89
Strokovni prispevek/Professional article
ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S KRONIČNIM
HEPATITISOM B V SPLOŠNI BOLNIŠNICI CELJE
TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B IN GENERAL HOSPITAL
CELJE
Gorazd Lešničar
Oddelek za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje
Prispelo 2004-11-05, sprejeto 2004-11-07; ZDRAV VESTN 2005; 74: 89–96
Ključne besede: kronični hepatitis B; analiza zdravljenja;
interferon α; lamivudin; kombinacija zdravil; perspektive
Izvleček – Izhodišča. Na svetu ima ena tretjina ljudi serolo-
ške znake pretekle ali sveže okužbe z virusom hepatitisa B in
350 milijonov ljudi je kronično okuženih. Kronični hepatitis
B je razlog za jetrno cirozo in jetrnega raka, zaradi česar umre
več kot pol milijona ljudi letno. Ocenjujejo, da v Sloveniji živi
približno dvajset tisoč kroničnih nosilcev virusa hepatitisa B.
Kronične bolnike s hepatitisom B smo pri nas pričeli posku-
sno zdraviti z interferonom α že leta 1988, rutinsko pa šele
zadnjih deset let z interferonom α in pet let z lamivudinom.
Metode. Na Oddelku za infekcijske bolezni in vročinska sta-
nja Splošne bolnišnice v Celju smo retrospektivno raziskali
učinkovitost in varnost sicer s protokolom načrtovanih zdrav-
ljenj pri 35 bolnikih (21 moških in 14 žensk) s kroničnim he-
patitisom B (11 HBeAg pozitivnih), povprečno starih 41 let. V
obdobju 1994–2004 so bili zdravljeni z interferonom α in/
ali lamivudinom, po l. 2003 pa tudi s pegiliranim interfero-
nom α in z adefovirjem.
Rezultati. V obdobju 1994–2000 smo zdravili na različne na-
čine petnajst bolnikov s kroničnim hepatitisom B (šest HBeAg
pozitivnih) v treh do štirih enoletnih ciklusih s polletnimi pre-
kinitvami, dvakrat z interferonom α, enkrat z interferonom
α v kombinaciji z lamivudinom in enkrat z lamivudinom.
Kljub dobri toleranci bolnikov na zdravila in spodbudnim
rezultatom ob zaključkih posameznih ciklusov zdravljenja je
sorazmerno hitro (3–6 mesecev) po prekinitvi zdravljenja pri
večini prišlo do ponovnega poslabšanja z zvišanjem virusne-
ga bremena in zvišanjem ALT v krvi, pri 3 bolnikih pa tudi do
pojava odpornosti na lamivudin. Popoln odgovor na zdrav-
ljenje je do danes ohranilo 10 bolnikov (66,8%), 3 bolniki so
v remisiji že pet let.
Od l. 2003 dva bolnika, pri katerih je prišlo do ponovitve bole-
zni, zdravimo s pegiliranim interferonom a, bolnika z lami-
vudinsko odpornostjo pa z adefovirjem v kombinaciji z lami-
vudinom.
Po l. 2000 smo 20 še neozdravljenih bolnikov zdravili tudi z
lamivudinom (5 HBeAg pozitivnih). Osem jih zdravljenja še
ni zaključilo, 8 pa jih je pol leta po zaključenem enoletnem
zdravljenju popolno odzivnih.
Po l. 2003 je pri vseh 11 HBeAg pozitivnih bolnikih nastopila
serokonverzija v anti-HBe. Histološko smo pri 6 od 12 bolni-
kih po povprečno 8,5 letih s ponovno biopsijo zaznali pomemb-
no napredovanje stopnje jetrne fibroze, tj. za ≥ 2 stadija.
Key words: chronic hepatitis B; treatment analysis; inter-
feron α; lamivudine; combined medications; perspectives
Abstract – Background. A third of world’s population has se-
rological evidence of a past or current infection with hepatitis
B virus and 350 million people have chronic infection. Chro-
nic hepatitis B is associated with liver cirrhosis and hepatic
cancer, i.e. the diseases that cause death in over a half million
people yearly. It is estimated that there are approximately
20,000 chronic hepatitis B virus carriers living in Slovenia.
In our hospital, experimental use of interferon α for the treat-
ment of patients with hepatitis B was started already in 1988,
while the routine treatment with interferon α has been prac-
tised for ten years and with lamivudine for five years.
Methods. A retrospective study carried out at the Department
of Infectious Diseases and Febrile Conditions of the General
Hospital Celje was aimed at evaluating the effectiveness and
safety of a protocol-based treatment in 35 patients (21 males
and 14 females, mean age 41 years) with chronic hepatitis B
(11 HBeAg positive) in the period 1994–2004 receiving inter-
feron α and/or lamivudine and since 2003 also pegylated
interferon α and adefovir.
Results. In the period 1994–2000 we treated 15 patients with
chronic hepatitis B (6 HBeAg positive) using different
treatment schedules: twice with interferon α, once with
interferon α in combination with lamivudine and once with
lamivudine alone, in one-year cycles, each cycle followed by a
half-year treatment-free interval. Despite a good tolerance to
medications and favorable results observed by the end of each
treatment cycle, the majority of patients presented with a
relatively rapid onset of recurrence (within 3–6 months)
after discontinuation of therapy, with an increased virus
burden and elevated blood levels of ALT while 3 patients also
presented with resistance to lamivudine. Following three to
four cycles of therapy, a complete response to treatment was
maintained in 10 patients (66.8%), while 3 patients have
been disease-free for five years. Since the year 2003, two
patients with recurrent disease have been treated with pegy-
lated interferon a, and patients resistant to lamivudine have
been receiving adefovir in combination with lamivudine.
After the year 2000, there were 20 naive patients (5 HBeAg
positive) treated with lamivudine as well. Eight patients have
not completed the treatment yet while another 8 patients
have had a complete response half a year after completed
one-year therapy.
ZDRAV VESTN 2005; 74: 89–96
90 ZDRAV VESTN 2005; 74
Zaključki. Različni pristopi k zdravljenju bolnikov s kronič-
nim HB pri nas zaenkrat ne dopuščajo odločilnih zaključkov,
zato moramo upoštevati izkušnje tujih strokovnjakov in pri-
poročila z mednarodnih konferenc in posvetov.
Interferon α in lamivudin sta zdravili, ki sta kljub le delni
učinkovitosti v zadnjem desetletju vzbudili stvarno upanje,
da lahko kronično jetrno vnetje, povzročeno z virusom hepa-
titisa B, zavremo ali vsaj upočasnimo prehod v jetrno cirozo
in jetrnega raka. Ne smemo pozabiti, da smo nekdaj kliniki
pogosto le nemočno opazovali napredovanja kronične jetrne
bolezni v nepovratno jetrno odpoved.
Čeprav dosedanji rezultati zdravljenja še niso zavidljivi, pa v
prihodnosti več obetajo pegilirani interferon α, adefovir in
novi nukleozidni analogi, ki so še na različnih stopnjah kli-
ničnega preizkušanja in bodo terjali tudi nov strateški pri-
stop k zdravljenju.
After the year 2003, seroconversion into anti-HBe occurred
in all 11 HBeAg positive patients. In 6 of 12 patients a
repeated biopsy revealed a significant progression of hepatic
fibrosis, i. e. for ≥ 2 stages, after 8.5 years on average.
Conclusions. So far, our experience with different approaches
to treatment of patients with chronic hepatitis B is still
inconclusive and therefore we have respect the experience of
foreign experts and recommendations accepted at internatio-
nal conferences and counsel meetings.
Despite their partial effectiveness, interferon α and lamivu-
dine are the medications that in the past decade roused a
realistic hope that chronic inflammation of the liver caused
by hepatitis B virus can be stopped, or at least its further
progession into liver cirrhosis and hepatic cancer can be con-
siderably delayed. The fact that, in the past, clinicians could
not be but helpless observers of chronic liver disease pro-
gression into an irreversible hepatic failure should not be
ignored.
Although the existing treatment results are far from enviable,
the prospects of pegylated interferon α, adefovir and new
nucleoside analogues, presently evaluated in different stages
of clinical trials, are promising and will require new strategic
approaches to treatment.
