KATEDRA
ZA
ONKOLOGIJO
NOVOSTI v
IMUNOTERAPIJI
pri SOLIDNIH
RAKIH 2021
LJUBLJANA
15.&16. december 2021
Strokovni odbor:
prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med.
doc. dr. Erika Matos, dr.med.
doc. dr. Tanja Mesti, dr.med.
doc. dr. Martina Reberšek, dr.med.
Organizacijski odbor:
prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med.
doc. dr. Tanja Mesti, dr.med.
doc. dr. Martina Reberšek, dr.med.
Urednika zbornika:
Marko Boc, dr.med.
Recezenti:
doc. dr. Tanja Mesti, dr.med.
doc. dr. Martina Reberšek, dr.med.
Organizator in izdajatelj (založnik):
Onkološki inštitut Ljubljana
Sekcija za internistično onkologijo pri SZD
Katedra za onkologijo Medicinske fakultete v Ljubljani
Zborniki šol o melanoma in ostale publikacije s strokovnih dogodkov so dosegljivi na spletnih straneh OI:
www.onko-i.si/publikacije-strokovnih-dogodkov-oi
Ljubljana, december 2021
SODELUJOČI NA DOGODKU “NOVOSTI V IMUNOTERAPIJI PRI SOLIDNIH
RAKIH 2021”:
(vabljeni predavatelji)
prof. dr. Marko Jakopović, dr.med., specialist pulmolog
Klinika za pljučne bolezni Jordanovac, KBC Zagreb, Hrvaška
prof. Denis Soulieres, MD, PhD, hematologist and medical oncologist
CHUM - Centre hospitalier de l'Université de Montréal, Quebec, Kanada
Faculty of Medicine, Université de Montréal, Quebec, Kanada
prof. Javier Cortes, MD, PhD, medical oncologist
International Breast Cancer Center (IBCC), Barcelona, Španija
(domači udeleženci)
prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
prof. dr. Gregor Serša, univerzitetni diplomirani biolog
Oddelek za eksperimentalno onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana
Zdravstvena fakulteta, Univerza v Ljubljani
prof. dr. Maja Čemažar, univerzitetna diplomirana biologinja
Oddelek za eksperimentalno onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana
Fakulteta za vede o zdravju, Univerza na Primorskem
doc. dr. Cvetka Grašič-Kuhar, dr.med., spcialistka interne medicine in internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
doc. dr. Martina Reberšek, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
doc. dr. Tanja Mesti, dr.med., specialistka internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
dr. Breda Škrbinc, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
doc. dr. Erika Matos, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
doc. dr. Martina Reberšek, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
doc. dr. Boštjan Šeruga, dr.med., specialist internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
dr. Simona Borštnar, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
mag. Mojca Unk, dr.med., specialistka internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
asist. dr. Rok Devjak, dr.med., specialist internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Marko Boc, dr.med., specialist internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Marija Ignjatović, dr.med., specialistka internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Nina Boc, dr.med., specialistka radiologije
Inštitut za radiologijo, Onkološki inštitut Ljubljana
mag. Tomaž Milanez, dr.med., specialist interne medicine in nefrologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Katja Mohorčič, dr.med., specialistka internistične onkologije
Enota za internistično onkologijo, Univerzitetna klinika Golnik
Mirjana Pavlova-Bojadžiski, dr.med., specialistka internistične onkologije
Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
SREDA, 15. 12. 2021
Moderator:
prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med., doc. dr. Tanja Mesti, dr. med.
12.00-12.15
Imuno-terapija v onkologiji v letu 2021. Ali se indikacije širijo?
prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med.
Novosti na področju imuno-terapije kožnih rakov
prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med.
Novosti na področju imuno-terapije rakov glave in vratu
Prof. dr. Soulieres, dr. med., doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
12.15-13.00
13.00-13.45
13.45-14.00
Odmor
14.00-14.45
Novosti na področju imuno-terapije pljučnih rakov
Prof. dr. Jakopović, dr.med., mag. Mojca Unk, dr. med.
Novosti na področju imuno-terapije raka dojk
Prof. dr. Cortes, dr. med., dr. Simona Borštnar, dr. med.
Novosti na področju imuno-terapije uroloških rakov
dr. Breda Škrbinc, dr. med.
14.45-15.30
15.30-16.15
16.15-16.30
Odmor
16.30-17.00
Novosti na področju imuno-terapije raka požiralnika in želodca
Marko Boc, dr. med.
Novosti na področju imuno-terapije rakov hepato-biliarnega trakta
in pankreasa
doc. dr. Martina Reberšek, dr. med.
Novosti na področju imuno-terapije kolo-rektalnega raka
Marija Ignjatović, dr.med.
17.00-17.30
17.30-18.00
ČETRTEK 16. 12. 2021
Moderator:
doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med., doc. dr. Martina Reberšek, dr. med, doc. dr. Erika Matos, dr.
med.
9.00-9.30
Prognostični in prediktivni markerji v imuno-onkologiji
doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med.
09.30-10.00 Novosti na področju imuno-terapije ginekoloških rakov
Mirjana Pavlova, dr. med.
10.00-10.30 Novosti na področju imuno-terapije drugih rakov
doc. dr. Erika Matos, dr. med
10.30-11.00 Faza 1: genska imunoterapija pri BCC
prof. dr. Maja Čemažar, prof. dr. Gregor Serša
11.30-13.00
OKROGLA MIZA: Dileme pri zdravljenju z imuno-terapijo v onkologiji
Razpravljalci: dr. Maja Ravnik, dr. med., Katja Mohorčič, dr. med.,
doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med., mag. Mojca Unk, dr. med.
Imunsko pogojeni neželeni učinki: doc. dr. Tanja Mesti, dr. med.
Imunosupresivi in imuno-terapija: mag. Tomaž Milanez, dr. med.
Prekinitev zdravljenja in re-indukcija imuno-terapije: asist. dr. Rok Devjak, dr. med.
13.00-13.15
Odmor
13.15-13.45
Pseudo-progres: terapevtska zagata v imuno-terapiji
Nina Boc, dr. med.
11.45-12.15
Imunoterapija onkraj zaviralcev kritičnih točk
doc. dr. Tanja Mesti, dr.med.
KAZALO
Ocvirk J.:
Imunoterapija v onkologiji v letu 2021. Ali se indikacije širijo? .................................................................................7
Ocvirk J.:
Novosti na področju imunoterapije kožnih rakov ...................................................................................................21
Škrbinc B.:
Novosti na področju imunoterapije uroloških rakov ...............................................................................................54
Boc M.:
Novosti na področju imunoterapije raka požiralnika in želodca ……………………………………………………………………….103
Reberšek M.:
Novosti na področju imunoterapije rakov hepato-biliarnega trakta in trebušne slinavke ..……………………………….124
Ignjatović M.:
Novosti na področju imunoterapije raka črevesa in danke ….……………………………………………………………………………135
Šeruga B.:
Prognostični in predisktivni markerji v imuno-onkologiji ………………………………………………………………………………….145
Pavlova-Bojadžiski M.:
Novosti na področju imunoterapije ginekoloških rakov ……………………………………………………………………………………161
Matos E.:
Novosti na področju imunoterapije drugih rakov……………………………………………………………………………………………..186
Čemažar M., Serša G.:
Faza 1: genska imunoterapija pri BCC ………………………………………………………………………………………………………………197
Mesti T.:
Imunsko pogojeni neželjeni učinki ……………………………………………………………………………………………………………………227
Devjak R.:
Prekinitev zdravljenja in re-indukcija imunoterapije …………………………………………………………………………………………236
Boc N.:
Pseudo-progres: terapevtska zagata v imunoterapiji ……………………………………………………………………………………….246
Milanez T.:
Imunosupresivi in imunoterapija ……………………………………………………………………………………………………………………..261
Imunoterapija v onkologiji v
letu 2021
Janja Ocvirk
Registered trials (ClinicalTrials.gov; 8.10.2021)
Cancer immunotherapy: 3,667 ongoing studies
ClinicalTrials.gov
7
Tumorji pljuč
8
Tumorji glave in vratu
Ginekološki raki
9
10
GU raki
GU raki – nove kombinacije, indikacije
11
12
13
14
Rak dojke
15
Raki prebavil
Zgornja prebavila
16
CRC
Kožni raki
17
CheckMate 067: 6.5-year outcomes
patients with advanced melanoma
in
Jedd D. Wolchok,1 Vanna Chiarion-Sileni,2 Rene Gonzalez,3
Jean-Jacques Grob,4 Piotr Rutkowski,5 Christopher D.
Lao,6 C. Lance Cowey,7 Dirk Schadendorf,8
John Wagstaff,9 12Reinhard Dummer,10 Pier Francesco Ferrucci,11
Michael Smylie,
Marcus O. Butler,13 Andrew Hill,14 Ivan Márquez-Rodas,15
John B.A.G. Haanen,16 Tuba Bas,17 Wim van Dijck,17 James
Larkin,18,a F. Stephen Hodi19,a
1Memorial
Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA; 2Oncology Institute of Veneto IRCCS, Padua, Italy; 3University of
Colorado Cancer Center, Aurora, CO, USA; 4Aix-Marseille University, APHM Timone France, Marseille, France; 5Maria Sklodowska-Curie Institute–Oncology Center,
Warsaw, Poland; 6University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; 7Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center, Dallas, TX, USA; 8Department of
Dermatology, University of Essen, Essen, and German Cancer Consortium, Heidelberg, Germany; 9The College of Medicine, Swansea University, Swansea, United
Kingdom; 10Universitäts Spital Zurich, Zurich, Switzerland; 11European Institute of Oncology IRCCS, Milan, Italy; 12Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Canada;
13Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canada; 14Tasman Oncology Research, Southport, Queensland, Australia; 15Hospital General Universitario
Gregorio Marañon, Madrid, Spain; 16Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; 17Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 18The Royal Marsden Hospital
NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; 19Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
aCo-senior author.
Abstract Number 9506
18
LEAP-004 Study Design (NCT03776136)
Content of this presentation is the property of the author, licensed by ASCO. Permission required for reuse.
Slide 36
Content of this presentation is the property of the author, licensed by ASCO. Permission required for reuse.
19
• Širjenje indikacij na druge vrste raka
• Kombinacije z različnimi zdravili – novimi in že
uveljavljenimi (imunoterapijo, KT, tarčno terapijo)
• Pomiranje v adjuvantno in neoadjuvantno, zdravljenej,
radikalno zdravljenje
20
Novosti v imunoterapiji
kožnih rakov
Janja Ocvirk
Ljubljana 15-16.12.2021
21
22
• Adjivantni anti PD1 imajo podaljšano izboljšanje PFS v primerjavi z
primerjalno skupino
• Ni izboljšanja OS zaradi nadaljnih linij zdravljenja
23
24
25
26
27
28
29
• Adjuvantni Pembrolizumab in statistično značilno zmanjšanje tveganja
za ponovitev bolezni ali smrt v primerjavi s placebom pri bolnikih z
visoko rizičnem stadiju II (HR 0,65)
• Kakovost življenja je bila podobna v skupini s placebom in
pembrolizumabom
• Adjuvantni Pembrolizumab je učinkovito zdravljenej za bolnike stadija
II z visokim tveganjem za ponovitev bolezni (IIB, IIC)
30
31
32
CheckMate 067: 6.5-year outcomes
patients with advanced melanoma
in
Jedd D. Wolchok,1 Vanna Chiarion-Sileni,2 Rene Gonzalez,3
Jean-Jacques Grob,4 Piotr Rutkowski,5 Christopher D.
Lao,6 C. Lance Cowey,7 Dirk Schadendorf,8
John Wagstaff,9 12Reinhard Dummer,10 Pier Francesco Ferrucci,11
Michael Smylie,
Marcus O. Butler,13 Andrew Hill,14 Ivan Márquez-Rodas,15
John B.A.G. Haanen,16 Tuba Bas,17 Wim van Dijck,17 James
Larkin,18,a F. Stephen Hodi19,a
1Memorial
Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA; 2Oncology Institute of Veneto IRCCS, Padua, Italy; 3University of
Colorado Cancer Center, Aurora, CO, USA; 4Aix-Marseille University, APHM Timone France, Marseille, France; 5Maria Sklodowska-Curie Institute–Oncology Center,
Warsaw, Poland; 6University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; 7Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center, Dallas, TX, USA; 8Department of
Dermatology, University of Essen, Essen, and German Cancer Consortium, Heidelberg, Germany; 9The College of Medicine, Swansea University, Swansea, United
Kingdom; 10Universitäts Spital Zurich, Zurich, Switzerland; 11European Institute of Oncology IRCCS, Milan, Italy; 12Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Canada;
13Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canada; 14Tasman Oncology Research, Southport, Queensland, Australia; 15Hospital General Universitario
Gregorio Marañon, Madrid, Spain; 16Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; 17Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 18The Royal Marsden Hospital
NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; 19Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
aCo-senior author.
Abstract Number 9506
CheckMate 067 6.5 y
CheckMate 067: study design
6.5-year follow up of a randomized,
double-blind, phase 3 study to compare
NIVO + IPI or NIVO alone with IPI alonea
n = 314
NIVO 1 mg/kg +
IPI 3 mg/kg Q3W for
4 doses then
NIVO 3 mg/kg Q2W
Stratify by:
• BRAF status
Previously untreated,
unresectable, or
metastatic melanoma
n = 316
• AJCC M stage
R
1:1:1
• Tumor PD-L1
expression
< 5% vs
≥ 5%
n = 315
NIVO 3 mg/kg Q2W +
IPI-matched placebo
IPI 3 mg/kg Q3W
for 4 doses +
NIVO-matched placebo
Treat until
progression or
unacceptable
toxicity
Endpoints:
Co-primaryb:
PFS, OS
Secondary:
ORR,
descriptive
efficacy
assessments,c
safety
Database lock: October 19, 2020; minimum
follow-up of 77 months for all patients
aThe
study was not powered for a comparison between NIVO+IPI and NIVO. bNIVO + IPI or NIVO vs IPI alone. cNIVO + IPI vs NIVO alone. AJCC, American Joint Committee on Cancer;
M stage, metastasis stage; ORR, objective response rate; PD-L1, programmed death ligand 1; PFS, progression-free survival; Q2W, every 2 weeks; Q3W, every 3 weeks.
33
4
CheckMate 067 6.5 y
Response to treatment at 6.5 years
NIVO + IPI
(n = 314)
NIVO
(n = 316)
IPI
(n = 315)
58 (53–64)
45 (39–51)
19 (15–24)
Complete response
23
19
6
Partial response
36
26
13
Stable disease
12
9
22
Progressive disease
24
38
50
Unknown
6
8
9
NR (61.9–NR)
NR (45.7–NR)
19.2 (8.8–47.4)
ORR (95% CI), %
Best overall response, %
Median duration of response (95% CI), months
CI, confidence interval; NR, not yet reached.
5
CheckMate 067 6.5 y
Progression-free survival
100
90
NIVO + IPI (n = 314)
NIVO (n = 316)
IPI (n = 315)
Median (95% CI), mo
11.5 (8.7–19.3)
6.9 (5.1–10.2)
2.9 (2.8–3.2)
HR (95% CI) vs IPI
0.42 (0.35–0.51)
0.53 (0.44–0.64)
–
HR (95% CI) vs NIVOa
0.79 (0.65–0.97)
–
–
80
NIVO + IPI
NIVO
IPI
PFS (%)
70
60
50
40
36%
36%
34%
29%
29%
29%
7%
7%
7%
30
20
10
0
0
No. at risk
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84
Months
NIVO + IPI 314 218 174 155 136 131 124 117 110 104 101 98 96 92 90 88 83 82 80 77 74 72 69 64 58 52 29
NIVO 316 177 151 132 120 112 106 103 97 89 84 80 78 76 73 71 68 66 65 64 60 55 54 51 49 42 24
IPI 315 136 78 58 46 42 34 32 31 29 28 26 21 19 18 18 16 15 15 15 12 11 11 10 10 9 7
aDescriptive
analysis.
3
7
1
0
0
0
6
34
CheckMate 067 6.5 y
Overall survival
NIVO + IPI (n = 314)
NIVO (n = 316)
IPI (n = 315)
72.1 (38.2–NR)
36.9 (28.2–58.7)
19.9 (16.8–24.6)
HR (95% CI) vs IPI
0.52 (0.43–0.64)
0.63 (0.52–0.76)
–
HR (95% CI) vs NIVOa
0.84 (0.67–1.04)
–
–
Median (95% CI), mo
100
90
80
OS (%)
70
60
52%
50%
49%
44%
43%
42%
26%
23%
23%
50
40
30
20
NIVO + IPI
NIVO
IPI
10
0
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87
Months
No. at risk
314 292 265 248 227 222 210 201 199 193 187 181 179 172 169 164 163 159 158 157 156 154 153 150 147 145 138 66 10
316 292 266 245 231 214 201 191 181 175 171 164 158 150 145 142 141 139 137 137 134 132 130 128 126 124 117 59 3
315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 95 94 91 87 84 81 77 75 70 68 64 64 63 61 32 7
NIVO + IPI
NIVO
IPI
aDescriptive
0
0
0
analysis.
7
CheckMate 067 6.5 y
Melanoma-specific survival (post hoc analysis)a
NIVO + IPI (n = 314)
NIVO (n = 316)
IPI (n = 315)
NR (71.9–NR)
58.7 (35.9–NR)
21.9 (18.1–27.4)
HR (95% CI) vs IPI
0.48 (0.39–0.60)
0.59 (0.48–0.73)
–
HR (95% CI) vs NIVO
0.81 (0.64–1.03)
–
–
Median (95% CI), mo
100
90
80
OS (%)
70
60
57%
56%
50%
48%
30%
27%
50
40
30
20
NIVO + IPI
NIVO
IPI
10
0
0
No. at risk
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87
Months
NIVO + IPI 314 292 265 248 227 222 210 201 199 193 187 181 179 172 169 164 163 159 158 157 156 154 153 150 147 145 138 66 10
NIVO 316 292 266 245 231 214 201 191 181 175 171 164 158 150 145 142 141 139 137 137 134 132 130 128 126 124 117 59 3
IPI 315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 95 94 91 87 84 81 77 75 70 68 64 64 63 61 32 7
aIn
this descriptive analysis, an event was defined as death due to melanoma and deaths for any other reason were censored.
35
0
0
0
8
CheckMate 067 6.5 y
PFS by best overall response, 12-month landmark analysisa
NIVO + IPI
NIVO
100
100
80
PFS (%)
70
60
50
40
70
PR 63%
60
50
SD 50%
40
30
20
90
80
PR 79%
70
100
CR 88%
90
CR 81%
80
PFS (%)
90
PFS (%)
IPI
SD 11%
10
50
6
30
20
20
10
00
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
6
26
91
9
26
91
9
26
83
6
26
74
1
25
69
1
23
68
1
21
64
1
21
58
1
SD 0%
00
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Months
CR 26
PR 91
SD 9
CR 54%
40
30
10
00
PR 56%
60
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Months
21
55
1
20
50
1
20
45
1
15
39
1
11
17
0
0
0
0
CR
PR
SD
27
78
12
27
78
12
27
78
12
25
70
8
25
64
5
25
53
5
25
48
4
24
45
3
24
41
3
Months
22
40
3
20
37
3
17
35
2
17
30
2
10
13
1
0
0
0
CR
PR
SD
7
27
7
7
27
7
7
27
7
5
22
4
5
21
3
5
19
3
3
15
2
3
13
1
3
12
0
3
11
0
2
9
0
2
8
0
2
7
0
1
5
0
0
0
0
• Patients with a best overall response of a CR, PR, or SD at 12 months were followed for PFSb
aTo
address guarantee-time bias, landmark analysis excluded patients who had an event during the first 12 months.
PD is a PFS event, patients with a best overall response of PD were excluded from this analysis.
CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease.
bSince
9
CheckMate 067 6.5 y
OS by best overall response, 12-month landmark analysisa
NIVO + IPI
NIVO
100
90
80
CR 88%
OS (%)
50
40
SD 38%
PD 39%
30
20
10
0
OS (%)
PR 79%
70
60
0
6
100
90
80
CR 87%
90
80
70
60
PR 75%
70
60
50
40
SD 46%
30
20
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
10
0
34 34 34
33 33
32
134 134 134 127 121 117
29 29 29
27 22
19
25 25 25
18 18
14
31 30
30 30 29
27
116 109 108 105 104 104
15 14
12 11 11
11
13 12
9
8
8
7
0
6
PR 66%
CR 63%
50
40
SD 38%
30
20
PD 28%
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Months
CR
PR
SD
PD
OS (%)
100
IPI
10
0
PD 22%
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
8
50
61
80
8
50
61
80
8
50
61
80
Months
Months
27
99
11
7
26
92
11
7
1
9
0
0
CR
PR
SD
PD
31 31 31
104 104 104
35 35 35
57 57 57
31
97
31
41
31
95
23
32
31
93
20
27
30
88
17
23
29
85
15
16
29
81
15
16
27
79
15
16
27
77
15
15
27
74
15
14
25
73
15
13
24
65
15
13
0
3
0
0
CR
PR
SD
PD
7
46
54
54
6
40
48
39
6
38
38
29
6
35
33
24
5
34
31
22
5
32
27
21
5
31
25
18
5
30
21
17
4
29
16
17
4
28
14
16
3
27
13
16
1
4
1
1
• Patients with a best overall response of a CR, PR, SD, or PD at 12 months were followed for OS
aTo
address guarantee-time bias, landmark analysis excluded patients who had an event during the first 12 months.
PD, progressive disease.
36
10
CheckMate 067 6.5 y
PFS by BRAF mutation statusa
BRAF mutant
BRAF wild-type
NIVO + IPI (n = 103)
NIVO (n = 98)
IPI (n = 100)
Median (95% CI), mo
16.8 (8.3–32.0)
5.6 (2.8–9.5)
3.4 (2.8–5.2)
HR (95% CI) vs IPI HR
0.44 (0.31–0.62)
0.71 (0.51–0.98)
–
(95% CI) vs
NIVOb
–
0.62 (0.44–0.89)
Median (95% CI), mo
HR (95% CI) vs IPI
HR (95% CI) vs
–
100
NIVO (n = 218)
IPI (n = 215)
11.2 (7.0–18.1)
8.2 (5.1–19.6)
2.8 (2.8–3.1)
0.41 (0.33–0.52)
0.47 (0.38–0.59)
–
0.88 (0.69–1.12)
–
–
100
NIVO + IPI
NIVO
IPI
90
80
80
70
70
60
60
50
40
38%
37%
23%
23%
9%
9%
30
50
35%
33%
20
32%
31%
10
7%
6%
40
30
20
10
NIVO + IPI
NIVO
IPI
90
PFS (%)
PFS (%)
NIVOb
NIVO + IPI (n = 211)
0
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84
Months
No. at risk
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84
Months
No. at risk
NIVO + IPI
103 77 61
53 48 48 44 41
38 36 34 33 32 31 31 31 30 30 29 29 27 27 26 26 22 20 11
2
0
NIVO + IPI
211 141 113 102 88 83
80 76 72 68 67
65 64 61 59 57 53 52 51 48 47 45 43 38 36 32 18
1
0
NIVO
98 49 43
36 32 30 26 25
24 21 21 18 18 18 18 17 16 16 16 16 14 13 13 13 13 10
6
1
0
NIVO
218 128 108 96 88 82
80 78 73 68 63
62 60 58 55 54 52 50 49 48 46 42 41 38 36 32 18
6
0
IPI
100 46 29
22 18 15 13 11
11 10 10
2
1
0
IPI
215 90 49 36 28 27
21 21 20 19 18
17 13 13 13 13 12 11 11 11
0
0
aPatients
9
8
6
5
5
4
4
4
4
3
3
3
3
3
3
9
8
8
7
7
6
5
with BRAF status results were 314 for NIVO + IPI, 316 for NIVO, and 315 for IPI. bDescriptive analysis.
11
CheckMate 067 6.5 y
OS by BRAF mutation statusa
BRAF mutant
BRAF wild-type
NIVO (n = 98)
IPI (n = 100)
NIVO + IPI (n = 211)
NIVO (n = 218)
IPI (n = 215)
Median (95% CI), mo
NR (50.7–NR)
45.5 (26.4–NR)
24.6 (17.9–31.0)
Median (95% CI), mo
39.1 (27.5–NR)
34.4 (24.1–59.2)
18.5 (14.1–22.7)
HR (95% CI) vs IPI HR
0.43 (0.30–0.60)
0.63 (0.44–0.90)
–
HR (95% CI) vs IPI HR
0.58 (0.45–0.74)
0.63 (0.50–0.80)
–
(95% CI) vs NIVOb
0.68 (0.46–1.0)
–
–
(95% CI) vs NIVOb
0.92 (0.71–1.18)
–
–
NIVO + IPI (n = 103)
100
100
NIVO + IPI
NIVO
IPI
90
80
80
70
70
57%
60
OS (%)
60%
60
OS (%)
NIVO + IPI
NIVO
IPI
90
50
46%
40
50
40
43%
30
48%
46%
43%
42%
25%
22%
30
30%
20
20
25%
10
10
0
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87
Months
No. at risk
NIVO + IPI
103 99 96 91 83 80 77 74 73 73 71 71 70 69 67 63 63 61 60 60 60 58 58 57 56 56 51 29
3
0
NIVO
98 93 86 81 75 69 67 64 57 56 55 53 52 48 47 45 44 43 42 42 41 40 40 40 39 38 37 17
1
IPI
100 91 88 81 71 64 58 53 49 47 41 37 36 33 33 33 30 29 29 28 27 25 23 21 21 21 21 11
1
aPatients
with BRAF status results were 314 for NIVO + IPI, 316 for NIVO, and 315 for IPI.
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87
No. at risk
Months
211 193 169 157 144 142 133 127 126 120 116 110 109 103 102 101 100 98 98 97 96 96 95 93 91 89 87 37
7
0
NIVO + IPI
0
NIVO
218 199 180 164 156 145 134 127 124 119 116 111 106 102 98 97 97 96 95 95 93 92 90 88 87 86 80 42
2
0
0
IPI
215 194 165 146 132 117 105 95 86 81 72 70 64 62 61 58 57 55 52 49 48 45 45 43 43 42 40 21
6
0
bDescriptive
analysis.
37
12
CheckMate 067 6.5 y
OS by presence of baseline liver metastases
With liver metastases
Without liver metastases
NIVO + IPI (n = 93)
NIVO (n = 90)
IPI (n = 92)
Median (95% CI), mo
28.2 (15.2–71.9)
18.2 (8.1–32.3)
13.1 (9.6–18.4)
HR (95% CI) vs IPI
0.66 (0.46–0.93)
0.81 (0.58–1.14)
–
HR (95% CI) vs NIVOa
0.81 (0.56–1.16)
–
–
100
NIVO + IPI
NIVO
IPI
80
IPI (n = 223)
52.7 (36.0–NR)
23.5 (18.6–29.4)
HR (95% CI) vs IPI
0.47 (0.37–0.60)
0.56 (0.44–0.71)
–
HR (95% CI) vs NIVOa
0.84 (0.64–1.09)
–
–
80
70
70
60
60
50
42%
40
30
38%
33%
31%
23%
22%
NIVO + IPI
NIVO
IPI
90
OS (%)
OS (%)
NIVO (n = 226)
NR (50.7–NR)
100
90
40
20
10
56%
54%
49%
47%
28%
23%
50
30
20
10
0
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87
Months
No. at risk
NIVO + IPI
NIVO + IPI (n = 221)
Median (95% CI), mo
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87
Months
No. at risk
93 81 69 62 57 56 50 49 48 47 43 42 41 38 38 37 37 37 37 37 37 37 37 37 35 34 33 11
2
0
NIVO + IPI
221 211 196 186 170 166 160 152 151 146 144 139 138 134 131 127 126 122 121 120 119 117 116 113 112 111 105 55
NIVO
90 75 64 54 51 45 44 40 39 36 35 34 32 31 31 30 30 30 30 30 29 29 28 28 26 26 25
9
0
0
NIVO
226 217 202 191 180 169 157 151 142 139 136 130 126 119 114 112 111 109 107 107 105 103 102 100 100 98 92 50
3
0
IPI
92 74 66 58 49 41 36 30 29 27 25 25 25 24 24 23 22 22 21 21 21 20 20 20 20 20 19
9
1
0
IPI
223 211 187 169 154 140 127 118 106 101 88 82 75 71 70 68 65 62 60 56 54 50 48 44 44 43 42 23
6
0
aDescriptive
analysis.
8
0
13
CheckMate 067 6.5 y
Subsequent therapy at 6.5 years
Any subsequent therapy, n (%)a
Subsequent systemic therapy
Subsequent immunotherapy
Anti–PD-1 agents
Anti-CTLA-4 agents
BRAF inhibitor
MEK/NRAS inhibitor
Subsequent radiotherapy, n (%)
Subsequent surgery, n (%)
Median time from randomization to subsequent
systemic therapy (95% CI), months
NIVO + IPI
(n = 314)
NIVO
(n = 316)
IPI
(n = 315)
146 (46.5)
112 (36)
59 (19)
43 (14)
23 (7)
43 (14)
34 (11)
71 (23)
69 (22)
188 (59.5)
154 (49)
107 (34)
52 (16)
92 (29)
61 (19)
44 (14)
96 (30)
75 (24)
238 (75.6)
209 (66)
151 (48)
146 (46)
19 (6)
72 (23)
42 (13)
128 (41)
97 (31)
NR (59.6–NR)
25.2 (16.0–43.2)
8.0 (6.5–8.7)
aPatients
may have received more than one type of subsequent therapy, and more than one agent within each type.
CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated-4; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase; NRAS, neuroblastoma RAS viral oncogene homolog; PD-1, programmed death 1.
38
14
CheckMate 067 6.5 y
Treatment-free interval following study therapy discontinuation
• Patients analyzed were those who (1) were alive or (2) who died following subsequent systemic therapy
NIVO + IPI (n = 223)
27.6 (0.0–83.0)
NIVO (n = 237)
2.3 (0.2–81.6)
IPI (n = 234)
1.9 (0.1–81.9)
0
5
10
15
20
Median treatment-free interval (range), months
25
30
• Median duration of treatment was 3.6 mo (range, 0–80.1) with NIVO + IPI, 8.6 mo (0–79.8) with NIVO, and 3.7 mo (0–49.9) with IPI
15
CheckMate 067 6.5 y
Patients alive and treatment-free at 6.5 years
On study therapy
Received subsequent systemic therapy
NIVO + IPI (n = 145)
NIVO (n = 122)
Treatment-free (off study treatment and never
received subsequent systemic therapy)
IPI (n = 63)
5%
n=7
7%
n=8
18%
n = 26
25%
n = 30
77%
n = 112
Median follow-up 80.8 mo (range 74.0–86.3)
69%
n = 84
Median follow-up 80.8 mo (range 76.4–85.3)
57%
n = 36
43%
n = 27
Median follow-up 81.0 mo (range 77.0–85.6)
16
39
CheckMate 067 6.5 y
Safety summary
• No new safety signals were observed
• No additional treatment-related deaths were reported since the 36-month analysis
NIVO + IPI (n = 313)
NIVO (n = 313)
IPI (n = 311)
Any grade
Grade 3–4
Any grade
Grade 3–4
Any grade
Grade 3–4
Treatment-related AE, %
96
59
87
24
86
28
Treatment-related AE leading to
discontinuation, %
42
31
14
8
15
13
Treatment-related death,a n (%)
2 (1)
1 (< 1)
1 (< 1)
aPreviously
reported treatment-related deaths were cardiomyopathy and liver necrosis for NIVO + IPI (n = 1 each; both occurred > 100 days after last treatment), neutropenia for NIVO (n = 1),
and colonic perforation for IPI (n = 1).
AE, adverse event.
