378 Zdrav Vestn | julij – avgust 2018 | Letnik 87 MetaboLne in horMonske Motnje Klinični oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Matjaž Homan, e: matjaz. homan@guest.arnes.si Ključne besede: občutljivost na antibiotike; otroci; eradikacija; bakterija Helicobacter pylori Key words: antibiotic susceptibility; children; eradication; Helicobacter pylori Prispelo: 26. 8. 2017 Sprejeto: 28. 11. 2017 Obravnava otrok, okuženih z bakterijo Helicobacter pylori Approach to Helicobacter pylori infection in paediatric population Matjaž Homan Izvleček Prevalenca okužbe z bakterijo Helicobacter pylori v razvitem svetu je nižja od 20 %. Ta okužba pri otrocih v večini primerov povzroči kronični gastritis brez simptomov. Kronične bolečine v trebu- hu, če ob endoskopiji zgornjih prebavil ne odkrijemo erozij ali ulkusov, pri otrocih niso povezane z bakterijsko okužbo. Glede na to ni priporočljivo diagnosticiranje okužbe s Helicobacter pylori z neinvazivnimi testi v otroštvu. Zdravljenje naj se usmeri glede na antibiotično odpornost seva bakterije, ki smo jo osamili iz biopta želodčne sluznice ob endoskopiji zgornjih prebavil. V članku so povzeta priporočila, ki jih je ob sodelovanju avtorja članka oblikoval letos Odbor za okužbo z bakterijo Helicobacter pylori v okviru Severnoameriškega in Evropskega pediatričnega združenja za gastroenterologijo, hepatologijo in prehrano (NASPGHAN, ESPGHAN) na osnovi sistematične- ga pregleda objavljenih raziskav s tega področja. Abstract Prevalence of Helicobacter pylori infection has decreased significantly in recent years, especially in the developed world where it dropped below 20 %. In the majority of cases in children, He- licobacter pylori causes asymptomatic chronic gastritis. Systematic reviews and meta-analysis showed that recurrent abdominal pains in children are not associated with bacterial infection. Therefore “test and treat” strategy is not recommended in paediatric population. Eradication therapy should be prescribed according to antimicrobial sensitivity of the bacterial strain ob - tained during endoscopy. The article summarizes recent recommendations and guidelines of the joint North American and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN, ESPGHAN) published this year and based on the systemic review of publi- shed studies from the field. Citirajte kot/Cite as: Homan M. Obravnava otrok, okuženih z bakterijo Helicobacter pylori. Zdrav Vestn. 2018;87(7–8):378–84. DOI: 10.6016/ZdravVestn.2646 1. Uvod Z bakterijo Helicobacter pylori (H. pylori) se večinoma okužimo v otroštvu. Gre še vedno za najpogostejšo okužbo pri ljudeh, čeprav prevalenca okužbe v razvitem svetu vztrajno upada in je med 15 % in 20 % (1,2). Za razliko od odraslih bolnikov, pri katerih je kronična okuž‑ ba s H. pylori pomemben povzročitelj raka želodca, gre pri otrocih večinoma za okužbo brez simptomov, ki je lah‑ ko povezana celo s koristnimi vplivi na imunski sistem okuženega otroka (3). @publisher.id: 2646 @primary-language: sl, en @discipline-en: Microbiology and immunology, Stomatology, Neurobiology, Oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry @discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, Stomatologija, Nevrobiologija, Onkologija, Reprodukcija človeka, Srce in ožilje, Metabolne in hormonske motnje, Javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija @article-type-en: Editorial, Original scientific article, Review article, Short scientific article, Professional article @article-type-sl: Uvodnik, Izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, Klinični primer, Strokovni članek @running-header: Obravnava otrok, okuženih z bakterijo Helicobacter pylori @reference-sl: Zdrav Vestn | julij – avgust 2018 | Letnik 87 @reference-en: Zdrav Vestn | July – August 2018 | Volume 87 Obravnava otrok, okuženih z bakterijo Helicobacter pylori 379 StROKOVNI čLANEK Ob vsesplošni prepogosti uporabi anti‑ biotikov in s tem visoki stopnji odpor‑ nosti proti antibiotikom pa je zdravljenje okužbe s H. pylori pri otrocih vse manj uspešno in je v zadnjih letih padlo pod želenih 90 % (4). Kljub številnim razi‑ skavam znanstvenikom ni uspelo do‑ kazati povezave med okužbo s H. pylori in kroničnimi bolečinami pri otrocih, ki nimajo dokazanih erozij ali razjed v področju sluznice zgornjih prebavil (5). Tudi zato se obravnava okužbe s H. pylori pri otrocih pomembno razliku‑ je glede na odrasle bolnike. Pri otrocih diagnosticiranje in zdravljenje nista ved‑ no potrebni. V nadaljevanju prispevka razpravljam o pomembnejših zaključkih priporočil, ki smo jih izdali letos in velja‑ jo samo za razviti svet, saj je prevalenca okužbe v nerazvitem svetu izrazito višja in v povprečju presega 80 % prebivalstva. 2. Strategija »testiraj in zdravi« (»Test and treat«) pri otrocih ni smiselna Pri odraslih bolnikih se za zdravlje‑ nje okužbe uporablja t. i. strategija »te‑ stiraj in zdravi«. Ob dolgotrajnih te‑ žavah v zgornjih prebavilih se glede na priporočila z neinvazivnim testom, bodisi antigenskim testom iz blata, bo‑ disi z ureaznim dihalnim testom, lahko diagnosticira okužba in pri pozitivnem rezultatu predpiše eradikacijsko empi‑ rično zdravljenje. Pri otrocih tak način odkrivanja okužbe s H. pylori ni smise‑ len, saj kljub številnim raziskavam niso uspeli dokazati, da je kronična bolečina v trebuhu brez erozij ali razjed sluznice zgornjih prebavil povezana z okužbo s H. pylori (3). Ulkusna bolezen pri otro‑ cih pa je zelo redka. Če z endoskopijo zgornjih prebavil dokažemo okužbo pri otroku, ki nima ulkusne bolezni, ne sve‑ tujemo vedno eradikacijskega zdravlje‑ nja. Razlogov za to je več. Raziskave kažejo, da najverjetneje po uspešni era‑ dikaciji gastrointestinalni simptomi pri otroku ne bodo izzveneli. Možnost, da se bo pri otroku v naslednjih desetih le‑ tih razvila zaradi nezdravljene okužbe resnejša bolezen, kot sta razjeda dva‑ najstnika ali limfom MALT, je izredno majhna. Ob tem pa imajo okuženi otroci celo manj možnosti, da bodo zboleli za alergičnimi boleznimi in astmo (6). V času eradikacijskega zdravljenja se v po‑ lovici primerov razvijejo stranski učinki, kot so glavobol, driska, slabost, kovinski okus v ustih itd. Tudi če uspešno opra‑ vimo eradikacijo pri otroku, se moramo zavedati, da obstaja možnost za ponovno okužbo. Glede na raziskavo iz Nemčije, ki ima najverjetneje primerljive epidimi‑ ološke podatke kot Slovenija, je možnost ponovne okužbe 2,3 % letno (7). Če na ‑ ključno odkrijemo bakterijo H. pylori, se v priporočilih svetuje, da otroku/staršem natančno razložimo razloge za oziroma razloge proti eradikacijskemu zdravlje‑ nju (izkoreninjenju bakterije) in se nato skupaj odločimo, ali bomo okužbo zdra‑ vili ali pa jo bomo samo spremljali. 