È I
cc
LU ^
OT
Z <
a
>N O
<
cc I— O z
N Z
cc Q
N <
3
u
a <
£
< <
LU >
O
NOVEJŠA
ANTIKOAGU-
LANTNA
ZDRAVILA IN
ZNOTRAJ
MOŽGANSKE
KRVAVITVE
NEW ORAL ANTICOAGULANTS AND INTRACEREBRAL HAEMORRHAGE
POVZETEK
Bolniki, zdravljeni s peroralnimi antikoagulantnimi zdravili, imajo 7- do 10-krat višje tveganje razvoja znotrajmožganske krvavitve (ZMK) v primerjavi z bolniki brez antikoagulantne terapije. Incidenca ZMK zaradi jemanja peroralnih antikoagulantnih zdravil znaša 2-9/100 000 prebivalcev letno. S študijami je bilo dokazano, da je incidenca ZMK na novejših peroralnih antikoagulantnih zdravilih nižja v primerjavi z varfarinom.
KLJUČNE BESEDE:
novejša peroralna antikoagulantna zdravila, znotrajmožganska krvavitev
ABSTRACT
Patients treated with oral anticoagulant therapy carry a 7- to 10-fold higher risk of intracerebral haemorrhage (ICH) than patients without anticoagulant therapy. The incidence of ICH related to oral anticoagulant therapy ranges between 2 and 9 per 100 000 population/year. The randomised studies showed, that incidence of ICH due to novel oral anticoagulants is lower compared to varfarin.
KEY WORDS:
novel oral anticoagulants, intracranial hemorrhage
AVTOR / AUTHOR:
Asist. Senta Frol, dr. med.
Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Nevrološka klinika, UKC Ljubljana, Zaolška 2, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: sentafrol@gmail.com
1antikoagulanta zdravila
Največ let predpisovano zdravilo v preprečevanju možganske kapi pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (AF) je bil varfarin (1). Varfarin je zaviralec vitamina K. Kljub dobri
učinkovitosti imajo zaviralci vitamina K pomanjkljivosti, kot so dolga razpolovna doba, ozko terapevtsko okno in interakcije z zdravili in hrano (2). Zaradi ozkega terapevtskega okna so potrebne zelo pogoste laboratorijske kontrole krvi, in sicer vsakih 4 do 6 tednov. Po zadnjih podatkih redno jemlje kumarine le 50 do 70 odstotkov bolnikov, pri katerih je indicirano zdravljenje (2).
V zadnjih letih se je veliko randomiziranih študij ukvarjalo z novimi peroralnimi antikoagulantnimi zdravili (NOAK). Nova zdravila delujejo kot zaviralci trombina in aktiviranega faktorja X (3). Raziskava RE-LY (the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy) je potrdila, da je da-bigatran za bolnike z AF učinkovito zdravilo in primerna zamenjava za varfarin (4). Raziskava ROCKET-AF (the Rivaroxabane Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) je potrdila učinkovitost rivaroksabana (5). Učinkovitost apiksabana pa
101
farm vestn 2015; 66
je bila potrjena v raziskavah AVERROES (the Apixabane Versus Acetysalicylic Acid to Prevent Strokes) in ARISTOTLE (the Apixabane for Reduction in Stroke and Other Thrombembolic Events in Atrial Fibrillation) (6).
Za vsa tri nova peroralna antikoagulantna zdravila je bilo dokazano, da zmanjšujejo tveganje za razvoj obsežne is-hemične možganske kapi (IMK) ali prehodnega možgan-sko-žilnega dogodka (TIA) (4, 5, 6). Z zmanjšanjem tveganja razvoja IMK se hkrati zmanjša posledična doživljenjska oviranost ali celo smrt v primerjavi z varfarinom (3). Hkrati pa je bilo s študijami tudi dokazano, da je ob jemanju nove peroralne antikoagulantne terapije manj zno-trajmožganskih krvavitev (ZMK) kot pri jemanju varfarina (4, 5, 6). Izrednega pomena pri novejših peroralnih antikoagu-lantnih zdravilih je njihova kratka razpolovna doba in zelo malo interakcij z drugimi zdravili in hrano. Pri novejših peo-ralnih antikoagulantnih zdravilih so potrebne redkejše kontrole krvi kot pri jemanju varfarina.