• Ti zreli 6,5-letni rezultati CheckMate 067 z NIVO + IPI vključujejo najdaljšo
mediano OS (72,1 meseca) v študiji faze 3 pri bolnikih z napredovalim
melanomom. Mediana OS je bila 36,9 meseca z NIVO in 19,9 meseca z IPI
• Trajno klinično korist so opazili v klinično pomembnih podskupinah,
vključno z mutacijo BRAF in metastazami v jetrih
• Manj kot polovica bolnikov (47 %), zdravljenih z NIVO + IPI, je prejela
kakršno koli naknadno terapijo, pri čemer mediana časa do nadaljnjega
zdravljenja še ni dosežena (v primerjavi z 25,2 meseca pri NIVO in 8,0
mesecev z IPI)
• Od bolnikov, ki so bili živi pri 6,5 let, je bilo 77 % zdravljenih z NIVO + IPI in
69 % zdravljenih z NIVO brez nadaljnega zdravljenja
40
17
• Mediana OS ipi+ nivo je 72 meseca
• 5 letno preživetje binimetiniba +enkorafeniba je podobno
dabrafenibu + trametinibu
41
42
43
44
Metastatski melanom
• Ponovna uvedba anti PD1 – podatki so iz majhnih skupin, pa vendar
ima lahko ponovna uvedba anti PD1 svoje mesto
• Nivolumab + relatlimab v 1 liniji zdravljenja napredovalega melanoma
omogoča učinkovito zdravljenje – 25% izboljšanje PFS (za OS še ni
podatkov) in bo to vodilo v spremembo priporočil za zdarvljenej
metastatskega melanoma
45
46
47
48
49
50
51
• Pembrolizumab + levantinib omogoča dolgotrajne odgovore pri
močno pretretiranih bolnikih, tudi s povišano LDH (55% bolnikov)
• Neželeni učinki G3 so bili obvljadljivi
• Centralno proizvedeni TIL imajo dolgotrajno dobrobit pri bolnikih , ki
so rezistentni na anti PD1
52
Letošnja dognanja:
• Učinkovitost adjuvantnega zdravljenja z anti PD1 se ohranja tudi po
daljšem spremljanju
• Adjuvantno zdravljenje bolnikov IIB,C z pembrolizumabom podaljšuje
čas do ponovitve bolezni
• Kombinirana imunoterapija v zdravljenju napredovalega melanoma
omogoča najdaljša preživetja
• Nivolumab + relatlimab v 1 liniji zdravljenja napredovalega melanoma
omogoča učinkovito zdravljenje in verjetno bo to naslednje
standardno zdravljenje
• Pembrolizumab + levantinib omogoča dolgotrajne odgovore pri
močno pretretiranih bolnikih, tudi z povišano LDH
• Centralno proizvedeni TIL imajo dolgotrajno dobrobit pri bolnikih , ki
so rezistentni na anti PD1
53
NOVOSTI NA PODROČJU IMUNO-TERAPIJE
UROLOŠKIH RAKOV V l. 2021
Breda Škrbinc
OIL 15.12.2021
KARCINOM SEČNEGA MEHURJA
• DOPOLNILNO ZDRAVLJENJE
• CheckMate 274
• RAZSEJANA BOLEZEN
• JAVELIN bladder 100
• EVE 301
• EVE 201
• TROPHY-U-01
54
First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab versus placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk muscle-invasive urothelial
carcinoma
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Study design
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
55
Patient disposition in all treated patients
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Select baseline demographic and disease characteristics in
all randomized patients
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
56
Disease-free survival
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Disease-free survival in select subgroups: ITT patients
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
57
Disease-free survival in select subgroups: ITT patients
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Non-urothelial tract recurrence-free survival
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
58
Distant metastasis-free survival
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Safety summary in all treated patients
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
59
Treatment-related select AEs
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Health-related quality of life: change from baseline in
EORTC-QLQ-C30 global health status score
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
60
Summary
Presented By Dean Bajorin at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Napredovali ca sečnika - Vzdrževalno zdravljenje
61
Maintenance avelumab + best supportive care (BSC)
versus BSC alone after platinum-based first-line
chemotherapy in advanced urothelial carcinoma:
JAVELIN
Bladder 100 phase III results
Presented By Thomas Powles at TBD
JAVELIN Bladder 100 study design (NCT02603432)
Presented By Thomas Powles at TBD
62
OS in the overall population
Presented By Thomas Powles at TBD
OS in the PD-L1+ population
Presented By Thomas Powles at TBD
63
Subgroup analysis of OS in the overall population
Presented By Thomas Powles at TBD
Slide 3
Presented By Yohann Loriot at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
64
Slide 5
Presented By Yohann Loriot at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Napredovali ca sečnika – 2.linija in naprej
65
Enfortumab Vedotin: Nectin-4 Directed Therapy
Mechanism
of Action
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Primary Results of EV-301:
A Phase 3 Trial of Enfortumab Vedotin vs Chemotherapy in Patients With Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
66
EV-301 Open-Label Phase 3 Trial Design
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Results – Demographics and Disease Characteristics
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
67
Results – Patient Disposition
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Overall Survival
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
68
Overall Survival: Subgroup Analyses
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Progression-free Survival
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
69
Investigator-Assessed Overall Response
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Treatment-Related Adverse Events
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
70
Adverse Events of Special Interest
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
EV-301: Conclusions
Presented By Thomas Powles at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
71
EV-201 Cohort 2: Enfortumab vedotin in cisplatin-ineligible patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer who received prior PD-1/PD-L1 inhibitors (NCT03219333)
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
EV-201: Non-Comparative, Pivotal Phase 2 Trial
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
72
EV-201 Cohort 2: Key Eligibility Criteria
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
EV-201 Cohort 2: Patient Disposition
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
73
EV-201 Cohort 2: Key Demographics and Disease Characteristics
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
EV-201 Cohort 2: Best Overall Response per BICR
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
74
EV-201 Cohort 2: Change in Tumor Measurements per BICR
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
EV-201 Cohort 2: Responses by Subgroup per BICR
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
75
EV-201 Cohort 2: Duration of Response per BICR
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
EV-201 Cohort 2: Progression-Free Survival and Overall Survival
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
76
EV-201 Cohort 2: Treatment-Related Adverse Events
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
EV-201 Cohort 2: Treatment-Related Adverse Events of Special Interest
Events categorized based on queries for related MedDRA1 terms
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
77
EV-201 Cohort 2: Summary and Conclusions
Presented By Arjun Balar at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
78
https://www.cua.org/sites/default/files/Flipbooks/CPD/ESMO2020/mobile/index.html#p=39
https://www.cua.org/sites/default/files/Flipbooks/CPD/ESMO2020/mobile/index.html#p=39
79
https://www.cua.org/sites/default/files/Flipbooks/CPD/ESMO2020/mobile/index.html#p=39
80
KARCINOM LEDVIČNIH CELIC (RCC)
• DOPOLNILNO ZDRAVLJENJE
• Keynote 564 (pembrolizumab)
• METASTATSKA BOLEZEN
• CLEAR (Lenvatinib+pembrolizumab)
81
UVODNA DEJSTVA
65% bolnikov ima primarno lokaliziran RCC, 16% lokalno napredovalo bolezen
40%-50% bolnikov po uspešnem operativnem zdravljenju razvije razsejano bolezen
Raziskava S-TRACK
FDA odobreno dopolnilno zdravljenje – v praksi ni nikoli zaživelo
N Engl J Med 2016;375:2246-54.
82
https://www.urotoday.com/conference-highlights/eau-2021/eau-2021-kidney-cancer/130671-eau-2021-pembrolizumab-vs-placebo-as-post-nephrectomyadjuvant-therapy-for-patients-with-rcc-randomized-double-blind-phase-3-keynote-564-study.html
83
N Engl J Med 2021;385:683-94
N Engl J Med 2021;385:683-94
84
85
N Engl J Med 2021;385:683-94
https://www.urotoday.com/conference-highlights/eau-2021/eau-2021-kidney-cancer/130671eau-2021-pembrolizumab-vs-placebo-as-post-nephrectomy-adjuvant-therapy-for-patientswith-rcc-randomized-double-blind-phase-3-keynote-564-study.html
EUROPEANUROLOGY79(2021)33
9–342
86
Raziskava CLEAR
Slide 3
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Slide 5
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
87
Progression-free Survival*
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Progression-free Survival* With Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Key Subgroups
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
88
Progression-free Survival* With Lenvatinib Plus Everolimus in Key Subgroups
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Overall Survival
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
89
Overall Survival With Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Key Subgroups
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Confirmed Objective Response Rate*
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
90
Duration of Response
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Treatment Exposure, Safety, and Discontinuation
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
91
TRAEs With Frequency ≥ 20%
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Slide 15
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
92
Conclusions
Presented By Robert Motzer at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
93
94
KARCINOM PROSTATE
• KEYNOTE 365
95
KEYNOTE-365 Cohort B: Pembrolizumab plus docetaxel and prednisone in abiraterone or enzalutamide-pretreated patients with metastatic castration-resistant prostate cancer:
New data after an additional year of follow-up
Presented By Leonard Appleman at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
KEYNOTE-365 Study Design
Presented By Leonard Appleman at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
96
Baseline Characteristics and Disposition
Presented By Leonard Appleman at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Confirmed PSA Response Rate (≥50% Reduction)a and Percentage Change From Baselineb
Presented By Leonard Appleman at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
97
Best Response per RECIST v1.1 by BICRa,b and Target Lesion Change from Baseline
Presented By Leonard Appleman at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Kaplan-Meier Estimates of rPFS per
PCWG3-Modified RECIST v1.1 and OS
Presented By Leonard Appleman at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
98
Slide 8
Presented By Leonard Appleman at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
Conclusions
Presented By Leonard Appleman at 2021 Genitourinary Cancers Symposium
99
Hummel H-D, et al. Phase 1 Study of Pasotuxizumab (AMG 212/BAY 2010112), a PSMA-targeting BiTE® (Bispecific T-cell Engager) Immune Therapy for
Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC)
Figure 1: Pasotuxizumab: A PSMA x CD3 BiTE® Immune Therapy
BiTE® molecules have been shown to engage T cells to tumor cells and induce T-cell
activation, tumor cell lysis, and T-cell proliferation7-9
Tran B, et al. Phase 1 Study of AMG 160, a Half-life Extended Bispecific T-cell Engager (HLE BiTE® Immune Therapy) Targeting Prostate-Specific Membrane
Antigen (PSMA), in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC)
Figure 1. AMG 160: A PSMA x CD3 HLE BiTE Immune Therapy
AMG 160 utilizes the variable
domains of two mAbs
T cell activation
and expansion
T cell
mAb for CD3
AMG 160
Cytotoxic
granule
TCR
Apoptosis
CD3
PSMA
Fc domain
mAb for PSMA
T cells engage PSMA
Cancer cell
Fc, fragment, crystallizable; mAb, monoclonal antibody; PSMA, prostate-specific membrane antigen; TCR, T cell receptor.
• BiTE molecules such as AMG 160 engage and direct T cells to tumor cells and
induce T cell activation, local release of cytokines into the tumor
microenvironment, tumor cell lysis, and T-cell proliferation8-10
100
Tran B, et al. Phase 1 Study of AMG 160, a Half-life Extended Bispecific T-cell Engager (HLE BiTE® Immune Therapy) Targeting Prostate-Specific Membrane
Antigen (PSMA), in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC)
Key Messages
• PSMA is a clinically validated diagnostic and therapeutic target that
is highly expressed on prostate cancer cells
• AMG 160 is a novel HLE BiTE immune therapy that targets PSMAexpressing cancer cells by engaging a patient’s own immune cells
• We are conducting a phase 1, first-in-human study evaluating AMG
160 as monotherapy and in combination with pembrolizumab in
patients with mCRPC
– NCT03792841 is currently recruiting patients into both
Part 1 (AMG 160 monotherapy) and Part 2 (AMG 160 +
pembrolizumab) of the study
• For more information, please contact Amgen Medical Information:
medinfo@amgen.com
Tran B, et al. Phase 1 Study of AMG 160, a Half-life Extended Bispecific T-cell Engager (HLE BiTE® Immune Therapy) Targeting Prostate-Specific Membrane
Antigen (PSMA), in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC)
A Phase 1 Study of AMG 160, a Half-life Extended
Bispecific T-cell Engager (HLE BiTE® Immune Therapy)
Targeting Prostate-Specific Membrane Antigen
(PSMA), in Patients With Metastatic Castrationresistant Prostate Cancer (mCRPC)
Ben Tran, MBBS, FRACP1; Lisa Horvath, PhD, MBBS, FRACP2; Tanya Dorff, MD3; Richard Greil,
MD4; Jean-Pascal Machiels, MD, PhD5; Felicia Roncolato, FRACP, MBChB, PhD6; Karen A. Autio,
MD7; Matthew B. Rettig, MD8; Karim Fizazi, MD, PhD9; Martijn P. Lolkema, MD, PhD10; Anthony
Fermin, PharmD11; Mark Salvati, PhD11; Hosein Kouros-Mehr, MD, PhD11
1Peter
MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; 2Chris O'Brien Lifehouse, Camperdown, Australia; 3City of Hope, Duarte, CA, USA;
Medical Department, Paracelsus Medical University Salzburg, Salzburg Cancer Research Institute-CCCIT and Cancer Cluster, Salzburg,
Austria; 5Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium; 6Scientia Clinical Research, Randwick, Australia; 7Memorial Sloan Kettering
Cancer Center, New York, NY, USA; 8University of California, Los Angeles, CA, and; VA Greater Los Angeles Healthcare System, Los Angeles,
CA, USA; 9Gustave Roussy Cancer Center, University of Paris Sud, Villejuif, France; 10Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, The
Netherlands; 11Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA
4IIIrd
Abstract TPS261
American Society of Clinical Oncology: Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2020
Feb 13 – Feb 15, 2020, San Francisco, California, USA
101
Tran B, et al. Phase 1 Study of AMG 160, a Half-life Extended Bispecific T-cell Engager (HLE BiTE® Immune Therapy) Targeting Prostate-Specific Membrane
Antigen (PSMA), in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC)
Methods
Study Design
102
Novosti na področju
imunoterapije raka požiralnika in
želodca
Marko Boc, dr.med.
Onkološki inštitut Ljubljana
Ljubljana, 15. december 2021
NIVOLUMAB – INDIKACIJE V SMPC
2. RED
ADJ
1. RED
103
PEMBROLIZUMAB - INDIKACIJE V SMPC
1. RED
IT NI UČINKOVITA PRI VSEH BOLNIKIH Z RAZSEJANIM RAKOM ŽELODCA IN POŽIRALNIKA
TMB (mutacijsko breme)
MSI/dMMR (MSI-H vs. MSI-L)
CPS SCORE (PD-L1)
Microsatellite instability (MSI) is
the condition of genetic
hypermutability (predisposition to
mutation) that results from
impaired DNA mismatch repair
(MMR). The presence of MSI
represents phenotypic evidence
that MMR is not functioning
normally.
E. J. de Ruiter et al. 2020.
E. Puliga et al. 2021.
Michael JF et al. Jama. 2021
104
Dopolnilno zdravljenje raka
požiralnika:
CheckMate 577
• CheckMate 577 je globalna, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3a
Key eligibility criteria
• Stage II/III EC/GEJC
• Adenocarcinoma or squamous cell
carcinoma
• Neoadjuvant CRT + surgical resection
(R0,b performed within 4-16 weeks
prior to randomization)
• Residual pathologic disease
– ≥ ypT1 or ≥ ypN1
• ECOG PS 0–1
n = 532
Nivolumab
240 mg Q2W × 16 weeks
then 480 mg Q4W
N = 794
R
2:1
Placebo
n = 262
Q2W × 16 weeks
then Q4W
Primary endpoint:
• DFSe
Secondary endpoints:
• OSf
• OS rate at 1, 2, and 3
years
Stratification factors
•
Histology (squamous vs adenocarcinoma)
•
Pathologic lymph node status (≥ ypN1 vs ypN0)
•
Tumor cell PD-L1 expression (≥ 1% vs < 1%c)
Total treatment duration
of up to 1 yeard
• Median follow-up was 24.4 months (range, 6.2–44.9)g
• Geographical regions: Europe (38%), US and Canada (32%), Asia (13%), rest of the world (16%)
aClinicalTrials.gov
number, NCT02743494; bPatients must have been surgically rendered free of disease with negative margins on resected specimens defined as no vital tumor present within 1 mm of the
proximal, distal, or circumferential resection margins; c< 1% includes indeterminate/nonevaluable tumor cell PD-L1 expression; dUntil disease recurrence, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent;
eAssessed by investigator, the study required at least 440 DFS events to achieve 91% power to detect an average HR of 0.72 at a 2-sided α of 0.05, accounting for a pre-specified interim analysis; fThe study will
continue as planned to allow for future analysis of OS; gTime from randomization date to clinical data cutoff (May 12, 2020).
105
Preživetje brez bolezni (DFS)
Nivolumab
(n = 532)
100
Median DFS, mo
(95% CI)
DFSa (%)
80
11.0
(8.3–14.3)
0.69 (0.56–0.86)
0.0003c
P value
Nivolumab
40
Placebo
20
0
No. at risk
Nivolumab
Placebo
22.4
(16.6–34.0)
HR (96.4% CI)
60
Placebo
(n = 262)
0
6b
3
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
68
28
41
17
22
12
8
5
4
2
3
1
0
0
Months
532
262
430
214
364
163
306
126
249
96
212
80
181
65
147
53
92
38
• Nivolumab provided superior DFS with a 31% reduction in the risk of recurrence or death and a doubling in median DFS
versus placebo
aPer
investigator assessment; b6-month DFS rates were 72% (95% CI, 68-76) in the nivolumab arm and 63% (95% CI, 57-69) in the placebo arm; cThe boundary for statistical
significance at the pre-specified interim analysis required the P value to be less than 0.036.
CheckMate 577: NIVO, EC/GEJC, adjuvantno; mediana spremljanja, 32.2 meseca
Preživetje brez oddaljenih zasevkov-DMFS1,a,b
100
Nivolumab
(n = 532)
78%
80
29.4
16.6
(95% CI)
(23.7–36.6)
(11.4-24.9)
68%
HR (95% CI)d
DMFS (%)
60
Placebo
(n = 262)
Median,c mo
0.71 (0.58–0.87)
68%
56%
40
Nivolumab
20
Placebo
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Months
30
33
36
39
42
45
48
51
Nivolumab
532
453
400
369
339
307
252
219
181
157
123
93
61
38
22
6
5
0
Placebo
262
222
175
156
136
124
102
88
74
58
38
34
21
12
6
3
1
0
No. at risk
• Nivolumab showed a 29% reduction in the risk of distant recurrence or death versus placebo
― Compared with earlier results,2 the HR numerically decreased with longer follow-up (HR, 0.71 [95% CI, 0.58-0.87] from 0.74 [95% CI, 0.60-0.92])
aPer
investigator assessment; based on Kaplan-Meier estimates. bDMFS was censored on the date of last disease assessment. cMedian DMFS time was computed using the Kaplan–Meier estimate, and
a 95% CI for the median was computed based on a log-log transformation of the survivor function. dStratified Cox proportional-hazards model. HR is nivolumab over placebo. 1. Moehler M et al.
Poster presentation at ESMO; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract 1381P. 2. Kelly RJ et al. N Engl J Med 2021;384:1191–1203.
8
106
CheckMate 577: NIVO, EC/GEJC, adjuvantno; mediana spremljanja, 24.4 meseca
Preživetje brez ponovitve bolezni glede na
histološki tip
AC,
nivolumab
(n = 376)
100
Median,
months
Disease-free survival (%)
90
(95% CI)
80
Hazard ratio
(95% CI)
70
AC,
placebo
(n = 187)
SCC,
nivolumab
(n = 155)
SCC,
placebo
(n = 75)
19.4
11.1
29.7
11.0
(15.9–29.4)
(8.3–16.8)
(14.4–NE)
(7.6–17.8)
0.75 (0.59–0.96)
0.61 (0.42–0.88)
60
50
AC, nivolumab
SCC, nivolumab
40
AC, placebo
30
SCC, placebo
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
16
6
9
3
6
2
3
2
3
1
0
2
2
1
0
1
0
0
0
0
Months
No. at risk
AC, nivolumab
SCC, nivolumab
AC, placebo
SCC, placebo
376
155
187
75
305
124
156
58
257
106
114
49
219
87
92
34
178
71
68
28
151
61
57
23
125
56
47
18
99
48
37
16
65
27
26
12
45
23
18
10
32
9
11
6
AC, adenocarcinoma; NE, not estimable; SCC squamous-cell carcinoma. Kelly RJ et al. N Engl J Med 2021 Apr 1;384:1191-1203.
9
CheckMate 577: NIVO, EC/GEJC, adjuvantno; mediana spremljanja, 24.4 meseca
Preživetje brez napredovanja bolezni-PFS2
Nivolumab
(n = 532)
100
PFS2a-c (%)
80
Placebo
(n = 262)
Median, mo
NR
32.1
(95% CI)
(34.0–NE)
(24.2-NE)
HR (95% CI)d
0.77 (0.60–0.99)
60
Nivolumab
40
Placebo
20
0
No. at risk
Nivolumab
Placebo
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
135
58
102
44
61
29
35
19
14
8
6
2
0
0
Months
532
262
517
255
487
231
441
215
368
179
301
152
262
118
213
98
174
77
• PFS2 favored nivolumab versus placebo with HR of 0.77 (95% CI, 0.60–0.99)
aPer
investigator assessment; based on Kaplan-Meier estimates. bPFS2 is defined as the time from randomization to progression after the first subsequent systemic therapy, initiation of second subsequent systemic
therapy, or death, whichever is earlier. cPatients without a PFS2 event were censored at the date last known alive. dStratified Cox proportional-hazards model. Hazard ratio is nivolumab over placebo. PFS2, progressionfree survival 2. Kelly R et al. Oral presentation at ASCO; June 4-8, 2021; Virtual. Abstract 4003.
1
0
107
CheckMate 577: NIVO, EC/GEJC, adjuvantno; mediana spremljanja, 32.2 meseca
Preživetje brez ponovitve bolezni-DFS (podskupine)1
Median DFS, mo
Subgroup
Nivolumab Placebo
Unstratified
HR
Overall (N = 794)
22.4
10.4
0.68
Age, years
< 65 (n = 507)
≥ 65 (n = 287)
25.1
19.4
9.3
13.9
0.63
0.79
Sex
Male (n = 671)
Female (n = 123)
21.3
29.3
10.3
11.0
0.70
0.62
Race
White (n = 648)
Asian (n = 117)
21.3
29.7
10.8
9.7
0.69
0.71
ECOG PS
0 (n = 464)
1 (n = 330)
26.6
18.5
11.1
9.3
0.71
0.64
Tumor location at initial diagnosis
Esophagus (n = 465)
Gastroesophageal junction (n = 329)
23.4
21.4
8.3
16.8
0.61
0.80
Histologic type
Adenocarcinoma (n = 563)
Squamous cell carcinoma (n = 230)
19.6
29.7
10.4
10.6
0.73
0.60
Unstratified HR (95% CI)
Median DFS, mo
Subgroup
Nivolumab Placebo
28.3
20.8
26.6
10.2
11.0
9.9
0.68
0.70
0.64
PD-L1 CPSa,b
≥ 5 (n = 371)
< 5 (n = 295)
Indeterminate/nonevaluable/NR (n = 128)
29.3
15.3
26.6
8.5
11.1
10.8
0.60
0.85
0.64
Not reached 27.0
14.8
7.6
0.71
0.65
Pathologic lymph node status
ypN0 (n = 337)
≥ ypN1 (n = 457)
Pathological tumor statusc
ypT0d (n = 45)
ypT1 or ypT2 (n = 311)
ypT3 or ypT4 (n = 436)
0.25
0.5
Nivolumab
better
1
Unstratified
HR
Tumor cell PD-L1 expressiona
≥ 1% (n = 129)
< 1% (n = 567)
Indeterminate/nonevaluable (n = 98)
34.0
29.3
18.5
5.2
9.2
11.5
0.40
0.59
0.80
Time from complete resection to randomization
< 10 weeks (n = 256)
24.0
≥ 10 weeks (n = 538)
21.3
12.7
9.3
0.85
0.63
2
0.25
Placebo
better
Unstratified HR (95% CI)
0.5
Nivolumab
better
1
2
Placebo
better
• DFS benefit was observed with nivolumab versus placebo across multiple subgroups
― Compared with earlier results,2 there was a numerical reduction in HR for multiple subgroups, including GEJC (HR, 0.80 [95% CI, 0.59-1.08] from 0.87
[95% CI, 0.63-1.21]) and adenocarcinoma (HR, 0.73 [95% CI, 0.58-0.91] from 0.75 [95% CI, 0.59-0.96])
aPD-L1
expression determined from tumor tissue specimen by the PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay (Dako), which, for most patients, was obtained after completion of CRT. bPost hoc analysis. c2 patients had unknown
pathological tumor status in the nivolumab arm. dThe lower bound of the 95% CI for this subgroup is 0.18. NR, not reported. 1. Moehler M et al. Poster presentation at ESMO; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract 1381P. 2.
Kelly RJ, et al. N Engl J Med 2021;384:1191–1203.
11
CheckMate 577: NIVO, EC/GEJC, adjuvantno; mediana spremljanja, 32.2 meseca
Varnostni profil1,2
Nivolumaba
n = 532
Event, n (%)
Any AEsb,c
Serious AEsc
AEs leading to discontinuation of
nivolumab or placebod
Any TRAEsb,e
Placeboa
n = 260
Any grade
513 (96)
Grade 3/4
186 (35)
Any grade
243 (93)
Grade 3/4
84 (32)
160 (30)
109 (20)
80 (31)
53 (20)
71 (13)
39 (7)
21 (8)
16 (6)
379 (71)
74 (14)
122 (47)
16 (6)
Serious TRAEse
41 (8)
31 (6)
7 (3)
3 (1)
TRAEs leading to discontinuation of
nivolumab or placeboe
49 (9)
26 (5)
8 (3)
7 (3)
• The majority of TRAEs were grade 1 or 2
• No new safety signals were identified
received ≥ 1 dose of study treatment. bEvents reported between first dose and 30 days after last dose of study drug. cThere were 8 and 7 grade 5 AEs in the nivolumab and placebo arms,
respectively; dThere were 3 and 2 grade 5 AEs leading to discontinuation in the nivolumab and placebo arms, respectively. ePneumonitis was reported as a serious adverse reaction in ≥ 2% of patients who
received nivolumab. One grade 5 nivolumab-related adverse event was recorded (a cardiac arrest in the nivolumab group that was deemed to be not related to nivolumab by the investigator after database lock).2
Reproduced with permission from 1. Moehler M et al. Poster presentation at ESMO; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract 1381P. 2. Nivolumab [package insert]. Princeton, NJ: Bristol Myers Squibb; 2021.
aPatients who
1
2
108
Zdravljenje v prvem redu:
GC/GEJC/EC
CheckMate 649
KEYNOTE-590
aGC/GEJC/EAC
- advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC)
CheckMate 649
• CheckMate 649 je odprta, randomizirana študija faze 3a
Key eligibility criteria
• Previously untreated,
unresectable, advanced or
metastatic gastric/GEJ/
esophageal adenocarcinoma
• No known HER2-positive status
• ECOG PS 0–1
Stratification factors
• Tumor cell PD-L1 expression (≥ 1% vs < 1%b)
• Region (Asia vs United States/Canada vs ROW)
• ECOG PS (0 vs 1)
NIVO1 + IPI3
Q3W × 4 then NIVO 240 mg Q2Wd
R
1:1:1c
n = 789
NIVO 360 mg + XELOXe Q3Wd or
NIVO 240 mg + FOLFOXf Q2Wd
n = 792
XELOXe Q3Wd
or FOLFOXf Q2Wd
Dual primary endpoints:
• OS and PFSg (PD-L1 CPS ≥ 5)
Secondary endpoints:
• OS (PD-L1 CPS ≥ 1 or all
randomized)
• OS (PD-L1 CPS ≥ 10)
• PFSg (PD-L1 CPS ≥ 10, 1, or
all randomized)
• ORRg
N = 1581, including 955 patients (60%) with PD-L1 CPS ≥ 5
• Chemo (XELOX vs FOLFOX)
• At data cutoff (May 27, 2020), the minimum follow-up was 12.1 monthsh
aClinicalTrials.gov
number, NCT02872116; b< 1% includes indeterminate tumor cell PD-L1 expression; determined by PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay (Dako); cAfter NIVO + chemo
arm was added and before new patient enrollment in the NIVO1+IPI3 group was closed; dUntil documented disease progression (unless consented to treatment beyond
progression for NIVO + chemo), discontinuation due to toxicity, withdrawal of consent, or study end. NIVO is given for a maximum of 2 years; eOxaliplatin 130 mg/m2 IV (day 1)
and capecitabine 1000 mg/m2 orally twice daily (days 1–14); fOxaliplatin 85 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, and FU 400 mg/m2 IV (day 1) and FU 1200 mg/m2 IV daily (days 1–2);
gBICR assessed; hTime from concurrent randomization of the last patient to NIVO + chemo vs chemo to data cutoff.
109
CheckMate 649: NIVO + chemo, GC/GEJC/EAC, 1L; minimum follow-up, 24.0 months
Celokupno preživetje-OS1
PD-L1 CPS ≥ 5
80
Overall survival (%)
70
Chemo
(n = 482)
Median OS, mo
14.4
11.1
(95% CI)
(13.1–16.2)
(10.0–12.1)
HR (95% CI)
80
0.70 (0.61–0.81)
50
40
31%
30
46%
NIVO + chemo
20
10
Chemo
6
9
15
12
18
21
27
24
13.8
11.6
(95% CI)
(12.4–14.5)
(10.9–12.5)
HR (95% CI)
60
30
Months
No. at risk
NIVO + chemo 473 440 380 315 263 223 187 161 141 107
Chemo
482 424 353 275 215 154 125 97 83 62
33
36
39
42
45
0.79 (0.71–0.88)
55%
50
40
28%
30
48%
NIVO + chemo
10
0
3
70
Chemo
(n = 792)
Median OS, mo
20
19%
0
NIVO + chemo
(n = 789)
90
57%
60
All randomized
100
NIVO + chemo
(n = 473)
90
Overall survival (%)
100
19%
Chemo
0
48
30
33
36
39
42
45
48
51
789 733 624 508 422 349 287 246 212 156 115
792 701 591 475 364 273 215 170 144 103 72
84
46
57
28
33
20
25
12
9
6
2
0
0
0
51
0
3
6
9
12
15
18
21
27
24
Months
81
46
61
31
43
18
26
11
19
6
6
1
2
0
0
0
• Clinically meaningful improvement in OS with NIVO + chemo vs chemo was maintained with longer follow-up
―
―
―
PD-L1 CPS ≥ 5: 30% reduction in the risk of death and 12% improvement in 24-month OS rate
All randomized: 21% reduction in the risk of death and 9% improvement in 24-month OS rate
Directionally improved HRs relative to the 12-month follow-up (PD-L1 CPS ≥ 5, 0.71 [98.4% CI, 0.59-0.86]; all randomized, 0.80 [99.3% CI, 0.68-0.94])2
1. Janjigian YY et al. Oral presentation at ESMO; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract LBA7. 2. Janjigian YY, et al. Lancet 2021;398:27-40.
15
Preživetje brez napredovanja bolezni PFS
100
NIVO + chemo
(n = 473)
Chemo
(n = 482)
7.7
6.0
(7.0–9.2)
(5.6–6.9)
Median PFS, mo
PFS (%)a,b
(95% CI)
HR (98% CI)
60
100
80
Median PFS, mo
(95% CI)
0.68 (0.56–0.81)
P value
60
< 0.0001
40
All randomized
NIVO + chemo
(n = 641)
PFS (%)a,b
80
PD-L1 CPS ≥ 1
7.5
6.9
(7.0–8.4)
(6.1–7.0)
HR (95% CI)
100
Chemo
(n = 655)
0.74 (0.65–0.85)
40
20
20
NIVO + chemo
Chemo
0
0
3
6
9
384
325
258
200
181
109
12 15 18 21 24 27 30 33 36
NIVO + chemo
Chemo
0
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36
641
655
522
452
351
291
234
167
167
99
Months
No. at risk
NIVO + chemo 473
Chemo
482
12-mo rate:
132
72
89
41
60
25
39
18
NIVO + chemo
(n = 789)
Median PFS, mo
80
PFS (%)a,b
Primary endpoint (PD-L1 CPS ≥ 5)
(95% CI)
HR (95% CI)
60
10
7
8
4
NIVO + chemo, 36%; chemo, 22%
1
0
0
0
113
53
71
31
46
21
6.9
(7.1–8.5)
(6.6–7.1)
0.77 (0.68–0.87)
40
20
NIVO + chemo
Chemo
0
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36
789
792
639
544
429
351
287
202
197
120
Months
23
12
Chemo
(n = 792)
7.7
Months
27
13
13
8
10
4
1
0
NIVO + chemo, 34%; chemo, 22%
0
0
136
65
83
38
51
28
31
18
15
12
11
6
NIVO + chemo, 33%; chemo, 23%
• Superior PFS, 32% reduction in the risk of progression or death with NIVO + chemo versus chemo in patients whose tumors expressed PD-L1
CPS ≥ 5
• PFS benefit with NIVO + chemo versus chemo in PD-L1 CPS ≥ 1 and all randomized patients
aPer
BICR assessment; bMinimum follow-up 12.1 months.
110
1
1
0
0
Celokupno preživetje OS po podskupinah
Category (PD-L1 CPS ≥ 5)
Subgroup
≥ 65 (n = 403)
< 65 (n = 552)
Overall (N = 955)
Age, years
Male (n = 680)
Female (n = 275)
Asian (n = 236)
White (n = 655)
Other (n = 64)
Asia (n = 228)
US/Canada (n = 137)
ROW (n = 590)
0 (n = 397)
1 (n = 557)
GC (n = 667)
GEJC (n = 170)
EAC (n = 118)
< 1% (n = 724)
≥ 1% (n = 230)
Yes (n = 408)
No (n = 518)
Yes (n = 141)
No (n = 814)
MSS (n = 846)
MSI-H (n = 34)
FOLFOX (n = 479)
XELOX (n = 454)
Sex
Race
Region
ECOG PSa
Primary tumor location
Tumor cell PD-L1b expression
Liver metastases
Signet ring cell carcinoma
MSI statusc
Chemotherapy regimen
Median OS, months
NIVO + chemo
Chemo
14.4
11.1
14.8
11.0
14.3
11.2
14.4
10.8
14.4
12.1
16.1
11.5
14.0
11.1
9.8
10.6
15.6
11.8
16.8
12.6
13.6
10.4
17.6
13.8
12.6
8.8
15.0
10.5
14.2
13.1
11.2
11.3
14.2
11.6
16.2
8.8
13.1
9.8
15.5
12.0
12.1
9.0
15.1
11.3
14.4
11.1
8.8
Not reached
14.3
11.3
15.0
11.0
Unstratified HR
for death
0.70
0.69
0.72
0.67
0.78
0.63
0.71
0.93
0.64
0.67
0.74
0.79
0.63
0.66
0.84
0.78
0.75
0.56
0.63
0.76
0.71
0.69
0.73
0.33
0.71
0.69
Unstratified HR (95% CI)
0.25
0.5
1
2
NIVO + chemo
Chemo
• OS consistently favored NIVO + chemo versus chemo across multiple pre-specified subgroups
aNot
reported, n = 1; bUnknown, n = 1; cNot reported/invalid, n = 75.