Uvod
Okužbe z virusom hepatitisa B (HBV) sodijo med najpogo-
stejše virusne okužbe pri človeku in so zelo resen in globalen
zdravstveni problem. Ocenjujejo, da v Sloveniji živi približno
dvajset tisoč kroničnih nosilcev HBV. Prevalenca kroničnih
okužb s HBV je v večini predelov razvitega sveta < 1% (po-
vprečno pa 5–7%) (1). Takšni so tudi rezultati preiskav pri
nas, zlasti med darovalci krvi, ki nakazujejo prevalenco < 0,5%
(2–4). Zaradi nizke prevalence kroničnih nosilcev HBV sta naj-
pogostejša načina prenosa okužbe pri nas spolni in parente-
ralni s krvjo. Obporodni prenos je manj pogost (5). Za večino
okuženih ni znano, kako so se okužili. Ker so brez težav, jih
odkrijemo običajno naključno, npr. pri krvodajalski akciji, si-
stematičnem pregledu itd.
Večina trajno okuženih je zdravih (inaktivnih) nosilcev HBV
in so potencialno nevarni za širjenje okužbe. Le manjši delež
ima kronični hepatitis B (HB), ki lahko napreduje v kronično
jetrno bolezen, ta pa v jetrno cirozo in primarnega jetrnocelič-
nega raka. Jetrna odpoved zaradi HBV nastopi pri več kot pol
milijona ljudi letno in je razlog za 5–10% presaditev jeter (6–8).
Pri odraslih z normalnim imunološkim stanjem akutni HB v
manj kot 5% preide v kronično jetrno bolezen, pri imunsko
oslabljenih osebah je ta prehod pogostejši (5–10%). Prehod v
kronično bolezen, ki se kaže z vztrajanjem specifičnih viru-
snih antigenov, genoma HBV (HBV DNK) in plaščnega anti-
gena hepatitisa B (HBsAg) v krvi, je najpogostejši pri novoro-
jencih (95%) in v času otroštva (25%), čeprav poteka akutna
okužba večinoma brez simptomov (9).
Različne oblike HB se zrcalijo v značilnih fazah bolezni, ki se
razlikujejo z ozirom na razmnoževalno dejavnost virusa in in-
tenzivnost imunskega odgovora. Za strategijo vodenja in čim
hitrejšega zdravljenja je pomembno, da ugotovimo, v kateri
fazi bolezni je bolnik. Razlikujemo imunskotolerantno, imun-
skoaktivno, nizkorazmnoževalno fazo (inaktivni nosilci HBV)
in fazo očiščenja HBsAg (7–8).
Pri kroničnem HB traja okužba vsaj šest mesecev in se kaže z
nenormalnimi laboratorijskimi testi za oceno delovanja jeter,
navzočnostjo virusa v krvi in s histološkimi spremembami.
Zaradi dokazane tesne povezave kroničnega HB z jetrno ci-
rozo in rakom je pravočasna uvedba zdravljenja kroničnega
HB izredno pomembna.
Kronični HB se lahko kaže kot tipični antigen e HB (HBeAg)
pozitivni ali HBeAg negativni kronični HB. Naravni potek
okužbe s HBV kakor tudi učinkovitost protivirusne strategije
sta odvisna od lastnosti HBV in gostitelja in tudi od morebit-
ne sookužbe z drugimi hepatotropnimi virusi: virusom hepa-
titisa C (HCV), virusom hepatitisa delta (HDV) kot tudi more-
bitna okužba z virusom človeške imunske oslabljenosti (HIV).
HBeAg pozitivni kronični hepatitis običajno povzroča divji
tip HBV kot zgodnja faza kronične HBV okužbe.
HBeAg negativni kronični hepatitis povzroča različica HBV,
ki nastane z mutacijami v regiji »pre-core« in regiji bazični »co-
re« genoma; je pozna faza kronične okužbe s HBV. Ta oblika
bolezni narašča, v zadnjih letih zlasti v t. i. sredozemskih de-
želah.
HBeAg negativni HB je običajno povezan z bolj resno jetrno
boleznijo, z zelo majhno stopnjo spontanih remisij in nizko
stopnjo odgovora na protivirusno zdravljenje (1, 6, 10).
Glavni cilj zdravljenja kroničnega HB je odstranitev virusa iz
organizma in s tem preprečitev jetrne okvare, nastanka ciro-
ze, jetrnega raka in zapletov. Uspešno zdravljenje umiri aktiv-
no obdobje HB in s tem prekine kužno obdobje bolezni, ki se
laboratorijsko izrazi s serokonverzijo HBeAg in pojavom pro-
titeles HBeAg (anti-HBe), negativizacijo HBV DNK (redkeje
HBsAg) v serumu ter normalizacijo serumskih aminotransfe-
raz, zlasti alaninaminotransferaze (ALT), kar običajno sprem-
lja tudi izboljšanje histološke slike jeter (1, 9).
Danes so na voljo tri vrste zdravil: interferon-α, lamivudin in
adefovir dipivoksil. Omenjena zdravila so se doslej izkazala
kot le delno učinkovita, zato bodo potrebna nova učinkovi-
tejša. Potrebna bo tudi ustreznejša strategija zdravljenja. Več
obetajo pegilirani interferon α in novi nukleozidni analogi
(entecavir, emtricitabine, telbivudine, clevudine, L-dC, L-dA),
ki so zaenkrat še na različnih ravneh kliničnega preizkušanja
(11–14).
Čeprav smo kronične bolnike s hepatitisom B pri nas posku-
sno pričeli zdraviti z interferonom α že l. 1988, jih rutinsko
zdravimo šele zadnjih deset let. Na Oddelku za infekcijske
bolezni in vročinska stanja Splošne bolnišnice v Celju smo
želeli z retrospektivno raziskavo analizirati učinkovitost in
varnost sicer s protokolom načrtovanih dosedanjih zdrav-
ljenj bolnikov s kroničnim HB v zadnjih desetih letih. Ločeno
smo želeli analizirati tudi rezultate zdravljenja skupine slo-
91
venskih doslej nezdravljenih bolnikov s kroničnim hepatiti-
som B z lamivudinom v sklopu mednarodne raziskave v
l. 2000–2002 (15).
Bolniki in metode
Od začetka l. 1994 do oktobra 2004 smo zdravili na Oddelku
za infekcijske bolezni in vročinska stanja Splošne bolnišnice
v Celju 35 bolnikov s kroničnim hepatitisom B (21 moških in
14 žensk), povprečno starih 41 let (razpon 23–55 let). Bolni-
ke smo pred tem sistematično pregledovali od 1 do 18 let,
povprečno 4,7 leta (1–4 leta 25 bolnikov in 5–18 let 10 bolni-
kov) klinično, z biokemijskimi jetrnimi testi, mikrobiološki-
mi preiskavami, ultrazvočno ter s histološkim pregledom bio-
psijskega vzorca jeter.
Nihče od kroničnih bolnikov s HB ni dobil transfuzije krvi,
dve osebi sta v preteklosti preboleli akutni virusni hepatitis B,
pri treh osebah je najverjetnejša spolna okužba v družini, pri
petih pa okužba ob oz. po porodu. Pri večini, tj. pri 20 bolni-
kih, se je okužba s HBV ugotovila naključno, od tega pri 9 ob
krvodajalski akciji. Nihče ni bil narkoman, nihče od bolnikov
pred začetkom zdravljenja ni dobival hepatotoksičnih zdravil
oz. užival alkohola. Izključili smo bolnike s kronično sistem-
sko boleznijo, oslabljenim imunskim sistemom, malignomom,
dekompenzirano jetrno cirozo, avtoimunskim hepatitisom,
duševne bolnike, bolnike s pljučno boleznijo in boleznijo ščit-
nice, slabo vodene bolnike s sladkorno boleznijo, nosečnice
in doječe matere. Vsi bolniki so bili HBsAg pozitivni, anti HCV
in anti HIV negativni, 11 bolnikov je imelo v krvi navzoč HBe-
Ag, 24 pa anti HBeAg.
