Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni Dosage regimens of drugs used in the treatment of Alzheimer's and Parkinson's disease Igor Locatelli, Aleš Mrhar Povzetek: Zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (AB) in Parkinsonove bolezni (PB) z zdravili je simptomatsko. Uvajanje terapije s temi zdravili je postopno, kar pomeni, da se terapija priœne z najmanjøim odmerkom, ki se ga nato postopoma zviøuje, dokler ni doseæen zadosten kliniœni uœinek. Zdravila prvega izbora za zdravljenje zmerne AB so zaviralci holinesteraz (donepezil, galantamin, rivastigmin), medtem ko je za zdravljenje hude oblike AB indiciran memantin, antagonist NMDA receptorjev. Zdravila prvega izbora za zdravljenje PB so dopaminergiki, od katerih je levodopa najbolj uœinkovita. Starejøim bolnikom se prednostno odmerja levodopa, mlajøim bolnikom pa agoniste dopaminskih receptorjev (pramipeksol in ropinirol). Odmerjanje levodope pri napredovani PB je zahtevno, saj se zaradi nadaljnjega propada nevronov terapevtsko okno levodope zoæi, kar povzroœi, da se æe pri majhnih nihanjih plazemskih koncentracij levodope pojavijo motoriœni zapleti. Trenutni naœin, kako motoriœne zaplete omiliti, je razvoj novih farmacevtskih oblik, ki omogoœajo t.i. kontinuirano dopaminergiœno stimulacijo. Kljuœne besede: Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, individualno odmerjanje zdravil. Abstract: Pharmacotherapy of Alzheimer's (AD) and Parkinson's disease (PD) is still symptomatic. In the initiation phase of the pharmacotherapy the dose of the majority of these drugs is kept low and it should be gradually increased until the optimal clinical effect is reached. Cholinesterase inhibitors such as donepezil, galantamine, and rivastigmine represent the first class of drugs approved for the treatment of mild to moderate AD while memantine, a NMDA receptor antagonist, is recommended for the treatment of severe AD. Dopaminergic drugs, amongst which levodopa is the most effective, are the first class drugs approved for the treatment of PD. The treatment with levodopa is recommended for older patients, while the dopamine agonists such as pramipexol and ropinirol are used for younger patients. Progressive neurodegeneration results in narrower therapeutic window of levodopa. Consequently, even minor fluctuations in levodopa plasma concentrations can be related to the occurrence of motor complications. Motor complications can be reduced by using new delivery systems of dopaminergic drugs that can provide continuous dopaminergic stimulation Key words: Alzheimer's disease, Parkinson's disease, individual dosage regimen. 1 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni Upad kognitivnih funkcij (izguba intelektualnih, spominskih ali jezikovnih sposobnosti), ki jim vœasih sledijo øe vedenjske in osebnostne motnje, oznaœujemo kot dementno stanje (1). Alzheimerjeva bolezen (AB) je progresivno nevrodegenerativno obolenje, za katero so znaœilni znaki demence, praviloma pa prizadene starejøe ljudi. Na biokemiœnem nivoju je za AB znaœilno propadanje predvsem holinergiœnih nevronov, kar poslediœno vodi do primanjkljaja holinergiœne aktivnosti v osrednjem æivœevju (2). Znaœilen je tudi preseæek glutamata v sinaptiœni øpranji in poslediœna prekomerna stimulacija NMDA (N-metil-D-aspartat) receptorjev, zaradi œesar pride do vdora kalcija v celico, kar je eden od vzrokov za propad nevronov (3). Trenutna farmakoterapija AB je usmerjena v zdravljenje kliniœnih znakov demence, predvsem glede izboljøanja kognitivnih funkcij, kar doseæejo z zveœanjem holinergiœne aktivnosti, in sicer z uporabo zaviralcev holinesteraz (ChE). V registru zdravil RS so navedeni trije: donepezil, galantamin, rivastigmin (4). Vsi imajo pribliæno enako uœinkovitost in so uœinkovine prvega izbora v zaœetni oz. blagi do zmerno hudi AB (1). Za zdravljenje hude oblike AD se priporoœa uporabo memantina, in sicer kot monoterapija ali