235 Strokovni prispevek/Professional article TROMBOLITIČNO ZDRAVLJENJE IN DRAMATIČNO IZBOLJŠANJE KLINIČNE SLIKE PRI BOLNIKU Z AKUTNO ZAPORO SREDNJE MOŽGANSKE ARTERIJE, SPREMLJANO S TRANSKRANIALNO DOPPLERJEVO SONOGRAFIJO THROMBOLYTIC TREATMENT AND DRAMATIC IMPROVEMENT OF THE CLINICAL PICTURE IN A PATIENT WITH ACUTE OCCLUSION OF THE MIDDLE CEREBRAL ARTERY FOLLOWED BY TRANSCRANIAL DOPPLER SONOGRAPHY Erih Tetičkovič, Marija Menih Oddelek za nevrološke bolezni, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor Prispelo 2003-12-02, sprejeto 2004-02-25; ZDRAV VESTN 2004; 73: 235–8 Key words: acute ischemic cerebral stroke; occlusion of middle cerebral artery; thrombolysis; dramatic clinical improvement; transcranial Doppler sonography Abstract – Background. Thrombolytic treatment of ischemic cerebral stroke by means of a recombinant tissue plasmino- gen activator can be very successful in selected patients. Trans- cranial Doppler sonography allows us to establish a total occlusion of the middle cerebral artery and to follow con- tinuously the process of recanalization during and imme- diately after thrombolysis. Patient and methods. 62-year-old male patient with acute oc- clusion of the middle cerebral, artery at its bifurcation result- ing in left-side hemiplegia and left-side sensibility disorders is presented. The process of recanalization was followed by means of transcranial Doppler sonography. Five minutes after the termination of thrombolysis complete recanalization resulted in a dramatic improvement of the neurological clini- cal picture. After several days of hospitalization the neurologi- cally intact patient was discharged from hospital. Conclusions. In patients with ischemic cerebral stroke the mechanism of dramatic clinical improvement following thrombolytic treatment is associated with complete recanali- zation of the vascular occlusion which can be objectivized by transcranial Doppler sonography. Ključne besede: akutna ishemična možganska kap; zapo- ra srednje možganske arterije; tromboliza; dramatično kli- nično izboljšanje; transkranialna Dopplerjeva sonografija Izvleček – Izhodišča. Trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena je pri izbranih bolnikih zelo uspešno. S trans- kranialno Dopplerjevo sonografijo lahko ugotovimo popolno zaporo srednje možganske arterije in kontinuirano sprem- ljamo proces rekanalizacije med in neposredno po trombolizi. Bolnik in metode. Predstavljen je 62-letni bolnik z akutno zaporo srednje možganske arterije v njenem odcepišču s pos- ledično levostransko hemiplegijo in senzibilitetnimi motnjami po hemitipu levo. S transkranialno Dopplerjevo sonografijo smo spremljali proces rekanalizacije. Pet minut po končani trombolizi je prišlo ob popolni rekanalizaciji arterije do dra- matičnega izboljšanja nevrološke klinične slike. Po nekaj- dnevni hospitalizaciji je bil bolnik odpuščen v domačo nego nevrološko povsem brezhiben. Zaključki. Mehanizem dramatičnega izboljšanja pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo je pri trombolitičnem zdrav- ljenju povezan s kompletno rekanalizacijo žilne zapore, ki jo je moč objektivizirati s transkranialno Dopplerjevo sonogra- fijo. Uvod Zdravljenje ishemične možganske kapi (IMK) z rekombinant- nim tkivnim aktivatorjem plazminogena (rtPA) je lahko uspe- šen način zdravljenja te najpogostejše nevrološke bolezni (1). Aprila 2003 je Slovenija postala enakopravna članica v klinič- ni študiji Safe Implementation of