3. Indikacije za aktivno iskanje okužbe s H. pylori pri otrocih Če ima otrok alarmne simptome ali znake v prebavilih, opravimo endosko‑ pijo zgornjih prebavil za etiološko opre‑ delitev težav. V primeru, da najdemo razjedo ali erozije želodca/dvanajstni‑ ka, moramo nujno odvzeti 2–4 vzorce bioptov želodčne sluznice za diagnosti‑ ciranje in kultiviranje H. pylori. Mesec dni po eradikacijskem zdravljenju je z neinvazivnimi testi potrebno preveriti uspešnost zdravljenja. Če izkoreninjenje bakterije ni uspelo, se bo ulkus sluznice želodca ali dvanajstnika najverjetneje 380 Zdrav Vestn | julij – avgust 2018 | Letnik 87 MetaboLne in horMonske Motnje ponovil (8). Če ima otrok kronične bo‑ lečine v trebuhu, ob tem pa nima alar‑ mnih simptomov in znakov, diagnostici‑ ranje bakterijske okužbe ni smiselno, saj gre najverjetneje za funkcionalne težave, ki ne bodo izzvenele, tudi če pri otroku bakterijsko okužbo uspešno ozdravimo. Okužbo s H. pylori pri otroku aktivno iščemo, če ima kronično imunsko trom‑ bocitopenično purpuro (cITP). Glede na objavljene raziskave se število tromboci‑ tov pri otroku poveča po uspešni eradi‑ kaciji okužbe z bakterijo H. pylori (9‑11). Uspešnost zdravljenja je najverjetneje odvisna od prisotnosti virulenčnega gena cagA v genomu seva bakterije H. pylori. Molekularna zgradba beljakovi‑ ne CagA je namreč zelo podobna trom‑ bocitnemu peptidu z molekulsko maso 55 kDa. Po uspešnem izkoreninjenju ne zaznamo več protiteles proti beljako‑ vini CagA, hkrati pa izginejo tudi anti‑ trombocitna protitelesa, zato se število trombocitov poviša. V Sloveniji je 61,2 % otrok okuženih s sevi H. pylori, ki nosi‑ jo v svojem zapisu tudi gen cagA (12,13). Pri otrocih s cITP se izjemoma lahko diagnosticira H. pylori tudi z neinvaziv‑ nimi metodami, kot sta urea dihalni test ali test za določanje antigena H. pylori v blatu. Zaradi trombocitopenije obstaja večja možnost zapleta – krvavitve – ob endoskopiji zgornjih prebavil z odvze‑ mom vzorcev sluznice želodca za osami‑ tev bakterije. Slabokrvnost zaradi pomanjkanja železa (v nadaljevanju slabokrvnost) je v otroštvu zelo pogosta zaradi visokih potreb po železu v obdobju odrašča‑ nja. Večinoma slabokrvnost izzveni po ustreznem zdravljenju s pripravki železa. Slabokrvnost, ki se ne odziva na zdravlje‑ nje s pripravki železa, je lahko posledi‑ ca izgub krvi zaradi ulkusne bolezni, ki jo povzroči H. pylori pri otroku (14). Bakterija železo, vnešeno s hrano, tudi porablja. V primeru, da gre pri otroku za slabokrvnost, ki se ne odziva na zdravlje‑ nje z železom, je zato smiselno opraviti endoskopsko diagnosticiranje okužbe z bakterijo H. pylori in jo pri pozitivnem izvidu tudi zdraviti. Zaenkrat še ni dovolj dokazov, da je kronična okužba s H. pylori lahko vzroč‑ no povezana z nizko rastjo. Nizka rast in bakterijska okužba sta povezani z nižjim ekonomskim standardom, zato je najver‑ jetneje okužba pogostejša pri otrocih, ki so nizke rasti. Doslej je bilo opravljenih že veliko raziskav, ki pa so potekale veči‑ noma v državah z nizkim ekonomskim standardom, zato zaenkrat nizka rast ni z dokazi podprt razlog za aktivno iskanje okužbe s H. pylori pri otroku (15). 4. Diagnoza bakterijske okužbe Za razliko od odraslih bolnikov je potrebno za zanesljiv dokaz okužbe s H. pylori pri otrocih opraviti endoskopijo zgornjih prebavil z odvzemom vzorcev sluznice želodca. Za dokaz okužbe mora biti pozitivna bakterijska kultura ali his‑ topatološki izvid s še enim testom, ki ga opravimo iz biopta želodčne sluznice: hitri ureazni test, molekularni test (dokaz bakterij s polimerazno verižno reakcijo). V primeru aktivne krvavitve iz prebavil je najbolj zanesljiv molekularni test (16). Med temi testi je 100‑odstotno zanesljiva le kultivacija bakterije. Prevalenca okuž‑ be pri otrocih je vse nižja, zato so ostali testi postali manj zanesljivi in ne zadoš‑ ča več