Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 203 Pregledni znanstveni članek 1 klinični oddelek za bolezni živčevja, nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center ljubljana, ljubljana, slovenija 2 klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center ljubljana, ljubljana, slovenija 3 klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center ljubljana, ljubljana, slovenija 4 katedra za nevrologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v ljubljani, ljubljana, slovenija Korespondenca/ Correspondence: t omaž rus, e: tomaz.rus@ kclj.si Ključne besede: metabolizem možganov; scintigrafija dopaminskega prenašalca; 18 F-FDG PET možganov; amiloidni Pet možganov; nevrodegenerativne bolezni Key words: brain metabolism; dopamine transporter scintigraphy; brain 18 F-FDG Pet ; brain amyloid Pet ; neurodegenerative disorders Prispelo: 15. 3. 2019 Sprejeto: 6. 9. 2019 @publisher.id: 2935 @primary-language: sl, en @discipline-en: Microbiology and immunology, stomatology, Neurobiology, Oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry @discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, stomatologija, Nevrobiologija, Onkologija, r eprodukcija človeka, srce in ožilje, Metabolne in hormonske motnje, Javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija @article-type-en: editorial, Original scientific article, Review article, short scientific article, Professional article @article-type-sl: Uvodnik, izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, klinični primer, strokovni članek @running-header: Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov @reference-sl: Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 @reference-en: Zdrav Vestn | March – April 2020 | Volume 89 Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov Nuclear Medicine Investigations in Dementia and Parkinsonism Tomaž Rus, 1 Jan Jamšek, 2 Rok Berlot, 1 Katarina Šurlan Popovič, 3 Marko Grmek, 2 Maja Trošt 1,2,4 Iz vleč ek Nevrodegenerativne bolezni možganov, ki se klinično izrazijo kot demenca ali parkinsonizem, postajajo s staranjem prebivalstva vse pogostejše. Zgodnja in pravilna postavitev diagnoze je po- membna zaradi izključevanja ozdravljivih vzrokov, ustreznega simptomatskega zdravljenja, soci- alnih ukrepov in vključevanja bolnikov v klinične raziskave. Povsem dokončno diagnozo večine nevrodegenerativnih bolezni možganov lahko postavimo le na podlagi patohistološkega vzorca možganovine. Za živa pa so nam v veliko pomoč funkcijske nuklearnomedicinske preiskave, s ka- terimi lahko prikažemo spremenjeno področno presnovo možganov, motnje na ravni nevrotran- smitrskih sistemov in patomorfološki substrat bolezni – tj. kopičenje patoloških beljakovin. Glede na značilne spremembe regionalne presnove možganov, ki jih preučujemo s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) možganov z radioaktivnim fluorom ( 18 F) označene deoksiglukoze, lahko razlikujemo med Alzheimerjevo boleznijo, demenco z Lewyjevimi telesci, frontotemporal- no demenco in redkejšimi vzroki kognitivnega upada ter med Parkinsonovo boleznijo in drugimi nevrodegenerativnimi parkinsonizmi. Z ugotavljanjem integritete dopaminergičnega sistema (npr. scintigrafijo dopaminskega prenašalca, DaTSCAN) lahko razlikujemo med nevrodegenera- tivnimi parkinsonizmi in drugimi možnimi vzroki težav. Amiloidni PET možganov nam prikaže prisotnost in značilno razporeditev čezmernega kopičenja amiloida pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo že pred pojavom kliničnih znakov bolezni. V prispevku predstavljamo nuklearnomedi- cinske preiskave, obravnavamo indikacije in značilne spremembe ter omejitve teh preiskav pri diagnosticiranju nevrodegenerativnih bolezni možganov. Abstract The incidence of neurodegenerative brain disorders presenting as dementia or parkinsonism is increasing with population aging. Early and correct diagnosis is essential for the exclusion of po- tentially curable causes, to optimize symptomatic treatment, social care and to select patients for clinical trials. Final diagnosis of most neurodegenerative brain diseases can only be made by histopathological examination of the brain tissue. However, functional nuclear-medicine in- vestigations contribute greatly to the diagnosis in vivo. Changes in regional brain metabolism, neurotransmitter system dysfunction and misfolded protein deposition can be observed. Based on specific changes in regional brain metabolism measured with 18 F-FDG PET , we can distingu- ish between Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies and frontotemporal dementia, and between Parkinson’s disease and other neurodegenerative parkinsonisms. Dopaminergic system imaging (e.g. dopamine transporter scintigraphy, DaTSCAN) enables us to discriminate neurodegenerative parkinsonism from alternative causes. Excessive deposition of amyloid-β, a pathological hallmark of Alzheimer’s disease, can be identified by amyloid PET already in precli- nical subjects. Nuclear medicine imaging methods, indications, characteristic findings and limi- tations of these investigations in neurodegenerative brain disorders are presented in this article. 204 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa Citirajte kot/Cite as: rus t , Jamšek J, berlot r, Šurlan Popovič k, grmek M, t rošt M. [nuclear Medicine investigations in dementia and Parkinsonism]. z drav vestn. 2020;89(3–4):203–22. DOI: 10.6016/z dravvestn.2935 1  Uvod Bolezenske procese živčevja, za ka- tere je značilno napredujoče propada- nje nevronov, poimenujemo s skupnim izrazom nevrodegenerativne bolezni. Klinično se nevrodegenerativne bo- lezni možganov najpogosteje izrazijo s kognitivnim upadom in/ali z motnjami gibanja (1). Njihov skupni patogenet - ski mehanizem je kopičenje patoloških beljakovin v živčevju, ki poškodujejo nevrone in njihove povezave (2). Dokončno diagnozo nevrodegenera- tivnih parkinsonizmov lahko postavimo na podlagi patohistološkega pregleda vzorca možganovine po bolnikovi smrti. Za živa pa diagnoza sicer temelji na kli- nični sliki, pomagamo pa si lahko z izvidi slikovnih preiskav. Pri diagnosticiranju demenc se vse bolj uveljavljajo biološki označevalci, s pomočjo katerih lahko že za živa dokažemo patološke procese v možganih. Tako poznamo označevalce nevrodegeneracije, kopičenja patoloških beljakovin – amiloida beta in beljakovi- ne tau (3). Pravilna in zgodnja klinična diagnoza je pomembna, saj so od nje odvisni izbi- ra zdravljenja, napoved izida, dolgoročni načrti bolnika in svojcev in nenazadnje izbor ustreznih bolnikov za raziskave, kar lahko pomembno prispeva k uspehu kliničnih raziskav (4,5). Poleg klinične - ga nevrološkega in nevropsihološkega pregleda, laboratorijskih preiskav krvi in likvorja, strukturnega slikanja in v nekaterih primerih nevrofizioloških pre- iskav pri postavitvi diagnoze pomagajo tudi funkcijske slikovne metode. S po- zitronsko emisijsko tomografijo (PET) uporabo fluorodeoksiglukoze, označe- ne z radioaktivnim fluorom ( 18 F-FDG), lahko preučujemo presnovo oziroma sinaptično aktivnost možganov in s tem dokažemo morebitno nevrodegeneri- ranost v možganih. Druge funkcijske slikovne preiskave lahko prikažejo in- tegriteto nevrotransmitrskih sistemov (npr. scintigrafija dopaminskega prena- šalca ali dopaminskih receptorjev) ali pa kopičenje patoloških proteinov (npr. amiloida beta in beljakovine tau) (6). Možgansko aktivnost lahko posredno preko sprememb možganskega pretoka preučujemo tudi s funkcijskim magne- tnoresonančnim slikanjem (MRI) ali s perfuzijsko scintigrafijo. Prispevek vsebuje pregled slikovnih metod, predvsem nuklearnomedicinskih funkcijskih preiskav, ki jih uporabljamo pri diagnosticiranju nevrodegenerativ- nih bolezni možganov, ki jih na podlagi prevladujočih simptomov delimo v dve skupini: demenca in parkinsonizmi (1). 1. 1  18 F-FDG PET mo žg ano v Preiskava PET možganov s 18 F-FDG ( 18 F-FDG PET) je nuklearnomedicinska slikovna metoda, ki se v klinični praksi najpogosteje uporablja pri diagnosticira- nju onkoloških, vnetnih in infekcijskih ter kardioloških bolezni (7), v zadnjem desetletju pa je postala zlati standard tudi pri diagnosticiranju nevrodegene- rativnih bolezni možganov (8-10). Radiofarmak 18 F-FDG je strukturni analog glukoze, ki je glavni energijski substrat možganskih celic. Kopičenje Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 205 Pregledni znanstveni članek 18 F-FDG v možganih je posledica visoke- ga privzema glukoze v nevronih in astro- citih. Po privzemu v možganske celice se 18 F-FDG fosforilira z encimom heksoki- naze. 18 F-glukoza-6-fosfat se dalje ne pre- snavlja in ostane ujet v celicah, kar nam omogoča prikaz presnovne aktivnosti možganovine z uporabo PET. Privzem 18 F-FDG v možganovini je tesno povezan z nevronsko sinaptično aktivnostjo zlasti v področju sive možganovine in bazal- nih ganglijev ter predstavlja presnovno aktivnost možganov (11). Pri bolnikih z nevrodegenerativnimi boleznimi se funkcijske spremembe na 18 F-FDG PET možganov navadno pojavijo več let pred vidnimi znaki atrofije pri strukturnem slikanju možganov z računalniško to- mografijo (CT) in MRI tomografijo (12). 