Viremijo oz. količino HBV DNK v krvi (virusno breme) smo
ugotavljali pri vseh bolnikih, ki so se pričeli zdraviti v l. 1997. V
tem letu so začeli testirati na HBV DNK v laboratoriju za mole-
kularno mikrobiologijo in diagnostiko hepatitisa in AIDS-a na
Inštitutu za mikrobiologijo in imunologijo v Ljubljani. Prvo
kvantitativno metodo za dokazovanje HBV DNK Hybrid Cap-
ture II HBV DNK Test (HC II, Digene Diagnostics, Silver Spring,
ZDA) so do danes zamenjale že tri metode. Od septembra
2003 uporabljajo test VERSANT Hepatitis B virus (HBV) 3.0
Assay (bDNK) (Bayer HealthCare LLC, Diagnostics Division,
Tarrytown, N. Y.) z razponom koncentracij od 357 IU/ml do
17.857.100 IU/ml (1 IU/ml = 5,6 kopij/ml = 0,00002 pg/ml).
Redkeje uporabljajo Cobas Tag Man HBV test (Roche Mole-
cular Systems). Vsi bolniki (razen šestih, ki so se pričeli zdra-
viti v obdobju 1994–1997), so imeli pred začetkom zdravlje-
nja zvišane vrednosti HBV DNK v krvi: < 357–105 IU/L 5 bolni-
kov, 105–106 IU/L 7 bolnikov, > 106 IU/L 17 bolnikov.
Pred začetkom zdravljenja so imeli vsi bolniki povprečno 2,5-
krat zvišano vrednost ALT v razponu 1- do 8-krat in normalne
vrednosti bilirubina, alfa-fetoproteina in ščitničnih hormonov
v krvi. Pri 18 bolnikih smo ugotovili zmerno s palpacijo in
ultrazvokom ugotovljeno povečanje jeter, pri 2 bolnikih tudi
vranice.
Diagnozo kronični HB smo postavili na osnovi znanih meril
za vztrajajoči HB: nenehna navzočnost HBsAg, zvišana vre-
dnost HBV DNK (po l. 1997), zvišana vrednost ALT v krvi in
histološke spremembe, ugotovljene z jetrno biopsijo.
Histološki pregled biopsijskih vzorcev jetrnega tkiva, ki so ga
opravili na Patomorfološkem inštitutu Medicinske fakultete v
Ljubljani, je razkril različno stopnjo jetrne prizadetosti. Po
l. 1997 so uvedli standardiziran semikvantitativen način oce-
njevanja stopnje (G) nekroznoinflamacijskih sprememb v raz-
ponu 0–18 in stadija (S) jetrne fibroze v razponu 0–6 po
Knodllu in modificirano po Scheuerju.
Kljub pridobitvi soglasja vseh bolnikov za izvedbo jetrne bio-
psije smo lahko kakovostno histološko preiskali jetrno tkivo
30 bolnikov. Pri 22 smo poseg opravili 0–2 leti, pri 8 osebah
pa 6–19 let (povprečno 12,5 leta) pred začetkom zdravljenja.
Zaradi primerljivosti histoloških izvidov je bilo potrebno re-
trogradno ponovno pregledati histološke preparate pred
l. 1997 in jih oceniti po sedanjih histoloških določilih. Ob raz-
lični stopnji nekroinflamatornih sprememb v razponu (16
oseb G 1–4, 14 oseb G 5–8) je bilo pred zdravljenjem s stop-
njo fibroze 0–1 označenih 18 oseb, 9 oseb s stopnjo 2 in 5
oseb s stopnjo 3 (razpr. 1).
Razpr. 1. Splošni podatki o bolnikih s kroničnim hepatitisom
B pred zdravljenjem v obdobju 1994–2004.
Table 1. General data of patients with chronic hepatitis B
treatment in the period 1994–2004.
Bazični podatki Število
Basic data Number
Bolniki / Patients skupaj / total 35
Spol / Sex moški / male 21
ženski / female 14
Starost / Age razpon let / range (yrs) 23–55 let/yrs
povprečno / average 41 let/yrs
Način okužbe / seksualni / sexual 3
Source of infection obporodni / perinatal 5
neznano / unknown 27
Zdravniški nadzor pred razpon let
zdravljenjem range (yrs) 1–18 let/yrs
Duration of medical follow up povprečno / average 4,7 leta/yrs
ALT 0,7–1,4 µkat/L 14
> 1,4 µkat/L 21
Normalno / Normal value < 0,7 µkat/L
Virusno breme / Viral burden < 357–105 IU/ml 5
105–106 IU/ml 7
> 106 IU/ml 17
ni določeno (pred l. 1997) /
undetermined (before 1997) 6
Normalno / Normal value < 357 IU/ml
Stopnja nekroinflamatornih sprememb
Rate of necroinflammatory changes
Minimalne / Minimum G 1–4 16
Blage / Mild G 5–8 14
Srednje / Medium G 9–12 0
Resne / Severe G13–18 0
Stadij fibroze
Rate of fibrosis
Jetrna biopsija: 30 bolnikov S 0–1 16
Liver biopsy: 30 patients S 2 9
S 3 5
S 4 0
S 5 0
S 6 0
S – stadij fibroze / stage of fibrosis
G – stopnja nekroinflamatornih sprememb / rate of necroinflammatory
changes
ALT – alaninaminotransferaza / alaninaminotransferase
Z interferonom α-2a oz. α−2b smo pričeli zdraviti l. 1994. Do
l. 2000 smo zdravili 15 naivnih* bolnikov (11 moških in 4 žen-
ske), med njimi je bilo 6 HBeAg pozitivnih, v odmerku 3–6 IE
podkožno trikrat tedensko 12 mesecev. Če je bilo zdravljenje
z interferonom α po enem letu neuspešno, smo po polletni
prekinitvi ciklus zdravljenja z interferonom α v odmerku 6 IE
podkožno na enak način ponovili.
V l. 2000–2001 smo pričeli bolnike, pri katerih se je bolezen
po zdravljenju z interferonom α ponovila, ponovno zdraviti z
interferonom α v kombinaciji z lamivudinom v odmerku 100–
150 mg enkrat dnevno per os 12 mesecev.
V obdobju l. 2000–2004 smo zdravili tudi 20 naivnih bolni-
kov, med njimi 5 HBeAg pozitivnih oseb z lamivudinom v
* Bolniki s kroničnim HB, ki se doslej še niso zdravili.
LEŠNIČAR G. ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S KRONIČNIM HEPATITISOM B V SPLOŠNI BOLNIŠNICI CELJE
92 ZDRAV VESTN 2005; 74
odmerku 100–150 mg enkrat dnevno per os 12 mesecev. Pri
bolnikih, pri katerih zdravljenje z lamivudinom ni bilo uspe-
šno, smo ciklus zdravljenja čez pol leta ponovili.
V l. 2003 smo pričeli bolnike, ki se niso zadostno odzvali na
zdravljenje, in tiste, pri katerih se je bolezen po zdravljenju z
interferonom α in/ali lamivudinom ponovila, zdraviti s pegi-
liranim interferonom α 180 µg podkožno enkrat tedensko.
V l. 2004 smo tiste, pri katerih se je bolezen ponovila in smo
pri njih dokazali odpornost na lamivudin, pričeli zdraviti z
adefovir dipivoksilom v odmerku 10 mg per os dnevno.
Od l. 2001, odkar na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologi-
jo v Ljubljani ugotavljajo tudi mutacije, povezane z odpornost-
jo HBV proti lamivudinu, smo bolnike, ki so dobivali tovrstna
zdravila več kot pol leta, testirali s testom INNO-LIPA HBV DR
(Immunogenetics, Ghent, Belgija), s katerim dokazujemo mu-
tacije L528 M, M 552 V/I in V/L/M 555I. Da bi bilo označeva-
nje mutacij neodvisno od genotipov, so nedavno predlagali
nov sistem oštevilčenja kodonov. Nova oznaka starih mutacij
528, 526, 515, 525 je 180, starih oznak 552, 550, 539 in 549 pa
204.
