Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 7 Povzetek Najpomembnejši dosežek programa ZORA je zagotovo zmanjšanje incidence raka materničnega vratu, od uvedbe programa leta 2003 do leta 2013 za 42 % (z 211 novih primerov leta 2003 na 122 leta 2013). To je posledica velike pregledanosti žensk v ciljni starostni skupini (več kot 70 %) in večanja kakovosti dela na vseh ravneh. Poseben izziv stroki ostajajo bolnice, ki se sicer udeležujejo presejalnega programa, pa vseeno zbolijo za rakom, čeprav je bolezen praviloma odkrita v začetnem stadiju. Brez natančnega pregleda citoloških izvidov in njihove klinične obravnave je težko ugotoviti, ali in kje je pri njih presejanje zatajilo. Problem še vedno ostajajo neodzivnice, torej ženske, ki ne hodijo na redne presejalne preglede. To so predvsem starejše od 50 let, ki nimajo izbranega ginekologa ali se ne odzivajo na vabila na presejanje. Prav iz te skupine je več kot polovica vseh novih primerov raka materničnega vratu. V tujini razvijajo posebne pristope za vključevanje neodzivnic v presejalne programe, tako s prilagojenim načinom vabljenja kot z novimi metodami presejanja, ki jih ženska lahko uporabi sama doma. Tudi v Sloveniji sledimo zgledom v tujini in v posebni raziskavi preverjamo, kakšen je odziv na testiranje doma. Ključne besede: Državni program ZORA, pregledanost, citološki bris, incidenca raka materničnega vratu, neodzivnice Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2013/2014 Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš Presejalni program in register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Uvod Najpomembnejši dosežek programa ZORA je za- gotovo zmanjšanje incidence raka materničnega vratu (RMV), od uvedbe programa leta 2003 do leta 2013 za 42 % (z 211 novih primerov leta 2003 na 122 leta 2013). To je posledica velike pregleda- nosti žensk v ciljni starostni skupini (več kot 70 %) in večanja kakovosti dela na vseh ravneh. Problem ostajajo neodzivnice, torej ženske, ki ne hodijo na redne presejalne preglede. To so predvsem ženske po 50. letu starosti, ki nimajo izbranega ginekologa ali se ne odzivajo na vabila na presejanje, pa vsee- no zbolijo za rakom, čeprav je bolezen praviloma odkrita v začetnem stadiju. Poseben izziv stroki ostajajo bolnice, ki se sicer udeležujejo presejalne- ga programa, pa vseeno zbolijo za rakom, čeprav je bolezen praviloma odkrita v začetnem stadiju. Brez natančnega pregleda citoloških izvidov in njihove klinične obravnave je težko ugotoviti, ali in kje je pri njih presejanje zatajilo. Spoznanje o tem, da je dolgotrajna okužba z onko- genimi humanimi papilomskimi virusi (HPV) nujni (ne pa zadosten) vzrok RMV, odpira nove možnosti za primarno in sekundarno preventivo te bolezni. Preprečevanje nastanka RMV s cepljenjem in upo- raba testa HPV v triaži, pri spremljanju žensk po zdravljenju CIN in v primarnem presejanju so novi izzivi za javno zdravje in nalagajo državam resen razmislek o nadaljnji organiziranosti presejalnih programov. Nekateri kazalci delovanja programa ZORA v zadnjem triletnem obdobju 2011–2013 Pregledanost, obveščenost in odziv na vabila iz Regi- stra ZORA Pregledanost ciljne populacije je odstotni delež žensk v starosti 20–64 let, ki so v treh letih, kolikor je priporočeni interval med presejalnimi pregledi, opravile vsaj en pregled brisa materničnega vratu. V zadnjem 3-letnem obdobju (od 1. julija 2011 do 30. junija 2014) pregledanosti v Sloveniji še vedno presega 70 %. Pregledanost v zadnjem triletju do- sega 70 % v vseh slovenskih statističnih regijah, razen v Notranjsko-kraški, Obalno-kraški, Podra- vski, Pomurski in Spodnjeposavski regiji. Pregleda- nost presega ciljnih 70 % v starostni skupini 20–50 let, ne pa po 50. letu, prav v starostnem