18 F-FDG PET možganov v klinični praksi uporabljamo pri diagnosticira- nju demenc oziroma kognitivnih mo- tenj (8,10) in parkinsonizmov (9), pri katerih lahko razločimo številne za do- ločen sindrom specifične vzorce kopiče- nja 18 F-FDG, povezane s klinično sliko. Vloga CT pri 18 F-FDG PET je pomemb- na zlasti za korigiranje atenuacije PET- slik, hkrati pa nam omogoča anatomsko koregistracijo; v ta namen uporabljamo t. i. lokalizacijski ali nizkodozni CT. Vse sodobne PET/CT naprave omogočajo tudi zajem CT slik v diagnostični kako- vosti, čeprav je glavni namen 18 F-FDG PET preiskave opredelitev delovanja po- sameznih področij možganov. Vloga di- agnostičnega CT pri teh boleznih pa se omejuje predvsem za izključitev drugih bolezenskih stanj (npr. možganskih tu- morjev). 18 F-FDG PET možganov v Sloveniji izvajamo v skladu s smernicami Evropskega združenja za nuklearno me- dicino (angl. European Association of Nuclear Medicine, EANM) (13). Bolniki morajo biti pred preiskavo obvezno vsaj štiri ure tešči, morajo biti zmožni sodelo- vanja (tj. mirno ležati vsaj 45 min) in ne smejo imeti hude klavstrofobije. Za optimalno izvedbo preiskave je ključno, da je raven krvnega sladkor- ja (KS) pred vnosom 18 F-FDG ustre- zno urejena. Naš center je mejo dolo- čil < 10 mmol/l, smernice pa priporočajo mejo KS < 160 mg/dl, kar znaša približno 9 mmol/l (13). Visoka raven KS namreč zmanjša privzem 18 F-FDG v možgano- vini, zaradi česar so lahko končne PET slike slabše kakovosti za diagnostične namene. Pri ravni KS > 10 mmol/l se pre- iskava lahko izvede ob ustrezni pripravi bolnika s kratko delujočim inzulinom. Po intravenskem vnosu radiofarma- ka morajo bolniki 30 minut mirno leža- ti v zatemnjenem prostoru z odprtimi očmi (13), čemur sledi slikanje, ki traja 10–15 min. Za optimalni izvid preiskave je priporočljivo, da ga skupaj pripravita specialist nuklearne medicine in nevro- log. 1.2  Slikovni prikaz integritete dop aminer gične g a sis t ema Poleg sprememb presnove možganov lahko pri nevrodegenerativnih boleznih z nuklearnomedicinskimi slikovnimi metodami ugotavljamo tudi integriteto dopaminergičnega sistema. Pri parkin- sonizmih propadajo dopaminergični nevroni v substanci nigri, katerih živč- ni končiči projicirajo v striatum. Upad dopaminergičnih nevronov in s tem povezano predsinaptično okvaro do- paminergičnega sistema lahko za živa prikažemo z radiofarmaki, ki se vežejo na presinaptične nevrone v striatumu oz. jih ti selektivno privzemajo (14) . Z radiofarmakom 18 F-fluorodopa prika- žemo aktivnost dopa-dekarboksilaze ter zmožnost shranjevanja dopamina v presinaptičnih nevronih (14) . Podoben podatek o stanju presinaptičnega do- paminergičnega sistema dobimo pri 206 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa uporabi radiofarmakov, ki se selektiv- no vežejo na dopaminski prenašalec na predsinaptičnih nevronih (membranski kanalček, ki skrbi za ponovni privzem dopamina iz sinapse; (angl. dopamin transporter, DAT). V klinične namene sta Evropska agencija za zdravila (EMA) in ameriški Zvezni urad za hrano in zdravila (FDA) odobrila radiofarmak 123 I-ioflupan ( 123 I-β-CIT-FP) – lastniško ime DaTSCAN, ki ga rutinsko upo- rabljamo tudi v Sloveniji. Tretja tarčna beljakovina, s katero lahko preučuje- mo gostoto presinaptičnih nevronov, je vezikularni monoaminski prenašalec tipa 2 (VMAT2), proteinski kompleks na membrani nevrotransmiterskih ve- ziklov, ki sodeluje pri prenosu monoa- minskih živčnih prenašalcev, tudi dopa- mina (15) . V raziskovalne namene lahko pre- učujemo tudi integriteto postsinap- tičnih dopaminergičnih nevronov v bazalnih ganglijih z radiofarmaki, ki se vežejo na dopaminski receptor D2: 11 C-racloprid in 123 I-iodobenzamide (IBZM) (14,16). Čeprav lahko na osnovi te preiskave do določene mere ločimo med Parkinsonovo boleznijo (PB) in drugimi nevrodegenerativnimi parkin- sonizmi, pa ima to slikanje dosti manjšo moč razlikovanja kot 18 F-FDG PET mo- žganov (17) in se za namen razlikovanja med parkinsonizmi ne uporablja. Protein Feno�p Patologija Geni ALS-TDP-43 FTLD-TDP-43 FTLD-FUS FTLD-Tau lewyjeva telesca Aβ plaki in tau-NFP PrP sc plaki TARDBP , C90RF72 in VCP PGRN FUS MAPT SNAC, Parkin, LRRK2, PINK1 in DJ-1 APP , PS1 in PS2 PRPN ALS FTD BMN srPPA vFTD nfrPPA KBS PSP lrPPA AB DLT PBD PB CJB GSS TDP-43 FUS Tau Aβ PrP sc α-sinuklein Slika 1: Genetski, patološki in klinični kontinuum nevrodegenerativnih bolezni – proteinopatij. Prikazane so bolezni, ki jih povezujemo s posameznimi proteini, patološkimi substrati in geni, ki posredno ali neposredno vplivajo na odlaganje posameznega proteina v možganovini. Razvidno je prekrivanje proteinopatij pri različnih kliničnih sindromih. ALS – amiotrofična lateralna skleroza. FTD BMN – frontotemporalna demenca z boleznijo motoričnega nevrona, srPPA - semantična različica primarne progresivne afazije, vFTD – vedenjska različica frontotemporalne demence, nfrPPA – nefluentna različica primarne progresivne afazije, KBS – kortikobazalni sindrom, PSP – progresivna supranuklearna paraliza, lrPPA – logopenična različica primarne progresivne afazije, AB – Alzheimerjeva bolezen, DL T – demenca z Lewyjevimi telesci, PBD – parkinsonova bolezen z demenco, PB – Parkinsonova bolezen, CJB – Creutzfeldt-Jakobova bolezen, GSS - Gerstmann–Sträussler–Scheinkerjev sindrom, NFP – nevrofibrilarne pentlje. Prirejeno po Villemagne, 2015 (18). Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 207 Pregledni znanstveni članek 1.3  Slikovni prikaz patoloških pr o t eino v v mo žg anih Za nevrodegenerativne bolezni je značilno odlaganje različnih patoloških proteinov na specifičnih mestih v mo- žganih. V patofiziološki proces so naj- pogosteje vključeni amiloid beta, tau in alfa-sinuklein (α-syn). Amiloid beta se v možganih odlaga pri cerebralni amilo- idni angiopatiji ter skupaj z beljakovino tau pri Alzheimerjevi bolezni (AB). Med tauopatije, oziroma bolezni, pri katerih se čezmerno kopiči protein tau, uvršča- mo frontotemporalno demenco (FTD), kortikobazalno degeneracijo (KBD) in progresivno supranuklearno paralizo (PSP) (slednji bolezni klinično uvrščamo med t. i. parkinsonizme plus). V možga- novini se odlaga α-syn pri PB, demenci z Lewyjevimi telesci (DLT) ter pri multipli sistemski atrofiji (MSA) (2). Kopičenje določenega proteina torej ni značilno le za eno bolezen oziroma sindrom, tem- več se lahko patološki proteini kopičijo v raznovrstnih kombinacijah pri različnih nevrodegenarativnih sindromih. Tako lahko govorimo o kontinuumu protei- nopatij z različnimi kliničnimi slikami (Slika 1) (18). Do nedavnega je bil neposreden do- kaz odlaganja posamezne beljakovine možen le s patohistološkim pregledom vzorca možganovine z imunohistoke- mijskimi metodami. Na podlagi teh me- tod je več skupin razvilo radiofarmake, ki se za živa vežejo na patološke beljako- vine. Prvi radiofarmak, ki se specifično veže na amiloid-beta, so razvili na pre- lomu tisočletja, t. i. Pittsburgh compo- und B ( 11 C-PiB) (19) . 11 C-PiB se zaradi tehničnih omejitev (označen je s krat- koživim radioaktivnim elementom 11 C) lahko uporablja le v ustanovah, ki imajo ciklotron v neposredni bližini. V zad- njih letih sta EMA in ameriški FDA za klinično uporabo odobrila uporabo treh radiofarmakov, označenih z 18 F, ki se ve- žejo na amiloid beta: 18 F-flutemetamol, 18 F-florbetaben in 18 F-florbetapir (20-22). Uporaba radiofarmakov, označena s 18 F, ki ima daljšo razpolovno dobo (110 mi- nut) in se zato lahko prevaža v ustano- ve, ki so do nekaj 100 km oddaljene od ciklotrona, je omogočila prehod amiloi- dnega slikanja v klinično prakso. Razvoj radiofarmakov, ki se vežejo na beljakovino tau, je kompleksnejši, saj se le-ta nahaja znotraj živčnih celic in obstaja v šestih izoformah. Tau se na različne načine posttranslacijsko mo- dificira. Odlaga se v različnih fibrilnih oblikah, v različnih celicah in predelih možganov (23). V raziskovalne namene se uporablja več molekul (najpogostejše so 18 F-AV1451, 18 F-THK5317, 18 FTHK5351 in 11 C-PBB3 (6)), najbolj raziskana je uporaba pri diagnosticiranju AB, neko- liko manj pa pri diagnosticiranju drugih tauopatij (KBD, PSP , FTLD-17) (23). Razvoj radiofarmakov z vezavo na α-syn (PB, MSA, DLB) še poteka. Težava je predvsem v specifičnosti radiofarma- ka ter farmakokinetskih lastnostih doslej uporabljenih molekul. Poleg tega je kon- centracija α-syn v možganovini pri alfa- sinukleinopatijah, tj. boleznih, pri katerih prihaja do čezmernega kopičenja α-syn, sorazmerno nizka, kar lahko predstavlja težavo pri zajemanju PET slik (24). 