69 Ko sem pred petimi leti na Onkolo{kem in{titutu prevzel vodenje skupine za zdravljenje plju~nega raka, se mi je to zdelo skoraj kot kazensko imenovanje. @ivo je bila pred menoj izku{nja izpred dvajsetih let, ko sem za magistrsko nalogo obdeloval rezultate novega zdravljenja plju~nega raka in ko sem moral razo~arano priznati na{o nemo~, da bi spremenili potek bolezni. Kasneje sem delal in raziskoval na podro~jih malignih limfomov, otro{ke onkologije, tumorjev mehkih tkiv, raka prebavil – torej z bolniki, ki smo jih pogosto tudi ozdravili. Naj zdaj na vse to znanje pozabim in se spet posvetim bolnikom, pri katerih naj bi bilo skoraj brez izjeme zdravljenje usmerjeno le v laj{anje bolnikovih te`av? Prav tisti, ki smo bili s svojim delom dolgo odmaknjeni od plju~nega raka, najla`e zaznamo napredek, ki ga je prineslo zadnje desetletje in na zdravljenje gledamo z ve~ upanja. Zgre{ili bi, ~e bi svojo pozornost usmerili le v nove na~ine uravnavanja imunskega odziva in genskega zdravljenja, kjer laboratorijski poskusi veliko obetajo, pri prakti~nem delu pa imamo za zdaj malo oprijemljivega. Najpomembnej{a novost je spoznanje, da lahko tudi s skrbnim na~rtovanjem in usklajenim zdru`evanjem standardnih na~inov zdravljenja – kirurgije, obsevanja in citostatske terapije – dose`emo bistveno ve~, kot se je {e pred kratkim zdelo mogo~e. Novosti pri treh osnovnih na~inih zdravljenja se medsebojno podpirajo: kirurgija, obsevanje in kemoterapija si vzajemno odpirajo vrata. Ozka pozornost le na problem primarnega tumorja ali pa le na sistemsko zdravljenje bolezni nas hitro popelje v slepo ulico. Pri mejno operabilnih tumorjih lahko nove kirur{ke tehnike poka`ejo pravo vrednost le v povezavi z dobro na~rtovanim obsevanjem in z u~inkovito citostatsko terapijo, kar naj zmanj{a nevarnost lokalne ponovitve ali razsoja bolezni. Podobno velja za obsevanje, pa tudi za kemoterapijo. Kot pravi Berta Jereb: tumorji ne berejo na{ih knjig, doktrin in popisov bolezni. Na nas je zato, da raku pogledamo pod ko`o in vnaprej predvidimo, kje nas utegne presenetiti. V zadnjih letih smo za~eli pri nekaterih bolnikih opu{~ati stare, pri nas uhojene poti paliativnega zdravljenja. Ko smo sledili smernicam dobre klini~ne prakse in pravilom klini~nega raziskovanja, smo nekatere novosti po tujih izku{njah povzeli dobesedno, druge pa smo prilagodili na{im razmeram ali jih dopolnili s svojim razumevanjem bolezni. Ta zapis ni pregleden ~lanek ali povzetek sodobnih smernic zdravljenja plju~nega raka. To tudi ni poro~ilo o {tirih klini~nih raziskavah, ki smo jih v skupini za zdravljenje plju~nega raka zastavili v zadnjih nekaj letih. Odlo~il sem se za druga~en, bolj berljiv prikaz. Najprej bomo nekaj besed namenili na{emu odnosu do bolnika s plju~nim rakom. Nato bomo na kratko omenili nekaj izbranih novosti v zdravljenju nedrobnoceli~nega in drobnoceli~nega raka, temu pa bomo prilo`ili zgodbe {estih bolnikov, ki smo jih zdravili v zadnjih letih. Ve~ kot o~itno je, da ne gre za naklju~en izbor bolnikov, pa~ pa za izbrane »zgodbe o uspehu«. Kot je na eni strani res, da tak prikaz ne dokazuje ni~esar, pa je na drugi strani kar verjetno, da bi tem bolnikom {lo slab{e, ~e bi jih zdravili po starem. Do konca tega pisanja bo bralec morda bogatej{i za kak dvom ali premislek – in to je vse. Za