Potek zdravljenja
Bolniki so dobivali interferon α v obliki Roferona A 3–6 IE
s. c. (IFNα−2a, Hoffmann La Roche, Švica) in Introna A 3–6 IE
s. c. (IFNα−2b, Schering-Plough, ZDA), lamivudin v obliki ta-
blet po 150 mg (Epivir – Glaxo Wellcome, Velika Britanija) in
tablet po 100 mg (Zeffix – Glaxo Wellcome, Velika Britanija),
peginterferon 180 mg (Pegasys α−2b, Hoffmann La Roche,
Švica) in adefovir dipivoxil 10 mg tablete (Hepsera, Gilead,
ZDA).
Bolnike smo zdravili z interferonom α v odmerku 3 IE pod-
kožno 3-krat tedensko in/ali z lamivudinom v dnevnem od-
merku 150 mg per os 12 mesecev. V primeru delnega odziva
oziroma neodziva na zdravljenje po prvih treh mesecih smo
odmerek interferonom α zvišali na 6 IE podkožno 3-krat te-
densko. Po ukinitvi zdravljenja smo bolnike spremljali še pol
leta, in če je prišlo do poslabšanja, smo zdravljenje ponovili
na enak način z interferonom α 6 IE podkožno 3-krat teden-
sko 12 mesecev in/ali kombinirano z lamivudinom 100 mg
per os 12 mesecev.
Neodzivne bolnike od začetka l. 2004 zdravimo s peginterfe-
ronom α v odmerku 180 µg podkožno enkrat tedensko. Zdra-
vili bomo predvidoma 1 leto.
Bolnike z dokazano odpornostjo na lamivudin, visokim viru-
snim bremenom in zvišano vrednostjo ALT od aprila 2004
zdravimo z nukleozidnim analogom adefovir dipivoksilom
10 mg per os dnevno. Zdravili bomo predvidoma 1 leto.
Bolnike smo kontrolirali klinično, biokemično in mikrobiolo-
ško pred začetkom, nato pa po 1, 3, 6, 9, 12, 15 in 18 mesecih
zdravljenja ter ultrazvočno na 6–12 mesecev.
Rezultati
Bolnike smo ob koncu zdravljenja ocenili kot popolnoma od-
zivne, če so imeli normalne vrednosti ALT in negativne vre-
dnosti HBV DNK v serumu, kot delne odzivnike, če so imeli
normalne vrednosti ALT in še vedno pozitivno vrednost HBV
DNK, vendar od začetka zdravljenja zmanjšano vsaj za dva
logaritma ter na neodzivnike, če so imeli zvišane vrednosti
ALT in pozitivne vrednosti HBV DNK v serumu. Pol leta po
končanem ciklusu zdravljenja je ocena uspešnosti (odzivno-
sti) realnejša.
V obdobju med 1994 in 1997 smo uspešnost zdravljenja oce-
njevali z normalizacijo ALT v serumu in morebitno serokon-
verzijo HBeAg v anti HBe oz. izginotjem HBsAg.
V obdobju 1994–2004 smo zdravili z interferonom α petnajst
HBsAg pozitivnih naivnih bolnikov, med njimi je bilo 6 HBe-
Ag pozitivnih. Od prvih 6 bolnikov (4 HBeAg pozitivni), ki so
se zdravili pred l. 1997–1998 z interferonom α, so se na zdrav-
ljenje po 12 mesecih popolnoma odzvali 4 (pri 2 je prišlo tudi
do serokonverzije HBeAg v anti HBe), 2 sta ostala neodzivna
z mejno zvišano ALT. Pri obeh tudi ni prišlo do serokonverzi-
je HBeAg v anti HBe. Pol leta po zaključenem zdravljenju se
je jetrna bolezen pri vseh 6 ponovila (zvišan ALT, HBV DNK
še nismo določali), zato smo pričeli nov ciklus zdravljenja z
interferonom α. Ponovno so na zdravljenje po enem letu od-
govorili 4 bolniki, šest mesecev po zaključenem zdravljenju
pa le en bolnik, ki je tudi po petih letih spremljanja ostal po-
polni odzivnik. Navzočnost HBeAg smo ugotavljali le še pri
enem bolniku.
Rezultati zdravljenja pri preostalih 9 bolnikih (2 HBeAg pozi-
tivna), ki smo jih zdravili z interferonom α po l. 1997–1998, so
bili podobni. Po končanem enoletnem zdravljenju smo ugo-
tavljali 6 popolnih in 3 delne odzivnike. Po pol leta spremlja-
nja smo pri osmih bolnikih ugotovili ponovno zvišano viru-
sno breme. Popolnoma se je na zdravljenje odzvala le bolni-
ca, pri kateri je prišlo do serokonverzije HBeAg v anti-HBe in
je tudi po petih letih spremljanja zadržala status popolnega
odzivnika.
13 bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovila (2 še HBeAg
pozitivna), od tega 5 iz obdobja 1994–1995 po dveh ciklusih
zdravljenja z interferonom α in osem iz obdobja 1997–1998
po enem ciklusu zdravljenja z interferonom α, leta 2000 smo
pričeli ponovno zdraviti z interferonom α, kombinirano z la-
mivudinom. Po enem letu smo ugotovili 9 popolnih odzivnih
in 4 neodzivne (2 sicer z mejno zvišano ALT). Po pol leta
spremljanja so ostali popolni odzivniki še štirje. Nihče od 13
ni bil več HBe pozitven.
Po l. 2002 smo zdravili 20 HBsAg pozitivnih naivnih bolnikov,
med njimi 5 HBeAg pozitivnih in 9 zgoraj omenjenih z lami-
vudinom. Po zaključenem zdravljenju z lamivudinom se je
med 9 s ponovljeno boleznijo na zdravljenje popolnoma od-
zvalo 6 bolnikov, pol leta po prekinitvi so ta status zadržali
4. Med 20 naivnimi bolniki pa se jih je po zaključenem zdrav-
ljenju popolnoma odzvalo 14, pol leta po prekinitvi je ostalo
še 8 odzivnikov, 8 bolnikov pa zdravljenja še ni zaključilo.
Pri 5 od 9 s ponovljeno boleznijo smo zdravljenje z lamivudi-
nom ponovili, ker v krvi niso imeli izkazane lamivudinske od-
pornosti. Zdravljenje je v teku in po 6–9 mesecih sta dva bol-
nika brez virusnega bremena v krvi.
Pri 3 s ponovljeno boleznijo smo ugotovili lamivudinsko od-
pornost proti HBV zaradi mutacije YMDD na področju poli-
meraznega gena na kodonu 180 in 240. Enega smo pričeli zdra-
viti z adefovirjem in lamivudinom, 2 pa s pegiliranim interfe-
ronom α. Začetni rezultati zdravljenja so spodbudni.
Trenutno zdravimo tako še 17 bolnikov z lamivudinom (8 na-
ivnih, ki zdravljenja z lamivudinom še niso končali, in 5 s po-
novnim izbruhom bolezni) ter 3 z adefovirjem oz. pegilira-
nim interferonom α zaradi ponovitve bolezni in lamivudin-
ske rezistence proti HBV. Vseh 35 različno zdravljenih bolni-
kov je danes še vedno HBsAg pozitivnih. Trije so v remisiji 5
let, 1 oseba 3 leta, 9 oseb 2 leti, 6 oseb pol leta. Pri vseh 11
HBeAg pozitivnih bolnikih je nastopila serokonverzija in so
danes anti-HBe pozitivni.
Med odzivniki in neodzivniki na zdravljenje ni bilo nobenih
značilnih razlik glede na starost, spol, začetne vrednosti ALT
in virusnega bremena. V desetletnem obdobju zdravljenja so
vsi HBeAg pozitivni bolniki dosegli serokonverzijo v anti-HBe
(11 bolnikov) ne glede na vrsto zdravljenja.
Pri ponovni jetrni biopsiji 12 bolnikov (9 prehodnih odzivni-
kov in 3 neodzivnikov), povprečno z razmikom 8,5 leta (raz-
pon 3–19 let), so bile histološke spremembe pri 6 bolnikih
enake oz. so fibrozne spremembe napredovale za en stadij,
pri 6 osebah (3 prehodni odzivniki in 3 neodzivniki) pa je
prišlo do pomembnega poslabšanja z napredovanjem stop-
nje fibroze za ≥ 2 stadija (sl. 1).
