciji z razloženimi kraticami. PNL – pectoral nipple line (linija med prsno mišico in bradavico); MED – manjka medialni del dojke; LAT – manjka lateralni del dojke; ASIM – asimetrija; AG – zračni jašek. 9 Slika 6. Najpogostejše napake pri CC-projekciji z razloženimi kraticami. PNL –pectoral nipple line (linija med prsno mišico in bradavico); MED – manjka medialni del dojke; LAT – manjka lateralni del dojke; ASIM – asimetrija; AG – zračni jašek. Že iz Slik 4 in 5 lahko vidimo, da so MLO-projekcije zahtevnejše od CC, torej naredimo pri polstranskih projekcijah več napak. Slika 7 prikazuje, katere napake naredimo najpogosteje pri MLO-projekciji. Največkrat so težave s prisotnostjo gube v inframamarnem delu dojke oziroma s prikazom le-tega, prikazom prsne bradavice v profilu, nezadosten kot prsne mišice, manjkajoč bazalni del dojke, ipd. Slika 7.Najpogostejše napake pri MLO-projekciji z razloženimi kraticami. PM-D –nezadostna dolžina prsne mišice; PM-KOT – nezadosten kot prsne mišice; IMF – neprikazan inframamarni predel; IMF-G – inframamarna guba, ASIM – asimetrija; G-P – guba v pazduhi; Z – zavoj– konec dojke; B – bazalni del dojke manjka. Dober DRI mora narediti 97% slikprve in druge stopnje, ki so diagnostično uporabne, največ 3% slik pa lahko ponovi (slike tretjestopnje) (2). Z nadzorom kakovosti sproti odkrivamo značilnenapake DRI pri pozicioniranju in jih tako lahko sproti odpravimo.Slika 8prikazuje PM-D 4% PM-KOT 17% MAMILA 20% IMF 8% IMF - G 24% ASIM 4% G-P 6% Z 1% B 13% NAPAKA DRI 3% Slika 7. Najpogostejše napake pri MLO-projekciji z razloženimi kraticami. PM-D – nezadostna dolžina prsne mišice; PM-KOT – nezadosten kot prsne mišice; IMF – neprikazan inframamarni predel; IMF-G – inframamarna guba, ASIM – asimetrija; G-P – guba v pazduhi; Z – zavoj – konec dojke; B – bazalni del dojke manjka. DRI pri pozicioniranju in jih tako lahko sproti od- pravimo. Slika 8 prikazuje skupno povprečno oce- no DRI po posameznih ustanovah, ki že delajo v programu DORA. Tako lahko z nadzorom kakovosti tudi preverjamo in spremljamo samo nihanje kako- vosti slikanja po posameznih ustanovah, ki slikajo v programu DORA. Zaključek Kakovost dela radioloških inženirjev zagotavljamo s sprotnim izobraževanjem in spremljanjem rezul- tatov njihovega dela. Vse to je pomembno za kako- vostnejšo obravnavo preiskovank (5). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 91 Nadzor kakovosti mamografskih slik je pomemben predvsem za vsakega posameznega DRI, saj le tako lahko odkrije svoje najpogostejše napake in jih sam ali pa s pomočjo odgovornega DRI za nadzor kakovosti odpravi. Z rednimi pregledi lahko spre- mljamo, ali se kakovost veča ali manjša in pravoča- sno ukrepamo. Diplomirani radiološki inženir, odgovoren za kako- vost, pa s sprotnim spremljanjem dela svojih sode- lavcev zagotavlja sprotno reševanje problemov in iskanje rešitev. Literatura 1. Krajc M, Primic Žakelj M, Maučec Zakotnik J. Povzetek evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti prese- janja in diagnostike raka dojke. ISIS. 2006; 6: 48–54. 2. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, von Karsa L. European guidelines for quality as- 10 skupno povprečno oceno DRI po posameznih ustanovah, ki že delajo v programu DORA. Tako lahko z nadzorom kakovosti tudi preverjamo in spremljamo samo nihanje kakovosti slikanja po posameznih ustanovah, ki slikajo v programu DORA. Slika 8. Delež DRI po kakovosti dela v 4 različnih ustanovah, ki delujejo v programu DORA v štirih časovnih obdobjih. Zaključek Kakovost dela radioloških inženirjev zagotavljamo s sprotnim izobraževanjem in spremljanjem rezultatov njihovega dela. Vse to je pomembno za kakovostnejšo obravnavo preiskovank (5). Nadzor kakovosti mamografskih slik je pomemben predvsem za vsakega posameznega DRI,saj le tako lahko odkrije svoje najpogostejše napake in jih sam ali pa s pomočjo odgovornega DRI za nadzor kakovosti odpravi. Z rednimi pregledi lahko spremljamo, ali se kakovost veča ali manjša in pravočasno ukrepamo. Diplomirani radiološki inženir, odgovoren za kakovost, pa s sprotnim spremljanjem dela svojih sodelavcevzagotavlja sprotno reševanje problemov in iskanje rešitev. Literatura 1. Krajc M, Primic Žakelj M, Maučec Zakotnik J. Povzetek evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti presejanja in diagnostike raka dojke. ISIS. 2006; 6: 48–54. 2. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, von Karsa L. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth edition. European Commission. Luxembourg, Office for Official Publications of the European Communities, 2006 (ISBN 92-79-01258- 4): 167–80. 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% 1 2 3 4 september 2013–marec 2014 april 2014–september 2014 oktober 2014–marec 2015 oktober 2014–september 2015 Slika 8. Delež DRI po kakovosti dela v 4 različnih ustanovah, ki delujejo v programu DORA v štirih časovnih obdobjih. surance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth edition. European Commission. Luxembo- urg, Office for Official Publications of the European Communities, 2006 (ISBN 92-79-01258-4): 167–80. 3. Nemanič P . Mamografija: Pozicioniranje in kontrola kakovosti mamografskih slik. In: Završnik J, ed. Sim- pozij bolezni dojk; 2014 april 3. – 5.; Maribor, Slo- venija. Maribor: Zdravstveni dom dr. Adolfa Drolca; 2014. 4. NHS Cancer Screening Programmes. Quality assu- rance guidelines for mammography including radi- ographic quality control. National quality assurance coordinating group for radiography. NHSBSP Publi- cation No 63. Sheffield, UK. 2006: 6–14, 40–3. 5. Moreira C, Svoboda K, Poulos A, Taylor R, Page A, Ric- kard M. Comparison of the validity and reliability of two image classification systems for the assessment of mammogram quality. J Med Screen. 2005; 12: 38–42. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 92 PNL – pectoral nipple line (linija med prsno mišico in bradavico); PM – pectoral muscle (prsna mišica); IMF – inframammary fold (inframamarna guba); CC – cranio-caudal (posnetek od zgoraj navzdol); MLO – medio- lateral oblique (poševni polstranski posnetek). Priloga 1: Merila za oceno kakovosti mamografskih slik v Sloveniji z razloženimi kraticami 12 Priloga 2: PGMI merila (Anglija) Priloga 3: Kriteriji Dokustufe (Nemčija) Priloga 2: PGMI merila (Anglija) Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 93 12 Priloga 2: PGMI merila (Anglija) Priloga 3: Kriteriji Dokustufe (Nemčija) Priloga 3: Kriteriji Dokustufe (Nemčija) Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 94 Uvod Organizirani presejalni programi za odkrivanje pa- toloških sprememb materničnega vratu predsta- vlja velik doprinos k zmanjšanju bremena raka ma- terničnega vratu (RMV). Ženske, ki se redno ude- ležujejo presejalnih pregledov, imajo manjše tve- ganje, da bodo zbolele za tem rakom, kot ženske, ki se presejalnih pregledov ne udeležujejo. Poleg koristi pa ima sodelovanje v presejanju za žensko lahko tudi negativne posledice, med drugim tudi psihološke. V primeru rezultata, ki odstopa od nor- male, se pri veliki večini žensk pojavi zaskrbljenost oziroma občutek strahu. Le-ta lahko izhaja tudi iz nepoznavanja nadaljnjih diagnostičnih in terapev- tskih postopkov, ugibanja o vplivu na spolno življe- nje in plodnost, o morebitnih zapletih v nosečnosti ter slabega poznavanja bolezni. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana si še posebej prizadevamo, da s premišljeno komunikacijo z žensko in z dobrim so- delovanjem z izbranim ginekologom ženskam ne povzročamo nepotrebnih dodatnih skrbi. Svetovanje ženskam s predrakavimi spremem- bami materničnega vratu Odločilno vlogo pri pojasnitvi izvida citološkega brisa in morebitnih sprememb materničnega vra- tu ima izbrani ginekolog. Pri njem prejme ženska osnovne informacije o pomenu in poteku preseja- nja, razlago izvidov citološkega brisa ter tudi poja- Obravnava žensk s spremembami materničnega vratu na Onkološkem inštitutu Ljubljana Sebastjan Merlo, Aleš Vakselj Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Redna udeležba v kakovostnem, organiziranem presejalnem programu ženskam zagotavlja manj- še tveganje raka materničnega vratu in napredovalih stadijev tega raka. Preprečevanje raka je po- membna javnozdravstvena intervencija, saj zagotavlja večje zdravje populacije ter je tudi stroškov- no bolj učinkovita kot zdravljenje bolezni. Poleg dobrobiti pa udeležba na presejalnem pregledu za (povečini zdrave) ženske pomeni dodatno obveznost in tudi psihološko breme med čakanjem na re- zultat. V primeru odstopanja rezultata od normale je zaskrbljenost še toliko večja zaradi strahu pred boleznijo in negotovosti o nadaljnjih postopkih. Ključnega pomena je primerna in dovolj obsežna razlaga glede narave sprememb, vzročnih dejavnikov, interpretacija citološkega izvida in pojasni- tev nadaljnjih diagnostičnih in terapevtskih postopov. Odločilno vlogo pri zmanjševanju psihičnega stresa ima primeren način podajanja izsledkov, dialog s pacientko in dobra komunikacija sodelujo- čih v procesu presejanja in zdravljenja. V prispevku je prikazana obravnava žensk na Onkološkem inštitutu Ljubljana, tudi z vidika pristopov za zmanjševanje stresa ob sporočanju izvidov. Ključne besede: presejanje, predrakave spremembe materničnega vratu, rak materničnega vratu, klinična obravnava, citološki izvid, kolposkopija, komunikacija, psihični stres snila o nadaljnjem poteku sledenja ter diagnostič- no-terapevtskih postopkih, če so ti potrebni. V kolikor je potrebna kolposkopija, je zelo po- membno, da ženska pri kolposkopistu prejme enake odgovore na svoja vprašanja kot jih je pri izbranem ginekologu. Zato pristopamo k vsake- mu kolposkopskemu primeru hitro in se običajno predhodno posvetujemo z izbranim ginekologom glede pričakovanj, domnev ter morebitnih poseb- nostih pri posamezni ženski. Večina žensk si po potrjeni spremembi maternič- nega vratu želi čim hitrejšo obravnavo. Bolj si želijo aktivnega ukrepanja (kolposkopija z biopsijo, če je to potrebno) kot dolgotrajno sledenje (na primer s ponovnim brisom materničnega vratu). Velikokrat gre torej za neujemanje med (pre)visokimi pričako- vanji zaskrbljenih žensk in kliničnimi priporočili, ki želijo racionalizirati obravnavo celotne populacije in preprečiti nepotrebno in pogosto škodljivo in prekomerno diagnostiko in zdravljenje teh žensk. Kolposkopija na OI Ljubljana Na OI Ljubljana uporabljamo sistematičen pristop pri kolposkopskem pregledu, ki je skladen z Navo- dili ginekologom za delo v programu ZORA, s pripo- ročili Evropske zveze za kolposkopijo (EFC, Europe- an Federation for Colposcopy) in s priporočili Evrop- skih smernic za zagotavljanje kakovosti pri prese- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 95 janju raka materničnega vratu. Pregled obsega vi- zualizacijo porcije uteri, pregled s prostim očesom in kolposkopom (običajna povečava, zeleni filter), nanos ocetne kisline in kasneje Lugolove raztopine. Standardizirano opisujemo transformacijsko cono, punktacije, mozaicizme, žilno risbo in morebitna razbarvanja epitela (lego, velikost, izgled). Glede na kolposkopski izvid sledi še odvzem biopsij. Po prejemu histološkega izvida ga redno primerjamo z izvidom kolposkopije za lastno kontrolo. V primeru patološkega histološkega izvida nada- ljujemo z vsemi potrebnimi operativnimi postopki, zapisanimi v slovenskih smernicah. Na tak način je ženska v naši oskrbi celotno obravnavo, do dokon- čanja zdravljenja. Po zdravljenju izvajamo kontrole pri nas. Le te postopoma zopet preidejo v domeno izbranega ginekologa. Vsa dokumentacija s stra- ni Onkološkega inštituta je vedno posredovana obravnavani ženski in izbranemu osebnemu zdrav- niku. Uvajamo tudi pošiljanje izbranemu oziroma lečečemu ginekologu. Obravnava žensk s patološkimi izvidi, ki ne želi- jo nadaljnje obravnave. V množici žensk, ki vestno skrbijo za svoje zdravje, naletimo tudi na take, ki po prejemu patološkega citološkega izvida nadaljnje obravnave ne želijo. Glede na rezultate velike evropske multicentrične študije je med ženskami s patološkimi spremem- bami nizke stopnje takih okoli 7 %. V teh primerih imamo sistemsko urejeno komunikacijo z izbranim ginekologom in tudi z žensko. Ponovno poizkusi- mo s pogovorom in razlago glede potrebnosti do- datnih diagnostičnih postopkov. Zaključek Obravnava žensk s spremembami materničnega vratu na OI Ljubljana je v slovenskem prostoru že uveljavljena in ustaljena praksa z vso potrebno logi- stično, strukturno in strokovno podporo za zagota- vljanje optimalne interdisciplinarne oskrbe žensk s še tako posebnimi potrebami. Sedanja komunikaci- ja z lečečimi ginekologi in ženskami poteka uspešno s pomočjo pisnih, telefonskih in internetnih medijev. Literatura Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, et al., editors. European guideliness for quality assurance in cervical cancer screening. 2 ed. Lux- embourg: Office of Official Publications of the Euro- pean Union, European Communities; 2008. Bekkers RL, van de Nieuwenhof HP , Neesham DE, Hen- driks JH, Tan J, Quinn MA. Does experience in col- poscopy improve identification of high grade ab- normalities? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008 Nov; 141(1): 75–8. Frederiksen ME, Lynge E, Rebolj M. What women want. Women's preferences for the management of low- grade abnormal cervical screening tests: a system- atic review. BJOG. 2012 Jan; 119(1): 7–19. Heinonen A, Tapper AM, Leminen A, Sintonen H, Roine RP . Health-related quality of life and perception of anxiety in women with abnormal cervical cytology referred for colposcopy: an observational study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 169(2): 387–91. Kola S, Walsh JC. Patients' psychological reactions to col- poscopy and LLETZ treatment for cervical intraepi- thelial neoplasia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Sep;146(1):96-9. Korfage IJ, Essink-Bot ML, Westenberg SM, Helmerhorst T, Habbema JD, van Ballegooijen M. How distressing is referral to colposcopy in cervical cancer screen- ing?: a prospective quality of life study. Gynecol On- col. 2014; 132(1): 142–8. Nazeer S, Shafi MI. Objective perspective in colposcopy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011 Oct; 25(5): 631–40. O'Connor M, Waller J, Gallagher P , Martin CM, O'Leary JJ, D'Arcy T, Prendiville W, Flannelly G, Sharp L; Irish Screening Research Consortium (CERVIVA). Under- standing Women's Differing Experiences of Distress after Colposcopy: A Qualitative Interview Study. Wo- mens Health Issues. 2015; 25(5): 528–34. Sharp L, Cotton S, Thornton A, Gray N, Cruickshank M, Whynes D, Duncan I, Hammond R, Smart L, Little J. Who defaults from colposcopy? A multi-centre, population-based, prospective cohort study of predictors of non-attendance for follow-up among women with low-grade abnormal cervical cytology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Dec; 165(2): 318–25. Tahseen S, Reid PC. Psychological distress associated with colposcopy:patients' perception. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008 Jul; 139(1): 90–4. Uršič Vrščaj M RS, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. Van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J, Lynge E, Arbyn M,Anttila A, Ronco G, Dik J, Habbema F. Overview of important cervical cancer screening process values in European Union (EU) countries, and tentative predictions of the corresponding ef- fectiveness and cost-effectiveness. Eur J Cancer. 2000;36(17): 2177–88. Vernon SW. Risk perception and risk communication for cancer screening behaviors: a review. J Natl Cancer Inst Monogr. 1999; (25): 101–19. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 96 Uvod Najpomembnejši dosežek programa ZORA je zago- tovo zmanjšanje incidence raka materničnega vra- tu (RMV). Od uvedbe programa leta 2003 do leta 2013 se je zmanjšala za 42 % (1). To pripisujemo ve- liki pregledanosti žensk v ciljni starostni skupini in seveda tudi večanju kakovosti dela na vseh ravneh. Glavni cilj nadzora kakovosti pri odkrivanju predra- kavih sprememb materničnega vratu je omogočiti ženskam najboljšo možno obdelavo ne glede na to, v katerem citološkem laboratoriju je pregledan njihov bris. Pri tem je treba upoštevati uravnote- ženost med dobrobitjo in škodo/stroški, ki ob tem nastanejo, vključno z morebitno škodo ki nastane zaradi napačno negativnih ali pozitivnih testov. Ka- kovost cervikalne citologije se začne z ustreznim odvzemom vzorca materničnega vratu, njegovo ustrezno obdelavo po odvzemu in v laboratoriju, dobrim presejanjem in interpretacijo morebitnih sprememb ter se zaključi s posredovanjem izvida ginekologu. Evropske smernice in pravilnik Če hočemo omogočiti dober nadzor kakovosti, moramo imeti zapisana pravila, ki določajo kako se program za zagotavljanje in nadzor kakovosti izva- ja. V drugi izdaji Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v cervikalni citologiji, ki so izšle leta 2008, so v 4. poglavju zapisane laboratorijske smernice Cervikalna citologija: nadzor kakovosti v citologiji Ana Pogačnik 1 , Alenka Repše Fokter 2 , Vivijana Snoj 3 , Margareta Strojan Fležar 4 (strokovna skupina DP ZORA za citologijo) 1 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana 2 SB Celje, Oddelek za patologijo in citologijo, Oblakova 5, Celje 3 SB Izola, Oddelek za patologijo in citologijo, Polje 40, Izola 4 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Inštitut za patologijo, Korytkova 2, Ljubljana Povzetek Glavni cilj nadzora kakovosti pri odkrivanju predrakavih sprememb materničnega vratu je omogo- čiti ženskam najboljšo možno obdelavo ne glede na to, v katerem citološkem laboratoriju je pre- gledan njihov bris. Pri tem je treba upoštevati uravnoteženost med dobrobitjo in škodo/stroški, ki ob tem nastanejo, vključno z morebitno škodo, ki nastane zaradi napačno negativnih ali pozitivnih testov. Če hočemo omogočiti dober nadzor kakovosti, moramo imeti zapisana pravila, ki določajo kako se program za zagotavljanje in nadzor kakovosti izvaja. Kakovost cervikalne citologije se začne z ustreznim odvzemom vzorca, njegovo ustrezno obdelavo takoj po odvzemu in kasneje v labora- toriju, nadaljuje se z dobrim presejanjem in interpretacijo morebitnih sprememb ter zaključi s po- sredovanjem izvida ginekologu. V vseh fazah pa je potrebno spremljati rezultate in stalno nadzirati kakovost opravljenega dela. Ključne besede: program ZORA, presejanje, cervikalna citologija, nadzor kakovosti zagotavljanja kakovosti za citologijo, razdeljene na naslednje štiri tematike : osebje in organizacija, materialne zahteve, obdelava citološkega vzorca in analiza ter kot četrta tematika citološki izvidi (2). V vsakem poglavju je natančno opisano kakšne so zahteve, da bi zagotovili čim boljšo kakovost pro- cesa. V Sloveniji smo že leta 2001 (revizija leta 2004) pripravili in izdali Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji, ki pregledujejo brise ma- terničnega vratu (BMV) (Pravilnik) (3). Ta pravilnik je prvi, ki določa minimalne pogoje, ki jih mora iz- polnjevati laboratorij, da lahko dobi dovoljenje za delo. Podobno kot v evropskih smernicah, le veliko bolj na kratko, so v njem zapisane zahteve po ka- drih, opremi prostorov, obdelavi preparatov, pre- gledu BMV in končnem izvidu ter o notranjem in zunanjem nadzoru kakovosti. Na podlagi tega pra- vilnika smo dosegli prvi velik napredek v kakovosti pregledovanja BMV: zmanjšali smo število labora- torijev oziroma mest, kjer so pregledovali BMV brez nadzora; določili smo, da morajo nadzorovati delo presejalcev citopatologi; sestavili smo enoten cito- loški obrazec z izvidom in dosegli obvezno pošilja- nje izvidov v centralni Register ZORA. Spremembe, ki so bile potrebne, so sicer povzročile pri nekate- rih izvajalcih programa negodovanje, vendar smo vztrajali na njih in v teh letih je večina ugotovila, da so bile spremembe nujne, ker vodijo v boljšo kakovost dela in posledično omogočajo dosega- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 97 nje boljših rezultatov. Enoten citološki izvid smo zadnjič posodobili leta 2011 in ga v celoti izenačili s klasifikacijo po Bethesdi. S tem smo omogočili, da se slovenski rezultati lahko primerjajo z rezultati iz Evrope in drugega razvitega sveta. Klasifikacija po Bethesdi, ki izvira iz ZDA, je bila prvič predlagana za cervikalno citologijo leta 1988, nato prvič poso- dobljena 1991 in ponovno na Mednarodni uskla- jevalni konferenci leta 2001. Tako sedaj predstavlja sistem, ki ga za cervikalno citologijo uporablja večina držav (4). Tudi Evropske smernice priporo- čajo, da za pregledovanje BMV uporabljamo ter- minologijo, ki se lahko prevede v klasifikacijo po Bethesdi. Na podlagi v pravilniku zapisanih pravil lahko izvajamo nadzor kakovosti v laboratorijih, ki pregledujejo BMV. Notranji nadzor kakovosti se izvaja v samem laboratoriju in zanj je odgovoren vodja laboratorija, zunanji nadzor pa se izvaja s pomočjo centralnega zbiranja podatkov in nato s strani komisij, ki jih imenuje Ministrstvo za zdravje. Nadzor kakovosti izvaja strokovna delovna skupina citopatologinj DP ZORA. V evropskih smernicah so zapisane tudi tri glavne metode za notranji nadzor kakovosti in sicer: • metode, ki temeljijo na ponovnem pregledu BMV, • metode, ki temeljijo na centralnem zbiranju podatkov izvidov in primerjavi rezultatov med laboratoriji in posameznimi presejalci in citopa- tologi, • metode, ki temeljijo na citološko-histološki ali citološko-klinični korelaciji. Ponovno pregledovanje BMV V evropskih smernicah je opisanih več načinov po- novnega pregleda BMV in sicer: • hitri ponovni pregled BMV, ki so bili primarno ocenjeni kot neuporabni ali negativni, • ponovni pregled naključno izbranih 10 % nega- tivnih ali neuporabnih BMV, • ponovni pregled BMV, ki so bili ocenjeni kot negativni in so kasneje bile ugotovljene na po- novnem BMV patološke spremembe visoke sto- pnje, • avtomatiziran ponovni pregled, • in še nekaj drugih možnosti. V Sloveniji hitrega ponovnega pregleda redno ne delamo, je pa nekaj laboratorijev, ki so v preteklo- sti poskušali predvsem v študijske namene s hitrim ponovnim pregledom, v enem od laboratorijev pa so v okviru Šole za presejalce ponovno pregle- dovali naključno izbrane BMV. Razlog, da se tega ponovnega pregleda ne poslužujemo več je pred- vsem pomanjkanje presejalcev, oziroma prenizka cena pregleda BMV, ki ne omogoča zaposlovanja potrebnega števila presejalcev. V evropskih smer- nicah je predvideno, da se lahko namesto ponov- nega pregleda BMV izvaja nadzor kakovosti s spre- mljanjem rezultatov citoloških izvidov, ki se zbirajo v centralnem registru. Centralno zbiranje citoloških in histopatoloških izvidov Centralno zbiranje podatkov predstavlja eno od pomembnih možnosti nadzora kakovosti. Z njim smo začeli leta 1998, ko je začel delovati pilotni presejalni program v osrednjem delu Slovenije. Nato smo program razširili na obalno regijo, kjer je bila incidenca RMV velika. Leta 2003 smo pre- sejalni program razširili na celo Slovenijo in s tem se je v registru ZORA začela registracija vseh BMV iz cele Slovenije. Prepoznali smo razlike med po- sameznimi laboratoriji, ki pregledujejo BMV, jih opozarjali na te razlike, organizirali delavnice in sestanke v okviru Sekcije za citopatologijo in s tem postopoma te razlike zmanjševali. Zavedati se moramo, da je interpretacija citoloških (kakor tudi histoloških) sprememb subjektivna in predvsem odvisna od usposobljenosti preiskovalcev. V lite- raturi so opisane razlike med interpretacijo istih sprememb med različnimi preiskovalci, kakor tudi razlike v interpretaciji istih sprememb s strani iste- ga preiskovalca (5–7). Zato je bil korak k izboljšavi kakovosti in tudi preverjanju kakovosti ustanovi- tev Šole za presejalce na Onkološkem inštitutu v Ljubljani, v okviru katere smo leta 2006 s pomočjo inštruktorice iz Vancouvra izobrazili prve 4 nove presejalce nato pa v naslednjih treh letih še do- datnih 11 presejalcev. Nadaljevali smo še s tremi enotedenskimi tečaji za tako imenovane starejše presejalce, ki so z uspešno opravljenim zaključnim izpitom dokazali, da lahko kvalitetno opravljajo to delo. Prav v letošnjem letu se je 18 slovenskih presejalcev (več kot polovica vseh slovenskih pre- sejalcev) udeležilo Evropskega tečaja iz citopa- tologije »8th Annual Tutorial of Cytology«, ki ga je v Ljubljani organizirala Sekcija za citopatologijo SZD skupaj z Medicinsko fakulteto in Evropsko fe- deracijo za citologijo (EFCS). Prav vsi udeleženci iz Slovenije so uspešno opravili zaključi izpit QUATE in pridobili tudi Evropski certifikat iz presejanja v cervikalni citologiji. Zelo pomemben element nadzora kakovosti cito- loškega presejanja pa predstavlja centralno zbira- nje histopatoloških izvidov, ki smo ga vzpostavili leta 2004. To je omogočilo primerjavo citoloških in histopatoloških izvidov. To je še posebej pomemb- no za citološke oddelke, ki nimajo na istem oddel- ku histopatološke enote in v primeru, ko so izvidi BMV, biopsije in konizacije registrirani v različnih Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 98 laboratorijih (enem citološkem in dveh histopato- loških) – ko na primer ginekolog po tem, ko prejme izvid biopsije iz enega histopatološkega laboratori- ja napoti žensko h ginekologu operaterju, ki tkivo pošlje v drug histopatološki laboratorij. Zaenkrat histopatološki laboratoriji pošiljajo kopije pisnih izvidov v register ZORA, vendar upamo, da bomo ob nedavni zagotovitvi finančnih sredstev s strani zavarovalnice uspeli histopatološke izvide poeno- titi in jih informatizirati, tako da bodo patološki od- delki v naslednjem letu v centralni Register ZORA pošiljali izvide v informatizirani obliki. Centralna registracija standardiziranih histopatoloških izvi- dov je pomembna tudi zaradi nadzora kakovosti na področju histopatologije. Citološko-histološka korelacija in citološko-kli- nična korelacija V Pravilniku je v poglavju o zunanjem