Eva Drmota1, Nina Kovačević2, Sebastjan Merlo3 Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom materničnega telesa A Modern Approach to the Management of Patients with Early Uterine Cancer IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: rak materničnega telesa, kirurško zdravljenje, biopsija varovalne bezgavke, kemoterapija, radioterapija, ohranitev plodnosti Rak materničnega telesa je s približno 350 primeri letno najpogostejši ginekološki rak v Sloveniji. Povprečna starost bolnic ob postavitvi diagnoze je 63 let. Zaradi zgodnjega pojava simptomov, najpogosteje nenormalnih krvavitev iz nožnice, je velika večina dia- gnosticiranih zgodaj v poteku bolezni, kar nam omogoča pravočasno in uspešno zdra- vljenje ter petletno preživetje bolnic nad 95%. Rak endometrija, ki predstavlja najpogostejši tip raka materničnega telesa, delimo na estrogensko odvisni in estrogensko neodvisni rak endometrija. Dokončna potrditev diagnoze je patohistološka. Zdravljenje je v prvi vrsti kirur- ško, obseg operativnega posega pa je določen glede na razširjenost bolezni. Kirurškemu zdravljenju je lahko dodano obsevanje, sistemsko zdravljenje ali kombinacija obojega. Čeprav je kirurgija prvi izbor zdravljenja, se pri ženskah, ki želijo ohraniti plodnost in izpolnju- jejo določena merila, lahko odločimo za konzervativen pristop zdravljenja s progestini. Ko je zdravljenje končano, je pomembno natančno spremljanje bolnic, predvsem zaradi zgodnjega odkrivanja ponovitve bolezni, spremljanja kakovosti življenja in morebitnih stranskih učinkov sistemskega zdravljenja. Upoštevati je treba tudi genetski izvor raka endometrija, zato se priporoča histopatološko testiranje vseh vzorcev rakov endometri- ja in glede na povišano tveganje tudi nadaljnje genetsko svetovanje. aBSTRaCT KEY WORDS: uterine cancer, surgical treatment, sentinel node biopsy, chemotherapy, radiotherapy, fertility preservation With about 350 cases per year, uterine cancer is the most common gynecological mali- gnancy in Slovenia and the average age at diagnosis is 63 years old. The vast majority of patients are diagnosed early in the course of the disease, due to the early onset of symp- toms (most commonly abnormal vaginal bleeding), which gives us a chance of successful 1 Eva Drmota, dr. med., Bolnišnica za ženske bolezni in porodništvo Postojna, Prečna ulica 4, 6230 Postojna; eva.drmota@gmail.com 2 Asist. dr. Nina Kovačević, dr. med., Oddelek za ginekološko onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., Oddelek za ginekološko onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 303Med Razgl. 2021; 60 (3): 303–10 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 303 treatment and a five-year survival rate of over 95%. Most types of uterine cancer are endo- metrial cancers, which are divided into two groups, estrogen-dependent and estrogen- independent endometrial cancer. The final confirmation of the diagnosis is histological. Treatment is primarily surgical and the extent of removal is determined by the extent of the disease. Surgical treatment may be combined with radiation, systemic therapy, or a combination of both. For younger women who wish to maintain their fertility, conservative treatment with progestins may be indicated. It is important to observe patients after pri- mary treatment, in order to detect a recurrence of the disease at an early stage, to moni- tor the quality of life, and to detect possible side effects of systemic treatment. The genetic origin of endometrial cancer should also be considered, so histopathological examina- tion of all endometrial cancer specimens and further genetic counselling, if necessary, is recommended. Če