Thrombolytics in Stroke, ki jo vodi Karolinska Institutet v Stockholmu, ki je izdal priporoči- la za zdravljenje IMK z rtPA. Ta so v skladu s priporočili Euro- pean Stroke Initiative (EUSI) in Ameriškega združenja za srce in možgansko kap AHA (American Heart Association) (2). Podatki Alexandrova in sod. o trombolitičnem zdravljenju IMK so zlasti zadnja tri leta dokaj optimistični (8). Izkušnje pri trombolitičnem zdravljenju IMK govorijo za to, da je izboljšanje klinične slike povezano z rekanalizacijo za- pore srednje možganske arterije (MCA) in izboljšanjem mo- žganske perfuzije (3–5). ZDRAV VESTN 2004; 73: 235–8 236 ZDRAV VESTN 2004; 73 Vloga transkranialne Dopplerjeve sonografije (TCD) je pri fi- brinolitičnem zdravljenju IMK pomembna, saj omogoča od- krivanje popolne zapore MCA in spremljanje procesa reka- nalizacije (6). Včasih lahko pride do dramatičnega, zgodnje- ga izboljšanja akutne nevrološke prizadetosti, vendar le pri popolni rekanalizaciji zamašene MCA, kar je moč objektivi- zirati s TCD (7). Prikaz primera 62-letni bolnik je bil hospitaliziran na kardiološkem oddelku zaradi hemodinamsko pomembne stenoze aortne zaklopke. Potrebna je bila zamenjava zaklopke. Med hospitalizacijo je prišlo 27. 10. 2003 ob 7.35h do nenadne levostranske hemiplegije in dizartrije ter senzibilitetnih motenj po hemitipu levo. Klinični potek je govoril za zelo verjetno možgansko trombembolijo. Izpolnjene so bile vse protokolarne za- hteve za trombolitično zdravljenje z rtPA. Ob 9.00h smo napravili CT možganov, ki ni pokazal ishemične možganske okvare in izključil morebitno krvavitev. Ob 9.05h je bolnik dobil rtPA 8 mg v bolusu v 1 minuti ter nato preostanek 72 mg v intravenski infuziji v 1 uri. Ob 10.05h smo pričeli spremljati pretok v MCA s TCD. V standardni globi- ni ultrazvočnega preiskovanja MCA (60–45 mm) nismo dobili nobene- ga signala, tako da smo prvi trenutek pomislili na neprehodnost tem- poralnega akustičnega okna (pokostenelost). Vendar pa je signal, ki smo ga dobili brez težav na levi strani in je kazal celo pospešeno hitrost skozi MCA, ta pomislek takoj izključil. Sonografsko je bil postavljen sum na popolno zaporo MCA v njenem odcepišču oziroma M1 seg- mentu. Ob 10.10h (3 minute po končani infuziji) smo zasledili desno v globini 58 mm (M1 segment MCA) znake rezidualnega (minimalne- ga) pretoka. Srednja hitrost pretoka – mean flow velocity (MFV) je bila 10–25 cm/s (normalno 62 ± 12 cm/s). Ob 10.12h sta se pojavila dva pulzna vala. Prvemu je po 22 sekundah sledil drugi, izrazitejši z MFV 39 cm/s. 12 sekund pozneje smo poleg akustičnega zaznavanja zvoka normalnega pretoka ugotovili tudi povsem normalni spekter v MCA z MFV 60 cm/s. V distalnem delu MCA smo v naslednji minuti ugotovili nekaj prehodnih zelo intenzivnih signalov (HITS – High Intensity Transiend Signals), značilnih za možgansko mikroembolijo. Po dveh minutah teh signalov ni bilo več zaznati. Poslej je bil Dopplerjev spekter pre- toka v sifonu notranje karotidne arterije (ACI) v M1 segmentu in vzdolž distalnega poteka desne MCA (do globine 44 mm) po- vsem normalen (Sl. 1, sl. 2). Sonografski izvid vsekakor potrjuje uspeš- nost trombolize. Rezidualni pretok na kon- cu trombolize je bil dober napovednik re- kanalizacije MCA. Dva iznenadna pulzna vala sta prikaz sprva manjšega prodora krvi skozi embolično zaporo, ki ji je sledila popolna re- kanalizacija z mikroembolijo distalnih delov MCA. Ob 10.15h (3 minute po prvih znakih rekanal- izacije) je bolnik z