samo pozitiven histopatološki iz‑ vid. Poleg tega je hitri ureazni test manj zanesljiv pri otrocih, mlajših od petih let, najverjetneje zaradi manjšega števi‑ la bakterij na sluznici želodca. Uporaba seroloških testov z določanjem koncen‑ tracije IgA ali IgG bodisi v serumu, krvi, slini ali urinu pa se ne priporoča več niti v epidemiološke namene. Obravnava otrok, okuženih z bakterijo Helicobacter pylori 381 StROKOVNI čLANEK Mesec dni ali več po zaključku eradi‑ kacijskega zdravljenja je potrebno preve‑ riti uspešnost. Preverimo jo lahko z ne‑ invazivnimi testi, kot sta ureazni dihalni test (13C‑UBT) ali monoklonski test za določanje antigena H. pylori v blatu. Ostali neinvazivni testi so premalo za‑ nesljivi. Zavedati se moramo tudi, da je pri otrocih, mlajših od šestih let, zaradi manjše prostornine pljuč in drugačne stopnje tvorjenja ogljikovega dioksida ureazni dihalni test lahko lažno poziti‑ ven (17). Poleg tega majhni otroci težje sodelujejo pri dihalnem testu. 5. Zdravljenje okužbe z bakterijo H. pylori 5.1. Prvo zdravljenje Eradikacijsko zdravljenje predpiše‑ mo glede na antibiogram seva bakterije. Da izboljšamo občutljivost kultiviranja bakterije, je potrebno opraviti prenos vzorcev želodčne sluznice do laborato‑ rija v ustreznem transportnem gojišču. Za izboljšanje občutljivosti metode z odkrivanjem mešanih okužb (z več kot enim sevom naenkrat) je priporočljivo, da odvzamemo vsaj dva vzorca, enega iz sluznice antruma in drugega iz sluznice korpusa želodca. Pri tem lahko oba vzor‑ ca za mikrobiološko analizo oddamo v istem transportnem gojišču. Kljub temu, da zdravimo ciljano – glede na antibiogram seva, je uspeh eradikacijskega zdravljenja še vedno manjši od želenih 90 % (18). V raziskavi iz Slovenije, ki smo jo objavili pred krat‑ kim, je izkoreninjenje bakterije uspelo v 85,9 % (19). Najpomembnejši razlog za slabši uspeh eradikacije je bil v tem pri‑ meru slabši interes za zdravljenje (kom‑ plianca). Glede na raziskavo je potrebno prejeti vsaj 90 % predpisanih zdravil, da je lahko izkoreninjenje H. pylori us‑ pešno (20). Razlog za slabši interes za Tabela 1: Priporočeni odmerki zdravil glede na telesno težo otroka. Zdravilo Telesna teža otroka Zjutraj Zvečer ZPč 15–24 kg 20 mg 20 mg 25–34 kg 30 mg 30 mg > 35 kg 40 mg 40 mg aM 15–24 kg 500 mg (750 mg*) 500 mg (750 mg*) 25–34 kg 750 mg (1000 mg*) 750 mg (1000 mg*) > 35 kg 1000 mg (1500 mg*) 1000 mg (1500 mg*) kL 15–24 kg 250 mg 250 mg 25–34 kg 500 mg 250 mg > 35 kg 500 mg 500 mg Me 15–24 kg 250 mg 250 mg 25–34 kg 500 mg 250 mg > 35 kg 500 mg 500 mg Legenda: ZPč – zaviralec protonske črpalke, AM – amoksicilin, KL – klaritromicin, ME – metronidazol * visoki odmerki AM 382 Zdrav Vestn | julij – avgust 2018 | Letnik 87 MetaboLne in horMonske Motnje zdravljenje je večje število različnih zdravil, 14‑dnevno zdravljenje in pogost pojav stranskih učinkov. Pred pričetkom je otroku/staršem potrebno natančno razložiti shemo zdravljenja, pričakovane stranske učinke in predvsem, kako zelo pomembno za uspeh zdravljenja je, da prejme otrok vsa predpisana zdravila. Zdravljenje okužbe z bakterijo H. pylori pri otroku traja 14 dni. Odmerki zdravil so navedeni glede na otrokovo telesno težo (Tabela 1). Priporočila za prvo zdravljenje glede na občutljivost seva bakterije so: 1. Zaviralec protonske črpalke (ZPČ), amoksicilin (AM), klaritromicin (KL) (sev ni rezistenten). 2. ZPČ, AM, metronidazol (ME) (sev je rezistenten na KL). 3. ZPČ, AM, KL (sev je rezistenten na ME). 4. ZPČ, AM (visoki odmerki (Tabela 1), ME (sev je rezistenten na KL in ME). 