Odgovor in trajanje odgovora DOR
PD-L1 CPS ≥ 5
Chemo
(n = 391)a
60
55–65
45
40–50
P valueb
Best overall response,c %
Complete response
Partial response
Stable disease
Progressive disease
Not evaluable
Median TTR (range), months
Duration of response (DOR; PD-L1 CPS ≥ 5)
100
7
38
34
11
10
1.5 (0.8–10.2)
1.5 (1.0–7.1)
Median DOR, mo
(95% CI)
< 0.0001
12
48
28
7
6
NIVO + chemo
(n = 226)a,d
80
DOR (%)
ORR, %
95% CI
NIVO +
chemo
(n = 378)a
Chemo
(n = 177) a,d
9.5
7.0
(8.0–11.4)
(5.7–7.9)
60
40
NIVO + chemo
20
Chemo
0
0
No. at risk
NIVO + chemo
Chemo
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
17
7
7
4
6
3
0
1
0
0
Months
226
177
196
143
133
86
100
52
74
39
52
21
34
13
• ORR was higher with NIVO + chemo versus chemo, and responses were more durable
ORR-overall response rate (objektivni odgovor na zdravljenje); TTR-time-to-repair/response (čas do prvega odziva tumorja); DOR-duration of response (trajanje odgovora)
aRandomized
patients who had target lesion measurements at baseline per BICR assessment; bORR was not formally tested, the pre-specified P value is descriptive; cPercentages
may not add up to 100% due to rounding; dNumber of responders.
111
Z zdravljenjem povezani neželeni učinki
All treateda
NIVO + chemo (n = 782)b
Patients, n (%)
Any TRAEsc
Serious
TRAEsc
TRAEs leading to
discontinuationc
Chemo (n = 767)b
Any grade
Grade 3–4
Any grade
Grade 3–4
738 (94)
462 (59)
679 (89)
341 (44)
172 (22)
131 (17)
93 (12)
77 (10)
284 (36)
132 (17)
181 (24)
67 (9)
Treatment-related deaths
12d (2)
4e (< 1)
• The most common any-grade TRAEs (≥ 25%) across both arms were nausea, diarrhea, and peripheral neuropathy
• The incidence of TRAEs in patients whose tumors expressed PD-L1 CPS ≥ 5 was consistent with all treated patients across both arms
TRAE-treatment related adverse events (z zdravljenjem povezane neželeni učinki)
aPatients
who received ≥ 1 dose of study drug; bAssessed in all treated patients during treatment and for up to 30 days after the last dose of study treatment; cThere were 4 grade 5 events in the NIVO + chemo arm, 1 case each of
cerebrovascular accident, febrile neutropenia, gastrointestinal inflammation, and pneumonia. There were no grade 5 events in the chemo arm; dOne event each of febrile neutropenia, gastrointestinal bleeding, gastrointestinal
toxicity, infection, interstitial lung disease, intestinal mucositis, neutropenic fever, pneumonia, pneumonitis, pulmonitis, septic shock (capecitabine-related), and stroke. eOne event each of diarrhea-associated toxicity, asthenia and
severe hiporexy, pulmonary thromboembolism, and interstitial pneumonia.
112
113
114
115
Zdravljenje v prvem redu:
ESCC
CheckMate 648
aGC/GEJC/EAC
- advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC)
116
• CheckMate 648 is a global, randomized, open-label phase 3 studya
n = 321
Key eligibility criteria
• Unresectable advanced,
recurrent or metastatic ESCC
• ECOG PS 0-1
• No prior systemic treatment for
advanced disease
• Measurable disease
NIVO 240 mg Q2W +
chemo (fluorouracil + cisplatin)d Q4We
n = 325
R
1:1:1
n = 324
Primary endpoints:
• OS and PFSf (tumor cell PD-L1 ≥ 1%)
NIVO 3 mg/kg Q2W +
IPI 1 mg/kg Q6We
Secondary endpoints:
• OS and PFSf (all randomized)
• ORRf (tumor cell PD-L1 ≥ 1% and
all randomized)
Chemo (fluorouracil + cisplatin)d Q4We
Stratification factors
• Tumor cell PD-L1 expression (≥ 1% vs < 1%b)
• Region (East Asiac vs rest of Asia vs ROW)
• ECOG PS (0 vs 1)
• Number of organs with metastases (≤ 1 vs ≥ 2)
N = 970
• At data cutoff (January 18, 2021), the minimum follow-up was 12.9 monthsg
aClinicalTrials.gov.
NCT03143153; b< 1% includes indeterminate tumor cell PD-L1 expression; determined by PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay (Dako); cEast Asia includes
patients from Japan, Korea, and Taiwan; dFluorouracil 800 mg/m2 IV daily (days 1-5) and cisplatin 80 mg/m2 IV (day 1); eUntil documented disease progression (unless
consented to treatment beyond progression for NIVO + IPI or NIVO + chemo), discontinuation due to toxicity, withdrawal of consent, or study end. NIVO is given alone
or in combination with IPI for a maximum of 2 years; fPer blinded independent central review (BICR); gTime from last patient randomized to clinical data cutoff.
Overall survival: NIVO + chemo vs chemo
Primary endpoint (tumor cell PD-L1 ≥ 1%)a
100
90
Overall survival (%)
NIVO + chemo
(n = 158)
Chemo
(n = 157)
15.4
9.1
(11.9–19.5)
(7.7–10.0)
Median OS, mo
80
12-mo
rate
70
(95% CI)
HR (99.5% CI)
100
NIVO + chemo
(n = 321)
90
Median OS, mo
80
(95% CI)
12-mo
rate
70
0.54 (0.37–0.80)
P value
58%
60
All randomizeda
< 0.0001
60
50
Chemo
(n = 324)
13.2
10.7
(11.1–15.7)
(9.4–11.9)
HR (99.1% CI)
0.74 (0.58–0.96)
P value
0.0021
54%
50
37%
40
40
30
30
44%
NIVO + chemo
20
NIVO + chemo
20
10
10
Chemo
0
Chemo
0
0
3
No. at risk
NIVO + chemo 158
Chemo
157
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
0
3
6
9
12
15
18
129
105
105
72
88
52
70
36
53
21
36
12
24
22
8
16
4
4
2
2
1
0
1
0
0
321
324
293
281
253
229
203
171
163
131
133
93
92
56
60
41
40
23
• Superior OS with NIVO + chemo vs chemo in tumor cell PD-L1 ≥ 1% and all randomized populations
― Tumor cell PD-L1 ≥ 1%: 46% reduction in the risk of death and a 6.3-month improvement in median OS
― All randomized: 26% reduction in the risk of death and a 2.5-month improvement in median OS
aMinimum
27
30
33
36
39
42
26
9
12
5
4
2
1
1
1
0
0
0
Months
Months
143
135
21
follow-up 12.9 months.
117
CA209-648
Overall survival subgroup analysis: NIVO + chemo vs chemo
Category (all randomized)
Median OS, months
NIVO + chemo
Chemo
13.2
10.7
11.8
10.2
15.1
11.0
12.5
10.0
15.2
14.8
15.5
11.9
10.5
8.5
17.3
12.4
10.6
9.0
15.4
9.2
12.0
12.2
13.7
9.5
12.8
11.1
14.7
9.5
12.3
10.8
13.4
9.4
14.8
13.5
12.3
12.8
12.8
12.1
15.7
11.6
11.1
9.6
12.3
10.0
15.7
11.1
Subgroup
Overall (N = 645)
Age, years
< 65 (n = 333)
≥ 65 (n = 312)
Male (n = 528)
Female (n = 117)
Asian (n = 451)
Non-Asian (n = 194)
0 (n = 300)
1 (n = 344)
≥ 1% (n = 314)
< 1% (n = 329)
≥ 5% (n = 235)
< 5% (n = 408)
≥ 10% (n = 199)
< 10% (n = 444)
De novo metastatic (n = 371)
Recurrent – locoregional (n = 46)
Recurrent – distant (n = 132)
Unresectable advanced (n = 96)
≤ 1 (n = 316)
≥ 2 (n = 329)
Current or former (n = 510)
Never or unknown (n = 135)
Sex
Geographic region
ECOG PSa
Tumor cell PD-L1 expressionb
Disease status at study entry
No. of organs with metastases
Smoking
Unstratified HR for
death
0.74
0.80
0.67
0.70
1.02
0.74
0.74
0.71
0.76
0.55
0.98
0.61
0.82
0.62
0.79
0.63
0.91
1.00
0.73
0.74
0.72
0.76
0.63
Unstratified HR (95% CI)
0.25
0.5
NIVO + chemo
1
• OS favored NIVO + chemo vs chemo across most prespecified subgroups in all randomized patients
aNot
2
Chemo
reported in 1 patient; bIndeterminate, not evaluable, or missing (n = 2).
114
Provided by BMS in response to unsolicited requests only
Response and duration of response: NIVO + chemo vs chemo
Tumor cell PD-L1 ≥ 1%
All randomized
NIVO + chemo
(n = 158)
Chemo
(n = 157)
Response per BICR
53 (45–61)
20 (14–27)
ORR, % (95% CI)
CR
16
5
CR
13
6
PR
37
15
PR
34
21
Response per BICR
ORR, % (95% CI)
Chemo
(n = 324)
47 (42–53)
27 (22–32)
SD
25
46
SD
32
46
PD
14
15
PD
13
12
100
NIVO + chemo Chemo
(n = 152)a (n = 87)a
90
80
Median DOR, mo
8.4
5.7
80
Median DOR, mo
8.2
7.1
70
(95% CI)
(6.9–12.4)
(4.4–8.7)
70
(95% CI)
(6.9–9.7)
(5.7–8.2)
Response (%)
Response (%)
100
NIVO + chemo Chemo
(n = 84)a
(n = 31)a
90
60
50
40
30
60
50
40
30
NIVO + chemo
20
NIVO + chemo
20
10
10
Chemo
0
Chemo
0
0
3
6
9
12
15
NIVO + 84
chemo
Chemo 31
18
21
24
27
30
33
36
0
Months
No. at risk
aNumber
NIVO + chemo
(n = 321)
3
6
9
12
15
125
82
51
41
29
15
73
32
17
11
7
4
No. at risk
70
48
32
23
15
9
5
3
1
1
1
0
25
8
3
2
1
1
1
1
1
1
0
0
NIVO + 152
chemo
Chemo 87
of responders.
118
18 21
Months
24
27
30
33
36
10
6
3
2
2
0
3
3
2
1
0
0
Zdravljenje v drugem redu:
ESCC
KEYNOTE-181
aGC/GEJC/EAC
- advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC)
119
mOS 9.3m vs. 6.7m
HR 0.69 p=0.0074
OS12m 43.0% vs. 20.4%
OS
PFS
120
KEYNOTE-811
FDA APPROVED
Janjigian KN811 ASCO 2021.
POŽIRALNIK IN GEP – DOPOLNILNO ZDRAVLJENJE
121
POŽIRALNIK IN GEP – 1. RED ZDRAVLJENJA
POŽIRALNIK IN GEP – ≥2. RED ZDRAVLJENJA
122
ŽELODEC – 1. RED ZDRAVLJENJA
ŽELODEC – ≥2. RED ZDRAVLJENJA
123
Novosti na področju imuno-terapije
rakov hepato-biliarnega trakta
NOVOSTI v IMUNOTERAPIJI pri SOLIDNIH RAKIH LETA 2021
15.in 16.12.2021
doc.dr.Martina Reberšek, dr.med.
Sektor internistične onkologije
Onkološki inštitut Ljubljana
HCC- imunoterapija
124
HCC- sistemsko zdravljenje
125
Registracijske klin.raziskave
Sangro, B, Sarobe, P, Hervás-Stubbs S, et al. Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021; 18:525–543.
126
NCCN
Imunoterapija pri HCC- zaključki
• 1.linija:
- kot prva možnost: atezolizumab+ bevacizumab (samo pri Child A)
- v posebnih primerih: nivolumab (samo pri Child A ali B)
• 2.linija:
- Kot druga možnost: nivolumab+ipilimumab (samo pri Child A)
ali pembrolizumab (samo pri Child A)
- V posebnih primerih: nivolumab (samo pri Child B)
ali dostarlimab v primeru MSI-H
Dostarlimab-gxly is a humanized monoclonal antibody of the IgG4 isotype that binds to the PD-1 receptor and blocks its interaction with
PD-L1 and PD-L2, releasing PD-1 pathway-mediated inhibition of the immune response, including the anti-tumor immune response.
127
ESMO UpDate marec 2021: BCLC stadiji
ESMO UpDate marec 2021
128
RAKI BILIARNEGA TRAKTA (RBT)- imunoterapija
Sistemsko zdravljenje
Valle JW, et al. Biliary tract cancer. Lancet 2021; 397: 428–44.
129
KEYNOTE 158- MSI-H
Marabelle A, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch RepairDeficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
Odgovor na zdravljenje in ipNU
Marabelle A, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch RepairDeficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
130
Trajanje odgovora in OS, PFS
mFU 13.4 mesecev
ORR 34.3%
mPFS 4.1 mesecev
mOS 23.5 mesecev
Marabelle A, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch RepairDeficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
- MSI-H:ORR na pembrolizumabu
Eligible patients with histologically/cytologically confirmed MSI-H/dMMR advanced noncolorectal cancer who
experienced failure with prior therapy received pembrolizumab 200 mg once every 3 weeks for 2 years or until
disease progression, unacceptable toxicity, or patient withdrawal.
Marabelle A, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch RepairDeficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
131
KEYNOTE 158- TMB
Marabelle A, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with
pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020
Odgovor na zdravljenje
Marabelle A, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with
pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020
132
PFS in OS
Marabelle A, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with
pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020
Trenutna potekajoče klinične raziskave z
imunoterapijo in RBT
Bintrafusp Alfa is a first-in-class bifunctional fusion protein composed of the extracellular domain of the TGF-βRII receptor (a TGF-β “trap”) fused to a human IgG1
monoclonal antibody blocking PD-L1. It binds to and neutralizes activated TGF beta and binds to PD-L1. This prevents TGF beta- and PD-L1-mediated signalling,
and increases natural killer (NK) cell and cytotoxic T-lymphocyte (CTL) activities.
133
Valle JW, et al. Biliary tract cancer. Lancet 2021; 397: 428–44.
NCCN
Imunoterapija pri RBT- zaključki
1.linija:
V posebnih primerih:
- MSI-H/dMMR → pembrolizumab
2.linija:
V posebnih primerih:
- MSI-H/dMMR/TMB-H → pembrolizumab
- Nivolumab
- Levantinib + pembrolizumab
- MSI-H/dMMR/TMB-H → dostarlimab
134
NOVOSTI NA PODROČJU
IMUNO-TERAPIJE
KOLOREKATLANEGA RAKA
MARIJA IGNJATOVIĆ, DR. MED.
MIKROSATELINTNA
NESTABILNOST
(MSI)
˝MOLEKULARNI INDIKATOR OKVARE
MMR-JA DNA MOLEKULE˝
135
Veliko mutacijsko breme
Neoantigeni
Dobra infiltracija z limfociti
MSI/dMMR KOLOREKTALNI KARCINOM (KRK)
Lokalizirani KRK: 10-18%
Metastatski KRK 3-5%
Mucinozni/pečatnocelični/slabo diferencirani/nediferencirani; številni intraepitelijski limfociti; peritumorski Cronu podoben limfocitni infiltrati
Desni kolon
Boljša prognoza kot MSS/pMMR tumorji
136
KRK IN IMUNOTERAPIJA
MSI/dMMR KRK
(n=11)
MSI/dMMR neKRK
(n=9)
MSS/pMMR KRK
(n=21)
40%
71%
0%
Odgovor na
zdravljenje
Klinična raziskava in zdravilo
n
Odgovor na zdravljenje
(%)
Čas do napredovanja bolezni (%)
Celokupno preživetje (%)
Po 1 letu
Po 2 letih
Po 1 letu
Po 2 letih
KN-016, pembrolizumab
28
57
-
-
-
-
KN-164, pembrolizumab
kohorta A
(≥2 red zdravljenja)
61
33
34
31
72
55
KN-164, pembrolizumab
kohorta B
(≥1 red zdravljenja)
63
33
41
37
76
63
CM-142, nivolumab
kohorta A
74
33
44
-
-
-
CM-142, nivolumab + ipilimumab
kohorta B
119
61
71
60
85
74
NCT02227667, durvalumab
11
27
36
-
-
-
GARNET, dostarlimab
69
36
-
-
-
-
IMUNOTERAPIJA V 2. ALI POZNEJŠEM REDU ZDRAVLJENJA METASTATSKEGA KRK
137
ESMO 2021
ESMO 2021
Po 1 letu
Po 2 letih
Po 3 letih
Kohorta A
34%
31%
29%
Kohorta A
Po 1 letu
72%
55%
49%
40%
Kohorta B
41%
37%
34%
Kohorta B
76%
63%
52.5%
49%
138
Po 2 letih
Po 3 letih
Po 4 letih
Prv randomizirana raziskava SAMCO
139
Klinična raziskava in
zdravilo
n
odgovor na
zdravljenje
(%)
kotrola bolezni
(%)
čas do napredovanja
bolezni
(%)
celokupno preživetje
(%)
CM-142, nivolumab +
ipilimumab, kohorta 3
45
69
84
74
(po 2 letih)
79
(po 2 letih)
IMUNOTERAPIJA V 1. REDU ZDRAVLJENJA METASTATSKEGA KRK
SEKUNDARNI CILJI
n
odgovor na
zdravljenje
(%)
trajanje odgovor
(%)
307
44 vs. 33
83 vs. 35
pembrolizumab vs.
KT +/- antiVEGF ali
EGFR inhibitor
čas do
napredoavanja
bolezni 2
(%)
PRIMARNA CILJA
kvaliteta življenja
čas do
napredovanja
bolezni
(meseci)
celokupno preživetje
16.5 vs 8.2
IMUNOTERAPIJA V 1. REDU ZDRAVLJENJA METASTATSKEGA KRK
140
ASCO GI 2021
Čas do napredovanja bolezni 2
ASCO 2021
141
IMUNOTERAPIJA V ADJUVANTNEM ZDRAVLJENJU KRK
142
IMUNOTERAPIJA V ADJUVANTNEM ZDRAVLJENJU KRK
IMUNOTERAPIJA V NEOADJUVANTNEM ZDRAVLJENJU KRK
143
IMUNOTERAPIJA V NEOADJUVANTNEM ZDRAVLJENJU KRK
Patološki odgovor na zdravljenje (%) Patološki popolni odgovor na zdravljenje (%)
dMMR
100
60
pMMR
27
0
ZAKLJUČKI
MSI KRK
Sedanjost: zdravljenja
metastatske bolezni
(monoimunoterapija &
kombinirana imunoterapija)
Prihodnost: (neo)adjuvantna
imunoterapija…
144
Prognostični in prediktivni biomarkerji
v imuno-onkologiji
Doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med.
Sektor internistične onkologije, Onkološki
inštitut Ljubljana in Univerza v Ljubljani
Novosti v imunoterapiji 2021
Izhodišča
• Kaj je prognostični in kaj prediktivni biomarker
(BM)?
• Primeri v Imuno-onkologiji: PD-L1 in TMB
• Kombinacije BM in multi-parametrični modeli BM
• Zaključki
145
Prognostični biomarker
• Prognostični BM napoveduje izhod bolezni ne glede na vrsto
zdravljenja
• Če novo zdravljenje učinkovito, imajo korist tako BM+ kot
tudi BM- bolniki
• V multivariatni analizi BM neodvisno napoveduje izhod, stat.
test interakcije med BM in zdravljenjem je negativen
Ballman, J Clin Oncol, 2021
Prediktivni biomarker
• BM je prediktiven, če se učinek zdravljenja razlikuje med
BM+ in BM- bolniki
• Za dokaz prediktivnega BM vedno potrebi vsaj dve skupini
bolnikov (randomizacija)
• Stat. test interakcije med zdravljenjem in BM je pozitiven
Ballman, J Clin Oncol, 2021
146
Kvalitativna interakcija
Test interakcije: p ˂ 0.001
Gefitinib je boljši kot KT za EGFR+
Gefitinib je slabši kot KT za EGFR-
HR 0.34 (95%CI 0.36-0.64)
p ˂ 0.001
HR 2.85 (95%CI 2.05-3.98)
p ˂ 0.001
Kvalitativna interakcija jasno določi indikacijo za zdravljenje
Mok et al, NEJM, 2009
Kvantitativna interakcija
Test interakcije: p=0.009
Korist pri BM+ in BM-, korist večja pri IL-6 high kot IL-6 low
HR 0.31 (95%CI 0.31-0.58)
p ˂ 0.0001
HR 0.55 (95%CI 0.28-0.71)
p ˂ 0.002
Odločitev ali je BM koristen za odločitev glede zdravljenje je težja
Tran et al, Lancet Oncol 2012
147
Prognostični in prediktivni biomarker
• Prognostični BM: različen izhod glede na BM, ne glede na
zdravljenje
• Prediktivni BM: različen učinek zdravljenja glede na
izraženost BM
Ballman, J Clin Oncol, 2021
Potencialni biomarkerji v imuno-onkologiji
Bai et al, Biomarker Research, 2020
148
• N=3107, 28 publikacij, 52.5% bolnikov PD-L1+
Wu et al, PLOS One 2015
ORR
PS ≥50%: 45.2%
PS 1-49%: 16.5%
PS ˂1%: 10.7%
NEJM, 2016
149
Motzer et al, NEJM, 2018
Točkovanje PD-L1
Različne celice, različni testi…
Doroshow et al, Nat Rev Clin Oncol 2021
150
PD-L1 kot kriterij za zdravljenje
Različne cut-off vrednosti zaradi statističnih razlogov
Lei et al, Frontiers in Oncology, 2021
Primer 1: IMpassion 130
151
BM+
BM-
HR 0.68 95% CI 0.48-0.98, p=0.02
HR 0.76 95% CI 0.46-1.26, p=0.29
Samo BM+ skupina ima korist od IT → KvalitaIvna interakcija?
Primer 2: CheckMate 214
152
JNCI, 2021
BM+
BM-
Obe skupini imata lahko korist od imunoterapije → KvanItaIvna interakcija ?
NEJM, 2018
Primer 3: JAVELIN Bladder 100
153
Test interakcije p=0.0163
PD-L1 na tumorskih celicah
BM+
BM-
Potencialno uporaben biomarker?
Nature Medicine, 2021
Test interakcije p=0.35
PD-L1 na imunskih celicah
BM+
BM-
Neuporaben prediktiven biomarker!!!
Nature Medicine, 2021
154
Analitična primerjava deleža
PD-L1+ tumorskih celic
SP 142 slabše občutljiv za PD-L1 na tumorskih celicah
Hirsch et al, J Thor Oncol, 2017
Kaj določa izraženost PD-L1 v tumorskem tkivu?
• Starost vzorca
– Starejši vzorci (˃ 3leta) pogosteje PD-L1-
• Primarni tumor vs. Zasevek
– Pri NSCLC lahko neujemanje , pri raku dojke v zasevkih nižja
izraženost PD-L1 kot v primarnem tumorju
• Čas odvzema tkiva
– Zdravljenje lahko zmanjša izraženost PD-L1 pri NSCLC, ne pri
urotelnem raku
• Tip vzorca (histo vs. cito)
– Cito ni primerna za določitev izraženosti na imunskih celicah, sicer v
vzorcu potrebnih vsaj 100 tumorskih celic
• Predanalitične metode
155
Kaj vpliva na TMB kot potencialen BM?
APOBEC: apolipoprotein B mRNA-editing citidin deaminaza
N=1415, nezdravljeni z imunoterapijo
156
Jardim et al, Cancer Cell, 2021
Korelcija med TMB in odgovorom na zdravljenje
27 različnih rakov, PoziIvna korelacija med ORR in log (TMB) (r=0.74, p˂0.0001)
Yarchoan et al, NEJM, 2017
157
Primeri kliničnih raziskav za TMB
Kombinacija TMB in PD-L1
Kombinacija obeh BM lahko boljše napove
odgovor na zdravljenje kot posamezen BM
NEJM, 2017
158
Primer : JAVELIN Bladder 100
Multi-parametrični prediktivni model
• Upoštevane genomske alteracije (n=120) in genski podpis
genov vključenih v imunski odgovor in rast tumorja (N=444)
BM+
Optimalen prediktivni biomarker?
159
Powles et al, Nature Medicine 2021
Optimalen prediktivni biomarker?
BM+
BM-
Zaključki
• IT večini bolnikov s solidnimi raki ne koristi, zdravljenje
predstavlja velik finančni strošek in je lahko tudi zelo
toksično
• Pomen prognostičnih BM v I-O jasnejši kot pomen
prediktivnih dejavnikov
• PD-L1 in TMB najboljša približka prediktivnih BM v I-O
• Obetajo multi-parametrični prediktivni modeli
160
IMUNOTERAPIJA PRI ZDRAVLJENJU
NAPREDOVALEGA KARCINOMA
MATERNIČNEGA VRATU
MIRJANA PAVLOVA BOJADŽISKI, DR MED
• 1 LINIJA PLATINA/PACLITAXEL +/- BEVACIZUMAB
• NI SOC V 2L+
• POTREBA PO NOVEJŠE TERAPIJE Z BOLJŠIM IN DALJŠIM
UČINKOM ZA BOLNICE Z NAPREDOVALIM KARCINOMOM
MATERNIČNEGA VRATU , POSEBEJ PRI RELAPSIH
• POTREBA PO BOLJŠEM RAZUMEVANJU TUMORSKE
BIOLOGIJE IN INTERAKCIJA Z TUMORSKIMI CELICAMI
161
Imunoterapija novi mejnik
•
HPV infekcija
•
PDL1 je solidni biomarker HPV okužbe cerviksa
•
PDL1 je značilno upregulated pri karcinomu cerviksa (IHC)
Ploščatocelični karcinom materničnega vratu 54-80%
Adenokarcinomu materničnega vratu 64%
•
Vezava PD-1 na imunskih celicah z njegovim ligandom PD-L1 na tumorskih celicah sproži
zavoro aktivacije in proliferacije imunskih celic ter vodi v programirano celično smrt (apoptozo)
ali inaktivacijo predhodno že aktiviranih T-celic, kar omogoči nadaljnjo rast in širjenje tumorja.
•
Preprečevanje vezave PD-1/PDL-1 imunoterapevtski cilj ki bi lahko omogočil povrnitev funkcije
limfocitov oz bi telesu pomagal prepoznati tumorske celice kot tujke
Liu c et al ,Molecular Medicine Reports 2017,
Increased expression of PD-L1 by the human papillomavirus 16 E7 oncoprotein inhibits anticancer immunity
Neoantigeni pri različnih tumorjih
Možna uporaba kot biomarker
Alexandrov et al, Nature 2013
Schumacher et al, Science 2015
162
KEYNOTE 158 : multikohortna, multicentrična študija faza 2 – kohorta s
karcinomom materničnega vratu
FDA odobritev- Juni 2018: bolnice z
rekurentnim ali metastatskim
karcinomom materničnega vratu ki je
progrediral med ali po zdravljenju s
KT na podlagi platine in s tumorji ki
izražajo CPS ≥ 1
Chung et al JCO 2019
CHECKMATE 358 : nivolumab imunoterapija pri tumorjih povezanih z virusi
1 cilj raziskave ORR
Hollebecque et al Journal of Clinical Oncology 2017 35.15 supplement 5504-5504
163
164
165
166
167
168
169
Kako lahko izboljšamo učinkovitost inhibitorjev kontrolnih točk pri karcinomu
materničnega vratu?
Domenica Lorrusso ESGO 2021 Scientific session
Ruea Yea Huang et al Oncotarget 2015 6: 27359-27377
170
CHECKMATE 358 – kohorta s karcinomom materničnega vratu
O‘ Malley ESMO Virtual congress 2020
171
LN 145 raziskava
172
TISOTUMAB VEDOTIN
• Tisotumab vedotin je konjugirano zdravilo
iz protiteles, ki ga sestavlja monoklonsko
protitelo, usmerjeno proti tkivnemu
faktorju (TF), ki se kovalentno veže na
antimikrotubulno učinkovino monometil
avristatin E (MMAE).
• Tkivni faktor je aberantno izražen pri
cervikalnem karcinomu in ostalih solidnih
rakih ter je povezan s tumorsko
patofiziologijo in slabšo prognozo
• Tisotumab vedotin ima številne
antitumorske učinke
INNOVATV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6 študija
FDA odobritev - september 2021 za bolnice z
rekurentnim ali metastatskim karcinomom
materničnega vratu, ki progredira med ali po
sistemskem zdravljenju 1. reda
173
ZAKLJUČKI
• REKURENTNI KARCINOM MATERNIČNEGA VRATU – POTREBA PO NOVE
MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA ZARADI SLABE PROGNOZE
• KARBOPLATIN-PAKLITAXEL-PEMBROLIZUMAB+-BEVACIZUMAB NOVI SOC V 1.
LINIJI
• CEMIPLIMAB- BOLJŠI OS V 2.L IN 3.L
• POTREBNE RAZISKAVE S KOMBINACIJO IMUNOTERAPIJE IN KONKOMITANTNE
KTRT
• ADC TISOTUMAB VEDOTIN IN LN 145 OBETAVNE STRATEGIJE
174
IMUNOTERAPIJA PRI ZDRAVLJENJU
KARCINOMA MATERNIČNEGA
TELESA
MIRJANA PAVLOVA BOJADŽISKI,DR MED
• Najpogostejši rak rodil pri ženskah v razvitem svetu
417.000 novih primerov in 87000 smrtnih izidov 2020
-V Sloveniji letno obravnavamo 350 bolnic z rakom materničnega telesa
• Diagnosticiran v zgodnjem stadiju 5 letno splošno preživetje- 95% po izhodiščni terapiji
• Bolnice diagnosticirane v napredovalem stadiju - 5 letno splošno preživetje 17%
• Nedavno, terapevtske možnosti za bolnice s ponovitvami ali metastatsko boleznijo so bile omejene
- 1. Linija zdravljenja dvojček na osnovi platine- karboplatin/paklitaxel
- Brez standardnega zdravljenja v 2. liniji, najpogostejši pristop:
monoterapija (paklitaxel, doxorubicin...) ali hormonsko zdravljenje mOS ≤ 12 mesecev
- Mesto imunoterapije
175
PODLAGA ZA IMUNOTERAPIJO PRI ZDRAVLJENJU RAKA MATERNIČNEGA TELESA
PRILAGODITEV NA PODLAGI MOLEKULARNE KLASIFIKACIJE
Za bolnice z karcinomom materničnega telesa prekrivanje med MSI-h in TMB , je MSI-H/d MMR učinkovit biomarker glede benefita od imunoterapije
Howitt BE Jama Oncology 2015, Luchini C Annals of Oncology 2019
176
BLOKADA KONTROLNIH TOČK
MEHANIZEM DELOVANJA PRI dMMR/MSI-H tumorjih
•
Močna ekspresija PD-1, PDL-1,CTLA-4, LAG-3,IDO
•
Povečana invazija citotoksičnih T limfocitov (CD3+,CD8+)
•
Povečana prisotnost T celice pomagalke tip 1 in izražanje kemokinov
•
Povečana prisotnost T spominskih celicah
Dudley JC Clin.Cancer Research 2016 ; 22.813-820, Patel Ma et al World Journal of Immunology 2015;5.1-15
IMUNOTERAPIJA Z ZAVIRALCI KONTROLNIH TOČK PRI KARCINOMU MATERNIČNEGA TELESA
MONOTERAPIJA
Avelumab
Pembrolizumab
Humanizirano monoklonsko protitelo IgG1,
usmerjeno proti imunomodulacijskemu proteinskemu
ligandu PD-L1 celične površine ki blokira interakcijo z
receptorji PD1 in B7.1
Humanizirano IgG4 monoklonsko protitelo proti
receptorjem programirane celične smrti 1(PD-1)
ki blokira interakcijo z ligandi PD-L1 in PD-L2
Durvalumab
Dostarlimab
Humano monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno
proti imunomodulacijskemu proteinskemu ligandu
PD-L1 celične površine ki blokira interakcijo z
receptorji PD1 in B7.1
Humanizirano monoklonsko protitelo proti
receptorjem programirane celične smrti 1
(PD1), ki blokira interakcijo z ligandmi PDL-1 in
PD-L2
PEMBROLIZUMAB odobren v ZDA za bolnice z neresktabilnim, metastaskim MSI-H,dMMR ali TMB-H ki so progredirali po prejšnjo linijo in nimajo alternativne možnosti
zdravljenja
DOSTARLIMAB odobren v ZDA in EU za bolnice z dMMR napredovali/ponavljajoč karcinom materničnega telesa
177
KEYNOTE-158
PEMBROLIZUMAB PRI MSI-H kohorti z karcinomom materničnega telesa
Odprta, multikohortna študija faze 2 tipa košara
KEYNOTE 158: kohorta z karcinomom
materničnega telesa
178
GARNET ŠTUDIJA
179
180
pMMR/MSS karcinomi materničnega telesa
Omejena učinkovitost
KOMBINACIJA
ANTIANGIOGENA TERAPIJA
KEMOTERAPIJA
181
KEYNOTE- 775
182
dMMR SKUPINA
183
184
PRIHODNOST
ZAKLJUČKI
Karcinom materničnega telesa ima visok delež TMB-H in dMMR - utemeljitev za terapijo z zaviralci kontrolnih točk
MSI-H dMMR fenotip izstopa kot prediktivni biomarker za terapijo z zaviralci kontrolnih točk
Dostarlimab (Jemperli) – edini zaviralec kontrolnih točk odobren s strani EMA
Učinkovitost zaviralcev imunskih točk pri pMMR/MSS je omejena
Kombinacija Lenvatinib/pembrolizumab se je pokazala bolj učinkovita (PFS,OS) v primerjavi s kemoterapijo –
FDA odobrena za tumorje ki niso dMMR/MSI
Smo v obdobju novih terapij, pravega napredka v področju ponavljajočega/napredovalega karcinoma materničnega telesa
185
Novosti na področju imunoterapije
drugih rakov
16.12.2021
dr. Erika Matos, dr. med.