obdobju, ko je število novih bolnic večje (62 % vseh novih primerov v letih 2011–13).. Če preračunamo pre- gledanost na pet let, kot je presejalni interval na Finskem in v Veliki Britaniji, v državah torej, ki so drugim v Evropi vzgled, pri nas ta stopnja ponovno Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 8 presega 80 %. V Veliki Britaniji je bila v istem obdo- bju 78,3-odstotna, na Finskem pa že dolga leta ne presega 70 %. V obdobju od januarja 2011 do decembra 2013 smo iz Registra ZORA poslali 148.089 vabil, 98.264 prvih in 49.825 ponovnih. Iz 30.302 odgovorov je bilo razvidno, da 6.166 žensk nima več maternice, ne želi na pregled ali pa so bile na njem pred krat- kim. Od preostalih ustreznih 141.923 žensk smo v obdobju 6 mesecev in več po poslanem vabilu re- gistrirali 72.370 izvidov; odziv na vabila iz Registra ZORA je bil torej 51 %. Po evidenci registra ZORA so bile vse ženske v sta- rosti 20–64 let od začetka programa ZORA bodisi vsaj enkrat na preventivnem pregledu ali pa so vsaj prejele naše vabilo, kar pomeni, da so o programu dobro obveščene. Število citoloških brisov, registriranih v Registru ZORA v letih 2004–2013 V letu 2013 je bilo pri 210.398 ženskah odvzetih in pregledanih 221.845 BMV, v triletnem obdobju (1. 7. 2011–30. 6. 2014) pa je bilo pri skoraj 500.000 ženskah (489.838) pregledanih 678.566 BMV. Število vseh registriranih BMV v desetletnem ob- dobju 2004–2013 in odstotno porazdelitev po razlogu odvzema prikazuje Tabela 1. V Tabeli 2 je prikazana ocena presejalnih BMV (pri ženskah, starih 20–64 let) in vrsta patoloških sprememb po letih odvzema. Od vseh 164.896, v letu 2013 regi- striranih izvidov presejalnih BMV, jih je bilo 90,8 % opredeljenih kot normalnih, 4,7 % z reaktivnimi/ neneoplastičnimi spremembami, patoloških izvi- dov je bilo 4,3 %; kot kažejo podatki, se v zadnjih letih odstotek patoloških sprememb v presejalnih brisih postopno manjša (7,2 % v letu 2006, 4,3 % v letu 2013). Med patološkimi izvidi presejalnih BMV so prevla- dovale spremembe nizke stopnje (atipične plošča- te in žlezne celice, atipična ploščatocelična meta- plazija in blaga diskarioza), ki jih je bilo leta 2013 3,6 %, patoloških sprememb visoke stopnje je bilo v presejalnih BMV manj kot 1 % (0,7%) (Tabela 2). Največ patoloških sprememb visoke stopnje je bilo pri ženskah, starih 30–39 let. Rak materničnega vratu v Sloveniji v obdobju do leta 2013 in pregled zgodovine BMV pri bol- nicah, zbolelih v letih 2006–2013 Incidenca raka materničnega vratu, kot jo spre- mlja Register raka RS, se je od uvedbe organizira- nega državnega presejalnega programa zmanjša- la za 42 %, z 211 novih primerov leta 2003 na 122 novih primerov leta 2013, kar je tudi za evropska merila odličen dosežek. V celotnem obdobju je bila incidenčna stopnja največja v starosti 35–49 let; v tej starosti se je tudi najbolj zmanjšala. V ce- lotnem obdobju pri bolnicah prevladuje klinični stadij FIGO 1, med najmlajšimi (20–34 let) je vsa leta incidenčna stopnja stadija 1A največja. V le- tih 2011–2013 je bila incidenčna stopnja največja v Spodnjeposavski in Pomurski statistični regiji, najmanjša pa v Obalno-kraški in Goriški statistični regiji. V zadnjih treh letih se ob manjšanju incidenčne stopnje RMV ponovno veča incidenčna stopnja CIN3, ki se je v obdobju 2006–2011 manjšala. Pred- videvamo, da je to lahko tudi posledica uporabe triažnega testa HPV in s tem večjega odkrivanja patoloških sprememb pri BMV s patološkimi spre- membami nižje stopnje. Pregled zgodovine BMV pri treh skupinah bolnic, zbolelih v letih 2006–2008 (445 primerov), 2009– 2011 (408 primerov) in 2012-2013 (240 primerov) kaže, da je v vseh treh obdobjih največ takih, ki Tabela 1. Brisi materničnega vratu v Registru ZORA po letih in po razlogu odvzema.   