5. ZPČ, AM (visoki odmerki (Tabela 1)), ME (antibiograma seva nimamo). Uspeh je v največji meri odvisen od občutljivosti seva na antibiotike. V Sloveniji je odpornost na KL pri otrocih višja kot 20 %, medtem ko je pri odrasli populaciji nekoliko nižja. Odpornost na ME pa je višja od 20 % tako pri otrocih kot pri odraslih bolnikih (19,21,22). Če podatka o občutljivosti seva na antibio‑ tike nimamo, potem v zdravljenje prve izbire ne vključimo KL zaradi visoke od‑ pornosti pri otrocih v Sloveniji. Sekvenc ̌no zdravljenje je eden mo‑ žnih načinov zdravljenja okužbe z bakte‑ rijo H. pylori in je sestavljeno iz 10‑dnev‑ nega zdravljenja: z ZPČ in AM prvih pet dni, nato pa v naslednjih petih dneh kombinacija KL in ME. Desetdnevno sekvenčno zdravljenje se pri otrocih ni izkazalo za dovolj uspešno, če je bil sev odporen na KL. Lahko jo lahko uporabi‑ mo pri otrocih kot alternativo predlaga‑ nemu prvemu zdravljenju z ZPČ, AM in KL, pri katerem bakterijski sev ni odpo‑ ren niti na ME in še posebno ne na KL. Eradikacijska shema, ki vključuje biz‑ mutov pripravek (ZPČ, dva antibiotika), se lahko uporablja tudi pri otrocih in je na mestu kot alternativna terapija v pri‑ meru dvojno rezistentnih sevov ali v pri‑ meru, da seva nismo kultivirali. Rezultati večine metaanaliz o vlogi probiotikov kot možne dodatne tera‑ pije pri zdravljenju okužbe z bakterijo H.pylori pri odraslih kažejo na to, da je specifične seve probiotikov v zadostnih količinah smiselno dodajati običajnim eradikacijskim shemam (23). Vloga pro ‑ biotikov, kot dodatne terapije, s katero izboljšamo delež uspešnega zdravljenja in zmanjšamo pogostost stranskih učin‑ kov eradikacije pri otrocih, pa še ni ja‑ sna. Zaenkrat je bilo objavljenih premalo kakovostnih raziskav pri otrocih s spe‑ cifičnimi probiotičnimi sevi bakterij, da bi probiotike lahko uvrstili v shemo za zdravljenje okužbe. 5.2. Zdravljenje otroka, če prva terapija ni bila uspešna Uspešnost zdravljenja je potrebno vedno preveriti z ureaznim dihalnim testom ali monoklonskim testom za do‑ kaz bakterije H. pylori antigena v blatu. Če je bilo zdravljenje neuspešno, eradi‑ kacijski protokol zamenjamo. Možnosti zdravljenja imamo manj kot pri odraslih bolnikih, kar je še dodaten razlog, za‑ kaj je potrebno pravilno izbrati že prvo zdravljenje. Čas drugega zdravljenja traja prav tako 14 dni. Priporočila za drugo zdravljenje glede na občutljivost seva bakterije in glede na prvo eradikacijsko shemo so: 1. ZPČ, AM, ME (sev ni bil rezistenten; prva terapija z ZPČ, AM, KL). Obravnava otrok, okuženih z bakterijo Helicobacter pylori 383 StROKOVNI čLANEK 2. ZPČ, AM, KL (sev ni bil rezistenten; prva terapija z ZPČ, AM, ME). 3. ZPČ, AM (visoki odmerki (Tabela 1)), ME ali ponovi endoskopijo (antibi‑ ogram seva in zdravi glede na izvid) (sev ni bil rezistenten; prvo zdravlje‑ nje je bila sekvenčna terapija). 4. ZPČ, AM (visoki odmerki (Tabela 1)), ME (sev je bil rezistenten na KL; prvo zdravljenje z ZPČ, AM, ME). 5. ZPČ, AM (visoki odmerki (Tabela 1)),ME ali ponovi endoskopijo (anti‑ biogram seva in zdravi glede na izvid) (sev je bil rezistenten na ME; prvo zdravljenje z ZPČ, AM, KL). 