pa v kombinaciji z zgoraj navedenimi zaviralci ChE (1). Memantin je antagonist NMDA receptorjev in se uporablja tudi v Sloveniji (4). Uœinkovitost zdravil za zdravljenje AB se v kliniœnih raziskavah, ki trajajo vsaj 6 mesecev, potrjuje/spremlja z razliœnimi ocenjevalnimi lestvicami (5). Najbolj razøirjena lestvica za ocenjevanje kognitivnih funkcij je ADAS-cog (ang. Alzheimer Disease Assesment scale - cognitive asist. dr. Igor Locatelli, mag. farm., prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aškerceva 7, Ljubljana farm vestn 2008; 59 79 Pregledni œlanki - Review Articles subscale), ki zajema vrednosti med 0 in 70 (popolna motenost). Sprememba vrednosti ADAS-cog za veœ kot 4 enote v primerjavi s placebom velja za kliniœno relevantno izboljøanje blage do zmerno hude AB (6). Poleg ocene kognitivnih funkcij se obiœajno spremlja tudi zdravnikovo in negovalœevo celostno oceno stanja - CIBIC-plus (ang. Clinician’s Interview Based Impression of Change) (6). Uvajanje farmakoterapije AB z galantaminom, rivastigminom in memantinom poteka postopoma. Pri tem se zaœetni odmerek z nekaj tedenskimi koraki veœa do stopnje najveœjega priporoœenega dnevnega odmerka, œe se pred tem ne pojavijo neæeleni uœinki (preglednica 1). V primeru, da bolnik poviøanja odmerka na prenese veœ dobro, se odmeri manjøi odmerek ali zamenja terapijo. Namen postopnega odmerjanja s poœasnimi koraki je zmanjøati pojav predvsem gastrointestinalnih neæelenih uœinkov. Galantamin in rivastigmin se hitro absorbirata, kar lahko povzroœi neæeleno holinergiœno stimulacijo æe takoj po aplikaciji. Zato se priporoœa jemanje teh dveh uœinkovin skupaj s hrano, ki upoœasni absorpcijo teh uœinkovin, kar zmanjøa tveganje za pojav neæelenih uœinkov (7). S populacijskim pristopom prouœevanja farmakokinetiœnih (FK) lastnosti uœinkovin lahko pojasnimo del interindividualne variabilnosti v farmakokinetiœnih parametrih med razliœnimi skupinami bolnikov, ki se lahko razlikujejo po telesni teæi, starosti, ledviœni in jetrni funkciji aktivnosti metabolnih encimov in drugih dejavnikih. V primeru, ko ti dejavniki vplivajo na potek plazemskih koncentracij doloœene uœinkovine v taki meri, da se spremeni tudi kliniœni uœinek ali poveœa verjetnost pojava neæelenih uœinkov, lahko z upoøtevanjem takih dejavnikov individualno prilagodimo odmerjanje. 1.1 Odmerjanje galanlamina Na osnovi populacijskega FK modela galantamina so ugotovili, da na plazemski oœistek galantamina znaœilno vplivajo starost, teæa, genotip CYP2D6, zmanjøano delovanje ledvic (oœistek kreatinina), ter stanje zmerne jetrne disfunkcije. Z izjemo jetrne disfunkcije nobeden od naøtetih dejavnikov ne vpliva na plazemski oœistek galantamina do te mere, da bi bilo potrebno prilagoditi odmerek (10). Pri zmerni jetrn disfunkciji (7-9 toœk po Pugh-ovi lestvici) je potrebno prilagoditi zaœetn odmerek na 4 mg/dan s postopnim veœanjem do najveœ 16 mg/dan (10). Enkrat dnevna aplikacija galantamina v obliki s podaljøanim sproøœanjem je po uœinkovitosti in varnosti povsem primerljiva z dvakrat dnevno aplikacijo oblike s hitrim sproøœanjem (11). 1.2 Odmerjanje rivasligmina Rivastigmin se po peroralni aplikaciji zelo dobro in hitro absorbira, obseg absorpcije pa je zaradi obseænega predsistemskega metabolizma le 36% (12). Zaradi velike hitrosti eliminacije (bioloøka razpolovna doba je 1h) je nihanje med maksimalnimi (Cmax) in minimalnimi (Cmin) plazemskimi koncentracijami rivastigmina znotraj 12-urnega odmernega intervala zelo veliko, kar je lahko razlog za pojav neæelenih uœinkov æe pri majhnih odmerkih. Razvoj novega dostavnega sistema za dosego manjøega nihanja plazemskih koncentracij rivastigmina je øel v smer nastanka transdermalnega obliæa (13). V kliniœni raziskavi so ugotovili, da je aplikacija 10-cm2 transdermalnega obliæa, katerega hitrost dostave rivastigmina centralni krvi obtok je 9,5mg/24h, enako uœinkovita kot 2-krat dnevna peroralna aplikacija 6mg kapsul rivastigmina. Ob tem pa je bila pojavnost neæelenih uœinkov pri aplikaciji trandermalnega obliæa znaœilno manjøa (14) Perspektiva aplikacije transdermalnih obliæev z rivastigminom izvira iz boljøega razmerja med kliniœno uœinkovitostjo in pojavnostjo neæelenih uœinkov, kar je posledica manjøega nihanja med Cmax in Cmin rivastigmina (15). 