93
Nihče od bolnikov ni zdravljenja prekinil zaradi morebitnih
zapletov ali samovoljno. Pri 5 bolnikih, zdravljenih z interfe-
ronom α, in pri enem, ki se zdravi s pegiliranim interferonom
α, smo občasno opazili gripi podobne simptome (utrujenost,
glavobol, mišične bolečine), nervoznost, pri dveh tudi zmer-
no depresijo.
Pri večini bolnikov (68%) je bila izražena nevtropenija, pri
40% pa tudi trombocitopenija. Pri dveh bolnikih, zdravljenih
s pegiliranim interferonom, so bili znaki manj izraziti. Pri bol-
nikih, zdravljenih z lamivudinom in adefovirjem, zapletov oz.
stranskih učinkov zdravljenja nismo zaznali.
Razpravljanje
V Sloveniji bolnike s kroničnim HB preučujemo že od l. 1968
(16–24). V l. 1971–1988 smo na desetih simpozijih o virusnih
hepatitisih prikazali napredek in svoje izkušnje pri preučeva-
nju kroničnega HB (25). Veliko truda smo v preteklih letih
vložili v laboratorijsko, mikrobiološko, radiološko, histološko,
pa tudi v molekularno diagnostiko HB (26–31, 32).
Do srede l. 1988 smo bolnike zdravili le simptomatsko, izje-
moma s kortikosteroidi (bolniki s trajajočo zlatenico, holosta-
zo, podaljšanim oziroma ponavljajočim potekom bolezni)
(25). Z interferonom α smo v Sloveniji pričeli zdraviti sredi
l. 1988 6 bolnikov z relativno dobrim uspehom, saj imata 2
bolnika še vedno ohranjen odgovor, pri vseh je prišlo do se-
rokonverzije HBeAg v anti-HBe, pri eni bolnici pa je prišlo
tudi do izginotja HBsAg iz seruma (33).
V zadnjih desetih letih se je v naši državi na različne načine
zdravilo preko sto bolnikov s kroničnim hepatitisom B. Žal
zdravljenje kroničnih bolnikov s HBV, ki poteka predvsem v
treh slovenskih centrih, razen v l. 2000–2002, ni bilo poveza-
no s skupnimi protokoli oz. projekti in zato ni dovolj enotno
za pridobitev statistično značilnih in odločilnih zaključkov.
Sicer pa zdravimo tudi različne specifične skupine kroničnih
bolnikov s HB, kot so imunsko oslabljeni, sookuženi s HIV
oz. HCV, nosečnice in bolnike z različnimi kroničnimi bole-
znimi, bolnike s presajenimi jetri itd. (15).
Naša raziskava v l. 1994–2004 kaže, kako smo sledili sodob-
nim spoznanjem pri vodenju in zdravljenju bolnikov s kro-
ničnim HB. Skupine bolnikov, ki smo jih zdravili na različne
načine, sprva z interferonom α, po l. 2000 kombinirano z in-
terferonom α in lamivudinom ter nato z lamivudinom, so bile
relativno majhne. Uspeh zdravljenja bolnikov v posameznih
ciklusih je bil pol leta po prenehanju zdravljenja, ne glede na
vrsto zdravljenja, sorazmerno slab. Pogosto in zgodaj, tj. pol
leta po zaključenem zdravljenju, je prihajalo do ponovitve bo-
lezni. Z interferonom α smo zdravili 15 naivnih bolnikov (6
bolnikov HBeAg pozitivnih). Uspešnost zdravljenja po prvem
ciklusu je bila pičla, saj se je pol leta po končanem zdravljenju
popolno odzval le en bolnik (6,6%). Pri 6 HBeAg pozitivnih
bolnikih je prišlo do serokonverzije v anti-HBe pri 3 (50%).
Pri ponovnem zdravljenju 6 bolnikov (4 s ponovitvijo in 2
neodzivnih bolnikih) z interferonom α se je popolno odzval
pol leta po prekinitvi zdravljenja še en bolnik (16,6%). Z nadalj-
njim zdravljenjem 13 bolnikov (9 s ponovitvijo in 4 neodziv-
nih bolnikov) z interferonom α in lamivudinom smo pri 4
osebah (30,8%) dosegli popolno odzivnost na zdravljenje, pri
preostalih treh HBeAg pozitivnih bolnikih je prišlo do sero-
konverzije v anti-HBe. Pri 9 s ponovljeno boleznijo smo ugo-
tovili pol leta po prekinitvi zdravljenja z lamivudinom 4 po-
polno odzivnost (44,4%).
Razpr. 2. Odzivnost bolnikov s kroničnim hepatitisom B na različne vrste in načine zdravljenja v obdobju 1994–2004.
Table 2. Response of patients with chronic hepatitis B to different types and regimens of treatment in the period 1994–2004.
Število Število Število
Interferon α + Število Skupno šte-bolnikov Interferon α bolnikov Interferon α bolnikov
lamivudin
bolnikov Lamivudin vilo odzivnikov
1994–1995 1997–1998 2000 2000 2004
No.  of Interferon α No. of Interferon α No. of Interferon α + No. of Lamivudine Total number %
patients patients patients lamivudine patients of respon-
1994–1995 12 mes. 18 mes. 1997–1998 12 mes. 18 mes. 2000 12 mes. 18 mes. 2000 12 mes. 18 mes. ders 2004
12 mos 18 mos 12 mos 18 mos 12 mos 18 mos 12 mos 18 mos
Bolniki iz obdobja 1994–2004 6* (4 e +)· 4 0 6 (2 e +)· 4 1 5 (1 e +)· 4 1 4 3 1
Patients in the periods 9* (2 e +)· 6 1 8 (1 e +)· 5 3 5 3 3 10 66,8
1994–2004
Bolniki iz obdobja 2000–2004 20*
Patients in the periods (5 e +)· 14 8** 8** 40,0**
2000–2004
Slovenski bolniki iz obdobja
2000–2002 20* 11 4*** 4*** 21,0
Slovene patients in the periods (2 e +)·
2000–2002
· HBeAg pozitivni bolniki / HBeAg positive patients
* naivni bolniki / naive patients
** 8 bolnikov še ni zaključilo zdravljenja / 8 patients have not completed treatment yet
*** 1 bolnik je zdravljenje zaključil predčasno / 1 patient discontinued treatment before completion
Sl. 1. Shematski prikaz stadija fibroze pri naših 12 večkrat
biopsiranih bolnikih v l. 1984–2004 (povprečni razpon 8,5
leta).
Figure 1. Fibrosis stage in our 12 repeatedly biopsided pa-
tients in the period 1984–2004 (average range 8.5 years).
LEŠNIČAR G. ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S KRONIČNIM HEPATITISOM B V SPLOŠNI BOLNIŠNICI CELJE
94 ZDRAV VESTN 2005; 74
V treh do štirih ciklusih raznovrstnega zdravljenja tako ugo-
tavljamo, da je med 15 bolniki s kroničnim HB ostalo 10 po-
polnoma odzivnih (66,8%), vseh 6 HBeAg pozitivnih oseb je
doseglo serokonverzijo v anti-HBe. Kljub temu da so 3 bolni-
ki v remisiji bolezni že pet let, eden pa tri leta, pri večini tudi
popolnih odzivnih ne moremo zanesljivo napovedati časa tra-
janja bolezenskih remisij. Morebitnih trajnih uspehov zdrav-
ljenja še ni mogoče predvideti.
Po zaključenem zdravljenju pri 12 od 20 prej nezdravljenih
kroničnih bolnikov s HB (5 HBeAg pozitivnih) z lamivudi-
nom je pol leta po zaključenem zdravljenju 8 popolnoma od-
zivnih, 8 bolnikov pa zdravljenja še ni zaključilo. Vseh 6 HBe-
Ag pozitivnih bolnikov je po 2–4 letih postalo HBeAg nega-
tivnih in prišlo je do serokonverzije v anti-HBe (razpr. 2).