je bolezen lokalno napredovala ali so že prisotni oddaljeni zasevki, pa je petletno preživetje precej nižje, in sicer 68 % pri lokalno napredovali bolezni in 17 % pri bolezni z oddaljenimi zasevki (4). Skoraj vse bolnice z rakom materničnega telesa imajo rak endometrija (98 %), preostala 2 % pred- stavljajo sarkomi. Med rakom endometrija predstavlja 80 % endometrioidni adeno- karcinom, 6 % adenokarcinom s ploščato- celično metaplazijo in 3,5 % neopredeljen adenokarcinom. Druge histološke vrste se pojavljajo pri manj kot 1% bolnic. Med umr- limi opažamo sorazmerno večji delež bol- nic z neendometrioidnimi adenokarcinomi, saj je narava teh tumorjev agresivnejša (1). Zaradi visoke pogostnosti (98%) raka endo- metrija med preostalimi tipi rakov mater- ničnega telesa se v nadaljevanju osredoto- čimo nanj. KLaSIFIKaCIJa Rak endometrija, ki predstavlja približno 98 % rakov materničnega telesa, lahko glede na klinično-patološke lastnosti raz- delimo v dve skupini (1). Endometrijski raki tipa I imajo navadno ugoden potek. Večino tumorjev te skupine tvori endometrioidni karcinom; v to skupino sodi tudi mucinozni karcinom. Etiopatogeneza endometrijskega raka tipa I je povezana z dolgotrajno izpo- stavljenostjo estrogenom brez progeste- 304 Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom … UvOD Rak materničnega telesa je najpogostejši ginekološki rak. Zaradi hitrega pojava simp- tomov in dobrih diagnostičnih možnosti je velika večina rakov materničnega telesa dia- gnosticirana zgodaj v poteku bolezni, kar omogoča dobre možnosti za zdravljenje in visoko preživetje po zdravljenju (1). V nada- ljevanju strukturirano opisujemo epide- miološke značilnosti, klinično sliko, izved- bo diagnostike in zdravljenja ter sledenje bolnic. EPIDEMIOLOGIJa Rak materničnega telesa v Sloveniji obsega 5 % vseh rakov pri ženskah in je po pogost- nosti na petem mestu. Število novih prime- rov letno v obdobju med letoma 2013−2017 je bilo povprečno 305 (29,5/100.000 žensk), umrlo pa je 61 bolnic (5,9/100.000 žensk) (2). V svetovnem merilu je rak materničnega telesa na šestem mestu s 319.600 primeri letno (3). Več kot 90% primerov raka mater- ničnega telesa se pojavi pri ženskah, sta- rejših od 50 let. Povprečna starost ob posta- vitvi diagnoze je 63 let. Približno 4 % pa predstavljajo ženske, ki so mlajše od 40 let in imajo v velikem deležu še željo po ohra- nitvi plodnosti. Velika večina primerov raka materničnega telesa je diagnosticira- na zgodaj v poteku bolezni (80 % v stadi- ju I), s petletnim preživetjem nad 95 % (4). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 304 ronske oz. progestagenske zavore. Nastanejo iz hiperplazije endometrija oz. endome- trijske intraepitelijske neoplazije (angl. endometrial intraepithelial neoplasia, EIN); v večini primerov so dobro diferencirani in jih običajno odkrijemo v zgodnjem stadiju bolezni (1). Večina dejavnikov tveganja je povezana z izpostavljenostjo estrogenom oz. razmerju med estrogeni in progesteronom. Dejavniki tveganja so: debelost, hormonsko nadomestno zdravljenje, sindrom polici- stičnih jajčnikov, zgodnja menarha in pozna menopavza. Bolj ogrožene so tudi ženske, ki ne morejo zanositi ali niso nikoli rodi- le. Vsi estrogenski preparati zvišajo tvega- nje, medtem ko kombinirana hormonska zaščita (estrogeni v kombinaciji s proge- steronom) zniža tveganje za obolevnost za rakom endometrija (5). Tamoksifen, ki se uspešno uporablja kot zdravilo pri raku dojk, povečuje tveganje za raka endometrija, a je njegov pozitivni učinek toliko večji, da se ga kljub temu še vedno uporablja. Potrebno pa je dosledno sledenje bolnic, ki to zdra- vilo prejemajo (6). Endometrijski raki tipa II so agresivni