1.3 Odmerjanje memanlina Velika interindividualna variabilnost v viøini plazemskih koncentracij memantina (16-kratne razlike) oteæuje terapijo AB z memantinom, saj visoke plazemske koncentracije memantina povezujejo z veœjo verjetnostjo za pojav neæelenih uœinkov (16). S postavitvijo populacijskega FK modela memantina so ugotovili, da telesna teæa, soœasno jemanje uœinkovin, ki se izloœajo z renalno tubularno sekrecijo, ter zmerno zmanjøana ledviœna funkcija vplivajo na plazemskih oœistek memantina. Zato je priporoœljivo uporabiti manjøe odmerke pri bolnikih z zmanjøano ledviœno funkcijo, z manjøo telesno teæo in pri bolnikih, ki soœasno prejemajo zdravila z uœinkovinami, katerih eliminacija poteka s tubularno sekrecijo (16). Preglednica 1: Odmerjanje uœinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Povzeto iz povzetkov temeljnih znaœilnosti zdravil (8, 9). Table 1: Dosage of drugs used in the treatment of Alzheimer's disease. Data from the SmPCs (8, 9). Ucinkovina (odmerek zdravila)8 Postopno vecanje odmerka Zacetni odmerek Vzdrževalni dnevni odmerek Odmerni interval donepezil (5mg) NE 5mg 1x/dan 5mg ali 10mg 1x/dan - pred spanjem galantamin (4mg) DA, na 4 tedne 4mg 2x/dan 16mg ali 24mg 2x/dan - s hrano galantamin (8mg SR) DA, na 4 tedne 8mg 1x/dan 16mg ali 24mg 1x/dan rivastigmin (1,5mg) DA, na 2 tedna 1,5mg 2x/dan 6-12mg 2x/dan - s hrano memantin (10mg) DA, na 1 teden 5mg 1x/dan 10-20mg 2x/dan SR; oblika s podaljøanim sproøœanjem. anaveden je le najmanjøi odmerek zdravila. 80 farm vestn 2008; 59 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni 2 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Parkinsonove bolezni Parkinsonova bolezen (PB) je kronicna, napredujoca možganska bolezen, za katero so znacilni štirje tipicni klinicni znaki: motnje telesne drže, siromašnost gibov, tresenje v mirovanju in otrdelost. Osnovna nevrokemicna motnja je primanjkljaj dopamina v striatumu, ki nastane zaradi degeneracije dopaminskih nigrostriatnih nevronov. Ob tem lahko pride tudi do sprememb v drugih nevrotransmiterskih sistemih npr. povecano sprošcanje acetilholina iz holinergicnih nevronov (17). Trenutno še ni ucinkovin, za katere bi se v klinicnih raziskavah dokazalo, da imajo nevroprotektiven ucinek (18). Glavni cilj trenutne farmakoterapije PB je ublažitev bolj ali manj motecih klinicnih znakov te bolezni (simptomatsko zdravljenje), kar je mogoce doseci z nadomešcanjem dopaminskega primanjkljaja oziroma z vzpostavljanjem ravnovesja med dopaminergicnim in drugimi nevrotrasmiterskimi sistemi v striatumu. Za zdravljenje PB je uveljavljenih vec razlicnih zdravil. Preglednica 2: Odmerjanje uœinkovin za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Povzeto iz povzetkov temeljnih znaœilnosti zdravil (8, 9). Table 2: Dosage of drugs used in the treatment of Parkinsons's disease. Data from the SmPCs (8, 9). Uœinkovina Prilagajanje Zaœetni Vzdræevalni Odmerni (odmerek zdravila)a odmerka odmerek dnevni odmerek interval biperiden (2mg) DA 1mg 2x/dan 3-16mg 2x-4x/dan biperiden (5mg/ml_) DA 10-20mg i.m./i.v. / / levodopa/benserazid (100mg/25mg) DA 50mgb 3x-4x/dan 300-800mgb 3x-6x/dan levodopa/benserazid (100mg/25mg SR) DA enako kot zgorajc povecati odmerek in odmerni intervalc levodopa/karbidopa (100mg/25mg) DA 100mgb 3x/dan 300-800mgb 3x/dan levodopa/karbidopa (250mg/25mg) DA 125mgb 1x-2x/dan 750-2000mgb 2x-3x/dan levodopa/karbidopa (200mg/50mg SR) DA 100mgb 2x/dan 300-1000mgb 2x-3x/dan levodopa/karbidopa gel (20mg/mL&5mg/ml_) DA zjutraj: 100-300mgb cez dan: 20-200mg/hb 420-3500mgb programirano i.d. odmerjanje levodopa/karbidopa/entakapon