1.4  Odčit av anje  nuklearnomedicinskih pr eisk av mo žg ano v Pri ocenjevanju 18 F-FDG PET mož- ganov v kliničnodiagnostične namene sodelujeta specialista nuklearne medi- cine in nevrologije. Po vidni (kvalita- tivni) oceni slike si pomagamo tudi s statističnimi metodami za analizo slike. Slike posameznika ali skupine bolnikov primerjamo z zdravimi preiskovanci oz. z drugo skupino bolnikov. Predpogoj za 208 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa primerjavo je prostorska normalizacija, pri kateri sliko posameznika prostorsko prilagodimo splošnemu vzorcu. Z uni- variatnimi metodami, med katerimi se najpogosteje uporablja statistična para- metrična kartografija (angl. Statistical Parametric Mapping, SPM (25)) primer - jamo posamezne »voksle« obeh skupin preiskovancev in rezultat predstavimo v obliki normaliziranih t- oz. z-kart (Slika 2a). Prostorska razporeditev sprememb je še bolj povedna, če tako pridobljeni rezultat stereotaktično projiciramo na možgansko skorjo, kar nam omogoča npr. program 3D-SPP Neurostat (angl. Three-dimensional Stereotactic Surface Projections (26). Glej Slik o 2b). Podobne programe za statistično obdelavo slik vsebujejo tudi paketi programske opre- me, ki jih zagotavljajo proizvajalci kamer gama in PET (npr. Scenium, Siemens Molecular Imaging Ltd.). Z naprednejšimi multivariatnimi metodami analize 18 F-FDG PET mož- ganov lahko prepoznamo za sindrom specifične presnovne vzorce funkcijsko povezanih predelov možganov. Ena od tovrstnih metod je multivariatna mre- žna analiza, ki temelji na analizi osnov- nih komponent (angl. scaled subpro- file mapping – principal component analysis, SSM-PCA) (27). Glej Slik o 8). Ta metoda je namenjena identificiranju vzorcev in tudi prospektivnemu spre- mljanju izraženosti presnovnih vzorcev pri posameznih preiskovancih (28). 2  Vloga nuklearnomedicinskih preiskav pri diagnosticiranju demenc 18 F-FDG PET mo žg ano v 2. 1  Alzheimerjeva bolezen AB je najpogostejša nevrodegenera- tivna bolezen možganov in najpogostej- ši vzrok za demenco. Večinoma zbolijo starejši od 65 let (1). Število obolelih v Sloveniji ocenjujejo na okoli 25.000 lju- di (29). Klinično je za bolezen značilen napredujoč kognitivni upad, ki se na začetku kaže z motnjo kratkoročnega spomina in vidno-prostorske orienta- cije, postopno pa opešajo vse kognitiv- ne funkcije, kar privede do invalidno- sti. To povzroči veliko breme za svojce, zdravstveni sistem in družbo nasploh. Bolezenski procesi se v možganih prično desetletja pred pojavom demence. Povzetek tipičnih sprememb mož- ganske presnove pri AB na 18 F-FDG PET možganov predstavljata Tabela 1 in Slik a 3B (8,10,30). Spremembe se najprej pojavijo v posteriornem delu girusa cinguli (31). Z napredovanjem se pojavi značilen parie- to-temporalni hipometabolizem (Tabela A B x = 51 x = 27 x = 42 T = ±3,19 T = ±14,0 Z = 0 Z = 5 Slika 2: Prikaz razlik med bolniki z Alzheimerjevo boleznijo in zdravimi preiskovanci s statističnimi metodami. A – univariatna analiza z uporabo statistične parametrične kartografije (angl. Statistic parametric mapping, SPM; verzija SPM12, primerjava med 48bolniki z AB in 40 zdravimi preiskovanci, modra področja pomenijo sorazmerno znižano, rdeča pa sorazmerno povišano presnovno aktivnost možganovine, p = 0,001) (vir: Klinika za nuklearno medicino, UKC Ljubljana), B – stereotaktična projekcija statističnih razlik v presnovi možganov med bolnikom z AB in skupino zdravih preiskovancev na možgansko skorjo (3D-SPP Neurostat); predstavljena so le področja s sorazmerno znižano presnovno aktivnostjo (vir: Klinika za nuklearno medicino, UKC Ljubljana). Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 209 Pregledni znanstveni članek 1), pri napredovali bolezni pa pride tudi do upada presnove v predfrontalni skor- ji. Spremembe so običajno asimetrične in najbolj prizadenejo posteriorne dele neokorteksa. S pomočjo 18 F-FDG PET možganov lahko spremljamo potek AB, saj se z napredovanjem bolezni področja zni- žane presnove razširijo na večji predel neokorteksa, upad pa postaja izrazitejši. Uporaba 18 F-FDG PET možganov nam je poleg zgodnje postavitve diagnoze v pomoč tudi pri razlikovanju med različ- nimi tipi demenc, katerih klinična slika se, predvsem v začetnih stadijih bolezni, lahko med seboj prekriva (32). Pri bolnikih z blago kognitivno motnjo (BKM) nam 18 F-FDG PET mo- žganov omogoča napoved napredovanja v demenco s približno 90 % občutljivosti in specifičnosti (33). Pri bolnikih z BKM v sklopu AB opažamo hipometabolizem v področjih, značilnih za AB (Tabela 1) (31). Podtipi AB, kot sta posteriorna kor- tikalna atrofija (PKA) in logopenična različica primarne progresivne afazije (lrPPA), imajo značilno razporeditev presnovnih sprememb. Pri PKA ugo- tavljamo hipometabolizem okcipitalne skorje, ki v veliki meri sovpada s hipo- metabolizmom pri DLT (34). Med obe - ma sindromoma lahko ločimo s slika- njem dopaminskega prenašalca (npr. DaTSCAN), ki je pri AB in PKA ohra- njen, pri DLT pa okvarjen (35,36). Za lrPPA je značilen hipometabolizem leve- ga temporalnega režnja (zgornji, srednji in spodnji temporalni girus), levega su- periornega in inferiornega parietalnega lobusa in prekuneusa (37). Spremembe presnove pri drugih oblikah primarne progresivne afazije so opisane v poglavju frontotemporalnih demenc. 2.2  Demenca z Lewyjevimi telesci DLT je druga najpogostejša nevro- degenerativna demenca pri bolnikih, starejših od 65 let (1,36). Zanjo je znači- len nihajoči potek slabšanja kognitivnih sposobnosti, parkinsonizem, vidne ha- lucinacije zgodaj v poteku bolezni, pre- občutljivost na nevroleptike in motnje spanja v fazi REM (36). Izrazita prizadetost okcipitalnih re- žnjev nam pomaga pri razlikovanju od AB z občutljivostjo 83–90 % in specifič- nostjo 80–87 % (32,38). Dodatno nam pri razločevanju od AB pomaga tudi so- razmerno ohranjena presnova glukoze v posterornem delu girusa cinguli (znak otočka cinguli, angl. cingulate island sign) (39) ter v medialnem temporalnem režnju (v področju hipokampusa) (40). Značilna razporeditev presnovnih spre- memb, ki jih pri DLT zaznamo z 18 F-FDG PET možganov, je predstavljena v Tabeli 2 in na Slik i 3C. Tabela 1: Presnovne značilnosti Alzheimerjeve bolezni. Znižano kopičenje radiofarmaka v: parietalnem režnju, posteriornem temporalnem režnju, posteriornem delu girusa cinguli, prekuneusu, medialnem temporalnem režnju in predfrontalni skorji (pri napredovali bolezni). Ohranjeno kopičenje radiofarmaka v: bazalnih ganglijih, talamusu, malih možganih, primarni senzorno-motorični skorji in okcipitalnem režnju. 210 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa 2.3  Parkinsonova bolezen z demenco Bolniki s PB pozno v poteku bolezni pogosto razvijejo demenco; po 20 letih bolezni je ta prisotna pri kar 83 % (41) bolnikov; govorimo o PB z demenco (PBD). Bolniki s PBD imajo znižan privzem 18 F-FDG v različnih predelih možganske skorje. V primerjavi z bolniki s PB brez demence imajo izrazitejši hipometaboli- zem v parietalni in frontalni skorji mož- ganov (42). Presnovne značilnosti PBD se deloma prekrivajo z DLT . Razlikovanje med PBD in DLT je mogoče predvsem na podlagi hipometabolizma glukoze v okcipital- nem režnju, ki je navadno mnogo izra- zitejši pri bolnikih z DLT. Dodatno razli- kovanje med DLT in PBD omogoča tudi hipometabolizem lateralne temporalne skorje, ki je pri PBD manj izrazit kot pri DLB. Kljub temu je razlikovanje med obema boleznima s preiskavo 18 F-FDG PET možganov včasih zapleteno in ne- zanesljivo. Ločimo ju predvsem klinično glede na časovni potek nastopa motnje gibanja in kognitivnega upada. Pri DLT slednji pogosto nastopi že pred motnjo gibanja ali najkasneje eno leto po pričet- ku gibalnih težav. Klinične in presnovne podobnosti med obema boleznima niso presenetljive, saj gre v obeh primerih za alfasinukleinopatijo s kopičenjem Lewyjevih telesc v možganski skorji. A – Normalna slika B – Alzheimerjeva bolezen C – Demenca z Lewyjevimi telesci D – Vedenjska različica frontotemporalne demence Slika 3: 18 F-FDG PET možganov pri (A) zdravem preiskovancu, (B) osebi z Alzheimerjevo boleznijo, (C) demenco z Lewyjevimi telesci in (D) vedenjsko različico frontotemporalne demence (vir: Klinika za nuklearno medicino, UKC Ljubljana). Tabela 2: Presnovne značilnosti demence z Lewyjevimi telesci. Znižano kopičenja radiofarmaka v: • primarni vidni skorji, • okcipitalni asociacijski skorji in • manj izrazito v parietalni in frontalni skorji ter anteriornem delu girusa cinguli. Ohranjeno kopičenje radiofarmaka v: • bazalnih ganglijih, • talamusu, • malih možganih, • primarni senzorno-motorični skorji, • medialnih temporalnih režnjih in • posteriornem delu girusa cinguli (znak otočka cinguli). Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 211 Pregledni znanstveni članek 2.4  Frontotemporalna demenca Pri bolnikih, mlajših od 65 let, je FTD druga najpogostejša oblika demence ta- koj za AB (1). Klinično sta zanjo značilna osebnostna spremenjenost in kognitivni upad z motnjo pozornosti, govora in iz- vršilnih sposobnosti. Glede na klinično sliko delimo FTD na vedenjsko različico (vFTD) in dve obliki primarne progre- sivne afazije (PPA): nefluentno (nfrPPA) in semantično različico PPA (srPPA). Razlikovanje med AD in vFTD (Slika 3C) s preiskavo 18 F-FDG PET možganov je v večini primerov enostavno. Značilna razporeditev presnovnih sprememb, ki jih zaznamo z 18 F-FDG PET možganov pri treh podtipih FTD, je predstavljena v Tabeli 3 (37,43-47). 2.5  Vaskularna demenca Diagnozo vaskularne demence nava- dno postavimo na podlagi klinične slike ob pristnosti žilnih sprememb na mor- foloških slikovnih preiskavah (CT in MRI). V specifičnih okoliščinah je smi- selno opraviti 18 F-FDG PET možganov za ugotavljanje hkratne prisotnosti AB ali drugih nevrodegenerativnih bolez- ni (30). Vzorec kopičenja radiofarmaka je od- visen od velikosti in povirja prizadetega žilja. Če je prizadeta večja možganska arterija, bo izpad metabolizma viden v prizadetem povirju v skladu s spremem- bami na strukturnih slikah (48). Pri mul - tiinfarktni prizadetosti subkortikalnih struktur bo vzorec kopičenja 18 F-FDG lahko zelo variabilen in bo navadno koreliral z ishemičnimi spremembami, vidnimi na morfoloških slikovnih prei- skavah. V primerjavi z AB je za vaskular- no demenco značilen drugačen vzorec z znižanim kopičenjem subkortikalno in v primarni senzorno-motorični skorji, nasprotno pa so manj prizadeta asocia- cijska področja (49). 2.6  Spor adična Cr eutzf eldt - Jakobova bolezen Sporadična Creutzfeldt-Jakobova bo- lezen (CJB) je redka hitro potekajoča nevrodegenerativna bolezen, ki nasta- ne kot posledica odlaganja patološke- ga prionskega proteina v možganovini. Klinično se kaže kot hitro potekajoči kognitivni upad, ki z napredovanjem bolezni napreduje do akinetičnega mu- tizma (50 ). 18 F-FDG PET možganov prikaže obsežna področja hipometabo- lizma možganov, ki je lahko razmeroma asimetričen in najbolj izrazit v frontal- Tabela 3: Značilnosti najpogostejših podtipov frontotemporalne demence (FTD) na 18 F-FDG PET možganov. vFTD – vedenjska različica FTD (44-46), srPPA – semantična različica primarne progresivne afazije (PPA) (37,47), nfrPPA – nefluentna različica PPA (43). vFTD: Znižano kopičenja radiofarmaka v: • frontalnih režnjih (orbitofrontalno, frontopolarno, medialno frontalno, dorzolateralno, lateralno inferiorno frontalno in v anterirornem delu girusa cinguli); • temporalnih režnjih in subkortikalnih strukturah sive možganovine (napredovala bolezen). srPPA: Znižano kopičenja radiofarmaka v: • levem anteriornem temporalnem režnju. nfrPPA (relativno heterogena skupina): Znižano kopičenja radiofarmaka v: • frontalni skorji levo (spodnja in srednja frontalna, dorzolateralna predfrontalna in frontopolarna skorja, Brocovo področje); • temporalni skorji levo (Wernickejevo področje, srednje in inferiorne temporalne regije); • v začetnih stadijih bolezni hipometabolizem leve inzule in frontalne operkularne regije. Ohranjeno kopičenje radiofarmaka v: • hipokampusih in amigdaloidnem jedru. 212 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa nih, parietalnih režnjih (predvsem me- dialno), v glavi kaudatusa in talamusih. Metabolizem temporalnega režnja in malih možganov je sorazmerno ohra- njen (51). 3  Slik o vni prik az k opič enja  patoloških proteinov v mo žg anih 3. 1  Amiloidno slikanje mo žg ano v pri diagno s ticir anju  demence Osnovne patomorfološke značil- nosti AB so znotrajcelične nevrofibri- larne pentlje, sestavljene iz hiperfos- forilirane beljakovine tau in amiloidni plaki, ki sestojijo iz amiloida beta (52). Alzheimerjevo bolezen danes razume- mo kot kontinuum patoloških proce- sov, ki se začno desetletja pred pojavom prvih kliničnih znakov. Kopičenje pato- loških proteinov sproži niz procesov, ki z leti privedejo do kognitivnega upada in demence. Znižanje možganske pre- snove topografsko korelira s kopičenjem proteina tau oziroma nevrodegeneracije, še preden strukturno slikanje razkrije znake atrofije. Kognitivni upad nastopi z zakasnitvijo; od subjektivne kognitiv- ne pritožbe preko BKM do polno razvite demence (Slika 4) (12,53). Proteinopatijo lahko torej dokažemo pred pojavom kli- ničnih znakov. Patološke beljakovine lahko poleg s slikanjem določamo tudi v likvorju; za AB so značilne znižane vrednosti amilo- ida beta in povišane vrednosti beljako- vine tau in fosforilirane beljakovine tau (p-tau) (55). Občutljivost preiskave za postavitev diagnoze AB je 91–93 %, spe- cifičnost pa 81–84 % (56). V Sloveniji je preiskava na voljo v terciarnih nevrolo- ških centrih. Prednost slikanja z uporabo radiofar- makov, ki se vežejo na amiloid beta in be- ljakovino, je v neinvazivnosti preiskave. Spremljamo pa lahko tudi prostorsko in Maks Abnormalnost biomarkeja Min Čas Visoko tveganje Nizko tveganje Likvorski Aβ Amiloidni PET 18F-FDG PET Likvorski tau MRI Kogni�vni upad Normalno BKM Demenca Slika 4: Sosledje patofizioloških procesov pri Alzheimerjevi bolezni (12). Aβ – amiloid beta, BKM – blaga kognitivna motnja. Prirejeno po Jack, 2010 (53) in Petersen, 2010 (54). Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 213 Pregledni znanstveni članek časovno razporeditev amiloida beta (6). Po drugi strani je preiskava v primer- javi z likvorsko diagnostiko dražja. Glavni pomen dokazovanja patološkega substrata za živa je v zgodnji in pravilni diagnozi. Zgodnja diagnoza s pomočjo bioloških označevalcev je tudi predpo- goj za izbor preiskovancev v kliničnih študijah AB za spremljanje učinkovitosti specifičnih zdravljenj (57). Velik klinični pomen pa bodo imele tovrstne preiska- ve v prihodnosti, ko bo na voljo vzročno zdravljenje in bo morda mogoče osebe z AB zdraviti že v predklinični fazi bolez- ni (6). Zaradi etičnih dilem, ki jih prina- šajo preiskave, ker lahko potrdijo dia- gnozo hude in neozdravljive bolezni, so bile pripravljene natančne smernice z indikacijami za amiloidne slikovne preiskave (58,59 ). Slikanje je na mestu pri bolnikih z napredujočo BKM, pri bolnikih z atipičnim potekom ter pri bolnikih z demenco, ki so mlajši od 65 let. Preiskava pa ni smiselna pri starejših bolnikih s klasično klinično sliko de- mence pri AB, za opredelitev stopnje de- mence, prav tako ne pri zdravih preisko- vancih s pozitivno družinsko anamnezo in pri osebah s subjektivno kognitivno pritožbo (59) . Prvi in najbolj raziskani specifič- ni amiloidni radiofarmak 11 C-PiB (19) se pri AB kopiči predvsem v frontalni možganski skorji, v cingulatnem giru- su, prekuneusu, striatumu, parietalni in lateralni temporalni možganski skorji. Okcipitalna, somatosenzorna in mezi- otemporalna skorja kopiči manj radi- ofarmaka, prav tako tudi skorja malih možganov (60). Ta vzorec se ujema z rezultati patohistoloških študij razpore- ditve amiloida beta. Vrednotenje ami- loidnega slikanja je ne glede na opisani vzorec razporeditve kopičenja amiloida beta dihotomno: izvid je bodisi pozitiven bodisi negativen (Slika 5). Za uporabo v klinični praksi so registrirani trije radio- farmaki, označeni z 18 F: 18 F-flutemetamol (Vizamyl), 18 F-florbetaben (NeuraCeq) in 18 F-florbetapir (AMYViD). Pri bol- nikih z AB imajo podobno razporedi- tev kot 11 C-PiB in prav tako dobro lo- čijo med AB in zdravimi osebami (60). Radiofarmak florbetapir se klinično najpogosteje uporablja, občutljivost pre- iskave z njegovo uporabo pa je 92 %, spe- cifičnost pa 90,5–100 % (61). Tudi pri podtipih AB, kot sta npr. posteriorna kortikalna atrofija (PKA) ali logopenična različica primarne pro- gresivne afazije (lrPPA), amiloidno sli- kanje prikaže kopičenje amiloida beta. Razporeditev amiloida v možganih je podobna pri vseh podptipi AB. Amiloid beta je osnovni patofizio- loški dejavnik tudi pri cerebralni ami- loidni angiopatiji (CAA), pri kateri se kopiči v mediji in adventiciji leptome- ningealnih in kortikalnih arterij in ar- teriol v centralnem živčevju. Posledica tega procesa je vaskulopatija z ishemič- Slika 5: Amiloidni PET z 18 F-flutemetamolom (Vizamyl) pri zdravem preiskovancu (A) in pri bolniku z AB (B). Pri zdravem preiskovancu se radiofarmak nespecifično veže v globoki beli možganovini in v nekaterih globokih jedrih, v možganski skorji pa ni kopičenja. Pri bolniku z AB je meja med sivo in belo možganovino zabrisana, kopičenje radiofarmaka je prisotno vse do roba možganske skorje (vir: Klinika za nuklearno medicino, UKC Ljubljana). 