LETNIK 58 šTEvILKA 1 MAREC 2019 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 58 š TEv ILK A 1 M A R EC 20 19 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 3 BiotechnologicalStrategiesinTreatmentofObesity –VeronikaCencen,JernejKovač, SimonHorvat,PrimožKotnik 13 Hyperkalemia –Etiology,ClinicalSignsandTreatment –PetraNovak,VanjaPeršič 23 AnatomyandClinicalSignificanceofAnterolateralKneeLigament –NikŽlak, LukaVitez,MarijaHribernik,MatejDrobnič 31 NovelApproachestoCardiacPacing –MarkJovanović,MartaCvijić 43 PercutaneousCoronarySinusReducerImplantation:a NewRefractoryAngina PectorisTreatmentMethod –ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc 55 VenomousSnakesinSlovenia –CompositionandActionofTheirVenoms – VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne 75 TonsillarDissectionTechniques –KlaraMihelič 83 HemophagocyticLymphohistiocytosis –NikKrajnc,JanezJazbec 93 PulmonaryLangerhansCellHistiocytosisandPassiveSmoking:a Review anda CaseReport –MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman 101 FatEmbolismSyndromeandCaseReport –AljaGabrilo,PrimožGradišek 111 DiagnosticChallenge 115 News 123 ListofGraduatedStudents 131 GuidelinesforAuthors 3 Biotehnološkipristopizazdravljenjedebelosti –VeronikaCencen,JernejKovač, SimonHorvat,PrimožKotnik 13 Hiperkaliemija –vzroki,kliničnaslikainzdravljenje –PetraNovak,VanjaPeršič 23 Anatomijainkliničnipomenanterolateralnevezikolenskegasklepa –NikŽlak, LukaVitez,MarijaHribernik,MatejDrobnič 31 Novejšeoblikeelektrostimulacijesrca –MarkJovanović,MartaCvijić 43 Perkutanavstavitevzmanjševalcapretokaskozikoronarnisinus:novametoda zdravljenjaodporneanginepektoris –ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc 55 Strupenekačev Sloveniji–sestavaindelovanjenjihovegastrupa –VidLeban, MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne 75 Tehnikeodstranitvenebnic –KlaraMihelič 83 Hemofagocitnalimfohistiocitoza –NikKrajnc,JanezJazbec 93 PljučnahistiocitozaLangerhansovihcelicinpasivnokajenje-pregledliterature inkliničniprimer –MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman 101 Sindrommaščobneembolijeinprikazprimera –AljaGabrilo,PrimožGradišek 111 Diagnostičniizziv 115 Novice 123 Seznamdiplomantov 125 Navodilaavtorjem 131 GuidelinesforAuthors mr19_1-naslov_naslov.qxd 21.3.2019 8:55 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uRED NICA Tjaša Gortnar ODGOvORNI uREDNIK Anžej Hladnik TEHNIČNI uREDNIKI Maša Majcen, Jurij Martinčič, Samo Roškar, Gašper Tonin uRED NIš KI ODbOR Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Nik Krajnc, Irena Krapež, Anita Meglič, Jure Puc, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORjI Kristijan Armeni, Anja Draksler, Mateja Hočevar Gregorič, Lučka Zorko LEKTORjA ZA ANGLEšKI jEZIK Kristijan Armeni, Lucija Skarlovnik PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIjA NA NASLOvNICI Jurij Martinčič MEDICINSKE RAZGLEDE AbSTRAHIRAjO IN/ALI INDEKSIRAjO Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2019 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tjaša Gortnar MANAGING