DA enako kot odmerjanje kombinacije posameznih ucinkovin (50mg/12,5mg/200mg) entakapon (200mg) DAb J, odmerek levodope do 2000mg z levodopo tolkapon (100mg) DAb J, odmerek levodope do 600mg 3x/dan razagilin (1mg) NE 1mg 1x/dan / / selegilin (5mg) NE 5mg 1x-2x/dan / / amantadin (100mg) NE 100mg 1x-2x/dan 100-400mg 1-2x/dan apomorfin (10mg/ml_) DA s.c. injekcija/infuzija 3-30mg / bromokroptin (10mg) DA 1,25mg 1x/dan 40-1 OOmg 2x/dan pergolid (0,05mg) DA 0,05mg 3x/dan 0,15-3mg 3x/dan pramipeksol (0,125mg) DA 0,125mg 3x/dan 0,375-4,5mg 3x/dan ropinirol (0,25mg) DA 0,25mg 3x/dan 3-24mg 3x/dan ropinirol (2mg SR) DA 2mg 1x/dan 2-24mg 1x/dan SR; oblika s podaljšanim sprošcanjem, s.c; subkutano, i.v; intravensko, i.m; intramuskularno, i.d; intraduodenalno. anaveden je le najmanjši odmerek, °glede na odmerek levodope, ^uporablja se kot prehod iz oblike s takojšnjim sprošcanjem. farm vestn 2008; 59 81 Pregledni œlanki - Review Articles V registru zdravil RS so kot antiparkinsoniki (N04) navedene naslednje skupine uœinkovin (4): i. kombinacija levodope (prekurzor dopamina) in karbidope ali benserazida (periferna zaviralca dekarboksilacije levodope), ki ji lahko sledi dopolnilna terapija z entakaponom ali tolkaponom (zaviralca katehol-O-metiltransferaze - COMT), ii. neselektivni agonisti dopaminskih receptorjev: apomorfin, bromokriptin in pergolid (derivata ergot alkaloidov) ter pramipeksol in ropinirol, iii. biperiden (antiholinergik oz. centralno delujoœi antagonist muskarinskih receptorjev), iv. amantadin, v. selegilin in razagilin (zaviralca monoaminooksidaztipa B - MAO-B). Za zdravljenje PB z dopaminergiki (levodopa ali agonisti dopaminskih receptorjev) je znaœilna individualizacija oz. titracija odmerjanja (preglednica 2). To pomeni, da se zdravljenje priœne z najmanjøim odmerkom, ki se ga nato postopoma zviøuje, in/ali spreminja odmern interval, dokler ni doseæen zadosten kliniœni uœinek, ki ga lahko v primeru Parkinsonove bolezni enostavno spremljajo z oceno bolnikove motoriœne funkcije. S takim naœinom odmerjanja se za posameznega bolnika lahko doloœi optimalen reæim odmerjanja, pri katerem bosta intenziteta in pojav neæelenih uœinkov najmanjøa. Problem takønega naœina odmerjanja zdravil je v dolgotrajnem, tudi veœtedenskem iskanju optimalnega reæima odmerjanja. Vse uœinkovine iz preglednice 2, razen apomorfina, se lahko aplicira peroralno. Levodopa in ropinirol sta na voljo tudi v peroralni obliki s podaljøanim sproøœanjem, kar omogoœa manj pogosto aplikacijo. Posebnost je tudi novejøi pripravek z levodopo, ki omogoœa kontrolirano intraduodenalno aplikacijo levodope, namenjen pa je predvsem bolniøniœni rabi. Pripravek sestavljajo trije deli; cevœica, ki jo kirurøko vsadijo skozi steno æelodca in nato skozi pilorus v duodenum, œrpalka z moænostjo programiranja odmerjanja ter rezervoar z uœinkovino (19). Odmerjanje levodope s takønim sistemom omogoœa kontinuirano in individualno odmerjanje levodope glede na trenutne kliniœne znake PB tekom celega dne oz. ko je bolnik buden (cca. 16 ur). Zaradi oblice zdravil oz. razliœnih naœinov vzpostavitve farmakoterapije PB in zapletov, ki se pojavljajo ob napredovali PB, je Evropska zveza zdruæenj nevrologov (EFNS) leta 2006 izdala z dokazi podprta priporoœila (ang. Evidence based recommendations) za zdravljenje PB (18, 20). V ta namen so zdravljenje PB razdelili na simptomatsko zdravljenje zaœetnega stadija PB ter na zdravljenje napredovale PB za katero so znaœilni øtevilni zapleti Simptomatiko zdravljenje Parkinsonove bolezni (PB) z zdravili I i i-" m-."kri p-: n in pcr^ulid Ucinkovine prvega izbora AmanLadin in amiliolitiergiki (biperiden) Zavirilci MAO-B: - selegilin - rj2a£irLn Uvedba dodatne terapije z f-1 dopaminergic [Jopamitiergiki Mlajši bolniki Ajtonisli DR: - pramipeksol ¦ rtipiiiiml bolniki Levodopa +PDI š [akojSnjim ali podaljšanim sprošcanjem Zvecanje odmerka agonista DR ali uvedba dodatne lerapijc z levodopo Zvecanje odmerka levodope ali uvedba dodatne terapije 7. agonisti LIK Slika 1: Z dokazi podprta priporoœila Evropske zveze zdruæenj nevrologov (EFNS) za farmakoterapijo zgodnje Parkinsonove bolezni (18). MAO-B; monoaminooksidaza tipa B, agonisti DR; agonisti dopaminskih receptorjev. Figure 1: The European Federation of Neurological Societes (EFNS) evidence based recommendations for the managenent of uncomplicated Parkinson's disease (18). 