nadzoru za- pisana obveza o povezovanju citoloških in histo- loških izvidov, ki so posredovani v Register ZORA. Nimamo pa zapisane obveze o povezovanju citolo- ških izvidov s kliničnim stanjem, ker v centralnem Registru ZORA za enkrat še ne zbiramo kolposkop- skih izvidov. V Evropskih smernicah je zapisano, da predstavlja citološko-histološka in citološko-klinič- na korelacija zelo pomemben del nadzora kakovo- sti in sicer naj bi laboratoriji, ki pregledujejo BMV vzpostavili mehanizem, s katerim bi vse ženske, pri katerih so postavili diagnozo patološke spremem- be visoke stopnje spremljali in jih primerjali s histo- loško diagnozo. Ta korelacija bi morala biti doku- mentirana v laboratorijskih dokumentih o nadzoru kakovosti. Pri nas povezavo izvidov omogoča cen- tralni register ZORA. Rezultati citološko-histloške korelacije za leto 2013 so predstavljeni v ločenem prispevku v tem zborniku z naslovom Ujemanje citoloških in histoloških izvidov: slovenski rezultati (Snoj in sod.). Revizija BMV pri bolnicah z RMV Strokovna komisija za citologijo že od leta 2009 izvaja nadzor delovanja citopatoloških laboratori- jev in sicer pri ženskah, ki so zbolele za RMV, kljub temu, da se redno udeležujejo programa. Vsako leto pri teh ženskah komisija ponovno pregleda BMV, ki so bili v rednem presejanju ocenjeni kot negativni, kot neneoplastične spremembe ali kot patološke spremembe nizke stopnje. Če ugotovi, da so bili BMV podcenjeni o tem obvesti vodjo la- boratorija, ki ponovno s svojimi presejalci pregleda te BMV in napiše poročilo (8−11). V letu 2010 smo v okviru Sekcije za citopatologijo organizirali tudi de- lavnico in ponovno pregledali vse BMV, ki so bili po oceni strokovne komisije podcenjeni. Organizacijo podobne delavnice načrtujemo tudi v letu 2016. Anketa o zagotavljanju in nadzoru kakovosti dela v laboratorijih V letošnjem letu smo v laboratorijih izvedli anke- to o izpolnjevanju pogojev, ki jih določa Pravilnik. Rezultati ankete so pokazali, da se večina laborato- rijev kakor tudi ginekologov, ki sodelujejo v prese- jalnem programu, drži pravil, ki jih določa Pravilnik, predvsem kar se tiče izvajanja notranjega nadzora tehnične kakovosti, kakor tudi izvajanje strokovne- ga nadzora. Ugotavljamo tudi, da je zahteva, da so na preparatih zapisani priimki žensk preiskovank, v večini primerov izpolnjena in da so med ginekologi samo izjeme, ki menijo, da jim zapis priimka na ste- kelce vzame preveč časa. Zahteva zapisa priimka na stekelce je za zagotavljanje kakovosti tako po- membna, da izgovor izgube časa nikakor ne vzdrži. Če je stekelce v fiksativu brez zapisanega priimka, nikoli več ne moremo ugotoviti kateri ženski pripa- da. Citološko-histološko korelacijo kot zunanji nad- zor kakovosti lahko izvajajo v omejenem obsegu samo trije laboratoriji, ki imajo na istem oddelku patološko enoto, sicer pa za vse laboratorije to ko- relacijo izvajajo v centralnem registru ZORA, pravi- loma letno po posameznih laboratorijih in za celo Slovenijo. Zavedamo se, da bi bilo potrebno Pravil- nik predrugačiti in izboljšati, zato smo že razmišljali o njegovi celoviti prenovi, vendar so naši predlogi obstali na Ministrstvu za zdravje, z razlago, da naj bi temeljiteje prenovili pravilnike vseh treh prese- jalnih programov. V letošnjem letu smo tudi izvedli reformo organiza- cije programa ZORA in si s strani zavarovalnice pri- dobili nekaj več denarnih sredstev, saj je bila ZORA med vsemi presejalnimi programi finančno najbolj podhranjena. Na sedežu programa so bile usta- novljene strokovne skupine, ki bodo odgovorne za razvoj in kakovost posameznega strokovnega področja v programu ZORA. Delovale bodo preko delovnih skupin in komisij. Namesto zaključka Vse od vzpostavitve programa ZORA leta 2003 je bila posebna pozornost v programu namenjena skrbi za zagotavljanje in nadzor kakovosti citolo- gije. Citologija je tisto področje v programu ZORA, ki ima najbolj dodelan sistem za zagotavljanje in nadzor kakovosti. Elementi tega sistema so enotna citološka napotnica in izvid s poenoteno termino- logijo, centralna registracija podatkov v Registru ZORA, standardi in navodila za delo v citopatolo- ških laboratorijih, vsakoletna revizija brisov mater- ničnega vratu žensk, ki so na novo zbolele za RMV, sistematična izobraževanja in zakonska podlaga za zagotavljanje in nadzor kakovosti na področju citologije. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 99 Ena od pomembnih delovnih nalog Strokovne sku- pine za citopatologijo v letu 2015 je pripraviti pisen predlog sheme za zagotavljanje in nadzor kakovo- sti na področju citologije v programu ZORA. Shema bo vključena v protokol za zagotavljanje in nadzor kakovosti v presejalnem programu ZORA, ki ga (podobno kot za ostala dva presejalna programa v Sloveniji) predvideva nov presejalni pravilnik. Literatura 1. Primic Žakelj M, Ivanuš U. Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2013/2014. Zbornik predavanj, 5. Izobra- ževalni dan program ZORA, 2014. 2. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenk U, Segnan N et al. European guidelines for quality as- surance in cervical cancer sreening. European com- munities 2008, Belgium. 3. Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati labo- ratoriji za pregledovanje brisov materničnega vratu (Ur.l.RS, št.68/2001 in 128/2004). 4. Herbert A, Bergeron C, Wiener H, Schenk U, Klinkhamer P , Bulten J, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recomendations for cervical cytology terminology. Cytopathology 2007; 18: 213–9. 5. Grenko RT, Abendroth CS, Frauenhoffer EE, Rug- gerio FM, Zaino RJ. Variance in the interpretation of cervical biopsy specimen obtained for atypical sguamous cell of undertemoned significance. Am J Clin Pathol 2000;114: 735–40. 6. Stoler MH, Schiffman MA. Interobserver reproduc- ibility of cervical cytologic and histologic interpreta- tion. JAMA 2001; 285: 1500–5. 7. Stoler MH. Toward objective quality assurance: the eyes don’t have it. Am J Clin Pathol 2002; 117: 520–2. 8. Pogačnik A, Repše Fokter A, Snoj V, Strojan Fležar M. Poročilo opravljeni reviziji brisov bolnic z rakom ma- terničnega vratu zbolelih leta 2008. Register ZORA, Ljubljana 2010. 9. Pogačnik A, Repše Fokter A, Snoj V, Strojan Fležar M. Poročilo opravljeni reviziji brisov bolnic z rakom ma- terničnega vratu zbolelih leta 2009. Register ZORA, Ljubljana 2011. 10. Pogačnik A, Repše Fokter A, Snoj V, Strojan Fležar M. Poročilo opravljeni reviziji brisov bolnic z rakom ma- terničnega vratu zbolelih leta 2010. Register ZORA, Ljubljana 2012. 11. Pogačnik A, Repše Fokter A, Snoj V, Strojan Fležar M. Poročilo opravljeni reviziji brisov bolnic z rakom ma- terničnega vratu zbolelih leta 2011 in 2012. Register ZORA, Ljubljana 2015. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 100 Uvod V lanskem letu (2014) je izšla nova klasifikacija tumorjev ženskih reproduktivnih organov SZO (Svetovne zdravstvene organizacije), v kateri je na področju patologije materničnega vratu nekaj pomembnih novosti. V poglavju ploščatoceličnih tumorjev in predstopenj so svetovno priznani stro- kovnjaki uvedli dvotirni sistem, ki ga že več let upo- rabljamo v citoloških izvidih za brise materničnega vratu in razlikuje med intraepitelijskimi lezijami nizke in visoke stopnje. Avtorji poudarjajo, da tak sistem bolje odraža biološko naravo lezij in je tudi bolj ponovljiv za histopatološko oceno. Novosti smo privzeli tudi v posodobljenih »Smer- nicah za standardizacijo postopkov in histopato- loških izvidov na področju ginekološke patologije – cervikalna neoplazija« (v nadaljevanju Smernice), ki jih je prvič pripravila delovna skupina v RSK za patologijo in sodno medicino in so postale veljav- ne konec l. 2013 (1). Smernice smo podrobno pred- stavili na 5. Zorinem dnevu (2). Novosti so vklju- čene v poglavju »Histopatološki izvid«, ostali deli Smernic ostajajo zaenkrat nespremenjeni. V isto poglavje smo dodali tudi priporočila za uporabo imunohistokemičnega določanja p16 po projektu LAST (angl. The lower anogenital squamous termi- Cervikalna patologija: posodobljena klasifikacija in smernice, informatizacija Margareta Strojan Fležar 1 , Snježana Frković Grazio 2 , Helena Gutnik 1 (strokovna skupina za patologijo DP ZORA) 1 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Inštitut za patologijo, Korytkova 2, Ljubljana 2 UKC Ljubljana, Oddelek za patologijo, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Smernice za standardizacijo postopkov in histopatoloških izvidov na področju ginekološke patolo- gije za cervikalno neoplazijo je v letu 2013 pripravila delovna skupina v RSK za patologijo in sodno medicino. Po izidu nove klasifikacije tumorjev ženskih reproduktivnih organov Svetovne zdravstve- ne organizacije v letu 2014 smo smernice posodobili. Najpomembnejša novost je uvedba dvotirne- ga sistema za histopatološko ocenjevanje predrakavih sprememb na ploščatem epitelu, ki razlikuje med intraepitelijskimi lezijami nizke in visoke stopnje. Ob novi oceni ploščatocelične intraepitelijske lezije visoke stopnje (PIL-VS) moramo ob diagnozi PIL-VS obvezno opredeliti tudi stopnjo po CIN (CIN2 ali CIN3), ker so mlajše bolnice s CIN2 lahko deležne konzervativne obravnave, po drugi strani pa v Registru raka RS ločeno beležijo izvide s CIN3. V smernice smo dodali še priporočila za uporabo imunohistokemičnega barvanja p16 na tkivnih vzorcih materničnega vratu in komentar o povrhnje invazivnem ploščatoceličnem karcinomu po priporočilih projekta LAST. ZORA pripravlja tudi infor- matizacijo standardiziranega histopatološkega izvida za cervikalno patologijo, s katero bomo v hi- stopatološkem izvidu zagotovili enake podatke (standardni nabor podatkov), na enak način (stan- dardni zapis), v enakem obsegu (brez manjkajočih ali odvečnih podatkov) za celo Slovenijo. Ključne besede: ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje, ploščatocelična intraepitelij- ska lezija nizke stopnje, povrhnje invazivni ploščatocelični karcinom, p16 nology standardization project for HPV-associated lesions) in komentar za povrhnje invazivni plošča- tocelični karcinom. Novosti v histopatološkem izvidu cervikalne patologije V Smernicah smo predvideli, da naj histopatološki izvid obvezno vsebuje makroskopski opis vzorca in v standardiziranem protokolu za izvid navedli nabor najosnovnejših podatkov v makroskopskem opisu, pri čemer nabor podatkov ostaja enak (pri manjših vzorcih je to število in velikost koščkov, pri resektatih pa navedemo vse organe v vzorcu, jih izmerimo, opišemo vidne tumorje, njihovo odda- ljenost od resekcijskih robov, posebej zabeležimo podatke o bezgavkah) (1). Sledi izvid svetlobno- mikroskopske preiskave, nato navedemo rezultate imunohistokemičnih barvanj (tudi specialnih, če so bila izvedena). V diagnozi navedemo: • anatomsko lokalizacijo odvzetega vzorca / vr- sto tkiva in način odvzema, • histopatološko diagnozo. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 101 Predrakave spremembe Med pripravo prve izdaje Smernic smo se patologi strinjali, da moramo v diagnozi uporabljati klasifi- kacijo po SZO. Do letošnjega leta je bila v uporabi tritirna klasifikacija za diagnozo predrakavih spre- memb na ploščatem epiteliju: cervikalna intrae- pitelijska neoplazija stopnje 1, 2 ali 3 (CIN1, CIN2, CIN3) (3). Aprila 2014 je izšla nova klasifikacija tu- morjev ženskega reproduktivnega trakta SZO, v ka- teri so uvedli dvotirno klasifikacijo: ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje (PIL-NS) in plo- ščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje (PIL-VS), ki je podobna citološki klasifikaciji brisov materničnega vratu po Bethesdi. Avtorji navajajo, da je dvotirna klasifikacija biološko pomembnejša in bolj ponovljiva za histopatološko oceno (4). Do nadaljnjega za PIL-VS obvezno navedemo tudi prejšnjo klasifikacijo SZO, ki je opredelila predraka- ve spremembe na ploščatem epiteliju kot CIN2 ali CIN3 (3, 4). Razlog za dodatno navajanje CIN2 je, da se ginekolog pri mlajših bolnicah s to diagnozo lahko odloči za spremljanje in odloži kirurško zdra- vljenje. Enako priporočilo navajajo tudi v projektu LAST (5). CIN3 pa zaenkrat še vedno beležijo kot ločeno entiteto tudi v Registru raka RS in ne samo v Registru ZORA, zato potrebujejo v izvidu tudi ta podatek. PIL-NS je širša kategorija kot CIN1 in vključuje tudi condyloma accuminatum, koilocitozo in koilocitno atipijo; te specifične diagnoze lahko navedemo ob PIL-NS v oklepaju (3, 4). Edina predrakava sprememba žleznega epitelija je po novi klasifikaciji SZO endocervikalni ade- nokarcinom in situ (AIS) (6). V nekaterih državah uporabljajo terminologijo cervikalna glandularna (žlezna) intraepitelijska neoplazija (CGIN), ki je v primeru AIS enaka CGIN visoke stopnje (CGIN-VS). Glede kategorije CGIN nizke stopnje navajajo, da kriteriji niso ponovljivi in dorečeni, zato ni navede- na kot posebna entiteta. (6). V novi klasifikaciji SZO uvrščajo stratificirano mucin-producirajočo intrae- pitelijsko lezijo (SMILE) v endocervikalni AIS in ni več posebna entiteta (6). Ponovno moramo poudariti, da je izvid za resek- cijske robove pri konizaciji obvezen del histopa- tološkega izvida za predrakave spremembe, saj pomembno vpliva na odločitev o nadaljnjem spre- mljanju bolnice. Invazivni karcinom Histološki tip in diferenciacijo navedemo po novi klasifikaciji SZO, ki sicer ostaja podobna prejšnji (4, 6). Ostale zahteve za histopatološki izvid so nespre- menjene: navedemo globino in širino invazije ter morebitno limfovaskularno invazijo, izvid resekcij- skih robov, bezgavk in drugih organov. Navedemo oceno FIGO stadija in TNM stadija, vendar konč- nega stadija patolog iz operativno odstranjenega tumorja oz. organov ne more zanesljivo določiti. Pomembni so tudi izvidi drugih preiskav, zato se končni stadij določi na multidisciplinarnem konzi- liju. Navedemo šifro histopatološke diagnoze po ICD/ SNOMED. Povrhnje invazivni ploščatocelični karcinom V novi klasifikaciji SZO ne najdemo več mikroin- vazivnega karcinoma (tako ploščatoceličnega kot žleznega) kot posebne, od drugih, bolj napredo- valih invazivnih karcinomov ločene kategorije (4). V knjigi ni pojasnila za to odločitev, morda je umik zgodnje oblike ploščatoceličnega karcinoma po- sledica tega, da kljub široki uporabi tega termina v stroki glede njegove enotne, standardne definicije ni bilo konsenza. Mikroinvazivni karcinom (tumor v stadiju IA) je po kriterijih FIGO karcinom, ki je raz- poznaven le mikroskopsko (vsak makroskopsko viden karcinom je že po definiciji vsaj v stadiju IB), meri v premeru do vključno 7 mm, globina invazije v stromo pa ni večja od 5 mm, ne glede na more- bitno prisotnost limfovaskularne invazije. Po FIGO se sicer stadij IA dodatno, le na podlagi globine in- vazije, razdeli na podstadija IA1 (globina invazije ≤ 3 mm) in IA2 (globina invazije > 3 mm in ≤ 5 mm). Kriteriji Združenja ginekoloških onkologov (Society of Gynecologic Oncologists, SGO) so drugačni – mi- kroinvazivni karcinom je karcinom, ki v globino in- vadira stromo cerviksa na enem ali več mestih do vključno 3 mm in pri katerem ni invazije tumorja v limfne ali krvne žile. Glede na to, da so v primeru diagnoze mikroinvazivnega karcinoma v izvidu pa- tologa pogosto manjkale ostale značilnosti tumor- ja, je umik ločene kategorije iz klasifikacije morda logična rešitev - mikroinvazivni karcinom je le in- vazivni karcinom v določenem stadiju, zato je smi- selno, da se diagnoza invazivnega karcinoma tudi v primerih tako zgodnje invazije zapiše po enakem protokolu, kot velja za vse invazivne karcinome in zajema vse potrebne podatke (lokacija, tip tumor- ja, gradus, največji premer tumorja, največja globi- na invazije, morebitna multifokalnost, predstopnje, robovi...). Menimo, da je smiselno uporabiti termin povrhnje invazivni ploščatocelični karcinom (angl. superficially invasive squamous cell carcinoma), ki je povzet po projektu LAST, v primerih pT1a1 oz. FIGO 1A1 tumorja, ki je v celoti ekscidiran, in je bolnica, glede na biološko naravo tumorja, lahko le konzer- vativno zdravljena. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 102 Imunohistokemično barvanje na p16 Biološki označevalec p16, ki je povezan s transfor- mirajočo okužbo s HPV in odraža aktivacijo celične proliferacije po aktivaciji HPV onkogena E6/7, je uporaben v diagnostiki ploščatoceličnih lezij ma- terničnega vratu (4, 5). Imunohistokemično barva- nje na p16 ocenimo kot pozitivno samo v primerih, ko je obarvanje celic močno in difuzno pozitivno v bloku (v jedrih ali v jedrih in citoplazmi) v 2/3 ali ce- lotni debelini epitelija, ki morfološko lahko ustreza PIL-VS. Neenakomerna (heterogena) in šibka obar- vanost jeder je nespecifična in jo lahko najdemo v reaktivni ploščatocelični metaplaziji ali spremem- bah nizke stopnje (PIL-NS). • Imunohistokemično barvanje na p16 je pose- bej pomembno pri ocenjevanju sprememb, ki so morfološko podobne CIN2, vendar pripo- ročila vključujejo še nekaj drugih pomembnih primerov. Priporočila so v celoti povzeta po projektu LAST in so vključena v posodobljene Smernice (5). Imunohistokemično barvanje na p16 priporočajoza razlikovanje PIL-VS (CIN2 ali CIN3) od morfološko podobnih sprememb plo- ščatega epitelija (spremembe, za katere vemo, da nimajo neoplastičnega potenciala: npr. ne- zrela ploščatocelična metaplazija, atrofija, re- parativne spremembe epitelija, tangencialno rezan epitelij), • za oceno diagnostično težavnega CIN2: močna difuzna pozitivna reakcija v bloku je značilna za predrakave spremembe visoke stopnje, nega- tivna ali fokalno neenakomerno pozitivna re- akcija pa za spremembe nizke stopnje ali spre- membe, ki niso povezane s HPV, • kot dodatno metodo, kadar se ocene diagno- stično težavnih ploščatoceličnih sprememb med različnimi patologi ne ujemajo in je v dife- rencialni diagnozi PIL-VS (CIN2 ali CIN3), • izjemoma v vzorcih, v katerih morfološko nismo našli PIL-VS (ocenjeni manj kot ali enako CIN1), vendar obstaja tveganje, da bomo spregledali morebitne spremembe visoke stopnje; tvegani primeri so tisti, ki imajo predhodno citološko oceno PIL-VS, APC-VS, APC-N/ HPV16+, AŽC-N. Imunohistokemično barvanje na p16 pomaga pri- kazati displastičen epitelij v zgornjih primerih, ko bi lahko spregledali PIL-VS, zlasti v pičlih in poško- dovanih vzorcih (npr. v abradatu cervikalnega ka- nala) – pri tem pa priporočila poudarjajo, da mora pri ponovnem pregledu HE preparata pozitivni se- gment epitela za diagnozo PIL-VS izpolnjevati tudi morfološke kriterije. Z izjemo zgornjih primerov praviloma velja, da imunohistokemično barvanje na p16 ni potrebno za histopatološko diagnozo ploščatoceličnih le- zij, ki morfološko ustrezajo CIN1 ali CIN3, ali pa ne ustrezajo kriterijem za PIL (negativne). Informatizacija histopatoloških izvidov Namen standardiziranega informatiziranega histo- patološkega izvida je, da vsi oddelki za patologijo v Sloveniji ginekologom posredujejo enake podatke (standardni nabor podatkov), na enak način (stan- dardni zapis), v enakem obsegu (brez manjkajočih ali odvečnih podatkov) in posebna opažanja na- pišejo pod »Opombe.« Protokol za standardiziran histopatološki izvid za patologijo materničnega vratu, ki je del Smernic, vsebuje osnovni nabor podatkov in je osnova za pripravo informatizirane- ga izvida. Pri izvajanju informatizacije bomo upo- števali zahteve stroke, da se histopatološki izvid z vsemi potrebnimi podatki vnese v (prilagojen) in- formacijski sistem samo enkrat. S strani patologov pripravljen nabor podatkov v histopatološkem iz- vidu bomo uskladili še z ginekologi, ki se glede na histopatološki izvid odločajo o nadaljnji obravnavi ženske, in upoštevali Register ZORA, ki spremlja in nadzira kakovost na tem področju. Predvidevamo, da bo do vzpostavitve e-ZORA ostal izvid za gine- kologa v tiskani obliki, podatki v e-obliki pa se po- šljejo v Register ZORA. Zaključek Histopatološka diagnoza, ki jo postavimo na tkiv- nem vzorcu materničnega vratu, pomembno vpli- va na nadaljnjo obravnavo bolnic s predrakavimi spremembami in rakom materničnega vratu. Upa- mo, da bodo standardizirani in informatizirani hi- stopatološki izvidi materničnega vratu omogočili tudi lažje zbiranje izvidov, na podlagi katerih bodo mogoče bolj zanesljive epidemiološke analize pa- tologije materničnega vratu kot tudi bolj zanesljive analize primerjave citologije, izvidov HPV testov in kolposkopije v Državnem presejalnem programu zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb ma- terničnega vratu (ZORA) z namenom zagotavljanja in nadzora kakovosti dela vseh izvajalcev progra- ma. Literatura 1. Strojan Fležar M, Frković Grazio S, Gutnik H, Gašljević G, Glumbić I, Bračko M. Smernice za standardizacijo postopkov in histopatoloških izvidov na področju ginekološke patologije – cervikalna neoplazija. Do- segljivo na: http://www.zpsm.si/normativi-in-smer- nice/ 2. Strojan Fležar M. Nove smernice in obrazec za cer- vikalno patologijo. V: Ivanuš U (ur.), et al. Zbornik predavanj. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2014, str. 73–76. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 103 3. Wells M, Östor AG, Crum CP . Tumors of the uterine cervix. In: Tavassoli FA, Devilee P . Eds. WHO Classifi- cation of Tumors, Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2003. p. 260–289. 4. Stoler M, Bergeron C, Colgan TJ, Ferenczy AS, Her- rington CS, Kim K-R, et al. Squamous cell tumours and precursors. Tumours of the uterine cervix. In: WHO Classification of Tumors of Female Reproduc- tive Organs. Lyon: IARC Press; 2014. p. 169–182. 5. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, s sod. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendation from the College of American Society for Colposcopy and Cervical Pa- thology. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 1266–97. 6. Wilbur DC, Colgan TJ, Ferenczy AS, Hirschowitz l, Loening T, Mc_Cluggage WG, et al. Glandular tu- mors and precursors. Tumours of the uterine cervix. In: WHO Classification of Tumors of Female Repro- ductive Organs. Lyon: IARC Press; 2014. p. 183–194. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 104 Uvod Pri zdravljenju predrakavih sprememb maternič- nega vratu danes najpogosteje uporabljamo eksci- zijske metode, katerih velika prednost je med dru- gim tudi ta, da omogočajo histopatološki pregled odstranjenega tkiva (1). V veliki večini primerov z ekscizijo oz. konizacijo, ki jo največkrat opravimo s tehniko ekscizije transformacijske cone z električno zanko (angl. Large Loop Excision of Transformation Zone – LLETZ), bolezenske spremembe pozdravi- mo, v določenem deležu pa spremembe vztrajajo ali se ponovno pojavijo. Znak vztrajanja (perzi- stence) ali ponovitve (rekurence) bolezni (PRB) so patološki citološki brisi v obdobju spremljanja po opravljenem posegu. Delež bolnic s PRB po opra- vljenem LLETZ-u v objavljenih študijah močno va- riira, v večini pa je manjši od 15 %. Ocena stanja ekscizijskih robov pri konizaciji  Med dejavnike, ki vplivajo na pogostost PRB, šteje- mo tudi prizadetost robov ekscidiranega tkiva. Po- datki o tem, kako pogosto v tkivu, odstranjenem z LLETZ, displastične spremembe segajo v ekscizijski rob, se v literaturi močno razlikujejo – v objavlje- nih serijah se ta delež giblje od 9 % do 54 % (2). Histopatološka ocena stanja ekscizijskih robov pri konizaciji  Snježana Frković Grazio UKC Ljubljana, Oddelek za patologijo, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Pri zdravljenju predrakavih sprememb materničnega vratu danes najpogosteje uporabljamo eksci- zijske metode. V veliki večini primerov z ekscizijo oz. konizacijo, ki jo največkrat opravimo s tehniko ekscizije transformacijske cone z električno zanko (angl. Large Loop Excision of Transformation Zone – LLETZ), bolezenske spremembe pozdravimo, v določenem deležu pa spremembe vztrajajo ali se ponovno pojavijo. Znak vztrajanja oziroma ponovitve bolezni (PRB) so patološki citološki brisi v ob- dobju spremljanja po opravljenem posegu. Delež bolnic s PRB po opravljenem LLETZ-u se v objavlje- nih študijah močno razlikuje, v večini pa je manjši od 15 %. Med dejavnike, ki vplivajo na pogostost PRB, štejemo tudi prizadetost robov ekscidiranega tkiva. Podatki o tem, kako pogosto v tkivu, odstranjenem z LLETZ, displastične spremembe segajo v ek- scizijski rob, se v literaturi močno razlikujejo – v objavljenih serijah se ta delež giblje od 9 % do 54 %. V več študijah se je izkazalo, da je tveganje za PRB večje, če displastične spremembe segajo v endocervikalni rob, kot pa če je prizadet le ektocervikalni rob. Tveganje je večje tudi pri starejših bol- nicah. Čeprav navedeni rezultati kažejo, da je napovedna vrednost ocene stanja ekscizijskih robov, še zlasti pri LLETZ, omejena, je dovolj pomembna, da ostaja sestavni del rutinskega histopatološke- ga izvida, saj vsaj v določenih primerih lahko pomaga pri odločitvi o nadaljnjih diagnostičnih in/ali terapevtskih postopkih. Vrednost tega dejavnika, enako kot vseh drugih histopatoloških dejavnikov, bo nedvomno večja, če bo obravnava bolnice vodena multidisciplinarno, sodelovanje med kolpo- skopistom in patologom/citologom pa čim tesnejše. Ključne besede: konizacija, ekscizijski rob, histopatološki izvid Razlogi za te velike razlike so lahko različni, saj na pogostost prizadetosti robov vplivajo številni de- javniki, ki so povezani z bolnico (npr. starost), na- ravo bolezenskih sprememb (razširjenost, stopnja), ginekologom (izurjenost, obseg preiskav pred po- segom, izvedba posega) in patologom (obsežnost in natančnost preiskave). V idealnih primerih dobimo z metodo LLETZ stož- často oz. diskoidno oblikovan del porcije maternič- nega vratu, pri katerem ločimo tri robove: ektocer- vikalni rob (zunanji rob baze, prekrite s sluznico), endocervikalni rob (rob cervikalnega kanala, pravi- loma ob vrhu konusa) ter globoki lateralni oz. radi- alni rob, ki ga predstavlja plašč stožca. Neredko so vzorci LLETZ na eni strani odprti oz. razprti (imajo obliko črke U) ali pa so poslani v dveh ali več delih. Poslano tkivo vzorči patolog v celoti, pri makro- skopskem rezanju pa se uporabljata dva pristopa (3, 4). Pri prvem, t.i. radialnem rezanju, sveže tkivo konusa odpremo s škarjami skozi cervikalni kanal, ga razpremo in pripnemo na ustrezno podlago s sluznično stranjo navzgor, fiksiramo (čez noč) in nato serijsko zaporedno režemo na rezine debeline 2–3 mm. Pri drugem, t.i. serijskem zaporednem re- zanju, celoten fiksiran konus narežemo na zapore- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 105 dne sagitalno oz. parasagitalno potekajoče rezine debeline 2–3 mm. Patolog lahko opredeli lokacijo sprememb, ki jo lahko uporabimo za korelacijo s kolposkopskim izvidom, le takrat, ko mu ginekolog pošlje orientiran vzorec (običajno s šivom na 12. uri). O tem, kako obsežno naj bo vzorčenje z dodatnimi globljimi rezinami posameznega bloka, med pato- logi ni enotnega pogleda. Prevladuje mnenje, da zadostuje že ena rezina, v kateri pa mora biti zajeta celotna površina sluznice in vsi ekscizijski robovi – večinoma to dosežemo z rezanjem stopničaste se- rije rezin (običajno vsaj 5 rezin v razmaku približno 200 μm). Globlji rezi so potrebni v primerih, če sto- pnja bolezenskih sprememb v bioptičnem vzorcu ni skladna z napotno diagnozo ali če so spremem- be sumljive za invazijo. Takšen način vzorčenja pri- poročajo tudi slovenske Smernice za standardizaci- jo postopkov in histopatoloških izvidov na podro- čju cervikalne neoplazije (5). Histopatološki izvid mora obvezno vsebovati tudi podatek o tem, ali patološka najdba (PIL, AIS, in- vazivni karcinom) sega v rob in v katerega izmed robov. Če gre za invazivni karcinom, ki ne sega v robove, mora patolog natančno določiti razdaljo tumorja od najbližjega ekscizijskega roba in ga specificirati. Ocena stanja ekscizijskih robov je dostikrat težka in nezanesljiva, včasih pa sploh nemogoča. Oceno lahko otežujejo termični artefakti, ki so pogosti v področju robov pri vzorcih, odvzetih z LLETZ (6, 7). V teh primerih nam lahko včasih pomagata imu- nohistokemični barvanji za p16 ali Ki67, ki kažeta tipično pozitivno reakcijo tudi v PIL-VS, ki je močno termično poškodovan in suboptimalen za oceno morfologije. Ocena robov prav tako ne bo možna v primerih, ko je epitel povsem odluščen, površi- na vzorca pa denudirana. Ocena stanja robov je še zlasti problematična v primerih, ko je tkivo od- stranjeno v več delih, še posebej, če teh vzorcev ni mogoče zanesljivo orientirati oz. natančno določiti njihovega medsebojnega odnosa. Pomen ocene stanja ekscizijskih robov je pri inva- zivnem karcinomu nedvomen, saj skupaj z drugi- mi lastnostmi tumorja, ki jih moramo standardno opredeliti v histopatološkem izvidu, odločilno vpli- va na nadaljnjo obravnavo bolnic. Bolj vprašljiv pa je njen pomen pri prekurzorskih lezijah. Podatki v literaturi so pogosto nasprotujoči, rezultate različ- nih študij pa je zaradi razlik v metodologiji in defi- nicijah težko medsebojno primerjati. Dejstvo je, da pri veliki večini bolnic, zdravljenih s klasično koni- zacijo ali LLETZ (ne glede na to, ali so bili ekscizijski robovi pozitivni ali negativni) ne pride do PRB. Po drugi strani pa ni dvoma, da je verjetnost PRB zna- čilno povezana s prizadetostjo ekscizijskih robov. Obsežna meta-analiza 66 študij, ki so proučevale to povezavo in v katere je bilo vključenih več kot 35.000 preiskovank, je pokazala, da je bilo razmer- je tveganj pri bolnicah z negativnimi robovi in pri bolnicah s pozitivnimi ali neopredeljivimi robovi za PRB katerekoli stopnje 5,47, za PRB visoke stopnje (CIN2 ali CIN3) pa 6,09. Pri bolnicah, ki so bile zdra- vljene s klasično konizacijo, je bila pri negativnih robovih pogostost PRB katerekoli stopnje 2 %, pri pozitivnih 27 %, razmerje tveganj pa 7,37. Pri bol- nicah, ki so bile zdravljene z LLETZ, je bila pri nega- tivnih robovih pogostost PRB katerekoli stopnje 7 %, pri pozitivnih 22 %, razmerje tveganj pa 3,34 (8). V več študijah se je izkazalo, da je tveganje za PRB večje, če displastične spremembe segajo v endo- cervikalni rob, kot pa če je prizadet le ektocervikal- ni rob. Tveganje je večje tudi pri starejših bolnicah. Zaključek Čeprav navedeni rezultati kažejo, da je napovedna vrednost ocene stanja ekscizijskih robov (še zlasti pri LLETZ) omejena, je dovolj pomembna, da ostaja sestavni del rutinskega histopatološkega izvida, saj vsaj v določenih primerih lahko pomaga pri odlo- čitvi o nadaljnjih diagnostičnih in/ali terapevtskih postopkih. Vrednost tega dejavnika, enako kot vseh drugih histopatoloških dejavnikov, bo nedvo- mno večja, če bo obravnava bolnice vodena multi- disciplinarno, sodelovanje med kolposkopistom in patologom/citologom pa čim tesnejše. Literatura 1. Lindeque BG. Management of cervical premali- gnant lesions. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19: 545–61. 2. Jakus S, Edmonds P , Dunton C, King S. Margin status and excision of cervical intraepithelial neoplasia: a review. Obstet Gynecol Surv 2000; 55: 520–7. 3. Hirschowitz L, Ganesan R, Singh N, McCluggage WG. Dataset for histological reporting of cervical neopla- sia. April 2011. Dosegljivo na: http://www.rcpath. org/publications-media/publications/datasets/cer- vical-neoplasia.htm 4. Histopathology reporting in cervical screening – an integrated approach. 2nd edition. NHSCSP Publica- tion No 10. Sept 2012. Dosegljivo na: http://www. cancerscreening.nhs.uk/cervical/publications/nhsc- sp10.pdf 5. Združenje za patologijo in sodno medicino SZD: Smernice za standardizacijo postopkov in histopa- toloških izvidov na področju ginekološke patologi- je. Jan 2014. Dosegljivo na: http://www.zpsm.si/wp- content/uploads/2015/01/Maternični-vrat.pdf 6. Montz FJ, Holschneider CH, Thompson LDR. Large- loop excision of the transformation zone: Effect on Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 106 the pathologic interpretation of resection margins. Obstet Gynecol 1993; 81: 976–82. 7. Ioffe OB, Brooks SE, De Rezende RB, Silverberg SG. Artifact in cervical LLETZ specimens: correlation with follow-up. Int J Gynecol Pathol 1999; 18: 115– 21. 8. Ghaem-Maghami S, Sagi S, Majeed G, Soutter WP . Incomplete excision of cervical intraepithelial neo- plasia and risk of treatment failure: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 985–93. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 107 Uvod Elementi fizioterapevtske obravnave so v pred in po operativno obravnavo pacientov vključeni že stoletja. V 5. stoletju pred našim štetjem je Hipokrat priporočal »popravljalne« vaje in uporabil masažo kot terapijo pri zaprtju. Kasneje je zdravilec Caeli- us Aurelianus, ki je živel v obdobju 400 let našega štetja uporabil hidrogimnastiko, kinezioterapijo in vaje z utežmi za rehabilitacijo sklepov. Fizioterapija kot stroka je doživela razcvet v ZDA v zgodnjem 20 stoletju, ko je Mary McMillan razvila različne pripo- močke za rehabilitacijo po operaciji v vojni ranje- nih vojakov (1). Danes fizioterapija vključuje obrav- navno pacientov pred in po različnih operativnih posegih npr. pred in po ortopedskih operacijah in transplantacijah. Ima pa tudi pomembno vlogo v ginekologiji in ginekološki onkologiji tako pred in po ginekoloških operacijah. Vendar vloga fiziote- rapije pred in po ginekoloških operacijah ni tako dobro definirana kot je npr. vloga fizioterapije pred in po rekonstrukciji sprednje in zadnje križne vezi, kjer je rehabilitacija z dokazi podprta. Tako je zasle- diti številne objavljene raziskave, ki so ugotavljale učinkovitost programov vadbe doma v primerjavi s programom vadbe pod nadzorom fizioterapevta, vpliv pogostnosti in število obravnav na izid reha- bilitacije, učinkovitost različnih programov vadbe na laksnost ligamentov po operaciji… (2). V pri- merjavi s tem fizioterapevtska obravnava pred in po ginekološki operaciji ni z dokazi podprta oz. so dokazi o učinkovitosti rehabilitacije bodisi pred ali po ginekološki operaciji zelo pomanjkljivi. Cilji fizioterapevtske obravnave pacientk z ope- rativnim zdravljenjem so v grobem enaki kot pri Vloga fizioterapije po operativnem zdravljenju sprememb materničnega vratu Darija Šćepanović UKC Ljubljana, Ginekološka klinika, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek Namen prispevka je na podlagi pregleda literature predstaviti priporočila za fizioterapevtsko obrav- navo žensk po operativnem zdravljenju sprememb materničnega vratu. Predstavljena bo vloga fi- zioterapije predvsem po vaginalnih in abdominalnih histerektomijah (in trahelektomijah) ter lapa- roskopskih histerektomijah (in trahelektomijah). Na kratko bodo opisani elementi fizioterapevtske obravnave tudi pred ginekološko operacijo, saj je le ta pogoj za optimalno obravnavo po operaciji. Večina priporočil za fizioterapevtsko obravnavo pred in po ginekološki operaciji je nastala zgolj na podlagi kliničnih izkušenj, saj so dokazi o njeni učinkovitosti zelo pomanjkljivi. Ključne besede: ginekološke operacije, fizioterapija pri ginekoloških operacijah, abdominalna gine- kološka operacija, vaginalna ginekološka operacija. drugih abdominalnih operacijah. Fizioterapevtska obravnava po ginekološki operaciji je usmerjena predvsem v preprečevanje respiratornih in cirku- latornih motenj, olajšanje gibanja, poučevanje pravilne mehanike gibanja in obravnavo mišično skeletnih težav, ki so posledica operativnega pose- ga (3). Da bi zagotovili kar se da optimalno fiziote- rapevtsko obravnavno, se mora le ta začeti že pred operacijo. Prispevek definira vlogo fizioterapije po operativ- nem zdravljenju zaradi sprememb materničnega vratu. Predstavljena bo vloga fizioterapije pred- vsem po operativnem zdravljenju, pri katerem narava operacije zahteva fizioterapevtsko obrav- navno. To so predvsem vaginalne in abdominalne histerektomije ter laparoskopske histerektomije in trahelektomije. Da bi zagotovili kar se da opti- malno fizioterapevtsko obravnavno, se mora le ta začeti že pred operativnim zdravljenjem. Zato bo najprej na kratko predstavljen ta del fizioterapev- tske obravnave. Fizioterapevtska obravnava pred operativnim posegom Predoperativna obravnava v obliki dajanja navodil je lahko individualna ali v skupini, vendar avtorji izpostavljajo, da če je le mogoče naj bo le ta indi- vidualna (4). Lahko je pred ali ob samem sprejemu v bolnico. Kot pri vsaki operaciji imajo tudi pri ginekoloških operacijah tukaj nekatere pacientke večje tveganje za pooperativne komplikacije. Subjektivna ocena mora vključevati oceno splošnega dobrega poču- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 108 tja, obstoječih respiratornih (respiratorna obolenja, kajenje, debelost) ali cirkulatornih problemov (glo- boka venska tromboza, pljučna embolija) in funkci- jo medeničnih organov (t.j. zaprtje oteženo odvaja- nje blata, povečana frekvenca uriniranja, urgenca, urgentna urinska inkontinenca) (5). Za prepreče- vanje respiratornih problemov je zato izrednega pomena učenje tehnik globokega dihanja in učin- kovitega izkašljevanja. Vaje, ki izboljšajo vensko cir- kulacijo in zgodnja mobilizacija lahko pripomorejo k preprečevanju cirkulatornih zapletov. Priprava na operacijo naj vključuje tudi informacijo o pravilni mehaniki gibanja, kar bo olajšalo poope- rativno mobilizacijo (gibanje po postelji, vstajanje in leganje v posteljo, vstajanje, sedanje na stol, funkcijske aktivnosti) in zmanjšalo pritisk v trebu- šni votlini. Seznaniti jo je potrebno tudi z načini za- ščite rane med kašljanjem. Idealno je, če je pacientka pol leta pred operacijo napotena na fizioterapevtsko obravnavo mišic me- deničnega dna. V nasprotnem primeru pa mora pacientka dobiti informacijo o vadbi mišic mede- ničnega dna in funkcijski rabi le teh. Za zmanjšanje pritiska na medenično dno je po- membno učenje pravilne tehnike odvajanja blata, ki vključuje pravilen položaj in aktivacijo ustreznih mišic (4). Učenje vaj za krepitev trebušnih mišic pred ope- racijo lahko olajša njihovo aktivacijo po operaciji. Poleg tega lahko pripomorejo k boljši stabilnosti hrbtenice in medenice, k preprečevanju bolečin v hrbtu in ponovni vzpostavitvi mišične funkcije po operaciji (6). Predoperativna fizioterapevtska obravnava mora vključevati tudi informacije glede omejitev, ki jih bo po operaciji potrebno upoštevati, aktivnosti, ki so priporočljive in informacije o poteku rehabilita- cije. Fizioterapevtska obravnava po operativnem posegu Fizioterapevtska obravnava se lahko začne že takoj po ginekološki operaciji. Takšen pristop poudarja funkcionalno mobilnost in aktivnosti vsakdanje- ga življenja. Dodatna rehabilitacija pa vključuje še preventivne ukrepe za globoko vensko trombozo in dihalne vaje. Vključeni so tudi fizioterapevtski postopki za povečanje mobilnosti, navodila za za- ščito kirurške rane, ki so večinoma določena glede na kirurški pristop (3). Vsi fizioterapevtski postop- ki so individualizirani za pacientko, glede na vrsto operacije in ob upoštevanju vseh pooperativnih zapletov in načina življenja po odhodu iz bolnišni- ce (4). Na dan operacije je najbolje videti pacientko nepo- sredno po operaciji. Preverimo operacijski zapisnik s pomočjo katerega pridobimo natančne informa- cije o postopku operacije. Le z upoštevanjem vr- ste, resnosti in izida operacije lahko pravočasno in učinkovito izvedemo fizioterapevtsko obravnavo. K oceni sodi tudi ocena stanja zavesti, kjer ugotovi- mo ali pacientka spi ali je omotična oziroma budna. Preverimo prag bolečine, analgezijo, rano, cevke in položaj pacientke, ki je po navadi leže na hrbtu. Fizioterapija je na dan operacije kratka, poudarek pa je na zagotavljanju optimalne respiratorne in cirkulatorne funkcije z dihalnimi vajami in vajami za izboljšanje cirkulacije. Izvede avskultacijo prsne- ga koša, cirkulacijo goleni pa preveri s Homanovim testom, palpacijo ali opazovanjem. Spodbuja se globoko dihanje z kratkimi inspiratornimi zadržki (7). Še posebno so ogrožene kadilke, pacientke s prekomerno telesno težno in obstoječimi respira- tornimi obolenji (8). Po vaginalnih operacijah pacientke običajno nima- jo težav z globokim dihanjem. Posebno pozornost je potrebno nameniti kadilkam, pri katerih lahko globoko dihanje izvabi kašelj in se ga zato raje iz- ogibajo (8). Pri abdominalni operaciji daje fizioterapevt tudi oporo v področju rane (z rokami, z blazino ali z bri- sačo), ter pomaga pacientki pri izkašljevanju. Paci- entka naj ponavlja te vaje vsako uro (3). Pri produktivnem kašlju je potrebna pomoč pri od- stranjevanju sekreta. Pri abdominalni operaciji so vertikalni in visoki rezi še posebno boleči in ovirajo pacientko pri izkašljevanju, kar je potrebno upo- števati pri zdravljenju v smislu podpore in zmanj- ševanja bolečine. Po vaginalni operaciji ima pacientka običajno vsta- vljen trak v nožnico, kar lahko zaradi povečanega pritiska v medenici povzroči neudobje in bolečine v križu. Ogrevanje in nežno zibanje medenice na boku lahko bolečine olajša. V eni od raziskav so ugotavljali učinke jazz glasbe na postoperativno bolečino in srčni utrip pri paci- entkah po elektivni histerektomiji (9). Ugotovili so, da je bil pri pacientkah, ki so po operaciji 30 minut poslušale jazz glasbo srčni utrip pomembno nižji v primerjavi s kontrolno skupino. Tudi intenziteta bo- lečine je bila v primerjavi s kontrolno manjša. Prvi dan po operaciji je pacientka običajno bolj bu- dna in ima boljši nadzor nad bolečino, kar ji omo- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 109 goča, da se posede in sedi vsaj 10 min. Da se zmanj- ša možnost dihalnih zapletov, je potrebna čimprej- šnja mobilizacija pacientke (8). Pokažemo ji obra- čanje v postelji in dvigovanje iz ležečega v sedeč položaj. Izogiba naj se uporabi trapeza, saj lahko postane »odvisna« od njega in ima kasneje težave doma pri vstajanju. Zaradi prekomerne rabe trape- za lahko pride do bolečin v ramenskem obroču in do bolečega trebuha. Pacientka mora tudi prvi dan po operaciji vsako uro nadaljevati z globokim diha- njem in asistiranim izkašljevanjem, vsakih 15 minut pa mora izvajati vaje za cirkulacijo s spodnjimi udi. V raziskavi (9) so ugotovili, da je povečana venska cirkulacija v mečih in femoralnih venah prisotna le še 10–15 minut po izvajanju plantarne/dorzalne fleksije, zato je potrebno spodbujati pacientke, da izvajajo te vaje vsakih 15 minut. Po obsežnih abdominalnih operacijah npr. po to- talni abdominalni histerektomiji se lahko pojavijo težave z vetrovi. Literatura za lajšanje priporoča zibanje medenice (anteriorni/posteriorni nagib), aktivacijo m. transversus abdominis, masažo in zgo- dnjo mobilizacijo (6). Drugi dan po operaciji pacientka nadaljuje z vaja- mi iz prvega dne in hoja na kratke razdalje, če je potrebno s pomočjo fizioterapevta. K vajam vklju- čimo še nežno zibanje medenice, kar pomaga pri lajšanju neudobja v hrbtu zaradi daljšega ležanja. Aktivacija m. transversus abdominis bo izboljšala zmogljivost mišice in pripomogla k lajšanju bole- čin zaradi vetrov. Zaradi zmanjšanja analgetičnih sredstev ima lahko pacientka večje bolečine in težje izkašljuje. V tem primeru je priporočljivo fizi- oterapevtsko obravnavo izvajati okoli 20 minut po analgeziji. Pri kašljanju naj sedi na robu postelje s podprtimi nogami. Z blazino ali v svitek zvito bri- sačo naj podpira rano (ali presredek pri vaginalni operaciji), da zagotovi dobro oporo pri kašljanju. Nekatere pacientke po operaciji težko globoko di- hajo in vzdržujejo normalen volumen pljuč. V tem primeru je za spodbujanje globokega dihanje lah- ko koristna spirometrija. Izogibati se je potrebno vajam in aktivnostim, ki čezmerno povečajo pritisk v trebušni votlini (4). Od tretjega dne in naprej se lahko stopnja aktivno- sti poveča. Pri tem se spodbuja daljše sedenje in hoja na daljše razdalje, ter nadaljevanje s terapev- tskimi vajami iz prejšnjih dni. Vaje za krepitev mišic medeničnega dna priporočajo šele takrat, ko je od- stranjen urinski kateter (4). Glede izvajanja vadbe mišic medeničnega dna, ko je še urinski kateter vstavljen, se mnenja delijo. Nekateri so mnenja, da se vadba ne sme izvajati, dokler je urinski kateter še vstavljen, ker naj bi bila vadba neučinkovita, lahko pa bi povzročila celo poškodbo sečnice ali druge neželene učinke (11). Spet drugi so mnenja, da vadbo lahko izvajajo, če jih pri tem ne ovira bo- lečina (4). Prav tako so v literaturi različna mnenja, kdaj po odstranitvi katetra lahko pacientka začne z vadbo mišic medeničnega dna. Ponekod jo svetu- jejo takoj po odstranitvi katetra, drugje pa šele po prvem kontrolnem pregledu pri kirurgu, ki je nekje 6 tednov po operaciji. Pred odpustom je potrebno pacientko poučiti o okrevanju doma, ki je pri vaginalnih in laparo- skopskih operacijah običajno hitrejše. Krajši je tudi čas hospitalizacije. Upoštevajoč vrsto operacije in zdravnikova navodila, jo je potrebno informirati o tem, kdaj se lahko vrne na delo, kdaj lahko začne s telesno dejavnostjo, domačimi opravili, vožnjo z avtom, rekreativnimi dejavnostmi. Pacientko je po- trebno spodbujati, da prične z hojo, najprej poča- sno, ki jo počasi stopnjuje do 6 tednov po operaciji in sicer 30 do 40 minut hitre hoje 3 krat tedensko do 6 tednov po operaciji. Pacientkam je potrebno svetovati, da se na dan večkrat uležejo in počivajo, saj se doma zlahka utrudijo. Vožnje avtomobila se naj izogiba dokler ji nenadni, hitri gibi povzročajo bolečino, to je nekje od 4 do 6 tedna. Izogibati se je potrebno visoko intenzivnim aktivnostim kot so tenis, tek, odbojka…tja do 10. oz. 12 tedna po operaciji. Nizko intenzivne aktivnosti kot so plava- nje, nizko odbojna aerobika se lahko pričnejo po 6 tednih po operaciji oz. po kontrolnem pregledu pri kirurgu. Po tem pregledu se lahko, če ni posebnosti vrnejo tudi na delo s polnim delovnim časom. Že med hospitalizacijo in tudi ob odpustu je po- trebno poudarjati pomembnost varovanja hrbte- nice in pravilnega dvigovanja bremen z namenom varovanja trebušne stene in rane. Po operaciji je prvih 6 tednov dovoljeno dvigovanje le lažjih pred- metov (okrog 1 kg), težje predmete pa šele po 8 do 10 tednih (4). Pri vseh aktivnostih, ki povečujejo pritisk v tre- bušni votlini je potrebno hoteno aktivirati mišice medeničnega dna in mišico transversus abdominis. Dosledno je potrebno upoštevati tudi pravilno teh- niko defekacije. Poleg tega se pri pacientkah po va- ginalni histerektomiji priporoča, da med poskusom iztrebljanja za zaščito z roko podprejo presredek. Limfedem Pri pacientkah, ki so jim pri operaciji odstranili medenične bezgavke se lahko razvije limfedem v spodnjih udih, v spodnjem delu trebuha in/ali dimljah. Potrebno jih je informirati o ukrepih za preprečevanje limfedema kot so izogibanje statič- nim položajem, večkratna elevacijo spodnjega/-ih uda/-ov, ponavljanje terapevtskih vaj tekom dne- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 110 va, izogibanje težkim in ponavljajočim se aktivno- stim s spodnjim/-i udom/-i, uporabo kompresij- skih oblačil med izvajanjem vaj, izogibanje upora- bi oblačil, ki bi lahko ovirala cirkulacijo, primerna prehrana, izogibanje visoki vročini in izogibanje injekcijam na poškodovanem/-ih spodnjem/-ih udu/-ih (12). Pacientke je potrebno tudi opozoriti na znake, ki lahko nakazujejo limfedem. To so predvsem obču- tek teže in oteklina na spodnjih udih, v področju simfize in vulve. V primeru teh znakov je potrebno čim prej obiskati zdravnika in fizioterapevta. Ta- kojšnja obravnava lahko zmanjša stopnjo edema in omogoči pacientki lažje obvladovanje edema, saj limfedem povzroča izgubo funkcije spodnjega uda, bolečino in neudobje ter posledično vpliva na psihološko slabo počutje (13). Celostna obrav- nava limfedema zajema manualno limfno drenažo, kompresijsko povijanje, elevacijo uda, terapevtsko vadbo in skrb ter nego kože (12). Ambulantna fizioterapija po operaciji Idealno bi bilo, da bi bila ženska po prvem kontrol- nem pregledu pri ginekologu napotena na fizio- terapevtsko obravnavo za oceno okrevanja. Poleg tega je cilj fizioterapevtske obravnave zmanjšati morebitno bolečino in obravnavo morebitnih novo nastalih težav. Posledica ginekološke operacije je lahko poškodba mišic, kosti ali vezivnega tkiva. Poškodba perifernih živcev je lahko direktna ali in- direktna posledica operacije, kar ima lahko za po- sledico spremembe v delovanju sečnega mehurja, črevesja, bolečino, spolne motnje in parastezije (14–16). V Tabeli 1 so opisani najpogostejši simpto- mi, ki se lahko pojavijo po ginekološki operaciji in pa priporočeni fizioterapevtski postopki (3, 4). Zaključek Vloga fizioterapije po operativnem zdravljenju sprememb materničnega vratu je usmerjena pred- vsem v preprečevanje respiratornih in cirkulator- nih zapletov, spodbujanje čimprejšnje aktivacije, učenje pravilne mehanike gibanja in krepitev tre- bušnih ter mišic medeničnega dna. Da bi zagoto- vili optimalno obravnavo, se mora fizioterapevtska obravnava začeti že pred operacijo. Literatura 1. Murphy W. Healing the generations: A history of physical therapy and the American physical therapy association. Lyme, CT: Greenwich; 1995. 2. Van Grinsven, van Cingel REH, C. J. M. Holla CJM, van Loon CJM. Evidence-based rehabilitation follow- ing anterior cruciate ligament reconstruction. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc (2010) 18:1128–44 3. Zachwieja MM, Mutone MF. Physical therapy man- agement before and after gynecologic surgeries. In: Iron JM, Iron GL. Women’s Health in Physical therapy. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2010. p. 185–205. 4. Sapsford R, Bullock-Saxton J, Markwell S. Physiother- apy and gynaecological surgery. Women’s health: A Textbook for physiotherapists. 1th ed. London: WB Saunders Company Ltd; 1998. p. 466–73. 5. Cook T. Gynaecological surgery. In: Mantle J, Haslam J, Barton S. Physiotherapy in obstretics and gynae- cology. 2th ed. London: Buterworth-Heinemann; 2004. p. 309–30. 6. Richardson CA, Jull GA. An historical perspective on the development of clinical techniques to evaluate and treat the active stabilizing system of the lumbar spine. Aust J Physiother Monograph. 1995; 1: 5–13. 7. Hall JC, Tarala R, Harris J, Tapper J, Christiansen K. Incentive spirometry versus routine chest physio- therapy for prevention of pulmonary complications after abdominal surgery. Lancet. 1991; 20: 53–6. Simptomi Fizioterapevtski postopki Neudobje v področju trebušne stene – motnje senzibilitete, bolečina Manualna terapija (mobilizacija brazgotine, prečno frikcijska masaža…) Disparevnija Manualna terapija (mobilizacija brazgotine v nožnici, manualna terapija miofascialnih prožilnih točk, masaža obravnava mišičnih fascij), vadba mišic medeničnega dna laser, tehnike desenzibilizacije Bolečina v področju nožnice, presredka med sedenjem ali nošenju obleke Mobilizacija brazgotine, manualna terapija miofascialnih prožilnih točk, laser, protibolečinska električna ali magnetna stimulacija Urinska inkontinenca, fekalna inkontinenca Ukrepi za zdrav življenjski slog, manualna terapija, vadba mišic medeničnega dna z ali brez biološke povratne zveze, magnetna terapija, vadba sečnega mehurja, metode za nadzor nuje Zaprtje Svetovanje glede prehrane, učenje pravilne tehnike odvajanja blata z ali brez biološke povratne zveze Radikularna bolečina, parastezije, šibkost mišic spodnje uda, bolečine v križi, v medeničnem obroču ali kolku Manualna terapija, kinezioterapija, elektroterapija Tabela 1. Pregled najpogostejših simptomov po ginekološki operaciji in njihovo lajšanje. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 111 8. Main E, Denehy L. Physiotherapy for respiratory and cardiac problems: Adults and paediatrics, 5ed, Phys- iotherapy Essentials, Churchill Livingstone; 2015. 9. Rafer L, Austin F, Frey J, Mulvey C, Vaida S, Prozesky J. Effects of jazz on postoperative pain and stress in patients undergoing elective hysterectomy. Adv Mind Body Med. 2015; 29: 6–11. 