EDITOR Anžej Hladnik PRODuCTION EDITORS Maša Majcen, Jurij Martinčič, Samo Roškar, Gašper Tonin EDITORIAL bOARD Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Nik Krajnc, Irena Krapež, Anita Meglič, Jure Puc, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Kristijan Armeni, Anja Draksler, Mateja Hočevar Gregorič, Lučka Zorko READERS FOR ENGLISH Kristijan Armeni, Lucija Skarlovnik DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Jurij Martinčič MEDICINSKI RAZGLEDI IS AbSTRACTED AND/OR INDExED bY Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts SuPPORTED bY Faculty of Medicine, Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2019 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr19_1-naslov_naslov.qxd 21.3.2019 8:55 Page 2 3 Biotehnološkipristopizazdravljenjedebelosti –VeronikaCencen,JernejKovač, SimonHorvat,PrimožKotnik 13 Hiperkaliemija –vzroki,kliničnaslikainzdravljenje –PetraNovak,VanjaPeršič 23 Anatomijainkliničnipomenanterolateralnevezikolenskegasklepa –NikŽlak, LukaVitez,MarijaHribernik,MatejDrobnič 31 Novejšeoblikeelektrostimulacijesrca –MarkJovanović,MartaCvijić 43 Perkutanavstavitevzmanjševalcapretokaskozikoronarnisinus:novametoda zdravljenjaodporneanginepektoris –ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc 55 Strupenekačev Sloveniji–sestavaindelovanjenjihovegastrupa –VidLeban, MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne 75 Tehnikeodstranitvenebnic –KlaraMihelič 83 Hemofagocitnalimfohistiocitoza –NikKrajnc,JanezJazbec 93 PljučnahistiocitozaLangerhansovihcelicinpasivnokajenje-pregledliterature inkliničniprimer –MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman 101 Sindrommaščobneembolijeinprikazprimera –AljaGabrilo,PrimožGradišek 111 Diagnostičniizziv 115 Novice 123 Seznamdiplomantov 125 Navodilaavtorjem 131 GuidelinesforAuthors LETNIK 58 šTEvILKa 1 MaREC 2019 2 VeronikaCencen1,JernejKovač2,SimonHorvat3,PrimožKotnik4 Bio teh no loški pri sto pi k zdrav lje nju de be lo sti BiotechnologicalStrategiesinTreatmentofObesity IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:debelost,biotehnologija,rekombinantnazdravila,genskozdravljenje Debelostjeklasičnavečvzročnopogojenabolezen.Polegvplivaokoljaimapomembno vlogoprinjenemnastankutudidednost.Debelostjeleredkomonogenskopogojena,opre- deljenihpajebilotudiževeč100genovinmestvgenomu,kivsakvmajhnemdeležu sodelujejoprirazvojumnogopogostejšepoligenskedebelosti.Debelostpriotrocihinmla- dostnikihpredstavljakratko-indolgoročnoogroženostzazaplete.Običajninačinizdrav- ljenjasožalledelnoučinkoviti.Povečevanjepogostostidebelostipovečujepotrebopo izdelavinovihstrategijzdravljenja.Biotehnološkemetodepredstavljajopomembno orod- jezarazvojtehstrategij.Včlankusopredstavljenebiotehnološkemetode,kisotrenut- nožeuporabljenezapripravoučinkovininmetodzazdravljenjedebelosti.Razpravljamo onjihoviučinkovitostiinvarnostiteromožnostihzadodatnirazvoj.Predstavljamotudi novejšebiotehnološkemetode,kitrenutnošenisovuporabizazdravljenjedebelosti,aima- jotapotencial.Razpravljamotudiododatnihmožnostihuporabebiotehnološkihmetod