kak{ne trdne zaklju~ke je na{ih izku{enj {e mnogo, mnogo premalo. NAŠ ODNOS DO BOLNIKA S PLJU^NIM RAKOM Ob besedah o plju~nem raku mnogi zdravniki pomislijo na brezizhodno napoved bolezni, na trpljenje in umiranje. Mnogim se potihem ali naglas prikrade tudi misel, da jim je kar prav tako, kadilcem namre~. Sami so si priklicali bolezen, torej naj se sedaj ne prito`ujejo nad njo. Naj najprej odgovorim na o~itek o krivdi. Seveda je res, da si je velika ve~ina na{ih bolnikov sama kriva za bolezen. Pa je to res nekaj izjemnega v medicini? Kaj si ni tudi smu~ar kriv za svojo po{kodbo? Imamo pravico, da bi nekomu zaradi njegove krivde odrekli najbolj{o pomo~? Ne, seveda bolnikova krivda za bolezen nikomur ne daje pravice do diskriminacije. Da se zapostavljanje na{ih bolnikov vendarle dogaja, pa ~utimo mnogi zdravniki, ki nam je zaupano delo z bolniki s plju~nim rakom. Ko bomo v glavnem delu tega zapisa govorili o prakti~nih poteh napredka pri zdravljenju plju~nega raka, bo pozoren bralec videl, da skrbno izbiramo bolnike za nekatere drage in zamudne postopke zdravljenja. Bolj kot kolegi, ki delajo z bolniki z drugimi kroni~nimi boleznimi, ~utimo omejitve pri kadrih, pri mo`nostih sprejema v bolni{nico in pri dostopnosti diagnostike in zdravljenja. Pred nekaj meseci sem `e pisal o eti~nih dilemah, kadar smo pri svojih odlo~itvah prisiljeni omejevati {tevilo bolnikov, ki jih lahko zdravimo po novem, dragem postopku. Kdor pi{e ali predava o napredku pri zdravljenju plju~nega raka v zadnjem desetletju, ne ravna prav, ~e se pri svojem prikazu omeji le na podrobnosti samega zdravljenja. ^e primerjamo sedanje stanje s polo`ajem v osemdesetih letih, je najve~ja sprememba zanesljivo v obve{~enosti bolnikov. Mnogi bolniki s plju~nim rakom so v odli~ni splo{ni kondiciji, polni `ivljenja in odlo~eni, da aktivno sodelujejo pri zdravljenju. In ~eprav seveda ne odobravam kajenja, naj vendarle priznam: bolniki s plju~nim rakom so pove~ini prijazni, prijetni ljudje. ^e jih primerjam s kak{nim zate`enim nekadilcem, morda malo manj resno jemljejo `ivljenje – in nato nekateri to svojo razvado drago pla~ajo. ONKOLOGIJA / v `ari{~u Matjaž Zwitter Nove podobe pljuènega raka 70 NOVI POGLEDI NA RADIOTERAPIJO NEDROBNOCELI^NEGA PLJU^NEGA RAKA V svojih pogledih na vlogo obsevanja pri ne- drobnoceli~nem plju~nem raku je bila Evropa desetletja precej bolj zadr`ana od kolegov onstran oceana. Ameri~ani so zagovarjali radikalno obsevanje do znatno vi{jega skupnega odmerka, v Evropi pa je prevladovalo stali{~e, da radikalno obsevanje le zvi{a odstotek komplikacij, ne more pa pomembno izbolj{ati prognoze bolezni. Bolnike smo obi~ajno obsevali v dveh delih: najprej do skupnega odmerka obsevanja 30 Gy v dveh tednih, nato po odmoru treh tednov {e dodatno z okrog 15 Gy. Skupen odmerek obsevanja je bil torej okrog 45 Gy v {estih tednih. Na{e izku{nje po takem obsevanju so bile podobne tujim: tudi pri domnevno omejeni obliki plju~nega raka je pet let pre`ivelo manj kot 3% bolnikov. Pri veliki ve~ini bolnikov namre~ s takim obsevanjem nismo mogli uni~iti tumorja znotraj obsevanega podro~ja, hkrati pa v programu zdravljenja nismo ni~esar ukrenili proti nenehni nevarnosti razvoja oddaljenih zasevkov. V zati{ju, kakr{no je vladalo pri razpravah o radioterapiji plju~nega raka, pa so