Pred predpisovanjem novih peroralnih antikoagulantnih zdravil pa moramo biti pozorni na določene skupine bolnikov. In sicer se NOAK ne predpisujejo bolnikom, ki imajo zelo veliko tveganje za krvavitev, aktivno ali nedavno krvavitev, hudo anemijo, trombocitopenijo, neurejeno arterijsko hipertenzijo, hudo jetrno okvaro, hudo ledvično okvaro (oči-stek kreatinina pod 30 ml/min), ter če bolniki jemljejo močne induktorje ali zaviralce glikoproteina P ali citokroma P450, ali nova antiagregacijska zdravila, kot sta prasugrel in tikagrelor. Bolnikom, ki jemljejo varfarin zaradi umetnih zaklopk, se varfarin ne sme zamenjati z NOAK. Teh zdravil se ne sme predpisovati nosečnicam in doječim materam. Pričetek uvajanja NOAK ob utrpeli ishemični možganski kapi je časovno varno glede na obsežnost možganske kapi. Dobra navodila so s strani vodilnih nevrologov iz področja vaskularne nevrologije, t.im. Dienerjevo pravilo, z navodili 1, 3, 6, 12. Pri bolnikih, ki so utrpeli prehoden mo-žgansko-žilni dogodek (TIA), se lahko prične z uvajanjem NOAK 1 dan po dogodku. Pri bolniku, ki je utrpel lakunarno IMK, svetujejo varno obdobje uvajanja 3 dni po dogodku, pri manjši IMK 6 dni, pri večjih ishemičnih kapeh pa 12 dni.
2
nova peroralna antikoagulantna zdravila in možne neželeni učinki ob zdravljenju z njimi
Bolnikom, katerim uvedemo NOAK je potrebno zelo natančno razložiti možnost razvoja neželenih učinkov. Med najhujše zaplete zdravljenja sodijo krvavitve. Bolnike je potrebno natančno poučiti, kako ravnati ob nastopu krvavitve.
Največji zaplet zdravljenja so sigurno velike krvavitve, kamor sodijo tudi krvavitve v centralni živčni sistem. Bolniki, zdravljeni s peroralnimi antikoagulantnimi zdravili, imajo 7 do 10 krat višje tveganje za razvoj znotrajmožganske krvavitve (ZMK) kot bolniki brez antikoagulantne terapije . Incidenca ZMK pri bolnikih, zdravljenimi s peroralnimi antikoagulantnimi zdravili je 2-9/100000 prebivalcev (7). Umrljivost na NOAK ob razvoju ZMK je do 67 % (7). Tveganje za razvoj ZMK pri bolnikih, zdravljenih z NOAK je glede na klinične študije večje pri bolnikih s prebolelo ishemično možgansko kapjo ali TIA, pri starejših bolnikih ter pri bolnikih, ki sočasno jemljejo anitagregacijska zdravila (8, 9).
Glede na to, da bo v prihodnosti vedno večje število bolnikov prejemalo NOAK, bo incidenca ZMK na NOAK višja. Vzrok je sigurno v staranju populacije in vedno večjem številu bolnikov, ki ob atrijski fribrilaciji potrebujejo zdravljenje s peroralno antikoagulantno terapijo.
3
kako ukrepati ob razvoju znotrajmožganske krvavitve ob jemanju novih peroralnih antikoagulantnih zdravil?
Ob razvoju ZMK je potrebno ravnati kot pri velikih krvavitvah. Zdravniki s Kliničnega oddelka za žilne bolezni, UKC Ljubljana, so objavili smernice obravnave krvavitev pri bolnikih na NOAK, katerih se držimo tudi vaskularni nevrologi na KOVNINT (10).
z <
o
i! LU
č OT
Z <
Z
N
2 OT tč LU
O LU
a
LU
cc
Q_
Za začetek je potrebno pridobiti podatek o natančnem času zaužitja zadnjega odmerka zdravila. Nato bolniku
101
farm vestn 2015; 66
É
i cc
LU
OT
Z <
O
>N O
<
cc i— O z
N Z
cc O
N <
3
ID
O <
§
< <
s
LU >
O
odvzamemo laboratorijske preiskave, in sicer: hemogram, kreatinin, očistek kreatinina, jetrne teste. Ob zdravljenju z dabigatranom odvzamemo aktiviran parcialni trombopla-stinski čas (APTČ) in trombinski čas (TČ) ter, če je možno, TČ s Hemoclotom. Ob zdravljenju z rivaroksabanom in apiksabanom odvzamemo protrombinski čas (PČ) ter, če je možno, anti-Xa.
Pri velikih krvavitvah so nujno potrebni prekinitev zdravljenja z NOAK, hemodinamska stabilizacija, transfuzija krvnih pripravkov (če je potrebno), aktivno oglje (do dve uri po zau-žitju dabigatrana in do osem ur po zaužitju rivaroksabana) ter hemodializa (če je bolnik na dabigatranu, za odstranjevanje rivaroksabana in apiksabana hemodializa ni učinkovita).
Ob življenjsko ogrožujočih krvavitvah, kamor sodi tudi ZMK, so ukrepi isti, kot so predhodno navedeni ter nadomeščanje koagulacijskih faktorjev (koncentrat protrombin-skega kompleksa ali rekombinantni faktor VII) (10).