Novosti na področju imunoterapije
zdravljenja raka neznanega izvora
Vloga ZIKT pri zdravljenju raka neznanega izvora
186
Uvod (1)
• Vse več bolnikov z RNI je zdravljenjih z ZIKT:
• V okviru kliničnih raziskav
• V okviru FDA odobrene indikacije (agnostično zdravljenje):
• MSI-H (stanje genetske hipermutabilnosti-nagnjenost k nabiranju mutacij)
• dMMR (okvara proteinov za popravljanje neujemanja DNK)
• TMB-H (breme somatskih mutacij na kodirajočo enoto-magabazo)
• “off-label”
RNI - rak neznanega izvora
ZIKT – zaviralci imunskih kontrolnih točk
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204.
Uvod (2)
• RNI je histološko potrjen rak, pri keterem anatomski izvor kljub izčrpni
diagnostiki ostane nerazpoznan
• 15% rakov je ob prvi prezentaciji t.i. MUO (malignancy of unknown origin)
• 2-5% jih ostane RNI (ESMO guidelines)
• RNI je heterogena skupina bolezni, ki ima nekatere skupne značilnosti:
• Bolezen je razsejana, ob odkritju
• intrinzično agresivno vedenje tumorja z možnostjo zgodenje diseminacije
• Odsotnost, zakritost, majhnost, izginotje izvornega mesta
• Nepredvidljiv vzorec metastaziranja
• Slab odziv na standardno, citostatsko zdravljenje
Abeloff’s Clinical Oncology (6th Edition) 2020; Cancer of Undefined Site of Origin 1694-702.
Fizzazi K et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5): v133-138.
187
Uvod (3)
Prognostično ugodna skupina (15-20%)
9 specifičnih entitet
Prognostično ne-ugodna skupina (80%)
mOS ~ 1 leto
G3 nevroendokrini karcinomi neznanega izvora
G1 nevroendokrini karcinomi neznanega izvora
Karcinoza peritoneja pri Ž (serozni papilarni tip)
Izolirana prizadetost bezgavk pri Ž
SCC v bezgavkah na vratu (razen scl lož)
RNI s kolorektalnim profilom (IHK ali molekularno)
Izolirana metastatska lokalizacija
Blastni zasevki v skeletu pri moškem in/ali povišana
PSA vrednost
• SCC izolirano v ingvinalnih bezgavkah
• Prognostični model (-i), ki to
skupino deli v bolj/manj ugodno:
•
•
•
•
•
•
•
•
• Model 1:
• PS= 0, 1, LDH= N, odsotnost zasevkov v
jetrih
• mOS: 12 mes vs 4 mes
(overestimation!)
• Pomoč pri odločiti o zdravljenju
• Empirična KT
• BSC
• Model 2:
• Belci, ženske, pod 65 let, poročene,
SCC, zdravljenje z RT
Abeloff’s Clinical Oncology (6th Edition) 2020; Cancer of Undefined Site of Origin 1694-702.
Fizzazi K et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5): v133-138.
Prognoza bolnikov z RNI je slaba in se v zadnjih desetletjih ni pomembno izboljšala.
188
Prognostično neugodna skupina
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204. Redefining cancer of unknown primary: Is precision medicine really shifting the paradigm?
Prognostično neugodna skupina
RNI in empirično (citostatsko) zdravljenje
• KT-dvojčki (na osnovi platine in/ali taksanov)
• Izbirana osnovi izkušenj, dostopnosti zdravil, toksičnega profila in stanja
bolnika (spremljajoče bolezni)
• Sistematični pregled randomiziranih raziskav:
• Nobena shema zdravljenja se ni izkazala za učinkovitejši
• Nakazan trend k izboljšanju preživetju za kombinacijo platina/taksan
• Metanaliza:
• 32 raziskav
• Trend boljšega preživetja za sheme na osnovi platine ali taksanov
• F3: Trojček (pakli/karbo/etopozid) vs dvojček (gem/irino)
• Ni bolj učinkovit, je bolj toksičen
Fizzazi K et al. Ann Oncol30 (Suppl 5); 2019: v851–v934.
Golfinopoulos V et al. Cancer Treat Rev 2009; 35:570-3.
Lee J et al. Br J Cancer 2013;108:39-48.
Amela EY et al. Crit.Rev. Oncol. Hematol. 2012; 84:213-23.
189
Prognostično neugodna skupina
Korak naprej
Iskanje tkivnega izvora
(Tissue of Origin Classifier Assay)
• Analiza genskega izražanja tumorskih
celic, profil miRNA, metilacijski status
DNA in primerjava s tumorji znanega
izvora.
• Tumorske cc. vsaj deloma ohranijo
dedni zapis izvornega tkiva.
• Hipoteza: prepoznava tkivnega izvora
omogoče bolj usmerjeno zdravljenje,
ki je bolj učinkovito.
• Najverjetnejši tkivni izvor odkrit pri
80-85% bolnikov.
Obsežno genomsko profiliranje
(tarčno zdravljenje, imunoterapija)
• Metoda: NGS
• Iskanje molekularnih posebnosti
tumorja
• Za nekatere (~30%) že poznamo
usmrejno zdravljenje na osnovi
rezultatov molekularne analize
genoma (targetable alterations)
• Molekularni podpis RNI?
• Biologija RNI slabo poznana
• Več hipotez nastanka
• Kromosomska nestabilnost
• Značilnost metastaz RNI
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204.
Pomen iskanja tkivnega izvora (1)
F3, randomizirana, N= 243
92-genski RT-PCR mRNA profiliranje
• Najpogosteje propoznan tkivni izvor:
pankreatiko-biliarni trakt (19%), SCC
(11%), hipernefrom (8%), pljuča (8%)
• 91/123 (skup B): usmrejeno
zdravljenje
• PFS: 5.3 mes (skup A) vs 4.6 mes (skup
B); HR 0.95 (0.72-1.25); p=0.7
• OS: 10.0 mes (skup A) vs 10.7 mes
(mes) (skup B); HR 0.92 (0.69-1.23)
• V proučevani skupini je bilo >50%
bolnikov s tumoji, za katere
učinkovitega zdravljenja ne poznamo
in bi bili ne glede na randomizacijo
zdravljenji s shemo GC.
Fizzazi K et al. Ann Oncol30 (Suppl 5); 2019: v851–v934.
190
Pomen iskanja tkivnega izvora (2)
• Ali je prepoznava tkivnega izvora iz vidika izida bolezni pri bolniku z
RNI pomembna/smiselna?
• GEFCAPI 04: NE
• Približno 20% bolnikov v raziskavi je imelo pankreatiko-biliarni profil tumorja.
To so tumorji, za katere nimamo poznanega učinkovitega zdravljenja.
• Zaključek raziskave: Iskanje tkivnega izvora in usmrejno zdravljenje je
najverjetneje povezano z boljšim izidom pri določenih podskupinah bolnikov z
RNI:
• Kolo-rektalni profil RNI,
• RNI s profilom hipernefroma,
• RNI s profilom pljučnega raka.
Ann Oncol30 (Suppl 5); 2019: v851–v934.
Rassy E et al. Crit Rev Oncol 2020; 147.
Prognostično neugodna skupina
Korak naprej
Iskanje tkivnega izvora
(Tissue of Origin Classifier Assay)
• Analiza genskega izražanja tumorskih
celic, profil miRNA, metilacijski status
DNA in primerjava s tumorji znanega
izvora.
• Tumorske cc. vsaj deloma ohranijo
dedni zapis izvornega tkiva.
• Hipoteza: prepoznava tkivnega izvora
omogoče bolj usmerjeno zdravljenje,
ki je bolj učinkovito.
• Najverjetnejši tkivni izvor odkrit pri
80-85% bolnikov.
Obsežno genomsko profiliranje
(tarčno zdravljenje, imunoterapija)
• Metoda: NGS
• Iskanje molekularnih posebnosti
tumorja
• Za nekatere (~30%) že poznamo
usmrejno zdravljenje na osnovi
rezultatov molekularne analize
genoma (targetable alterations)
• Molekularni podpis RNI?
• Biologija RNI slabo poznana
• Več hipotez nastanka
• Kromosomska nestabilnost
• Značilnost metastaz RNI
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204.
191
Imunsko mikro-okolje RNI (1)
• Tumorji z dMMR, MSI-H ali TMB-H so bolj
imunogeni pričakovana večja dobrobit
zdravljenja z ZIKT
• dMMR tu celice: visoka ekspresija PD-L1
• Običajno v teh tumorjih dokazana visoka
infiltracija s TIL: visoka ekspresija PD1, CTLA4 in
Lag3
• Izraženost PD-L1 je nezadosten prediktivni
bio-marker za odgovor na imunoterapijo
(podatki iz zdravljenja različnih rakov
znanega izvora).
• TMB se je v nekaterih raziskavah pokazal za
bolj zanesljiv bio-marker odziva na
zdravljenje z ZIKT.
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204.
Imunsko mikro-okolje RNI (2)
• imunsko mikro-okolje RNI je slabo poznano
• N= 92; prisotnost CD8+ TIL (IHK) nima prognostične vloge
• N= 303; NGS, pri 32% prisotni bio-markerji odgovora na zdravljenje z
ZIKT
• N=389; analiza 592 genov;
28% bolnikov ima izražen
vsaj en potencialni
prediktivni bio-marker
odgovora na zdravljenje z ZIKT (izraženost PD-L1, MSI-H, TMB-H)
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204.
Ross JS et al. Oncologist 2021; 26:e394-402.
Galactica Z et al. Eur J Cancer 2018; 94:179-86.
192
Imunsko mikro-okolje RNI (3)
• Incidenca bolnikov z RNI, ki imajo dokazan MSI-H profil, je globalno
nizka.
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204.
Ross JS et al. Oncologist 2021; 26:e394-402.
Galactica Z et al. Eur J Cancer 2018; 94:179-86.
Pembrolizumab: FDA odobritev za agnostično
zdravljenje (1)
• Maj 2017: solidni, neoperabilen, metastatski rak (MSI-H, dMMR), ki je
napredovalo predhodnem zdravljenju oziroma zanj nimamo druge
učinkovite možnosti zdravljenja
Primarni cilj: ORR= 39,6%
78% odgovor traja ≥ 6 mes.
11 CR, 48 PR
Merck Sharp & Dohme: KEYTRUDA (pembrolizumab) full prescribing information. Whitehouse Station, NJ, Merck Sharp & Dohme Corp., 2018
193
Pembrolizumab: FDA odobritev za agnostično
zdravljenje (2)
• Junij 2020: širitev indikacije, FDA odobritev za zdravljenje solidnih
neoperabilnih, metastatskih rakov z dokazanim TMB-H, po progresu
na standardno zdravljenje in brez alternativnih možnosti zdravljenja
(TMB-H≥10)
N= 1066
13% (N=105) bolnikov TMB-H
Primarni cilj: ORR
30% za TMB-H vs 6% za TMB-nonH
Marabelle AM et al. Lancet Oncol 2020; 21: 1353–65
NivoCUP
• Anekdotični opisi učinkovitosti ZIKT pri RNI
• NivoCUP:
• Učinkovitost ZIKT pri RNI (slaba prognostična skupina)
• N= 56; (80% (N=45) že predhodno zdravljenih, do 3 linije)
• Primarni cilj: ORR
• N=45: ORR= 22% (2 bolnika CR, 9 bolnikov PR)
• N=56: mPFS= 5,1 mes, OS= 15,9 mes
• Zaključek: Nivolumab nakazuje učinkovitost pri izbranih bolnkih z RNI.
Potrebujemo prediktivne bio-markerje.
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204.
Tanizaki J et al. JCO 2020; 38(suppl.15, Abst. 106)
194
Aktivne raziskave: ZIKT pri RNI
Vključevanje v klinične raziskave, ki proučujejo zdravljnje bolnikov z RNI je težavno:
Vključitveni kriteriji, heterogenost bolnikov
Slab PS ob postavitvi diagnoze
Količina in kakovost tumorskih vzorcev
Trenutno so aktivne 4 klinične raziskave: vloga ZIKT pri RNI
Olivier T et al. Canc Treat Rev 2021; 97: 102204.
Klinična raziskava CUPISCO
• Primarni cilj: PFS
• Sekundarni cilji: RR, OS, CBR QoL
• Proučuje učinkovitost zdravljenja, izbranega na osnovi
molekularne analize tumorja v primerjavi s KT na osnovi
platine.
• Ekperimentalna zdravila: širok nabor zdravil, ki imajo
dokazano učinkovitost pri različnih genomskih alteracijah.
• Izbor terapije, prepoznavanje t.i.”driver” genomskih aberacij.
V odločitev o vrsti zdravljenja je vključen MTB.
• Vključevanje počasno, 55% “screen failure”
Pauli C et al. Oncologist 2021;26:e769–e779.
195
Klinična raziskava CUPISCO
• Cilj: Učinkovitost, varnost
zdravljenja RNI na osnovi
molekularne analize tu.genoma.
• Izbor zdravljenja sloni na rezultat
CGP (FMT*)
• N=790; F 2, globalna, 162 centrov
• Po 3-eh ciklih indukcijske KT na
osnovi platine (dvojček):
• Responder-ji: R (eksperimentalno
zdravljenje ali nadaljevanje KT)
• Non-responder-ji: eksperimentalno
zdravljenje (eksploratorna analiza).
Predviden zaključek: Junij 2023.
https://cup-syndrome.com/en/home/cupisco-study.html
*FMT: Foundation Medicine Tissue or liquid Test
Zarkavelis G et al. ESMO open 2019; 4(Suppl2).
Pauli C et al. Oncologist 2021;26:e769–e779.
Zaključki
• ZIKT so potencialno učinkovita zdravila za zdravljenje malignih bolezni
različnega izvora
• Anekdotični opisi učinkovitosti pri RNI
• Raziskave, ki so v teku, bodo morda bolje opredelile pomen imunoterapije pri RNI
• Neskončno iskanje origa v (dobi personalizirane medicine) ni smislno.
• Potrebujemo prediktivne bio-markerje, s pomočjo katerih se bomo bolj
zanseljivo odločali o optimalnem zdravljenju posameznega bolnika.
• dMMR/MSI-H/TMB-H so prediktivni biomarkerji za odgovor na ZIKT v okviru tumor
agnostičnega zdravljenja.
• FDA odobrila zdravljenje s pembrolizumabom za solidne rake dMMR/MSIH/TMB-H neodvisno od origa, po progresu na standardno zdravljenje
• Trenutno edina uradna indikacija za zdravljenje RNI z ZIKT.
196
Genska imunoterapija pri BCC:
Klinična študija faze I
Maja Čemažar, Gregor Serša
Novosti v imunoterapiji pri solidnih rakih leta 2021
Nova generacija genske terapije za zdravljenje raka: od genov do proizvodnje
A new gene based cancer treatment modality with a paradigm shift in immunotherapy.
2018 – 2021
Javni razpis „Spodbujanje izvajanja raziskovano-razvojnih projektov (TRL 3-6)“
Prednostno področje: Zdravje-medicina
Prednostno podpodročje: Zdravljenje raka
197
https://www.smartgene.si/
PARTNERJI:
OPIS VLOGE PARTNERJEV, NJIHOVA EKSPERTIZA
• Onkološki inštitut Ljubljana je celovit center za zdravljenje raka, ki obsega
bolnišnico, specializirano za onkologijo, in predklinični oddelek za raziskave
rakavih obolenj.
• COBIK je zasebni raziskovalni zavod na področju biotehnologije. Ima
ekspertizo na področju bioprocesništva, razvoja analitskih in diagnostičnih
metod, razvoja antibakterijskih učinkovin in razvoja cepiv.
• JAFRAL d.o.o. je podjetje, ki ponuja proizvodnjo biomolekul po naročilu ter
izvaja pogodbene raziskave na področju razvoja bioloških zdravil.
• ISKRA PIO d.o.o. je družba za projektiranje in izdelavo opreme za čiste in
čistilne tehnologije.
• Univerza v Ljubljani, Fakulteta za elektrotehniko preučuje biofizikalne
mehanizme elektroporacije, njene aplikacije v biologiji biotehnologiji in
medicini ter razvoj elektrod in sistemov za generiranje pulzov.
198
SODELUJOČI IZVAJALCI PROJEKTA, NJIHOVA EKSPERTIZA
• Univerzitetni klinični center Ljubljana, Oddelek za otorinolaringologijo
in cervikofacialno kirurgijo je klinična in raziskovalna ustanova na
področju zdravljenja raka v področju glave in vratu z bogatimi kliničnimi
izkušnjami zdravljenja z elektrokemoterapijo.
• Univerza v Ljubljani, Veterinarska fakulteta, Klinika za male živali je
klinična ustanova za zdravljenje malignih tumorjev pri psih in mačkah, ki
ima veliko izkušenj tudi z elektrokemoterapijo in gensko terapijo.
NAMEN PROJEKTA – TRANSLACIJA V KLINIKO
• PRENOS GENSKE TERAPIJE V
KLINIKO
standardno
zdravljenje
klinične študije
faze I/II
EKT+GET
Preživetje
in vivo raziskave na
laboratorijskih živalih
EKT
GET
in vitro raziskave
Čas
199
CILJI SmartGene.si PROJEKTA
• Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih DNA
vektorjev s terapevtskimi geni
• Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije (ECT) in terapije z
genskim elektroprenosom (GET)
• Nova naprava za elektroporacijo za prenos plazmidne DNA v celice kože
• Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• „Smart“ GMP proizvodnih prostorov
• GMP proizvodnja plazmidne DNA
• Klinična študija
• Translacijska raziskovalna platforma na področju zdravljenja raka
CILJI PROJEKTA SmartGene.si
Razvoj
Potrditev koncepta
Bodoče aplikacije
Elektrogenska terapija
raka:
•
•
•
Uporaba novih
terapevtskih plazmidov v
onkologiji
Razvoj plazmida
Razvoj procesa priprave
Predklinično testiranje
Klinična
aplikacija v
humani
onkologiji
Klinična študija
v veterinarski
onkologiji
Razvoj „Smart“ GMP
3 prostorov
Uporaba genskega
elektrotransferja za
zdravljenje drugih bolezni
t
z gensko terapijo
GMP prostori za
produkcijo plazmidov
Generator električnih
pulzov za gensko terapijo v
kožo
Technology Readiness Level (TRL):
1
2
3
4
5
Technology validated
200
6
7
8
Technology demonstrated
NAJNOVEJŠA STRATEGIJA JE
KOMBINACIJA ABLATIVNIH
TEHNIK ZDRAVLJENJA RAKA Z
IMUNOTERAPIJO
CILJI IMUNOTERAPIJE:
Spodbujanje lokalnega odgovora
tumorja
Sistemski učinek
Rezultat: povečanje preživetja bolnikov
EKT SPODBUDI TUDI LOKALNI
IMUNSKI ODGOVOR, TAKO KOT
RADIOTERAPIJA
EKT inducira imunogeno celično smrt.
Problem: Kako nadgraditi lokalne
ablativne tehnike, kot sta EKT in
RT, v sistemska zdravljenja?
201
KAKO SPREMENITI LOKALNO
ZDRAVLJENJE V LOKOREGIONALNO
ALI SISTEMSKO?
Cilj: Doseči protitumorski učinek na
oddaljenih, lokalno ne-zdravljenih tumorjih.
Kako:
• Lokalni imunski odziv ablativnih
zdravljenj lahko smatramo za in situ
vakcinacijo.
• Ta lokalni imunski odgovor lahko
spodbudimo z
• zaviralci imunskih točk,
• Imunostimulacijo.
Hipoteza:
EKT ali RT imata in situ vakcinacijski
učinek, ki ga lahko spodbudimo z
imunostimulacijo z interlevkinom 12.
• Elektrokemoterapija je že
uveljavljena lokalna ablativna
tehnika.
• Genski elektroprenos pa je
novejša modaliteta zdravljenja za
dostavo plazmidov v tkiva.
ELEKTROPORACIJA
ELEKTROPORACIJA KOT DOSTAVNI SISTEM ZA DOSTAVO
CITOSTATIKOV IN PLAZMIDOV
CELICA
EKT
ELEKTROKEMOTERAPIJA
CITOSTATIK
GET
Citostatik ali
plazmid
202
CELICNA SMRT
GENSKI ELEKTROTRANSFER
PLAZMID
EKSPRESIJA TRANSGENA
GENSKA TERAPIJA
je lahko nov terapevtski pristop za imunoterapijo
• Plazmidna DNA lahko nosi zapis za
imuno-modulatorni protein.
• Odličen kandidat je Interleukin 12
(IL-12), ki ima imunostimulatorno
in protitumorsko delovanje.
• Interlevkin 12 (IL-12) je citokin z imunomodulatornim
delovanjem.
• Deluje tudi anti-angiogeno.
• Njegova protitumorska učinkovitost je znana, je pa
toksičen v večjih odmerkih.
PLAZMID za IL-12
• Pripravljen imamo plazmid z zapisom
za IL-12, ki ima dobro protitumorsko
učinkovitost, tako za miši, pse in ljudi.
• Prednosti plazmida so:
• Plazmid z ORT tehnologijo, ki ne
potrebuje dodajanja antibiotikov.
• Izražanje IL-12 je pod kontrolo
tumorsko specifičnega in z
genotoksičnim stresom (radio-,
kemoterapija) inducibilnega promotorja
p21.
203
NAŠA IDEJA: Kombinacija EKT ali RT z lokalno gensko terapijo,
ki bi imela sistemski učinek na oddaljene tumorje
Razviti nov terapevtski pristop za zdravljenje raka na
osnovi kombinacije:
EKT ali RT
• Lokalne ablativne tehnike
Elektrokemoterapija (EKT)
Radioterapija (RT)
• Genska imunoterpija
Genski elektrotransfer (GET) plazmida z zapisom za IL-12
GET
intratumorsko
CILJI SmartGene.si projekta
• Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih
DNA vektorjev s terapevtskimi geni
• Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije (ECT) in
terapije z genskim elektroporenosom (GET)
• Nova naprava za elektroporacijo za prenos plazmidne DNA v celice kože
• Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• „Smart“ GMP proizvodnjih prostorov
• GMP proizvodnja plazmidne DNA
• Klinična študija
• Translacijska raziskovalna platforma na področju zdravljenja raka
204
Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih DNA
vektorjev s terapevtskimi geni
Pred-klinično testiranje novih plazmidov
in elektroporatorja
Konstrukcija
plazmidnih
vektorjev
In vitro
FaDu
CT26
Sekveniranje in anotacija
In vivo
Ne-klinična študija za odobritev klinične študije faze I
Zasnovana na podlagi:
• Smernic EMA za napredna zdravljenja
-
EMA/CAT/80183/2014 (Quality, preclinical and clinical aspects of gene therapy medicinal products),
EMA/CAT/852602/2018 (Guideline on quality, non-clinical and clinical requirements for investigational advanced therapy medicinal products
in clinical trials),
EMEA/CHMP/GTWP/125459/2006 (Guideline on the non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal
products),
EMA/CPMP/ICH/286/1995 (ICH guideline M3(R2) on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing
authorisation for pharmaceuticals),
EMA/CHMP/ICH/646107/2008 (ICH guideline S9 on nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals),
EMEA/273974/2005 (Guideline on non-clinical testing for inadvertent germline transmission of gene transfer vectors),
CPMP/BWP/3088/99 (Note for Guidance on the Quality, Preclinical and Clinical aspects of gene transfer medicinal products),
CPMP/SWP/1042/99 Rev 1 Corr (Guideline on repeated dose toxicity),
Reflection paper: Expectations for Biodistribution (BD) Assessments for Gene Therapy (GT) Products.
• Znanstvenega nasveta EMA/CHMP/SAWP/19705/2020
na podlagi naših vprašanj in predstavitve/sestanka z
eksperti na EMA-i.
• Pravilnika o načelih dobre laboratorijske prakse (Uradni
list RS, št. 38/00 in 2/04)
14.1.2020
205
Ne-klinična študija SMG-01
Vodja študije: prof. Maja Čemažar
Oddelek za eksperimentalno onkologijo, OIL
Glavna raziskovalca:
dr. Maša Bošnjak, mag. farm.; poverjena faza študije: izvedba in vitro testiranja
dr. Boštjan Markelc, univ. dipl. biol.; poverjena faza študije: izvedba in vivo testiranja
Oddelek za patologijo, OIL
Glavna raziskovalka: dr. Gorana Gašljević, dr. med.; poverjena faza študije: izvedba
histopatološkega testiranja
Klinika za male živali, Veterinarska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Glavna raziskovalka: prof. Nataša Tozon, dr. vet. med.; poverjena faza študije:
izvedba preiskav krvne slike in biokemijskih parametrov
Oseba za zagotavljanje kakovosti: dr. Tanja Jesenko, univ. dipl. biokem.,
Ne-klinična študija SMG-01
Genski prenos (GET) plazmida phIL12:
• farmakodinamika
• farmakokinetika
• toksičnost
• imunogenost
GENSKI ELEKTROPRENOS
PLAZMID
Za dovajanje električnih pulzov smo uporabili generator električnih pulzov
CLINIPORATORTM, ki ima dovoljenje za uporabo v kliničnem okolju z oznako CE.
Zaradi biološke neaktivnosti humanega IL-12 v miših smo pripravili tudi analog plazmida
phIL12, ki ima zamenjan humani gen za IL-12 z mišjim - plazmid pmIL12
206
EKSPRESIJA TRANSGENA
Ne-klinična študija SMG-01
Z in vitro študijami smo določili biološko aktivnost proteinov, ki nastajata iz
plazmidov phIL12 in pmIL12, stopnjo izražanja transgenov in število kopij
plazmidne DNA v celicah.
Vse in vitro študije s phIL12 so bile izvedene na humani celični liniji ploščatoceličnega
karcinoma žrela FaDu
Vse in vitro študije s pmIL12 so bile izvedene na mišji celični liniji raka debelega črevesa
CT26
Potek in vitro poskusov in analiz.
Ne-klinična študija SMG-01
In vitro študije s phIL12 na humani celični liniji FaDu
Stopnja izražanja:
mRNA
Stopnja
izražanja:
proteini
Število kopij
plazmida
Biološka
aktivnost
207
Ne-klinična študija SMG-01
In vitro študije s pmIL12 na mišji celični liniji CT26
Stopnja izražanja:
mRNA
Stopnja
izražanja:
proteini
Število kopij
plazmida
Biološka
aktivnost
Ne-klinična študija SMG-01
Z in vivo študijami smo določili učinkovitost zdravila, farmakokinetiko,
toksičnost, toleranco in imunogenost plazmida pmIL12. Študije so bile
izvedene na mišjih tumorjih CT26.
Št
miši/skupino
Skupine (skupno
število)
Časovna točka (dnevi po zadnji terapiji)
2
8
14 Dolgotrajno opazovanje
0
10
5
0
0
10
15
0
6
0.5 mg/mL
10
15
10
12
1 mg/mL
10
15
10
12
2 mg/mL
10
15
10
12
Doza
1
2
3
4
5
Naïvne miši
CTRL
pmIL12 nizka doza
pmIL12 srednja doza
pmIL12 visoka doza
Potek in vivo poskusov in analiz.
Vse študije smo izvedli na
samcih in samicah.
V študiji smo uporabili 220
miši vsakega spola.
208
Ne-klinična študija SMG-01
Farmakodinamika
Učinkovitost delovanja plazmida pmIL12 na laboratorijskih živalih glede na dozo
* - P< 0,05 vs Ctrl, ** - P< 0,05 vs Ctrl, 0,5 mg/ml in 1 mg/ml.
Ne-klinična študija SMG-01
Farmakodinamika
Infiltracija imunskih celic v tumor po vnosu plazmida pmIL12
* P < 0,05 vs Ctrl
*P < 0,05 vs Naive
*** P < 0,001 vs Naive
209
Ne-klinična študija SMG-01
Farmakokinetika
Kinetika izražanja transgena v tumorjih
Ne-klinična študija SMG-01
Farmakokinetika
Prisotnost števila kopij plazmida v koži nad in okoli tumorja
* - P < 0,05 vs Dan 2 0.5 mg/ml, * - P < 0,05 vs Dan 2 1 mg/ml.
210
Ne-klinična študija SMG-01
Farmakokinetika
Distribucija plazmida pmIL12 po organih
Zaporedna
številka
Organ/tkivo
Trajanje zadrževanja pmIL12
1
Koža nad in okoli dolgotrajno
tumorja
2
Jetra
8 dni
3
Reproduktivni
organi
8 dni
4
Srce
2 dni
5
Vranica
2 dni
6
Leva ledvica
2 dni
7
Možgani
2 dni
8
Drenažne
dimeljske
bezgavke
2 dni
9
Levo oko
Ni bil zaznan
10
Pljuča
Ni bil zaznan
Ne-klinična študija SMG-01
Toksikologija
Celokupna serumska količina IgM in IgG protiteles po vnosu plazmida
211
Ne-klinična študija SMG-01
Parametri, ki smo jih določevali z
analizo krvi.
Toksikologija
Krvna slika, biokemija in histopatologija v
mejah normale
Organi na katerih je bila opravljena
histopatološka analiza.
Zaporedna številka
Organ/tkivo
1
Koža nad in okoli tumorja
2
Jetra
3
Reproduktivni organi
4
Srce
5
Vranica
6
Leva ledvica
7
Možgani
8
Drenažne dimeljske bezgavke
9
Levo oko
10
Pljuča
Zaporedna
številka
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
CBC
BC
Parameter
Parameter
WBC
RBC
HGB
HCT
MCV
MCH
MCHC
CHCM
RDW
HDW
PLT
MPV
CH
PCT
%NEUT
%LYMPH
%MONO
%EOS
%BASO
%LUC
#NEUT
#LYMPH
#MONO
#EOS
#BASO
#LUC
Zaključki
Ne-klinična študija SMG-01
Oddaja prve vloge na EMA: Avgust 2019
Prvi Online sestanek z EMA: September 2019
Sestanek v Amsterdamu na EMA: 14. 01. 2020
Oddaja vloge za poskuse na živalih na UVHVVR: 06. 02. 2020
Odobritev vloge za poskuse na živalih: 26. 02. 2020
Številka dovoljenja: U3401-6/2020/9
Oddaja vloge na KSOPKR: 24.06. 2020
Odobritev vloge na KSOPKR: 2.7.2020
Trajanje dela v laboratorijih: Oktober 2020 – Maj 2021
Število udeleženih raziskovalcev: 22
Število novih obrazcev ter SOP-jev: 103
Število shranjenih in procesiranih vzorcev:
- in vitro študije: 1655
- in vivo študije: 7558
212
Glukoza
Sečnina
Kreatinin
Celokupne beljakovine
Albumini
Holesterol
Žolčne kisline
Kalcij
Anorganski fosfat
Alanin aminotransferaza (ALT)
Aspartat aminotransferaza (AST)
Alkalna fosfataza (AP)
Kreatinin kinaza (CK)
gama-glutamil transpeptidaza (GGT)
Natrij
Kalij
Klorid
Celokupne beljakovine
CILJI SmartGene.si projekta
• Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih
DNA vektorjev s terapevtskimi geni
• Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije (ECT) in
terapije z genskim elektroporenosom (GET)
• Nova naprava za elektroporacijo za prenos plazmidne DNA v celice kože
• Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• „Smart“ GMP proizvodnjih prostorov
• GMP proizvodnja plazmidne DNA
• Klinična študija
• Translacijska raziskovalna platforma na področju zdravljenja raka
Protitumorski učinek mIL-12 genskega
elektrotransferja v mišico na podkožne tumorje miši
350
SA-1
LPB
350
250
100
75
Control
EP
pORF-mIL12
EGT (13/18)
EGT (5/18)
50
35
25
Tumor volume (mm3)
Tumor volume (mm3)
250
100
75
Control
EP
pORF-mIL12
EGT (24/28)
EGT (4/28)
50
35
25
13% CR
28% CR
10
10
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0
Time after gene electrotransfer (days)
TREATMENT
5
10
15
20
25
Time after gene electrotransfer (days)
1 WEEK
2 WEEKS
213
4 WEEKS
30
Protitumorsko delovanje of mIL-12 genskega elektrotransferja;
primerjava intra in peritumoralnega injiciranja
B - PERITUMORAL DELIVERY
A - INTRATUMORAL DELIVERY
500
500
300
TUMOR VOLUME (mm3)
200
100
70
50
30
Control i.t.
EP i.t.
DNA i.t.
EGT i.t. (animals with CR - 18/20)
EGT i.t. (animals without CR - 2/20)
20
10
90% CR
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TUMOR VOLUME (mm3)
300
200
100
70
50
Control p.t.
EP p.t.
DNA p.t.
EGT p.t. (animals withCR - 3/19)
EGT p.t. (animals without CR - 16/19)
30
20
10
16% CR
7
60
0
TIME AFTER GENE ELECTROTRANSFER (days)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TIME AFTER GENE ELECTROTRANSFER (days)
Peritumoral EGT resulted in lower
complete response rate (3/19
tumors), with remaining 16/19
showing significant delay in tumor
growth.