10. Luttrel N. The effect of ankle plantar flexion and dor- siflexion on venous blood floow velocity in postsur- gical patients. Honours thesis, Department of phys- iotherapy, University of Queensland; 1996. 11. Haslam J, Pomfret I. Should pelvic floor muscle ex- ercises be encouraged in people with an indwelling urethral in situ?. J Assoc Chart Physiother Women’s Health. 2002; 91: 18–22. 12. Stuiver MM, ten Tusscher MR, Agasi-Idenburg CS, Lucas C, Aaronson NK, Bossuyt PMM. Conservative interventions for preventing clinically detectable upper-limb lymphoedema in patients who are at risk of developing lymphoedema after breast cancer therapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 2. Art. No.: CD009765. DOI. 13. Yost KJ, Cheville AL, Al-Hilli MM, Mariani A, Barrette BA, McGree ME, Weaver AL, Dowdy SC. Lymph- edema after surgery for endometrial cancer: preva- lence, risk factors, and quality of life. Obstet Gynecol. 2014; 124: 307–15. 14. Brown JS, Sawaya G, Thom DH, Grady D. Hysterec- tomy and urinary incontinence: a systematic review. Lancet. 2000; 12: 535–9. 15. Goktas SB, Gun I, Yildiz T, Sakar MN, Caglayan S. The effect of total hysterectomy on sexual function and depression. Pak J Med Sci. 2015; 31: 700–5. 16. Kim HS, Kim K, Ryoo SB, Seo JH, Kim SY, Park JW et al. Conventional versus nerve-sparing radical surgery for cervical cancer: a meta-analysis. J Gynecol Oncol. 2015; 26: 100–10. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 112 Uvod Državni program zgodnjega odkrivanja predraka- vih sprememb materničnega vratu (DP ZORA) je organiziran presejalni program za raka, ki na po- dročju cele Slovenije poteka od leta 2003. Pred tem je potekalo priložnostno presejanje v okviru gine- kološke dejavnosti od leta 1960. Ciljna populacija programa so ženske, stare 20–64 let, cilj pa v ob- dobju treh let na preventivni ginekološki pregled z odvzemom brisa materničnega vratu (BMV) pri- vabiti več kot 70 % žensk. Namen programa je po- večati pregledanost ciljne skupine žensk programa ter zmanjšati incidenco, zbolevnost in umrljivost za rakom materničnega vratu (RMV) v Sloveniji. Odzivnost žensk na vabila V 12 letih delovanja je Koordinacijski center progra- ma ZORA na Onkološkem inštitutu poslal več kot 500.000 (prvih in ponovnih) vabil ter zabeležil več kot 100.000 odgovorov. To kaže, da DP ZORA do- bro deluje kot varnostni mehanizem pri ženskah, ki se pregleda niso udeležile same, nimajo izbranega ginekologa, jih ti ne povabijo ali pa se ne odzovejo na vabilo svojega izbranega ginekologa in jih bolj vzpodbudi vabilo iz koordinacijskega centra. V povprečju odgovori na naše vabilo 20 % žensk, na preventivni ginekološki pregled z odvzemom BMV pa jih gre 52 % (1). Triletna pregledanost ciljne populacije žensk Priporočen interval med presejalnimi pregledi je vsaj en ginekološki pregled z odvzemom BMV v ob- dobju treh let, po tem, ko je imela ženska v razmiku enega leta dva izvida BMV ocenjena kot normalna. Triletna pregledanost pomeni odstotni delež žensk Spodbujanje udeležbe: kakšne so posledice, če se ženska ne odzove vabilu Mojca Florjančič, Polona Škulj, Mojca Kuster, Maruška Ferjančič Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Državni program ZORA v vseh letih svojega delovanja na področju cele Slovenije dosega dobre re- zultate, tako v pregledanosti žensk, kot tudi v zmanjšanju incidence raka materničnega vratu. Še vedno ostaja skupina žensk, ki kljub številnim vabilom ne pride na presejalni pregled. Če zbolijo za rakom materničnega vratu, jim je bolezen odkrita v bolj napredovalem stadiju, kot pri tistih, ki se redno udeležujejo presejalnih pregledov. Ključne besede: rak materničnega vratu, vabilo na ginekološki pregled, odzivnost na vabilo, pre- gledanost v starosti 20–64 let, ki so v treh letih opravile vsaj en pregled z odvzemom BMV. Po 12 letih delovanja programa je triletna pre- gledanost žensk v starostni skupini 20–64 let na področju cele Slovenije več kot 70 %, posamezna manjša območja, regije in občine pa se med seboj še vedno zelo razlikujejo. Manjšo pregledanost je Register ZORA (RZ) zabeležil pri ženskah s stalnim prebivališčem v Notranjsko-kraški, Obalno-kraški, Podravski, Pomurski in Spodnjeposavski statistični regiji. Razlike so tudi med starostnimi skupinami pregledanih žensk; še vedno so najslabše pregle- dane ženske, stare 60–64 let (50 %), najbolj pa stare 20–24 let (86,6 %) (2). Zelo pomemben cilj DP ZORA je zmanjšati inciden- co RMV, kar je eden od vidnejših uspehov progra- ma, saj se je incidenca od uvedbe programa 2003 do leta 2014 prepolovila (z 211 novih primerov v letu 2003 na 105 novih primerov leta 2014) (4). Bolnice z RMV Najzgodnejše oblike raka potekajo brez simpto- mov. Krvavitev iz nožnice je najpogostejši zgodnji znak bolezni. Največkrat je to krvavitev, ki se pojavi po spolnih odnosih, pri defekaciji ali kot neredna krvavitev izven menstrualnega ciklusa oziroma kot pomenopavzna krvavitev. Kasnejši simptomi so odvisni predvsem od načina širjenja bolezni (5). Značilnost žensk, ki zbolijo za RMV je, da se večina od njih ne udeležuje rednih presejalnih pregledov v okviru programa ZORA. Več kot tretjina teh žensk opravi pregled šele takrat, ko se že pojavijo znaki bolezni (krvavitve, bolečine). Neodzivnice pravilo- ma zbolijo za razširjeno ali razsejano obliko raka, Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 113 pri kateri je napoved izida bolezni slabša. Pri žen- skah, ki se redno udeležujejo presejalnih pregle- dov, večinoma odkrijemo že predrakave spremem- be ali pa raka v začetnem stadiju, ko je ozdravljiv s preprostim operativnim posegom. Ženska v takih primerih praviloma ohrani maternico in lahko še vedno zanosi. Predvidevamo, da gre za pričakovani učinek presejalnega programa, saj se ob večji pre- gledanosti populacije in počasne narave napredo- vanja bolezni predrakave spremembe odkrivajo in zdravijo še predno se razvije RMV (2). Zgodovina BMV pri bolnicah z RMV, zbolelih leta 2012 V RZ na Onkološkem inštitutu je od leta 2003 evi- dentiranih preko 3 milijone izvidov BMV. Izvide BMV v RZ pošiljajo vsi citološki laboratoriji, ne gle- de na razlog odvzema. Za ta prispevek smo pregledali zgodovino BMV pri bolnicah, pri katerih je bila, po podatkih Registra raka RS, bolezen odkrita v letu 2012. V tem letu je za RMV zbolelo 118 žensk (3). Zanimalo nas je, koliko bolnic je imelo pred diagno- sticirano boleznijo evidentirane izvide BMV. Glede na zgodovino BMV smo jih razdelili v tri skupine: • presejalni status 0 (PS0): bolnice brez evidenti- ranih BMV pred postavitvijo diagnoze RMV, • presejalni status 1 (PS1): bolnice z evidentirani- mi BMV do 6 mesecev pred postavitvijo diagno- ze RMV in • presejalni status 2 (PS2): bolnice z evidentira- nimi izvidi BMV v obdobju 6–42 mesecev pred postavitvijo diagnoze RMV. Bolnice v skupini s presejalnim statusom 0 in 1 uvr- ščamo med neodzivnice programa ZORA, bolnice s presejalnim statusom 2 pa so redno hodile na gine- kološke preglede z odvzemom BMV. Tabela 1. Starostna struktura bolnic z RMV v letu 2012 glede na presejalni status. Presejalni status (PS) Starostna skupina 0 1 2 Skupaj 20–34 0 2 9 11 35–49 10 7 18 35 50–64 16 8 20 44 65+ 21 2 5 28 Skupaj 47 19 52 118 Kot je prikazano v Tabeli 1, so mlajše bolnice z RMV redno opravljale ginekološke preglede z odvze- mom BMV, v skupini neodzivnic, ki se pregledov niso udeleževale, pa je več starejših. Povprečna sta- rost bolnic s PS0 je 63 let, s PS1 51,9 let, bolnic s PS2 pa 48,3 let. Podobne rezultate nam kaže tudi triletna pregle- danost ciljne skupine žensk. V zadnjem triletnem obdobju (2011–2014) pregledanost presega ciljnih 70 % v starostni skupini 20–49 let, pri starejših žen- skah pa je pregledanost manjša od 70 % (6). V Tabeli 2 so prikazane histološke vrste rakov bol- nic z RMV v letu 2012. Ploščatocelični karcinom je najpogostejši v vseh treh skupinah. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je 85–90 % vseh invazivnih RMV ploščatoceličnih, 10– 15 % je adenokarcinomov. V Sloveniji je bil delež adenokarcinomov v obdobju 2001–2010 12 % (7). Ker je spremembe žleznih celic v brisu težko odkri- ti, se kljub presejanju incidenca adenokarcinoma ne manjša tako pomembno, kot ploščatoceličnega karcinoma. Tabela 2. Histološka vrsta rakov glede na presejal- ni status pri bolnicah z RMV v letu 2012. Presejalni status (PS) Histološka vrsta 0 1 2 Skupaj Ploščatocelični karcinom 37 17 35 89 Adenokarcinom 8 2 16 26 Drugi karcinomi 2 0 1 3 Skupaj 47 19 52 118 Adenokarcinom je v letu 2012 odkrit pri 22 % vseh bolnic z RMV, izmed bolnic, ki redno hodijo na pre- ventivne preglede (PS2) je teh 30,8 %, kar kaže na to, da je to vrsto raka težko odkriti in se pojavlja pri mlajših ženskah. V Tabeli 4 je prikazano število novih primerov RMV leta 2012 po kliničnem stadiju FIGO. Stadij opre- deljuje razširjenost bolezni ob diagnozi. V spodnji preglednici je prikazana nova klasifikacija gineko- loških rakov mednarodnega združenja ginekolo- gov in porodničarjev (FIGO) (8). Ti stadiji se še do- datno delijo glede na globino vraščanja v skupine A in B. Za našo obdelavo smo jih združili v stadij IA in IB ter stadij II in več. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 114 Tabela 3. Nova klasifikacija ginekoloških rakov mednarodnega združenja ginekologov in porodni- čarjev (FIGO). Stadij Obrazložitev Stadij I karcinom, omejen na maternični vrat (širjenje na telo maternice se ne upošteva) Stadij II karcinom se širi zunaj maternice, toda ne do medenične stene ali do spodnje tretjine nožnice Stadij III tumor se širi do medenične stene in/ali vključuje spodnjo tretjino nožnice in/ali povzroča hidronefrozo ali nefunkcionalno ledvico Stadij IV karcinom, razširjen zunaj male medenice ali (z biopsijo dokazano) vraščanje v sluznico mehurja ali rektuma; samo bulozni edem ne dovoljuje klasifikacije v stadij IV Tabela 4. FIGO stadij glede na presejalni status bolnic z RMV v letu 2012. Presejalni status (PS) FIGO stadij 0 1 2 Skupaj IA 0 4 23 27 IB 8 5 23 36 II+ 34 10 6 50 Neznan 5 0 0 5 Skupaj 47 19 52 118 Iz Tabele 4 je razvidno, da so bolnice, ki so se redno udeleževale ginekoloških pregledov z odvzemom BMV, zbolele za nižjim stadijem RMV (pri 88,5 % teh bolnic je bil ugotovljen stadij FIGO I), kot neodziv- nice (le 17 % bolnic s stadijem FIGO I). Le 11,5 % bolnic, ki so redno opravljale ginekološke pregle- de, je imelo ob diagnozi stadij FIGO II in več, med- tem ko je bilo med neodzivnicami takih kar 72,3 %. Primeri bolnic z RMV v letu 2012 glede na pre- sejalni status Primer št. 1 (PS0): bolnica ni hodila na preglede in pred ugotovitvijo bolezni nima evidentiranega nobe- nega izvida BMV Gospa B. L. je prejela dve vabili iz Registra ZORA, in sicer 28. 10. 2004 in 22. 6. 2006, na kateri se ni od- zvala. Rodila je 3-krat, 1-krat je imela splav, zadnjo menstruacijo pri 55 letih. V glavnem je bila zdrava. V februarju 2012 (v starosti 61 let) se je oglasila pri ginekologu zaradi krvavitev in bolečin v spodnjem delu trebuha in križu. Na ginekološki urgenci je bila narejena biopsija porcije, histološko potrjen plo- ščatocelični karcinom. Narejena je bila limfadenektomija, ki je potrdi- la pozitivne bezgavke, tumor je preraščal steno mehurja, zato je bil opredeljen stadij bolezni 4A. Zdravljena je bila z radiokemoterapijo in brahite- rapijo. V marcu 2013 je bolezen napredovala in bolnica je avgusta 2013 umrla. Primer št. 2 (PS1): bolnica ima evidentiran en izvid BMV v obdobju manj kot 6 mesecev pred ugotovitvijo bolezni Gospa V. C. je iz Registra ZORA prejela dve vabili (15. 3. 2007 in 30. 8. 2011) in se nanju odzvala. Bris leta 2007 je bil normalen. Naslednji pregled je opravila šele v letu 2012 (eno leto po prejemu vabila), ko je 2-krat opazila kri in svetel izcedek iz nožnice. Bris je pokazal ploščatocelični karcinom. Opravljena je bila biopsija in histerektomija, stadij bolezni 2A, to- rej še omejen – ni razširjen na bezgavke. Zdravljena je bila tudi s tele- in brahiradioterapijo. Primer št. 3 (PS2): bolnica ima evidentiranih več iz- vidov BMV pred diagnozo RMV saj je redno hodila na ginekološke preglede Gospa L. G. ni prejela iz registra ZORA nobenega vabila, saj je redno hodila na preglede z odvzemom BMV (leta 2005, 2006, 2008, 2009). Vsi izvidi so bili normalni. V letu 2011 je imela patološki izvid BMV, zato je bila opravljena biopsija porcije in v letu 2012 LLETZ, ki je potrdil ploščatocelični karcinom materničnega vratu. Ker rakave spremembe niso bile odstranjene v zdravo, je bila opravljena še re- konizacija, stadij bolezni 1A. Gospa se še naprej redno kontrolira pri ginekologu, vsi brisi so normalni. Zaključek V 12 letih delovanja programa ZORA se je inci- denca RMV razpolovila, triletna pregledanost pa je več kot 70 %. Iz podatkov Registra raka in Re- gistra ZORA je razvidno, da je državni preventivni program lahko uspešen le ob zadostni odzivnosti ciljne populacije, upoštevanju strokovnih norm in smernic in seveda kakovostnega dela vseh sode- lavcev programa. Ženske, ki redno opravljajo preventivne ginekolo- ške preglede, redkeje zbolijo za rakom maternične- ga vratu. Pri njih večinoma odkrijejo že predrakave spremembe ali raka v začetnem stadiju, ko je oz- dravljiv s preprostim operativnim posegom. Žen- ska v takih primerih praviloma ohrani maternico in lahko še vedno zanosi. Kljub temu v Sloveniji ostaja skupina žensk, ki se ne odziva na aktivno vabljenje k udeležbi v program Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 115 ZORA. Te ženske za državni program predstavljajo izziv, saj bo treba za njih najti primeren način za spodbudo k aktivni udeležbi v program. Mogoče bo to presejanje na nov način s testom HPV, ki si ga bo ženska sama opravila doma. To možnost trenu- tno preverjamo z epidemiološko raziskavo v celjski in mariborski regiji. Literatura 1. Objavljeni in še neobjavljeni podatki Registra ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana. 2. Primic Žakelj M, Ivanuš U. Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2013/2014. In Ivanuš U, Primic Žakelj M, editors. 5.izobraževalni dan programa ZORA. Zbor- nik; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana, 2014. 3. Objavljeni in še neobjavljeni podatki Registra raka RS, Onkološki inštitut Ljubljana. 4. ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb materničnega vratu (internet). Onkološki inštitut Ljubljana. Dosegljivo na: http:// zora.onko-i.si 5. Uršič Vrščaj M, Baškovič M. Tumorji rodil. In Nova- ković S, Hočevar M, Jezeršek Novaković B, Strojan P , Žgajnar J, editors. Onkologija: raziskovanje, diagno- stika in zdravljenje raka; Ljubljana, 2009. 6. Primic Žakelj M., Ivanuš U. Presejanje za raka ma- terničnega vratu: Program ZORA. In Primic Žakelj M editor. Seminar in memoriam dr. Dušan Reje; Lju- bljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku; 2015. 7. Snoj V, Pogačnik A. Adenokarcinom materničnega vratu. In Ivanuš U, Primic Žakelj M, Florjančič M, Ku- ster M, editors. 3.izobraževalni dan programa ZORA. Zbornik; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljublja- na, 2012. 8. Takač I, Fokter N. Nova klasifikacija ginekoloških ra- kov mednarodnega združenja ginekologov in poro- dničarjev FIGO. Zdrav. Vest. 2011, 80 233–9. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 116 Uvod Rak materničnega vratu je eden od rakov, ki ga že mnogo let preprečujemo oziroma odkrivamo v zgodnji fazi. Breme raka materničnega vratu je po- memben kazalnik kakovosti. Začetki v Sloveniji se- gajo v 60. leta, takrat smo pričeli z rednimi odvzemi brisov materničnega vratu (BMV) na ginekoloških pregledih. Incidenca invazivnega raka maternične- ga vratu se je iz 28,8/100.000 v letu 1961 zmanjšala na 16,1/100.000 v letu 1982 (1). Z rednim spremlja- njem se je po nekaj letih izkazalo, da je število obo- lelih spet poraslo, vzrok pa so bili neredni obiski več kot polovice žensk pri ginekologu (2). Uveden je bil Državni program ZORA, ki ga poznamo tako zdravstveni delavci kakor pacientke, s ciljem odkri- ti zgodnje predrakave spremembe materničnega vratu. Razvoj raka materničnega vratu poteka počasi: od prvih predrakavih sprememb v različnih stopnjah glede na izraženost neoplastičnih sprememb pa do nastanka invazivnega raka materničnega vratu traja od 6 do 10 let, v redkih primerih je to obdobje krajše od 3 let (3). Skozi zgodovino se je spreminjalo tudi zdravljenje predrakavih sprememb. Histerektomija predstavlja danes metodo čezmernega zdravljenja, če niso pri- sotni še nekateri drugi dejavniki. Prav tako izgublja na pomenu še pred leti zelo uveljavljena klasična konizacija, predvsem zaradi enakih rezultatov kot pri izvedenih manj invazivnih oblikah zdravljenja (4). Današnja doktrina postopkov in zdravljenja je opredeljena v Smernicah za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega Vloga zdravstvene nege pri obravnavi pacientk z operativni- mi posegi predrakavih sprememb materničnega vratu Danijela Pušnik UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Ljubljanska 5, Maribor Povzetek Predrakave spremembe materničnega vratu so lahko ob rednih obiskih pri ginekologu in nadalj- njih strokovnih obravnavah odkrite še preden prerastejo v raka materničnega vratu. Možno jih je operativno odstraniti. V prispevku so opisane aktivnosti zdravstvene nege v predoperativnem in pooperativnem obdobju tako v specialistični ambulantni kot hospitalni dejavnosti. Predstavljen je postopek standarda aktivnosti zdravstvene nege pri operativnem posegu predrakavih sprememb materničnega vratu v UKC Maribor. Ob odpustu iz bolnišnice je poudarek na zdravstveno vzgojnem delu medicinske sestre. Ključne besede: predrakave spremembe materničnega vratu, operativni poseg, predoperativna zdravstvena nega, pooperativna zdravstvena nega, zdravstvena vzgoja vratu (5), kjer so jasno postavljeni algoritmi zdra- vljenja glede na stopnjo sprememb celic in starost pacientk. Smernice priporočajo tudi sledenje po zaključenem zdravljenju predrakavih sprememb. Sodobno kirurško zdravljenje zahteva hitro obrav- navo pacientk, čemur se je morala prilagoditi tudi zdravstvena nega (ZN). Pridobiti smo morali ustre- zna nova znanja na področju obravnave predraka- vih sprememb materničnega vratu na vseh nivojih zdravstvenega varstva ter spremeniti in prilagoditi standarde aktivnosti ZN. Pomembno vlogo pri tem imajo strokovna združenja zdravstvene in babiške nege ter zdravstveni zavodi, ki v skladu s politiko učeče organizacije skrbijo za strokovno čim bolj usposobljen kader. Vloga ZN v ambulantni dejavnosti Medicinska sestra v dispanzerjih za ženske izvaja zdravstveno vzgojno delo, med katere spada tudi: • informiranje o pomenu in namenu rednih pre- ventivnih ginekoloških pregledih z odvzemi BMV, • informiranje o dejavnikih tveganja za nastanek raka materničnega vratu, • posredovanje informacij o Državnem progra- mu ZORA, • priprava promocijskih gradiv in obveščanje pa- cientk (6). Prav tako vodi evidenco izvidov BMV, ureja paci- entkino dokumentacijo ter spremlja statistične po- datke, pošilja vabila neodzivnicam ali pacientkam za kontrolne preglede. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 117 Kadar prejme pacientka napotnico za obravnavo v kolposkopski ambulanti, ji po pogovoru z zdrav- nikom ponovno razloži namen in potek pregleda, ji pomaga v primeru prisotnega strahu zaradi ne- znanega nadaljnjega poteka diagnosticiranja in zdravljenja ter svetuje ali pomaga pri naročanju v specialistično ambulanto. Medicinska sestra v centru za naročanje naroči pacientko v skladu s Pravilnikom o vodenju čakal- nih seznamov ter pristojnostmi na napotnici na pregled v kolposkopski ambulanti. Upošteva tudi menstrualni ciklus. V ambulanti sodeluje pri kolposkopskem pregle- du in pri morebitnih odvzemih brisov za citološko preiskavo in HPV ali pri odščipih tkiv za histološko preiskavo. Poznati mora smernice in algoritme obravnav pri posameznih stopnjah predrakavih sprememb materničnega vratu, saj lahko le tako poteka delo nemoteno in brez zastoja. Odgovorna je za vodenje izvidov diagnostičnih postopkov in posegov ter ostale pacientkine zdravstvene doku- mentacije. Kadar je pri pacientki predviden opera- tivni poseg, mora znati pacientki razložiti postopke pred sprejemom na poseg. Izroči ji vso potrebno dokumentacijo za pripravo doma ter obvestilo, da bo za poseg obveščena po telefonu. Pacientkam, ki še imajo menstruacijo, izroči telefonsko številko oddelka, kamor sporočijo prvi dan menstruacije, v primeru da ne bodo uvrščene na poseg takoj. Že v kolposkopski ambulanti pred posegom je pacient- ko potrebno seznaniti z nadaljnjimi spremljanji v ambulanti po zaključenem zdravljenju. Vloga ZN ob operativnem zdravljenju predra- kavih sprememb V UKC Maribor izvajamo vse operativne posege (v lokalni ali splošni anesteziji) pri predrakavih spre- membah materničnega vratu na oddelku. Aktiv- nosti izvajamo po protokolu priprav na operativni poseg ter po standardu aktivnosti ZN pri pacient- kah, pri katerih bo izveden operativni poseg zaradi predrakavih sprememb materničnega vratu. Doku- menti so del sistema kakovosti v UKC Maribor. Pacientko obvestimo o datumu teden dni pred po- segom. Aktivnosti ZN izvajamo po procesni metodi dela. Ugotavljanje potreb po ZN Zbiranje informacij Sprejem: Sprejem pacientke na oddelek je planiran dan pred posegom ali na dan operativnega posega v dopoldanskem času (pacientka dobi uro za spre- jem), razen v primeru, ko ima pacientka operativni poseg v lokalni anesteziji. Takrat pride pacientka isti dan za sprejem. Vse potrebno za sprejem se uredi v kolposkopski ambulanti, na dan sprejema se opravi samo administrativni sprejem. Podatki kontinuirane ZN: seznanimo se z morebi- tnimi posebnostmi prejšnjih hospitalizacij. Pregled dokumentacije: • medicinske: pregledamo napotnico za bolni- šnično zdravljenje, popis bolezni, tempera- turni list, izpolnjena in podpisana soglasja za zdravljenje, izpolnjen vprašalnik za anestezijo ter izvide, ki jih je pacientka že prinesla s seboj (kolposkopski karton, izvidi laboratorijskih prei- skav), • negovalne: pregledamo že obstoječo negoval- no dokumentacijo morebitnih predhodnih ho- spitalizacij, list kontinuirane ZN. Pregled in opazovanje (merjenje): Ugotavljamo zdravstveno stanje pacientke po 14 osnovnih ži- vljenjskih aktivnostih Virginie Henderson, celovi- to opazujemo pacientke (počutje, razpoloženje, obnašanje - prisotnost strahu, bolečine), izvajamo meritve vitalnih funkcij, telesne višine in teže. Pogovor: Pacientko sprašujemo o podatkih, ki se nanašajo na bolezenski proces (bolečina, vaginal- ni izcedek, krvavitev), o podatkih spremljajočih boleznih, zdravilih, alergijah, psihični in fizični pri- pravljenosti na operativni poseg in sposobnosti samooskrbe. Zbrane podatke dokumentiramo v sprejemno ne- govalno dokumentacijo in analiziramo. Na podlagi dobljenih podatkov oblikujemo oziro- ma izberemo negovalne diagnoze in jih rangiramo. So osnova za izdelavo načrta ZN: • strah pred operativnim posegom in njegovim izidom, • pomanjkanje znanja o pripravi na op. poseg, • pomanjkanje znanja o poteku op. posega, • pomanjkanje znanja o negi in rehabilitaciji po op. posegu. • strah pred bolečino, • zaskrbljenost, • spremenjen odnos do telesne podobe, • motnje v ritmu spanja, • nemoč, • nezmožnost orientacije na oddelku • spolnost – spremenjena funkcija, • zvišana možnost poškodb, • zvišana možnost okužb (7). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 118 Opredelimo negovalne cilje: • pacientka bo seznanjena o pripravi na op. po- seg in o poteku op. posega, • pacientka bo seznanjena o negi in rehabilitaciji po op. posegu, • bolečina bo minimalna, • pacientka bo pomirjena, • pacientka bo sprejela samo sebe po op. pose- gu, • pacientki bo zagotovljeno nekaj urno nemote- no spanje, • pacientka bo aktivno sodelovala, • pacientka se bo znala orientirati v novem oko- lju, • pacientka bo sprejela informacije o spolnosti po op. posegu • do poškodb ne bo prišlo, • do okužbe ne bo prišlo. Izvedba aktivnosti ZN Na voziček za izvedbo negovalnih intervencij pri- pravimo: • razkužilo za roke, • material za merjenje vitalnih funkcij, • material za odvzem krvi za laboratorij in napo- tnice, v primeru, da pacientka ni opravila prei- skav ambulantno, • aceton in vata za odstranitev laka na nohtih, • pripomočke za pripravo operativnega polja po standardu aktivnosti ZN, • pripomočke za osebno higieno po potrebi, • posodico za zobno protezo po potrebi, • operacijsko perilo, • identifikacijski trak, • zdravstveno dokumentacijo – klinična pot. Psihična priprava: • pacientko seznanimo s cilji in namenom aktiv- nosti ZN, • jo pomirimo in motiviramo za sodelovanje, • pri izvedbi upoštevamo sprejemljive in opravi- čene želje pacientke. Fizična priprava: • zaščitimo pacientkina oblačila in lastnino, • odstranimo nakit, proteze in druge pripomoč- ke, • namestimo jo v ustrezen položaj, ki ga zahteva aktivnost ZN. Aktivnosti izvajamo ob dosledni osebni pripravi ter v prostoru, kjer je zagotovljena ustrezna tempera- tura ter diskretnost. Aktivnosti ZN dan pred posegom v splošni ane- steziji: • izmerimo vitalne funkcije, težo, višino ter pri- pravimo dokumentacijo za anesteziologa, • pripravimo operativno polje po protokolu pri- prav na operativne posege na Oddelku za gine- kološko onkologijo in onkologijo dojk, • pacientko seznanimo s prehranskim režimom – lahka hrana, pitje veliko tekočine, tešča od pol- noči, • pacientko seznanimo ali pa ji pomagamo pri higienski oskrbi za operativni poseg, (umivanje, odstranitev nakita, ličil…). Aktivnosti na dan operativnega posega v splo- šni anesteziji: • izvedemo higiensko oskrbo pacientke in po- steljne enote (umivanje, prestiljanje), • pacientki damo predpisano premedikacijo (ko pokliče operacijska medicinska sestra oz. eno uro pred operativnim posegom), ob tem paci- entko opozorimo, da ne vstaja sama ampak le ob pomoči medicinske sestre (nastavitev zvon- ca v bližino pacientke), • preverimo, ali je tešča, • pacientki pomagamo preobleči v op. srajco, • prosimo jo, da si odstrani protezo in jo hranimo v posodo za preteze, • pacientko z vso njeno zdravstveno dokumen- tacijo odpeljemo s posteljo v operacijski blok, ustno in pisno jo predamo operacijski medicin- ski sestri. Aktivnosti po posegu: • po operativnem posegu je pacientka 90 min oz. do stabilnih vitalnih funkcij na opazovanju v prebujevalnici, na monitorju spremljamo pulz, Sa O2, krvni tlak in dihanje, spremljamo krvavi- tev. Posebnosti ZN na oddelku: • Pacientko opozorimo, da bo prvič vstala ob po- moči medicinske sestre, • klicno napravo ji namestimo v doseg rok, • kontroliramo krvavitev ob obhodih po bolniški sobi, • apliciramo predpisano protibolečinsko terapijo, • pomagamo pri toaleti, • ponudimo ji tekočino in obrok, • svetujemo ji, kako si odstrani vaginalni tampon, • o vsaki spremembi ali poslabšanju pacientkine- ga zdravstvena stanja obvestimo zdravnika, • pacientko pripravimo na odpust in izvedemo odpust po navodilu »Odpust pacienta iz bolni- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 119 šnice,« podamo še ustna navodila, ki so sicer že zapisana v odpustnici. Aktivnosti ZN pri posegu v lokalni anesteziji: • pacientko preoblečemo, • izmerimo vitalne funkcije, • preverimo higiensko urejenost pacientke • pregledamo sprejemno dokumentacijo ter iz- polnimo negovalno dokumentacijo, • pacientko z zdravstveno dokumentacijo po- spremimo v operacijski blok, ustno in pisno jo predamo operacijski medicinski sestri, ki ima pomembno vlogo, da zagotavlja pacientki udobno psihofizično mikroklimo z ustreznim pogovarjanjem in nebesedno komunikacijo v času izvajanja posega. Po operativnem posegu pacientko takoj sprejme- mo na oddelek, • opozorimo jo, da naj počiva nekaj časa, • kontroliramo krvavitev, • po potrebi apliciramo predpisano protibolečin- sko terapijo, • pacientki pomagamo pri osnovnih življenjskih aktivnostih, če je potrebno, • o vsaki spremembi ali poslabšanju pacientkine- ga zdravstvena stanja obvestimo zdravnika, • sodelujemo pri odpustu pacientke po popol- danski viziti, • pacientki damo ustrezna navodila za doma. V zadnjem obdobju pridejo za sprejem na dan ope- rativnega posega tudi pacientke, pri katerih bo iz- veden poseg v splošni anesteziji. Tudi odpuščene so isti dan. To zahteva hitrejšo organizacijo dela na oddelku. Vrednotenje ZN: • ugotovimo ali smo z rezultati negovalnih inter- vencij dosegli zastavljene cilje, • vrednotimo tudi potek dogodkov. Dokumentiranje, poročanje: • izvedbe negovalnih intervencij zabeležimo v pacientkino dokumentacijo (medicinsko, nego- valno), • o vsaki spremembi ali poslabšanju pacientkine- ga zdravstvenega stanja obvestimo zdravnika. Zagotavljanje kontinuirane ZN Kakovostno in neprekinjeno ZN zagotavljamo z ustno predajo informacij in z doslednim izpolnje- vanjem vseh dogovorjenih obrazcev ZN: • iz ene delovne izmene v drugo, • pri premestitvi pacientke iz oddelka na odde- lek, • pri premestitvi pacientke v drugo institucijo. Vloga ZN po zaključenem zdravljenju Po zaključenem zdravljenju je pomembno, da pa- cientko spremljamo po smernicah. Pred odhodom iz bolnišnice jo seznanimo s terminom kontrole v ambulanti, seznanimo jo tudi z navodili o zdravem načinu življenja po posegu pa tudi v daljšem ži- vljenjskem obdobju. Navodila ob odpustu so za- beležena že v odpustnem pismu, medicinska sestra pa pacientke ob odpustu z njimi ponovno seznani ter jim odgovori na morebitna dodatna vprašanja: • navodilo za odstranitev vaginalnega tampona (zvečer ali naslednje jutro), • svetovanje glede spolnih odnosov, uporabe tamponov in kopanja v stoječih vodah v času prisotnega izcedka iz nožnice, • nasvet glede jemanja protibolečinskih zdravil in drugih predpisanih zdravil, • priporočilo za kontrolni pregled pri izbranem ginekologu ter morebiti v kolposkopski ambu- lanti, • nasvet, kam v primeru poslabšanja zdravstve- nega stanja, • zapisano imajo tudi telefonsko številko in uro dostopnost ter elektronski naslov, kjer lahko prejmejo dodatne informacije. Zaključek Vsi postopki ne tečejo vedno kot po maslu. Prav je, da o težavah, neskladnostih spregovorimo in timsko iščemo najboljše rešitve. Pacientke različ- no sprejemajo in doživljajo resnost obolenja ter posega. Zgodi se, da poseg več krat zaporedoma zaradi drugih obveznosti prelagajo (predvsem mlajše pacientke), kar pa lahko vpliva na obsežnost obolenja. Zato je prav, da so že v času obravnave v kolposkopski ambulanti seznanjene z resnostjo obolenja in zdravljenja. Na oddelku pa moramo zavzeto voditi čakalne sezname za operativne po- sege. Ustrezno izobražena medicinska sestra bo vedno znala izvajati aktivnosti v skladu z novostmi in bo pacientki v veliko oporo. Pri delu bo kompe- tentna in odgovorna. Literatura 1. Uršič Vrščaj M, Rakar S, Kovačič J, Kralj B, Mo- žina A. Priporočila za odkrivanje, zdravljenje in nadzor bolnic s predrakavimi sprememba- mi materničnega vratu. - 1. izdaja – Ljubljana: Zdravniška zbornica Slovenije, 2000. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 120 2. Možina A, Uršič Vrščaj M, Rakar S, Bokal Vrtač- nik E, Takač I. Kazalniki kakovosti in standardi na področju odkrivanja in zdravljenja prekan- ceroz materničnega vratu. Zdrav Vestn 2003; 72: supl. II: 49–53. 3. Možina A. Zgodnja detekcija raka maternič- nega vratu, kolposkopski tečaj. Zbornik pre- davanj. Ljubljana: SPS Ginekološka klinika Lju- bljana, 2002. 4. Lomšek M, Rakar S, Kobal B. Zdravljenje pre- kanceroz materničnega vratu: analiza podat- kov zdravljenih bolnic na ginekološki kliniki v obdobju 1996 – 2000. Zdrav Vestn 2003; 72: supl. II: 147–50. Uršič-Vrščaj M, et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2011. 5. Oblonšek M. Zdravstveno vzgojni vidik Držav- nega programa zgodnjega odkrivanja predra- kavih sprememb materničnega vratu [mag. delo]. Maribor: Fakulteta za zdravstvene vede; 2011. 6. Gordon M. Negovalne diagnoze: priročnik. Ma- ribor: Rogina d.o.o., 2003. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 121 Uvod V prispevku je opisan način izvajanja Državnega programa ZORA v Zdravstvenem domu Novo me- sto. V našem dispanzerju imamo opredeljene žen- ske dolenjske regije in Bele Krajine. Precej oprede- ljenih pacientk prihaja tudi iz drugih regij Slovenije. Na našem območju imamo tudi številčno močno romsko populacijo, katere večina biva v neprimer- nih življenjskih razmerah, ki neposredno zvišujejo izpostavljenost tveganja za njihovo zdravje. V dispanzerju za ženske v Zdravstvenem domu Novo mesto imamo štiri ginekološke ambulante. Delo opravljajo štiri ginekologinje. Zaposlene ima- mo štiri srednje medicinske sestre in dve diplomi- rani medicinski sestri. Skupno imamo opredeljenih preko 20.000 pacientk, od tega pacientk v starosti od 20–64 let preko 16.000. Pomen komunikacije med zdravstvenim ose- bjem in ženskami V našem dispanzerju opredeljujemo dekleta od 15. leta starosti dalje. Največ mladostnic pride prvič h ginekologu zaradi želje po kontracepciji, prihajajo pa tudi zaradi težav glede menstrualnega ciklusa, bolečih spolnih odnosov, ponavljajočih vnetij no- žnice, neželene nosečnosti; imamo nekaj primerov nosečnic med Romkami starimi od 14–18 let. Pri delu z mladostnicami še posebej pazimo, da rav- namo zgledno, s prijazno besedo, brez obsojanja. Pogovarjamo se spoštljivo (v našem dispanzerju vse mladostnice vikamo), gradimo enakopraven odnos. Zavedamo se, da gre za občutljivo skupino popu- lacije, da je za to obdobje značilno tvegano vede- nje in pomanjkljivo znanje, zato je nujen profesio- nalen in empatičen odnos tako medicinske sestre Izkušnje z naročanjem pacientk na preventivne preglede Polonca Abunar, Valentina Vajović ZD Novo mesto, Dispanzer za ženske, Kandijska cesta 4, Novo mesto Povzetek Državni program ZORA ima namen zmanjšati obolevnost in umrljivost za rakom materničnega vratu v Sloveniji. V Zdravstvenem domu Novo mesto sodelujemo v programu od leta 2003. Cilj je vsaj 70 % triletna pregledanost žensk v starosti od 20–64 let. Naš cilj je, da se čim več žensk odzove na vabila na preventivne preglede, zato jim skušamo program čim bolj približati in jim omogočiti čim lažje naročanje. Poseben problem predstavlja romska populacija, kjer je še vedno preveliko število žensk, ki nimajo izbranega osebnega ginekologa in ne hodijo na ginekološke preglede. Ključne besede: bris materničnega vratu, sistem naročanja, komunikacija, romska problematika kot zdravnika. Medicinske sestre jim z zdravstveno vzgojnim svetovanjem posredujemo informacije za varno, odgovorno spolnost. Naš cilj je, da nam mla- dostnice zaupajo, da se pri nas počutijo varne in da vedo, da se lahko kadarkoli obrnejo na nas. Nasploh je pri delu v dispanzerju za ženske po- membna ustrezna komunikacija med medicinsko sestro in pacientko. Mladim ženskam je pred prvim ginekološkim pregledom potrebno razložiti potek in način pregleda. Pogosto jim je ob prvem pregle- du neprijetno. Medicinske sestre delujemo pomir- jujoče, omogočimo jim zasebnost, razložimo jim tudi, kako jih bomo obvestili o izvidu in nadaljnjih pregledih. Organizirani presejalni programi, kar je tudi DP ZORA, so z vidika komunikacije poseben primer, saj zdravstveni delavci ponujamo zdravstvene storitve navidezno zdravi populaciji in skušamo posameznike prepričati, da se udeležijo preventiv- nega pregleda. Številne raziskave so potrdile, da je način komuniciranja enako pomemben kot sama vsebina sporočanja in da vpliva na to, kako žen- ske upoštevajo priporočila glede presejanja. Zato je natančno, razumljivo in celostno informiranje žensk o bolezni, tveganjih za nastanek bolezni in presejalnem programu nujno (1). Izvajanje programa ZORA V Državni program Zora smo se vključili leta 2003. Cilj programa je doseči, da bo vsaj 70 % žensk v starosti od 20–64 let enkrat v treh letih opravilo ginekološki pregled in odvzem brisa materničnega vratu (BMV) za citološki pregled. S programom ZORA dekleta seznanimo že ob pr- vem obisku. Razložimo jim pomen programa in Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 122 povemo, da jim prvi preventivni BMV pripada, ko dopolnijo 20 let, v primeru težav pa ginekologinja bris odvzame tudi prej. V našem dispanzerju letno odvzamemo približno 5.000 preventivnih BMV, v skladu s Smernicami za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spre- membami, sprejetimi leta 2011. Podatki plansko analitske službe Zdravstvenega doma Novo me- sto kažejo na dobro realizacijo preventivnega programa (2). Od skupnega števila odvzetih BMV je večji del preventivnih brisov odvzetih žen- skam, ki se same naročijo na preventivni pregled po telefonu, osebno ali preko elektronskega na- ročanja. Tabela 1. Število odvzetih preventivnih BMV, Zdra- vstveni dom Novo mesto. Leto ZZZS šifra K1012 (preventivni BMV) plan (št.) realizacija (št.) realizacija/plan (%) 2008 5.258 5.189 98,69 2009 5.390 4.520 83,86 2010 5.463 4.833 88,47 2011 5.478 4.684 85,51 2012 5.635 4.451 78,99 2013 5.234 4.737 90,50 2014 5.301 4.746 89,53 Vse ženske, ki jemljejo kontracepcijo, sproti opo- zarjamo na predviden termin naslednjega pregle- da. Vsaka ženska, ki ni prepričana, kdaj mora na naslednji ginekološki pregled, nas lahko kadarkoli v ordinacijskem času ambulante pokliče in preveri predviden termin pregleda. Ker se medicinska se- stra v ordinacijskem času ambulante zaradi dela ne more oglasiti na vsak telefonski klic, smo v Zdra- vstvenem domu Novo mesto marca 2013 uvedli elektronsko naročanje. Vsako pacientko, ki pride v naše ambulante, seznanimo z možnostjo naro- čanja na preglede preko elektronskega naročanja. Pacientke, predvsem mlajše, so ta način naročanja zelo lepo sprejele, se ga pa lepo poslužujejo že tudi starejše pacientke. Vsakodnevno medicinske sestre spremljamo ele- ktronsko pošto. Ko nam dopušča čas, največkrat na koncu ordinacijskega časa, vsako pacientko, ki nam piše preko elektronske pošte, pokličemo in se dogovorimo za ustrezen termin pregleda. Pri naročanju skušamo ustreči njihovim željam glede termina pregleda. Povprečno vsaka naša ambu- lanta prejme 3–5 elektronskih sporočil dnevno. Seveda se še vedno, če je le mogoče, oglasimo na telefonski klic. Pritožb glede naročanja praktično nimamo. Obveščanje pacientk o oceni BMV Vsaki ženski, ki pri nas opravi BMV razložimo, na kakšen način obveščamo o izvidu BMV. Vsako paci- entko opozorimo, naj se drži naših priporočil in na- vodil glede naslednjega ginekološkega pregleda. Ženskam s patološko ocenjenim BMV pošljemo obvestilo o izvidu s predvidenim terminom ponov- nega pregleda. Ženske s patološkim izvidom BMV, ki jih moramo po smernicah napotiti na nadaljnjo obravnavo v kolposkopsko ambulanto, pokličemo po telefonu in jih prosimo, da se čimprej oglasijo pri nas, da jim razložimo potek nadaljnje obravna- ve. Ženskam z negativnim izvidom BMV, ki imajo na- slednjo kontrolo čez tri leta, obvestil ne pošilja- mo. Pacientkam povemo, da v kolikor obvestila o odvzemu BMV ne prejmejo, to pomeni, da imajo kontrolo čez tri leta, saj je njihov BMV ocenjen kot negativen. Če se ženska kljub temu želi prepričati o izvidu brisa, nas lahko pokliče v ambulanto. Ženskam s patološkim BMV, ki ne pridejo na pre- gled, kot jim je naročeno, pošljemo vabila s pripo- ročeno pošto, kjer navedemo datum in uro pregle- da. Če se dvakrat ne odzovejo na vabilo, se pove- žemo s patronažno službo. Patronažna medicinska sestra obišče pacientko na domu, jo pozove, da se naroči na ginekološki pregled in ji hkrati tudi razlo- ži pomen zgodnjega odkrivanja in zdravljenja pre- drakavih sprememb na materničnem vratu. Vabila na preventivne ginekološke preglede z od- vzemom BMV pošiljamo mesečno, glede na izpise iz računalnika. Neprecenljivo pomoč nam predsta- vlja centralni informacijsko-komunikacijski cen- ter na Onkološkem inštitutu Ljubljana (Register ZORA), ki nam pomaga identificirati tiste ženske, ki že več kot štiri leta niso imele odvzetega BMV, a bi ga po ginekoloških smernicah v sklopu DP ZORA morale imeti, kot tudi ženske, ki po patološkem bri- su in priporočilu citologa niso opravile kontrolnega pregleda. Ženski, ki ji pošljemo vabilo na preventivni gine- kološki pregled z odvzemom BMV prvič, pošljemo vabilo Zora in priložimo knjižico ZORA. V vabilu navedemo datum in uro pregleda, navedemo pa tudi telefonsko številko ambulante, tako da, v ko- likor jim določeni termin ne ustreza, pokličejo in se dogovorimo za drug datum. V kolikor se na to vabilo ne odzovejo, jim vabilo ponovno pošljemo s priporočeno pošiljko. Če odziva še vedno ni, se tudi tokrat obrnemo na patronažno službo. Neka- tere ženske, ki že četrto leto niso prišle na odvzem BMV in se na naša vabila ne odzivajo, se odzovejo Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 123 na centralno vabilo, poslano iz koordinacijskega centra DP ZORA. Trudimo se, da jih na ginekološki pregled z odvzemom BMV naročimo v roku enega meseca. Odziv na vabila, ki jih pošiljamo iz našega dispan- zerja je zadovoljiv. 64 % žensk se odzove na prvo vabilo ZORA in pridejo na datum, kot ga določimo v vabilu. 12 % žensk nas pokliče in se dogovorimo za datum, ki jim odgovarja. Od pacientk, ki jim po- šljemo vabilo s priporočeno pošto, se jih odzove 74 %. Pacientke, ki se ne odzovejo na vabilo s priporo- čeno pošto, obišče patronažna medicinska sestra. Po obisku patronažne medicinske sestre se jih 96 % naroči na ginekološki pregled. Cepljenje proti okužbi s humanimi papilomavi- rusi (HPV) V okviru primarne preventive se v Sloveniji od leta 2009 nudi brezplačno cepljenje proti okužbi z vi- sokorizičnimi genotipi HPV deklicam v šestem in osmem razredu osnovne šole. Medicinske sestre v okviru zdravstveno vzgojnega svetovanja mladostnico opozorimo na glavne de- javnike tveganja za okužbo s HPV in sicer: • začetek spolnih odnosov v zgodnjih najstniških letih, • pogostejše menjavanje spolnih partnerjev, • neuporaba kondoma. Po podatkih Nacionalnega inštituta za javno zdrav- je – OE Novo mesto precepljenost deklic naše regi- je za obdobje zadnjih petih let ne presega 40 % (3). Kljub dobri dostopnosti cepljenja je precepljenost deklic majhna. Slab odziv na cepljenje je verjetno posledica nezaupanja in pomanjkljivega znanja o značilnostih okužbe s HPV in njeni povezavi z na- stankom raka na materničnem vratu ali dvoma o varnosti in učinkovitosti novih s HPV povezanih tehnologij (4). Ginekološke ambulante in ambulante šolske medi- cine si bomo skupaj morale še naprej vztrajno pri- zadevati za boljšo osveščenost staršev in deklet in na ta način prispevati k večji precepljenosti. Sodelovanje za zdravje Romov – program Soro Poseben izziv na našem področju predstavlja rom- ska populacija. V občini Novo mesto imamo sedem romskih naselij, v katerih živi približno 900 Romov. Večina jih biva v neprimernih življenjskih razmerah, ki neposredno zvišujejo tveganje za njihovo zdravje. Na njihov slabši zdravstveni položaj vplivajo tudi obstoječe socialne in ekonomske razmere, neizobraženost, brezposelnost ter dejavniki, povezani z nezdravim življenjskim slogom prebivalcev. Zdravstveni dom Novo mesto je pridruženi partner Norveškega finančnega mehanizma 2009–2014 za izvedbo projekta Sodelovanje za zdravje Romov. K projektu je pristopila tudi Občina Kočevje. Z razvo- jem preventivnih programov se bo romska popu- lacija na področju Občine Kočevje in Mestne ob- čine Novo mesto seznanila o dejavnikih tveganja za zdravje in se aktivno vključevala v preventivne oblike zdravstvenega varstva. Na ta način želimo prispevati k zmanjševanju razlik v zdravju med romsko in splošno populacijo. Z izvajanjem projekta smo pričeli februarja 2015, zaključili pa ga bomo aprila 2016. Za izvajanje pro- jekta sta zadolženi diplomirana medicinska sestra in zdravnica šolske medicine. Maja 2015 sta začeli na patronažno službo. Nekatere ženske, ki že četrto leto niso prišle na odvzem BMV in se na naša vabila ne odzivajo, se odzovejo na centralno vabilo, poslano iz koordinacijskega centra DP ZORA.Trudimo se, da jih na ginekološki pregled z odvzemom BMV naročimo v roku enega meseca. Odziv na vabila, ki jih pošiljamo iz našega dispanzerja je zadovoljiv. 64% žensk se odzove na prvo vabilo ZORAin pridejo na datum, kot ga določimo v vabilu.12% žensk nas pokliče in se dogovorimo za datum, ki jim odgovarja.Od pacientk, ki jim pošljemo vabilo s priporočeno pošto, se jih odzove 74%.Pacientke, ki se ne odzovejo na vabilo s priporočeno pošto, obišče patronažna medicinska sestra. Po obisku patronažne medicinske sestre se jih 96% naroči na ginekološki pregled. Cepljenje proti okužbi s humanimi papilomavirusi (HPV) V okviru primarne preventive se v Sloveniji od leta 2009 nudi brezplačno cepljenje proti okužbi z visokorizičnimi genotipi HPV deklicam v šestem in osmem razredu osnovne šole. Medicinske sestre v okviru zdravstveno vzgojnega svetovanja mladostnico opozorimo na glavne dejavnike tveganja za okužbo s HPV in sicer: • začetek spolnih odnosov v zgodnjih najstniških letih, • pogostejše menjavanje spolnih partnerjev, • neuporaba kondoma. Po podatkih Nacionalnega inštituta za javno zdravje – OE Novo mesto precepljenost deklic naše regije za obdobje zadnjih petih let ne presega 40% (3). 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ČRNOMELJ KRŠKO METLIKA NOVO MESTO TREBNJE ZR NM SLO šol.l. 09/10 šol.l. 10/11 šol.l. 11/12 šol.l. 12/13 šol.l. 13/14 Slika 1. Precepljenost deklic proti HPV, dolenjska regija (3). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 124 obiskovati romske družine na domu. Za obiske se dogovorita s predstavnico romske skupnosti. Romi se na projekt dobro odzivajo, veseli so obiska zdravstvenega osebja v njihovi skupnosti in so pri- pravljeni na sodelovanje. Ob obisku družina dobi vprašalnik o dejavnikih tveganja. Glede na izpol- njen vprašalnik, se določi dejavnike tveganja in na- črtuje ukrepe. Iz vprašalnika, ki je namenjen ženski, je razvidno ali ima izbranega osebnega ginekologa in ali hodi na redne preventivne ginekološke pre- glede. Cilji projekta: • Izboljšati komunikacijo javnih delavcev, ki dela- jo z Romi. • Povečati informiranost in osveščenost romske populacije na področju zdravja (preventiva, hi- giena, prehrana, gibanje). • Povečati udeležbo pri programih preventivne zdravstvene oskrbe med Romi vključno s pove- čano precepljenostjo romskih otrok. • Zvišanje števila Romov z izbranim zdravnikom, zobozdravnikom, ginekologom, pediatrom in zmanjševanje vrst v dežurni ambulanti. • Uskladiti in povečati medinstitucionalno sode- lovanje in sodelovanje z nevladnimi organizaci- jami. • Umestiti financiranje mobilne zdravstvene služ- be v romskih naseljih in trajnost dela romskega koordinatorja (5). Zaključek Vključitev v državni presejalni program ZORA je vsekakor olajšalo delo ginekološkim ambulantam, omogoča boljšo preglednost in sistematičnost dela. Da presejalni program resnično dobro deluje, pa nedvomno kažejo podatki zadnjih dvanajstih let, ko se incidenca RMV vztrajno manjša (6). Hiter napredek sodobne informacijske tehnologi- je je bolnikom omogočil, da na enostaven način dostopajo do številnih zdravstvenih informacij ter s tem do večje osveščenosti. Skladno s tem tudi od zdravstvenega osebja pričakujejo dobro osve- ščenost in veliko strokovnega znanja. To znanje je potrebno bolnikom posredovati na ustrezen način, s korektnim odnosom in dobro komunikacijo. Na ta način vzpostavimo medsebojno zaupanje, spod- budimo bolnikovo sodelovanje in vplivamo na končni uspeh zdravljenja (1). Za uspešno opravljanje našega dela je potrebno tudi redno izobraževanje in seznanjanje zdravstve- nega osebja z novostmi na svojem strokovnem po- dročju. Literatura 1. Duratović A. Pomen komunikacije v odnosu med zdravstvenim osebjem in ženskami v državnem presejalnem programu Zora. 4. izobraževalni dan programa Zora. Zbornik; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana; 2013. 2. Arhiv plansko analitske službe Zdravstvenega doma Novo mesto. 3. Statistični podatki Nacionalnega inštituta za javno zdravje, OE Novo mesto. 4. Ivanuš U. Uporaba triažnega testa HPV v programu ZORA v letu 2012. 4. izobraževalni dan programa Zora. Zbornik; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana; 2013. 5. Spletna stran Zdravstvenega doma Novo mesto: http://www.zd-nm.si PROJEKT SORO. 6. Spletna stran DP ZORA:http://zora.onko-i.si/ Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 125 Cervical cancer screening in Europe: Quality assurance and organisation of programmes Članek: Elfström KM, Arnheim-Dahlström L, von Karsa L, Dillner J. Cervical cancer screening in Europe: Quality assurance and organisation of programmes. Eur J Cancer. 2015; 51(8): 950–68. Abstract Background: Cervical screening programmes have reduced cervical cancer incidence and mortality but the level of success is highly variable between countries. Organisation of programmes is essen- tial for equity and cost-effectiveness. However, there are differences in effectiveness, also among or- ganised programmes. In order to identify the key organisational components that determine effec- tiveness, we performed a Europe-wide survey on the current status of organisation and organised quality assurance (QA) measures in cervical cancer preventionprogrammes, as well as organisation- associated costs. Methods: A comprehensive questionnaire was developed through systematic review of literature and existing guidelines. The survey was sent to programme organisers, Ministries of Health and ex- perts in 34 European Union (EU) and European Free Trade Agreement (EFTA) countries. Detailed aspects of programme organisation, quality assurance, monitoring, evaluation and corresponding line-item costs were recorded. Documentation of programme guidelines, protocols and publica- tions was requested. Results: Twenty-nine of 34 countries responded. The results showed that organised efforts for QA, monitoring and evaluation were carried out to a differing extent and were not standardised, making it difficult to compare the cost-effectiveness of organisation and QA strategies. Most countries found it hard to estimate the costs associated with launching and operating the organised programme. Conclusions: To our knowledge, this is the first questionnaire to request detailed information on the actualorganisation and QA of programmes. The results of this survey can be used as a basis for further development of standardised guidelines on organisation and QA of cervical cancer screen- ing programmes in Europe. Keywords: cervical cancer screening, guidelines, health policy, prevention, quality assurance Povezava do članka: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25817010 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 126 European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccination Lawrence von Karsa a,n , Marc Arbyn b , Hugo De Vuyst c , Joakim Dillner d , Lena Dillner e , Silvia Franceschi f , Julietta Patnick g , Guglielmo Ronco h , Nereo Segnan h , Eero Suonio a , Sven Törnberg i , Ahti Anttila j a Quality Assurance Group, Section of Early Detection and Prevention, International Agency for Research on Cancer, 150 Cours Albert Thomas, 69372 Lyon Cedex 08, France b Belgian Cancer Centre / Unit of Cancer Epidemiology, Scientific Institute of Public Health, J. Wytsmanstraat 14, 1050 Brussels, Belgium c Prevention and Implementation Group, Section of Early Detection and Prevention International Agency for Research on Cancer, 150 cours Albert Thomas, 69372 Lyon Cedex 08, France d Department of Laboratory Medicine and the Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Huddinge campus F56, Karolinska Institutet, 17176 Stockholm, Sweden e Department of Clinical Microbiology, Karolinska University Hospital, Solna, 17176 Stockholm, Sweden f Infections and Cancer Epidemiology Group, Section of Infections, International Agency for Research on Cancer, 150 cours Albert Thomas, 69372 Lyon Cedex 08, France g NHS Cancer Screening Programmes, Directorate of Health and Wellbeing, Public Health England, Fulwood House, Old Fulwood Rd, Sheffield S10 3TH, United Kingdom h DepartmentofCancerScreeningandUnitofCancerEpidemiology,CenterforEpidemiologyandPreventioninOncology,CPOPiedmont,UniversityHospitalCittàdellaSaluteedella Scienza, via S. Francesco da Paola 31, 10123 Turin, Italy i Department of Cancer Screening, Stockholm Regional Cancer Centre, PO Box 6909, 10239 Stockholm, Sweden j Mass Screening Registry, Finnish Cancer Registry, Unioninkatu 22, FI-00130 Helsinki, Finland a r t i c l e i n f o Article history: Received 16 May 2015 Received in revised form 11 June 2015 Accepted 15 June 2015 Keywords: Mass screening Vaccination Cervical neoplasms Human papillomavirus Evidence-based guidelines Population-based programme a b s t r a c t In a project coordinated by the International Agency for Research on Cancer (IARC) 31 experts from 11 European countries and IARC have developed supplements to the current European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. The supplements take into account the potential of primary testing for human papillomavirus (HPV) and vaccination against HPV infection to improve cervical cancer prevention and control and will be published by the European Commission in book format.Theyinclude62recommendationsorconclusionsforwhichthestrengthoftheevidenceandthe respectiverecommendationsisgraded.Whileacknowledgingtheavailableevidenceformoreefficacious screening using HPV primary testing compared to screening based on cytology, the authors and editors of the supplements emphasize that appropriate policy and programme organization remain essential to achieve an acceptable balance between benefit and harm of any screening or vaccination programme. A summary of the supplements and all of the graded recommendations are presented here in journal format to make key aspects of the updated and expanded guidelines known to awider professional and scientific community. & 2015 Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Contents Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Publication format. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Methodology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Grading of recommendations and supporting evidence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Screening for cervical cancer with primary testing for human papillomavirus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Organization of cytology-based or HPV-based cervical cancer screening. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Implementation of vaccination against human papillomavirus in Europe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Discussion and conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Disclaimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Contents lists available at ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pvr Papillomavirus Research http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006 2405-8521/& 2015 Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). n Corresponding author. Tel.:þ33472738485; fax:þ33472738575. E-mail address: larryvonkarsa@post.harvard.edu (L. von Karsa). Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 127 Competing interests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Acknowledgements. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Background In the current 28 Member States of the European Union (EU), approximately34,000newcasesofcervicalcancerand13,000deaths due tothe disease occurannually [17]. Despite significant progress in Europe in recent decades in reducing the burden of cervical cancer, rates of death attributed to the disease are still high in many of the ‘new’ Member States that joined the EU after 2003: estimates of the annual age-standardized rates per 100,000 women in Hungary (6.9), the Slovak Republic (6.9), Poland (7.4), Latvia (8.2), Bulgaria (8.8) and Lithuania (9.8) are five to seven times higher, and in Romania (14.2) tentimeshigherthaninFinland(1.4)andMalta(1.2),theEUMember States with the lowest rates in 2012. The age-standardized incidence rates of cervical cancer reveal a similar picture. The current 10-fold gradient in the mortality rates of cervical cancer among the EU Member States largely reflects the persistent absence, or inadequate implementation of cervical cancer screening programmes more than 10 years after organized, population-based screening programmes following European quality assurance guidelines were unanimously recommended by the Health Ministers of the EU [10]. Qualityassuranceaimstoensurethatanendeavourleadstothe outcome for which it is intended; this is particularly important for complex systems, such as screening programmes designed to lower the burden of cancer in the population [44]. The second editionof theEuropeanguidelinesforqualityassurancein cervical cancer screening [4,5] was published seven years ago. The con- tinuing clear need to improve implementation of cervical cancer screening in the EU underlines the importance of re-emphasizing the European guidelines through the publication of the present supplements to the second edition. The supplements have been developed in a time of transition. Vaccination of girls and possibly also of boys in the future against the human papillomavirus (HPV) types that cause approximately 70% of cervical cancer has become an additional, complementary option of cervical cancer preven- tion,themainimpactofwhichwillemergeinafewdecadeswhen currently vaccinated girls are in their thirties and forties. In addition, cytology 1 is no longer the only test suitable for use in cervical cancer screening in the EU. The evidence presented in the first of the present supplements shows that primary testing for oncogenic HPV 2 fulfils the requirements for evidence-based screening tests laid down in the Council Recommendation [10], provided that cervical cancer screening programmes follow the recommendations for quality assurance published in the second edition [4,5] and the present supplements of the European guide- lines [2,11,34]. Of particular importance is the recent evidence from the second round of European randomized controlled trials showing a more pronounced effect of cervical screening using HPV primary testing compared to cytology-based screening [35,6]. Given the evidence for improved efficacy of HPV primary screening that is explained in the first supplement, decision-makers, advocates, professionals, and women in the EU are increasingly confronted with the question of whether or not, and if so, how these new developments should be integrated into more successful approaches to control cervical cancer in Europe, both for the individual women affected and for the population as a whole. By focusing on the core topics of primary HPV testing in the first supplement [34], organization of HPV-based and cytology-based screening programmes in the second supplement [2], and imple- mentation of HPV vaccination programmes in the third supple- ment [11], the joint publication of these supplements aims to provide appropriate answers to these important questions and to lay the foundation for further development of the comprehensive European guidelines in the coming years. Publication format The supplements are presented in a joint volume including 62 main recommendations and conclusions for which the strength of the evidence and the respective recommendations is graded according to a defined format. These recommendations are pre- sented at the beginning of each supplement and their annotation indicates the places in the subsequent text where the evidence and the rationale pertaining to each recommendation are explained, including cross-references to other supplements and recommendations. This enables the reader to rapidly review the key content of the supplements and to identify places in the volume likely to be of interest for further reading. In addition, some statements of advisory character are considered to be good practice but not sufficiently important to warrant formal grading are provided in each supplement. Methodology To develop the evidence-based recommendations, the approach used for the European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis [27] was adopted and modified slightly to take into account the different subject matter and time period of the present project. A multidisciplinary group of authors and editors experienced in quality assurance in cervical cancer screening, programme implementation and guideline development collaborated with a ‘literature group’ consisting of epidemiologists with special expertise in thefield of cervical cancer screening and in systematic literature review. Experts in HPV vaccination were also 1 Conventional cervical cytology with Papanicolaou staining (Pap smear) and validated liquid-based cervical cytology (LBC) are evidence-based screening tests thatfulfiltherequirementsof theCouncilRecommendation onCancerScreeningof 2 December 2003 if performed in accordance with the European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. The applicable items in the Council Recommendation of 2 December 2003 are 1(a) for conventional cervical cytology with Papanicolaou staining (Pap smear) and 1(a) in combination with 6(e) for validated liquid-based cervical cytology (LBC) (see Annex 2 of the Supplements volume [10]). Primary testing for oncogenic HPV with validated assays also fulfils the requirements of the Council Recommendation of 2 December 2003 for evidence-based screening tests, provided the recommendations in Supplements 1 and 2 to the second edition of the European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening are followed. The applicable items in the Council Recommendation are 6(c) and 6(e) (see Annex 2 of the Supplements volume [10]). 2 Oncogenic HPVreferstothe13high-riskHPVtypes(hrHPV):16,18,31,33,35, 39,45,51,52,56,58,59,and68.Theseincludethe12HPVtypescurrentlyclassified as carcinogenic to humans and one type (68) classified as probably carcinogenic to humans in the IARC monograph series [7,19].Unlessotherwise indicated,the terms HPV primary testing and HPV primary screening used in this supplement refer to HPV testing conducted with systems based on validated hrHPV DNA assays. (footnote continued) Oncogenic HPV also induces other cancers than those of the cervix uteri, such as vulvar, vaginal, anal and oropharyngeal cancers. L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 2 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 128 Table 1 Screening for cervical cancer with primary testing for human papillomavirus A . Recommendations and conclusions. Supplement 1 B . Suitability of HPV primary testing for use in cervical cancer screening programmes 1.1 Primary testing for oncogenic HPV C can be used in an organized, population-based programme for cervical cancer screening (I-A) provided the other recommendations in this supplement are followed (VI-A). Primary testing for oncogenic HPV outside an organized population-based programme is not recommended (see also Suppl. 2, Rec. 2.1) (VI-E). Sect. 1.2.1.3; 1.2.3 Avoidance of co-testing (HPV and cytology primary testing) at any given age 1.2 Onlyoneprimarytest(eithercytologyortestingforoncogenicHPV)shouldbeusedatanygivenageincervicalcancerscreening(seealsoRec.1.3–1.7)(II-A). Sect.1.3.1 Age at which to start HPV primary testing in cervical cancer screening programmes 1.3 Routine HPV primary screening can begin at age 35 years or above (see also Rec.1.1) (I-A). Sect. 1.3.2.1 1.4 Routine HPV primary screening should not begin under age 30 years (I-E). Sect. 1.3.2.1 1.5 The available evidence is insufficient to recommend for or against beginning routine HPV primary screening in the age range 30–34 years (VI). Sect. 1.3.2.1 Age at which to stop HPV primary testing in cervical cancer screening programmes 1.6 In the absence of sufficient evidence on the optimal age at which to stop screening, HPV primary screening could stop at the upper age limit recommended for cytology primary screening (60 or 65 years), provided a woman has had a recent negative test (VI-B). Sect. 1.3.2.2 Cervical screening using cytology primary testing outside the age range of HPV primary testing 1.7 Cervical screening based on cytology primary testing conducted outside the age range of HPV primary testing should follow the guidance provided for cytology- basedscreeninginthesecondeditionoftheEuropeanguidelinesforqualityassuranceincervicalcancerscreening,andinSupplement.2(seealsoRec.1.9,1.10,1.22 and 1.34) (VI-A). Sect. 1.3.2.1 Screening interval after a negative HPV primary test 1.8 ThescreeningintervalforwomenwithanegativeHPVprimarytestresultshouldbeatleast5years(I-A)andmaybeextendedupto10yearsdependingontheage and screening history (III-C). Sect. 1.3.3 Management of women without an adequate HPV primary test result 1.9 SomewomenattendingcervicalcancerscreeningmayprefernottobetestedforHPV.IfawomandeclinesHPVprimarytesting,cytologycanbeperformed(seealso Rec.1.7) (VI-C). Sect. 1.3.4 1.10 Non-attenders and women with a technically inadequate HPV test result should be invited to have a new sample taken (VI-A); alternatively cytology testing without additional sample taking may be performed if technically feasible and preferred by the woman (see also Suppl. 2, Rec. 2.9–2.11) (VI-B). Sect. 1.3.4; 2.4 Management of women after a positive HPV primary test 1.11 Cervical screening programmes using HPV primary testing must adopt specific policies on triage, referral and repeat testing of womenwith positive primary test results, taking intoaccount the guidance in Rec.1.12–1.31. The policies must include guidance onwhenwomenwith positive HPV test results should be invited to return to routine screening. (VI-A). Sect. 1.3.5 1.12 Screening programmes should carefully monitor management of HPV-positive women. Monitoring should include compliance of individual women with further follow-up of positive primary test results, as well as results of triage, referral, colposcopies, biopsies, and treatment of precancers (VI-A). Sect. 1.3.5 1.13 Triage, referral and repeat testing policies (see Rec.1.11) should be regularly reviewed and, if necessary, revised taking into account the results of monitoring (see Rec.1.12) and the available evidence (VI-A). Sect. 1.3.5 Secondary testing  Cytology triage 1.14 Women testing positive for oncogenic HPV at primary screening should be tested without delay for cervical cytology (cytology triage) (I-A). Sect. 1.4.1.1 The cytology test should preferably use the specimen collected during the HPV screening visit (VI-A). Sect. 1.4.1.1 1.15 Direct referral to colposcopy of all HPV-positive women is not recommended (I-D). Sect. 1.4.1.1 1.16 Depending on the result of cytology triage, HPV-positive women should be referred to repeat testing, or to colposcopy (see Rec.1.18–1.21) (I-A). Sect. 1.4.1.1 1.17 Quality assurance of laboratories and professional practice in the provision of cytology, colposcopy and histopathology services used in cytology triage in HPV primary screening should comply with the recommendations in Chap. 3–6 of the European Guidelines second edition (see also Rec.1.35) (VI-B). Sect. 1.4.1.1  Referral of women with pre-invasive or more severe cytology at triage 1.18 Women with ASC-H (atypical squamous cells, high-grade squamous lesion cannot be excluded), HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion), AIS (adenocarcinoma in situ) or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further observation or testing (III-A). Sect. 1.4.1.2  Referral of women with minor cytological abnormalities at initial triage 1.19 Womenwith ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance), AGC (atypical glandular cells), or LSIL (lowgrade squamous intraepithelial lesion) at triageafteraninitialHPVprimarytestinascreeningepisodemaybefollowedupbyretesting,preferablyafter6–12months,orreferreddirectlytocolposcopy(see Rec.1.22–1.31) (VI-C). Sect. 1.4.1.2 Referral of women with negative cytology at initial triage 1.20 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval, but after at least 6–12 months (see also Sect.1.4.1 and Rec.1.23 and 1.24) (VI-A). Sect. 1.4.1.2 1.21 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D) Sect. 1.4.1.2 Management of women at repeat testing 1.22 TheprevalenceofHPVandthequalityandorganization ofcytologyscreeningaffecttheefficiency,effectivenessandappropriatenessofmanagementofwomenat repeat testing. These factors should be taken into account in the regular review of management protocols for repeat testing (see also rec.1.13) (VI). Sect. 1.4.3  Type and interval of repeat testing 1.23 Cytology repeat testing after at least 6–12 months is an acceptable alternative to HPV repeat testing (see also Chap. 6, Sect. 6.3.1 in European Guidelines, second edition) (III-B). Sect. 1.5.1 1.24 WomenwhowereHPV-positiveandcytologynormal(negativeforepithelialabnormality)inprimaryscreeningmaybemanagedbyHPVretestingwithorwithout cytological triage, and after an interval of preferably at least 12 months (III-B). Sect. 1.5.1  Protocols using HPV testing with cytology triage in repeat testing 1.25 Women should be referred to colposcopy if cytology triage of a positive repeat HPV test yields ASC-US (VI-B) or more severe cytology (VI-A). Sect. 1.5.3 1.26 Women who have negative cytology triage (negative for epithelial abnormality) of a positive (repeat HPV test) may be managed by one of the following options (see also Rec.1.11–1.13) (VI-B). Sect. 1.5.3  Referral to second repeat testing after at least 12 months  Referral to colposcopy  Return to routine screening 1.27 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (III-A). Cytology triage is not needed for these women (III-E). Sect. 1.5.3  Protocols using cytology testing alone in repeat testing 1.28 Women with ASC-US or more severe cytology at repeat testing should be referred to colposcopy (VI-B). Sect. 1.5.3 1.29 Women with normal cytology at repeat testing should return to routine screening (III-A). Sect. 1.5.3 L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 3 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 129 recruited to participatein the project together with theothereditors, authors and reviewers. The literature group systematically retrieved, evaluatedandsynthesizedrelevantpublicationsdealingwithcervical cancer screening according to clinical questions defined by the authors and editors. The clinical questions were subsequently elabo- rated according to the Patient-Intervention-Comparison-Outcome- Study (PICOS) method [18,30,31] that was modified slightly to take into account the aim of screening to lower the burden of the disease in the population. Bibliographic searches for most clinical questions were limited to the time period January 2000 to March 2012 and were performed on Medline, and in many cases also on Embase and the Cochrane Library. Priority was given to recent comprehensive reviews.Additional searches were conducted without daterestric- tions or starting before 2000 if the authors or editors who were experts in the field knew that there were relevant papers pub- lished before 2000. Where no observational data were available, outcomes simulated by mathematical models and expert opinion were accepted as the lowest level of evidence. Papers of adequate quality recommended by authors because of their clinical rele- vancewerealsoincluded,especiallyinthetimeperiodafterMarch 2012 and uptoDecember 2014 prior to completion offinal editing of the draft manuscripts that began in July 2014. Preliminary versions of the draft supplements were repeatedly reviewed and revised through multidisciplinary meetings and discussions in which authors, editors and members of the literature group participated. Prior to finalization and review by the complete group of editors, the draft manuscripts were intensively reviewed by selected editors and/or external experts. The editorial board was responsible for thefinal formulation of the supplements and the grading of the evidence and strength of the recommendations. The level of evidence and the strength of each of the graded recommendations are indicated using the slightly modified scales adopted for the European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening [27,41]; see below: Grading of recommendations and supporting evidence For the level of evidence: I. Consistent multiple randomised controlled trials (RCTs) of adequate sample size, or systematic reviews (SRs) of RCTs, taking into account heterogeneity II. One RCT of adequate sample size, or one or more RCTs with small sample size III. Prospective cohort studies or SRs of cohort studies; for diagnostic accuracy questions, cross-sectional studies with verification by a reference standard IV. Retrospective case-control studies or SRs of case-control stu- dies, trend analyses V. Case series; before/after studies without control group, cross- sectional surveys VI. Expert opinion For the strength of the respective recommendation: A. Intervention strongly recommended for all patients or targeted individuals B. Intervention recommended C. Intervention to be considered but with uncertainty about its impact D. Intervention not recommended E. Intervention strongly not recommended Screening for cervical cancer with primary testing for human papillomavirus The first of the present supplements [34] aims to inform European policy makers and public health specialists, and any other interested parties about the critical issues that should be Table 1 (continued) Suitability of HPV primary testing for use in cervical cancer screening programmes � Protocols using HPV testing alone in repeat testing 1.30 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A). Sect. 1.5.3 1.31 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy (II-C). Sect. 1.5.3 Self-sampling in screening programmes using HPV primary testing 1.32 TheclinicalaccuracyofHPVprimarytestingonself-collectedsamplestakenforcervicalscreeningissufficienttoconductorganized,population-basedpilotprogrammes for women who have not attended screening despite a personal invitation and a personal reminder (see also Rec.1.33 and Suppl. 2, Rec. 2.8–2.13) (III). Sect. 1.7 Selection of HPV tests suitable for primary cervical cancer screening 1.33 Cervical cancer screening programmes should adopt an HPV primary test for use only if it has been validated by demonstrating reproducible, consistently high sensitivity for CIN2þ and CIN3þ lesions, and only minimal detection of clinically irrelevant, transient HPV infections (VI-A). Sect. 1.2.1.3; 1.6 Implementation of HPV primary testing in cervical cancer screening programmes 1.34 HPV primary screening programmes should follow the guidance in the European Guidelines, that is relevant to any cervical screening programme irrespective of the method of primary testing used. The relevant guidance includes the recommendations onprogramme organization, planning, monitoring and evaluation (see current Suppl. 2, and second edition, Chap. 2); communication; and quality assurance of the entire screening process including sampling, histopathologic interpretation and classification of cervical tissue; and management of detected lesions (see second edition, Appendix 1 and Chap. 3–6) (VI-A). Sect. 1.2.3 1.35 Likecervicalcytologytesting,HPVtestingshould beperformed onlyonsamplesprocessed andanalysed inqualifiedlaboratories,accreditedbyauthorized accreditation bodies and in compliance with international standards. The laboratory should perform a minimum of 10,000 tests per year (see also Rec.1.34) (VI-A). Sect. 1.6 1.36 Any decision toimplement HPVprimary testingin cervicalcancer screeningshould takeintoaccount health economic factors,andwhethercorrectuse of thetest as specified in the instructions of the manufacturer and in accordance with the recommendations in this supplement can be organized (VI-B). Sect. 1.2.1.3; 1.3.2.1 � Health economic factors to consider in planning and subsequent steps in programme implementation include the prevalence of HPV infections; the burden of repeat testing, colposcopies, and CIN treatments resulting from HPV testing; and the quality and impact of existing cytology screening programmes. � Assessments should be conducted to determine the optimal target age groups and screening intervals based on the chosen test and management protocols. � The feasibility and sustainability of the programme should be assured through adequate resourcing and coordination, including coordinated planning, feasibility and pilot studies, and quality-controlled rollout across a country or region (see Suppl. 