tumorji, ki imajo slabšo prognozo kot tip I. V to skupino prištevamo serozni, svetlo- celični, nevroendokrini, mešanocelični, nediferencirani in dediferencirani endo- metrijski karcinom ter karcinosarkom. Karcinomi tipa II niso povezani z delova- njem estrogenov; vzniknejo v atrofičnem endometriju in so po definiciji visoke stop- nje malignosti oz. visokega gradusa (1). O dejavnikih tveganja za karcinome tipa II ne vemo veliko, saj zaradi manjšega števi- la primerov ni ustreznih epidemioloških raziskav (5). KLINIČNa SLIKa Najpogostejši in v 90 % prvi simptom pri raku endometrija predstavlja nenormalna krvavitev iz nožnice, vključno z nerednimi menstruacijami in s krvavitvami med men- struacijami ter pomenopavzna krvavitev (7). Bolnice z napredovalo boleznijo imajo lahko neznačilne simptome, ki spominjajo na rak jajčnika, in sicer bolečino v trebuhu, občutek napetosti, napihnjenost, hitro sitost in spremembe v delovanju sečil ali preba- vil. Trenutne smernice ne navajajo nobenega rutinskega presejalnega testa za prepozna- vo raka endometrija (7). POSTavITEv DIaGNOZE Pri anamnezi ne smemo pozabiti povprašati o pridruženih boleznih, družinski ogrože- nosti in o dejavnikih tveganja za rak endo- metrija. Nato sledita ginekološki pregled in vaginalni UZ. Če je pri ženski v menopav- zi debelina endometrija manj kot 5 mm, je verjetnost raka endometrija manj kot 1% (8). Če je debelina endometrija 11 mm ali več, pa so tudi pri asimptomatskih ženskah potrebne dodatne diagnostične preiskave (8). UZ-merjenje debeline endometrija pri pre- menopavznih ženskah nima diagnostične vrednosti in ga ne izvajamo v sklopu dia- gnostike raka endometrija (7). Dokončna postavitev diagnoze raka endometrija je patohistološka. Najinvaziv- nejši postopek je razširitev materničnega vratu in kiretaža maternice. Pri tem postop- ku s Hegarjevimi dilatatorji razširimo maternični vrat in nato sprva z eno kireto odvzamemo vzorec tkiva iz kanala mater- ničnega vratu, z drugo kireto pa iz mater- nične votline. Druga metoda pridobitve vzorcev za histološko preiskavo je biopsi- ja endometrija z aspiracijskim katetrom, ki jo izvedemo ambulantno. Je manj invazivna kot prej opisana metoda, preprostejša in ugodnejša ter najpomembneje, ne zahteva anestezije, saj ni potrebna razširitev mater- ničnega vratu. Zlati standard v diagnosti- ki raka endometrija danes predstavlja histe- roskopija, ki omogoča prikaz sumljivih sprememb in neposreden odvzem vzorcev pod nadzorom očesa. Z razvojem novih histeroskopskih sistemov z manjšim pre- merom lahko preiskavo opravljamo ambu- lantno in brez anestezije. Metoda je pri- merna tudi za odkrivanje benignih patologij, 305Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 305 kot so endometrijski polipi ali submukozni miomi, ki so prav tako lahko vzrok krvavi- tev iz maternice (1, 8). Pri odvzemu citoloških brisov materni- čnega vratu najdemo maligne endometrij- ske celice v 25–50 %. Pri tej skupini bolnic je pričakovati globljo miometrijsko invazijo, slabšo diferenciacijo tumorjev in višje sta- dije bolezni ob postavitvi diagnoze (1). Dodatne diagnostične preiskave izva- jamo le pri sumu na lokalno razširjeno ali razsejano bolezen. CT, MRI in pozitronska emisijska tomografija z računalniško tomo- grafijo (PET/CT) služijo za oceno vraščanja raka v miometrij, maternični vrat, oceno zasevanja v bezgavke in prisotnost odda- ljenih zasevkov (1). ZDRavLJENJE Standardno zdravljenje raka endometrija je kirurško; v zadnjih letih se vse bolj uvelja- vlja minimalno invazivna kirurgija (9). Obsevanje se najpogosteje uporablja kot dopolnilno zdravljenje pri srednje- in visoko- rizičnih rakih (10). V sklopu sistemskega zdravljenja pa