Intratumoral EGT resulted in high
level of complete responses (18/20
tumors) with significant inhibition of
tumor growth in the remaining 2
tumors.
Pavlin et al. Cancer Biol Ther 2009; 8:2112-2120
Protitumorsko delovanje of mIL-12 genskega elektrotransferja;
primerjava intra in peritumoralnega injiciranja
B - PERITUMORAL DELIVERY
A - INTRATUMORAL DELIVERY
500
500
300
TUMOR VOLUME (mm3)
200
100
70
50
30
Control i.t.
EP i.t.
DNA i.t.
EGT i.t. (animals with CR - 18/20)
EGT i.t. (animals without CR - 2/20)
20
10
90% CR
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TUMOR VOLUME (mm3)
300
200
100
60
TIME AFTER GENE ELECTROTRANSFER (days)
70
50
Control p.t.
EP p.t.
DNA p.t.
EGT p.t. (animals withCR - 3/19)
EGT p.t. (animals without CR - 16/19)
30
20
10
16% CR
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TIME AFTER GENE ELECTROTRANSFER (days)
Intratumoral EGT resulted in high
level of complete responses (18/20
tumors) with significant inhibition of
tumor growth in the remaining 2
tumors.
Peritumoral EGT resulted in lower
complete response rate (3/19
tumors), with remaining 16/19
showing significant delay in tumor
growth.
Pavlin et al. Cancer Biol Ther 2009; 8:2112-2120
214
Genski elektrotransfer lokalno, inducira lokalno in sistemsko izločanje
citokinov IL-12 and IFN-γ in ima lokalni in sistemski protitumorski
učinek
SERUM
IL-12
IFN-γ
100
*
*
80
500
60
300
40
*
*
20
0
Control
EP i.t.
EP p.t.
DNA i.t.
DNA p.t.
EGT i.t.
EGT p.t.
80000
IL-12
IFN-g
60000
(pg/mg of tumor tissue)
INTRATUMORAL CONCENTRATION
Growth curves of distant untreated tumors
TUMOR
*
TUMOR VOLUME (mm3)
SERUM CONCETRATION (pg/ml)
120
100
70
Treated tumors Untreated tumors
Control i.t.
Control i.t.
Control p.t.
Control p.t.
EP i.t.
EP i.t.
EP p.t.
EP p.t.
DNA i.t.
DNA i.t.
DNA p.t.
DNA p.t.
EGT i.t.
EGT i.t.
50
30
10
EGT p.t.
7
40000
*
20000
0
5
10
15
20
25
30
EGT p.t.
35
40
TIME AFTER TREATMENT (days)
*
*
0
Control
EP i.t.
EP p.t.
DNA i.t.
DNA p.t.
EGT i.t.
Pavlin et al. Cancer Biol Ther 2009; 8:2112-2120
EGT p.t.
Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije
(EKT) in terapije z genskim elektroporenosom (GET)
• Predklinično testiranje v
veterinarski medicini.
• Intratumoralna aplikacija
plazmidne DNA (pCMVcaIL-12).
• 25 psov s kožnim tumorjem
(mastocitom).
3,13 cm3
Terapija: intratumoralna aplikacija cisplatina in plazmida pCMVcaIL-12, električni pulzi 1300 V/cm, 100 µs, 5 kHz.
215
CILJI SmartGene.si projekta
• Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih
DNA vektorjev s terapevtskimi geni
• Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije (ECT) in
terapije z genskim elektroporenosom (GET)
• Nova naprava za elektroporacijo za prenos plazmidne DNA v celice kože
• Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• „Smart“ GMP proizvodnih prostorov
• GMP proizvodnja plazmidne DNA
• Klinična študija
• Translacijska raziskovalna platforma na področju zdravljenja raka
Nova naprava za elektroporacijo za prenos
plazmidne DNA v celice kože
• Nova, inovativna ročka za dovajanje
električnih pulzov.
• Neinvazivna transfekcija v kožo.
Klasična shema dovajanja pulzov
A). Alternativna shema
dovajanja pulzov B).
SmartGene elektroporator z
aplikatorjem.
216
CILJI SmartGene.si projekta
• Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih
DNA vektorjev s terapevtskimi geni
• Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije (ECT) in
terapije z genskim elektroprenosom (GET)
• Nova naprava za elektroporacijo za prenos plazmidne DNA v celice kože
• Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• „Smart“ GMP proizvodnih prostorov
• GMP proizvodnja plazmidne DNA
• Klinična študija
• Translacijska raziskovalna platforma na področju zdravljenja raka
Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
Specifikacije celične banke
za GMP okolje za
proizvodnjo p21-hIL12ORT ter agarozna gelska
elektroforeza
pripravljenega gDNA
standarda.
• Priprava osnovne in delovne celične banke izbranih
bakterijskih sevov ter priprava zalog standarda
okarakterizirane plazmidne in genomske DNA.
• Razvoj in optimizacija pripravljalnih procesov proizvodnje
plazmida na laboratorijski skali.
Kromatogrami plazmidov
izoliranih iz različnih
produkcijskih sevov.
• Prenos iz laboratorijske skale na pilotno skalo
proizvodnje.
OSNOVNA CELIČNA BANKA, MCB
GOJENJE
(UPSTREAM PROCESSING, USP)
Začetni material:
Razvojna delovna
celična banka,
RWCB
• Razvoj in optimizacija zaključnih procesov proizvodnje
plazmida.
Razmaz do
posamezne kolonije
MED-PROCESNO TESTIRANJE
• Optična gostota (OD600)
Gojenje iz
posamezne kolonije
v tekočem gojišču
Krioprezervacija
(20 % glicerol)
Osnovna celična
banka, MCB
(1 mL/vialo)
• Integracija s pripravljalnimi procesi ter prenos iz
laboratorijskega na pilotni nivo.
Sproščanje za
nadaljno
proizvodnjo
217
•
•
•
•
•
•
•
SPROŠČANJE
Viabilnost bakterij
Identiteta bakterij
Morfologija kolonij
Homogenost plazmida
Identiteta, količina plazmida
Odsotnost bakteriofagov
Sekvenca plazmida
Proces GMP priprave MCB iz
razvojne delovne celične
banke (RWCB).
Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• Razvoj več analitskih metod za medprocesno spremljanje procesa.
• Razvoj metod za določanje čistosti zdravilne učinkovine.
• Združitev vseh procesnih korakov v funkcionalen sistem integrirane proizvodnje.
• Umestitev med-procesne kontrole z razvitimi analitskimi metodami.
• Priprava standardnih operativnih postopkov (SOP) vseh procesnih korakov za
integrirano proizvodnjo plazmida na pilotni skali.
• Priprava standardnih operativnih postopkov (SOP) vseh analitskih metod.
• Prenos na GMP proizvodno raven.
Shema integriranega bioprocesa z dvema korakoma ustavitve.
Cilji SmartGene.si projekta
• Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih
DNA vektorjev s terapevtskimi geni
• Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije (ECT) in
terapije z genskim elektroporenosom (GET)
• Nova naprava za elektroporacijo za prenos plazmidne DNA v celice kože
• Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• „Smart“ GMP proizvodnih prostorov
• GMP proizvodnja plazmidne DNA
• Klinična študija
• Translacijska raziskovalna platforma na področju zdravljenja raka
218
„Smart“ GMP proizvodnih prostorov
Umeščena potrebna tehnološka
oprema, ki je bila razporejena z
ozirom na tehnološki proces
skupaj s konzorcijskim partnerjem
Jafral glede na predviden
proizvodni proces (Cobik) in
proizvodnjo kliničnega materiala
(OI) ter v skladu s predvidenimi
prototipnimi omejitvami prostora.
Koncept ''SMART'' GMP modularnih
čistih prostorov
CILJI SmartGene.si projekta
• Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih
DNA vektorjev s terapevtskimi geni
• Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije (ECT) in
terapije z genskim elektroporenosom (GET)
• Nova naprava za elektroporacijo za prenos plazmidne DNA v celice kože
• Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• „Smart“ GMP proizvodnih prostorov
• GMP proizvodnja plazmidne DNA
• Klinična študija
• Translacijska raziskovalna platforma na področju zdravljenja raka
219
GMP proizvodnja plazmidne DNA
Shematski prikaz gojenja (USP) za
pripravo zdravilne učinkovine (API).
Shematski prikaz korakov čiščenja (DSP)
za pripravo zdravilne učinkovine.
Shematski prikaz priprave zdravila (DP/IMP).
CILJI SmartGene.si projekta
• Konstrukcija in testiranje plazmidnega vektorja za IL-12 in novih plazmidnih
DNA vektorjev s terapevtskimi geni
• Inovativen terapevtski pristop s kombinacijo elektrokemoterapije (ECT) in
terapije z genskim elektroporenosom (GET)
• Nova naprava za elektroporacijo za prenos plazmidne DNA v celice kože
• Inovativen proces proizvodnje plazmidne DNA
• „Smart“ GMP proizvodnjih prostorov
• GMP proizvodnja plazmidne DNA
• Klinična študija
• Translacijska raziskovalna platforma na področju zdravljenja raka
220
Klinična študija
• Priprava protokola za fazo I.
• Tri naraščajoče doze plazmida z zapisom za IL-12 (phIL12).
• Aplikacija v monoterapiji.
• Protokoli, pripravljeni po zahtevah Komisije Republike Slovenije za
medicinsko etiko (KME) in Komisije za protokole na Onkološkem inštitutu
Ljubljana (KSOPKR).
• Evropska agencija za zdravila (EMA) poda mnenje o primernosti klinične
študije (EMA/CHMP/SAWP/19705/2020).
• Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
(JAZMP) izda dovoljenje za izvajanje klinične študije.
• Prijava študije v dve svetovni bazi kliničnih študij ClinicalTrials.gov in
ISRCTN register.
• Iniciacija študije - oktober 2021.
Klinična študija
Shema postopkov klinične študije
faze I; genska terapija s phIL12
Bazalno celični karcinom (BCC)
na glavi ali vratu
Enkratna terapija z GET IL-12
Cilji:
Varnost
Izvedljivost
221
Postopek zdravljenja:
Priprava plazmida za injiciranje
• Plazmid je pripravljen po
GMP postopku, ki je
odobren od JAZMP
• Redčenje in priprava
raztopine plazmida v brizgi
za injiciranje poteka v
kirurški sobi, ki je
registrirana za delo z GSO
Postopek zdravljenja:
Aplikacija električnih pulzov – genski elektroprenos
Električne pulze se dovede s
pomočjo vzporedno igelnih
elektrod in pulze generira v
IGEA generatorju
Električne pulze se dovede
tolikokrat da se pokrije
celoten volumen tumorja
222
Varnost in učinkovitost
• Pri prvem pacientu nismo zabeležili
stranskih učinkov do 10. dneva po terapiji
• Učinek terapije še ni viden, nastala je
krasta, z nekoliko vnetim robnim tkivom
Ekipa v kirurški dvorani
223
NAMEN PROJEKTA – TRANSLACIJA V KLINIKO
• PRENOS GENSKE TERAPIJE V
KLINIKO
standardno
zdravljenje
klinične študije
faze I/II
in vivo raziskave na
laboratorijskih živalih
Preživetje
EKT+GET
EKT
GET
in vitro raziskave
Čas
KAKO OD TU NAPREJ: SmartGene.si
Razvoj
Proof of concept
Bodoče aplikacije
Elektrogenska terapija
raka:
•
•
•
Uporaba novih
terapevtskih plazmidov v
onkologiji
Razvoj plazmida
Razvoj procesa priprave
Predklinično testiranje
Klinična
aplikacija v
humani
onkologiji
Klinična študija
v veterinarski
onkologiji
Razvoj „Smart“ GMP
3 prostorov
Uporaba genskega
elektrotransferja za
zdravljenje drugih bolezni
t
z gensko terapijo
GMP prostori za
produkcijo plazmidov
Generator električnih
pulzov za gensko terapijo v
kožo
Technology Readiness Level (TRL):
1
2
3
4
5
Technology validated
224
6
7
8
Technology demonstrated
Uporaba v kombinirani terapiji
Kombinacija
• Lokalna ablativna terapija (EKT / RT)
• GET plazmida za IL-12 intratumorsko
Cilj
• Transformirati lokalno terapijo v lokoregionalno ali sistemsko
Uporaba v kombinirani terapiji - možni klinični protokol
225
PLATFORMA ZA TRANSLACIJO
GENSKE TERAPIJE
In vivo
Veterina
226
Klinika
Klinična aplikacija za
zdravljenje raka in
drugih bolezni.
Klinična aplikacija
za vakcinacije
Imunsko
pogojeni
neželeni
učinki
Doc. Dr. Tanja Mesti, dr. med.
Novosti v Imunoterapiji pri solidnih rakih leta 2021
16.12.2021
227
Mehanizem irAE
Kinetika toksičnosti
a) CTLA4 inh; b) PD1/PDL1 inh; c) PD1 + CTLA4 inh
228
Frekvenca
Martins, F., Sofiya, L., Sykiotis, G.P. et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol 16, 563–580 (2019). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0218-0
Smrtnost
229
Pristop in zdravljenje
– Izključiti drugo etiologijo
– Gradus
– Lokacija
– ESMO in NCCN smernice
230
Guillain-Barréjev sindrom
231
ZDRAVLJENJE
Korelacija irAE z učinkom ICI
232
Korelacija irAE z učinkom ICI
Korelacija irAE z učinkom ICI
233
Korelacija irAE z učinkom ICI
– 51 študija
– 15 – 1019 bolnikov
– 46.5% irAE, G3/4 ↑ORR/↓OS
Melanom
NSCLC
↑PFS in OS
Rak ledvic
Rak glave in vratu
GIT (MSJ-H mCRC, GEJ in želodec)
https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102134
Korelacija irAE z učinkom ICI
MELANOM (nivo, pembro, nivo/ipi)
– ORR 37.67% vs 23.44%
– PFS (3 študije, n 143), 17.61 vs 2.23 mes.
– OS (7 študij, n 1474), 15.24 vs 8.94 mes.
– Driska in izpuščaj
NSCLC (nivo, pembro, atezo)
– ORR (9 študij, n 1817), 41.49% vs 18.01%
– PFS (9 študije, n 2117), 8.97 vs 3.06 mes.
– OS (8 študij, n 1347), 19.07 vs 7.45 mes.
234
PFS
OS
PFS
OS
235
NOVOSTI v IMUNOTERAPIJI pri SOLIDNIH RAKIH LETA 2021
Prekinitev zdravljenja in reindukcija imuno-terapije
asist. dr. Rok Devjak, dr. med.
16.12.2021
Smernice za obravnavo irAE
• American Society for Clinical Oncology (ASCO),
• European Society for Medical Oncology
(ESMO),
• National Comprehensive Cancer Network
(NCCN),
• Society for Immunotherapy of Cancer (SITC)
236
Terminologija
• CTCAE v5
Stopnja dokazov priporočil
237
Vzročnost neželenega učinka (AE)
• Ključna za ustrezno ukrepanje
• Izziv v realnem življenju
– Polifarmacija/polimorbidnost bolnikov
– Sheme onkoloških zdravljenj so kompleksne: ICI
kombinacije
• Vidik planiranja nadaljevanja sistemskega
zdravljenja
Neželeni učinek
• AE – katerikoli neželeni učinek (tudi
nepovezan) z zdravljenjem
• TRAE – neželeni učinek povezan z zdravljenjem
(ICI + druga zdravila)
• irAE – katerikoli neželeni učinek, ki je verjetno
imunološkega izvora in je nastal med ali po
zdravljenji z ICI
238
Pojavnost irAE
• antiPD-(L)1 inhibitorji so razvili irAEs v 74%
(14% grade ≥3),
• anti-CTLA-4 inhibitorjiso razvili irAE v 89%
(34% grade ≥3),
• Kombinacija ICIs so razvili irAE v 90% (55%
grade ≥3).4
Nastanek – časovni okvir
239
Nastanek – časovni okvir
• irAE lahko nastanejo relativno kmalu po
pričetku zdravljenja z ICI in tudi po zaključki 612 mesecev po prenehanju
• Trajanje: izredno variabilno, nekateri celo
doživljensko (tip 1 diabetes, motnje v
delovanju ščitnice)
irAE – osnovni principi oskrbe
• Tipično gre za kombinacijo ukrepov:
– Prekinitev (začasna ali trajna glede stopnjo in vrsto
irAE) zdravljenja z ICI
– Uporaba imunosupresivnih zdravil (tipično
kortikosteroidov in/ali drugih imunosupresivnih
zdravil)
– Reindukcija ICI?
• Zmanjševanje odmerka ICI po priporočilih
nima vloge pri oskrbi irAE
240
irAE – osnovni principi oskrbe
• Gradus 1: v kolikor ni drugače priporočeno je
potrebno tovrstne irAE slediti za eventuelno
poslabšanje simptomov, zdravljenj z ICI se
lahko nadaljuje
irAE – osnovni principi oskrbe
• Gradus 2: v kolikor ni drugače priporočeno je
potrebno pri bolnikih irAE gradusa 2
zdravljenje z ICI začasno prekiniti in zdraviti s
kortikosteroidi glede na vrsto neželenega
učinka
241
irAE – osnovni principi oskrbe
• Gradus 3:
– glede na specifična navodila pri posameznem irAE,
– konzultacija ustreznega subspecialista,
– za večino irAE je zdravljenje hospitalno
– Načeloma trajna prekinitev zdravljenja z ICI
Re-challenge
• Ko irAE ustrezno izzvenijo (Gradus 1 ali manj
ob prednisone ≤10 mg ekvivalentu dnevno) je
možen re-challenge.
• Faktorji, ki na to vplivajo so kompleksni
242
Re-challenge – študija 1
•
•
•
•
93 bolnikov po gradus 2-4 irAE
Različne lokalizacije
Isti ali drug ICI
55% jih je utrpelo ponoven neželen učinek
Re-challenge – študija 1
• Bolniki so razvili enak irAE ali drug
• Noben od irAE ob re-challenge ni bil višjega
gradusa kot ob prvem pojavu.
243
Re-challenge – študija 2
• 482 bolnikkov z metastatskim NSCLC
• 68 (14%) bolnikov imelo irAE gradusa 2 ali več,
38 bolnikov je bilo ponovno zdravljenih
• Od teh jih je 52% jih je ponovno razvilo irAE:
26% enakega in 26% drugega
• Večina je bila blagih ir AE
• 2 z zdravljenjem povezani
Smrti v rechallenge skupini.
Re-challenge – študija 2
• Vpliv na OS in PFS?
- Bolniki brez objektivnega odgovora pred irAE
- Bolniki z obejktivni odgovorom pred irAE
244
Zaključki
• The decision to re-challenge patients with ICIs
may be complex. Factors that may cause
clinicians to lean away from re-challenge
include severe or lifethreatening irAEs,
requirement for prolonged or multiple
immunosuppressants, and a history of
longterm ICI therapy and/or patients with
complete responses or prolonged clinical
benefit.
245
PSEUDO-PROGRES:
TERAPEVTSKA ZAGATA V
IMUNO-TERAPIJI
NINA BOC, DR. MED.
RADIOLOŠKI KRITERIJI ZA OCENJEVANJE UČINKA TERAPIJE
• Osnovni
• RECIST 1.0 in 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 2000/2009)
• WHO 1979
• Volumetric
• Funkcionalni kriteriji v radiologiji
• EORTC - F18 FDG PET/CT
• PERCIST 2009
• Specifični kriteriji
• CHOI, CHESON (RECIL 2017 - New response evaluation criteria in lymphoma),
MASS, CHUN, RANO
246
RECIST 1.1 - 2009
• Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
• Standardizirana ocena učinka terapije za solidne tumorje
• RECIST je kombinacija kvalitativne in kvantitativne ocene
• Temelji na konceptu tarčnih in netarčnih lezij
•
Tarčne lezije so kvantitativna ocena
•
Netarčne lezije so kvalitativna ocena
Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026. New response
evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).Guidelines (version
1.1)
OSNOVNA OCENA PREISKAV
• BASELINE – Osnova za primerjavo
• Tarče – vsota najdaljših premerov
• Opis netarčnih lezij in ostalih sprememb
• EVALUACIJA
• Tarče – vsota najdaljših premerov in primerjava s prvo preiskavo pred
zdravljenjem ali NADIR
• Netarčne lezije
• Ocena ev. novo nastalih sprememb
247
RECIST KLASIFIKACIJA LEZIJ
• TARČNE LEZIJE
• Merljive lezije ≥10 mm (spiralni CT kolimacija 5 mm)
• 5 lezij, max. 2 na organ
• Bezgavke >15 mm
• NETARČNE LEZIJE
• Nemerljive lezije in ostale (sledimo kvalitativno)
• Lezije <20 mm na rtg pc, lezije <10 mm na CT
• LN 10-14 mm
• Lezije v skeletu
• Predhodno obsevane lezije
• Ascites, plevralni izliv, cistične lezije, vnetni karcinom dojke, karcinoza
mening
• NOVE LEZIJE
• Za oceno učinka terapije – enaka
preiskava kot predhodna
• Scintigrafija skeleta, PET, angiografija,
tumorski markerji, citologija/histologija
niso del RECIST
TARČNE LEZIJE
•
Morajo biti jasno MERLJIVE
DEFINICIJA MERLJIVIH LEZIJ
• Velikost - Spiralni CT
• If slice collimation <5mm,
minimum lesion size is 10 mm
• If slice collimation >5mm,
minimum lesion size is 2 x
collimation
ex. Slice collimation = 7mm,
minimum lesion size = 14mm
• Lezije >20 mm na rtg pc
IZBIRA TARČNIH LEZIJ:
Morajo biti jasne METASTAZE
DEFINICIJA JASNIH METASTAZ
• Izberemo dobro omejene
• Vedno daljši premer
• Vedno v isti fazi slikanja ali na
isti sekvenci na MRI
• Vedno samo lezije za katere
smo prepričani, da so
metastaze
• Izogibamo se lezijam, ki so
mobilne (v mezenteriju)
Moramo izbirati glede na DISTRIBUCIJO
DISTRIBUCIJA
• Največ 5 lezij
• Največ 2 na organ
6
248
RECIST 1.1
NETARČNE LEZIJE
1.
Vse, ki niso tarčne
• Vse metastaze <10mm (daljši premer), bezgavke 10-14mm (krajši premer)
• Tudi merljive lezije, ki jih nismo izbrali za tarčne
• Lezije, ki so lahko (ne pa zagotovo) metastaze
2.
Nemerljive lezije
•
•
•
•
•
•
Ascites
Perikardialni izliv
Plevralni izliv
Cistične lezije
Skeletne lezije
Noduli mlečnega stekla v pljučih
•
•
•
•
Leptomeningealni razsoj
Vnetni karcinom dojke
Limfangiokarcinomatoza
Obsevane lezije
249
POSEBNOSTI
• Litične skeletne metastaze z
mehkotkivno komponento
>10 mm so lahko merljive
lezije
• Sklerotične metastaze so
vedno nemerljive/netarčne
• Cistične metastaze so lahko
tarčne, vendar če imamo
možnost, rajši izberemo
necistične metastaze
NETARČNE LEZIJE – OBSEVANE LEZIJE
250
ODGOVOR NA TERAPIJO
Target
Lesions
Non-target
Lesions
New Lesions
Overall
Response
CR
CR
No
CR
CR
SD(NonCR/non-PD)
No
PR
PR
CR or SD
No
PR
SD
CR or SD
No
SD
PD
Any
Yes or No
PD
Any
PD
Yes or No
PD
Any
Any
Yes (PD)
PD
1. CR – complete response – popoln
odgovor
• popolno izginotje tarčnih in netarčnih lezij in
ln<10mm
2. PR – partial response – delni odgovor
• >= 30% zmanjšanje vsote premerov tarčnih
lezij
• Netarčne letije v stagnaciji ali popoln regres
• Ni novonastalih lezij
3. SD – stable disease – stabilna bolezen
• Niti PR niti PD
4. PD – progressive disease – progres bolezni
• >= 20% povečanje vsote premerov tarčnih
lezij (skupno vsaj >5mm) + netarčne lezije
karkoli
• Vsaka novonastala lezija (ne glede na
velikost)
• Progres netarčnih lezij
Novonastale lezije:
• Vse, ki se na novo pojavijo tudi v obsevanem področju
• Vse, ki se ponovno pojavijo (prehodno pa so izginile)
• Za novo lezijo ni pomembna velikost
251
OMEJITVE RECIST PRIPOROČIL
• MORFOLOGIJA TUMORJA:
• Zlivajoče metastaze, nepravilni robovi
• Cirkumferentna rast – mezoteliomi
• Podolgovate lezije (> 1,5-2x daljše)
• UNIDIMENZIONALNE MERITVE
• Metastaze lahko spreminjajo obliko lahko je volumsko precej manjše, unidimenzinalno pa ni večje razlike
•
•
•
•
Asimetrična rast tumorjev
Velikost – subcentimeterski tumorji
Izbira reprezentativne meje tumorja
Nepredvidjivo obnašanje tumorjev
FUNKCIONALNE SPREMEMBE?
• RECIST:
• TEMELJI SAMO NA VELIKOSTI
• NE UPOŠTEVA METABOLNE FUNKCIJE
• NE UPOŠTEVA PERFUZIJSKIH PARAMETROV
252
PROGRES BOLEZNI
Povečanje seštevka premerov tarčnih lezij za >20%
Vsaka novo nastala lezija
DELNI REGRES BOLEZNI
Zmanjšanje seštevka premerov tarčnih lezij za >30%
Netarčne lezije, ki so nespremenjene ali so se zmanjšale
Ni novih lezij
253
RECIST IS SIMPLE, USING
RECIST IS NOT
NOVA ZDRAVILA - NOVI KRITERIJI
254
iRECIST
• Temelji na kriterijih RECIST 1.1
• Ima prefix ‚i‘
• Glavna razlika = progres bolezni
1. radiološko ugotovljeni progres bolezni iUPD (unconfirmed progression disease)
opravimo kontrolno preiskavo čez 4-8 tednov
v kolikor potrdimo, da je bolezni več kot na prvi preiskavi
(iCPD)
confirmed progression disease
• Vsak naslednji prvi progres pomeni iUPD in ponovimo preiskavo čez 4-8 tednov
POTRDITEV PROGRESA
PSEVDO-PROGRES
•
•
•
•
Pri 5 - 7% bolnikov
Mlajši bolniki – bolj odziven imunski sistem
Lahko povezan s kliničnim poslabšanjem
Najpogosteje okrog 12 tedna
• 4-8 tednov
• Nishino et al 103 bolniki z melanomom –
4% pseudoprogresov
• Srednji čas od prve preiskave do
zmanjšanja tumorskega bremena
6,8 mes (3,4-6,9mes)
• RANO working group (neuro-oncology)
priporoča 3 mesečni zamik za potrditev
progresa bolezni
Herbst RS et al. Nature.2014 Nov 27;515(7528):563-7, Nishino M at al Clin Cancer
res
Hodi F J Clin Oncol 2016; 34: 1510-1517; Nishino M Clin Oncol 2017
255
HIPERPROGRES (HPD)
• Pri cca 9-29% bolnikov
• Potencialni prediktivni faktorji za HPD: ↑ LDH, > 2x povečanje tumorja
Stopnja rasti tumorja (TGR) - ▲ volumna tumorja/▲ časa (mes)
• HPD >2x TGR
Kinetika rasti tumorja TGK - ▲vsote premerov/▲ časa (mes)
• HPD >2x TGK
V <2mes za > 50% povečanje tumorskega bremena
Jong Yeob Kim et. Al., Hyperprogressive Disease during Anti-PD-1 (PDCD1) / PD-L1 (CD274) Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis,
Cancers (Basel).2019 Nov;11(11):1699
Borcoman et.al., Patterns of response and progression to immunotherapy, DOI: 10.1200/EDBK_200643 American Society of
Clinical Oncology Educational Book 38 (May 23, 2018) 169-178.
PSEVDOPROGRES? Ali HIPERPROGRES? – radiološko iUPD
Pred th
Po 2 aplikacijah pembrolizumaba
256
PSEVDOPROGRES? ALI HIPERPROGRES? – radiološko iUPD
4.10.2017
3.1.2018
PSEVDOPROGRES? ALI HIPERPROGRES? – radiološko iUPD
11.10.2017
7.12.2017
257
3.3.2017
22.6.2017
20.9.2017
1 ciklus
pembrolizumaba
Hospic
16.6.2017 pride
na kontrolo in
nadaljuje s
pembrolizumabom
22.6.2017
3.3.2017
1 ciklus
pembrolizumaba
Hospic
16.6.2017 pride
na kontrolo in
nadaljuje s
pembrolizumabom
258
20.9.2017
3.3.2017
22.6.2017
20.9.2017
1 ciklus
pembrolizumaba
Hospic
16.6.2017 pride
na kontrolo in
nadaljuje s
pembrolizumabom
HEPATITIS
KOLITIS
HIPOFIZITIS
PNEUMONITIS
PANKREATITIS
259
ZAKLJUČEK
• Novo zdravljenje novi vzorci radiološkega odgovora na terapijo
novi kriteriji za ocenjevanje učinka terapije iRECIST
• Kasnejše zmanjšanje tumorskega bremena
• Časovno daljše trajanje odgovora
• PSEVDO-PROGRES – najprej povečanje sprememb, nato zmanjšanje
• Novi spektri stranskih učinkov
• Pomen slikovne diagnostike = ocena sprememb glede na vzorce in
značilnosti ne delamo pa z mikroskopom!
260
Imunosupresijska zdravljenja
in imunoterapija
Tomaž Milanez
Izhodišča
• T –celična aktivacija povezana z zdravljenjem z zaviralci imunskih nadzornih točk (ZINT) pri
bolnikih z rakom vzpodbuja vnetje in imunsko povezane neželene dogodke/učinke (vzročnost je
velikokrat vprašljiva !)
• Pojavnost neželenih dogodkov v registracijskih študijah je verjetno podcenjena
• Zdravljenje (ukrepi) neželenih dogodkov/učinkov povezanih z ZINT ne temelji na visoki stopnji
dokazov (soglasje strokovnjakov)
• EULAR priporočila
• Celosten/multidisciplinaren pristop skupaj z bolnikom !
• Presoja
• Kortikosteroidi so temeljna zdravila pri obvladovanju z imunoterapijo povezanih neželenih
dogodkov/učinkov
• nizki odmerki v.s visoki odmerki
261
Izhodišča
• Imunosupresijska zdravljenja
• Zdravila
• Invazivna vrsta zdravljenj
• Kombinacije zdravljenj
• Imunosupresijsko zdravljenje neželenih dogodkov, ki so povezani z
zdravljenjem ZINT
• Pojavnost neželenih dogodkov ob zdravljenju z ZINT je podcenjena
• Smrtnost ob zdravljenju z ZINT je do 1,3 %
• 10-15% neželenih dogodkov je hujše stopnje
•
•
•
•
•
Prizadetost srčne mišice-miokarditis, perikarditis
Prizadetost CŽS, perifenega živčevja
Prizadetost mišic
Prizadetost kože
Prizadetost krvnih celic-TMA
Izhodišča
• “Dvojno” delovanje immunosupresivov
• Sinergistično delovanje ? (Infliximab+ZINT, Tacrolimus +ZINT)
• Uvedba in nadaljevanje zdravljenja z ZINT pri bolnikih z rakom ki se zdravijo
zaradi avtoimunih bolezni
• Sekvenčno imunosupresivno zdravljenje
• Antagonizem in sinergizem imunosupresijskega zdravljenja z ZINT
• Nadaljevanje zdravljenja z ZINT pri bolnikih z neželenimi učinki-dogodki
povezanimi z ZINT
• Zdravljenje z ZINT pri bolniki z rakom in s presajenim organom
• Čvrsti organi (ledvica, srce, jetra)
• Študija: Faza I tacrolimus + prednisolone 10mg +ZINT
262
Razdelitev zdravil za zdravljenje sistemskih vnetnih
boleznih povezanih z avtoimunostjo
• Konvencionalni sintentizirani imunomodulirajoči antirevmatiki
• Ciklofosfamid
• Antimetaboliti
• Sulfasalazin……………..