nas v zadnjem desetletju prijetno vznemirila poro~ila o povsem novem pristopu k radikalnemu obsevanju. Korenine tega novega na~ina obsevanja segajo {e kako desetletje nazaj, ko se je izoblikovalo teoreti~no vodilo: skupni odmerek obsevanja naj bolnik prejme v ~im ve~ majhnih posami~nih frakcijah v ~im kraj{em skupnem ~asu. Tedaj so bili raziskovalci Onkolo{kega in{tituta pod vodstvom Marjana Budihne tudi v svetovnem merilu med prvimi, ki so objavili opazovanja o neugodnem vplivu dolgega skupnega ~asa obsevanja. Tumor namre~ med posameznimi odmerki obsevanja okreva in pre`ivele celice se delijo {e hitreje kot pred obsevanjem. To je bila podlaga za priporo~ilo, da naj bo skupni ~as obsevanja ~im kraj{i. Drugo pomembno spoznanje je, da je kasnih neugodnih posledic obsevanja manj, ~e je obsevanje razdeljeno na {tevilne majhne odmerke. Dolgo je trajalo, preden so uspeli ta radiobiolo{ka spoznanja dokazati tudi v klini~ni praksi. Pred nekaj leti so angle{ki raziskovalci izpeljali {tudijo »CHART – continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy«. V njej so bolnike obsevali z majhnimi posami~nimi odmerki trikrat na dan – zjutraj, opoldne in zve~er, skupni ~as obsevanja pa so skraj{ali na 12 dni in so jih obsevali neprekinjeno tudi preko sobote in nedelje. Ko so v {tudiji z naklju~no izbiro primerjali rezultate takega zdravljenja z obi~ajnim, {est tednov trajajo~im programom obsevanja, so teorijo lepo potrdili. Dve leti po zdravljenju je pre`ivelo 30% bolnikov, ki so bili zdravljeni po programu CHART in le 20% bolnikov, ki so jih obsevali na obi~ajen na~in. Ker je angle{ka {tudija zajela velik vzorec 563 bolnikov, je razlika v uspe{nosti obeh na~inov zdravljenja tudi statisti~no zna~ilna (p < 0.006). Študija CHART ka`e na pomemben napredek v zdravljenju plju~nega raka. Rezultati bi bili {e odmevnej{i, ~e bi za njimi stala finan~no mo~no farmacevtsko podjetje in ne le skupina neodvisnih raziskovalcev brez marketin{kega znanja in ambicij. Mnogi se spra{ujemo, kako naj te izku{nje prenesemo v klini~no prakso: obsevanje zve~er in preko sobote in nedelje ni izvedljivo brez dodatnih zaposlitev in tudi ne brez novih aparatov. ^e gre za novo, obetavno, vendar zelo drago zdravilo, se povsod nekako najde denar, pri razumevanju za potrebe radioterapije pa marsikje po Evropi {e tr~imo na nepremostljive ovire. V Ljubljani smo se pred {tirimi leti odlo~ili za prospektivno klini~no {tudijo prve faze, v kateri smo presku{ali program hiperfrakcioniranega pospe{enega obsevanja, prilagojen na{emu delavniku. Skupino bolnikov s plju~nim rakom smo obsevali petkrat dnevno v razmakih na dve uri, vendar brez sobote in nedelje. ONKOLOGIJA / v `ari{~u Prva podoba. Gospodu I.E., po poklicu kuharju, so v starosti 48 let ugotovili velikoceli~ni karcinom desnega zgornjega plju~nega re`nja (slika 1a). Pri mediastinoskopiji so potrdili prizadetost bezgavk desno ob sapniku in zato ocenili, da rak ni operabilen. Bolnik je pristal na vklju~itev v {tudijo pospe{enega obsevanja. Obsevali smo ga s skupnim odmerkom 48 Gy v 40 frakcijah v 8 obsevalnih dneh. Zdravljenje je zaklju~il oktobra 1996 in je imel zaradi od obsevanja vnetega po`iralnika le prehodne blage simptome. Ve~ kot tri leta kasneje je v odli~nem splo{nem stanju in brez znakov bolezni (slika 1b). a b Slika 1: Inoperabilni velikoceli~ni karcinom desnega zgornjega re`nja ob diagnozi (a) in tri leta po zdravljenju s hiperfrakcioniranim pospe{enim obsevanjem (b). Dve okoli{~ini sta prispevali k odlo~itvi, da smo na tak na~in zdravili le deset bolnikov. Na{e tehni~ne mo`nosti za obsevanje so se v zadnjih letih bistveno poslab{ale, saj nam ostaja le en visokoenergijski pospe{evalnik. Na tem edinem, 71 trinajst let starem stroju moramo izpeljati obsevanje vseh bolnikov z rakom prebavil, ginekolo{kim rakom, plju~nimi tumorji in vsemi drugimi rakavimi boleznimi v podro~ju trupa. Ob takih obremenitvah aparata in osebja pa~ ne moremo posami~nih bolnikov obsevati na vsaki dve uri. Druga okoli{~ina pa je dejstvo, da se je kljub uspe{nemu lokalnemu zdravljenju ve~ini tako zdravljenih bolnikov v kratkem ~asu po zaklju~ku obsevanja rakava bolezen pokazala na drugem mestu – pojavili so se oddaljeni zasevki. Študijo pospe{enega obsevanja sedaj nadaljujemo z nekoliko manj obremenjujo~im programom le dvakrat dnevnega obsevanja, hkrati pa dodajamo tudi citostatsko terapijo, ki naj »pokrije« mikroskopske zasevke izven prsnega ko{a. KEMOTERAPIJA NEDROBNOCELI^NEGA PLJU^NEGA RAKA Zdravljenje nedrobnoceli~nega plju~nega raka s kemoterapijo lahko razdelimo na tri obdobja. Pred uvedbo cisplatina v osemdesetih letih kemoterapija ni imela vloge v zdravljenju tega raka. Drugo obdobje predstavlja cisplatin in predvsem njegove kombinacije z drugimi citostatiki: tedaj so prvi~ lahko dokazali razmeroma skromno, vendar jasno prednost sistemskega citostatskega zdravljenja v primerjavi s podpornim zdravljenjem. Tretje obdobje prina{ajo taksoli, vinorelbin in gemcitabin, ki so jih v zdravljenje plju~nega raka vpeljali pred nekaj leti. U~inkovitost teh zdravil posami~ ali v kombinacijah (obi~ajo na osnovi cisplatina) je znatno ve~ja kot pri starej{ih citostatikih in dele` objektivnih remisij bolezni se bli`a petdesetim odstotkom – uspeh, ki ga poprej nismo do~akali. Prvi~ lahko torej zatrdimo, da nedrobnoceli~ni plju~ni rak ni ve~ bolezen, ki je rezistentna na kemoterapijo. V tem zapisu bom pri novih citostatikih najve~ omenjal gemcitabin. Za presku{anje tega zdravila smo se v skupini za zdravljenje plju~nega raka na Onkolo{kem in{titutu dogovorili zaradi mo`nosti ambulantnega zdravljenja in majhne toksi~nosti. Gemcitabin apliciramo v preprosti polurni infuziji, citostatik pa ne povzro~a pomembnih slabosti, alopecije ali drugih stranskih sopojavov. Glede na omejene kadrovske, prostorske in finan~ne razmere se nam doslej ni zdelo smotrno, da bi svoje izku{nje drobili {e s presku{anjem drugih novih citostatikov. Omenjanje le enega od vrste novih zdravil pa seveda ne pomeni, da dajemo temu citostatiku prednost pred ostalimi. Nasprotno, zelo bomo veseli, ~e se bodo kolegi v eni od drugih bolni{nic odlo~ili za presku{anje ostalih zdravil in njihovih kombinacij. ^as je, da si malo oddahnemo in prekinemo pripoved z dvema primeroma. ONKOLOGIJA / v `ari{~u Druga podoba. Pri 60 letih so vi{ji medicinski sestri Š.E. ugotovili plo{~atoceli~ni karcinom desnega zgornjega plju~nega re`nja (sliki 2a in 2b). S punkcijo glavne karine so potrdili zasevke v subkarinalnih bezgavkah. Bolnico smo zdravili z uvodno kemoterapijo z gemcitabinom in cisplatinom. Zdravljenje je zelo dobro prena{ala. Po dveh