6. ZPČ, AM (visoki odmerki (Tabela 1)),ME ali ponovi endoskopijo (anti‑ biogram seva in zdravi glede na izvid) (antibiograma seva nismo imeli; prvo zdravljenje PPI, dva antibiotika). Vsekakor se mora druga terapevtska shema ob neuspešni prvi eradikaciji predpisati glede na občutljivost seva in prvi način zdravljenja. Raziskave pri od‑ raslih kažejo na to, da je smiselno povi‑ šati odmerek ZPČ in ME (24). Pri otro ‑ cih smo že v osnovni shemi predvideli višji odmerke ZPČ, če jih primerjamo s priporočili iz leta 2011 (25). V raziskavi iz leta 2011 pa so zaključili, da je pri okužbi otrok s sevom, odpornimi proti ME in KL, smiselno uporabiti visoke odmerke ZPČ in AM, kar smo tudi upoštevali v predlaganih načinih zdravljenja (20). 6. Zaključki Uspeh zdravljenja okužbe z bakterijo H. pylori je precej manjši od priporoče‑ nih 90 %, zato je potrebno antibiotike za 14‑dnevno zdravljenje izbrati glede na občutljivost seva, s katerim je otrok oku‑ žen. Uporabiti moramo visoke odmerke ZPČ. Otroku/staršem je potrebno pred začetkom zdravljenja podrobno razloži‑ ti, kako pomembno je, da se pri otroku dosledno izvede predpisano zdravljenje in zaužijejo vsa predpisana zdravila. KL uporabimo le pri tistih bolnikih, ki do‑ kazano niso okuženi s sevom, ki je od‑ poren za KL. Če antibiotična odpornost seva bakterije ni znana in testa ne more‑ mo opraviti, predpišemo trojno zdravlje‑ nje z ZPČ, ME in AM v visokem odmer‑ ku. Mesec dni po zaključku zdravljenja z ureaznim dihalnim testom ali testom za dokaz antigena bakterije H. pylori v blatu preverimo uspeh zdravljenja. Zdravljenje po neuspešnem prvem zdra‑ vljenju je težko izbrati, saj je pri otrocih izbor antibiotikov omejen, poleg tega pa je raziskav z zahtevnejšimi eradikacijski‑ mi shemami pri otrocih malo. Rezultati novih prospektivnih raz‑ iskav pri otrocih, ki bi vključevali zdravljenje z bizmutovimi pripravki, te‑ rapijo s tremi antibiotiki in zdravljenje s specifičnimi probiotičnimi sevi, nam bi pomagali pri optimiziranju eradikacij‑ skega zdravljenja drugega reda. V bližnji prihodnosti si veliko obetamo tudi od razvoja cepiva za zaščito pred okužbo z bakterijo H. pylori (26). Literatura 1. Jones NL, Koletzko S, Goodman K, Bontems P, Cadranel S, Casswall t , et al.; ESPGHAN, NASPGHAN. Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 Jun;64(6):991–1003. 2. Homan M, Hojsak I, Kolaček S. Helicobacter pylori in pediatrics. Helicobacter. 2012 Sep;17 Suppl 1:43–8. 3. Sierra MS, Hastings EV, Goodman KJ. What do we know about benefits of H. pylori treatment in childhood? Gut Microbes. 2013 Nov-Dec;4(6):549–67. 4. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut. 2010 Aug;59(8):1143–53. 384 Zdrav Vestn | julij – avgust 2018 | Letnik 87 MetaboLne in horMonske Motnje 5. Spee LA, Madderom MB, Pijpers M, van Leeuwen Y, Berger MY. Association between helicobacter pylori and gastrointestinal symptoms in children. Pediatrics. 2010 Mar;125(3):e651–69. 6. Holster IL, Vila AM, Caudri D, den Hoed CM, Perez-Perez GI, Blaser MJ, et al. the impact of Helicobacter pylori on atopic disorders in childhood. Helicobacter. 2012 Jun;17(3):232–7. 7. Feydt-Schmidt A, Kindermann A, Konstantopoulos N, Demmelmair H, Ballauff A, Findeisen A, et al. Rein- fection rate in children after successful Helicobacter pylori eradication. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Oct;14(10):1119–23. 8. Bontems P , Kalach N, Vanderpas J, Iwanczak B, Casswall t , Koletzko S, et al. Helicobacter pylori Infection in European children with gastro-duodenal ulcers and erosions. Pediatr Infect Dis J. 2013 Dec;32(12):1324–9. 9. Brito HS, Braga JA, Loggetto SR, Machado RS, Granato CF, Kawakami E. Helicobacter pylori infection & immune thrombocytopenic purpura in children and adolescents: A randomized controlled trial. Platelets. 2015;26(4):336–41. 