Zdravila za zdravljenje sistemskih vnetnih boleznih
povezanih z avtoimunostjo
• Zdravila ki neposredno vplivajo na delovanje in sintezo citkinov ter na prenos
informacij
• Zaviralci dejavnika tumorske nekroze (anti TNF-α )
•
•
•
•
•
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
• Zaviralci IL-1
• Anakinra
• Canakinumab
• Rinolacept
263
Zdravila za zdravljenje sistemskih vnetnih boleznih
povezanih z avtoimunostjo
• Zdravila ki neposredno vplivajo na delovanje, sintezo citkinov in na prenos
informacij
• Zaviralci IL-6
• Tocolizumab
• Sarilumab
• Zaviralci IL-17
• Secukinumab
• Ixekizumab
• Ustekinumab
Zdravil za zdravljenje sistemskih vnetnih boleznih
povezanih z avtoimunostjo
• Zaviralno na kostimulacijo T limfocitov
• Abatacept (vezava na CD80 in CD86 selektivno zavira kostimulacijsko pot)
• Propadanje Limfocitov B
• Rituximab (RTX)
• Belimumab (anti B Limfocitni stimulator-preprečuje stimulacijo B limfocitov)
• Tarčna zdravila
• Zaviralci Janus Kinaze (ang.Janus Kinase inhibitors)
• Tofacitinib
• Baricitinib
• Upadacitinib
264
Zdravila za zdravljenje sistemskih vnetnih boleznih
povezanih z avtoimunostjo
• Zaviralci dejavnika tumorske nekroze (anti TNF-α )
• Infliximab
• Infliximab: TNF-α zaviralec (zaviralec dejavnik tumorske nekroze α):
• imunosupresivno zdravljenje za različne avtoimune bolezni in stanja
• vprašanje zmanjšanja učinkovitosti terapije z ZINT (antagonizem)
• Sekvenca zdravljenja s TNF-α zaviralci (npr. infliximab in tocolizumab)
• Infliximab- TNF-α zaviralec
• Minimalni vpliv na T-celice v tumorskem tkivu v.s glikortikoidi, ki imajo že pri nizkih odmerkih potencial zmanjšati učinkovitost ZINT
• Na mišjih modelih TNF-α zaviralci sinergistični učinek z ZINT pri zdravljenju raka
• Ne priporoča se zdravljenje pri bolnikih s hepatitisom in s srčnim popuščanjem
• Phase I investigator initiated trial (TICIMEL): kombinirano zdravljenje ZINT s TNF zaviralci
Glukokortikoidi
• Protivnetno in imunosupresijsko delovanje
•
•
•
•
Manjše dostopanje levkocitov do vnetišč
Manjše vnetno delovanje vnetnih in endotelijskih celic
Zmanjšana aktivnost predvsem T-limfocitov v imunskem odzivu
Zaviranje humoralnih posrednikov vnetja in imunskega odziva
• Delovanje glukokortikoidov
• Transaktivacija-genomski učinek (nastajanje protivnetnih snovi)
• Transpresija-genomski učinek (protivnetni učinek)/zavora sinteze IL-1,IL-2, IL-6 in dejavnika
tumorske nekroze α)
• Specifični ne-genomski učinki
• -vpliv preko citoplazemskega receptorja (zavora sinteze IL-1, IL-6 in G-CSF)
• .preko membranskega receptorja (monociti, limfociti B9
• Nespecifični ne-genomski učinek
• Npr. Veliki pulzni odmerki glukokortikoidov/sprememba prometa kationov ter protonov, zmanjšanje energetske
presnove vnetnic- hitro zmanjšanje imunskega in vnetnega delovanja limfocitov -hiter imunosupresijski in
protivnetni učinek
265
Ciklofosfamid
• 4-hidroksiciklfsfamid –alikilirajoče zdravilo-način delovanja
• zlom verige DNA-motnja v podvojevanju DNA-citostatičen učinek, apoptoza
• Zavirajoč učinek na limfocite, zavira celično in humoralno imunost
• Zavira delovanje limfocitov B, limfocitov T , nastajanje protiteles
• Ima tudi protivneten učinek
Azatioprin
• Azatioprin se v organizmu pretvori v 6-merkaptopurin-tioinozin
monofosfat
• zavrejo sintezo purinov-motnja v sintezi DNA (antimetabolit)
• Delovanje azatioprina oz. aktivnih metabolitov je najbolj izraženo na limfocitih
(nimajo reševalne poti sinteze nukleotidov)
• Presnovki ovirajo sintezo RNA
• Apoptoza limfocitov
• Slabšajo možnost aktivacije T
• Zavirajo delovanja encima inozin monofosfat dehidrogenazo
266
Mikofenolat mofetil in mikofenolna kislina
• Mikofenolna kislina zavira proliferacijo limfocitov T in B pri
antigenskem vzpodbujanju
• Ključni način imunosupresivnega delovanja→mikofenolna kislina
zavira sintezo purinov in posledično motnjo v podvojevanju DNA
• Zavora proliferacije limfocitov T in B pri antigenskem vzpodbujanju
• Zaviranje nastajanja protiteles v celicah B
• Deluje predvsem na poznejši del odgovora na antigensko vzpodbujanje
(zgodnje- izločanje IL 1 in IL 2)
• Dokaj specifična za limfocite T in B
• druge celice imajo rešilno pot sinteze purinov
• Selektivnost delovanja je tudi posledica na encim inozin monofosfat dehidrogenazo tip 2
Zaviralca kalcinevrina-ciklosporin in
takrolimus
• Zaviralci kalcinevrina imunski učinki
• Ciklosporin → vezava na ciklofilin
• Takrolimus →vezava za beljakovino FK
• Zaviralca kalcinevrina zmanjšata izločanje IL-2 sorazmerno s koncentracijo
zdravila
• zmanjšajo tvorbo interlevkina IL-2 in zmanjšajo izražanje receptorja IL-2zmanjšana aktivacija limfocitov
• Zaviralci kalcinevrina in neimunski učinki
• Vpliv na prepustnost in na naboj glomerulskega filtra
• Spreminjata delovanje podocitov
• Zmanjšata velikost glomerulne filtracije
267
Sirolimus in everolimus
• Imunosupresijski učinek sirolimusa in everolimusa je posledica
zaviranja citoplazemskega mTORC
• vpliva na uravnavanje rasti zorenja in delitve limfocitov ter drugih
imunokompetentnih celic (mTORC 1)
• Kronična izpostavljenost vpliva na integriteo citoskeleta-življensko dobo
limfocitov T in B (mTORC2)
Poliklonska protilimfocitna protitelesa
• Ključna vloga pri presaditvi čvrstih organov in krvotvornih matičnih celic
• poliklonski protitimocitni globulini vežejo se na različne površinske antigene
limfocitov T (način priprave : Imunizacija kuncev: limfocite za imunizacijo iz
odstranjenih priželjcev)
• monoklonski protilimfocitni globulini
• Muromonab-CD3 (OKT3)-mišje monoklonsko protitelo proti CD3-na limfocitu T
• Alemtuzumab –humanizirano monoklonsko protitelo proti CD52 –na limfocitih T in B
• Način delovanja
• Limfociti T
• Liza
• Vezava na antigene(kostimulacijske, adhezijske, kemotaktične dejavnike)
• Posledica porušeno ravnovesje regulacija/citotoksičnost
• Limfociti B
• Vezava na antigene(preprečuje diferenciacijo v plazmatke=manj protiteles)
268
Intravenski Imunoglubulini
• Interakcije s celičnimi in humoralnimi mehanizmi
• Polispecifični Ig-iz plazme več tisoč dajalcev
• Raznovrstna protitelesa: specifična za različne antigene
• Način delovanja
•
•
•
•
•
•
Vsebujejo antiidiopatska protitelesa-vezava na Limfocite B isti idiotopi-uničenje avtoreaktivnih klonov
Vezava na idiotope krožečih avtoprotiteles (npr. protitelesa proti citoplazmi nevtrofilcev)
Fc regija IgG vezava na s komplementom neonatalnim receptorjem
Z zaviralnim receptorjem na makrofagih
Glukortikoidi povečajo učinek glukokortikoidov-smiselna sočasna uporaba
IVIg zmanjšajo odpornost na glukokortikoide-smiselna sočasna uporaba
• Indikacije način delovanja: splošno
• Primarne in sekundarne imunske pomanjkljivosti: nadomeščanje manjkajočih Ig
• Avtoimunske in vnetne bolezni: imunomodulatorni in protivnetni učinek
• Protivnetni učinek: IVIg v visokih odmerkih: 2g/kgTT v enem ali dveh-petih odmerkih (npr.400mg/kg/TT zaporedoma 5 dni-lahko
ponovimo mesečni intervali
• Provnetni učinek: IVIg v nizkih odmerkih
Rituximab (RTX)
• Vloga limfocitov B v avtoimunih reakcijah
•
•
•
•
procesiranje in predstavitev (avto)antigenov celicam T
Nastanku citokinov
Diferenciacija v plazmatke (izdelovanje -(avto)protiteles)
Arhitektura limfatičnega tkiva
• Monoklonsko protitelo –vezava na CD20 antigen na limfocith B
• Način delovanja
• Izginotje oz. deplecija limfocitov B
• Od komplementa odvisna citotoksičnost
• Učinkovitost je odvisna od regulatornih beljakovin:več jih je večja odpornost na RTX
• Ustavitev celičnega ciklusa in apoptoza limfocita B
• Od protiteles odvisna celična toksičnost
• Antitumorski učinek
269
Terapevtska afereza
• Z izmenjavo plazme in imunsko adsorbcijo poiskušamo vplivati na
• prekinitev patoloških procesov
• Zmanjšanje okvare tkiv
• Restitucijo organa z njegovo funkcijo
• Napram imunosupresivnem zdravljenju hitrejše odstranjevanje protiteles (razpolovni čas IG 21 dni=
kombinacija zdravljenja)
• Kombinacija imunosupresivnega zdravljenja in plazmafereze
• Brez imunosupresijkega zdravljenja –rebound učinek
• Imunska adsorbcija-adbsorbcijske kolumne-vezava
• Ig
• Imunski kompleksi
• Plazmafereza- odstrani del bolnikove plazme
• Avtoprotitelesa
• Imunski kompleksi, endotoksini, kriglobulini
• ZINT?
• učinkovine zdravil
• Zamenjava plazme/albuminov (1-1,5x količina cirkulirajoče volumna plazme 4% telesne mase)
Terapevtska afereza
• Splošne indikacije
• Razpolovni čas snovi je tako dolg, da je endogena pot odstranjevanja iz telesa
pomembno daljša od zunajtelesnega odstranjevanja
• Snov je tako škodljiva ali akutno toksična oziroma odporna proti
konvencionalnem zdravljenju-hitra odstranitev
• Molekulska masa snovi je večja od 15kDa in zato ni možno odstranjevanje s
purifikacijsko metodo
• Hemofiltracija
• Visoka polprepustna hemodializa
270
Plazmafereza (PF)
• Izventelesni krvni obtok-žilni pristop
• Odstrani del bolnikove plazme
• Avtoprotitelesa
• Imunski kompleksi, endotoksini, krioglobulini
• Zamenjava plazme/albuminov (1-1,5x količina cirkulirajoče volumna plazme 4%
telesne mase= 3l plazme)
• Odstranjevanje pomembne količine RTX! (47%-54%)-zamakniti PF
Imunska adsorbcija
• Plazma se ločeno od krvnih celic obdela v sekundarnih
plazmafiltrih/adsorbcijskih kolumnah-vežejo se molekule
• Očiščeno plazmo vrnemo bolniku
• Odstranjuje-na kolumnah adsorbcijska snov-stafilokokna beljakovina A-s fragmentom Fc:
• Imunoglobuline
• Velika afiniteta: IgG1, IgG2, IgG4
• Majhna afiniteta:IgG3, IgA, IgM
• Imunske komplekse
• Količina obdelane plazme je okoli 10l• Visoka učinkovitost odstranjevanja IgG
• Ob okužbi prenehati z zdravljenjem
271
Zaključki
• Imunuspresijska zdravljenja
• Dvojno delovanje imunosupresijskega zdravljenja
• Kortikosteroidi so temelj zdravljenja z ZINT povezanimi neželenimi dogodki/učinki
• Najmanjši še možen odmerek glikokortikoidov: prednisone 10mg/dan oz. ekvivalent
• Pulzno zdravljenje pri življenjsko ogrožajočih dogodkih ob ZINT (nesepecifični-negenomski učinek)
• Glukokortikoidi + IVIgG = boljši učinek zdravljenja
• Infliksimab (anti TNF alfa) verjetno ne vpliva na protitumorsko učinkovitost zdravljenja z ZINT
• Pri potencialno življenjsko ogrožajočih neželenih dogodkih povezanih z zdravljenjem z ZINT je potrebno hitro
in “polno” (zavora T celičnega, humoralnega in citokinskega odgovora) in kombinirano (imunosupresivi in plazmafereza)
imunosupresijsko zdravljenje ne glede na potencialno vplivanje na slabšo učinkovitost protirakavega
zdravljenja
• Zdravljenje posebnih skupin bolnikov z rakom z ZINT
• potrebujejo imunosupresivno zdravljenje
• ne potrebujejo imunosupresivno zdravljenje
272
DOGODEK “NOVOSTI V IMUNOTERAPIJI PRI SOLIDNIH RAKIH 2021”
SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE:
ZLATI SPONZOR:
MSD
BRONASTI SPONZOR:
ROCHE
ASTRAZENECA
OSTALI SPONZORJI:
BMS
MERCK
JANSSEN
LEK
AMGEN
TAKEDA
PFIZER
(pembrolizumab, MSD)
Kolorektalni
rak1
Hodgkinov
limfom1
Rak ledvičnih
celic1
Nedrobnocelični
pljučni rak1
Melanom1
Urotelijski
karcinom1
Trojno negativni
rak dojk1
Referenca: 1. Keytruda EU SmPC
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti
zdravila!
Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje
pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno
zdravljenje indicirano za zdravljenje: napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega)
melanoma pri odraslih; za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se
je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi; metastatskega nedrobnoceličnega
pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 %
izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno
napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo
PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s
pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA
morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več,
s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih
avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh
predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v poštev kot možnost zdravljenja; lokalno
napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s
kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali metastatskega
urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje
cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno
oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu
(HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je
bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala
platino in za prvo linijo zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka z visoko
mikrosatelitsko nestabilnostjo (MSI-H – microsatellite instability-high) ali s pomanjkljivim
popravljanjem neujemanja pri podvojevanju DNA (dMMR - mismatch repair deficient) pri
odraslih. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s
kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja
metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri
odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v
kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo
zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji
nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi
paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja
metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom ali v
kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka
ledvičnih celic (RCC) pri odraslih; v kombinaciji s kemoterapijo s platino in
fluoropirimidinom je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega
neoperabilnega ali metastatskega raka požiralnika ali HER-2 negativnega adenokarcinoma
gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥
10; v kombinaciji s kemoterapijo je indicirano za zdravljenje lokalno ponovljenega
neoperabilnega ali metastatskega trojno negativnega raka dojk pri odraslih, ki imajo
tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10 in predhodno niso prejeli kemoterapije za
metastatsko bolezen; v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za zdravljenje
napredovalega ali ponovljenega raka endometrija (EC) pri odraslih z napredovalo
boleznijo med ali po predhodnem zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino, v
katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali
obsevanje. Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1: Če je navedeno v indikaciji,
je treba izbiro bolnika za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi izraženosti PD-L1
tumorja potrditi z validirano preiskavo. Testiranje MSI-H/dMMR pri bolnikih s CRC: Za
samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje MSI-H/
dMMR statusa tumorja z validirano preiskavo, da se izbere bolnike s CRC. Odmerjanje:
Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400
mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek
zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta
ali več, je 2 mg/kg telesne mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran z intravensko
infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti
zdravil sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja
skupaj z intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je
treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov (in do
maksimalnega trajanja zdravljenja, če je le to določeno za indikacijo). Pri adjuvantnem
zdravljenju melanoma je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava
nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Če je
aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju
odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. V primeru uporabe
v kombinaciji z lenvatinibom je treba zdravljenje z enim ali obema zdraviloma prekiniti,
kot je primerno. Uporabo lenvatiniba je treba zadržati, odmerek zmanjšati ali prenehati z
uporabo, v skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za lenvatinib, in sicer
za kombinacijo s pembrolizumabom. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do
zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna.
Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni
priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA
zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek
posebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko
Rak
požiralnika1
Ploščatocelični karcinom
glave in vratu1
Rak
endometrija1
pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije,
neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se
pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina
imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s
pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe
pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko
tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov.
V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno
oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost
neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide
– za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda.
Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih
presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o
hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafilaksijo.
Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih
delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov
pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na
farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je
kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko
pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo,
če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično
profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni
dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem
odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in
dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju
so v kliničnih študijah ocenili pri 6.185 bolnikih z napredovalim melanomom, kirurško
odstranjenim melanomom v stadiju III (adjuvantno zdravljenje), NSCLC, cHL, urotelijskim
rakom, HNSCC ali CRC s štirimi odmerki (2 mg/kg telesne mase na 3 tedne, 200 mg na 3
tedne in 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas
opazovanja znašal 7,6 mesece (v razponu od 1 dneva do 47 mesecev), najpogostejši
neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom so bili utrujenost (32 %), navzea (21 %) in
diareja (21 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po
izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni
učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem
zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 2.033 bolnikih z NSCLC, HNSCC, rakom požiralnika
ali TNBC, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg
telesne mase ali 10 mg/kg telesne mase na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili
najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (52 %), navzea (52 %), utrujenost (37 %),
zaprtost (34 %), nevtropenija (33 %), diareja (32 %), zmanjšanje apetita (30 %) in bruhanje
(28 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je pri bolnikih z NSCLC pri
kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom znašala 67 % in pri zdravljenju samo s
kemoterapijo 66 %, pri bolnikih s HNSCC pri kombiniranem zdravljenju s
pembrolizumabom 85 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom
84 %, pri bolnikih z rakom požiralnika pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom
86 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 83 % ter pri bolnikih s TNBC pri kombiniranem
zdravljenju s pembrolizumabom 78 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 74 %.
Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom pri napredovalem
RCC in v kombinaciji z lenvatinibom pri napredovalem EC so ocenili pri skupno 1.456
bolnikih z napredovalim RCC ali napredovalim EC, ki so v kliničnih študijah prejemali 200
mg pembrolizumaba na 3 tedne skupaj s 5 mg aksitiniba dvakrat na dan ali z 20 mg
lenvatiniba enkrat na dan, kot je bilo ustrezno. V teh populacijah bolnikov so bili
najpogostejši neželeni učinki diareja (58 %), hipertenzija (54 %), hipotiroidizem (46 %),
utrujenost (41 %), zmanjšan apetit (40 %), navzea (40 %), artralgija (30 %), bruhanje (28
%), zmanjšanje telesne mase (28 %), disfonija (28 %), bolečine v trebuhu (28 %),
proteinurija (27 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (26 %), izpuščaj (26 %),
stomatitis (25 %), zaprtost (25 %), mišično-skeletna bolečina (23 %), glavobol (23 %) in
kašelj (21 %). Neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje je bilo pri bolnikih z RCC med uporabo
pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom 80 % in med uporabo
sunitiniba samega 71 %. Pri bolnicah z EC je bilo neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje
med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom 89 % in med uporabo
kemoterapije same 73 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten
Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za dodatne informacije o varnosti v primeru
uporabe pembrolizumaba v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za
posamezne komponente kombiniranega zdravljenja. Način in režim izdaje zdravila:
H – Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se uporablja samo v
bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V. ,
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska.
Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o.,
Ameriška ulica 2, 1000 Ljubljana,
tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50;
Pripravljeno v Sloveniji, december 2021; SI-KEY-00356 EXP: 12/2023
Samo za strokovno javnost.
H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo
v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih
značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na
lokalnem sedežu družbe.
Pri zdravljenju adjuvantnega melanoma
JE LEPO DOSEČI
TRAJNO REMISIJO
Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno
zdravljenje indicirano za adjuvantno zdravljenje
odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil
na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi.1
(pembrolizumab,MSD)
Referenca: 1. Keytruda EU SmPC
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila!
Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. Terapevtske indikacije:
Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje: napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega)
melanoma pri odraslih; za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni
kirurški odstranitvi; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo
tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno napredovalega ali
metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj
eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA
morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več, s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim
Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh
predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v poštev kot možnost zdravljenja; lokalno napredovalega ali metastatskega
urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali
metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo
tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega
ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih
je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino in za prvo linijo zdravljenja
metastatskega kolorektalnega raka z visoko mikrosatelitsko nestabilnostjo (MSI-H – microsatellite instability-high) ali s
pomanjkljivim popravljanjem neujemanja pri podvojevanju DNA (dMMR - mismatch repair deficient) pri odraslih. Zdravilo
KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) indicirano za
prvo linijo zdravljenja metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki
imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na
osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji
nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je
indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom ali v
kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih; v
kombinaciji s kemoterapijo s platino in fluoropirimidinom je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega
neoperabilnega ali metastatskega raka požiralnika ali HER-2 negativnega adenokarcinoma gastroezofagealnega prehoda pri
odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10; v kombinaciji s kemoterapijo je indicirano za zdravljenje lokalno
ponovljenega neoperabilnega ali metastatskega trojno negativnega raka dojk pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PDL1 s CPS ≥ 10 in predhodno niso prejeli kemoterapije za metastatsko bolezen; v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za
zdravljenje napredovalega ali ponovljenega raka endometrija (EC) pri odraslih z napredovalo boleznijo med ali po predhodnem
zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno
operacijo ali obsevanje. Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1: Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika
za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi izraženosti PD-L1 tumorja potrditi z validirano preiskavo. Testiranje MSI-H/
dMMR pri bolnikih s CRC: Za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje MSI-H/dMMR
statusa tumorja z validirano preiskavo, da se izbere bolnike s CRC. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA
pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni
odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta ali več, je 2 mg/kg telesne
mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke
glavnih značilnosti zdravil sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z intravensko
kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih
toksičnih učinkov (in do maksimalnega trajanja zdravljenja, če je le to določeno za indikacijo). Pri adjuvantnem zdravljenju
melanoma je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje
trajati do enega leta. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka
aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. V primeru uporabe v kombinaciji z lenvatinibom je treba
zdravljenje z enim ali obema zdraviloma prekiniti, kot je primerno. Uporabo lenvatiniba je treba zadržati, odmerek zmanjšati ali
prenehati z uporabo, v skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za lenvatinib, in sicer za kombinacijo s
pembrolizumabom. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter
prilagoditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni
priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte
celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov.
Povzetek posebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki
(pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali
pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko
pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s
prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem
odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene
učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost
neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo,
glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri
prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih
reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafilaksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih
medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo
pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba.
Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov.
Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot
antiemetično profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo med
zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito
kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju
so v kliničnih študijah ocenili pri 6.185 bolnikih z napredovalim melanomom, kirurško odstranjenim melanomom v stadiju III
(adjuvantno zdravljenje), NSCLC, cHL, urotelijskim rakom, HNSCC ali CRC s štirimi odmerki (2 mg/kg telesne mase na 3
tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja
znašal 7,6 mesece (v razponu od 1 dneva do 47 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom so
bili utrujenost (32 %), navzea (21 %) in diareja (21 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila
po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane
reakcije. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 2.033 bolnikih z NSCLC, HNSCC,
rakom požiralnika ali TNBC, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg telesne mase ali
10 mg/kg telesne mase na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (52
%), navzea (52 %), utrujenost (37 %), zaprtost (34 %), nevtropenija (33 %), diareja (32 %), zmanjšanje apetita (30 %) in
bruhanje (28 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je pri bolnikih z NSCLC pri kombiniranem zdravljenju s
pembrolizumabom znašala 67 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 66 %, pri bolnikih s HNSCC pri kombiniranem
zdravljenju s pembrolizumabom 85 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom 84 %, pri bolnikih z
rakom požiralnika pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 86 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 83 % ter pri
bolnikih s TNBC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 78 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 74 %. Varnost
pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom pri napredovalem RCC in v kombinaciji z lenvatinibom pri
napredovalem EC so ocenili pri skupno 1.456 bolnikih z napredovalim RCC ali napredovalim EC, ki so v kliničnih študijah
prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne skupaj s 5 mg aksitiniba dvakrat na dan ali z 20 mg lenvatiniba enkrat na dan,
kot je bilo ustrezno. V teh populacijah bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (58 %), hipertenzija (54 %),
hipotiroidizem (46 %), utrujenost (41 %), zmanjšan apetit (40 %), navzea (40 %), artralgija (30 %), bruhanje (28 %), zmanjšanje
telesne mase (28 %), disfonija (28 %), bolečine v trebuhu (28 %), proteinurija (27 %), sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije (26 %), izpuščaj (26 %), stomatitis (25 %), zaprtost (25 %), mišično-skeletna bolečina (23 %), glavobol (23 %)
in kašelj (21 %). Neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje je bilo pri bolnikih z RCC med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji
z aksitinibom ali lenvatinibom 80 % in med uporabo sunitiniba samega 71 %. Pri bolnicah z EC je bilo neželenih učinkov od 3.
do 5. stopnje med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom 89 % in med uporabo kemoterapije same 73 %. Za
celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za dodatne informacije o
varnosti v primeru uporabe pembrolizumaba v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za posamezne
komponente kombiniranega zdravljenja. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept,
zdravilo se uporablja samo v bolnišnicahImetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska.
Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o.,
Ameriška ulica 2, 1000 Ljubljana, tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50
Pripravljeno v Sloveniji, november 2021; SI-KEY-00352 EXP: 11/2023
Samo za strokovno javnost.
H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem,
prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih
ali na lokalnem sedežu družbe.
UČINKOVITOST,
KI OMOGOČA
DALJŠE ŽIVLJENJE1
ZDRAVILO TECENTRIQ JE INDICIRANO ZA ZDRAVLJENJE RAZLIČNIH VRST RAKA:
NEDROBNOCELIČNI
RAK PLJUČ
DROBNOCELIČNI
RAK PLJUČ
TROJNO NEGATIVNI
RAK DOJK
UROTELIJSKI
KARCINOM
HEPATOCELULARNI
KARCINOM
Vir: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tecentriq je dosegljiv na povezavi: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_sl.pdf
DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, 1000 Ljubljana
Samo za strokovno javnost.
M-SI-00000349(v1.0)
Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Kako poročati o neželenih učinkih, si poglejte skrajšani povzetek
glavnih značilnosti zdravila pod ‘’Poročanje o domnevnih neželenih učinkih’’.
Ime zdravila: Tecentriq 840 mg/1200 mg koncentrat za raztopino za infundiranje. Kakovostna in količinska sestava: 840 mg: ena 14-ml viala s koncentratom vsebuje 840 mg atezolizumaba.1200 mg: ena 20-ml viala s koncentratom vsebuje 1200 mg atezolizumaba. Po redčenju je končna
koncentracija razredčene raztopine med 3,2 mg/ml in 16,8 mg/ml. Atezolizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 z inženirsko obdelano domeno Fc, ki je pridobljeno iz celic jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA in deluje na ligand za programirano celično
smrt 1 (PD-L1). Terapevtske indikacije: Urotelijski karcinom: Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali razsejanim urotelijskim karcinomom, ki: so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo na osnovi platine ali niso
primerni za zdravljenje s cisplatinom in katerih tumorji izražajo PD-L1 v ≥ 5 %. Nedrobnocelični rak pljuč: Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom indicirano v prvi liniji zdravljenja odraslih bolnikov z razsejanim neploščatoceličnim
nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP). Pri bolnikih z EGFR mutiranim ali ALK pozitivnim NDRP je zdravilo Tecentriq v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom indicirano le, ko so izčrpana ustrezna tarčna zdravljenja. Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z nab-paklitakselom in karboplatinom indicirano kot prva linija zdravljenja odraslih bolnikov z razsejanim neploščatoceličnim NDRP, ki ni EGFR mutiran ali ALK pozitiven. Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano v prvi liniji zdravljenja odraslih bolnikov z razsejanim nedrobnoceličnim rakom
pljuč (NDRP), pri katerih je PD-L1 izražen na ≥ 50 % tumorskih celic (TC) ali ≥ 10 % imunskih celic (IC), ki infiltrirajo tumor, ter nimajo EGFR mutiranega ali ALK pozitivnega NDRP. Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali
razsejanim NDRP, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo. Bolniki z EGFR mutiranim ali ALK pozitivnim NDRP morajo pred uvedbo zdravila Tecentriq prejeti tudi tarčna zdravljenja. Drobnocelični rak pljuč: Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji s karboplatinom in etopozidom indicirano
kot prva linija zdravljenja odraslih bolnikov z razsejanim drobnoceličnim rakom pljuč (DRP). Trojno negativni rak dojk: Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z nab-paklitakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovalim ali razsejanim trojno negativnim
rakom dojk (TNRD), katerih tumorji izražajo PD-L1 v ≥ 1 % in predhodno še niso prejemali kemoterapije zaradi razsejane bolezni. Hepatocelularni karcinom: Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z bevacizumabom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim ali neresektabilnim
hepatocelularnim karcinomom (HCC), ki predhodno še niso prejemali sistemskega zdravljenja. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Tecentriq morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju raka. Odmerjanje: priporočeni odmerek zdravila Tecentriq je 840 mg,
danim intravensko na dva tedna, ali 1200 mg, danim intravensko na tri tedne, ali 1680 mg, danim intravensko na štiri tedne, kot je navedeno v celotnem Povzetku glavnih značilnosti zdravila Tecentriq. Zdravilo Tecentriq v kombinaciji: kadar zdravilo Tecentriq dajete v kombinaciji, glejte tudi
celotne informacije za predpisovanje zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji. Prilagoditev odmerka med zdravljenjem: odmerkov zdravila Tecentriq ni priporočljivo zmanjševati. Zapoznitev odmerka ali prenehanje uporabe glede na neželeni učinek je opisano v SmPC. Način uporabe: zdravilo Tecentriq je namenjeno za intravensko uporabo. Infuzij se ne sme dajati kot hiter intravenski odmerek ali bolus. Začetni odmerek zdravila Tecentriq je treba dati v 60 minutah. Če bolnik prvo infuzijo dobro prenese, je mogoče vse nadaljnje infuzije dati v 30 minutah. Kontraindikacije:
Preobčutljivost na atezolizumab ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba lastniško ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti v bolnikovi dokumentaciji. Imunsko
pogojeni neželeni učinki: Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem z atezolizumabom, je bila po prekinitvi atezolizumaba in uvedbi kortikosteroidov in/ali podpornega zdravljenja reverzibilna. Opazili so imunsko pogojene neželene učinke, ki vplivajo
na več kot en organski sistem. Imunsko pogojeni neželeni učinki, povezani z atezolizumabom, se lahko pojavijo po zadnjem odmerku atezolizumaba. Pri sumu na imunsko pogojene neželene učinke je treba opraviti temeljito oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov.
Glede na izrazitost neželenega učinka je treba uporabo atezolizumaba odložiti in uvesti kortikosteroide. Atezolizumab je treba trajno prenehati uporabljati pri vseh imunsko pogojenih neželenih učinkih 3. stopnje, ki se ponovijo, in pri vseh imunsko pogojenih neželenih učinkih 4. stopnje,
z izjemo endokrinopatij, ki jih je mogoče nadzorovati z nadomestnimi hormoni. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov pnevmonitisa ter izključiti druge možne vzroke, razen imunsko pogojenega pnevmonitisa. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov hepatitisa. Vrednosti AST, ALT in bilirubina je treba spremljati pred začetkom zdravljenja z atezolizumabom, redno med zdravljenjem in kot je potrebno glede na klinično oceno. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov kolitisa in endokrinopatij, meningitisa ali encefalitisa. V primeru meningitisa ali encefalitisa je treba zdravljenje z atezolizumabom trajno ukiniti ne glede na njuno stopnjo. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov motorične in senzorične nevropatije. V primeru miastenijskega sindroma/miastenije gravis ali Guillain-Barréjevega
sindroma je treba zdravljenje z atezolizumabom trajno prekiniti ne glede na njihovo stopnjo. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov, ki kažejo na akutni pankreatitis. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov, ki kažejo na miokarditis. Imunsko pogojeni
nefritis: Bolnike je treba nadzorovati glede sprememb v delovanju ledvic. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov, ki kažejo na miozitis. Z infundiranjem povezane reakcije: pri zdravljenju z atezolizumabom so opažali z infundiranjem povezane reakcije. Pri bolnikih, ki
imajo z infundiranjem povezane reakcije 1. ali 2. stopnje, je treba hitrost infundiranja zmanjšati ali zdravljenje prekiniti. Pri bolnikih, ki imajo z infundiranjem povezane reakcije 3. ali 4. stopnje, je treba zdravljenje z atezolizumabom trajno ukiniti. Bolniki, ki imajo z infundiranjem povezane
reakcije 1. ali 2. stopnje, lahko še naprej prejemajo atezolizumab pod natančnim nadzorom; v poštev pride premedikacija z antipiretikom in antihistaminikom. Pri bolnikih, ki so prejemali atezolizumab, so poročali o imunsko pogojenih hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s primeri
Stevens-Johnsonovega sindroma (SJS) in toksične epidermalne nekrolize (TEN). Bolnike je treba spremljati glede sumov na hude kožne neželene učinke in izključiti druge vzroke. V primeru suma na hude kožne neželene učinke je treba bolnike napotiti k specialistu po nadaljnjo diagnozo
in zdravljenje. Uporabo atezolizumaba je treba odložiti pri bolnikih s sumom na SJS ali TEN. Pri potrjenem SJS ali TEN je treba trajno prenehati z uporabo atezolizumaba. Kartica za bolnika: Zdravnik, ki predpiše zdravilo, se mora z bolnikom pogovoriti o tveganjih zdravljenja z zdravilom
Tecentriq. Bolniku je treba dati kartico za bolnika in mu naročiti, naj jo ima vedno pri sebi. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Formalnih študij farmakokinetičnega medsebojnega delovanja zdravil z atezolizumabom niso izvedli. Ker se atezolizumab odstrani iz obtoka s katabolizmom, ni pričakovati presnovnih medsebojnih delovanj med zdravili. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov se je pred uvedbo atezolizumaba treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost atezolizumaba. Vendar pa se sistemske kortikosteroide ali druge imunosupresive lahko uporabi po začetku zdravljenja z atezolizumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Neželeni učinki: Informacije o varnosti atezolizumaba v monoterapiji: najpogostejši neželeni učinki (> 10 %)
so bili utrujenost, zmanjšan apetit, navzea, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, kašelj, diareja, dispneja, mišično-skeletna bolečina, bolečina v hrbtu, astenija, bruhanje, srbenje, artralgija, okužba sečil in glavobol. Varnost atezolizumaba v kombinaciji z drugimi učinkovinami: najpogostejši
neželeni učinki (≥ 20 %) so bili anemija, nevtropenija, navzea, utrujenost, trombocitopenija, diareja, izpuščaj, alopecija, zaprtost, zmanjšan apetit in periferna nevropatija. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za
promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke,
Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri
izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 5.0/21
Datum priprave informacije: november 2021
Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Tecentriq
NOV STANDARD ZA mOS
PRI UROTELIJSKEM
KARCINOMU
Zdravilo BAVENCIO je indicirano kot monoterapija za
VZDRŽEVALNO ZDRAVLJENJE V PRVI LINIJI za odrasle
bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim urotelijskim
karcinomom, ki jim po kemoterapiji na osnovi platine bolezen
ni napredovala.1
mOS 22,1
meseca* 1
z zdravilom BAVENCIO®
+ BSC
v primerjavi z
mOS 14,6
meseca* 1
z BSC samo
HR = 0,70 (95 % CI: 0,56-0,86), dvostranska vrednost p = 0,0008
Samo za strokovno javnost
Merck, d.o.o., Letališka cesta 29c, 1000 Ljubljana.