82 farm vestn 2008; 59 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni Ti zapleti se lahko kaæejo kot: • motoriœne motnje; poslabøanje delovanja levodope ob koncu odmernega intervala (ang. end-of-dose deterioration, wearing-off), vklopno-izklopni pojav (ang. on-off phenomena) ter zapleti zaradi pojava diskinezij • nevropsihiatriœne motnje (demenca, psihoze, depresije) • motnje v delovanju avtonomnega æivœevja (ortostatska hipotenzija, inkontinenca urina, motena motiliteta gastrointestinalnega trakta). Smernice za zdravljenje zaœetne in napredovale PB z zapleti se razlikujejo (18, 20). Na sliki 1 so prikazana priporoœila za zdravljenje zgodnje PB z zdravili. Smernice dajejo prednost dopaminergiœni terapiji, izbira med levodopo in agonisti dopaminskih receptorjev pa v najveœji meri zavisi od starosti bolnika. Levodopa se uporablja v farmakoterapiji PB æe 30 let. Izmed vseh uœinkovin za simptomatsko zdravljenje PB je levodopa najbolj uœinkovita, œeprav je dolgotrajno zdravljenje z levodopo ob hkratnem napredovanju bolezni povezano z veœjim tveganjem za pojav nihanj v kliniœnem uœinku, kar se odraæa kot vrsta motoriœnih zapletov (21, 22). Ker naj bi mlajøi bolniki s PB bili bolj obœutljivi na motoriœne zaplete, se njim prednostno predpisuje agoniste dopaminskih receptorjev, za katere se je pokazalo, da teh zapletov ne povzroœajo v tolikøni meri kot levodopa (18, 21). Agonisti dopaminskih receptorjev pa lahko povzroœajo nevropsihiatriœne zaplete. Ker so starejøi ljudje s PB bolj obœutljivi za nastanek nevropsihiatriœnih motenj in ker je pojav motoriœnih motenj pri njih manj moteœ oz. izrazit, se njim prednostno predpisuje zdravila z levodopo (18). Ne glede na izhodiøœno farmakoterapijo pa se s œasom kliniœna slika PB poslabøa, zato je potrebno farmakoterapijo ustrezno spremeniti, kar najveœkrat pomeni uvajanje dodatne terapije (slika 1). Zdravljenje pozne PB z zapleti je zahtevnejøe in kompleksnejøe kot zdravljenje zgodnje PB (slika 2). V primeru motoriœnih zapletov PB se nadaljuje z iskanjem optimalne terapije, ki obiœajno vkljuœuje soœasno terapijo veœ antiparkinsonikov in/ali uporabo takønih dostavnih sistemov, ki zagotavljajo manjøe nihanje med maksimalnimi in minimalnimi plazenskimi koncentracijami levodope (intraduodenalna aplikacija levodope, subkutana aplikacija apomorfina, transdermalna aplikacija in ostale peroralne oblike s podaljøanim sproøœanjem) (20, 21, 23). Oba pristopa sta osnovana na vzpostavitvi kontinuirane dopaminergiœne stimulacije (CDS), katere namen je zmanjøati nihanje v kliniœnem uœinku dopaminergikov ter s tem zmanjøati incidenco motoriœnih zapletov pri PB (21-24). 3 Zdravljenje Parkinsonove bolezni z levodopo Levodopa se vedno odmerja v kombinaciji s perifernim zaviralcem dekarboksilaze (PDI), ki izven centralnega æivœnega sistema (CNS) Slika 2: Z dokazi podprta priporoœila Evropske zveze zdruæenj nevrologov (EFNS) za farmakoterapijo napredovale Parkinsonove bolezni z zapleti (20). SR - oblika s podaljøanim sproøœanjem, COMT; katehol-O-metiltransferaza, MAO-B; monoaminooksidaza tipa B, agonisti DR; agonisti dopaminskih receptorjev. Figure 2: The European Federation of Neurological Societes (EFNS) evidence based recommendations for the managenent of late (complicated) Parkinson's disease (20). farm vestn 2008; 59 83 Pregledni œlanki - Review Articles prepreœuje pretvorbo levodope v dopamin ter poslediœno zmanjøa neæelene uœinke, ki bi jih na periferiji povzroœil eksogeni dopamin. Farmakokinetika