214 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa nimi dogodki in možganskimi krvavit- vami. Z amiloidnim slikanjem lahko dokažemo kopičenje amiloida beta tudi pri CAA, vzorec kopičenja pa je nekoli- ko drugačen kot pri AB; več se ga kopiči okcipitalno (62) . Amiloidno slikanje je pozitivno tudi pri okoli 50 % bolnikih z DLT (63). Vzorec kopičenja je pri DLT podoben kot pri AB, intenzivnost pa je nižja (60). Za DLT je sicer značilno kopičenje α-syn. Pri FTD in CJB z amiloidnimi sli- kovnimi preiskavami kopičenja amiloida beta ne zaznamo. 3.2  Slikanje proteina tau pri demencah Poleg amiloidnega slikanja je v zad- njih letih na voljo slikanje tau, za zdaj le v raziskovalne namene. Na voljo je več radiofarmakov, najpogosteje je v uporabi AV1451. Razporeditev tau pri AB in dru- gih tauopatijah za razliko od amiloida beta dobro korelira s klinično sliko, zato je slikanje tau primerno tudi za spre- mljanje napredovanja bolezni (60). 4  Vloga nuklearnomedicinskih preiskav pri diagnosticiranju nevrodegenerativnih parkinsonizmov Parkinsonizem je klinični sindrom bradikineze s pridruženo okorelostjo in/ ali tremorjem v mirovanju (64) . Je osre- dnja klinična značilnost skupine nevro- degenerativnih bolezni, med katerimi je najpogostejša Parkinsonova bolezen (PB). Redkejši so tako imenovani par- kinsonizmi plus, pri katerih poleg par- kinsonizma klinično ugotovimo dodatne simptome in znake. Mednje uvrščamo multiplo sistemsko atrofijo (MSA), pro- gresivno supranuklearno paralizo (PSP), kortikobazalno degeneracijo (KBD) in demenco z Lewyjevimi telesci (DLT). MSA tako kot PB in DLT uvrščamo med alfasinukleinopatije, v nasprotju s PB pa so zanjo značini: slabši odziv na zdravljenje z levodopo, avtonomna in pri nekaterih oblikah cerebelarna priza- detost (1,65). PSP in KBD uvrščamo med tauopatije. Z razliko od PB je za PSP značilen na levodopo slabo odziven par- kinsonizem s pridruženo zgodnjo postu- ralno motnjo oziroma padci, motnjami vertikalnih očesnih gibov in kognitiv- nim upadom (1,66). KBD od PB ločimo glede na izrazito asimetrično klinično sliko, pri kateri so parkinsonizmu prid- ruženi distonija, mioklonizmi, orobukal- na apraksija in apraksija udov, kortikalni senzibilitetni izpad in sindrom tujega uda (angl. alien limb syndrome) (1,67). 4. 1  Slikovni prikaz integritete dop aminer gične g a sis t ema Diagnozo PB in ostalih parkinsoniz- mov lahko s precejšnjo natančnostjo postavimo klinično (64). Včasih pa je Slika 6: Scintigrafija dopaminskega prenašalca z 123 I-ioflupanom (DaTSCAN) pri zdravem preiskovancu (A) in bolniku s Parkinsonovo boleznijo (B) (vir: Klinika za nuklearno medicino, UKC Ljubljana). Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 215 Pregledni znanstveni članek klinično težko ločiti med esencialnim ali distoničnim tremorjem in tremor- jem pri PB oz. drugih parkinsonizmih ali pa med nevrodegenerativnim in ia- trogenim parkinsonizmom (68,69). V teh primerih nam lahko ključno pomaga scintigrafija dopaminskega prenašalca z 123 I-ioflupanom (DaTSCAN, Slika 6). Preiskava je primerna tudi za razlikova- nje med AB in DLT (36,69), saj gre pri bolnikih z DLT, podobno kot pri dru- gih nevrodegenerativnih parkinsoniz- mih, za predsinaptično dopaminergično okvaro. Včasih je smiselna tudi pri dia- gnosticiranju parkinsonizma, ki dlje časa ne napreduje, ali vaskularnega parkinso- nizma, pri katerem je izvid praviloma normalen, razen če gre pri bolniku za vaskularno spremembo v substanci nigri ali nigro-striatalnih povezavah. Pri raz- likovanju med esencialnim tremorjem in PB dosega DaTSCAN specifičnost in občutljivost okoli 95 % (70), pri razliko- vanju med DLT in drugimi demencami pa 85 % oz. 95 % (35). Nekatera zdravila lahko nekoliko vplivajo na izid DaTSCAN (stimulanti centralnega živčevja, nekateri antide- presivi, opioidi, med dopaminergičinim zdravili rotigotin), vendar je ta vpliv so- razmerno majhen, zato jih pred preiska- vo večinoma ne ukinjamo (71). Ker je presinaptični dopaminergični sistem okvarjen pri vseh nevrodegene- rativnih parkinsonizmih, ta preiskava ni primerna za razlikovanje med njimi. V ta namen moramo proučiti presno- vo celotnih možganov z 18 F-FDG PET s poudarkom na ugotavljanju aktivnosti v bazalnih ganglijev. 4.2  18 F-FDG PET mo žg ano v pri  parkinsonizmih V nasprotju s parkinsonizmi plus je za PB značilna ohranjena oz. celo povišana presnovna aktivnost v bazalnih ganglijih (predvsem putamnu in globusu palli- dusu), kar je posledica motnje na ravni inhibicijskih nevronov, ki projicirajo iz substance nigre (72) (Slik a 7A). Bolniki s PB imajo globalno znižano presnovo možganske skorje (73). Z napredova - njem bolezni in kognitivnim upadom se hipometabolizem skorje poglablja, kot je opisano v poglavju PB z demenco. S statistično mrežno analizo (metoda SSM-PCA, opisana prej) so v več neod- A – Parkinsonova bolezen B – Multipla sistemska atrofija C – Progresivna supranuklearna paraliza D – Kortikobazalna degeneracija Slika 7: 18 F-FDG PET možganov pri (A) Parkinsonovi bolezni, (B) multipli sistemski atrofiji, (C) progresivni supranuklearni paralizi in (D) kortikobazalni degeneraciji (vir: Klinika za nuklearno medicino, UKC Ljubljana). 216 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa visnih kohortah bolnikov s PB identifici- rali za PB značilen kovariatni presnovni vzorec (angl. Parkinson‘s disease related pattern, PDRP) na Sliki 8, ki ga zazna- muje izrazit hipometabolizem parieto- -okcipitalno in v predmotorični skorji ter z njim povezan hipermetabolizem v področju putamnov, talamusa, mož- ganskega debla, centralnega dela malih možganov in primarnega senzorimoto- ričnega korteksa (74,75). Pri bolnikih z MSA 18 F-FDG PET možganov prikaže znižan metabolizem glukoze v področju striatuma (predvsem v posteriornih delih putamnov), v mož- ganskem deblu in malih možganih (76). Z 18 F-FDG PET možganov lahko loči- mo tudi razlike med podtipoma MSA: parkinsonskim (MSA-P), pri katerem v klinični sliki prevladuje parkinsonizem (izraziteje znižan metabolizem v podro- čju bazalnih ganglijev) in cerebelarnim (MSA-C), pri katerem je v ospredju ata- ksija (izraziteje znižan metabolizem v po- dročju malih možganov) (Slika 7B) (77). Za PSP je značilen izrazit hipometa- bolizem bilateralne medialne frontalne skorje, predmotoričnih in prefrontalnih področij ter striatuma (izraziteje na po- dročju caput nuclei caudati), v talamusu in možganskem deblu (Slika 7C) (78). Pri KBD 18 F-FDG PET možganov skladno s klinično sliko prikaže izrazito asimetrične spremembe v možganovini z izrazitejšim upadom presnovne aktiv- nosti na nasprotni strani od bolj prizade- te strani. Hipometabolizem je navadno najbolj izrazit v parietalni skorji, priso- ten pa je tudi v primarni somatosenzo- rični skorji, medialnem in lateralnem predmotoričnem področju, striatumu in talamusu (Slika 7D) (78). Na presnovno aktivnost možganov vplivajo številna zdravila. Klinično so pomembni antipsihotiki (tako klasični kot novejši), saj pomembno povečajo presnovno aktivnost v bazalnih gangli- jih (79). Ob sumu na nevrodegenerativ- ni parkinsonizem je zato v izogib za PB značilnemu lažno pozitivnemu izvidu 18 F-FDG PET možganov potrebno opo- zoriti, da bolnik prejema antipsihotik. Druga zdravila nimajo večjega vpliva in jih pred preiskavo ne ukinjamo. Med parkinsonizmi lahko ločimo na osnovi ocene 18 F-FDG PET možga- nov, natančnost pa se pomembno zviša z uporabo statističnega algoritma, ki pri vsakem posameznem preiskovancu iz- računa izraženost vseh parkinsonskih vzorcev. Na osnovi izraženosti vzorcev algoritem izračuna verjetnost obolelosti za določen parkinsonizem (28). 