Po eno- do dveletnem zdravljenju z lamivudinom se je pri
3 bolnikih razvila tudi odpornost na lamivudin. Sicer po-
membnejših stranskih učinkov zdravljenja, razen utrujenosti
in sprememb v krvnih sestavinah, pri zdravljenju z interfero-
nom α nismo zasledili, nihče od naših bolnikov zdravljenja
ni prekinil.
Bolniki, ki smo jih zdravili v obdobju desetih let, se med seboj
niso bistveno razlikovali z ozirom na spol, starost, aktivnost
ALT in virusno breme (razpr. 1). Ena tretjina bolnikov, ki je
bila pred začetkom zdravljenja HBeAg pozitivna, je ne glede
na vrsto zdravljenja po 4–10 letih dosegla serokonverzijo v
anti-HBe. Povratne serokonverzije ne glede na bolezenske re-
cidive nismo zasledili. Spontane serokonverzije sicer opisu-
jejo le pri 5–8% bolnikov letno in so odvisne od različnih de-
javnikov, tudi genotipa HBV (1, 8, 34).
Nihče izmed naših bolnikov ni izgubil HBsAg, čeprav literatu-
ra navaja, da ga izgubi približno 1% bolnikov letno (1, 9, 34).
Med več kot sto kroničnimi bolniki s HB, ki smo jih vodili v
ambulanti Oddelka za infekcijske bolezni in vročinska stanja
Celje, smo doslej ugotovili serokonverzijo HBsAg v anti-HBs
le pri dveh, že pred l. 1990. Oba sta vseskozi brez virusnega
bremena, z normalnim ALT in nespremenjenim histološkim
izvidom ponovnih jetrnih biopsij, vendar s stadijem fibropla-
zije S2 oz. S3.
Nespodbudni začetni rezultati zdravljenja naših bolnikov z
interferonom α in obetavni rezultati peroralnega zdravljenja
z lamivudinom, o katerih so poročali tuji strokovnjaki, in kar
se je izkazalo tudi pri naših bolnikih, ki smo jih sprva zdravili
kombinirano z interferonom α in lamivudinom, so nas spod-
budili k pogostejši uporabi lamivudina, tudi pri HBeAg nega-
tivnih osebah.
Po letu 2000, odkar zdravimo z lamivudinom (tudi že drugič
oz. tretjič), se je pri 3 bolnikih razvila odpornost na lamivu-
din. Pri več kot 30 bolnikih, ki smo jih doslej zdravili v enolet-
nih ciklusih, število na lamivudin odpornih bolnikov ni tako
visoko (okoli 10%), kot smo pričakovali. Večina avtorjev na-
mreč opisuje, da se že po enoletnem zdravljenju z lamivudi-
nom pojavi odpornost virusa pri 6–32% bolnikov, po trilet-
nem zdravljenju pa pri 50–70%. Odpornost na lamivudin je
prehodna, saj po njegovi odtegnitvi sčasoma zopet prevlada
»divja« oblika virusa (1, 9, 34–36).
Lokova in sod. poročajo o zelo dobrih rezultatih 6-letnega
zdravljenja z lamivudinom pri skoraj tisoč HBeAg pozitivnih
bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo. Pri bolnikih z dol-
gotrajno odpornostjo proti lamivudinu pa se je jetrno vnetje
običajno poslabšalo (37).
Sorazmerno majhen je bil odstotek (21%) trajno odzivnih pol
leta po zdravljenju z lamivudinom pri skupini 20 slovenskih
dotlej nezdravljenih kroničnih bolnikov s HB iz obdobja 2000–
2002 (preliminarni rezultati še neobjavljene klinične raziska-
ve NUC 40022).
V laboratoriju za molekularno mikrobiologijo in diagnostiko
hepatitisov in aidsa Inštituta za mikrobiologijo in imunologi-
jo v Ljubljani so v obdobju od junija 2001 do oktobra 2004 v
skupini 56 bolnikov, okuženih s HBV, kar pri 22, tj. 39%, do-
kazali 1–3 mutacije, povezane z odpornostjo HBV proti lami-
vudinu. Čas zdravljenja ni bil znan. V istem laboratoriju so v
obdobju 2001–2004 v skupini 30 naključno izbranih sloven-
skih bolnikov s HB določili genotip HBV. Pri vseh 30 bolnikih
so dokazali genotip D (osebno sporočilo prof. dr. M. Poljaka,
dr. med.).
Od 7 genotipov HBV (A–G) je največja prevalenca genotipa A
v Evropi, genotipov B in C v Aziji, genotipa D pa v južni Evro-
pi, zlasti v sredozemskih deželah, na srednjem Vzhodu in v juž-
ni Aziji. Vse več je podatkov, da genotipi HBV lahko vplivajo
na stopnjo HBeAg serokonverzije, stopnjo mutacij »precore«
in »core« na odgovor na protivirusno zdravljenje ter na resnost
jetrne bolezni (odgovor na zdravljenje z interferonom α je pri
genotipu C in D domnevno slabši) (7–9, 38–41).
Ker se mutirani virusni delci lahko pojavijo že 4–6 mesecev,
preden pride do viremije, svetujejo testiranja na 6–12 mese-
cev. Prepoznavanje genetske variante virusa nam pomaga pri
izbiri najustreznejšega alternativnega zdravljenja.
Pred začetkom zdravljenja je večina naših bolnikov imela so-
razmerno nizko stopnjo nekroinflamacijskih sprememb, ki
smo jih ocenili kot minimalne in blage ( > G 8), večina bolni-
kov (16 oseb) je imela stadij fibroze S 0–1, 14 oseb pa S 2–3
(razpr. 1).
Kljub sorazmerno majhnem številu ponovno opravljenih je-
trnih biopsij je zaskrbljujoč podatek, da je kar pri 6 bolnikih
(50%) prišlo do pomembnega napredovanja stopnje jetrne
fibroze (sl. 1). Pri enem je stadij fibroze napredoval brez do-
tlejšnjega zdravljenja in ob sočasnem toksičnem dejavniku
(alkohol) iz S2 v S6. Pri ostalih 5 bolnikih z napredovanjem
stopnje fibroplazije za dve stopnji so 3 začeli z zdravljenjem
šele po drugi biopsiji in so se prej javljali na kontrolne pregle-
de neredno, 2 pa sta bila neodzivna in sta se na zdravljenje
odzvala le z znižanjem aktivnosti ALT. Pri vseh omenjenih bol-
nikih z aktivno in napredujočo obliko kroničnega jetrnega
vnetja in visokim stadijem fibroze bomo skušali doseči boljši
odgovor na zdravljenje s pegiliranim interferonom α oz./in
adefovirjem ter z novimi nukleozidnimi analogi, ko bodo do-
stopni (entecavir, tenofovir, emtricitabine in telbivudine, ki
so že v tretji fazi kliničnega preizkušanja) (1, 11, 14, 42, 43).
Ponovno jetrno biopsijo smo izvedli pri manjši skupini neod-
zivnih in prehodno odzivnih na zdravljenje, zato nas histolo-
ški izvid glede na dotlejšnje spremljanje vsesplošnih meril bo-
lezenske aktivnosti pri večini ni presenetil. Pri večini odziv-
nih in delno odzivnih bolnikov ponovne jetrne biopsije ni-
smo opravili. Tako ne moremo primerjati svojih rezultatov z
rezultati številnih avtorjev, ki ugotavljajo, da se bolnikom s
kroničnim HB po standardiziranem načinu ocenjevanja po
Knodllu in modificiranem po Scheuerju histološko-patološke
spremembe po zdravljenju z interferonom α in lamivudinom
izboljšajo v 50–60% (1, 9, 15, 32, 35, 44–46).
Čeprav danes ni enotne doktrine oziroma predpisane strate-
gije zdravljenja bolnikov s kroničnim HB, v večini raziskav
avtorji razlikujejo terapevtski pristop pri zdravljenju HBeAg
pozitivnih bolnikov od HBeAg negativnih (možnost »preco-
re« in »core« mutant HBV), upoštevajoč vse splošno znane in-
dikacije za začetek zdravljenja in stopnjo napredovalosti jetr-
ne bolezni.