zaopredelitevtarčnihgenovinmehanizmov,kivodijovdebelost. aBSTRaCT KEYWORDS:obesity,biotechnology,recombinantdrugtherapy,genetherapy Obesityisacomplexmultifactorialdisease.Bothgeneticsandenvironmentalfactorsplay amajorroleinthedevelopmentofobesity.Itisrarelymonogenicandseveral100ofge- nesandloci,eachhavingaminoreffect,havebeenassociatedwiththepolygenicform. Obesityinchildrenandadolescentspresentsashortandlong-termriskforobesity-re- lateddiseases.Classicalmethodsoftreatmentareunfortunatelyonlypartiallyeffecti- ve.Theeverincreasingprevalenceofobesitycasescallsfornoveltreatmentstrategies. Biotechnologyoffersseveralimportanttoolsforthedevelopmentofthesestrategies.Bio- technologicalmethodsalreadyusedforthepreparationofdrugtherapiesandothermet- hodsfortreatingobesityarepresentedinthearticle.Wediscusstheirefficacyandsafety, andpossibilitiesforfurtherimprovement.Novelbiotechnologicalapproachesthathave notyetbeenusedinthetreatmentofobesitybutshowpotentialarealsodiscussed.Furt- hermore,wealsoexplorethepossibilityofusingbiotechnologicalmethodstodetermi- nethemaintargetgenesandmechanismsofobesity. 1 VeronikaCencen,dipl.bioteh.,Oddelekzazootehniko,Biotehniškafakulteta,Univerzav Ljubljani,Groblje3,1230Domžale 2 Dr.JernejKovač,univ. dipl. biokem.,Službazaspecialnolaboratorijskodiagnostiko,Pediatričnaklinika,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana 3 Prof. dr.SimonHorvat,Katedrazagenetiko,animalnobiotehnologijoinimunologijo,Oddelekzazootehniko, Biotehniškafakulteta,Univerzav Ljubljani,Groblje3,1230Domžale;Odsekzasinteznobiologijoinimunologijo, Kemijskiinštitut,Hajdrihovaulica19,1000Ljubljana 4 Doc. dr.PrimožKotnik,dr.med.,Kliničnioddelekzaendokrinologijo,diabetesinpresnovnebolezni,Pediatrična klinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana;Katedrazapediatrijo,Medicinska fakulteta,Univerzav Ljubljani,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana;primoz.kotnik@mf.uni-lj.si 3MedRazgl.2019;58(1):3–12 • Pregledni članek stavljenjeiz146aminokislin,kodiragagen LEP. Prekoreceptorjazaleptin,kigakodi- ragenLEPR,leptinposrednosprožitvor- boanoreksigeneganevropeptidaproopio- melanokortina(angl.proopiomelanocortin, POMC) in zaviraproizvodnjooreksigene agutipodobnebeljakovine(angl.agouti-re- latedprotein,AgRP).Leptinnajbideloval kotlipostat,sajsezvečanjemkoličinemaš- čobvmaščobnihcelicahsproščavkriin povzročaobčuteksitosti.Posledicapomanj- kanjaleptinaalimutacijavgenuzaleptin- skireceptorjezgodnjainizrazitadebelost spridruženimizdravstvenimizapleti.Zdrav- ljenjezrekombinantnimleptinomjeučin- kovitoprizdravljenjuredkihoblikdebelo- sti,kisoposledicapomanjkanjaleptina(4). Nasprotnopajezdravljenjezrekombinant- nimleptinomneučinkovitopripoligensko dedovanioz.najpogostejšioblikidebelosti, kjerjepridobljenaodpornostnaleptin eden glavnihmehanizmov,kivodijovpovečeva- njetelesnemaseoz.neučinkovitostzdrav- ljenjazleptinom(5). Odpornostnaleptinsoobšlizrazvojem zdravila, ki brez aktivacije receptorja za leptindelujenanjegoveefektorje.Ciliarni nevrotrofičnidejavnik (angl. recombinant neurotrophic factor, CNTF), ki