5  Vloga MRI pri postavitvi diagnoze in vzporednice z metabolnim slikanjem V članku smo predstavili možnosti za uporabo funkcijskih nuklearnome- dicinskih slikovnih preiskav za izbolj- šanje zanesljivosti postavljene klinične diagnoze. Navedenih preiskav ne izvaja- mo rutinsko pri vseh bolnikih, saj niso dostopne v vseh centrih, tudi v tercira- nih ustanovah jih praviloma uporab- ljamo, ko se soočimo s klinično dilemo Slika 8: Presnovni vzorec Parkinsonove bolezni (PDRP), identificiran na vzorcu slovenskih bolnikov (75). Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 217 Pregledni znanstveni članek oz. s specifičnim kliničnim vprašanjem. Nasprotno pa strukturno slikanje, kot sta računalniška tomografija (CT) ali magnetno resonančno slikanje (MRI), predstavlja priporočeno presejalno me- todo za izključitev morebitnega ozdra- vljivega vzroka kognitivnega upada (80). Ocena strukture možganov lahko pri- speva k izboljšani natančnosti klinične diagnoze. Če ni kontraindikacij, je MRI metoda izbire zaradi višje ločljivosti in možnosti prikaza raznolikih lastnosti tkiv. Natančna ocena in mnenje specia- lista nevroradiologa sta v obravnavi ne- pogrešljiva, sistematični pristop pregle- dovanja MRI posnetkov pa je v pomoč pri postavitvi diagnoze tudi zdravnikom drugih specialnosti. V predlaganem poenostavljenem al- goritmu pregledovanja MRI možganov se lahko najprej osredinimo na priso- tnost sprememb, ki jih v možganovini ne pričakujemo (80). Na ta način izključi- mo prisotnost t. i. kirurškega vzroka ko- gnitivnega upada, ki je lahko ozdravljiv. V to skupino sodijo predvsem znotralo- banjski tumorji in subduralni hematom. Tudi povečana količina sicer intrakra- nialno normalno prisotne strukture, tj. cerebrospinalnega likvorja, ki se kaže s povečanjem možganskih prekatov, lah- ko nakazuje vzrok za kognitivne motnje. V diferencialni diagnostiki kognitivnih motenj ali parkinsonizmov ob takšnem izvidu strukturnega slikanja in ustrezni klinični sliki največkrat pomislimo na normotenzivni hidrocefalus. V naslednjem koraku se osredinimo na spremembo signala, ki je praviloma znotraj bele in sive možganovine ena- komeren. Zvišana intenziteta signala bele možganovine na T2 in FLAIR (angl. fluid attenuation inversion recovery) po- udarjenih sekvencah lahko kaže na va- skularno etiologijo kognitivne motnje ali parkinsonizma, dodatno pa lahko k di- agnozi prispeva prisotnost drugih zna- kov bolezni drobnih žil, kot so lakune ali nemi infarkti (81). Magnetno dovzetno poudarjeno slikanje (angl. susceptibi- lity weighted imaging, SWI) je novejše MR-pulzno zaporedje, ki omogoča bolj- šo kontrastnost zaradi različne magne- tne dovzetnosti snovi, kot so železo, kri in razpadni produkti hemoglobina ter kalcij (82). Spremembe signala na SWI lahko kažejo na prisotnost mikrokr- vavitev v sklopu bolezni drobnih žil ali amiloidne angiopatije. Prisotnost železa ali kalcinacij je lahko tudi nespecifičen kazalec nevrodegenerativne patologije pri demencah in različnih motnjah giba- nja (83). Za diagnozo CJB je občutljivo difuzijsko MR slikanje (angl. difussion weighted imaging, DWI), pri katerem najdemo v predelu možganske skorje (t. i. kortikalni trak) in bazalnih gangli- jev zvišan signal zaradi omejenega giba- nja molekul vode (50). V tretjem koraku ocenimo vzorec atrofije, pri čemer pregledamo 3D-T1 poudarjene sekvence gradientnega od- meva v različnih ravninah. Za AB je najznačilnejša atrofija medialnih tem- poralnih režnjev, vendar so pri napre- dovali AB atrofični tudi drugi predeli, vključno s parietalnim in frontalnim re- žnjem (84). Pri oblikah FTD, pri katerih izstopa motnja govora, je vzorec atrofi- je asimetričen – atrofija je izrazitejša v levi hemisferi: temporalno pri srPPA in lrPPA oz. frontalno pri nfrPPA (85). Pri vFTD se atrofija izrazi predvsem fron- talno. Za vse demence pa je značilno, da z napredovanjem bolezni hkrati z ja- vljanjem simptomov prizadetosti novih kognitivnih domen prihaja tudi do šir- jenja atrofije, zaradi česar je strukturno slikanje v napredovali fazi bolezni manj povedno. Simetrična generalizirana at- rofija lahko spremlja recimo AB, DLT in vaskularno demenco, v manjši meri pa je lahko izražena tudi pri zdravem sta- ranju (80) . 218 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa Medtem ko pri bolnikih z idiopat- sko PB brez pridružene demence atro- fija na MRI ni posebej izrazita, pa lah- ko specifični vzorci atrofije prispevajo k razlikovanju idiopatske PB od ostalih parkinsonizmov oz. med posameznimi parkinsonizmi plus. Za PSP je značilna atrofija mezencefalona in frontalnega re- žnja. Pri KBD MR preiskava največkrat razkrije asimetrično atrofijo frontopa- rietalno, lahko pa je atrofija frontalnega režnja tudi razmeroma simetrična. Za MSA je značilna pontocerebelarna atro- fija (86). Med vzorci atrofije na strukturni MR preiskavi in hipometabolizmom na po- snetkih 18 F-FDG PET možganov lahko potegnemo precej vzporednic – za at- rofična področja je navadno značilna nižja presnovna aktivnost in obratno. Kljub temu pa lahko kombinacija obeh metod pomembno prispeva k zaznavi patoloških sprememb in postavitvi dia- gnoze (87). Metabolnemu PET slikanju so komplementarne tudi nekatere novej- še MRI metode, ki jih v klinični praksi še ne uporabljamo redno. S funkcijskim MRI v mirovanju lahko prepoznamo t. i. privzeto možgansko omrežje. Sestavljajo ga možganska področja, ki so najbolj ak- tivna v t. i. »stanju mirovanja« (88). Za nekatere nevrodegenerativne bolezni, med drugim za AB, je značilna razgra- dnja tega vzorca (89). Z merjenjem mo - žganskega pretoka krvi, ki je neposredno odvisen od presnovne aktivnosti možga- novine, pa lahko tudi z MRI pridobimo podobne informacije kot z 18 F-FDG PET možganov. Pri tem največkrat uporab- ljamo različne MRI perfuzijske metode, kot sta T2* in T1 perfuzijska metoda, pri katerih bolniku dovajamo gadolinijevo kontrastno sredstvo (Gd-KS). Podobne rezultate lahko pridobimo z metodo ar- terijskega označevanja spinov (angl. ar- terial spin labeling), ki ne potrebuje Gd- KS. 6  Z akl juč ek Slikovni biološki označevalci nevro- degenerativnih bolezni možganov posta- jajo vse pomembnejše orodje klinika pri zgodnji postavitvi natančne diagnoze kot tudi v raziskavah. Nuklearnomedicinske slikovne preiskave lahko z dokazom možganske patologije na neinvaziven način pomembno izboljšajo natančnost diagnoze nevrodegenerativnih bolezni možganov. Z razvojem radiofarmakov se možnosti prikaza patoloških procesov v možganih stalno širijo. Zaradi raznolike in prekrivajoče se klinične slike nevrodegenerativnih pro- teinopatij diagnozo teh bolezni vse po- gosteje postavljamo z biološkimi ozna- čevalci. V raziskovalne namene tako diagnoze AB ne postavimo več na pod- lagi kliničnih meril, temveč z rabo t. i. klasifikacije A/T/N, ki temelji na izvidu nalaganja amiloida -beta (A) in proteina tau (T) v možganovini ter dokaza okvare živčnih celic oziroma nevrodegeneracije (N) (90). Glede na vse večjo vlogo biolo - ških označevalcev pričakujemo, da bodo v prihodnosti diagnoze nevrodegenera- tivnih boleznih temeljile predvsem na teh spoznanjih. 7  Pravopisno pojasnilo Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša ZRC SAZU v uradnem stali- šču svetuje uporabo velike začetnice tudi pri poimenovanjih bolezni vselej, ko je lastno ime, po katerem se neka bolezen imenuje, še v splošni, zlasti strokovni za- vesti. To stališče torej odpravlja razlago, da bi bilo treba tovrstna poimenovanja tolmačiti zvrstno, ne lastniško. Zato so redaktorji pogosto uveljavili pisanje z malo začetnico. Zdravniški vestnik upo- števa novo uradno stališče in uporablja veliko začetnico za npr. Parkinsonovo in Alzheimerjevo bolezen. Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 219 Pregledni znanstveni članek Literatura 1. erkkinen Mg, kim MO, geschwind Md. Clinical neurology and epidemiology of the Major neurodegenera- tive diseases. Cold spring Harb Perspect biol. 2018;10(4):a033118. 2. kovacs gg. Molecular Pathological Classification of neurodegenerative diseases: t urning towards Precisi- on Medicine. int J Mol sci. 2016;17(2):189. 3. Jack Cr, bennett da, blennow k, Carrillo MC, dunn b, Haeberlein sb, et al.; Contributors. nia-aa r esearch Framework: toward a biological definition of alzheimer’s disease. alzheimers dement. 2018;14(4):535-62. 4. vanderschaeghe g, schaeverbeke J, bruffaerts r, vandenberghe r, dierickx k. amnestic MCi patients’ expe- riences after disclosure of their amyloid Pet result in a research context. alzheimers r es ther. 2017;9(1):92. 