Pfizer Luxemburg SARL, Branch Office Ljubljana.
Letališka cesta 29a, 1000 Ljubljana.
Ni za nadaljno distribucijo.
Prosimo, da se pred predpisovanjem in izdajanjem morebitno omejenih zdravil seznanite s celotnimi povzetki glavnih
značilnosti zdravila.
UC = (urothelial caracinoma) urotelijski karcinom
*Datum zaključka zajema podatkov: 19. januar 2020. V skupini z zdravilom BAVENCIO + BSC je zdravljenje mediano trajalo 25,3 tedna
(razpon: 2,0 – 173,9) in v skupini z BSC 13,1 tedna (razpon: 0,1 – 168,4).2
BSC = (best supportive care) najboljša podporna oskrba, CI = (confidence interval) interval zaupanja, mOS = (median overall survival)
mediano celokupno preživetje, HR = (hazard ratio) razmerje ogroženosti.
1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Bavencio, oktober 2021.
2. Merck: interni podatki.
Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila
Bavencio 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Sestava: 1 ml koncentrata vsebuje 20 mg avelumaba. Avelumab je humano
monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno proti imunomodulacijskemu
proteinskemu ligandu PD-L1 celične površine, ki je pridobljeno s tehnologijo
rekombinantne DNA v celicah jajčnika kitajskega hrčka. Terapevtske
indikacije: Zdravilo Bavencio je indicirano kot monoterapija za zdravljenje
odraslih bolnikov z metastatskim karcinomom Merklovih celic (KMC).
Zdravilo Bavencio je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje
prve izbire za odrasle bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim
urotelijskim karcinomom (UK), ki jim po kemoterapiji na osnovi platine
bolezen ni napredovala. Zdravilo Bavencio je v kombinaciji z aksitinibom
indicirano kot zdravilo prve izbire za zdravljenje odraslih bolnikov z
napredovalim karcinomom ledvičnih celic (KLC). Odmerjanje in način
uporabe: Priporočeni odmerek zdravila Bavencio v monoterapiji je 800 mg,
ki se daje intravensko, v obliki 60minutnega infundiranja, na vsaka 2 tedna.
Dajanje zdravila Bavencio naj se nadaljuje v skladu s priporočenim načrtom
do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolnike je treba pred
prvimi 4 infuzijami zdravila Bavencio premedicirati z antihistaminikom in
paracetamolom. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero
koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Bolnike je
treba spremljati zaradi pojava znakov in simptomov neželenih učinkov,
povezanih z infundiranjem, vključno s pireksijo, mrzlico, pordevanjem,
hipotenzijo, dispnejo, piskajočim dihanjem, bolečinami v hrbtu, bolečinami v
trebuhu in urtikarijo. Pri neželenih učinkih 3. ali 4. stopnje, povezanih z
infundiranjem, je treba infundiranje ustaviti in avelumab trajno ukiniti. Pri
neželenih učinkih 1. stopnje, povezanih z infundiranjem, je treba hitrost
infundiranja zmanjšati za 50 % hitrosti prvotnega infundiranja. Pri bolnikih z
neželenimi učinki 2. stopnje, povezanimi z infundiranjem, je treba z
infundiranjem začasno prekiniti, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na 1.
stopnjo ali izzvenijo, nato pa z infundiranjem nadaljevati s 50 % počasnejšo
hitrostjo infundiranja. Pri ponovnem pojavu neželenih učinkov 1. ali 2.
stopnje, povezanih z infundiranjem, lahko bolnik avelumab prejema še
naprej, ob natančnem spremljanju, po ustrezni spremembi hitrosti
infundiranja in premedikaciji s paracetamolom in antihistaminikom. Pri sumu
na imunsko pogojene neželene učinke je treba z ustrezno oceno potrditi
SI-AVEBL-00008; 11/2021
njihovo etiologijo ali izključiti druge vzroke. Na podlagi resnosti neželenega
učinka je treba uporabo avelumaba odložiti in bolniku dati kortikosteroide.
Interakcije: Študij medsebojnega delovanja z avelumabom niso izvedli.
Avelumab se primarno presnavlja po kataboličnih poteh, zato se ne
pričakuje, da bi prišlo do farmakokinetičnega medsebojnega delovanja
avelumaba z drugimi zdravili. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki
avelumaba so bili utrujenost (30,0 %), navzea (23,6 %), driska (18,5 %),
zaprtost (18,1 %), zmanjšan apetit (17,6 %), reakcije, povezane z
infundiranjem (15,9 %), bruhanje (15,6 %) in zmanjšanje telesne mase (14,5
%). Najpogostejši neželeni učinki stopnje ≥ 3 so bili anemija (5,6 %),
hipertenzija (3,9 %), hiponatriemija (3,6 %), dispneja (3,5 %) in bolečine v
trebuhu (2,6 %). Resni neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni
učinki in učinki, povezani z infundiranjem. Posebna navodila za
shranjevanje: Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Shranjujte
v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Pakiranje:
Velikost pakiranja je 1 steklena viala z 10 ml koncentrata v škatli. Način in
režim izdaje: H-Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa
se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet: Merck
Europe B.V., Amsterdam, Nizozemska.
Datum zadnje revizije besedila: oktober 2021
Pred predpisovanjem zdravila natančno preberite celoten Povzetek glavnih
značilnosti zdravila.
SI-AVEBL-00008; 11/2021
O domnevnem neželenem učinku lahko poročate neposredno
nacionalnemu centru za farmakovigilanco, na način, kot je objavljeno na
spletni strani www.jazmp.si.
Samo za strokovno javnost.
Podrobnejše informacije so na voljo pri predstavniku imetnika
dovoljenja za promet z zdravilom:
Merck d.o.o., Letališka cesta 29c, 1000 Ljubljana, tel.: 01 560 3810, faks: 01
560 3830, el. pošta: info@merck.si
SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST
ZAUSTAVITE NAPREDOVANJE
BOLEZNI IN PODALJŠAJTE PREŽIVETJE
Pri bolnikih z mHSPC, zdravljenje samo z ADT ni dovolj.
ZDRAVILO ERLEADA® JE SEDAJ ODOBRENO TUDI ZA ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S
HORMONSKO OBČUTLJIVIM, METASTATSKIM RAKOM PROSTATE (mHSPC).¹
Zgodnja uporaba zdravila ERLEADA+ADT v primerjavi z ADT pomembno podaljša preživetje bolnikov in zmanjša
tveganje za napredovanje bolezni, hkrati pa prihrani druge oblike zdravljenja za kasnejše stadije bolezni.1-3
▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o
njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem
učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih.
Ime zdravila: Erleada 60 mg filmsko obložene tablete. Kakovostna in količinska sestava: 60 mg
apalutamida; pomožne snovi: brezvodni koloidni silicijev dioksid, premreženi natrijev karmelozat,
hipromeloza acetat sukcinat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, mikrokristalna celuloza
(silicifirana), črni in rumeni železov dioksid, makrogol, polivinilalkohol (delno hidroliziran), smukec,
titanov dioksid. Indikacije: Zdravljenje odraslih moških z nemetastatskim, na kastracijo odpornim rakom
prostate (nmCRPC), pri katerih obstaja veliko tveganje za razvoj metastatske bolezni. Za zdravljenje
odraslih moških s hormonsko občutljivim metastatskim rakom prostate (mHSCP) v kombinaciji z
zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov. Odmerjanje in način uporabe: Priporočeni odmerek je 240 mg
(štiri 60‑miligramske tablete) v enkratnem peroralnem odmerku na dan. Med zdravljenjem je treba pri
bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medicinsko kastracijo z analogom gonadoliberina. V
primeru izpuščenega odmerka je treba zdravilo vzeti čimprej še isti dan, naslednji dan pa naj odmerjanje
nadaljuje po običajnem razporedu. Dodatnih tablet za nadomestitev pozabljenega odmerka se ne sme
vzeti. Če se pri bolniku pojavijo toksični učinki ≥ 3. stopnje ali nesprejemljivi neželeni učinki, je treba
uporabo zdravila prekiniti začasno in ne dokončno, dokler se simptomi ne izboljšajo na ≤ 1. stopnjo
oziroma na začetno stopnjo, nato pa z zdravljenjem nadaljevati z enakim ali manjšim odmerkom (180 mg
ali 120 mg), če je potrebno. Starejšim bolnikom, bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter
odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, pri bolnikih s hudo
okvaro jeter pa uporaba ni priporočljiva. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih lahko jemlje s hrano ali
brez nje. Apalutamid ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji. Kontraindikacije: Preobčutljivost
na učinkovino ali katero koli pomožno snov, nosečnice in ženske, ki bi lahko zanosile. Posebna opozorila
in previdnostni ukrepi: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z anamnezo konvulzij ali drugimi
predispozicijskimi dejavniki, med drugim tudi pri bolnikih s poškodbo možganov, nedavno kapjo (v
zadnjem letu), pri bolnikih s primarnimi možganskimi tumorji ali metastazami v možganih. Pri bolnikih, ki
so prejemali apalutamid je prišlo do padcev in zlomov, zato je treba pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih
oceniti tveganje za zlome in padce, bolnike pa spremljati po ustaljenih smernicah in premisliti o uporabi
učinkovin, ki delujejo na kosti. Bolnike je treba spremljati tudi glede znakov in simptomov ishemične
bolezni srca in ishemičnih možganskožilnih bolezni ter optimatizirati obvladovanje dejavnikov tveganja,
kot so hipertenzija, diabetes ali dislipidemija, skladno s standardno oskrbo. Sočasni uporabi apalutamida z
zdravili, ki so občutljivi substrati več presnovnih encimov ali prenašalcev, se je načeloma treba izogibati, če
je terapevtski učinek teh zdravil za bolnika zelo pomemben in njihovega odmerjanja ni mogoče enostavno
prilagajati na osnovi spremljanja učinkovitosti ali koncentracij v plazmi. Sočasni uporabi z varfarinom
ali kumarinskimi antikoagulansi se je treba izogibati. Če se predpiše apalutamid, je treba pri bolnikih s
klinično pomembnimi boleznimi srca in ožilja spremljati dejavnike tveganja kot so hiperholesterolemija,
hipertrigliceridemija ali druge srčno presnovne bolezni. Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko
podaljša interval QT. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Apalutamid
Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana,
tel: 01 401 18 00, e-mail: info@janssen-slovenia.si
je induktor encimov in prenašalcev in lahko povzroči povečan obseg odstranjevanja številnih pogosto
uporabljanih zdravil. Pri sočasnem odmerjanju tega zdravila s katerim od močnih zaviralcev CYP2C8
ali močnih zaviralcev CYP3A4 začetnega odmerka ni treba prilagajati, premisliti pa velja o zmanjšanju
odmerka zdravila Erleada na osnovi prenašanja zdravila. Ni pričakovati, da bi induktorji CYP3A4 ali CYP2C8
klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko apalutamida in aktivnih frakcij. . Pri sočasni uporabi s
substrati CYP2B6 je treba spremljati neželene učinke in oceniti izgubo učinka substrata ter za zagotovitev
optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Sočasna uporaba z zdravili, ki
se primarno presnavljajo s CYP3A4 (kot so darunavir, felodipin, midazolam in simvastatin), s CYP2C19
(kot sta diazepam in omeprazol) ali s CYP2C9 (kot sta varfarin in fenitoin), lahko povzroči zmanjšanje
izpostavljenosti tem zdravilom. Pri sočasni uporabi s substrati UDP‑glukuronil transferaze je potrebna
previdnost. Pri sočasni uporabi s substrati P‑gp, BCRP ali OATP1B1 je potrebna ocena obsega zmanjšanja
učinka ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Ni
mogoče izključiti možnosti, da apalutamid in njegov N‑desmetil presnovek zavirata prenašalce OCT2,OAT3
in MATE. Pri preiskovancih z mHSPC, ki so prejemali levprorelinijev acetat (analog GnRH), sočasna uporaba
apalutamida ni bistveno vplivala na izpostavljenost leuprolidu v stanju dinamičnega ravnovesja. Skrbna
presoja je potrebna tudi pri sočasni uporabi z zdravili, za katera je ugotovljeno, da podaljšujejo interval QT,
oziroma z zdravili, ki lahko izzovejo Torsades de pointes. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ni znano, ali so
apalutamid ali njegovi presnovki prisotni v spermi, zato lahko to zdravilo škoduje plodu v razvoju. Bolniki,
ki imajo spolne odnose z žensko v rodni dobi, morajo med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem
odmerku zdravila Erleada uporabljati kondome skupaj s še katero od drugih visoko učinkovitih metod
kontracepcije. Zdravilo je kontraindicirano pri nosečnicah in ženskah , ki bi lahko zanosile in se ne sme
uporabljati med dojenjem. Neželeni učinki: Hipotiroidizem, zmanjšan apetit, hiperholesterolemija,
hipertrigliceridemija, disgevzija, ishemične možganskožilne bolezni, konvulzije, ishemična bolezen srca,
podaljšanje intervala QT, vročinski oblivi, hipertenzija, driska, kožni izpuščaj, srbenje, alopecija, TEN, zlomi,
artralgija, mišični krči, utrujenost, zmanjšanje telesne mase, padci. Za popoln seznam neželenih učinkov
glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Imetnik DzP: Janssen‑Cilag International NV, Turnhoutseweg
30, 2340 Beerse, Belgija Predstavnik imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska
cesta 53, Ljubljana.
Režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Datum zadnje revizije besedila: 18. november 2021
Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri
predstavniku imetnika dovoljenja za promet.
Viri:
1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila ERLEADA® (apalutamid).
2. Chi KN, et al. N Engl J Med. 2019;81(1):13–24
3. Chi KN, et al. N Engl J Med. 2019;81(1):13–24. Supplementary information.
(apalutamid) tablete
CP-198062/231121
Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila ERLEADA®
aksitinib
Zagotovite svojim bolnikom
z metastatskim karcinomom
ledvičnih celic v drugi liniji
zdravljenja vsakodnevne
zmage z zdravilom Inlyta®.1–3 1-3
Zdravilo Inlyta je indicirano za zdravljenje
napredovalega karcinoma ledvičnih celic pri
odraslih bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje
s sunitinibom ali citokinom ni bilo uspešno.4
BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
Inlyta 1 mg/3 mg/5 mg/7 mg filmsko obložene tablete
Sestava in oblika zdravila: Ena tableta vsebuje 1 mg, 3 mg, 5 mg oz. 7 mg aksitiniba. Indikacije: Zdravljenje napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC) pri odraslih bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje s
sunitinibom ali citokinom ni bilo uspešno. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora izvajati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Priporočeni odmerek je 5 mg dvakrat na dan.
Zdravljenje naj traja, dokler je mogoče opaziti klinično korist oz. do pojava nesprejemljive toksičnosti, ki je ni mogoče obvladovati s sočasno uporabljanimi zdravili ali prilagajanjem odmerka. Če bolnik bruha ali izpusti
odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka; naslednji predpisan odmerek je treba vzeti ob običajnem času. Prilagajanja odmerka: Pri bolnikih, ki aksitinib v začetnem odmerku 5 mg dvakrat na dan prenašajo brez
neželenih učinkov > 2. stopnje dva tedna zapored, je odmerek mogoče zvečati na 7 mg dvakrat na dan, razen če je krvni tlak pri bolniku > 150/90 mmHg ali če jemlje antihipertenzive. Kasneje je z uporabo enakih
meril pri bolnikih, ki prenašajo 7 mg dvakrat na dan, odmerek mogoče zvečati na največ 10 mg dvakrat na dan. Za obvladovanje nekaterih neželenih učinkov bo morda treba začasno ali trajno prekiniti zdravljenje in/
ali zmanjšati odmerek na 3 mg dvakrat na dan in nato na 2 mg dvakrat na dan. Prilagajanje odmerka glede na bolnikovo starost, raso, spol ali telesno maso ni potrebno. Sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci
CYP3A4/5: Lahko zveča plazemske koncentracije aksitiniba. V primeru sočasne uporabe močnega zaviralca CYP3A4/5, je odmerek aksitiniba priporočljivo zmanjšati na približno polovico odmerka; morda bo potrebna
začasna ali trajna prekinitev zdravljenja z aksitinibom. Če prekinemo sočasno uporabo močnega zaviralca, je treba razmisliti o vrnitvi na odmerek aksitiniba, ki je bil uporabljen pred uvedbo močnega zaviralca
CYP3A4/5. Sočasno zdravljenje z močnimi induktorji CYP3A4/5: Lahko zmanjša plazemske koncentracije aksitiniba. V primeru sočasne uporabe močnega induktorja CYP3A4/5 je odmerek aksitiniba priporočljivo
postopoma zvečati in bolnika skrbno nadzorovati glede pojava toksičnosti. Morda bo treba začasno ali trajno prekiniti zdravljenje in/ali zmanjšati odmerek aksitiniba. Če prekinemo sočasno uporabo močnega
induktorja, je treba takoj začeti uporabljati odmerek aksitiniba, ki je bil uporabljen pred uvedbo močnega induktorja CYP3A4/5. Okvara ledvic: Prilagajanje odmerka ni potrebno; o uporabi pri bolnikih z očistkom
kreatinina < 15 ml/min ni podatkov. Okvara jeter: Prilagajanje odmerka ni potrebno pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughu). Zmanjšanje odmerka je priporočljivo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter
(razred B). Zdravila se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C). Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost pri otrocih < 18 let nista bili dokazani; podatkov ni na voljo. Način uporabe: Peroralna
uporaba. Tablete je treba pogoltniti cele, s kozarcem vode, dvakrat na dan, v približno 12-urnih časovnih presledkih, s hrano ali brez nje. Kontraindikacije: Preobčutljivost na aksitinib ali katerokoli pomožno snov.
Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Dogodki srčnega popuščanja: Poročali so o dogodkih srčnega popuščanja. Med zdravljenjem je treba redno spremljati znake ali simptome srčnega popuščanja. Obravnava
dogodkov srčnega popuščanja lahko zahteva začasno ali stalno prekinitev zdravljenja z aksitinibom in/ali zmanjšanje odmerka. Hipertenzija: O hipertenziji so poročali zelo pogosto. Pred začetkom zdravljenja mora biti
krvni tlak ustrezno urejen; bolnike je treba spremljati in po potrebi uporabiti standardno antihipertenzivno zdravljenje. V primeru trdovratne hipertenzije (kljub uporabi antihipertenzivov) je treba odmerek aksitiniba
zmanjšati, pri hudi hipertenziji pa zdravljenje začasno prekiniti in ga ponovno uvesti z manjšim odmerkom, ko se krvni tlak normalizira. Pri hudi ali trdovratni arterijski hipertenziji in simptomih sindroma posteriorne
reverzibilne encefalopatije je treba razmisliti o diagnostičnem slikanju možganov z uporabo magnetne resonance. Motnje delovanja ščitnice: Poročali so o primerih hipotiroidizma in, v manjšem obsegu, hipertiroidizma.
Delovanje ščitnice je treba spremljati pred začetkom zdravljenja in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem. Venski in arterijski embolični in trombotični dogodki: Poročali so o venskih in arterijskih emboličnih in
trombotičnih dogodkih. Previdna uporaba pri bolnikih s tveganjem za pojav teh dogodkov ali anamnezo teh dogodkov. Zvišanje ravni hemoglobina ali hematokrita: Med zdravljenjem lahko pride do zvišanj ravni
hemoglobina ali hematokrita, njuno raven je treba spremljati pred začetkom zdravljenja in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem. Krvavitve: Poročali so o pojavu krvavitev. Pri bolnikih z znaki nezdravljenih
možganskih metastaz ali nedavne aktivne krvavitve v prebavilih se zdravila ne sme uporabljati. Če je pri krvavitvi potreben zdravniški poseg, je treba z odmerjanjem aksitiniba začasno prekiniti. Anevrizme in arterijske
disekcije: Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo aksitiniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki
tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme. Perforacija prebavil in nastanek fistule: Poročali so o pojavu perforacij prebavil in fistul. Med zdravljenjem je potrebno redno spremljanje glede morebitnega pojava
simptomov perforacije prebavil ali nastanka fistule. Zapleti pri celjenju ran: Zdravljenje z aksitinibom je treba prekiniti najmanj 24 ur pred načrtovanim kirurškim posegom; odločitev glede ponovne uvedbe zdravljenja
po posegu mora temeljiti na klinični presoji ustreznosti celjenja rane. Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES): Poročali so o primerih PRES. Pri bolnikih z znaki ali simptomi PRES je treba zdravljenje
začasno ali trajno prekiniti. Varnost ponovne uvedbe zdravljenja pri bolnikih, pri katerih je v preteklosti prišlo do PRES, ni znana. Proteinurija: Poročali so o proteinuriji, vključno s proteinurijo 3. in 4. stopnje izraženosti.
Pred začetkom zdravljenja in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem je priporočljivo spremljanje glede pojava proteinurije; ob pojavu zmerne do hude proteinurije je treba zmanjšati odmerek ali začasno prekiniti
zdravljenje. Zdravljenje je treba trajno prekiniti, če se pri bolniku pojavi nefrotski sindrom. Neželeni učinki na jetra: Zvišanja ravni ALT, AST in bilirubina v krvi. Pred začetkom zdravljenja in v rednih časovnih presledkih
med njim je treba spremljati rezultate preiskav delovanja jeter. Zdravilo vsebuje laktozo: Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati
tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Zaviralci CYP3A4/5: Sočasna uporaba z močnimi zaviralci (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, eritomicin, atazanavir,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir in telitromicin) ter uživanje grenivk lahko zveča plazemske koncentracije aksitiniba. Priporočljiva je izbira sočasno uporabljanih zdravil, ki ne zavirajo ali minimalno
zavirajo CYP3A4/5. Če je treba sočasno uporabljati močan zaviralec CYP3A4/5, je odmerek aksitiniba priporočljivo prilagoditi. Zaviralci CYP1A2 in CYP2C19: Zaradi tveganja, da se plazemske koncentracije aksitiniba
povečajo, je potrebna previdnost. Induktorji CYP3A4/5: Sočasna uporaba aksitiniba z močnimi induktorji (npr. rifampicin, deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital in šentjanževka) lahko
zmanjša plazemske koncentracije aksitiniba. Priporočljiva je izbira sočasno uporabljanih zdravil, ki ne inducirajo ali minimalno inducirajo CYP3A4/5. Če je treba sočasno uporabljati močan induktor CYP3A4/5, je
odmerek aksitiniba priporočljivo prilagoditi. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ne sme se uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s tem zdravilom. Ženske v rodni dobi morajo
uporabljati kontracepcijo med zdravljenjem in še en teden po njem. V obdobju dojenja se ne sme uporabljati. Lahko neugodno vpliva na sposobnost razmnoževanja in plodnost pri ljudeh. Vpliv na sposobnost vožnje
in upravljanja strojev: Ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem se lahko pojavijo učinki, kot je npr. omotica in/ali utrujenost. Neželeni učinki: Najpogostejši (≥ 20 %) neželeni učinki
so bili driska, hipertenzija, utrujenost, zmanjšan apetit, navzea, zmanjšana telesna masa, hripavost, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (sindrom dlani-podplati), krvavitev, hipotiroidizem, bruhanje, proteinurija,
kašelj in zaprtje. Ostali zelo pogosti (≥ 1/10 bolnikov) neželeni učinki so: glavobol, disgevzija, dispneja, bolečine v trebuhu, stomatitis, dispepsija, izpuščaj, suha koža, artralgija, bolečine v okončinah, astenija, vnetje
sluznice. Način in režim izdaje: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Izjemoma se lahko uporablja pri nadaljevanju zdravljenja na domu ob odpustu iz bolnišnice
in nadaljnjem zdravljenju. Imetnik dovoljenja za promet: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgija. Datum zadnje revizije besedila: 29.07.2021
Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila.
Literatura: 1. Melichar B, Poprach A, Kubackova K, et al. Efficacy and tolerability of axitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Comparison of Czech clinical registry and AXIS trial data. ECC. 25–29 September
2015. Vienna, Austria. Poster: 2615. 2. Matias M, Le Teuff G, Albiges L, et al. Real world prospective experience of axitinib in metastatic renal cell carcinoma in a large comprehensive cancer centre. Eur J Cancer.
2017;79:185–192. 3. Rossetti S, Romano FJ, D‘Aniello C, et al. Activity of second line axitinib in metastatic renal cell carcinom (mRCC) patients treated with sunitinib: Results from SAX Italian real world trial. J Clin
Oncol. 2017;35(15_suppl):e16054. 4. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Inlyta, 29.7.2021.
Pfizer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J.F. Kennedy, L – 1855,
Pfizer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, 1000 Ljubljana
Samo za strokovno javnost. • Datum priprave: november 2021 • PP-INL-EEP-0038
Strokovna knjižnica za
onkologijo
8 čitalniških mest
5.300 knjig
6.000 e-revij
vsak delovni dan od 8. do 15. ure
www.onko-i.si/strokovna_knjiznica
ZASNOVANO,
DA TRAJA
Kombinacija dveh zaviralcev kontrolnih točk
bolnikom omogoča najpomembnejše: čas
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
YERVOY 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (ipilimumab) Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC).
SESTAVA ZDRAVILA: En ml koncentrata vsebuje 5 mg ipilimumaba. 10-ml viala vsebuje 50 mg ipilimumaba; 40-ml viala vsebuje 200 mg ipilimumaba. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Yervoy je v monoterapiji indiciran za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in starejših, v kombinaciji z nivolumabom pa za zdravljenje
napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih. Yervoy je v kombinaciji z nivolumabom indiciran za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom, za prvo linijo zdravljenja odraslih z neoperabilnim malignim mezoteliomom plevre in za zdravljenje odraslih z rakom debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja
ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina. Yervoy je v kombinaciji z nivolumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine indiciran za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik
z izkušnjami pri zdravljenju raka. YERVOY v monoterapiji: Melanom: Odrasli in mladostniki, stari 12 let in starejši: Priporočeni odmerek za indukcijsko zdravljenje je 3 mg/kg v obliki 90-minutne i.v. infuzije, ki ga bolnik prejme na vsake 3 tedne, vsega skupaj 4 odmerke. Med indukcijskim zdravljenjem morajo bolniki glede na prenašanje zdravila prejeti vse 4 odmerke, ne glede na pojav novih lezij ali razrast obstoječih. YERVOY v kombinaciji z
nivolumabom: Melanom: Priporočeni odmerek pri prvih 4 odmerkih je 3 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji z 1 mg/kg nivolumaba, ki ju bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji i.v. v odmerku bodisi 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne. Karcinom ledvičnih celic in rak debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja
(dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H): Priporočeni odmerek pri prvih 4 odmerkih 1 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji s 3 mg/kg nivolumaba, ki ju bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji i.v. v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne (le pri zdravljenju karcinoma ledvičnih celic). Za priporočene odmerke in čase
infundiranja pri i.v. aplikaciji ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom glejte celotni SmPC. Maligni mezoteliom plevre: Priporočeni odmerek je 1 mg/kg ipilimumaba, ki ga bolnik prejme vsakih 6 tednov v obliki 30-minutne i.v. infuzije, v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg v obliki 30-minutne i.v. infuzije vsake 3 tedne. Pri bolnikih brez napredovanja bolezni zdravljenje traja do 24 mesecev. YERVOY v kombinaciji z nivolumabom
in kemoterapijo: Nedrobnocelični pljučni rak: Priporočeni odmerek je 1 mg/kg ipilimumaba, ki ga bolnik prejme v obliki 30-minutne i.v. infuzije vsakih 6 tednov, v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg v obliki 30-minutne i.v. infuzije vsake 3 tedne in kemoterapijo na osnovi platine vsake 3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg, ki ga bolnik prejme i.v. vsakih 6 tednov,
v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg vsake 3 tedne. Zdravljenje je priporočljivo, dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Glede navodil za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanja odmerkov glejte celotni SmPC. Način uporabe: Yervoy je namenjen za i.v. uporabo. Aplicirati ga je treba v obliki 30‑minutne ali 90‑minutne i.v. infuzije, odvisno od
odmerka. Lahko se ga daje i.v. brez predhodnega redčenja ali pa se ga predhodno razredči z 9 mg/ml raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml raztopino glukoze za injiciranje do koncentracije med 1 in 4 mg/ml. Yervoya se ne sme dajati v obliki hitre i.v. ali bolus injekcije. Pri uporabi v kombinaciji z nivolumabom ali v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo je treba najprej aplicirati nivolumab, sledi aplikacija Yervoya,
nato pa še kemoterapija na isti dan. Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Yervoy se pri otrocih, mlajših od 12 let, ne sme uporabljati. Pri starejših in bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja vrednosti
aminotransferaze ≥ 5x ZNV ali bilirubina > 3x ZNV, je treba Yervoy uporabljati previdno. Pri uporabi ipilimumaba v kombinaciji z drugimi zdravili pred začetkom zdravljenja preberite tudi SmPC-je drugih zdravil. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za
srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo. Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom lahko pojavijo kadarkoli, tudi po ukinitvi zdravljenja. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba drisko, pogostejše odvajanje blata, krvavo blato,
zvišane vrednosti testov delovanja jeter, kožni izpuščaj in endokrinopatije obravnavati kot vnetne in povezane z uporabo ipilimumaba. Zgodnje odkritje in ustrezno ukrepanje sta nujna za zmanjšanje pojavnosti življenjsko nevarnih zapletov. V primeru hudih imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda potrebno zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov z ali brez sočasnega dodatnega zdravljenja z imunosupresivi. Za
ipilimumab specifične smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov za zdravljenje v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom glejte celotni SmPC. Zdravilo vsebuje natrij, kar je potrebno upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija. Sočasna uporaba ipilimumaba in vemurafeniba ni priporočljiva. Pri uporabi ipilimumaba po predhodni uporabi vemurafeniba je potrebna previdnost.