levodope je zelo kompleksna in variabilna. Po peroralni aplikaciji oblike levodope/PDI s takojønjim sproøœanjem se levodopa hitro absorbira s pomoœjo aktivnega transportnega sistema v tankem œrevesju. Variabilnost v hitrosti in obsegu absorpcije levodope je zelo velika in zavisi od (24, 25): • fizioloøkih pogojev v gastrointestinalnem traktu oz. hitrosti praznjenja æelodca, • hrane (visoka vsebnost proteinov v hrani zmanjøuje obseg absorpcije zaradi tekmovanja aminokislin z levodopo), • aktivnosti PDI v lumnu prebavnega trakta oz. pri prvem prehodu skozi jetra. Peroralne farmacevtske oblike z levodopo je potrebno jemati pred obrokom ali vsaj nekaj œasa po njem, pomembno je tudi izogibanje visoko proteinski prehrani. Za levodopo je znaœilen zelo hiter upad plazemskih koncentracij, predvsem zaradi velike hitrosti eliminacije. Dekarboksilacija do dopamina je najpomembnejøa metabolna pot levodope. Zaradi soœasnega dajanja PDI je ta metabolna pot zavrta, zato je plazemski oœistek levodope manjøi kot bi bil pri aplikacij levodope brez PDI. V primeru aplikacije levodope s PDI je glavna metabolna pot levodope metiliranje kateholne hidroksilne skupine, ki jo katalizira encim COMT (24, 25). Soœasna aplikacija zaviralcev COMT podaljøa bioloøko razpolovno dobo levodope oz. zmanjøa plazemski oœistek levodope, ostali parametri kot so AUC, Cmax in Cmin pa se poveœajo (26). Pri soœasni aplikaciji zaviralca COMT se nihanje plazemskih koncentracij levodope zmanjøa v primerjavi z obiœajno aplikacijo levodpe/PDI. Podoben vpliv na farmakokinetiœni profi levodope imajo tudi oblike levodope/PDI s podaljøanim sproøœanjem -nihanje med Cmax in Cmin se zmanjøa (24, 25). Levodopa prehaja skozi krvnomoægansko pregrado s pomoœjo nasitljivega sistema facilitiranega transporta, s katerim se prenaøajo tudi nekatere aminokisline. Dekarboksilacija levodope v CNS je zadnj proces v verigi procesov, s katerimi lahko opiøemo dostavo eksogenega dopamina na æeleno mesto delovanja, kar je glavni cilj terapije z levodopo (25) Kliniœni uœinek pri farmakoterapiji PB ovrednotijo z oceno bolnikove motoriœne funkcije, in sicer z uporabo lestvic, pri katerih se ocenjuje intenziteta doloœenih parametrov oz. motenj. Najpogosteje se v kliniœnih raziskavah uporabljata enotna lestvica za oceno Parkinsonove bolezni (ang. Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS) ter lestvica CURS (ang. Columbia University Rating Scale). Pri obeh lestvicah je intenziteta posameznih motenj ocenjena po petstopenjski lestvici od 0 (najboljøe) do 4 (najslabøe). Œasovni potek kliniœnega uœinka terapije je predstavljen kot vsota ocene posameznih motenj ob doloœenem œasu. Odvisnost med koncentracijo antiparkinsonika na mestu delovanja in kliniœnim uœinkom izraæenim z npr. vsoto CURS lahko opiøemo v skladu s padajoœim Hillovim modelom in sicer: vsota CURS = £, - t_ • -=-------— u max tC^ + U' kjer E0 predstavlja oceno osnovne motoriœne motnje, ko ni uœinka, EMAX maksimalno zmanjøanje osnovne motnje, C oznaœuje koncentracijo uœinkovine na mestu delovanja, EC50 koncentracijo, ki sproæi polovico maksimalnega uœinka ter Hillov faktor n, ki je merilo za strmino krivulje (27). V kliniœnih raziskavah so ugotovili, da plazemske koncentracije levodope po aplikaciji pripravka s takojønim sproøœanjem niso v korelaciji s kliniœnim uœinkom. Uœinek nastopi s œasovno zakasnitvijo glede na œas maksimalnih plazemskih koncentracij. Plazemske koncentracije pa je moœ povezati s kliniœnim uœinkom kljub njun navidezni nepovezanosti, in sicer s pomoœjo hipotetiœnega prostora uœinka. Hipotetiœni prostor uœinka lahko interpretiramo kot mesto delovanja uœinkovine (biofaza). Zamik med œasom maksimalnih plazemskih koncentracij in œasom maksimalnega uœinka levodope je lahko posledica prehoda levodope skozi krvnomoægansko pregrado in/ali pretvorbe v eksogeni dopamin (28). S postavitvijo populacijskega FK/FD modela levodope je moœ opisati povezavo med