5. l eWitt Pa, r ezai ar, l eehey Ma, Ojemann sg, Flaherty aW, eskandar en, et al. aav2-gad gene therapy for advanced Parkinson’s disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. lancet neurol. 2011;10(4):309-19. 6. villemagne vl, doré v, bourgeat P, burnham sC, laws s, salvado O, et al. aβ-amyloid and t au imaging in dementia. semin nucl Med. 2017;47(1):75-88. 7. lin eC, alavi a. Pet and Pet /Ct - a clinical guide. in: lin eC, alavi a, eds. thieme Medical. new york: thieme; 2009. pp. 3-11. 8. berti v, Pupi a, Mosconi l. Pet /Ct in diagnosis of dementia. ann n Y acad sci. 2011;1228(1):81-92. 9. berti v, Pupi a, Mosconi l. Pet /Ct in diagnosis of movement disorders. ann n Y acad sci. 2011;1228(1):93-108. 10. brown rk, bohnen ni, Wong kk, Minoshima s, Frey ka. brain Pet in suspected dementia: patterns of alte - red Fdg metabolism. radiographics. 2014;34(3):684-701. 11. Herholz k. guidance for reading Fdg Pet scans in dementia patients. Q J nucl Med Mol imaging. 2014;58(4):332-43. 12. Jack Cr, knopman ds, Jagust WJ, Petersen rC, Weiner MW, aisen Ps, et al. t racking pathophysiological processes in alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. lancet neurol. 2013;12(2):207-16. 13. varrone a, asenbaum s, vander borght t , booij J, nobili F, någren k, et al.; european association of nuclear Medicine neuroimaging Committee. eanM procedure guidelines for Pet brain imaging using [18F]Fdg, version 2. eur J nucl Med Mol imaging. 2009;36(12):2103-10. 14. antonini a, denotaris r. Pet and sPeC t functional imaging in Parkinson’s disease. sleep Med. 2004;5(2):201- 6. 15. s toessl aJ, Martin WW, Mckeown MJ, sossi v. advances in imaging in Parkinson’s disease. lancet neurol. 2011;10(11):987-1001. 16. Wenning gk, donnemiller e, granata r, riccabona g, Poewe W. 123i-β-Cit and 123i-ibzM- sPeC t scanning in levodopa-naive Parkinson’s disease. Mov disord. 1998;13(3):438-45. 17. Hellwig s, amtage F, kreft a, buchert r, Winz OH, vach W, et al. [¹⁸F]Fdg-Pet is superior to [¹²³i]ibzM- sPeC t for the differential diagnosis of parkinsonism. neurology. 2012;79(13):1314-22. 18. villemagne vl, Fodero- t avoletti Mt , Masters Cl, r owe CC. t au imaging: early progress and future directions. lancet neurol. 2015;14(1):114-24. 19. klunk We, engler H, nordberg a, Wang Y, blomqvist g, Holt dP, et al. imaging brain amyloid in alzheimer’s disease with Pittsburgh Compound-b. ann neurol. 2004;55(3):306-19. 20. Clark CM, schneider Ja, bedell bJ, beach tg, bilker Wb, Mintun Ma, et al.; av45-a07 study group. Use of florbetapir-Pet for imaging β-amyloid pathology. JaMa. 2011;305(3):275-83. 21. sabri O, sabbagh Mn, seibyl J, barthel H, akatsu H, Ouchi Y, et al.; Florbetaben Phase 3 study group. Flor- betaben Pet imaging to detect amyloid beta plaques in alzheimer’s disease: phase 3 study. alzheimers dement. 2015;11(8):964-74. 22. Wolk da, grachev id, buckley C, kazi H, grady Ms, t rojanowski JQ, et al. association between in vivo fluo- rine 18-labeled flutemetamol amyloid positron emission tomography imaging and in vivo cerebral cortical histopathology. arch neurol. 2011;68(11):1398-403. 23. Mathis Ca, l opresti bJ, ikonomovic Md, klunk We. small-molecule Pet t racers for imaging Proteinopathi- es. semin nucl Med. 2017;47(5):553-75. 24. bagchi dP, Yu l, Perlmutter Js, Xu J, Mach rH, t u z, et al. binding of the radioligand sil23 to α- synuclein Fibrils in Parkinson disease brain tissue establishes Feasibility and screening approaches for developing a Parkinson disease imaging agent. Plos One. 2013;8(2):e55031. 25. Friston kJ, ashburner J, kiebel s, nichols t , Penny Wd. statistical parametric mapping: the analysis of fun- tional brain images. Cambridge: academic Press; 2007. 26. Minoshima s, Frey ka, koeppe ra, Foster nl, kuhl de. a diagnostic approach in alzheimer’s disease using three-dimensional stereotactic surface projections of fluorine-18-Fdg Pet . J nucl Med. 1995;36(7):1238-48. 27. spetsieris Pg, Ma Y, dhawan v, eidelberg d. differential diagnosis of parkinsonian syndromes using PCa-ba- sed functional imaging features. neuroimage. 2009;45(4):1241-52. 28. t ang CC, Poston kl, eckert t , Feigin a, Frucht s, gudesblatt M, et al. differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. lancet neurol. 2010;9(2):149-58. 29. s trategija obvladovanja demence v sloveniji do leta 2020. available from: https://www.gov.si/assets/mini- strstva/Mz/dOk UMenti/Preventiva-in-skrb-za-zdravje/nenalezljive-bolezni/s trategija_obvladovanja_de- mence.pdf 220 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa 30. ishii k. Pet approaches for diagnosis of dementia. aJnr am J neuroradiol. 2014;35(11):2030-8. 31. Minoshima s, giordani b, berent s, Frey ka, Foster nl, kuhl de. Metabolic reduction in the posterior cingu- late cortex in very early alzheimer’s disease. ann neurol. 1997;42(1):85-94. 32. Mosconi l, t sui WH, Herholz k, Pupi a, drzezga a, l ucignani g, et al. Multicenter standardized 18F-Fdg Pet diagnosis of mild cognitive impairment, alzheimer’s disease, and other dementias. J nucl Med. 2008;49(3):390-8. 33. drzezga a, grimmer t , riemenschneider M, lautenschlager n, siebner H, alexopoulus P, et al. Prediction of individual clinical outcome in MCi by means of genetic assessment and (18)F-Fdg Pet . J nucl Med. 2005;46(10):1625-32. 34. Whitwell Jl, graff-radford J, singh td, drubach da, senjem Ml, spychalla aJ, et al. 18F-Fdg Pet in Posteri- or Cortical atrophy and dementia with l ewy bodies. J nucl Med. 2017;58(4):632-8. 35. Papathanasiou nd, boutsiadis a, dickson J, bomanji Jb. diagnostic accuracy of ¹²³i-FP-Cit (da tsCan) in de - mentia with l ewy bodies: a meta-analysis of published studies. Parkinsonism r elat disord. 2012;18(3):225- 9. 36. Mckeith ig, boeve bF, dickson dW, Halliday g, t aylor JP, Weintraub d, et al. diagnosis and management of dementia with l ewy bodies: fourth consensus report of the dlb Consortium. neurology. 2017;89(1):88-100. 37. Cerami C, dodich a, greco l, iannaccone s, Magnani g, Marcone a, et al. the r ole of single- subject brain Metabolic Patterns in the early differential diagnosis of Primary Progressive aphasias and in Prediction of Progression to dementia. J alzheimers dis. 2017;55(1):183-97. 38. ishii k, soma t , kono ak, sofue k, Miyamoto n, Yoshikawa t , et al. Comparison of regional brain volume and glucose metabolism between patients with mild dementia with lewy bodies and those with mild alzhei- mer’s disease. J nucl Med. 2007;48(5):704-11. 39. lim sM, katsifis a, villemagne vl, best r, Jones g, saling M, et al. the 18F-Fdg Pet cingulate island sign and comparison to 123i-beta-Cit sPeC t for diagnosis of dementia with l ewy bodies. J nucl Med. 2009;50(10):1638-45. 40. ishii k, soma t , kono ak, sofue k, Miyamoto n, Yoshikawa t , et al. Comparison of regional brain volume and glucose metabolism between patients with mild dementia with lewy bodies and those with mild alzhei- mer’s disease. J nucl Med. 2007;48(5):704-11. 41. Hely M, r eid W, adena M, Halliday g, Morris J. the sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov disord 2008 apr 30;23(6):837- 844. Mov disord. 2008;23(6):837-44. 42. Yong sW, Yoon Jk, an Ys, l ee PH. a comparison of cerebral glucose metabolism in Parkinson’s disease, Parkinson’s disease dementia and dementia with l ewy bodies. eur J neurol. 2007;14(12):1357-62. 43. Perneczky r, diehl-schmid J, Pohl C, drzezga a, kurz a. non-fluent progressive aphasia: cerebral metabolic patterns and brain reserve. brain r es. 2007;1133(1):178-85. 44. salmon e, garraux g, delbeuck X, Collette F, kalbe e, z uendorf g, et al. Predominant ventromedial fronto - polar metabolic impairment in frontotemporal dementia. neuroimage. 2003;20(1):435-40. 45. Foster nl, Heidebrink Jl, Clark CM, Jagust WJ, arnold se, barbas nr, et al. Fdg-Pet improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and alzheimer’s disease. brain. 2007;130(Pt 10):2616-35. 46. diehl-schmid J, grimmer t , drzezga a, bornschein s, riemenschneider M, Förstl H, et al. decline of cereb- ral glucose metabolism in frontotemporal dementia: a longitudinal 18F-Fdg-Pet -study. neurobiol aging. 2007;28(1):42-50. 47. desgranges b, Matuszewski v, Piolino P , Chételat g, Mézenge F, landeau b, et al. anatomical and functional alterations in semantic dementia: a voxel-based Mri and Pet study. neurobiol aging. 2007;28(12):1904-13. 48. kerrouche n, Herholz k, Mielke r, Holthoff v, baron JC. 18Fdg Pet in vascular dementia: differentiation from alzheimer’s disease using voxel-based multivariate analysis. J Cereb blood Flow Metab. 2006;26(9):1213-21. 