razločno govorico povedal svoje ime, dvigovati je pričel levo roko od podlage in pokrčil levo nogo. Ob 10.30h se je gibljivost levih udov povsem popravila, prenehale so tudi senzibilitetne motnje. Oce- na bolnikovega kliničnega stanja po lestvici NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) je bila pred začetkom trombolize 18 (najvišja ocena nevrološke prizadetosti je 42 točk, bolnik brez nevroloških izpadov pa ima oceno 0). Ponovna ocena čez eno uro je bila 3, čez 24 ur 0, enako tudi pri odpustu iz bolniš- nice. Po treh mesecih bomo bolnika ocenili po modificirani Rankinovi lestvici. Takoj po rekanalizaciji MCA smo napravili tudi tridi- menzionalno ultrasonografijo (3D US) desnega karotidnega debla. V odcepišču ACI je bil prisoten sploščen fibrozni plak, gladke površine, brez morebitnih trombotičnih mas. Hemodinamsko ni bil pomemben. V bistvu je ostal povsem nespremenjen oz. enak kot pred trombolizo (Sl. 3). Oseminštirideset ur po trombolizi smo ponovili CT možganov, ki ni pokazal ishemične možganske okvare (Sl. 4). Bolnik je bil odpuščen brez nevrološkega deficita. Razpravljanje Študiji, ki sta ju 1999 in 2000 opravila Demchuk in Alexandrov, sta pokazali, da je rekanalizacija popolne zapore MCA povezana s kliničnim izboljšan- jem, ki ga je moč zaslediti pri nekaterih bolnikih med ali takoj po infuziji z rtPA Sl. 1. Transkranialna Dopplerjeva sonografija kaže 3 minute po končani trombolizi minimalni pretok v okludiranem M 1 segmentu desne srednje možganske arterije (levo), 2 minuti pozneje pa dva pulzna vala in vzpostavitev normalnega pretoka (desno). Figure 1. Transcranial Doppler sonography 3 minutes after terminated thromboly- sis, showing residual flow in the occluded M 1 segment of the right middle cerebral artery (left), and 2 minutes later two pulse waves and restoration of normal flow (right). Sl. 2. Normalni spekter pretoka v M 1 segmentu desne srednje možganske arterije (levo) in v sifonu notranje karotidne arterije (desno) 5 minut po trombolizi je ostal ves nadaljnji čas nespremenjen (TIBI ocena 5). Figure 2. The normal flow specter in the M 1 segment of the right middle cerebral artery (left) and in the siphon of the internal carotid artery (right) 5 minutes after thrombolysis; it remained unchanged (TIBI grade 5). 237 (9, 8). Prve angiografske študije o uspešnosti trombolize pri akutni IMK so pokazale 30- do 40-odstotno uspešnost reka- nalizacije popolne arterijske zapore (10). Poznejše raziskave s TCD pa so pokazale, da je pogostnost rekanalizacije večja. Danes uporabljamo za oceno hemodinamskih sprememb v zamašeni MCA pri zdravljenju s trombolizo lestvico TIBI (Thrombolysis In Brain Ischemia) (3). Po njej delimo s TCD ugotovljeni pretok v MCA v 5 stopenj: stopnja 0 – odsotnost kakršnegakoli pretoka, stopnja 1 – minimalni, komaj zaznavni pretok, stopnja 2 – dokaj znižani (atenuirani) pretok, stopnja 3 – zmanjšani pretok, stopnja 4 – stenotični pretok, stopnja 5 – normalni pretok (3). Študije so pokazale, da pride po končani trombolizi pri 35% bolnikov z začetno oceno TIBI 0–1 do izboljšanja ocene na 4–5, pri bolnikih z začetno oceno 2–3 pa do enakega izbolj- šanja celo pri 52% (3). Torej lahko pride do popolne rekanalizacije zapore tudi pri s TCD ugotovljenem minimalnem pretoku (11). Bolniki brez znakov minimalnega pretoka imajo 20% možnosti za popolno rekanalizacijo (3). O njej je moč govoriti, če je hitrost pretoka 70% hitrosti pretoka v nasprotni MCA (6). Popolna rekanalizacija nastane pri 