Leto Razlog odvzema BMV 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Vsi BMV (100 %) 269.992 271.171 246.351 260.701 258.305 250.943 249.536 245.370 228.638 221.845 Presejanje (preventiva + ZORA) (%) 77,4 76,6 75,0 76,8 77,3 76,3 76,5 77,5 78,4 79,7 Kurativa (%) 6,4 8,3 9,8 10,0 9,6 9,7 9,6 8,9 8,8 8,4 Kontrola (%) 12,6 12,4 11,4 9,6 9,2 9,3 9,3 9,5 9,1 8,7 Drugo (%) 2,6 2,7 3,8 3,5 4,0 4,8 4,5 4,1 3,7 3,2 Ni podatka (%) 1,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,0 Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 9 Tabela 2. Ocena presejalnih BMV (pri ženskah, starih 20–64 let) in vrsta patoloških sprememb po letih odvzema. Ocena BMV   2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Vsi presejalni BMV SKUPAJ (100 %) 194.404 193.894 172.079 186.724 185.635 178.157 178.763 177.679 167.518 164.896 Uporabni BMV 94,4 92,1 94,1 93,9 93,6 94,8 94,8 96,4 99,8 99,8 Normalen BMV 89,6 89,0 84,6 87,6 87,6 88,3 88,3 89,7 90,4 90,8 Reaktivne/neneoplastične spremembe 2,0 2,8 7,8 5,4 6,0 5,4 5,6 5,3 4,6 4,7 Patološke spremembe 8,2 7,9 7,3 6,7 6,2 6,1 5,9 4,8 4,9 4,3 Patološke spremembe ploščatih celic (%) 7,3 7,0 6,7 6,4 6,0 5,9 5,6 4,6 4,7 4,2 APC-N 1 3,2 3,6 3,5 3,9 3,9 3,8 3,7 2,8 2,7 2,4 APC-VS 2 – – – – – – – 0,1 0,3 0,2 PIL-NS 3 3,4 2,8 2,4 1,8 1,4 1,4 1,3 1,2 1,2 1,1 PIL-VS 4 0,6 0,7 0,8 0,7 0,6 0,7 0,6 0,6 0,5 0,4 P-CA 5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Patološke spremembe žleznih celic (%) 0,9 0,8 0,6 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 AŽC-N 6 0,9 0,7 0,5 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 AŽC-VN 7 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 AIS/A-CA 8 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Drugo (%) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Sumljive celice, neopredeljene – – 0,01 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Druge maligne celice 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1 = APC, APM, APC-N 2 = APC-VS 3 = blaga diskarioza, PIL-NS 4 = zmerna diskarioza, huda diskarioza, PIL-VS 5 = ploščatocelični karcinom, P-CA 6 = AŽC, AŽC-N 7 = AŽC-VN 8 = huda atipija žleznih celic, AIS, adenokarcinom – = ni podatka nimajo v registru ZORA registriranega nobene- ga BMV ali pa le enega ali več samo do pol leta pred diagnozo; te se zagotovo niso udeleževale presejalnega programa. Skoraj polovica bolnic iz te skupine, zbolelih v vseh treh obdobjih, je bila ob diagnozi starejša od 50 let, bolezen pa jim je bila odkrita v bolj napredovalih stadijih (2 in več). Kot zaenkrat kažejo podatki, se manjša delež ti- stih bolnic, ki so zbolele za rakom kljub temu, da so prihajale na preglede BMV; od zbolelih v obdobju 2006–2008 je bilo takih 45,6 %, od zbo- lelih 2012–2013 pa 40,8 %. Pri teh bi s ponovnim pregledom citoloških izvidov in njihove klinične obravnave morali ugotoviti, kje je pri njih prese- janje zatajilo. Spodbudno pa je, da je bila pri 78,6 % bolnic iz te skupine bolezen odkrita v stadiju 1A. Naši rezultati potrjujejo ugotovitev, da so ženske, ki se presejalnega programa ne udeležujejo redno, bolj ogrožene z RMV. Pri njih je bolezen pogosteje odkrita v razširjeni obliki, zaradi katere je potreb- no obsežno zdravljenje, prognoza pa je slabša. Po zgledu tujih držav z dobro organiziranimi presejal- nimi programi je v programu ZORA smiselno iskati nove pristope za povečanje odzivnosti v tisti sku- Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 10 pini žensk, ki se ne odziva na vabila v reden pro- gram. Raziskava odziva na HPV-testiranja doma med ženskami, ki se ne udeležujejo programa ZORA Kot kažejo tudi rezultati programa ZORA, so ne- odzivnice organiziranih populacijskih presejalnih programov bolj ogrožene z RMV kot ženske, ki