49. Heiss Wd, zimmermann-Meinzingen s. Pet imaging in the differential diagnosis of vascular dementia. J neurol sci. 2012;322(1-2):268-73. 50. z err i, kallenberg k, summers dM, r omero C, t aratuto a, Heinemann U, et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. brain. 2009;132(Pt 10):2659-68. 51. rus t , Popović M, grmek M, ibrulj s, z upančič križnar n, granda g, et al. Metabolic biomarkers of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. in: gregorič kramberger M, ed. 8th Cognitive day: dementias and the r ole of Fluid biomarkers. ljubljana: Center for Cognitive imparements, department of neurology, neurology Cli- nic, University Medical Centre ljubljana; 2019. 52. Masters Cl, bateman r, blennow k, r owe CC, sperling ra, Cummings Jl. alzheimer’s disease. nat r ev dis Primers. 2015;1(1):15056. 53. Jack Cr, Wiste HJ, vemuri P, Weigand sd, senjem Ml, z eng g, et al.; alzheimer’s disease neuroimaging initiative. brain beta-amyloid measures and magnetic resonance imaging atrophy both predict time-to - -progression from mild cognitive impairment to alzheimer’s disease. brain. 2010;133(11):3336-48. 54. Petersen rC. alzheimer’s disease: progress in prediction. lancet neurol. 2010;9(1):4-5. 55. skillbäck t , Farahmand bY, r osén C, Mattsson n, nägga k, kilander l, et al. Cerebrospinal fluid tau and amyloid-β 1-42 in patients with dementia. brain. 2015;138(Pt 9):2716-31. 56. duits FH, t eunissen Ce, bouwman FH, visser P J, Mattsson n, z etterberg H, et al. the cerebrospinal fluid “alzheimer profile”: easily said, but what does it mean? alzheimers dement. 2014;10(6):713-723.e2. 57. sevigny J, Chiao P , bussière t , Weinreb PH, Williams l, Maier M, et al. the antibody aducanumab reduces aβ plaques in alzheimer’s disease. nature. 2016;537(7618):50-6. Nuklearnomedicinske preiskave pri diagnosticiranju demence in parkinsonizmov 221 Pregledni znanstveni članek 58. Johnson ka, Minoshima s, bohnen ni, donohoe kJ, Foster nl, Herscovitch P, et al.; alzheimer’s associ- ation; society of nuclear Medicine and Molecular imaging; amyloid imaging t askforce. appropriate use criteria for amyloid Pet : a report of the amyloid imaging t ask Force, the society of nuclear Medicine and Molecular imaging, and the alzheimer’s a ssociation. alzheimers dement. 2013;9(1):e-1-16. 59. Minoshima s, drzezga ae, barthel H, bohnen n, djekidel M, l ewis dH, et al. snMMi Procedure s tandard/ eanM Practice guideline for amyloid Pet imaging of the brain 1.0. J nucl Med. 2016;57(8):1316-22. 60. villemagne vl. amyloid imaging: Past, present and future perspectives. ageing r es r ev. 2016;30:95-106. 61. Clark CM, Pontecorvo MJ, beach tg, bedell bJ, Coleman re, doraiswamy PM, et al.; av-45-a16 s tudy group. Cerebral Pet with florbetapir compared with neuropathology at autopsy for detection of neuritic amyloid- -β plaques: a prospective cohort study. lancet neurol. 2012;11(8):669-78. 62. Charidimou a, Farid k, t sai HH, t sai lk, Yen rF, baron JC. amyloid-Pet burden and regional distribution in cerebral amyloid angiopathy: a systematic review and meta-analysis of biomarker performance. J neurol neurosurg Psychiatry. 2018;89(4):410-7. 63. kantarci k, l owe vJ, boeve bF, senjem Ml, t osakulwong n, l esnick tg, et al. av-1451 tau and β-amyloid positron emission tomography imaging in dementia with l ewy bodies. ann neurol. 2017;81(1):58-67. 64. Postuma rb, berg d, stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, et al. Mds clinical diagnostic criteria for Par - kinson’s disease. Mov disord. 2015;30(12):1591-601. 65. gilman s, Wenning gk, l ow Pa, brooks dJ, Mathias CJ, t rojanowski JQ, et al. second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. neurology. 2008;71(9):670-6. 66. litvan i, agid Y, Calne d, Campbell g, dubois b, duvoisin rC, et al. Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (steele-richardson-Olszewski syndrome): report of the ninds -sP sP in- ternational workshop. neurology. 1996;47(1):1-9. 67. armstrong MJ, litvan i, lang ae, bak tH, bhatia kP , borroni b, et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. neurology. 2013;80(5):496-503. 68. isaacson sH, Fisher s, gupta F, Hermanowicz n, kremens de, l ew MF, et al. Clinical utility of dat scan™ ima- ging in the evaluation of patients with parkinsonism: a Us perspective. expert r ev neurother. 2017;17(3):219- 25. 69. Flisar d, Puklavec l, grmek M, t rošt M. slikanje sPeC t dopaminskega prenašalca pri boleznih možganov. z dr vestn. 2008;77:635-40. 70. Hauser ra, grosset dg. [123i]FP-Cit (da t scan) sPeC t brain imaging in patients with suspected parkinsoni- an syndromes. J neuroimaging. 2012;22(3):225-30. 71. darcourt J, booij J, t atsch k, varrone a, vander borght t , kapucu Öl, et al. eanM procedure guidelines for brain neurotransmission sPeC t using (123)i-labelled dopamine transporter ligands, version 2. eur J nucl Med Mol imaging. 2010;37(2):443-50. 72. brooks dJ, Pavese n. imaging biomarkers in Parkinson’s disease. Prog neurobiol. 2011;95(4):614-28. 73. borghammer P , Chakravarty M, Jonsdottir kY, sato n, Matsuda H, ito k, et al. Cortical hypometabolism and hypoperfusion in Parkinson’s disease is extensive: probably even at early disease stages. brain s truct Funct. 2010;214(4):303-17. 74. Ma Y, t ang C, spetsieris Pg, dhawan v, eidelberg d. abnormal metabolic network activity in Parkinson’s disease: test-retest reproducibility. J Cereb blood Flow Metab. 2007;27(3):597-605. 75. t omše P, Jensterle l, grmek M, z aletel k, Pirtošek z, dhawan v, et al. abnormal metabolic brain network as- sociated with Parkinson’s disease: replication on a new european sample. neuroradiology. 2017;59(5):507- 15. 76. t aniwaki t , nakagawa M, Yamada t , Yoshida t , Ohyagi Y, sasaki M, et al. Cerebral metabolic changes in early multiple system atrophy: a Pet study. J neurol sci. 2002;200(1-2):79-84. 77. eckert t , barnes a, dhawan v, Frucht s, gordon MF, Feigin as, et al. Fdg Pet in the differential diagnosis of parkinsonian disorders. neuroimage. 2005;26(3):912-21. 78. niccolini F, Politis M. a systematic review of lessons learned from Pet molecular imaging research in atypi- cal parkinsonism. eur J nucl Med Mol imaging. 2016;43(12):2244-54. 79. berti v, Mosconi l, Pupi a. brain: normal variations and benign findings in fluorodeoxyglucose-Pet /compu- ted tomography imaging. Pet Clin. 2014;9(2):129-40. 80. Harper l, barkhof F, scheltens P, schott JM, Fox nC. an algorithmic approach to structural imaging in de- mentia. J neurol neurosurg Psychiatry. 2014;85(6):692-8. 81. Heiss Wd, r osenberg ga, thiel a, berlot r, de r euck J. neuroimaging in vascular cognitive impairment: a state-of-the-art review. bMC Med. 2016;14(1):174. 82. liu s, buch s, Chen Y, Choi Hs, dai Y, Habib C, et al. susceptibility-weighted imaging: current status and future directions. nMr biomed. 2017;30(4):e3552. 83. schneider sa, Hardy J, bhatia kP. syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation (nbia): an update on clinical presentations, histological and genetic underpinnings, and treatment considerations. Mov disord. 2012;27(1):42-53. 84. Wahlund l O, Julin P, Johansson se, scheltens P. visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on magnetic resonance imaging in dementia: a comparative study. J neurol neurosurg Psychiatry. 2000;69(5):630-5. 85. gorno-t empini Ml, Hillis ae, Weintraub s, kertesz a, Mendez M, Cappa sF, et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. neurology. 2011;76(11):1006-14. 222 Zdrav Vestn | marec – april 2020 | Letnik 89 nevrObiOl OgiJa 86. Massey la, Micallef C, Paviour dC, O’sullivan ss, ling H, Williams dr, et al. Conventional magnetic reso - nance imaging in confirmed progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy. Mov disord. 2012;27(14):1754-62. 87. dukart J, Mueller k, Horstmann a, barthel H, Möller He, villringer a, et al. Combined evaluation of Fdg-Pet and Mri improves detection and differentiation of dementia. Pl os One. 2011;6(3):e18111. 88. Fox Md, snyder az, vincent Jl, Corbetta M, van essen dC, raichle Me. the human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated functional networks. Proc natl acad sci U sa. 2005;102(27):9673-8. 89. seeley WW, Crawford rk, zhou J, Miller bl, greicius Md. neurodegenerative diseases target large-scale human brain networks. neuron. 2009;62(1):42-52. 90. Jack Cr, bennett da, blennow k, Carrillo MC, Feldman HH, Frisoni gb, et al. a/t /n: an unbiased descriptive classification scheme for alzheimer disease biomarkers. neurology. 2016;87(5):539-47.