uporabljamo kemoterapijo in hormonsko terapijo (11). Kirurško zdravljenje Sistem razvrščanja bolnic z rakom endo- metrija deli bolnice v tri skupine, in sicer na skupino z majhnim, s srednjim in z veli- kim tveganjem za ponovitev bolezni. Sistem temelji na kirurških in klinično-patoloških napovednih dejavnikih; nakazuje prognozo bolezni in določa indikacije za nadaljnje zdravljenje (4). Zasevanje v področne bezgavke je najpomembnejši napovedni dejavnik (12). Kirurško zdravljenje nizko- in srednjerizičnega raka endometrija Standardni pristop k zdravljenju zgodnjih stadijev raka materničnega telesa (kar po klasifikaciji ginekoloških rakov medna- rodnega združenja ginekologov in porod- ničarjev (fr. Federation Internationale de Gynecologie et d‘Obstetrique, FIGO) ustreza stadijema IA in IIA) je kirurški, z odstra- nitvijo maternice, jajčnikov, jajcevodov in s pregledom varovalne bezgavke. Pristop je lahko klasičen z laparotomijo ali minimal- no invaziven z laparoskopijo oz. robotsko asistiran (13). Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo začeli minimalno invazivni kirurški pristop leta 2014, ko smo zaradi raka tele- sa maternice operirali 30 žensk, od tega dve bolnici (6 %) laparoskopsko. Delež laparo- skopskih posegov se je z leti povečal. Leta 2019 smo operirali 45 žensk, 19 (42%) lapa- roskopsko. Pri nizko- in srednjerizičnih rakih je poleg histerektomije z obojestran- sko salpingo-ooforektomijo zaželena tudi biopsija varovalne bezgavke obojestran- sko. Sprva smo v maternični vrat na štirih mestih v globino 1−2 cm vbrizgali 4 ml nerazredčenega 1-odstotnega metilenskega modrila. Z leti smo tehniko nekoliko spre- menili in začeli uporabljati zelenilo indo- cianin (angl. indocyanine green, ICG). ICG vbrizgamo v maternični vrat na dveh mestih (na tretji in deveti uri) površinsko, 1−3 mm pod sluznico. To omogoča odlično preraz- poreditev zelenila v področje materničnih žil in limfatičnega povirja v parametrije in široki ligament (lat. ligamentum latum). S tem si prikažemo pelvično varovalno bezgavko, včasih tudi paraaortalno. Biopsijo varoval- ne bezgavke napravimo v izbranih primerih, ko na slikovnih preiskavah ni patološko spremenjenih bezgavk in ni suma za razsoj bolezni zunaj maternice. V treh primerih (15,7%) je bila varovalna bezgavka pozitivna. Varovalna bezgavka je prva bezgavka v limfatičnem bazenu, v katero se drenira limfa iz primarnega tumorja. Histološka preiskava varovalne bezgavke je reprezen- tativna za vse druge bezgavke v tem področ- ju in histološko negativna varovalna bezgav- ka pomeni odsotnost zasevkov v drugih bezgavkah (9). Biopsija varovalne bezgav- ke (angl. sentinel node biopsy, SNB) je vme- sni korak med opustitvijo limfadenektomije 306 Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 306 in radikalno limfadenektomijo. Od leta 2014 je uvrščena v smernice Nacionalne celovite mreže za raka (angl. National Comprehensive Cancer Network, NCCN) in od leta 2015 tudi v skupna priporočila Evrop- skega združenja za ginekološko onkologi- jo (angl. European Society of Gynaecological Oncology, ESGO), Evropskega združenja za onkologijo (angl. European Society of Medical Oncology, ESMO) ter Evropskega združenja za radioterapijo in onkologijo (angl. European Society for Radiotherapy and Oncology, ESTRO) (4). ICG apliciramo v maternični vrat, ki nato pri infrardeči svetlobi fluore- scira in omogoča sledenje limfnih vodov do vstopa v varovalno bezgavko (9). Po priporočilih ESGO-ESMO-ESTRO iz leta 2015 uvrščamo med nizko- in srednje- rizičnega raka materničnega telesa stadija IA (invazija odsotna ali manjša od polovi- ce debeline miometrija) in IB (invazija pre- sega polovico debeline miometrija) s