Splošno veljavno in dogovorno sprejeto je še vedno klasično
zdravilo, ki ga uporabljamo že skoraj dve desetletji, tj. interfe-
ron α, ki deluje protivirusno in spodbuja imunski odziv jetr-
nih celic. Uspešnost in ohranjenost odgovora na 4- do 6-me-
sečno zdravljenje pri HBeAg pozitivnih bolnikih in 12–24 me-
secev pri HBeAg negativnih ocenjujejo na 25–40%. Pogosti
so stranski učinki in s tem povezana slaba toleranca na zdrav-
ljenje (47–50). Rezultati zdravljenja s pegiliranim interferonom
α so obetavni in raziskave napovedujejo 2- do 3-krat višji ohra-
njen odgovor po zaključenem zdravljenju (25–43%) ter ga pri-
poročajo tako pri HBeAg pozitivnih kot HBe negativnih bol-
nikih (51–54).
95
Zdravljenje z lamivudinom je učinkovito po 6–24 mesecih
zdravljenja z ohranjenim odgovorom v 15–20%, po treh letih
celo v 30–40%, vendar se stopnjuje tudi možnost, da se pojavi
odpornost (55–60). Opisujejo pa relaps bolezni tudi pri bol-
nikih s 3–5 let zadržanim odgovorom. V primeru pojava od-
pornosti na lamivudin je zdravilo izbire danes adefovir v mo-
rebitni kombinaciji z lamivudinom. Adefovir je v uporabi ne-
kaj več kot leto dni in povzroči ohranjen odgovor v > 12%
bolnikov. Uporablja se tako kot lamivudin pri bolnikih z de-
kompenzirano jetrno cirozo, pri bolnikih po presaditvi jeter
in pri bolnikih s sookužbo s HIV (61, 62).
Tako bo ob upoštevanju kontraindikacij za zdravljenje z in-
terferonom α pegilirani interferon α verjetno postal prvo zdra-
vilo izbire pri zdravljenju bolnikov s kroničnim HB (1, 9, 12,
13, 34, 61, 63).
Lamivudin v kombinaciji z interferonom α ni bistveno učinko-
vitejši, opisujejo pa manjšo pojavnost odpornosti na lamivu-
din in daljše trajanje ohranjenega odgovora (9, 42, 43, 64, 65).
Pri predvidevanjih o uspešnosti zdravljenja kroničnih bolni-
kov s HB poleg že splošno znanih predpogojev najpogosteje
omenjajo visoko začetno vrednost serumskih aminotransfe-
raz in nizko začetno virusno breme. Za napoved trajnosti za-
držanega odgovora je pomembnejše čim daljše vztrajanje ob-
dobja brez viremije od nastanka serokonverzije HBsAg v anti
HBs (1, 9, 66). Delno smo pomen teh predvidevanj za uspe-
šnost zdravljenja lahko ugotavljali tudi pri naših bolnikih.
Zaključki
Sorazmerno majhno število naših bolnikov s kroničnim HB
in različni pristopi k zdravljenju zaenkrat ne dopuščajo odlo-
čilnih zaključkov o uspešnosti zdravljenja z interferonom α
in/ali lamivudinom pri dotlej nezdravljenih bolnikih, tistih s
ponovljeno boleznijo in neodzivnih. Kombinirano zdravlje-
nje z interferonom α in lamivudinom, oz. samo z lamivudi-
nom, se je pri naših bolnikih doslej izkazalo bolje, kot kažejo
izkušnje tujih strokovnjakov. Razvijajoča se odpornost na la-
mivudin opozarja na nenehno previdnost in nujnost rednih
klinično-laboratorijskih kontrol ter pravočasno uvedbo zdrav-
ljenja z adefovirjem.
V prihodnje več obetajo pegilirani interferon α, nukleotidni
analog adefovir in novi nukleozidni analogi, ki so še v različ-
nih kliničnih fazah raziskovanja.
Zahvala
Za dolgoletno izvrstno strokovno sodelovanje se zahvaljujem kole-
gom iz Inštituta za patologijo MF v Ljubljani, predvsem prof. dr. Veri
Ferlan-Marolt, dr. med., in doc. dr. Boštjanu Luzarju, dr. med., kakor
tudi ambicioznim sodelavcem Inštituta za mikrobiologijo in imuno-
logijo v Ljubljani na čelu s prof. dr. Mariom Poljakom, dr. med., ki mi
je tudi posredoval zelo dragocene raziskovalne podatke. Zahvalo pa
sem za nesebično pomoč vselej dolžan tudi administratorki gospe
Ivici Keblič in bibliotekarki gospe Janji Korošec, prof., v Splošni bol-
nišnici Celje.
Literatura
 1. Marcellin P. Hepatitis B and hepatitis C in 2004. International conference
on the management of patients with viral hepatitis. Paris: Service d’Hepato-
logie, Hopital Beaujon; 2004. p. 1–17.
 2. Levičnik-Stezinar S, Baraga L, Hrašovec V, Kovač E, Kramar I, Maračič I, et al.
Presejalno testiranje krvodajalcev kot ukrep za zagotavljanje varne transfu-
zije. Zdrav Var 1998; 37: 527–30.
 3. Lukić L. Varna transfuzija krvnih pripravkov. Zdrav Var 2000; 39: 52–5.
 4. Majcen-Vivod B, Urlep-Šalinović V. Prevalenca hepatitisov A in B pri krvo-
dajalcih z anamnezo zlatenice. Zdrav Vestn 2004; 73: 227–30.
 5. Lešničar G, Blatnik J, Šibanc B. Uspešnost profilaktičnih ukrepov proti he-
patitisu B pri novorojencih HBsAg pozitivnih mater v obdobju 1997–2002
na Celjskem. Zdrav Vestn 2002; 71: 685–9.
 6. Befeler AS, Di Bisceglie AM. Hepatitis B. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14:
617–29.
 7. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis
2003; 23: 47–58.
 8. Zoulim F. Clinical virology of hepatitis B. International conference on the
management of patients with viral hepatitis. Paris: Service d’Hepatologie,
Hopital Beaujon; 2004. p. 291–2.
 9. Thomson EC, Main J. Advances in hepatitis B and C. Curr Opin Infect Dis
2004; 17: 449–59.
10. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000-Sum-
mary of a workshop. Gastroenterology 2001; 120: 1828–53.
11. Buti M, Esteban R. Entecavir, FTC, L-FMAU, LdT and others. J Hepatol 2003;
39: S139–S42.
12. Conjeevaram HS, Lok ASF. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol
2003; 39: S90–S103.
13. Hoofnagle JH. Challenges in therapy of chronic hepatitis B. J Hepatol 203;
39: S230–S5.
14. Yuen MF, Lai CL. Current and future antiviral agents for chronic hepatitis B.
J Antimicrob Chemotherapy 2003; 51: 481–5.
15. Brinovec V, Lešničar G. Sodobno zdravljenje kroničnega hepatitisa B. Med
Razgl 2002; 41 Suppl 2: 111–22.
16. Lešničar J. Ugotovitev Australia antigena pri bolnikih, hospitaliziranih na
Infekcijskem oddelku v Celju. Zdrav Vestn 1970; 39: 359–63.
17. Lešničar J, Ferluga D, Lešničar G. Sequelae of acute viral hepatitis type B.
Acta Hepato-Gastroenterol 1977; 24: 241–9.
18. Lešničar J. Antigen hepatitisa B in kronični glomerulonefritis. Zdrav Vestn
1977; 46: 393–4.
19. Lešničar G. Spremljanje jetrnega stanja pri nosilcih antigena HBs v obdobju
štirih do sedmih let. Zdrav Vestn 1981; 50: 141–4.
20. Lešničar G. Razširjenost infekcije z virusom hepatitisa B med ogroženimi
skupinami zdravstvenih delavcev v Celju. Zdrav Vestn 1984; 53: 33–5.
21. Brinovec V. Hepatitis B v klinični praksi. Zdrav Vestn 1992; 61: 11–6.
22. Brinovec V. Zdravljenje hepatitisa B in C. Med Razgl 1995; 34: 535–52.
23. Matičič M. Virusni hepatitis »stara bolezen v novi preobleki«. Infektološki
simpozij; 2001 Okt 5–6; Celje. Celje: Grafika Gracer; 2001.