mesecih zdravljenja je rentgenska slika plju~ pokazala odli~no izbolj{anje, saj se je tumor v plju~ih bistveno zmanj{al (sliki 2c in 2d). Bolnica je bila nato operirana, napravili so ji desnostransko pulmektomijo. Pri histopatolo{ki preiskavi v mediastinalnih bezgavkah ni bilo ve~ zasevkov. Dobro leto po za~etku zdravljenja pacientka nima te`av, ki bi kazale na ponovitev bolezni. a c Slika 2: @lezni karcinom desnega zgornjega plju~nega re`nja ob diagnozi (a, b) in dva meseca po uvedbi citostatske terapije z gemcitabinom in cisplatinom (c, d). b d 72 Doslej smo govorili o bolnikih, ki niso imeli dokazanih oddaljenih zasevkov, vendar zaradi rasti primarnega tumorja ali zajetja bezgavk v mediastinumu uvodno kirur{ko zdravljenje ni bilo na mestu. Videli smo, da lahko z vklju~itvijo uvodne citostatske terapije dose`emo remisijo bolezni. Po ponovni oceni raz{irjenosti bolezni se pri nekaterih bolnikih odlo~imo za operativno zdravljenje, druge pa zdravimo z obsevanjem in z dodatno citostatsko terapijo. Vsaj nekaj od teh bolnikov ima mo`nosti za dolgotrajno pre`ivetje. Bolnikom z zasevki izven prsnega ko{a gre pove~ini slab{e in ozdravitev je zanje {e mnogo bolj oddaljena mo`nost. Toda prvi korak je tu: imamo zdravila, s katerimi lahko tudi napredovalo bolezen potisnemo v remisijo. Na to novost v zdravljenju nedrobnoceli~nega raka lahko gledamo z razli~ne perspektive. Skeptik ali pesimist se bo vpra{al, kak{na je korist zdravljenja, ki le za kak{nega pol leta odlo`i napredovanje bolezni. Optimist bo dejal, da je ve~ji del poti `e za nami: remisijo `e znamo dose~i, odkriti moramo le {e na~in, da prepre~imo ponovni zagon bolezni. ONKOLOGIJA / v `ari{~u Slika 3: @lezni karcinom desnega spodnjega plju~nega re`nja s prizadetostjo plevre, mediastinalnih bezgavk in z zasevki po kosteh. Stanje ob diagnozi (a) in po treh mesecih citostatske terapije (b). Tretja podoba. Petdesetletnemu strojnemu klju~avni~arju B.P. je epidermoidni karcinom desnega zgornjega plju~nega re`nja zajel glavno karino, bezgavke pa so z desne strani vtiskale na spodnji del sapnika. Bolnik je privolil, da ga vklju~imo v prospektivno klini~no {tudijo prve faze, v kateri pri bolnikih z lokalno inoperabilnim plju~nim karcinomom presku{amo kombinacijo sistemske citostatske terapije in obsevanja. Po uvodni kemoterapiji z gemcitabinom in cisplatinom smo zdravljenje nadaljevali z dvakrat dnevnim obsevanjem. Da bi pove~ali ob~utljivost raka, smo med obsevanjem dodajali {e nizke odmerke gemcitabina. Po koncu obsevanja smo {e tri mesece nadaljevali s citostatsko terapijo. Leto po zaklju~ku zdravljenja je pacient brez znakov bolezni. ^etrta podoba. Enaintridesetletnega kovinostrugarja D.K. smo sprejeli na zdravljenje `leznega karcinoma desnega spodnjega plju~nega re`nja z vra{~anjem v plevro in mediastinum in s {tevilnimi zasevki po kosteh (slika 3a). Bolnika smo vklju~ili v mednarodno {tudijo, v kateri primerjamo dolgotrajno in kratkotrajno citostatsko zdravljenje napredovalega plju~nega karcinoma. Po uvedbi kemoterapije se je bolniku splo{no stanje zelo popravilo. Bole~ine v kosteh in te`ave z dihanjem so manj{e, remisijo pa smo potrdili tudi s kontrolno CT preiskavo (slika 3b). a b Peta podoba. Štiridesetletnemu traktoristu B.J. so na Kliniki za nevrokirurgijo iz leve mo`ganske hemisfere