10. Russo G, Miraglia V, Branciforte F, Matarese SM, Zecca M, Bisogno G, et al.; AIEOP-ItP Study Group. Effect of eradication of Helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia: a prospective, controlled, multicenter study. Pediatr Blood Cancer. 2011 Feb;56(2):273–8. 11. Ferrara M, Capozzi L, Russo R. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet count in children with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Hematology. 2009 Oct;14(5):282–5. 12. Homan M, Luzar B, Kocjan BJ, Orel R, Mocilnik t , Shrestha M, et al. Prevalence and clinical relevance of cagA, vacA, and iceA genotypes of Helicobacter pylori isolated from Slovenian children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Sep;49(3):289–96. 13. Homan M, Šterbenc A, Kocjan BJ, Luzar B, Zidar N, Orel R, et al. Prevalence of the Helicobacter pylori babA2 gene and correlation with the degree of gastritis in infected Slovenian children. Antonie van Leeuwenhoek. 2014 Oct;106(4):637–45. 14. thankachan P, Muthayya S, Sierksma A, Eilander A, thomas t , Duchateau GS, et al. Helicobacter pylori in- fection does not influence the efficacy of iron and vitamin B(12) fortification in marginally nourished Indian children. Eur J Clin Nutr. 2010 Oct;64(10):1101–7. 15. Goodman KJ, Correa P , Mera R, Yepez MC, Cerón C, Campo C, et al. Effect of Helicobacter pylori infection on growth velocity of school-age Andean children. Epidemiology. 2011 Jan;22(1):118–26. 16. Rimbara E, Sasatsu M, Graham DY. PCR detection of Helicobacter pylori in clinical samples. Methods Mol Biol. 2013;943:279–87. 17. Leal YA, Flores LL, Fuentes-Pananá EM, Cedillo-Rivera R, t orres J. 13C-urea breath test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2011 Aug;16(4):327–37. 18. Graham DY, Lee YC, Wu MS. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:177–86 e3; Discussion e12–3. 19. Butenko t , Jeverica S, Orel R, Homan M. Antibacterial resistance and the success of tailored triple therapy in Helicobacter pylori strains isolated from Slovenian children. Helicobacter. 2017;22(5):e12400. 20. Schwarzer A, Bontems P, Urruzuno P, Kalach N, Iwanczak B, Roma-Giannikou E, et al. Sequential therapy for Helicobacter pylori Infection in t reatment-naïve Children. Helicobacter. 2016 Apr;21(2):106–13. 21. t epeš B, Vujasinović M, Šeruga M, Stefanovič M, Forte A, Jeverica S. Randomized clinical trial comparing 10- day sequential, 7-day concomitant and 7-day standard triple therapies for Helicobacter pylori eradication. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Jun;28(6):676–83. 22. Jeverica S, t epeš B, Ihan A, Skvarč M. Primarna odpornost bakterije Helicobacter pylori. Zdrav Vestn. 2010;79(1):25–30. 23. Zhu R, Chen K, Zheng YY, Zhang HW, Wang JS, Xia Y J, et al. Meta-analysis of the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy. World J Gastroenterol. 2014 Dec;20(47):18013–21. 24. Molina-Infante J, Lucendo AJ, Angueira t , Rodriguez-t ellez M, Perez-Aisa A, Balboa A, et al.; European Registry on H. pylori management (Hp–EuReg). Optimised empiric triple and concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in clinical practice: the OPtRICON study. Aliment Pharmacol ther. 2015 Mar;41(6):581–9. 25. Koletzko S, Jones NL, Goodman KJ, Gold B, Rowland M, Cadranel S, et al.; H pylori Working Groups of ESPG- HAN and NASPGHAN. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Aug;53(2):230–43. 26. Zeng M, Mao XH, Li JX, t ong WD, Wang B, Zhang Y J, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-con- trolled, phase 3 trial. Lancet. 2015 Oct;386(10002):1457–64.