stopnjo diferenciacije G1 in G2 (po zadnji klasifikaciji FIGO), ne glede na novejše, predvsem mole- kularne, razlike znotraj tipa I (4). Po podatkih iz ameriškega registra raka (angl. The Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER) je stopnja tveganja za zasevanje v področne bezgavke v skupini bolnic z nizkim in s srednje tveganim rakom endometrija približno 1,4 % (14). Tveganje, ki bi upravičilo pelvično limfadenektomi- jo, bi moralo po nekaterih avtorjih dosegati vsaj 3 %, zato se v večini primerov rutinska pelvična limfadenektomija v tej skupini bol- nic ne priporoča (4). Kirurško zdravljenje visokorizičnega raka endometrija Del kirurškega zdravljenja pri visokorizi- čnem raku endometrija sta tudi pelvična in paraaortna limfadenektomija do izstopišča ledvičnega žilja (4). V dveh retrospektivnih raziskavah je bilo opaženo, da je ob odstra- nitvi 10–12 pelvičnih bezgavk skupno pre- živetje bolnic daljše (15, 16). Pomembno je, da se zavedamo, da so paraaortne bezgav- ke lahko pozitivne tudi ob negativnih pel- vičnih bezgavkah. Zaradi tega se ob indi- cirani limfadenektomiji svetuje odstranitev pelvičnih in tudi paraaortnih bezgavk (1, 4). Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani opravljamo paraaortno limfadenektomijo z odprtim (laparotomijskim) pristopom. Od leta 2016 smo pri visokorizičnem raku endometrija opravili 31 pelvičnih in para- aortnih limfadenektomij. Povprečno je bilo skupno odstranjenih 36 bezgavk, 16 pelvi- čnih in 20 paraaortnih. Pelvične bezgavke so bile pozitivne pri petih (16,1%) bolnicah, pelvične in paraaortne pri dveh (6,4 %) bolnicah in samo paraaortne pri dveh (6,4%) bolnicah. Zdravljenje z radioterapijo Pooperativno obsevanje je lahko intraka- vitarna brahioradioterapija (BRT), telera- dioterapija (TRT) ali pa kombinacija obeh. Pri intrakavitarni BRT se v nožnico vstavi vaginalni obroček, ki se tesno prilega zgor- nji tretjini nožnice. Preventivno obsevamo epitelij zgornje tretjine nožnice, saj je tu naj- pogostejše mesto lokalne ponovitve. Pri obsevanju TRT so v obsevalno polje zajeti slepi konec nožnice in zgornji 3 cm nožni- ce s paravaginalnim tkivom, obturatorne bezgavke in bezgavke ob notranji, zunanji in skupni iliakalni arteriji. Če je prizadeta stroma materničnega vratu, obsevamo tudi presakralne bezgavke. Radikalno obsevanje se izvaja pri lokalni oz. lokalno-regionalni ponovitvi bolezni in takrat, ko operativno zdravljenje ni izvedljivo zaradi obsežnosti bolezni ali pri določenih pridruženih bolez- nih. Na podlagi dejavnikov tveganja so bolnice po kirurškem zdravljenju razdelje- ne v štiri skupine, in sicer v nizkorizično, srednjerizično, visoko-srednjerizično in visokorizično skupino (10). Verjetnost lokal- no-regionalne ponovitve je pri bolnicah v nizkorizični skupini majhna (manj kot 3%), zato te bolnice ne potrebujejo dopolnilne- ga obsevanja (4, 17, 18). Večina bolnic v sred- njerizični skupini potrebuje intrakavitarno 307Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 307 BRT. Te bolnice ogroža predvsem lokalna ponovitev bolezni v nožnici. Bolnice v viso- ko-srednjerizični skupini z opravljeno limf- adenektomijo in negativnimi bezgavkami potrebujejo intrakavitarno BRT. Če limf- adenektomija ni bila opravljena, potrebu- jejo dodatno TRT ob prisotni invaziji v limf- ne žile oz. BRT ob tumorju gradusa 3 brez invazije v limfne žile. S TRT-obsevanjem se zmanjša možnost ponovitve bolezni v bez- gavkah in je priporočena za bolnice z viš- jim tveganjem. Pri bolnicah v visokorizični skupini pa je po operaciji večinoma doda- no še obsevanje medenice in/ali sistemsko zdravljenje (4, 10). Sistemsko zdravljenje Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo upo- rabljamo večinoma kot dopolnilno poope- rativno zdravljenje, predvsem pri bolni- cah, ki so uvrščene v skupino z visokim tveganjem za ponovitev bolezni. Zdravljenje s hormonsko terapijo pride v poštev, če gre za primarno razsejano bolezen ali ob pono- vitvi bolezni po končanem zdravljenju ter če so pozitivni hormonski receptorji (estro- genski in/ali progesteronski). Pri zdravlje- nju s kemoterapijo uporabljamo kombina- cijo preparatov platine in taksanov. Bolnice običajno prejmejo 4−6 ciklusov kombina- cije paklitaksela in karboplatina. Zdravljenje lahko začnemo neposredno po končanem kirurškem zdravljenju in še pred dopolnil- nim obsevanjem ali po končanem zdrav- ljenju z dopolnilnim obsevanjem. Namen kemoterapije je preprečitev pojava odda- ljenih zasevkov, namen obsevanja pa je zmanjšanje verjetnosti lokalne ponovitve bolezni (11, 19, 20). OHRaNITEv PLODNOSTI Približno 4 % bolnic z rakom endometrija je ob postavitvi diagnoze mlajših od 40 let in imajo željo po ohranitvi plodnosti. Če si bolnice to želijo in je bolezen v začetnem sta- diju, jim lahko ponudimo možnost konzer- vativnega zdravljenja s progestini. Indikacije za zdravljenje s progestini so endome- trioidni tip adenokarcinoma endometrija, dobro diferenciran tumor, tumor omejen na endometrij, oz. brez znakov invazije v mio- metrij (po MRI ali ekspertnem vaginalnem UZ), ni kliničnih znakov razširjenosti bole- zni zunaj maternice, želja bolnice po ohra- nitvi plodnosti in starost manj kot 40 let. Odsotne morajo biti kontraindikacije za hormonsko zdravljenje: rak dojke, jetrna dis- funkcija in predhodne tromboze ali trom- bofilija. Pred zdravljenjem je treba histološki tip tumorja in stopnjo diferenciacije potr- diti s frakcionirano abrazijo ter opraviti MRI za natančnejšo določitev globine invazije v miometrij in razširjenosti bolezni. Narejena sta lahko tudi histeroskopija in ekspertni UZ. Kljub opravljeni diagnostiki še vedno obstaja 5−30 % možnosti, da je tumor viš- jega gradusa in/ali bolj razširjen, kot naka- zujejo preiskave. Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo leta 2019 obravnavali tri bolnice z rakom endometrija, ki smo jih zdravili kon- zervativno. Povprečna starost je bila 39 let in vse tri ženske so želele še zanositi. Histološko je bil pri vseh opredeljen endo- metrioidni adenokarcinom, gradusa 1, po sli- kovnih preiskavah ni bilo znakov vraščanja v miometrij (ocenjen stadij FIGO IA). Zdravljene so bile z intrauterinim sistemom z levonorgestrelom in megastrol acetatom (160 mg dnevno). Zdravljenje je trajalo eno leto. Pri vseh treh bolnicah je bila napra- vljena kontrolna histeroskopija z biopsijo in s frakcionirano abrazijo po treh, šestih in po dvanajstih mesecih. Pri vseh treh bolnicah je bil odgovor na zdravljenje popoln, kar pomeni, da sta bili dve zaporedni biopsiji negativni brez prisotnosti endometrioidnega adenokarcinoma ali atipične hiperplazije. Po končanem rodnem obdobju svetu- jemo totalno histerektomijo z obojestran- sko tubektomijo, tudi če smo dosegli popoln odgovor na konzervativno zdravljenje, kajti dejavniki tveganja pogosto ostanejo priso- tni tudi po koncu zdravljenja (1, 21). 