odmerjanjem levodope, variabilnostjo v plazemskih koncentracijah levodope ter nihanjem kliniœnega uœinka oz. pojavom motoriœnih zapletov. S pomoœjo takønega modela lahko opredelimo dejavnike, s katerimi lahko pojasnimo vzroke za pojav zapletov. Ugotovili so, da se zaradi manjøega nihanja med Cmax in Cmin levodope po aplikaciji oblike s podaljøanim sproøœanjem zmanjøa incidenca nekaterih zapletov (28). Pri tej aplikaciji se namreœ uœinek enega odmerka podaljøa, kar lahko reøi problem manjøega uœinkovanja levodope œez noœ ali ob koncih odmernega intervala (28) Problematiœna pa lahko postane zakasnitev uœinkovanja levodope po prvem jutranjem odmerku in sicer zaradi poœasnejøe absorpcije levodope in poslediœno zamika v zaœetku delovanja. Reøitev takega primera je aplikacija kombinacije oblike s takojønjim sproøœanjem in oblike s podaljøanim sproøœanjem (21). Na œasovni potek kliniœnega uœinka levodope pa ne vplivajo samo farmakokinetiœni parametri. S pomoœjo FK/FD modeliranja so ugotovili da se razpolovni œas prehoda levodope v biofazo zmanjøa z napredovanjem bolezni (27). Poslediœno se skrajøa trajanje uœinka levodope, pojav fenomena vklop-izklop postane bolj oœiten æe pri manjøih nihanjih v plazemskih koncentracijah levodope. Zaradi zmanjøane kapacitete dopamina, ki nastopi v poznejøih stadijih PB, so motoriœni uœinki øe bolj odvisni od eksogenega dopamina iz levodope. Reøitev je kombinacija levodope z agonisti dopaminskih receptorjev (21) Parameter EC50 predstavlja tudi mejno koncentracijo za dosego uœinka oz. minimalno efektivno koncentracijo. Ugotovili so, da imajo bolniki z dolgotrajno PB in moœno izraæenimi hiperkinezijami, dvakrat veœje vrednosti za EC50 kot bolniki z zgodnjo PB (27). Ti bolniki potrebujejo viøje koncentracije levodope v biofazi. Terapevtsko okno levodope se zoæi. Obenem pa se zaradi nihanja plazemskih koncentracij levodope poveœa tveganje za pojav hiperkinezij. Œe zmanjøamo odmerek levodope poveœamo tveganje za pojav distonij (»off« faza), ki so za bolnika s PB bolj moteœi kot pojav hiperkinezij (20, 22). Reøitev je v vzpostavitvi kontinuirane oz. konstantne dopaminergiœne stimulacije (CDS), s katero lahko zmanjøamo nihanja koncentracij dopaminergikov ter ohranimo koncentracije dopaminergika znotraj zoæenega terapevtskega okna (23). Novejøe zdravilo, s katerim lahko na neinvaziven naœin doseæemo minimalno nihanje v plazemskih koncentracijah, je transdermalni obliæ z rotigotinom, agonistom 84 farm vestn 2008; 59 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni dopaminskih receptorjev. V kliniœni raziskavi so ugotovili, da soœasna terapija levodope in enkrat dnevna aplikacija 10-cm2 transdermalnega obliæa rotigotina pri napredovali PB zmanjøa trajanje faze brez uœinka (»off« faze), ne da bi se ob tem poveœala incidenca hiperkinezij (29). 4 Zakljuœek Zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni z zdravili je øe vedno simptomatsko in pri veœini bolnikov se napredovanja teh dveh bolezni ne zaustavi. Z vsakim poslabøanjem bolezni pa je vse teæje zagotavljati optimalno odmerjanje zdravil glede na uœinkovitost in varnost. Razmerje med uœinkovitostjo in varnostjo teh zdravil se lahko izboljøa z razvojem novih naœinov aplikacij uœinkovin za simptomatsko zdravljenje AB in PB, s katerimi je mogoœe doseœi minimalna nihanja v plazemskih koncentracijah teh uœinkovin 5 Literatura 1. Waldemar G, Dubois B, Emre M et al. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol 2007; 14 (1): 1-26. 2. Sket D. Alzheimerjeva bolezen. In: Ribariœ S. Izbrana poglavja iz patoloøke fiziologije; 9. izdaja. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inøtitut za patoloøko fiziologijo, 2001: 305-313. 3. Robinson DM, Keating GM. Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease. Drugs 2006; 66 (11): 1515-1534. 4. Register zdravil Republike Slovenije, X. izdaja: http://www.ivz.si/knjiznica/arhiv/reg_zdravil2/RZ_ATCN.HTM (zadnja posodobitev: 12.12.2007, dostopano: 22.4.2008) 5. Seow D, Gauthier S. Pharmacotherapy of Alzheimer disease. Can J Psychiatry 2007; 52 (10): 620-629. 