30%, delna pa pri 40% tromboliziranih bolnikov. Do dramatičnega kliničnega izboljšanja, ki je vedno po- vezano s popolno rekanalizacijo, pride pri 20% bolni- kov (8). Pri našem bolniku smo ocenili 3 minute po končani infuziji rtPA pretok v MCA po lestvici TIBI z oceno 1– 2, ki je bila dober prognostični znak. 2 minuti pozne- je je bila ocena TIBI 3, minuto pozneje pa že 4–5, ves nadaljnji čas TCD spremljanja pa 5. Takšne hemodi- namske spremembe v MCA so napovedovale dobro klinično izboljšanje. Čas rekanalizacije okludirane MCA je po podatkih Alexandrova in sod. 45 ± 20 minut po rtPA (12). Redko pride do rekanalizacije zelo hitro (1 minuta). Pojavljanje minimalnega pretoka v MCA 2–3 minute po bolusu rtPA je napovednik dobrega kliničnega izboljšanja. Postopna rekanalizacija (< 29 minut) in počasna rekanalizacija (> 30 minut) nimata večjega prognostičnega pomena (12). Po uspešni, zlasti kompletni rekanalizaciji lahko vča- sih registriramo za krajši čas v distalnem poteku MCA prehodne HITS (13). Pri 34% tromboliziranih bolnikov z zgodnjo in delno rekanalizacijo MCA pride do ponovne zapore MCA, kar pri- vede do precejšnje nevrološke priza- detosti ali celo smrti (14). Trombolitično zdravljenje akutne za- pore ACI je po podatkih NINDS (Na- tional Institutes of Neurological Disor- ders and Stroke) manj uspešno kot pri zapori MCA (15). Bolj poredko (17%) srečamo istočasno zaporo ACI in MCA. Izkušnje govorijo, da je v tem primeru ocena TIBI višja v MCA (16). Nekateri avtorji v svetu uporabljajo po- leg intravenskega tudi intraarterijsko zdravljenje z rtPA. Labiche in sod. meni- jo, da so bolniki, pri katerih pred trom- bolizo s TCD ne ugotovimo nobenega minimalnega pretoka v MCA, kandidati za intraarterijsko zdravljenje (11). Faza I klinične študije CLOTBUST (Combined Lysis Of Thrombus in Brain ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic TPA) je pokazala nepričakovano visoko stopnjo popolne rekanali- zacije (36% pri proksimalni zapori MCA) in zgodnje, dra- matično klinično izboljšanje (24%) pri bolnikih, zdravljenih z rtPA. Pojavilo se je razmišljanje o sinergističnem delovanju rtPA in TCD, saj naj bi neposredno delovanje ultrazvoka niz- kih frekvenc (2 MHz) na tromb omogočilo, da je izpostavlje- na delovanju cirkulirajočega rtPA večja površina tromba. Zara- di tega naj pri prišlo do hitrejšega in popolnejšega raztapljan- ja tromba (17). To hipotezo še vedno testira faza II klinično randomizirane multicentrične študije CLOTBUST (17). Zaključki S prikazom našega primera dramatičnega zgodnjega izbolj- šanja klinične slike pri bolniku z akutno zaporo MCA, ki je bil zdravljen z intravensko infuzijo z rtPA, želimo prispevati k Sl. 3. 3D ultrasonografski prikaz desnega karotidnega debla: hemo- dinamsko nepomemben fibrozni plak v odcepišču notraje karotidne arterije je ostal po trombolizi nespremenjen. Figure 3. 3D ultrasonographic visualization of the right carotid trunk: the hemodynamically insignificant fibrous plaque at the origin of the internal carotid artery remained unchanged after thrombolysis. Sl. 4. CT izvid možganov pred trombolizo (levo) in po njej (desno) ni pokazal ishemične okvare. Figure 4. The CT scan of the brain prior to thrombolysis (left) and after it (right) revealed no ischemic damage. TETIČKOVIČ E, MENIH M. TROMBOLITIČNO ZDRAVLJENJE IN DRAMATIČNO IZBOLJŠANJE KLINIČNE SLIKE 238 ZDRAV VESTN 2004; 73 spoznanju, da je lahko tovrstno zdravljenje IMK pri izbranih bolnikih zelo uspešno. TCD nam poleg ugotavljanja zapore MCA omogoča tudi kontinuirano spremljanje rekanalizacije med in neposredno po trombolizi. Literatura 1. Švigelj V. Fibrinolitično zdravljenje akutne ishemične možganske kapi. In: Tetičkovič E, Žvan B eds. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Maribor: Obzorja, 2003: 111–8. 2. Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T et al. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: a scientific statement from the stroke council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34: 1056–83. 3. Demchuk AM, Burgin WS, Christou J et al. Thrombolysis in brain ischemia (TIBI). Transcranial Doppler flow grades predict clinical severity, early re- covery, and mortality in patients treated with intravenous tissue plasmino- gen activator. Stroke 2001; 32: 89–105. 4. Grotta JC, Alexandrov AV. tPA-associated reperfusion after acute stroke demonstrated by SPECT. Stroke 1998; 29: 429–32. 5. Heiss WD, Grond M, Thiel A et al. Tissue at risk of infarction rescued by early reperfusion: a positron emission tomography study in systemic recombi- nant tissue plasminogen activator thrombolysis of acute stroke. J Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 1298–307. 6. Burgin WS, Malkoff M, Felberg RA et al. Transcranial Doppler ultrasound criteria for recanalisation after thrombolysis for middle cerebral artery stroke. Stroke 2000; 31: 1128–44. 7. Felberg RA, Okon NJ, El-Mitwalli A, Burgin WS, Grotta JC, Alexandrov AV. Early dramatic recover during intravenous tissue plasminogen activator infusion: clinical pattern and outcome in acute middle cerebral artery stroke. Stroke 2002; 33: 1301–7. 8. Alexandrov AV, Demchuck AM, Felberg RA et al. High rate of complete recanalization and dramatic clinical improvement during tPA infusion when continously monitored with 2 MHz transcranial Doppler monitoring. Stroke 2000; 31: 610–4. 9. Demchuk AM, Felberg RA, Alexandrov AV. Clinical recovery from acute ischemic stroke after early reperfusion of the brain with intravenous throm- bolysis. N Engl J Med 1999; 340: 894–5. 10. Del Zoppo GJ, Poeck K, Pessin MS et al. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke. Ann Neurol 1992; 32: 78– 86. 11. Labiche LA, Malkoff M, Alexandrov AV. Residual flow signals predict com- plete recanalization in stroke patients treated with tPA. J Neuroimaging 2003; 13: 28–33. 12. Alexandrov AV, Burgin WS, Demchuk AM, El-Mitwalli A, Grotta JC. Speed of intracranial clot lysis with intravenous tissue plasminogen activator thera- py. Sonographic classification and short-term improvement. Circulation 2001; 103: 2897–914. 13. Alexandrov AV, Demchuk AM, Felberg RA, Grotta JC, Krieger DW. Intra- cranial clot dissolution is associated with embol signals on transcranial Doppler. J Neuroimaging 2000; 10: 27–32. 14. Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Neurology 2002; 59: 862–7. 15. Linfante I, Llinas RH, Selim M et al. Clinical and vascular outcome in internal carotid artery versus middle cerebral artery occlusions after intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2002; 33: 2066–84. 16. El-Mitwalli A, Saad M, Christou I, Malkoff A, Alexandrov AV. Clinical and sonographic patterns of tandem internal carotid artery / middle cerebral artery occlusion in tissue plasminogen activator – treated patients. Stroke 2002; 33: 99–102. 17. Alexandrov AV. Ultrasound enhanced thrombolysis for stroke: clinical sig- nificance. Eur J Ultrasound 2002; 16: 131–40.