308 Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 308 GENETSKO SvETOvaNJE IN TESTIRaNJE Rak endometrija se lahko pojavlja tudi v sklopu različnih dednih sindromov oz. podedovanih genetskih okvar. Sindrom Lynch oz. dedni nepolipozni rak debelega črevesa (angl. hereditary nonpolyposis colo- rectal cancer, HNPCC) je najpogostejši vzrok podedovanih kolorektalnih rakov in raka endometrija. Posameznice s sindromom imajo 10−80-% tveganje, da zbolijo za kolo- rektalnim rakom, in 15−60-% tveganje, da zbolijo za rakom endometrija. Sindrom Lynch potrdimo pri 2−3 % bolnic z rakom endometrija ter pri 2−5 % bolnic in bolni- kov z rakom debelega črevesa (1, 22). Najpogosteje iščemo mutacije genov, ki so odgovorni za popravljanje neujemanja pri podvojevanju DNK (angl. DNA mismatch repair, MMR), in sicer MLH1, MLH2, MSH6 in PMS2. Nosilke sindroma Lynch v 60 % zbolijo za rakom endometrija med 44. in 62. letom starosti (23, 24). Presejanje kolorek- talnih rakov z namenom izključevanja sin- droma Lynch je že leta del priporočil za obravnavo vseh bolnikov s to boleznijo, a ga v Sloveniji rutinsko še ne izvajamo. Novejša priporočila poudarjajo pomen tovrstnih preiskav tudi pri raku endometrija. Če se osredotočimo samo na mlajše bolnice (zbo- lele pred 50. oz. 60. letom), zgrešimo velik delež vseh primerov sindroma Lynch (1). Po skupnih priporočilih, ki so jih obliko- vali ESGO, ESTRO in Evropsko združenje za patologijo (angl. European Society of Pathology, ESP), se priporočata MMR-testi- ranje in ugotavljanje mikrosatelitnih nesta- bilnosti pri vseh histopatoloških vzorcih rakov endometrija, ne glede na starost bolnice. Če je tveganje za sindrom Lynch povečano, se priporoča nadaljnje genetsko svetovanje (25). SLEDENJE BOLNIC Po končanem zdravljenju zaradi raka endo- metrija je pomembno dosledno sledenje bol- nic, predvsem zaradi zgodnjega odkrivanja ponovitve bolezni, spremljanja kakovosti življenja in stranskih učinkov sistemskega zdravljenja. Ne smemo pozabiti tudi na psi- hološko podporo bolnicam med onkološkim zdravljenjem. Največ ponovitev bolezni se pojavi v prvih dveh letih po zdravljenju pri- marne bolezni, zato po slovenskih Pri- poročilih za obravnavo bolnic z rakom materničnega telesa bolnice v tem času opa- zujemo vsake štiri mesece. Po dveh letih nadaljujemo s polletnimi pregledi do pete- ga leta po primarnem zdravljenju. Nato še pet let sledimo enkrat letno. Protokoli za sledenje niso enotni in so najbolj odvisni od stopnje možnosti za ponovitev bolezni, na katero vplivajo stadij po klasifikaciji FIGO, histološki tip raka, stopnja njegove diferenciranosti, globina infiltracije mio- metrija, citološka potrditev rakavih celic v izpirku trebušne votline, invazija v limf- ne žile in stanje resekcijskih robov. Najpo- gostejši zasevki raka endometrija so na krnu nožnice, v mali medenici, trebuhu ali v plju- čih. Po končanem zdravljenju ne smemo pozabiti na izobraževanje bolnic, saj jih je treba opozoriti na klinične znake ponovitve bolezni in poudariti pomen pravočasnega obiska zdravnika ob pojavu težav (1, 24). ZaKLJUČEK Zaradi visoke pogostnosti pojavljanja pri- merov bolnic z rakom endometrija se je treba zavedati, da je v prvi vrsti pomemb- na primarna preventiva. Pomembno je predvsem zniževanje izpostavljenosti estro- genom. Za zmanjšanje ogroženosti svetu- jemo tudi vzdrževanje normalne telesne teže, pravilno prehrano in zadostno telesno dejavnost. Ključnega pomena za odkritje in pravočasno zdravljenje je, da vzrok vsake neobičajne krvavitve iz nožnice razjasni ginekolog. Ravno možnost zgodnjega dia- gnosticiranja bolezni nam omogoča tudi pravočasno, ustrezno in uspešno zdravlje- nje z visoko stopnjo preživetja in dobro kakovostjo življenja po primarnem zdra- vljenju. 309Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 309 310 Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom … LITERaTURa 1. Šegedin B, Merlo S, Smrkolj Š, et al. Priporočila za obravnavo bolnic z rakom materničnega telesa. Ljubljana: Onkološki inštitut: Združenje za radioterapijo in onkologijo; 2018. 2. SLORA: Slovenija in rak. [internet]. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2020 [citirano 2020 Sep 7]. Dosegljivo na: www.slora.si 3. Felix AS, Brinton LA. Cancer progress and priorities: Uterine cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018; 27 (9): 985–94. 4. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus conference on endometrial cancer: Diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016; 27: 16−41. 5. Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, et al. Type I and II endometrial cancers: Have they different risk factors? J Clin Oncol. 2013; 31 (20): 2607–18. 6. Committee Opinion No. 601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2014; 123 (6): 1394−7. 7. Practice Bulletin No. 149: Endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2015; 125 (4): 1006–26. 8. Tzur T, Kessous R, Weintraub AY. Current strategies in the diagnosis of endometrial cancer. Arch Gynecol Obstet. 2017; 296 (1): 5–14. 9. Smrkolj Š. Kirurško zdravljenje malignih tumorjev telesa maternice. In: Takač I (ur). Ginekološka onkologija. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2020. p. 664−70. 10. Zobec Logar HB. Obsevanje malignih tumorjev telesa maternice. In: Takač I (ur). Ginekološka onkologija. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2020. p. 671−75. 11. Škof E. Sistemsko zdravljenje malignih tumorjev telesa maternice. In: Takač I (ur). Ginekološka onkologija. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2020. p. 676−80. 12. Wright JD, Barrrena Medel NI, Sehouli J, et al. Contemporary management of endometrial cancer. Lancet. 2012; 379: 1352−60. 13. MacNab W. Endometrial cancer. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2016; 26: 193−9. 14. Vargas R, Rauh−Hain JA, Clemmer J, et al. Tumor size, depth of invasion, and histologic grade as prognostic factors of lymph node involvement in endometrial cancer: A SEER analysis. Gynecol Oncol. 2014; 133: 216−20. 15. Lutman CV, Havrilesky LJ, Cragun JM, et al. Pelvic lymph node count is an important prognostic variable for FIGO stage I and II endometrial carcinoma with high-risk histology. Gynecol Oncol. 2006; 102: 92−7. 16. Abu−Rustum NR, Iasonos A, Zhou Q, et al. Is there a therapeutic impact to regional lymphadenectomy in the surgical treatment of endometrial carcinoma? Am J Obstet Gynecol. 2008; 198: 457. 17. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Uterine Neoplasms. Version 2.2015. [internet]. 2018 [citirano 2020 Sep 10]. Dosegljivo na: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uterine.pdf 18. Lin YJ, Hu YW, Twu NF, et al. The role of adjuvant radiotherapy in stage I endometrial cancer: A single-institution outcome. Taiwan J Obstet Gynecol. 2019; 58 (5): 604−9. 19. Bestvina CM, Fleming GF. Chemotherapy for endometrial cancer in adjuvant and advanced disease settings. Oncologist. 2016; 21 (10): 1250−9. 20. Brooks RA, Fleming GF, Lastra RR, et al. Current recommendations and recent progress in endometrial cancer. CA Cancer J Clin. 2019; 69: 258–79. 21. Carneiro MM, Lamaita RM, Ferreira MC, et al. Fertility-preservation in endometrial cancer: Is it safe? Review of the literature. JBRA Assist Reprod. 2016; 20 (4): 232−9. 22. Hampel H. Genetic counseling and cascade genetic testing in Lynch syndrome. Fam Cancer. 2016; 15 (3): 423−7. 23. Hinchcliff EM, Bednar EM, Lu KH, et al. Disparities in gynecologic cancer genetics evaluation. Gynecol Oncol. 2019; 153 (1): 184−91. 24. Crnobrnja B. Sledenje, preživetje in prognoza bolnic po zdravljenju malignih tumorjev telesa maternice. In: Takač I (ur). Ginekološka onkologija. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2020. p. 681−7. 25. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021; 31 (1): 12−39 Prispelo 10. 11. 2020 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 310