6. Raina P, Santaguida P, Ismaila A et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2008; 148 (5): 379-397. 7. Jann MW, Shirley KL, Small GW. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of cholinesterase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (10): 719-739. 8. http://www.zdravila.net (dostopano: 22.4.2008). 9. http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm (dostopano: 22.4.2008). 10. Piotrovsky V, Van Peer A, Van Osselaer N et al. Galantamine population pharmacokinetics in patients with Alzheimer's disease: modeling and simulations. J Clin Pharmacol 2003; 43 (5): 514-523. 11. Robinson DM, Plosker GL. Galantamine extended release. CNS Drugs 2006; 20 (8): 673-681, discussion 682-673. 12. Williams BR, Nazarians A, Gill MA. A review of rivastigmine: a reversible cholinesterase inhibitor. Clin Ther 2003; 25 (6): 1634-1653. 13. Cummings J, Lefevre G, Small G et al. Pharmacokinetic rationale for the rivastigmine patch. Neurology 2007; 69 (Suppl 1): S10-13. 14. Winblad B, Grossberg G, Frolich L et al. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology 2007; 69 (Suppl 1): S14-22. 15. Lefevre G, Pommier F, Sedek G et al. Pharmacokinetics and bioavailability of the novel rivastigmine transdermal patch versus rivastigmine oral solution in healthy elderly subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48 (2): 246-252. 16. Kornhuber J, Kennepohl EM, Bleich S et al. Memantine pharmacotherapy: a naturalistic study using a population pharmacokinetic approach. Clin Pharmacokinet 2007; 46 (7): 599-612. 17. Æivin M. Parkinsonova bolezen. In: Ribariœ S. Izbrana poglavja iz patoloøke fiziologije; 9. izdaja. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inøtitut za patoloøko fiziologijo, 2001: 323-334. 18. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U et al. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol 2006; 13 (11) 1170-1185. 19. http://www.duodopa.co.uk/pages/duodopatreatment.asp (dostopano: 22.4.2008). 20. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U et al. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol 2006; 13 (11): 1186-1202. 21. van Laar T. Levodopa-induced response fluctuations in patients with Parkinson's disease: strategies for management. CNS Drugs 2003; 17 (7): 475-489. 22. Jankovic J, Stacy M. Medical management of levodopa-associated motor complications in patients with Parkinson's disease. CNS Drugs 2007; 21 (8): 677-692. 23. Steiger M. Constant dopaminergic stimulation by transdermal delivery of dopaminergic drugs: a new treatment paradigm in Parkinson's disease. Eur J Neurol 2008; 15 (1): 6-15. 24. Nyholm D. Pharmacokinetic optimisation in the treatment of Parkinson's disease : an update. Clin Pharmacokinet 2006; 45 (2) 109-136. 25. Deleu D, Northway MG, Hanssens Y. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs used in the treatment of Parkinson's disease. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (4): 261-309. 26. Baas H, Zehrden F, Selzer R et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of levodopa with and without tolcapone in patients with Parkinson's disease. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (5): 383-393. 27. Harder S, Baas H. Concentration-response relationship of levodopa in patients at different stages of Parkinson's disease. Clin Pharmacol Ther 1998; 64 (2): 183-191 28. Harder S, Baas H, Bergemann N et al. Concentration-effect relationship of levodopa in patients with Parkinson's disease after oral administration of an immediate release and a controlled release formulation. Br J Clin Pharmacol 1995; 39 (1): 39-44. 29. Baldwin CM, Keating GM. Rotigotine transdermal patch: a review of its use in the management of Parkinson's disease. CNS Drugs 2007; 21 (12): 1039-1055. farm vestn 2008; 59 85