4
kaj pa antidot za nova
antikoagulantna
zdravila?
Izrednega pomena bo dostopnost antidota za posamezni NOAK, vendar le-teh še ni.
Prvi naj bi bil na tržišču antidot za dabigatran, ki je že v tretji fazi kliničnega preizkušanja. Antidot za dabigatran je mo-noklonarno protitelo idarucizumab, ki se specifično, visoko potentno veže na dabigatran in je brez protrombotičnih ali antitrombotičnih učinkov. Le-ta ima kratko razpolovno dobo in se bo uporabljal v intravenski aplikaciji.
5
primerljivost znotrajmožganskih krvavitev ob jemanju varfarina ali noak
6
izkušnje kliničnega oddelka za vaskularno nevrologijo (kovnint), ukc ljubljana
Do dneva pisanja tega prispevka smo na KOVNINT sprejeli dvanajst bolnikov, ki so jemali NOAK in ob tem utrpeli ZMK. Enajst bolnikov je jemalo rivaroksaban, en bolnik dabiga-tran. Pri enajstih bolnikih (vseh enajst bolnikov je bilo zdravljenih z rivaroksabanom) je bila NOAK uvedena v primarni preventivi ishemične možganske kapi, pri enem bolniku v sekundarni preventivi možganske kapi (bolnik je bil zdravljen z dabigatranom). Od dvanajstih bolnikov je pet bolnikov umrlo (štirje bolniki, ki so bili zdravljeni z rivarok-sabanom in en bolnik, ki je bil zdravljen z dabigatranom). Umrljivost zaradi znotajmožganskih krvavitev na NOAK v literaturi opisujejo do 67 odstotkov (7). Pri naših bolnikih, sprejetih na KOVNINT, je bila umrljivost 41 odstotkov.
7
sklep
Novejša peroralna antikoagulantna zdravila so po smernicah sekundarne preventive možganske kapi pri bolnikih z AF indicirana kot zdravila prvega izbora. S študijami je bilo dokazano, da signifikantno zmanjšujejo verjetnost razvoja IMK in hkrati nastanka ZMK v primerjavi z varfarinom. Inci-denca znotrajmožganskih krvavitev zaradi peroralnih anti-koagulantnih zdravil znaša 2-9/100 000 prebivalcev letno in bo v prihodnosti višja, glede na to, da se število bolnikov, zdravljenih s peroralnimi antikoagulantnimi zdravili viša ob staranju prebivalstva. Specifični antidoti, ki nevtralizirajo učinek novejšega antikoagulantnega zdravila, so v razvoju in bodo kmalu dostopni v klinični praksi.
8
literatura
Randomizirane študije so potrdile, da je manjše tveganje za pojav ZMK pri bolnikih, ki so na terapiji z NOAK v primerjavi z bolniki, ki jemljejo varfarin (4, 5, 6).
1.	Stewart S, Murphy NF, Walker NF, Walker A, in sod. Cost of an
emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart, 2004; 90(3).
2.	Vene N, Vižintin Cuderman T. Protitrombotično zdravljenje
bolnikov z atrijsko fibrilacijo v Sloveniji. V: Žvan B, ur. Akutna možganska kap VI: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce.
101
farm vestn 2015; 66
Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2011: 49-55.
3.	Bauer KA. Recentprogress in anticoagulanttherapy: oral
directinhibitors or thrombin and factorXa. J Thromb Haemost, 2011; 9 Suppl 1: 12-9.
4.	Gage BF. Canwerely on RE-LY? N Engl J Med, 2009; 361: 1200-
1202.
5.	Patel MR, Mahaffey KW, Garg J in sod. Rivaroxabane versus
warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Eng J Med, 2011; 365: 883-91.
6.	Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ in sod. Apixabane
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365: 981-92.
7.	Veltkamp R, Rizos T, Horstmann S. Intracerebral bleeding in
patients on antithrombotic agents. Seminars on thrombosis and hemostatis. 2013; 39:963-971. Ž
8.	Bajrovic F. Učna delavnica sekundarna preventiva ishemične
možganske kapi pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, 2014; 47-54.
9.	Hankey GJ. Intracranial hemorrhage and novel anticoagulants for
atrial fibrillation: what have we learned? Curr Cardiol Rep. 2014;16 (5): 480
10.	Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombembolične bolezni pri Združenju za žilne bolezni. Priročnik za uporabo peroralnih antikoagulacijskih zdravil v klinični praksi. 2012.
z <
O
ž
LU
č OT
Z <
Z
N
2 OT tč LU
O LU _l O
LU
cc
Q_
101
farm vestn 2015; 66