2 and Annex 1). A Source: [34]. B Sect. (superscript) after each recommendation in the list refers the reader to the section/s of the Supplements dealing with the respective recommendation. Rec. followed by a number refers to the number of the respective recommendation. C Oncogenic HPV refers to the 13 high-risk HPV types (hrHPV): 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, and 68. These include the 12 HPV types currentlyclassified as carcinogenic to humans and one type (68) classified as probably carcinogenic to humans in the IARC monograph series [7,19]. Unless otherwise indicated, the terms HPV primary testing and HPV primary screening used in this supplement refer to HPV testing conducted with systems based on validated hrHPV DNA assays. Oncogenic HPV also induces other cancers than those of the cervix uteri, such as vulvar, vaginal, anal and oropharyngeal cancers. L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 4 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 130 considered in weighing the potential benefit and harm of cervical screening programmes based on HPV primary testing. It includes 36 graded recommendations dealing with the suitability of HPV primary testing for use in cervical cancer screening. Key messages and topics covered in the supplement include the lack of appro- priate benefit from co-testing, and the appropriate target age group and interval for HPV primary testing. Management proto- cols for women with positive or technically inadequate HPV primary tests, the clinical accuracy of HPV testing using self- collected samples, and the selection of tests suitable for primary screeningarealsocovered;andotherpoliciesandprofessionaland scientific standards, such as consideration of health economic issues, are indicated that should be adhered to in the design and implementation of quality-assured cervical cancer screening pro- grammes based on HPV primary testing. It is not the intention of theauthorsandeditorstopromoterecentresearchfindingsbefore they have been demonstrated to be of proven benefit in clinical practice. The supplement therefore focuses on the use of primary testing for HPV DNA in cervical cancer screening with cytology triage in the EU. As far as possible the authors and editors have attemptedtoachieveanequitablebalancethatisapplicableacross a wide spectrum of cultural and economic healthcare settings in theEU.Aswithanystandardsandrecommendations,theseshould be continuously reviewed in the light of future experience. The scientific justification for the recommendations in the first supplement is provided by over 110 publications cited in the text, including published cross-sectional and longitudinal data from eight randomized clinical trials conducted in Canada, Finland, India, Italy, Sweden, The Netherlands and the United Kingdom [1,8,12,20–24,26,28,29,32,33,35–40]. It should be noted that the efficacy of HPV primary testing in cervical cancer screening has been demonstrated in studies using clinician-based samples. The authors and editors emphasize that currently the clinical accuracy of HPV primary testing on self-collected samples is sufficient to conduct organized, population-based pilot programmes for women who have not attended screening despite a personal invitation and a personal reminder (Rec.1.32 in Suppl.1 [34], see also Table 1). Policy makers and professionals must be aware, however, that HPV testing on self-taken samples is less accurate than on clinician-taken samples. For this reason, self-sampling is not recommended for all women invited to screening (see Sect. 1.7 in [34] and Sect. 2.4.4 and Rec. 2.8–2.13 in Suppl. 2 [2], see also Table 2). Theauthorsandeditorsalsoemphasizethatdespitetheconvincing evidence for more efficacious screening using HPV primary testing, Table 2 Organization of cytology-based and HPV-based cervical cancer screening A . Recommendations and conclusions. Supplement 2 B . 2.1 Irrespectiveofthemethodofprimarytesting(cytologyorHPVassay)cervicalcancerscreeningshouldalwaysbeperformedinanorganized,population-basedscreening programme with comprehensive quality assurance covering all steps in the screening process (see also Suppl.1, Rec.1.34, and Annex 1 and 2) (VI-A). Sect. 2.3 2.2 If organized, population-based cervical screening programmes do not currently exist in a country or region, decision-makers should review the relevant policy on cervicalcancerscreeningtakingintoaccounttheCouncilRecommendationonCancerScreening(Annex2),theEuropeanGuidelinesforqualityassuranceincervical cancer screening, second edition, and the present Supplements (see also Annex 1) (VI-A). Sect. 2.3 2.3 Incountriesorregionsinwhichpopulation-based cervicalscreeningprogrammesusingcytologyprimarytestingarecurrentlyestablished, decision-makersshould consider whether implementation of HPV primary testing in existing programmes would improve the balance between harm and benefit, and if so, integrate the change into the comprehensive cancer control programme (see also Suppl.1, Rec. 1.1 and 1.36) (VI-A). Sect. 2.3 Quality-assured process of screening programme implementation 2.4 If a decision is made toimplement HPV primary testingin an existing population-based cervical screeningprogramme, comprehensive planning, feasibility testing and pilot programmes should be conducted prior to routine implementation to ensure that an appropriate balance between harm and benefit is achieved in the transition to HPV primary screening, including effective and efficient use of resources (see also Annex 1) (VI-A). Sect. 2.3.1 2.5 Ifadecisionismadetoimplementapopulation-based cervicalscreeningprogrammeinacountryorregionpreviouslylackingsuchaprogramme,specialattention must be paid not only to selecting the method of primary testing (cytology or HPV testing), but also to testing and developing the capacity for a population-based approach to programme implementation including building up comprehensive quality assurance (see also Rec. 2.4 and Annex 1 and 2) (VI-A). Sect. 2.3.2 2.6 The introduction of new population-based screening programmes should be coordinated by a unit with a comprehensive mandate and sufficient autonomy and resources to ensure that the European quality assurance guidelines are followed and that international experts familiar with the process and determinants of successful programme implementation can be consulted (see also Annex 1) (VI-A). Sect. 2.3.3 Population based approach to cervical cancer screening  Avoiding financial barriers to participating in screening 2.7 Screening should be free of charge or subject to only a limited charge for women who attend, regardless of whether cytological or HPV screening is offered (I-A). Sect. 2.4.1  Personal invitation letters 2.8 Personal invitation letters to participate in screening should include a scheduled appointment (date, time and place) and instructions about how to change the appointment if necessary (I-A). Sect. 2.4.2  Personal reminders 2.9 Womenwho donotattendscreeningshould receiveapersonal reminder(I-A).The remindershould be sent byletterandshould include ascheduled appointment (date, time and place) and instructions about how to change the appointment if necessary (II-A). Sect. 2.4.3 2.10 A second personal invitation reminder should be sent if there is no response to an initial reminder (I-B). Sect. 2.4.3 2.11 Personalinvitationremindersmayalsobedeliveredbytelephonecall, providedwomenwho arenotreachedbytelephonearesentareminderletter(I-B). Sect. 2.4.3  Self-sampling 2.12 Piloting self-sampling for women who did not participate in primary HPV screening despite a personal invitation and a personal reminder is recommended, provideditisconductedinanorganized,population-basedscreeningprogrammewithcarefulmonitoringandevaluationoftheaimedperformanceandoutcomes (see Rec. 2.8–2.11 and Suppl.1, Rec.1.32 and 1.36) (I-A). Sect. 2.4.4 2.13 Prior to rollout towards national implementation, a self-sampling pilot project should demonstrate successful results compared to clinician-based sampling (positivity rate,positivepredictivevalue of apositivetestresult, andcost-effectiveness).The pilotshould alsodemonstrate thatkeyorganizationalproblems,such as the appropriate screening interval and compliance with invitation and management protocols for women with positive test results, have been adequately resolved (III-D). Sect. 2.4.4 Monitoring cervical cancer screening performance 2.14 Monitoring of population-based cervical screening programmes should include the performance parameters defined in the European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening (Suppl. 2, and Chap. 2 and 7 of the second edition 2) (VI-A). Sect. 2.6 2.15 Programmes should achieve an invitation coverage of 95% (acceptable level) (III-A);495% is desirable (III-A). Sect. 2.6.1 2.16 Programmes should achieve an examination coverage of 70% (acceptable level) (III-A);485% is desirable (VI-A). Sect. 2.6.1 2.17 Programmes should achieve a participation rate of 70% (acceptable level) (III-A),485% is desirable (VI-A). Sect. 2.6.1 A Source: [2]. B See footnote B of Table 1. L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 5 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 131 appropriatescreeningpolicyandprogrammeorganizationareessential to achieving an acceptable balance between benefit and harm of any screening programme. These principles are particularly important in HPV primary screening, in order to avoid substantial increase in the number of women with positive test results and additional colposco- pies and treatment of no additional benefit to participating women. Followingtherecommendationsinthepresentsupplementwillenable programmestoachievethepotentialbenefitofHPVprimarytestingin cervical cancer screening while minimizing the risks (see Rec. 1.11 in [34], see alsoTable 1). While mostof the recommendations in thefirst supplement focus ontheopportunitiesandthechallengesofHPVprimaryscreeningthat set it apart from cytology-based screening; decision-makers, pro- gramme managers and professionals should also be aware of the guidanceinthepreviouslypublishedvolumeofthesecondGuidelines edition [4,5] that is relevant to any cervical screening programme irrespective of the method of primary testing used (see Rec.1.34). Of prime importance in this regard are also the recommendations on programme organization, planning, monitoring and evaluation in the second supplement. The authors and editors also emphasize the importance of using reliable, validated HPV tests (see Rec. 1.33) in qualified laboratories, accredited by authorized accreditation bodies and in compliance with international standards (see Rec. 1.35) In addition, any decision to implement HPV primary testing in cervical cancer screening should take into account health economic factors, and whether correct use of the test as specified in the instructions of themanufacturerandinaccordancewiththerecommendationsinthe supplement can be organized (see Rec.1.36). The authors and editors alsopointoutthatsustainabilityiscrucialtothesuccessofanycervical screening programme, andin thefirst supplement they underline the importance of the respective recommendations in Supplement 2 and in Annex 1 of the Supplements volume. Organization of cytology-based or HPV-based cervical cancer screening The second supplement [2] addresses the persisting gap in the EU between knowledge of the potential of population-based cervical screening to reduce the burden of the disease in the population, on the one hand, and the extent to which this knowledge has been translatedintoeffectivenationalprogrammestocontrolcervicalcancer, on the otherhand. As pointed out in the Council Recommendation on cancer screening (Annex 2 of the Supplements volume, see also [10]), themosteffectiveandappropriatewayforscreeningtoreducecervical cancer incidence and mortality is through implementation of popula- tion-based programmes according to the European quality assurance guidelines. Despite this knowledge, manyold and new Member States of the European Union do not have population-based screening programmes in place or have programmes that are underperforming. The supplement provides 17 recommendations on the policy and organizational issues that are inherent to the use of cytology and HPVtestinginscreeningprogrammes.Firstandforemostisrecognition of the need to implement HPV primary screening only in organized, population-based programmes (see Rec. 2.1 in Suppl. 2 [2], see also Table2).Thisisanimportantprerequisiteforeffectivequalityassurance of any cancer screening programme (see Annex 1 [25,43] and of the Supplementsvolume)andonethatappliesparticularlytoHPVprimary screening. The scientific justification for the recommendations in the second supplement is provided by over 90 publications cited in the text. In lightoftheevidencethatHPVprimaryscreeningofappropriatequality canyieldbetterresultsthancytology-basedscreening,policy-makersin EU countries or regions with cytology-based population programmes are advised to reviewcurrent policies and consider whether transition to HPV primary screening would improve the balance between harm and benefit in their programmes. Policy makers in EU countries or regions lacking any population-based cervical screening programme are advised to reviewcurrent policies and consider implementation of organizedpopulation-basedcervicalscreeningprogrammestakinginto account the current European guidelines [4,5], including the supple- ments [2,11,34], and the Council Recommendation [10] (see Rec. 2.2 and 2.3). In addition to these general aspects, problems are discussed that are commonly encountered in implementing cervical cancer screening programmes in EU Member States with population- basedprogrammepolicies,inthosewithopportunisticprogrammes,or in Member States in Central and Eastern Europe, and solutions are suggested that have proven to be effective in successful European screening programmes. The recommendations in the supplement are focussed on strategies to optimize screening attendance, including invitations, reminders and self-sampling. For evaluation and monitor- ing, the supplement also provides key performance indicators specifi- callyrelatedtoHPVprimaryscreening;andforthefirsttime,European qualitystandardsareintroducedforkeyperformanceindicators(cover- agebyinvitation,coveragebyexamination;andrateofparticipationor uptake) (see Rec. 2.15–2.17). In the text more detailed advice is provided on the steps that programme management should take in navigating the protracted process of establishing an organized, population-based screening programme, including a checklist for planning, feasibility testing, piloting, monitoring and evaluation (see Sect. 2.7). This guidance illustrates and supplements the recommendations in Annex 1 dealing with the determinants of successful implementation of cancer screen- ing programmes [25,43]; see also [3,45]. Implementation of vaccination against human papillomavirus in Europe The third of the present supplements [11] summarizes the evidence base for HPV vaccination using the currently licensed bivalent and quadrivalent vaccines in the EU. 3 Over 90 publications are cited and nine graded recommendations are provided to promote effective implementation of this tool for cervical cancer control in the EU.ClinicaltrialshaveshownthecurrentprophylacticHPVvaccinesto be safe and highly effective against persistent vaccine-related HPV infections and anogenital precancerous lesions among women who werenotinfectedbythesetypesatthetimeofvaccination[13,46,48]; see also [15,16]. The use of HPV vaccines in pre-adolescent girls and youngwomenfortheprimarypreventionofcervicalcancerandsome other HPV-related diseases has been endorsed by the European Medicines Agency (EMA) in 2006 (quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine) 4 and 2007 (bivalent HPV 16/18 vaccine), 5 and in a position paper by the World Health Organization (WHO) in 2009 and 2014 [47,49].Sincethen,21ofthe28MemberStatesoftheEuropeanUnion plus Norway and Iceland have introduced national HPV vaccination programmes. Recently, WHOupdateditsHPVvaccinespositionpaper to recommend a two-dose regimen with increased flexibility in the interval between doses [49]. EMA has also granted marketing author- izations for bivalent and quadrivalent vaccines in the EU for a two- 3 The 9-valent vaccine that was recommended by the European Medicines Agency (EMA)inMarch2015forthepreventionofdiseasescaused byninetypesof human papillomavirus (HPV) was not considered in the preparation of the present supplement because at the time of writing and editing the Supplements it was not licensed for use in the EU. See accessed 28/05/2015: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Press_release/2015/03/WC500184898.pdf. 4 See summary of product characteristics, accessed 10/04/2015: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/000703/WC500021142.pdf. 5 See summary of product characteristics, accessed 10/04/2015: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/000721/WC500024632.pdf. L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 6 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 132 dosescheduleadministeredbyinjectionata6-monthintervalforgirls aged 9–14 and 9–13 years, respectively. If the respective vaccines are administered at an olderage, the three-dose schedule should be used [15,16]. Some EU countries, such as Belgium, France, Italyand the UK, have already implemented a 2-dose HPV vaccination schedule. The primary target group for routine vaccination is girls at an age before debut of sexual activity, usually 12–13 years. Targeting older girls and young women with catch-up vaccination at the start of a routine vaccination programme can accelerate the impact of the vaccination programme, as clinical trials have shown satisfactory immune response and efficacy against infection in women aged 15–26 years being HPV 16 and 18 DNA negative. The question whether boys should also be included in the HPV vaccination target population is currently under debate and is the subject of ongoing research. Vaccination of boys could contribute to herd immunity and offerprotectionagainstotherHPV-relatedcancersandgenitalwartsin the vaccinated subjects. Moreover, mathematical modelling studies indicate that vaccinating boys would be cost-effective if vaccine coverage in girls is lower than 30–50%, as is the case in a number ofEUMemberStates,orifvaccinecostissubstantiallydiminished,i.e., is halved. Clinical trials and post-licensure studies have shown that the currentvaccinesaresafe,andeffortsarestillon-goingtomonitorrare events like auto-immune diseases, or possible adverse effects in special groups such as women who have been inadvertently vacci- nated while being pregnant. An important measure in process- monitoring of HPV vaccination is the assessment of vaccine coverage data by year of birth and number of administered doses. In addition, individualvaccinationrecordsshouldberetained,topermitlinkageof HPV-relateddiseaseincidencewithindividualvaccinationstatusinthe future. A measurable early indicator of the impact of vaccination will be theprevalenceofHPVinfectionsinyoungvaccinatedwomen.Indirect evidence of population level impact of the HPV vaccines has already been provided through the demonstration of a decrease in the prevalenceofHPV,the incidenceofhigh-grade cervicalabnormalities, and the incidence of genital warts soon after the introduction of vaccination programmes. However, long-term monitoring of end- point indicators is essential to assure that programmes attain their expectedimpact.Thiswillrequirecarefulassessmentofchangesinthe epidemiologyofsevereprecancerouslesionsandcancersoverdecades through linkage between screening and cancer registries irrespective of early indicator studies. As of early 2014, seven EU countries had not yet initiated HPV vaccination campaigns, all of them new Member States (Estonia, Hungary, Lithuania, Poland, Slovakia, Cyprus and Croatia). HPV vacci- nation is perceived as being too expensive by many new Member States, but vaccine prices for vaccination campaigns have decreased considerably in recent years, and modelling studies have shown that cost-effectiveness of HPV vaccination tends to be largest in countries withthehighestcervicalcancerburden,asisthecaseinmostofthese countries. InmostoftheEUMemberStateswithHPVvaccinationcampaigns, thevaccineisofferedfreeofcharge,predominantlythroughorganized, population-based programmes distributing the vaccine at schools or public health centres. The success in terms of coverage of the target groupshasbeenhighlyvariable,rangingfromo30%to80%andover. At the lower end of the range, in France and Luxemburg, the Table 3 Organization of HPV vaccination A . Recommendations and conclusions. Supplement 3 B . 3.1 HPV vaccination is best implemented through organized, population-based programmes (III-A). Sect. 3.6  A population-based programme is likely to achieve higher coverage, less social inequalities in vaccine uptake, and lower vaccination costs per vaccine (III). Sect. 3.6  Ifacountryhasstartedimplementationwiththeopportunisticapproach,transitiontoanorganized,preferablyschool-based(orotherpublic-service-based)programme is recommended (III-A). Sect. 3.6 Target age for HPV vaccination 3.2 The primary targetgrouptoconsider forroutinepopulation-based vaccination is girlsatan age beforetheonsetof sexual activity, usuallybetween 10 and 13years (I-A). Sect. 3.2.1  Targeting older girls and young women with catch-up vaccination at the start of a routine vaccination programme can accelerate the impact of the vaccination programme (I). Sect. 3.2.2 Monitoring and evaluation of HPV vaccination programmes 3.3 Organized, population-based HPV vaccination programmes should have systematic register-based monitoring of coverage and safety. Long-term evaluation of vaccine safety and effectiveness is recommended in all countries. Appropriate legal frameworks must be developed, taking funding and organizational resources into account (VI-A). Sect. 3.3  Coordination between vaccine evaluation and cancer control programmes is recommended. It will be critical to assess the impact of the vaccine and its synergies with screening and health education (VI-A). Sect. 3.3  Long-termevaluationbasedonsystematicregistrationofHPVvaccinationandlinkagestudiesusingrelevanthealthcareregistriesshouldbeusedtoassessvaccine effectiveness and safety in various settings. If a country has the capacity, it is desirable that assessment of vaccine impact include: surveillance for vaccine-related and other oncogenic HPV infections, precancerous lesions, and HPV-related cancers (VI-A). Sect. 3.3  The minimum set of information for monitoring HPV vaccination should include data on vaccine coverage, monitoring of adverse events following immunization and, if possible, a sentinel surveillance of impact on precancerous lesions (VI-A). Sect. 3.3 3.4 Standard definitions and parameters for coverage of vaccination should be developed and used in vaccination monitoring (VI-A). Sect. 3.5  Age at primary vaccination, age at catch-up vaccination, number of doses by single year of age and time between doses, and duration of follow-up since offering primary vaccination should be included in the definitions and performance parameters (VI-A). Sect. 3.5 Planning, piloting, and modifying HPV vaccination programmes 3.5 Planning and modificationof vaccinationprogrammesand policies shouldtake intoaccount localconditions, including vaccine and vaccination costs and resources required in monitoring, provision of information, and communication. Pilot studies are recommended to assess how to improve coverage and public awareness (VI-A). Sect. 3.6 Procurement 3.6 Decision-makers should be aware of the wide range of prices for HPV vaccines in the EU and the potential to reduce the overall costs of HPV vaccination programmes by negotiating vaccine prices that are comparable to the low prices obtained in some EU Member States (VI-A). Sect. 3.6 Coverage target for HPV vaccination programmes 3.7 HPV vaccination programmes should aim for a minimum coverage of 70% and preferably480% (III-A). Sect. 3.5  Thereported3-dose coverageof primary vaccination in a population-based vaccinationprogrammeshould reach70%withinthefirst12 months(III-A). Thesame coverage target applies for programmes using a 2-dose schedule (VI-A). Sect. 3.5 HPV screening and HPV vaccination 3.8 Vaccination status should be known to screening and vaccination registries for women reaching the target screening age (VI-A). Sect. 3.3 3.9 PlanningandresearchonsynergiesbetweenHPVvaccinationandHPVscreeningisrecommendedtoimprovetheeffectivenessandcost-effectivenessofprevention of HPV-related disease (VI-A). Sect. 3.2 A Source: [11]. B See footnote B of Table 1. L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 7 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 133 programmes rely on opportunistic vaccination. The highest rates of 80% and above are in countries or regions with population-based vaccination programmes (Denmark, Malta, Portugal, Sweden and the UKandFlemishcommunityinBelgium).Mostofthecountrieschoose routine target groups that include ages in the range 11–13 years. Organized school-based programmes usually provide the best cover- ageandmoreequitableaccesstoHPVvaccines,followedbyorganized programmes through health-care centres and through general practi- tioners. Opportunistic programmes usually achieve low or ill-defined levels of coverage. Vaccination campaigns targeting adolescents pose specific challenges, compared to those targeting younger children aged 10–13 years. Given the current variation in HPV vaccination coverage in the EU, theimportanceofanorganized,population-basedapproachtovaccine delivery and the need for adaptation of existing vaccine delivery infrastructure to the special requirements of HPV vaccination are common to all EU countries (see Rec. 3.1 in Suppl. 