se redno udeležujejo presejalnih pregledov. Pri njih je incidenca raka materničnega vratu večja, bolezen pa je praviloma odkrita v napredovalem, neozdra- vljivem stadiju, kar povečuje umrljivost. V svetu zato iščejo nove načine, kako neodzivnice prite- gniti k sodelovanju. Izsledkih preglednih raziskav in metaanaliz kažejo, da se nekatere ženske raje odzovejo na vabilo, da si same doma odvzamejo vaginalni vzorec za odkrivanje okužbe s HPV. Žen- skam po pošti pošljejo poseben tester za odvzem vzorca za test HPV doma; na ginekološki pregled mora ženska samo, če je test HPV pozitiven, kar po- meni, da je večja verjetnost, da že ima predrakave spremembe. Sprejemljivost in učinkovitost takega testiranja pa se med državami razlikujeta. Zaenkrat ni znano, ali je odziv odvisen od vrste testerja. Prav tako ni znano, kako se odzivajo ženske, ki dobijo možnost izbire med presejanjem na domu in pre- sejanjem pri ginekologu v primerjavi s tistimi, ki te možnosti nimajo. V naši enoti smo letos pričeli z epidemiološko raz- iskavo, ki ima za cilj preveriti, ali bi med neodziv- nicami programa ZORA presejanje na nov način s testom HPV doma pomembno povečalo pregle- danost ciljne populacije programa. Hkrati prever- jamo, ali sta možnost izbire načina testiranja in vrsta testerja statistično značilno povezana z od- zivom. Raziskavo sofi nancirata Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS in Ministrstvo za zdravje. Če bodo izsledki te raziskave pokazali, da se naše ženske odzivajo na test HPV doma vsaj tako, kot v tujini, bomo ta test lahko uporabili kot dodatno presejalno metodo v programu ZORA. V randomizirano nadzorovano raziskavo bodo vključene neodzivnice programa ZORA iz celjske in mariborske regije. Primerjalna skupina bo po pošti prejela običajno ponovno vabilo za presejalni pre- gled pri ginekologu, prva intervencijska skupina bo lahko izbrala med presejalnim testom, ki ga bo opravila sama doma ali pri ginekologu, druga in- tervencijska skupina pa bo po pošti prejela vabilo in tester za test HPV doma. Med ženske v drugi in- tervencijskih skupini bomo naključno porazdelili dva različna testerja. Samoodvzete vzorce bodo po pošti vrnile v laboratorij, kjer bodo preverili priso- tnost okužbe s HPV in o rezultatu po pošti obve- stili ženske. Ženske s pozitivnim izvidom testa HPV bodo povabljene na ginekološki pregled. Samo v tej raziskavi bodo pregled opravili ginekologi v SB Celje in UKC Maribor; če se bo ta metoda izkazala za uspešno in bo umeščena v program ZORA, pa bodo te preglede opravljali vsi ginekologi, ki opravljajo tudi presejalne preglede. Glavni opazovani izid bo odzivnost žensk na povabilo na presejalni pregled. Letos spomladi smo že zaključili pilotno raziskavo. Zaključek V zadnjih desetletjih je bilo citološko presejanje iz- jemno pomembno za zmanjšanje incidence RMV. Nova dognanja kažejo, da ga bo mogoče zamenja- ti s primarnim testiranjem s HPV in tako še nadalje zmanjšati incidenco te bolezni. Vendar pa ima test HPV več napačno pozitivnih izvidov kot citologi- ja (pozitiven test HPV pri ženski brez klinično po- membne spremembe materničnega vratu), kar ima lahko za posledico več ponovnih pregledov, večje stroške in prekomerno zdravljenje. Zato je pred ka- kršno koli spremembo programa in uvedbo novih metod nujno oceniti, kakšne posledice ima lahko sprememba presejalne metode in uvedba novih triažnih metod. Zadostna udeležba ostaja še vedno eden od naj- pomembnejših dejavnikov, ki vpliva na uspeh presejanja, zato veliko obeta možnost, da ženske opravijo odvzem brisa same doma. Prav tako bo ta metoda učinkovita tam, kjer nimajo na razpolago dovolj osebja za presejalne preglede. Pomembno raziskovalno vprašanje ostaja, kakšen je najprimernejši način za triažo žensk