odstranili solitarno metastazo velikoceli~nega karcinoma. Na Onkolo{ki in{titut smo ga sprejeli za postoperativno obsevanje glave. Ko smo potrdili tudi izvor bolezni v levem zgornjem plju~nem re`nju, smo bolnika predstavili torakalnim kirurgom. Pol leta po levi zgornji lobektomiji smo s citolo{ko punkcijo potrdili metastazo karcinoma v steni prsnega ko{a. Zdravljenje s kemoterapijo z gemcitabinom in vinkristinom je bolnik sicer odli~no prena{al, objektivno pa se metastaza ni zmanj{ala. Bolnik je bil nato {e tretji~ operiran in metastazo so kirur{ko odstranili. Poldrugo leto kasneje je v odli~nem splo{nem stanju in brez znakov bolezni. 73 Zadnji bolnik je res izjema, ki pa dokazuje, da je kirur{ko zdravljenje na mestu tudi pri izbranih bolnikih z napredovalim plju~nim rakom. DROBNOCELI^NI PLJU^NI RAK ^e je uspe{nost kemoterapije pri drugih podvrstah plju~nega raka novost, pa je ob~utljivost drobnoceli~nega plju~nega raka na kemoterapijo in na obsevanje znana `e dolgo. Spoznanja zadnjega desetletja lahko na kratko povzamemo v treh to~kah. Prvi~: drobnoceli~ni plju~ni rak zelo hitro razvije rezistenco na posamezne citostatike. Na tem opazovanju temelje {tudije, ki ka`ejo na bolj{e pre`ivetje, ~e so bolnikom po uvodni kemoterapiji zdravila zamenjali in dodali {e dva kroga citostatikov drugega reda. Drugo spoznanje je, da je za bolnike z omejeno boleznijo bolje, ~e jih obsevamo zgodaj v poteku bolezni in ne {ele po zaklju~ku kemoterapije. Tretje spoznanje pa ka`e na prednosti preventivnega obsevanja centralnega `iv~evja. Bolnikom, ki so po uvodnema zdravljenju v popolni remisiji, namre~ grozi velika nevarnost zasevkov v mo`ganih, to nevarnost pa s preventivnim obsevanjem bistveno zmanj{amo. ONKOLOGIJA / v `ari{~u Šesta podoba. Šestin{tiridesetletni kmet M.S. je bil pri nas prvi~ v oktobru 1996. V Topol{ici so mu ugotovili drobnoceli~ni karcinom, ki je za 90% o`il svetlino desnega glavnega bronhija. Zajete so bile tudi mediastinalne bezgavke (slika 4a). Po uvodni kemoterapiji s ciklofosfamidom, doksorubicinom in vinkristinom so se te`ave z dihanjem hitro izbolj{ale. @e {est tednov po za~etku kemoterapije smo v zdravljenje vklju~ili tudi obsevanje. Da bi skraj{ali celotni ~as obsevanja, smo tudi tega bolnika obsevali dvakrat dnevno. Neposredno po zaklju~ku obsevanja smo nadaljevali najprej z isto kombinacijo citostatikov, kasneje pa {e z dvema krogoma kemoterapije s cisplatinom in vepesidom. Tri leta po zdravljenju klini~no in rentgensko ni znakov za ponovitev bolezni (slika 4b). a b Kaj naj zapi{em namesto zaklju~ka? Plju~ni rak je seveda {e vedno hudo resna, za ve~ino bolnikov usodna bolezen. Tudi tu pa se odpirajo nove mo`nosti zdravljenja. Imamo nova zdravila, nove na~ine obsevanja, nove kirur{ke tehnike in nove indikacije za vsakega od teh na~inov zdravljenja. Da bi se izognili stihijskemu razvoju, novosti uvajamo s skrbno na~rtovanimi raziskavami. Slika 4: Drobnoceli~ni karcinom desnega glavnega bronhija z zasevki v mediastinalne bezgavke ob diagnozi (a) in tri leta po zdravljenju s kemoterapijo s petimi razli~nimi citostatiki ter s pospe{enim obsevanjem (b). Problem zdravljenja plju~nega raka pa ni le v zdravilih ali v tehniki, pa~ pa tudi v na{em odnosu do te bolezni. Upam, da bo ta prispevek nekaj premaknil tudi na tem podro~ju. ■