24. Baklan Z, Poljak M, Pišec A. Hepatitis B in intravenski uživalci drog. Infekto-
loški simpozij 2001; Okt. 5–6; Celje. Celje: Grafika Gracer; 2001.
25. Lešničar J. 40 let Infektološke sekcije SZD – Združenja za infektologijo pri
Slovenskem zdravniškem društvu. Infektološki simpozij; 2001; Okt 5–6; Ce-
lje. Celje: Grafika Gracer; 2001.
26. Lešničar J, Krk C. Antigen Australia v žolču. Zdrav Vestn 1972; 41: 511–4.
27. Fazarinc F, Lešničar G, Lešničar J. Ugotavljanje posledic akutnega virusnega
hepatitisa B s scintigramom jeter in vranice in vrednotenjem žolčnih kislin
CG in SLCG v serumu. Radiol Iugosl 1980; 14: 221–5.
28. Marin IJ, Poljak M, Seme K, Meglič-Volkar J, Matičič M, Lešničar G, et al.
Comparative evaluation of semiautomated COBAS AMPLICOR Hepatitis B
virus (HBV) MONITOR test and manual microwell plate-based AMPLICOR
HBV MONITOR test. J Clin Microbiol 2001; 39: 758–61.
29. Poljak M, Marin IJ, Seme K, Brinovec V, Matičič M, Meglič-Volkar J, et al.
Second-generation hybrid capture test and amplicor monitor test generate
highly correlated hepatitis B virus DNA levels. J Virol Methods 2001; 97:
165–9.
30. Seme K, Poljak M, Marin IJ. Metode za spremljanje poteka in zdravljenja
hepatitisa B in hepatitisa C. Infektološki simpozij; 2001 Okt 5–6; Celje. Celje:
Grafika Gracer; 2001.
31. Marin IJ, Poljak M, Seme K, Brinovec V, Matičič M, Meglič-Volkar J, et al.
Comparative evaluation of three commercial assays for quantitative measu-
rement of hepatitis B virus DNA in serum samples. Hepato-Gastroenterol
2002; 49:1390–94.
32. Ferlan-Marolt V. Standardization of pathohistological diagnosis in hepato-
logy. Zdrav Vestn 1997; 66: 31–3.
33. Brinovec V. Our experience with alpha 2-b interferon in the treatment of
chronic active hepatitis B. Radiol Oncol 1993; 27: 312–5.
34. EASL International Consensus Conference on hepatitis B. J Hepatol 2003;
39: S3–S25.
35. Stuyver LJ, Locarnini SA, Lok A, Richman DD, Carman WF, Dienstag JL, et al.
Nomenclature for antiviral-resistant human hepatitis B virus mutations in
the polymerase region. Hepatology 2001; 33: 751–7.
36. Locarnini S. Hepatitis B viral resistance: mechanisms and diagnosis. J Hepa-
tol 2003; 39: S124–S32.
37. Lok ASF, Lai CL, Leung N,  Yao GB, Cui ZY, Schiff ER, et al. Long-term safety
of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroentero-
logy 2003; 125: 1714–22.
38. Tong CYW. Genetic variations of hepatitis B virus. Curr Opin Infect Dis
2000; 13: 481–7.
39. Chu CJ, Lok ASF. Clinical significance of hepatitis B virus genotypes. Hepa-
tol 2002; 35: 922–9.
40. Kao JH, Liu CJ, Chen DS. Hepatitis B viral genotypes and lamivudine resi-
stance. J Hepatol 2002; 36: 303–5.
41. Yuen MF, Sablon E, Wong DKH, Yuan HJ, Wong BCY, Chan AOO, et al. Role
of hepatis B virus genotypes in chronic hepatitis B exacerbation. Clin Infect
Dis 2003; 37: 593–7.
42. Dusheiko G. Adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-positive chro-
nic hepatitis B: a review of the major clinical studies. J Hepatol 203; 39:
S116–S23.
LEŠNIČAR G. ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S KRONIČNIM HEPATITISOM B V SPLOŠNI BOLNIŠNICI CELJE
96 ZDRAV VESTN 2005; 74
43. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Treatment of HBeAg negative chro-
nic hepatitis B with new drugs (adefovir and others). J Hepatol 2003; 39:
S172–S6.
44. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, et al. For-
mulation and application of a numerical scoring system for assessing hi-
stolytical activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;
1: 431–5.
45. Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment.
J Hepatol 1991; 13: 372–84.
46. Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, Hann HW, Woessner M, Stephenson
SL, et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Ga-
stroenterol 2003; 124: 105–17.
47. Janssen HL, Gerken G, Carreno V, Marchellin P, Naoumov NV, Craxi A, et al.
Interferon alfa for chronic hepatitis B infection: increased efficacy of pro-
longed treatment. Hepatol 1999; 30: 238–43.
48. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of
interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chro-
nic hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: 306–13.
49. Hadziyannis SJ. Interferon-alpha in HBeAg negative chronic hepatitis B:
new data in support of long-term efficacy. J Hepatol 2002; 36: 280–2.
50. Craxi A, Di Bona D, Camma C. Interferon-α for HBeAg positive chronic
hepatitis B. J Hepatol 2003; 39: S99–S105.
51. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Ali MY, Gane E, O’Grady,
et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med
2000; 343: 1666–72.
52. Brunetto MR, Oliveri FO, Colombatto P, Coco B, Ciccorossi P, Bonino F.
Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B with interferon or pegy-
lated interferon. J Hepatol 2003; 39: S164–S7.
53. Cooksley G. The treatment of hepatitis Be antigen-positive chronic hepati-
tis B with pegylated interferon. J Hepatol 2003; 39: S143–S5.
54. Marcellin P, Lau GKK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2A (40KD) (PE-
GASYS®) monotherapy is more effective than lamivudine monotherapy in
treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B: 72-week results from a
phase III, partially double-blind study of PEGASYS® alone vs. PEGASYS®
plus lamivudine vs. lamivudine. J Hepatol 2004; 40: 34.
55. Perrillo RP, Lai CH, Liaw YF, Dienstag JL, Schiff ER, Schalm SW, et al. Predic-
tors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepa-
tol 2002: 36: 186–94.
56. Bonino F, Brunetto MR. Chronic hepatitis Be antigen (HBeAg) negative,
anti-HBe positive hepatitis B: an overview. J Hepatol 2003; 39: S160–S3.
57. Heathcote J. Results of lamivudine therapy for HBe antigen positive hepa-
titis (in the West). J Hepatol 2003; 39: S106–S10.
58. Persico M, De Marino FA, Persico E, Di Giacomo Russo G, Palmentieri B,
Torella R. Lamivudine »as needed«: a novel therapeutic approach for HBe-
minus chronic hepatitis. J Hepatol 2003: 39: 880–2.
59. Rizzetto M, Marzano A, Lagget M. Treatment of hepatitis Be antigen-negati-
ve chronic hepatitis B with lamivudine. J Hepatol 2003; 39: S168–S171.
60. Ito K, Tanaka Y, Orito E, Hirashima N, Ide T, Hino T, et al. Predicting relapse
after cessation of lamivudine monotherapy for chronic hepatitis B virus
infection. Clin Inf Diss 2004; 38: 490–5.
61. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: 1225–41.
62. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Shiffman ML, et al. Ade-
fovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic
hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: 808–16.
63. Malik A, Lee W. Chronic hepatitis B virus infection: treatment strategies for
the next millenium. Ann Intern Med 2000; 132: 723–31.
64. Perrillo R, Schiff E, Yoshida E, Statler A, Hirsch K, Wright T, et al. Adefovir
dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B mutants. He-
patol 2000; 32: 129–34.
65. Schalm SW. Combination therapy for chronic hepatitis B. J Hepatol 2003;
39: S146–S150.
66. Mommeja-Marin H, Mondou E, MR Blum, F. Rousseau. Serum HBV DNA as
a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection: analysis and
review of the literature. Hepatol 2003; 37: 1309–19.