s pozitivnim testom HPV. V praksi se največ uporablja BMV in/ali genotipizacija, najbolj obetavni novi triažni metodi pa sta imunohistocitokemično barvanje p16/Ki-67 in molekularna diagnostika metilacije človeške in/ ali virusne DNK. Nekatere teh metod je mogoče napraviti tudi na samoodvzetih vzorcih, kar odpira nove možnosti tudi na področju presejanja s te- stom HPV doma. Po uvedbi cepljenja proti HPV se bo v cepljenih generacijah breme okužb s HPV zmanjšalo, s tem pa tudi ogroženost s predrakavimi spremembami in z RMV, zato se bo spremenila tudi učinkovitost presejalnih metod. Države z dobro organiziranimi presejalnimi programi, kamor sodi tudi Slovenija, iščejo nove pristope k presejanju cepljenih gene- racij. Najučinkovitejši se kaže test HPV v primernih, ne prekratkih intervalih. V več evropskih državah (npr. v Italiji, na Švedskem, v Veliki Britaniji in na Nizozemskem) že tečejo razi- skave primarnega presejanja s testom HPV. Predvi- devajo, da bodo v teh državah že v naslednjih 5 le- Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 11 tih privzeli ta način presejanja, ker je bolj občutljiv za spremembe visoke stopnje. Samoodvzem bo v začetku verjetno metoda izbora za neodzivnice, morda pa ga bodo kasneje lahko izbrale vse žen- ske. Do takrat pa bodo potrebne raziskave, ki bodo pokazale najprimernejše metode za neposredno molekularno triažo. Uvedba cepljenja proti HPV in testov HPV prinaša poseben izziv tudi na področje organizacije cito- logije, ki je v organiziranih presejalnih programih, tudi v Sloveniji, v šestdesetih letih razvoja dosegla zelo dobro kakovost. Pred morebitnimi spremem- bami presejalne metode je treba razmisliti o novi vlogi, ki jo bodo imeli citološki laboratoriji po taki spremembi. Število BMV se bo občutno zmanjšalo, vendar se bo hkrati povečala težavnost ocenjeva- nja BMV. Rabili bomo manj citopatologov in prese- jalcev, ki pa bodo morali biti izjemno dobro izobra- ženi in izurjeni. Ker se odpirajo nove diagnostične metode za natančnejše določanje tveganja predra- kavih in rakavih sprememb materničnega vratu (na primer p16/Ki-67), v tujini del osebja v citoloških laboratorijih že preusmerjajo v te nove metode. Program ZORA uspešno deluje predvsem zaradi dobrega dela številnih ginekologov v primarnem zdravstvenem varstvu žensk, presejalcev, citopa- tologov in patologov v laboratorijih in vseh drugih strokovnjakov, ki sodelujejo v multidisciplinarnem postopku presejanja in zdravljenja predrakavih sprememb in RMV. Upamo, da bodo naslednja leta pokazala izboljšanje, ki so ga prinesle novosti, ki smo jih uvedli v letu 2011, kot so prenovljene smernice za obravnavo žensk s predrakavimi spre- membami, dodatne indikacije za triažni test HPV, ne nazadnje tudi klasifi kacija citološkega izvida po Bethesdi. Želimo si nadaljnjo informatizacijo pro- grama, ki bo morala v zaključen krog zbiranja po- datkov povezati še kolposkopski in histološki izvid ter podatke o zdravljenju. Slediti pa bomo morali tudi razvoju presejalnih metod ob tem, da bo vse novosti treba uvajati počasi in premišljeno, da ne bomo zmanjšali učinkovitosti ali po nepotrebnem povečali stroške presejanja za RMV. Viri Objavljeni in še neobjavljeni podatki Registra ZORA, On- kološki inštitut Ljubljana. Objavljeni in neobjavljeni podatki Registra raka RS (ne- kateri dostopni na www.slora.si). Ivanuš U, Primic-Žakelj M. Samoodvzem vaginalnega vzorca za test HPV pri neodzivnicah presejalnih pro- gramov raka materničnega vratu. Onkologija 2012; 16: 78–86. Primic-Žakelj M, Ivanuš U. Presejalni programi za raka materničnega vratu-trenutno stanje in prihodnost. V: Smrkolj Š ed. Zbornik. Ljubljana: Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo SZD in Onkološki inštitut Ljubljana; 2014, 27–36.