3 [11], see also Table 3). Higher vaccination coverage is a reasonable goal in many EU Member States. HPV vaccination programmes should aim at a mini- mum coverage of 70% and preferably480% (see Rec. 3.6). Effective monitoring and evaluationwill be key to improving the coverage and effectiveness of vaccination programmes across the EU. Organized, population-basedHPVvaccinationprogrammesshouldhavesystema- tic register-based monitoring of coverage and safety. Long-term evaluation of vaccine safety and effectiveness is recommended in all countries. Appropriate legal frameworks must be developed, taking fundingandorganizationalresourcesintoaccount(seeRec.3.3).Every effortshouldbemadetorecordindividualvaccinationstatustoensure that it will be known for future cohorts reaching the target age for screening (see Rec. 3.8). Discussion and conclusions In an evidence-based process, supplements have been devel- oped that expand the current second edition of the European guidelines for quality insurance in cervical cancer screening [4,5] to cover topics essential to successful implementation of population-based programmes for HPV primary screening and vaccination. In addition to a large package of recommendations graded according to the strength of the recommendations and the supporting evidence, numerous recommendations considered to be good practice by the authors and editors but not of sufficient importance to warrant formal grading are provided in the 200- page Supplements volume that will be published by the European Commission. Neither the Supplements volume nor the previously published volume of the second Guidelines edition should be regarded as a text book or in any way a substitute for practical clinical training and experience, but together they provide impor- tant European reference documents that decision makers in EU Member States and other countries should consult to determine whether current policies and prgrammes for cervical cancer prevention and control can be improved before a new and fully revised third edition of the European guidelines becomes available. The need for further improvement in cervical cancer preven- tion and control in Europe, particularly in many of the newer EU Member States is the rationale for focusing the present supple- ments on topics relevant to HPV primary screening and vaccina- tion. The completion of the supplements by a multidisciplinary groupofexpertsincervicalscreening,HPVvaccination andquality assurance and their publication by the European Commission has the potential to become a watershed in improvement of cervical cancerpreventionandcontrolinEurope.Basedonrobustevidence the editors of the supplements explain that cytology primary testing is no longer the only method for population-based cervical cancer screening that fulfils the requirements of the Council Recommendation on Cancer Screening of 2 December 2003. HPV primary testing is also an appropriate, evidence-based screening method, provided the recommendations in the supplements are followed in programme implementation. Recognition of the conformity of cervical cancer screening based onHPVprimarytestingwiththeCouncilRecommendationonCancer Screening is of prime importance because the first report on cancer screening in the EU documented considerable interest in the EU members states in following through on the Council Recommenda- tion by establishing and improving cancer screening programmes in accordance with European Guidelines for quality assurance [9,42]. Raising awareness for the supplements through publication of the present summary should encourage responsible authorities and programme managers to review current policies to determine whether further improvement in cervical cancer prevention and control may be achieved through modification of existing screening programmes or implementation of new, HPV-based programmes where cervical screening programmes are lacking; and through optimized implementation of HPV vaccination. Thechoiceofcontentof thepresentsummaryistosomeextent arbitrary and cannot in any way be regarded as an alternative to the requirement for reading each supplement as a whole and withinthe contextof thecompletesecond editionof theEuropean qualityassuranceguidelines[4].Thiswillbepossiblewhenthefull Supplements volume is available. It should be kept in mind however, that despite encouraging progress, the availability of the extensive supplements will not provide answers to all of the questions that are relevant to future improvement in cervical cancer prevention and control in Europe. Additional points, such as the potential role of methods other than cytology in triaging women with positive HPV test results and evaluation of new primary tests and vaccines require further attention. IthasrecentlybeenpointedoutthatthevariationinEuropeinthe implementation of cancer screening offers a unique opportunity to learn from best practices in collaboration between cancer registries and screening programmes [3] and in quality assurance [14]. In order to accelerate improvements in cancercontrol,cancerregistries should take co-responsibility with screening and vaccination programmes and registries in promoting continuous improvement of primary and secondarycancer prevention in Europe. Additional sustainable invest- mentsarevitaltofurtherdevelopmentofinfrastructuresandactivities for quality assurance, including organization training, evaluation and monitoringinthenationalsettingsandalsoatthepan-Europeanlevel. This is an important point that is also emphasized in Annex 1 [43] of the Supplements volume and that not only applies to cervical cancer screening but also HPV vaccination [3,14]. Disclaimer The views expressed in this document are those of the authors. Neither the European Commission nor any other organization, nor any person acting alone or on behalf of others can be held responsible for any use that may be made of the information in this document. The authors of the present manuscript are the members of the editorialboardof thecurrentsupplementstothesecondeditionof the European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. J. Dillner served on the editorial board only for issues related to screening, not vaccination. Competing interests J. Dillner has received research grants to his university with significant funding from Merck/SPMSD, a manufacturer of HPV L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 8 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 134 vaccines, for monitoring studies on HPV vaccines. He declares no personal remuneration. L. Dillner is the spouse of J. Dillner who has reported the competing interest listed above. G. Ronco is employed by the CPO Piemonte and City of Health and Science of Turin that will receive doses of HPV vaccine free of charge from GSK for use in a future research study. The value of the non-monetary support is less than 36,000€. Acknowledgements Financial support was provided by the European Union Public Health Programme (Project no. 2006 322, European Cooperation on Development and Implementation of Cancer Screening and Prevention Guidelines [ECCG]). For the preparation of the present manuscript, MAwas supported by the 7th Framework Programme of DG Research of the European Commission through the COHEAHR Network (grant 603019). Special thanks are due to the IARC staff in the Quality Assurance, Screening and Communication Groups who provided technical and editorial assistance. References [1] A. Anttila, L. Kotaniemi-Talonen, M. Leinonen, M. Hakama, P. Laurila, J. Tarkkanen, N. Malila, P. Nieminen, Rate of cervical cancer, severe intrae- pithelialneoplasia,andadenocarcinomainsituinprimaryHPVDNAscreening with cytology triage: randomised study within organised screening pro- gramme, BMJ 340 (2010) c1804. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.c1804. [2] A. Anttila, G. Ronco, F. Nicula, P. Nieminen, M. Primic Žakelj, Organization of cytology-based or HPV-based cervical cancer screening. S2, in: A. Anttila, A. Arbyn, H. De Vuyst, J. Dillner, L. Dillner, S. Franceschi, J. Patnick, G. Ronco, N. Segnan, E. Suonio, S. Törnberg, L. von Karsa (Eds.), European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening, second edition, Supplements, Office for Official Publications of the European Union, Luxembourg, 2015 (in press). [3] A. Anttila, S. Lönnberg, A. Ponti, E. Suonio, P. Villain, J.W. Coebergh, L. von Karsa, Towards better implementation of cancer screening in Europe through improved monitoring and evaluation and greater engagement of cancer registries, Eur. J. Cancer 51 (2015) 241–251. [4] M. Arbyn, A. Anttila, J. Jordan, U. Schenck, G. Ronco, N. Segnan, H. Wiener, A. Herbert, J. Daniel, L. von Karsa (Eds.), European Guidelines for Quality AssuranceinCervicalCancerScreening,secondedition,EuropeanCommission, Office for Official Publications of the European Communities, Luxembourg, 2008. [5] M. Arbyn, A. Anttila, J. Jordan, G. Ronco, U. Schenck, N. Segnan, H. Wiener, A. Herbert, L. von Karsa, European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edition—summary document, Ann. Oncol. 21 (3) (2010) 448–458. [6] M. Arbyn, G. Ronco, A. Anttila, C.J.L.M. Meijer, M. Poljak, G. Ogilvie, G. Koliopoulos, P. Naucler, R. Sankaranarayanan, J. Peto, Evidence regarding HPV testing in secondary prevention of cervical cancer, Vaccine 30 (Suppl. 5) (2012) F88–F99. [7] V. Bouvard, R. Baan, K. Straif, Y. Grosse, B. Secretan, F. El Ghissassi, L. Benbrahim-Tallaa, N. Guha, C. Freeman, L. Galichet, V. Cogliano, A review of human carcinogens—Part B: biological agents, Lancet Oncol. 10 (4) (2009) 321–322. [8] N.W. Bulkmans, L. Rozendaal, P.J. Snijders, F.J. Voorhorst, A.J. Boeke, G. R. Zandwijken, F.J. van Kemenade, R.H. Verheijen, K. Groningen, M.E. Boon, H.J. Keuning, M. van Ballegooijen, A.J. van den Brule, C.J. Meijer, POBASCAM, a population-based randomized controlled trialfor implementation of high-risk HPVtestingincervicalscreening:design,methodsandbaselinedataof44,102 women, Int. J. Cancer 110 (1) (2004) 94–101. [9] Commission of the European Communities, Report from the Commission to the Council, the European Parliament, the European Economic and Social committeeandtheCommitteeoftheRegions–ImplementationoftheCouncil Recommendation of 2 December 2003 on cancer screening (2003/878/EC) Brussels, COM (2008) 882 final. Brussels: Commission of the European Communities, 2008. 26. Council of the European Union. [10] Council of the EuropeanUnion, Council recommendation of 2 December 2003 on cancer screening (2003/878/EC), Off. J. Eur. Union L 327 (2003) 34–38. [11] H. De Vuyst, R. Howell-Jones, D. Levy-Bruhl, P. Giorgi Rossi, S. Franceschi, Implementation of vaccination against human papillomavirus in Europe. S3, in: A. Anttila, M. Arbyn, H. De Vuyst, J. Dillner, L. Dillner, S. Franceschi, J. Patnick, G. Ronco, N. Segnan, E. Suonio, S. Törnberg, L. von Karsa (Eds.), European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening, second edition, Supplements, Office for Official Publications of the European Union, Luxembourg, 2015 (in press). [12] M.G. Dijkstra, D. van Niekerk, D.C. Rijkaart, F.J. van Kemenade, D.A. Heideman, P.J. Snijders, C.J. Meijer, J. Berkhof, Primary hrHPV DNA testing in cervical cancer screening: how to manage screen-positive women? A POBASCAM trial substudy, Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 23 (1) (2014) 55–63. [13] European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), Introduction of HPV vaccines in EU countries—an update, Stockholm. Available from: 〈http:// ecdc.europa.eu/en/publications/publications/20120905_gui_hpv_vaccine_ update.pdf〉, 2012 (accessed 10.04.2015). [14] K.M. Elfström, L. Arnheim-Dahlström, L. von Karsa, J. Dillner, Cervical cancer screening in Europe: quality assurance and organization of programmes, Eur. J. Cancer 51 (2015) 950–968. [15] European Medicines Agency (EMA), Cervarix. Procedural steps taken and scientific information after the authorisation. EMA/620356/2012. Available from: 〈http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pro cedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/ 000721/WC500024639.pdf〉, 2014a (accessed 10.04.2015). [16] European Medicines Agency (EMA), Gardasil. Procedural steps taken and scientific information after the authorisation. EMA/391688/2012. Available from: 〈http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pro cedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/ 000703/WC500021147.pdf〉, 2014b (accessed 10.04.2015). [17] J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent, S. Rosso, J.W. Coebergh, H. Comber, D. Forman, F. Bray, Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012, Eur. J. Cancer 49 (6) (2013) 1374–1403. [18] T. Greenhalgh, Why read papers at all? In: How to Read a Paper: The Basics of evidence-Based Medicine, BMJ Publishing Group, London,1997, pp.1–14. [19] IARC, Monographsonthe Evaluation ofCarcinogenic RiskstoHumans Volume 100B: A Review of Human Carcinogens: Biological Agents, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2012. [20] H.C. Kitchener, M. Almonte, P. Wheeler, M. Desai, C. Gilham, A. Bailey, A. Sargent, J. Peto, HPV testing in routine cervical screening: cross sectional data from the ARTISTIC trial, Br. J. Cancer 95 (1) (2006) 56–61. [21] H.C.Kitchener, C. Gilham, A.Sargent,A. Bailey,R.Albrow, C. Roberts, M. Desai, J. Mather, A. Turner, S. Moss, J. Peto, A comparison of HPV DNA testing and liquid based cytology over three rounds of primary cervical screening: extended follow up in the ARTISTIC trial, Eur. J. Cancer 47 (6) (2011) 864–871. [22] L. Kotaniemi-Talonen, P. Nieminen, A. Anttila, M. Hakama, Routine cervical screening with primary HPV testing and cytology triage protocol in a randomised setting, Br. J. Cancer 93 (8) (2005) 862–867. [23] M. Leinonen, P. Nieminen, L. Kotaniemi-Talonen, N. Malila, J. Tarkkanen, P.Laurila, A.Anttila, Age-specificevaluation ofprimary humanpapillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting, J. Natl. Cancer Inst. 101 (23) (2009) 1612–1623. [24] M.K. Leinonen, P. Nieminen, S. Lönnberg, N. Malila, M. Hakama, A. Pokhrel, P. Laurila, J. Tarkkanen, A. Anttila, Detection rates of precancerous and cancerous cervical lesions within one screening round of primary human papillomavirus DNAtesting: prospective randomised trial in Finland, BMJ 345 (2012) e7789. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e7789, Epub 2012 Nov 29. [25] E. Lynge, S. Törnberg, L. von Karsa, N. Segnan, J.J.M. van Delden, Determinants of successful implementation of population-based cancer screening pro- grammes, Eur. J. Cancer 48 (2012) 743–748. [26] M.H. Mayrand, E. Duarte-Franco, I. Rodrigues, S.D. Walter, J. Hanley, A. Ferenczy, S. Ratnam, F. Coutlee, E.L. Franco, Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer, N. Engl. J. Med. 357 (16) (2007) 1579–1588. [27] S. Minozzi, P. Armaroli, N. Segnan, European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. First edition – principles of evidence assessment and methods for reaching recommendations,Endoscopy 44 (2012) SE9–SE14. [28] P. Naucler, W. Ryd, S. Törnberg, A. Strand, G. Wadell, K. Elfgren, T. Rådberg, B. Strander, B. Johansson, O. Forslund, B.G. Hansson, E. Rylander, J. Dillner, Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer, N. Engl. J. Med. 357 (16) (2007) 1589–1597. [29] P. Naucler, W. Ryd, S. Törnberg, A. Strand, G. Wadell, K. Elfgren, T. Rådberg, B. Strander, O. Forslund, B.G. Hansson, B. Hagmar, B. Johansson, E. Rylander, J. Dillner, Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening, J. Natl. Cancer Inst. 101 (2) (2009) 88–99. [30] D. O’Connor, S. Green, J.P.T. Higgins, Defining the review question and developing criteria for including studies, in: J.P.T. Higgins, S. Green (Eds.), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Wiley Cochrane Series), Wiley-Blackwell, UK, 2008. [31] W.S. Richardson, M.C. Wilson, Nishikawa, R.S. Hayward, The well-built clinical question: a key to evidence-based decisions, ACP J. Club 123 (1995) A12–A13. [32] D.C. Rijkaart, J. Berkhof, L. Rozendaal, F.J. van Kemenade, N.W. Bulkmans, D.A. Heideman, G.G. Kenter, J. Cuzick, P.J. Snijders, C.J. Meijer, Human papillomavirus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer: final results of the POBASCAM randomised controlled trial, Lancet Oncol. 13 (1) (2012) 78–88. [33] G. Ronco, N. Segnan, HPV testing for primarycervical cancer screening,Lancet 370 (9601) (2007) 1740–1742. [34] G.Ronco,M.Arbyn,MeijerCJLM,P.J.F.Snijders,J.Cuzick,Screeningforcervical cancer with primary testing for human papillomavirus. S1, in: A. Anttila, L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 9 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 135 A. Arbyn, H. De Vuyst, J. Dillner, L. Dillner, S. Franceschi, J. Patnick, G. Ronco, N. Segnan, E. Suonio, S. Törnberg, L. von Karsa (Eds.), European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening, second edition, Supplements, Office for Official Publications of the European Union, Luxembourg, 2015 (in press). [35] G. Ronco, J. Dillner, K.M. Elfström, S. Tunesi, P.J. Snijders, M. Arbyn, H. Kitchener, N. Segnan, C. Gilham, P. Giorgi-Rossi, J. Berkhof, J. Peto, C.J. Meijer, Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials, Lancet 383 (9916) (2014) 524–532. [36] G.Ronco,P.Giorgi-Rossi,F.Carozzi,M.Confortini,P.DallaPalma,A.DelMistro, B. Ghiringhello, S. Girlando, A. Gillio-Tos, L. De Marco, C. Naldoni, P. Pierotti, R. Rizzolo, P. Schincaglia, M. Zorzi, M. Zappa, N. Segnan, J. Cuzick, Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial, Lancet Oncol. 11 (3) (2010) 249–257. [37] G. Ronco, P. Giorgi-Rossi, F. Carozzi, P. Dalla Palma, A. Del Mistro, L. De Marco, M.DeLillo,C.Naldoni,P.Pierotti,R.Rizzolo,N.Segnan,P.Schincaglia,M.Zorzi, M. Confortini, J. Cuzick, Human papillomavirus testing and liquid-based cytology in primary screening of women younger than 35 years: results at recruitment for a randomised controlled trial, Lancet Oncol. 7 (7) (2006) 547–555. [38] G. Ronco, N. Segnan, P. Giorgi-Rossi, M. Zappa, G.P. Casadei, F. Carozzi, P. Dalla Palma, A. Del Mistro, S. Folicaldi, A. Gillio-Tos, G. Nardo, C. Naldoni, P. Schincaglia, M. Zorzi, M. Confortini, J. Cuzick,Humanpapillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial, J. Natl.Cancer Inst. 98 (11) (2006) 765–774. [39] R. Sankaranarayanan, B.M. Nene, K.A. Dinshaw, C. Mahe, K. Jayant, S.S. Shastri, S.G. Malvi, R. Chinoy, R. Kelkar, A.M. Budukh, V. Keskar, R. Rajeshwarker, R. Muwonge, S. Kane, D.M. Parkin, M.K. Chauhan, S. Desai, B. Fontaniere, L.Frappart,A.Kothari, E.Lucas,N.Panse,Aclusterrandomizedcontrolledtrial of visual, cytology and human papillomavirus screening for cancer of the cervix in rural India, Int. J. Cancer 116 (4) (2005) 617–623. [40] R. Sankaranarayanan, B.M. Nene, S.S. Shastri, K. Jayant, R. Muwonge, A.M. Budukh, S. Hingmire, S.G. Malvi, R. Thorat, A. Kothari, R. Chinoy, R. Kelkar, S. Kane, S. Desai, V.R. Keskar, R. Rajeshwarkar, N. Panse, K.A. Dinshaw, HPV screening for cervical cancer in rural India, N. Engl. J. Med. 360 (14) (2009) 1385–1394. [41] N. Segnan, J. Patnick, L. von Karsa, (Eds.), European Guidelines for Quality Assurance in Colorectal Cancer Screening and Diagnosis, in: first edition, European Commission, Office for Official Publications of the European Union, Luxembourg, 2010. [42] L. von Karsa, A. Anttila, G. Ronco, A. Ponti, N. Malila, M. Arbyn, et al., Cancer Screening in the European Union. Report on the implementation of the Council Recommendation on Cancer Screening—First Report, European Com- mission, Luxembourg, 2008. [43] L. von Karsa, A. Anttila, M. Primic Žakelj, C. de Wolf, M. Bielska-Lasota, S. Törnberg, N. Segnan, Stockholm statement on successful implementation of population-based cancer screening programmes. Annex 1a, in: N. Perry, M. Broeders, C. de Wolf, S. Törnberg, R. Holland, L. von Karsa (Eds.), European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, fourth edition, Supplements, European Commission, Office for Official Pub- lications of the European Union, Luxembourg, 2013, pp. 123–128. [44] L. von Karsa, J. Patnick, N. Segnan, European Colorectal Cancer Screening Guidelines WorkingGroup,etal.,Europeanguidelines forqualityassurancein colorectal cancer screening and diagnosis: overview and introduction to the full supplement publication, Endoscopy 45 (2013) 51–59. [45] L. vonKarsa, Y.-L.Qiao, K. Ramadas, N. Keita, S. Arrossi,P.B. Dean, N. Al Alwan, R. Sankaranarayanan, Screening—implementation, Chapter 4.8, in: B. W. Stewart, C.P. Wild (Eds.), World Cancer Report 2014, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2014, pp. 330–336. [46] WHO, Global advisory committee on vaccine safety, report of meeting held 17–18 June 2009, Wkly. Epidemiol. Rec. 84 (32) (2009) 325–332. [47] WHO,Humanpapillomavirusvaccines. WHOpositionpaper,Wkly.Epidemiol. Rec. 84 (15) (2009) 118–131. [48] WHO, Global advisory committee on vaccine safety, report of meeting held 11–12 December 2013, Wkly. Epidemiol. Rec. 89 (7) (2014) 53–60. [49] WHO, Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014, Wkly. Epidemiol. Rec. 89 (43) (2014) 465–491. L. von Karsa et al. / Papillomavirus Research ∎ (∎∎∎∎) ∎∎∎–∎∎∎ 10 Please cite this article as: L. von Karsa, et al., (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pvr.2015.06.006i Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 136 Priloga 1 Program 6. izobraževalnega dne programa ZORA 6. november 2015, Kongresni center Brdo pri Kranju 1. SKLOP: 8.30–10.40 Moderatorji: Maja Primic Žakelj, Iztok Takač, Ana Pogačnik 8.30–8.45 Pozdravni nagovori 8.45–9.05 Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2014/2015 Maja Primic Žakelj, vodja DP ZORA 9.05–9.25 Presejalni programi za RMV v Evropi: slovenski rezultati v primerjavi z drugimi Lawrence von Karsa, IARC 9.25–9.35 Nove Smernice za zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu Iztok Takač, Špela Smrkolj, Urška Ivanuš, Darja Arko, Andraž Dovnik 9.35–10.50 Zapleteni kolposkopski primeri Leon Meglič 9.50–10.05 Tveganje prezgodnjega poroda po konizaciji: pregled literature in slovenski rezultati Nina Jančar, Barbara Mihevc Ponikvar, Sonja Tomšič 10.05–10.15 Prikaz primera: HPV negativni rak materničnega vratu Andraž Dovnik, Maja Pakiž, Mario Poljak 10.15–10.25 Prikaz primera: Neobičajna oblika invazivnega ploščatoceličnega karcinoma Alenka Repše Fokter, Cvetka Skušek Fakin, Boris Pospihalj 10.25–10.40 Ujemanje citoloških in histopatoloških izvidov: slovenski rezultati Vivijana Snoj, Urška Ivanuš, Ana Pogačnik, Maja Primic Žakelj 2. SKLOP: 11.10–13.00 Moderatorji: Mario Poljak, Urška Ivanuš, Urška Salobir Gajšek 11.10–11.40 Dopolnjene evropske smernice za presejanje RMV: uporaba s HPV povezane tehnologije Lawrence von Karsa, IARC, urednik dopolnjene izdaje Evropskih smernic 2015 11.40–12.00 HPV v Sloveniji: rezultati slovenskih raziskav (2012−2015) in uporaba s HPV-povezane tehnologije Mario Poljak 12.00–12.15 Test HPV doma za neodzivnice programa ZORA: preliminarni rezultati Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj 12.15–12.25 Prikaz primera: Rak materničnega vratu odkrit s testom HPV doma pri neodzivnici Uršula Salobir Gajšek, Jakob Koren, Marica Miklav c, Zlatko Iternička, Simona Šramek Zatler, Alenka Repše Fokter 12.25–12.35 Prikaz primera: CIN 3 po cepljenju proti HPV Darja Gašperlin Dovnik, Alenka Repše Fokter, Snježana Frković Grazio 12.35–12.50 Cepljenje proti HPV po konizaciji – kako se pogovarjati s pacientkami Mateja Marčec, Leon Meglič, Urška Salobir Gajšek 12.50–13.00 Razprava Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 137 3. SKLOP: 14.00 – 16.30 Moderatorji: Maja Primic Žakelj, Gorazd Noč, Mateja Krajc 14.00–14.10 Informatizacija DP ZORA Anže Droljc 14.10–14.15 Minutka za genetiko: Onkološko genetsko svetovanje in testiranje na Onkološkem inštitutu – dedni rak dojk, jajčnikov in debelega črevesa Mateja Krajc 14.15–15.05 Pomembne informacije o DORI • Širitev presejalnega programa DORA Maksimiljan Kadivec, vodja programa DORA • Rezultati in kazalniki kakovosti v slovenskem presejalnem programu DORA Katja Jarm, Mateja Krajc, Cveto Šval • Nadzor kakovosti dela radiologov – odčitovalcev v procesu presejanja v programu DORA Kristijana Hertl, Maksimiljan Kadivec • Nadzor kakovosti dela radioloških inženirjev pri presejanju v programu DORA Veronika Kutnar SEKCIJA A – STROKOVNE TEME na področju cervikalne citologije, patologije in ginekologije Moderatorice: Alenka Repše Fokter, Snježana Frković Grazio, Nina Jančar 15.10–15.20 Obravnava žensk s spremembami materničnega vratu na OI Ljubljana Sebastjan Merlo, Aleš Vakselj 15.20–15.35 Cervikalna citologija: nadzor kakovosti v citologiji Ana Pogačnik, Alenka Repše Fokter, Vivijana Snoj, Margareta Strojan Fležar (strokovna skupina za citologijo DP ZORA) 15.35–15.50 Cervikalna patologija: posodobljena klasifikacija in smernice, informatizacija Margareta Strojan Fležar, Snježana Frković Grazio, Helena Gutnik (strokovna skupina za patologijo DP ZORA) 15.50–16.05 Histopatološka ocena stanja ekscizijskih robov pri konizaciji Snježana Frković Grazio 16.05–16.30 Razprava SEKCIJA B – STROKOVNE TEME na področju zdravstvene nege Moderatorici: Mojca Florjančič, Mojca Kuster 15.10–15.30 Vloga fizioterapije po operativnem zdravljenju sprememb materničnega vratu Darija Šćepanović 15.30–15.40 Spodbujanje udeležbe: kakšne so posledice, če se ženska ne odzove vabilu Mojca Florjančič, Polona Škulj, Mojca Kuster, Maruška Ferjančič 15.40–15.50 Vloga zdravstvene nege pri obravnavi pacientk z operativnimi posegi predrakavih sprememb materničnega vratu Danijela Pušnik 15.50–16.00 Izkušnje z naročanjem pacientk na preventivne preglede Polonca Abunar, Valentina Vajović 16.00–16.30 Razprava Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 138 Priloga 2 Seznam slovenskih avtorjev: Alenka Repše Fokter Aleš Vakselj Ana Pogačnik Andraž Dovnik Barbara Mihevc Ponikvar Boris Pospihalj Cvetka Skušek Fakin Cveto Šval Danijela Pušnik Darija Šćepanović Darja Arko Darja Gašperlin Dovnik Firdeusa Firi Purić Helena Gutnik Iztok Takač Jakob Koren Katja Jarm Kristijana Hertl Leon Meglič Maja Pakiž Maja Primic Žakelj Maksimiljan Kadivec Margareta Strojan Fležar Marica Miklavc Mario Poljak Maruška Ferjančič Mateja Krajc Mateja Marčec Mojca Florjančič Mojca Kuster Nina Jančar Polona Škulj Polonca Abunar Sebastjan Merlo Simona Šramek Zatler Snježana Frković Grazio Sonja Tomšič Špela Smrkolj Urška Ivanuš Urška Salobir Gajšek Valentina Vajović Veronika Kutnar Vivijana Snoj Zlatko Iternička 6. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Onkološki inštitut Ljubljana, Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije, Zveza slovenskih društev za boj proti raku Brdo pri Kranju, 6. november 2015 OnkološkiinštitutLjubljana,Ministrstvo zazdravjeRepublikeSlovenije 4. I Z O B R A Ž E V A L N I D A NPROGRAMAZORA BrdopriKranju,20.april2012 Črtnakoda ZADNJASTRAN ‐okvirno