Yervoya ne uporabljajte pri nosečnicah, doječih materah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. INTERAKCIJE: Ipilimumab je humano monoklonsko protitelo, ki se ne presnavlja z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi presnovnimi encimi. Uporabi sistemskih kortikosteroidov v izhodišču, pred začetkom zdravljenja z ipilimumabom, se je treba izogibati,
saj lahko vplivajo na farmakodinamsko aktivnost in učinkovitost ipilimumaba. Sistemske kortikosteroide in druga imunosupresivna zdravila se lahko uporablja po začetku zdravljenja z ipilimumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Bolnike, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z antikoagulanti, je treba skrbno nadzirati. NEŽELENI UČINKI: Ipilimumab v monoterapiji (melanom): zelo pogosti (≥ 1/10): zmanjšanje apetita,
driska, bruhanje, slabost, izpuščaj, srbenje, utrujenost, reakcija na mestu injiciranja, zvišana telesna temperatura; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): bolečina zaradi raka, anemija, limfopenija, hipopituitarizem (vključno s hipofizitisom), hipotiroidizem, dehidracija, hipokaliemija, zmedenost, periferna senzorična nevropatija, omotica, glavobol, letargija, zamegljen vid, bolečina v očesu, hipotenzija, zardevanje, vročinski oblivi, dispneja, kašelj,
gastrointestinalna krvavitev, kolitis, zaprtost, gastroezofagealni refluks, bolečine v trebuhu, vnetje sluznic, nenormalno delovanje jeter, dermatitis, rdečina, vitiligo, urtikarija, ekcem, alopecija, nočno znojenje, suha koža, artralgija, mialgija, mišično-skeletna bolečina, mišični krči, mrzlica, astenija, edem, bolečina, gripi podobna bolezen, zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze, zvišanje vrednosti aspartat-aminotransferaze, zvišanje vrednosti
alkalne fosfataze v krvi, zvišanje vrednosti bilirubina v krvi, zmanjšanje telesne mase; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): sepsa, septični šok, okužba sečil, okužba dihal, paraneoplastični sindrom, hemolitična anemija, trombocitopenija, eozinofilija, nevtropenija, preobčutljivost, insuficienca nadledvične žleze, sekundarna insuficienca skorje nadledvične žleze, hipertiroidizem, hipogonadizem, hiponatriemija, alkaloza, hipofosfatemija,
sindrom tumorske lize, hipokalciemija, spremembe duševnega stanja, depresija, zmanjšanje libida, Guillain-Barréjev sindrom, meningitis (aseptični), avtoimunska nevropatija osrednjega živčevja (encefalitis), sinkopa, nevropatija možganskih živcev, možganski edem, periferna nevropatija, ataksija, tremor, mioklonus, disartrija, uveitis, krvavitve v steklovino, iritis, očesni edem, blefaritis, zmanjšanje ostrine vida, občutek
tujka v očesu, konjunktivitis, aritmija, atrijska fibrilacija, vaskulitis, angiopatija, periferna ishemija, ortostatska hipotenzija, odpoved dihanja, sindrom akutne dihalne stiske, infiltracija pljuč, pljučni edem, pljučnica, alergijski rinitis, perforacija v prebavilih, perforacija debelega črevesa, perforacija črevesa, peritonitis, gastroenteritis, divertikulitis, pankreatitis, enterokolitis, želodčna razjeda, razjeda debelega črevesa, stomatitis,
ezofagitis, ileus, odpoved jeter, hepatitis, hepatomegalija, zlatenica, toksična epidermalna nekroliza, levkocitoklastični vaskulitis, luščenje kože, spremembe barve las, revmatična polimialgija, miozitis, artritis, mišična šibkost, odpoved ledvic, glomerulonefritis, avtoimunski nefritis, renalna tubularna acidoza, hematurija, neinfektivni cistitis, amenoreja, odpoved več organov, sindrom sistemskega vnetnega odziva, infuzijske
reakcije, zvišanje vrednosti gama-glutamiltransferaze, zvišanje vrednosti kreatinina v krvi, zvišanje vrednosti tirotropina, zmanjšanje vrednosti kortizola v krvi, zmanjšanje vrednosti kortikotropina v krvi, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze v krvi, pozitivna protijedrna protitelesa, zmanjšanje vrednosti testosterona v krvi; redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): avtoimunsko vnetje ščitnice, vnetje ščitnice, miastenija
gravis, Vogt-Koyanagi-Haradov sindrom, serozni odstop mrežnice, temporalni arteritis, proktitis, multiformni eritem, psoriaza, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), polimiozitis, proteinurija, znižanje vrednosti tirotropina v krvi, znižanje vrednosti tiroksina, nenormalne vrednosti prolaktina v krvi; zelo redki (< 1/10.000); anafilaktična reakcija; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov):
hemofagocitna limfohistiocitoza, zavrnitev presadka čvrstega organa, pemfigoid. Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom: Melanom: najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) so bili naslednji: izpuščaj, utrujenost, driska, srbenje, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem, kolitis, bruhanje, artralgija, bolečina v trebuhu, glavobol in dispneja. Večinoma so bili blagi do zmerni. RCC in dMMR ali
MSI-H CRC: najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) so bili: utrujenost, driska, mišično-skeletna bolečina, izpuščaj, srbenje, navzea, kašelj, zvišana telesna temperatura, bolečina v trebuhu, artralgija, zmanjšanje apetita, okužba zgornjih dihal, bruhanje, glavobol, dispneja, hipotiroidizem, zaprtost, edem (vključno s perifernim edemom), omotica, hipertiroidizem, suha koža in hipertenzija. Večina neželenih učinkov je bila blagih
do zmernih. MPM: najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) so bili: utrujenost, driska, izpuščaj, mišično-skeletna bolečina, navzea, zmanjšanje apetita, srbenje, zaprtost in hipotiroidizem. Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih. Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo: najpogostejši neželeni učinki so bili naslednji: utrujenost, navzea, izpuščaj, driska, srbenje, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem
in bruhanje. Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih. Za celoten seznam neželenih učinkov in podrobnejši opis imunsko pogojenih neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten SmPC.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in
medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: Bristol‑Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. PREDSTAVNIŠTVO IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET: Swixx Biopharma d.o.o., Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana - Črnuče. NAČIN IN REŽIM IZDAJE: H. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: september 2021.
OPDIVO® 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (nivolumab) Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: En ml koncentrata vsebuje 10 mg nivolumaba. Zdravilo je na voljo v viali s 4 ml koncentrata (40 mg nivolumaba), 10 ml koncentrata (100 mg nivolumaba) ali 24 ml koncentrata (240 mg nivolumaba). Na trgu
morda ni vseh navedenih pakiranj. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Opdivo je v monoterapiji ali kombinaciji z ipilimumabom pri odraslih indiciran za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma; v kombinaciji z ipilimumabom za: prvo linijo zdravljenja napredovalega karcinoma ledvičnih celic s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom, prvo linijo zdravljenja neoperabilnega
malignega mezotelioma plevre, zdravljenje raka debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja ali visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina; v kombinaciji s kabozantinibom za prvo linijo zdravljenja napredovalega karcinoma ledvičnih celic; v monoterapiji za: adjuvantno zdravljenje melanoma, ki se je razširil na
bezgavke, ali za zdravljenje bolnikov z metastatsko boleznijo po popolni kirurški odstranitvi, zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka po predhodni kemoterapiji, zdravljenje napredovalega karcinoma ledvičnih celic po predhodnem zdravljenju, zdravljenje odraslih s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom po avtologni presaditvi matičnih celic
(ASCT) in zdravljenju z brentuksimabom vedotinom, zdravljenje ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju na osnovi platine, zdravljenje lokalno napredovalega, neoperabilnega ali metastatskega urotelijskega karcinoma po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino, zdravljenje
neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina in platine, adjuvantno zdravljenje raka požiralnika ali ezofagogastričnega stika z ostankom bolezni po predhodni neoadjuvantni kemoradioterapiji; v kombinaciji z ipilimumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine za prvo linijo
zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK; v kombinaciji s kombinirano kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine za prvo linijo zdravljenja odraslih s HER2-negativnim, napredovalim ali metastatskim adenokarcinomom želodca, ezofagogastričnega stika ali požiralnika, pri katerih imajo tumorji ekspresijo PD-L1 s
kombinirano pozitivno oceno. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka. Če je pri indikaciji navedeno, mora izbira bolnika za zdravljenje z Opdivom temeljiti na ekspresiji PD-L1 tumorja, kar je treba potrditi z validiranim testom. Opdivo v monoterapiji: Priporočeni odmerek Opdiva je 240 mg nivolumaba vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4
tedne, odvisno od indikacije. Melanom (napredovali melanom ali adjuvantno zdravljenje) in Karcinom ledvičnih celic: 240 mg vsaka 2 tedna v obliki 30-minutne i.v. infuzije ali 480 mg vsake 4 tedne v obliki 60-minutne i.v. infuzije. Rak požiralnika ali ezofagogastričnega stika (adjuvantno zdravljenje): 240 mg vsaka 2 tedna v obliki 30 minutne i.v. infuzije ali 480 mg vsake 4 tedne v obliki 30 minutne i.v. infuzije
prvih 16 tednov in nato 480 mg vsake 4 tedne v obliki 30 minutne i.v. infuzije. Nedrobnocelični pljučni rak, Klasični Hodgkinov limfom, Ploščatocelični karcinom glave in vratu, Urotelijski karcinom, Ploščatocelični karcinom požiralnika: 240 mg vsaka 2 tedna v obliki 30-minutne i.v. infuzije. Če je pri bolnikih z melanomom, karcinomom ledvičnih celic, rakom požiralnika ali ezofagogastričnega stika shemo zdravljenja
z odmerkom 240 mg vsaka 2 tedna treba zamenjati s shemo zdravljenja z odmerkom 480 mg vsake 4 tedne, je prvi 480-mg odmerek treba aplicirati 2 tedna po zadnjem 240-mg odmerku. Če je shemo zdravljenja z odmerkom 480 mg vsake 4 tedne treba zamenjati s shemo zdravljenja z odmerkom 240 mg vsaka 2 tedna, je prvi 240 mg odmerek treba aplicirati 4 tedne po zadnjem 480-mg odmerku. Opdivo
v kombinaciji z ipilimumabom: Melanom: Priporočeni odmerek je 1 mg/kg nivolumaba v kombinaciji s 3 mg/kg ipilimumaba, ki ju bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne, in sicer prve 4 odmerke. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji i.v. v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba
aplicirati: 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 240 mg vsaka 2 tedna; ali 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 480 mg vsake 4 tedne. Maligni mezoteliom plevre: Priporočeni odmerek nivolumaba je 360 mg, ki ga bolnik prejme vsake 3 tedne v obliki 30-minutne i.v. infuzije, v kombinaciji z
ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg, ki pa ga bolnik prejme v obliki 30-minutne i.v. infuzije vsakih 6 tednov. Pri bolnikih brez napredovanja bolezni zdravljenje traja do 24 mesecev. Karcinom ledvičnih celic in rak debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H): Priporočeni odmerek je 3 mg/kg nivolumaba v kombinaciji z 1
mg/kg ipilimumaba, ki ju bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne, in sicer prve 4 odmerke. Zdravljenje se nato nadaljuje z nivolumabom v monoterapiji i.v. v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali odmerku 480 mg vsake 4 tedne (le pri zdravljenju karcinoma ledvičnih celic). V fazi zdravljenja v monoterapiji je 1. odmerek nivolumaba treba aplicirati: 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če
se uporablja odmerek 240 mg vsaka 2 tedna; ali 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 480 mg vsake 4 tedne (le pri zdravljenju karcinoma ledvičnih celic). Opdivo v kombinaciji s kabozantinibom: Karcinom ledvičnih celic: Priporočeni odmerek nivolumaba je 240 mg, ki ga bolnik prejme i.v. vsaka 2 tedna, ali 480 mg, ki ga bolnik prejme i.v. vsake 4 tedne,
v kombinaciji s kabozantinibom v odmerku 40 mg, ki ga bolnik jemlje peroralno vsak dan. Opdivo v kombinaciji z ipilimumabom in kemoterapijo: Nedrobnocelični pljučni rak: Priporočeni odmerek je 360 mg nivolumaba, ki ga bolnik prejme v obliki 30-minutne i.v. infuzije vsake 3 tedne, v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg v obliki 30-minutne i.v. infuzije vsakih 6 tednov in kemoterapijo na osnovi
platine vsake 3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje z nivolumabom v odmerku 360 mg, ki ga bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne, v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsakih 6 tednov. Zdravljenje je priporočljivo, dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Opdivo v kombinaciji s
kemoterapijo: Adenokarcinom želodca, ezofagogastričnega stika ali požiralnika: Priporočeni odmerek je 360 mg nivolumaba, ki ga bolnik prejme v obliki 30-minutne i.v. infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine vsake 3 tedne ali 240 mg nivolumaba, ki ga bolnik prejme v obliki 30-minutne i.v. infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine vsaka 2 tedna.
Zdravljenje z nivolumabom je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Trajanje zdravljenja: Zdravljenje z Opdivom mora trajati, dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša (in najdaljši čas zdravljenja, če je le ta pri indikaciji posebej naveden). Pri adjuvantnem zdravljenju sme
zdravljenje z Opdivom trajati največ 12 mesecev. Pri zdravljenju z Opdivom v kombinaciji s kabozantinibom mora zdravljenje z Opdivom trajati dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Zdravljenje s kabozantinibom se mora nadaljevati dokler bolezen ne napreduje ali se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki. Glejte SmPC
za kabozantinib. Poročali so o atipičnih odzivih (npr. prehodno povečanje velikosti tumorja ali pojav manjših novih sprememb na začetku zdravljenja v prvih nekaj mesecih, nato pa je sledilo zmanjšanje tumorja). Pri klinično stabilnih bolnikih z znaki napredovanja bolezni na začetku zdravljenja, je zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom priporočljivo nadaljevati, dokler se
napredovanje bolezni ne potrdi. Povečanje ali zmanjšanje odmerka Opdiva pri zdravljenju v monoterapiji ali kombinaciji z drugimi zdravili ni priporočljivo. Na osnovi varnosti ali prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Glede smernic za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka ali zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov
glejte celoten SmPC. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z drugimi zdravili za odmerjanje drugih zdravil glejte ustrezen SmPC. Bolniki, ki se zdravijo z Opdivom, morajo prejeti opozorilno kartico za bolnika. Bolnike je treba seznaniti s tveganji, povezanimi z zdravljenjem z Opdivom. Pri uporabi Opdiva v kombinaciji z ipilimumabom je treba v primeru zadržanja aplikacije enega zdravila zadržati tudi aplikacijo
drugega zdravila. Če se po prekinitvi zdravljenje nadaljuje, je treba kombinirano zdravljenje ali zdravljenje z Opdivom v monoterapiji nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Kadar se Opdivo uporablja v kombinaciji s kemoterapijo, za odmerjanje drugih zdravil, ki se jih uporablja v kombinaciji, glejte ustrezen SmPC. Povečanje/zmanjšanje odmerka Opdiva ni priporočljivo. Če se zdravljenje s katerim
koli zdravilom zadrži, se zdravljenje z drugimi zdravili lahko nadaljuje. Če se po prekinitvi zdravljenja, zdravljenje nadaljuje, je treba kombinirano zdravljenje, zdravljenje z Opdivo v monoterapiji ali zdravljenje samo s kemoterapijo nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Če se Opdivo uporablja v kombinaciji s kabozantinibom, se prilagoditve zdravljenja nanašajo tudi na Opdivo. Za ukrepe v primeru
zvišanja vrednosti jetrnih encimov pri bolnikih z RCC, ki se zdravijo z Opdivom v kombinaciji s kabozantinibom, prosimo, glejte SmPC. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost Opdiva pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Starostniki: Odmerka ni treba prilagajati. Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je na voljo
premalo podatkov. Okvara jeter: Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba Opdivo uporabljati previdno. Način uporabe: Opdivo je namenjen le za i.v. uporabo. Aplicirati ga je treba v obliki 30-minutne ali 60-minutne i.v. infuzije, odvisno od odmerka. Zdravilo je treba infundirati preko sterilnega, nepirogenega linijskega filtra, ki minimalno veže
proteine, z velikostjo por 0,2-1,2 μm. Zdravila se ne sme aplicirati v obliki hitre i.v. ali bolus injekcije. Opdiva se ne sme infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije. Celotni potrebni odmerek Opdiva se lahko infundira neposredno v obliki raztopine s koncentracijo 10 mg/ml ali pa se ga predhodno razredči z 0,9-% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 5-% (50 mg/ml)
raztopino glukoze za injiciranje. Pri uporabi zdravila v kombinaciji z ipilimumabom in/ali kemoterapijo je treba najprej aplicirati Opdivo, sledi aplikacija ipilimumaba (če je predvidena), nato pa še kemoterapija na isti dan. Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN
PREVIDNOSTNI UKREPI: Vrednotenje statusa PD-L1: Pri vrednotenju statusa PD-L1 tumorja je pomembno, da se uporabi dobro validirano in robustno metodologijo. Imunsko pogojeni neželeni učinki: Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z drugimi zdravili pred začetkom zdravljenja preberite tudi SmPC-je drugih zdravil. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih
neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Pri uporabi Opdiva v kombinaciji s kabozantinibom je bila pogostnost imunsko pogojenih neželenih učinkov podobna kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov veljajo tudi pri uporabi Opdiva v kombinaciji, razen kadar je posebej navedeno drugače. Večina imunsko
pogojenih neželenih učinkov se je izboljšala ali izzvenela z ustreznim zdravljenjem, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditvami zdravljenja. Možen je tudi sočasen pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki prizadenejo več kot le en organski sistem. Pri kombiniranem zdravljenju so poročali tudi o neželenih učinkih za srce in pljuča, vključno s pljučno embolijo. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati
glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo, pred uvedbo zdravljenja in periodično med zdravljenjem. V primeru pojava življenje ogrožajočih ali ponovitve hudih neželenih učinkov za srce in pljuča je treba zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ukiniti. Bolnike je treba
neprestano nadzirati (vsaj do 5 mesecev po zadnjem odmerku), saj se neželeni učinki nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom lahko pojavijo med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Če se za zdravljenje neželenega učinka
uporabi imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi, je treba po izboljšanju uvesti vsaj 1-mesečno postopno zmanjševanje odmerka. Pri hitrem zmanjševanju odmerka se neželeni učinek lahko poslabša ali ponovi. Če se stanje kljub uporabi kortikosteroida poslabša ali ne izboljša, je treba dodatno uvesti še nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje. Dokler bolnik prejema imunosupresivne odmerke
kortikosteroidov ali drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ne sme nadaljevati. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, je treba profilaktično uporabljati antibiotike za preprečevanje oportunističnih okužb. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni
imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti. Imunsko pogojeni pnevmonitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pljučnice, kot so radiografske spremembe, dispneja in hipoksija. Imunsko pogojeni kolitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa,
kot so bolečina v trebuhu in sluz ali kri v blatu. Poročali so o okužbi/reaktivaciji okužbe s citomegalovirusom. Za izključitev okužb in drugih vzrokov driske je treba izvesti ustrezne laboratorijske teste in dodatne preiskave. Ob potrditvi imunsko pogojenega kolitisa, neodzivnega na kortikosteroide, je treba razmisliti o dodatku alternativnega zaviralca imunske odzivnosti k zdravljenju s kortikosteroidi ali zamenjavi
kortikosteroidnega zdravljenja. Imunsko pogojeni hepatitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa, kot so zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina. Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Večina bolnikov je imela le asimptomatsko zvišano vrednost
serumskega kreatinina. Imunsko pogojene endokrinopatije: Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno
odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo: V primeru hudega izpuščaja je treba uvesti zdravljenje z visokim odmerkom kortikosteroidov. V primeru pojava
simptomov ali znakov SJS ali TEN je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ukiniti, bolnika pa napotiti k ustreznemu specialistu na nadaljnje preiskave in zdravljenje. Če se med zdravljenjem z nivolumabom pri bolniku pojavi SJS ali TEN, je zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom priporočljivo trajno ukiniti. Pri bolnikih z resnimi ali
smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe nivolumaba previdno pretehtati. Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so se v kliničnih preskušanjih zdravili z nivolumabom v monoterapiji ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom v različnih odmerkih in zaradi različnih
vrst tumorjev: pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), Guillain-Barréjev sindrom, miastenija gravis, miastenijski sindrom, aseptični meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis in rabdomioliza. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih sindroma Vogt-Koyanagi-Harada, hipoparatiroidizma in
neinfektivnega cistitisa. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek
ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti. V primeru pojava znakov in simptomov toksičnosti za mišice je treba bolnika skrbno nadzirati in ga brez odlašanja napotiti k ustreznemu specialistu. Na osnovi resnosti toksičnosti za mišice je treba zdravljenje z nivolumabom
ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati ali ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Pri diagnostiki miokarditisa je potrebna velika mera previdnosti. Bolnike s srčnimi ali srčno-pljučnimi simptomi je treba ovrednotiti glede možnega miokarditisa. V primeru suma na miokarditis je treba takoj uvesti zdravljenje z visokimi odmerki kortikosteroidov, se nemudoma posvetovati s kardiologom in opraviti
diagnostične preiskave v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami. Če se diagnoza miokarditisa potrdi, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati ali trajno ukiniti. Zdravljenje z nivolumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH) so opazili pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji
in v kombinaciji z ipilimumabom. Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom je potrebna previdnost. Če je HLH potrjena, je treba zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom prekiniti in uvesti zdravljenje za HLH. Infuzijske reakcije: V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje nivolumaba ali nivolumaba
v kombinaciji z ipilimumabom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Bolniki z blago ali zmerno infuzijsko reakcijo se lahko zdravijo z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, vendar pa jih je med infundiranjem treba skrbno nadzirati, za preprečevanje infuzijskih reakcij pa uporabiti premedikacijo v skladu z lokalnimi smernicami. Za bolezen specifični previdnostni ukrepi: Glejte celoten
SmPC glede stanja bolnikov pri posamezni indikaciji, ki so jih iz kliničnih preskušanj izključili ali pri katerih so potrebni za bolezen specifični previdnostni ukrepi. Pri teh skupinah bolnikov je potrebna posebna previdnost. Pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija, je treba upoštevati, da Opdivo vsebuje natrij. Nosečnost in dojenje: Uporaba nivolumaba ni priporočljiva pri nosečnicah in ženskah v
rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku nivolumaba. Ni znano, ali se nivolumab izloča v materino mleko. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z nivolumabom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka
in prednosti zdravljenja za mater. INTERAKCIJE: Nivolumab je humano monoklonsko protitelo, zato ni pričakovati, da bi zaviranje ali indukcija presnovnih encimov, zaradi sočasne uporabe drugih zdravil, vplivala na farmakokinetiko nivolumaba. Pred uvedbo zdravljenja z nivolumabom se je treba izogniti uporabi sistemskih kortikosteroidov in drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zaradi njihovega
možnega vpliva na farmakodinamično aktivnost. Po uvedbi zdravljenja z nivolumabom pa se sistemske kortikosteroide in druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti lahko uporablja za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Zdravljenje z nivolumabom lahko poveča tveganje za hudo GVHD in smrt pri bolnikih, ki so imeli predhodno alogensko HSCT, predvsem tistih z GVHD v anamnezi. Pri teh
bolnikih je potrebno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem zdravljenja z nivolumabom. NEŽELENI UČINKI: Nivolumab: zelo pogosti (≥ 1/10): okužba zgornjih dihal, zmanjšanje apetita, glavobol, dispneja, kašelj, driska, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, zaprtost, izpuščaj, srbenje, mišično-skeletna bolečina, artralgija, utrujenost, zvišana telesna temperatura, edem, limfopenija, hiperglikemija,
anemija, zvišanje vrednosti AST, hiponatriemija, hipoalbuminemija, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti lipaze, hiperkaliemija, zvišanje vrednosti amilaze, hipokalciemija, levkopenija, hipomagneziemija, nevtropenija, trombocitopenija, hipokaliemija, hipoglikemija, hiperkalciemija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): pljučnica, bronhitis, infuzijska reakcija, preobčutljivost
(vključno z anafilaktično reakcijo), hipotiroidizem, hipertiroidizem, tiroiditis, dehidracija, periferna nevropatija, omotica, zamegljen vid, suhe oči, tahikardija, atrijska fibrilacija, hipertenzija, pnevmonitis, plevralni izliv, kolitis, stomatitis, suha usta, vitiligo, suha koža, eritem, alopecija, artritis, odpoved ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), bolečina, bolečina v prsnem košu, zvišanje vrednosti skupnega
bilirubina, hipernatriemija, hipermagneziemija, zmanjšanje telesne mase; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): eozinofilija, sarkoidoza, insuficienca nadledvičnih žlez, hipopituitarizem, hipofizitis, diabetes, metabolična acidoza, polinevropatija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), uveitis, bolezni perikardija, aritmija (vključno z ventrikularno aritmijo), pljučni infiltrati,
pankreatitis, gastritis, hepatitis, holestaza, multiformni eritem, luskavica, rozacea, urtikarija, revmatična polimialgija, tubulointersticijski nefritis; redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): aseptični meningitis, histiocitni nekrotizirajoči limfadenitis (Kikuchijev limfadenitis), diabetična ketoacidoza, hipoparatiroidizem, Guillain-Barréjev sindrom, demielinizacija, miastenijski sindrom, encefalitis, miokarditis, vaskulitis, razjeda
dvanajstnika, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, Sjogrenov sindrom, miopatija, miozitis (vključno s polimiozitisom), rabdomioliza, neinfektivni cistitis. Za seznam neželenih učinkov neznane pogostnosti, prosimo, glejte celoten SmPC. Nivolumab (3 mg/kg) + ipilimumab (1 mg/kg) pri zdravljenju RCC in dMMR ali MSI H CRC: zelo pogosti (≥ 1/10): okužba zgornjih dihal, hipotiroidizem,
hipertiroidizem, zmanjšanje apetita, glavobol, omotica, hipertenzija, dispneja, kašelj, driska, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, zaprtost, izpuščaj, srbenje, suha koža, mišično-skeletna bolečina, artralgija, utrujenost, zvišana telesna temperatura, edem (vključno s perifernim edemom), zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze,
zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti kreatinina, hiperglikemija, hipoglikemija, limfopenija, levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija, anemija, hiperkalciemija, hipokalciemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiponatriemija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): pljučnica, bronhitis, konjunktivitis, infuzijska reakcija, preobčutljivost, insuficienca nadledvičnih žlez,
hipofizitis, tiroiditis, diabetes, dehidracija, periferna nevropatija, zamegljen vid, tahikardija, pnevmonitis, plevralni izliv, kolitis, stomatitis, pankreatitis, suha usta, gastritis, hepatitis, eritem, alopecija, urtikarija, artritis, mišični krči, mišična šibkost, odpoved ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), bolečina, bolečina v prsnem košu, mrzlica, hipermagneziemija, hipernatriemija, zmanjšanje telesne mase; občasni
(≥ 1/1.000 do < 1/100): aseptični meningitis, eozinofilija, sarkoidoza, diabetična ketoacidoza, hipopituitarizem, metabolična acidoza, polinevropatija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), miastenija gravis, encefalitis, uveitis, aritmija (vključno z ventrikularno aritmijo), miokarditis, Stevens-Johnsonov sindrom, vitiligo, multiformni eritem, psoriaza, revmatična polimialgija,
miozitis (vključno s polimiozitisom), rabdomioliza, tubulointersticijski nefritis, neinfektivni cistitis. Za seznam neželenih učinkov neznane pogostnosti, prosimo, glejte celoten SmPC. Nivolumab (3 mg/kg) + ipilimumab (1 mg/kg) pri zdravljenju MPM: zelo pogosti (≥ 1/10): hipotiroidizem, zmanjšanje apetita, driska, navzea, zaprtost, izpuščaj, srbenje, mišično-skeletna bolečina, utrujenost, zvišanje vrednosti AST,
zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti kreatinina, hiperglikemija, limfopenija, anemija, hiperkalciemija, hipokalciemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hiponatriemija, hipomagneziemija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): infuzijska reakcija, preobčutljivost, hipertiroidizem, insuficienca nadledvičnih žlez, hipofizitis,
hipopituitarizem, pnevmonitis, kolitis, pankreatitis, hepatitis, artritis, akutna odpoved ledvic, odpoved ledvic, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, hipoglikemija, levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija, hipernatriemija, hipermagneziemija; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): tiroiditis, encefalitis, miokarditis, miozitis, neinfektivni cistitis. Za seznam neželenih učinkov neznane pogostnosti, prosimo, glejte
celoten SmPC. Nivolumab (1 mg/kg) + ipilimumab (3 mg/kg) pri zdravljenju melanoma: zelo pogosti (≥ 1/10): hipotiroidizem, zmanjšanje apetita, glavobol, dispneja, kolitis, driska, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, izpuščaj, srbenje, artralgija, utrujenost, zvišana telesna temperatura, zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze,
zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti kreatinina, hiperglikemija, hipoglikemija, limfopenija, levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija, anemija, hipokalciemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiponatriemija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): pljučnica, okužba zgornjih dihal, eozinofilija, infuzijska reakcija, preobčutljivost, insuficienca nadledvičnih žlez,
hipopituitarizem, hipofizitis, hipertiroidizem, tiroiditis, dehidracija, periferna nevropatija, omotica, uveitis, zamegljen vid, tahikardija, hipertenzija, pnevmonitis, pljučna embolija, kašelj, stomatitis, pankreatitis, zaprtost, suha usta, hepatitis, vitiligo, suha koža, eritem, alopecija, urtikarija, mišično-skeletna bolečina, odpoved ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), edem (vključno s perifernim edemom),
bolečina, hiperkalciemija, hipermagneziemija, hipernatriemija, zmanjšanje telesne mase; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): bronhitis, sarkoidoza, diabetična ketoacidoza, diabetes, Guillain-Barréjev sindrom, polinevropatija, nevritis, pareza peronealnega živca, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), encefalitis, aritmija (vključno z ventrikularno aritmijo), atrijska fibrilacija,
miokarditis, plevralni izliv, predrtje črevesa, gastritis, duodenitis, psoriaza, spondiloartropatija, Sjogrenov sindrom, artritis, miopatija, miozitis (vključno s polimiozitisom), rabdomioliza, tubulointersticijski nefritis, neinfektivni cistitis, bolečina v prsnem košu; redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom. Za seznam neželenih učinkov neznane pogostnosti, prosimo,
glejte celoten SmPC. Nivolumab + ipilimumab + kemoterapija: zelo pogosti (≥ 1/10): hipotiroidizem, zmanjšanje apetita, navzea, driska, bruhanje, izpuščaj, srbenje, utrujenost, anemija, trombocitopenija, levkopenija, limfopenija, nevtropenija, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti aminotransferaz, zvišanje vrednosti kreatinina, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti lipaze, hipokaliemija,
hipomagneziemija, hiponatriemija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): konjunktivitis, pljučnica, okužba dihal, febrilna nevtropenija, infuzijska reakcija, preobčutljivost, hipertiroidizem, insuficienca nadledvičnih žlez, hipofizitis, tiroiditis, dehidracija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija, periferna nevropatija, omotica, suhe oči, pnevmonitis, dispneja, kašelj, zaprtost, stomatitis, bolečina v trebuhu, kolitis, suha usta,
pankreatitis, hepatitis, alopecija, suha koža, eritem, urtikarija, mišično-skeletna bolečina, artralgija, artritis, odpoved ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), zvišana telesna temperatura, edem (vključno s perifernim edemom), zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): eozinofilija, hipopituitarizem, hipoparatiroidizem,
polinevropatija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), encefalitis, zamegljen vid, episkleritis, tahikardija, atrijska fibrilacija, bradikardija, hipertenzija, plevralni izliv, psoriaza, Stevens-Johnsonov sindrom, vitiligo, mišična oslabelost, mišični krči, revmatična polimialgija, nefritis, neinfektivni cistitis, mrzlica, bolečina v prsnem košu, zvišanje vrednosti gama- glutamiltransferaze.
Za seznam neželenih učinkov neznane pogostnosti, prosimo, glejte celoten SmPC. Nivolumab + kemoterapija: zelo pogosti(≥ 1/10): okužba zgornjih dihal, zmanjšanje apetita, periferna nevropatija, glavobol, kašelj, driska, stomatitis, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, zaprtost, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, izpuščaj, mišično-skeletna bolečina, utrujenost, zvišana telesna temperatura, edem
(vključno s perifernim edemom), anemija, trombocitopenija, levkopenija, limfopenija, nevtropenija, zvišanje vrednosti aminotransferaz, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti kreatinina, hipernatriemija, hiponatriemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipokalciemija, hipoglikemija, hiperglikemija, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti amilaze; pogosti
(≥ 1/100 do < 1/10): pljučnica, febrilna nevtropenija, eozinofilija, preobčutljivost, infuzijska reakcija, hipotiroidizem, hipertiroidizem, parestezija, omotica, suhe oči, zamegljen vid, tahikardija, tromboza, hipertenzija, pnevmonitis, dispneja, kolitis, suha usta, srbenje, hiperpigmentacija kože, alopecija, suha koža, eritem, artralgija, mišična oslabelost, odpoved ledvic, hiperkalciemija; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100):
hipopituitarizem, insuficienca nadledvičnih žlez, hipofizitis, sladkorna bolezen, Guillain-Barréjev sindrom, uveitis, miokarditis, pankreatitis, hepatitis, nefritis, neinfektivni cistitis. Za seznam neželenih učinkov neznane pogostnosti, prosimo, glejte celoten SmPC. Nivolumab + kabozantinib: zelo pogosti (≥ 1/10): okužba zgornjih dihal, hipotiroidizem, hipertiroidizem, zmanjšanje apetita, paragevzija, omotica,
glavobol, hipertenzija, disfonija, dispneja, kašelj, driska, bruhanje, navzea, zaprtost, stomatitis, bolečina v trebuhu, dispepsija, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, izpuščaj, srbenje, mišično-skeletna bolečina, artralgija, mišični krči, proteinurija, utrujenost, zvišana telesna temperatura, edem, anemija, trombocitopenija, levkopenija, limfopenija, nevtropenija, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje
vrednosti ALT, zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti kreatinina, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti lipaze, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiponatriemija, hipokalciemija, hiperkalciemija, hipoglikemija, hipofosfatemija, hiperglikemija, hiperkaliemija, hipermagneziemija, hipernatriemija, zmanjšanje telesne mase; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): pljučnica,
eozinofilija, preobčutljivost (vključno z anafilaktično reakcijo), insuficienca nadledvičnih žlez, dehidracija, periferna nevropatija, tinitus, suhe oči, zamegljen vid, atrijska fibrilacija, tahikardija, tromboza, pnevmonitis, pljučna embolija, plevralni izliv, epistaksa, kolitis, gastritis, bolečina v ustni votlini, suha usta, hemoroidi, hepatitis, alopecija, suha koža, eritem, sprememba barve las, artritis, odpoved ledvic, akutna
okvara ledvic, bolečina, bolečina v prsnem košu, zvišanje vrednosti holesterola v krvi, hipertrigliceridemija; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): z infuzijo povezana preobčutljivostna reakcija, hipofizitis, tiroiditis, avtoimun encefalitis, Guillain-Barréjev sindrom, miastenijski sindrom, uveitis, miokarditis, pankreatitis, perforacija tankega črevesa, glosodinija, psoriaza, urtikarija, miopatija, osteonekroza čeljusti, fistula,
nefritis; redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): neinfektivni cistitis. Za seznam neželenih učinkov neznane pogostnosti, prosimo, glejte celoten SmPC. Za Povzetek varnostnega profila in podrobnejši opis izbranih neželenih učinkov prosimo glejte celoten SmPC.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija
Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. PREDSTAVNIŠTVO IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET: Swixx Biopharma d.o.o., Pot k sejmišču35, 1231 Ljubljana - Črnuče; NAČIN IN REŽIM IZDAJE: H. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: november 2021.
SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST.
Bristol‑Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown
Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska
BMS: 7356-ELR-2100024
Swixx koda: PM-2021-11-2471 Datum odobritve: 11/2021