ga kodira genCNTF,jepolipeptidnihormoninrast- ni dejavnikživčnihcelictervživčnemsi- stemuspodbujatvorboživčnihprenašalcev. PriživalskihmodelihseCNTFdokazano izogne učinkomodpornostinaleptin. Re- kombinantnarazličicaciliarneganefrotič- negadejavnika(angl.recombinanthuman variantciliaryneurotrophicfactor,rhvCNTF) zzaščitenimimenomAxokine®,imašeiz- boljšanoučinkovitostinfarmakološkelast- nosti.VežesenareceptorzaCNTFinakti- virapodobneznotrajceličnesignalnepoti kotleptintervplivanaspremembeapeti- taintelesnomaso(38).Kljubdokajveliki učinkovitostipaniprišelnatržišče,sajso preiskovancirazviliprotitelesaprotiCNTF. Tanisolezmanjšalaučinkovitostizdravlje- nja,temvečbilahkoškodljivovplivalatudi 4 VeronikaCencen,JernejKovač,SimonHorvat,PrimožKotnik Bio teh no loški pri sto pi k zdrav lje nju … UvOD Debelost je pomemben javnozdravstveni problemzaradipresnovnihinnepresnov- nihzapletov,skaterimijepovezana.Osno- vazdravljenjajespremembaživljenjskega sloga,kamorsodijozdravaprehrana,red- nainprimernointenzivnatelesnadejavnost teromejenčas,konismotelesnodejavni. Do sedajrazvitazdravilanisozeloučinkovita in imajo večinoma pomembne neželene učinke(1).Učinkovitejšisobariatričnipo- segi,asorelativnoinvazivni,izrednegapo- menapajetudidoživljenjskopooperativno sledenje,zatosotiposegiprimernileza manjšideležpopulacijedebelih(2).Zažele- nisonovipristopikzdravljenjudebelosti, kibibiliučinkovitiinvarni.Stegavidika v članku predstavljamo novejše bioteh- nološkemetode,skaterimibilahkoizbolj- šaliučinkovitostinvarnostžeuveljavljenih zdravilinmetodterrazvilinova. METODa REKOMBINaNTNE DEOKSIRIBONUKLEINSKE KISLINE Za IZDELavO UČINKOvIN Za ZNIŽaNJE TELESNE MaSE aLI PRESNOvNO UGODNO SPREMEMBO TELESNE SESTavE Vbiotehnologijisepogostouporabljameto- darekombinantneDNA,skateroseizboljša učinkovitostproduktainravenproizvodnje rekombinantnihbeljakovin.Splazmidom vnesemoDNA,kikodiraizbrano(človeško) beljakovino,vbakterijskogostiteljskoce- lico.Vcelicisesintetizirabeljakovina,kisi- cervnaravnemsevuneobstaja(3).Našte- tihjenekajprimerovuporabetemetodeza izdelavoučinkovin,kivplivajonatelesno masoinsestavotelesa. Lep tin, lep tin ski re ceptor in po stre cep tor ske sig nal ne poti Odkritjehormonaleptinajeenoprvihin največjihodkritij,kisovplivalanarazume- vanjegenetskihnagnjenostizauravnava- njetelesnemase.Leptinjebeljakovina,ki setvoriizključnovmaščobnemtkivu.Se- na nevrozaščitno delovanje endogenega CNTF(7).PodjetjeXencorzarazvojzdrav- ljenjazmonoklonskimiprotitelesidose- daj šenibilouspešno prirazvojuanalogov zmanjšoimunogenostjo.Teiščejozanalizo spremenjenihepitopovalelovpoglavitnega histokompatibilnostnegakompleksaII(8). Re kom bi nant ni člo veški rast ni hor mon Rastnihormonjepeptidnihormon,kispod- bujarast,delitevinobnavljanjecelic.Po- legtegaimapomembnefiziološkeučinke natelesnosestavo.Zmanjšujedeležmaščob- negatkivainpovečujedeležnemaščobnega tkiva(mišice).Takopriodraslihkotpriotro- cihsčezmernotelesnomasojezmanjšano endogenoinspodbujenoizločanjerastne- gahormona(9). Osebespomanjkanjemrast- negahormonapasonagnjenekdebelosti, posebejvisceralni(10). Rekombinantničloveškirastnihormon (angl.recombinanthumangrowthhormone, rhGH)seuporabljazazdravljenjebolezni, kisoposledicapomanjkanjarastnegahor- mona ali zmanjšane občutljivosti nanj. Poudarjamo,darhGHniindiciranzazdrav- ljenjedebelosti.SicerparhGHznižujede- ležmaščobnegatkivainpovečujemišično masobrezznatne izgubeskupne telesne mase(11).Zaraditehučinkovjeindiciran za zdravljenje redkega sindroma Prader- Willi,prikateremstapolegzmanjšanega izločanjarastnegahormonaprisotnihipo- talamičnaokvara,indebelost.Prizdravlje- njusindromaPrader-WillizrhGHje glavni pričakovaniučinekugodnaspremembate- lesnesestave(12). Zdravljenje z rhGH, predvsem v od- merkih,višjihodfizioloških,jepovezano spovišanjemravniinzulinaterrazvojem motenetolerancezaglukozoinsladkorne bolezni(13).Nedavnojebiloobjavljenopo- ročiloopovečanemtveganjuzamožgan- sko-žilnidogodektudipriosebah,kisobile zdravljene s fiziološkimi odmerki rhGH zaradinizkerasti(14). Navedenineželeni učinkizdravilazeloomejujejomožnoupo- raborhGHzazdravljenječezmerne telesne maseoz.zaizboljšanjetelesnesestave. Kom bi na cijsko zdrav lje nje Učinkovitostzdravljenjazzdravililahkopo- večamo z ustrezno kombinacijo zdravil. Vprimerudebelostijetokombinirana upo- rabaamilinskegaanalogapramlintina,ki povečasignalizacijozleptinom,inrekom- binantnegačloveškegaleptinametrelepti- na. Kombiniranauporabatehdvehzdravil je prestala klinične raziskave druge faze, vendarpasonadaljnjeraziskavetrenutno ustavljenezaradivarnostnihrazlogov(1). MetreleptinjevbakterijahEscherichiacoli proizvedenrekombinantenčloveškileptin- skianalog,kiseveženaleptinskireceptor ingaaktivira.Odnaravnoprisotnegačlo- veškegaleptinaserazlikujevdodatnemme- tioninskemostankunaaminskemkoncu. Uporabajezeloomejena,sajobstajanevar- nostrazvojaprotiteles,kibihkratidelova- latudinaendogenileptin,pravtakopase poveča tveganje za razvoj limfomov (15). Čepravznižujeravenkrvnegasladkorjain izboljšastanjeodpornostinainzulin,papri zniževanjutelesnemaseniučinkovit(16). BIOTEHNOLOšKE METODE ZDRavLJENJa Na RavNI GENOMa Ledo5%primerovdebelosti (predvsem izrazite)jepogojenihzmutacijamivenem samemgenu (t. i.monogenskadebelost). Nekajpomembnejšihjepovzetihvtabeli1. Pogostejejedebelostposledicaskupnega učinkavariabilnostivvečgenih,kijihjepo- trebnoupoštevati,t. i.oligo-alipoligenska debelost.Dosedajjebiloopredeljenihževeč 100genovinlokusov,kiprispevajoktejob- likidebelosti.Opredelilisojihspomočjo asociacijskihraziskavnacelotnemgenomu (angl.genome-wideassociationstudies,GWAS) invzadnjemčasussekvencioniranjem ce- lotnegagenoma(17,18). 5MedRazgl.2019;58(1): 6 VeronikaCencen,JernejKovač,SimonHorvat,PrimožKotnik Bio teh no loški pri sto pi k zdrav lje nju … Ta be la 1. Geni,povezaniz debelostjo(17). Gen an gleško ime gena Slo ven sko ime gena Lo ka cija Funk ci ja be lja ko vi ne ADRB2 β2-adrenoceptor, genzapovršinskiβ2- 5q31–q32 poraba surfacegene adrenergičnireceptor energije ADRB3 β3-adrenoceptor, genzaβ3-adrenergični 8p12–p11.2 surfacegene receptor UCP1 uncouplingprotein1 genzaodklopnobeljakovino1 – 4q28–q31 (mitochondrial,proton termogenin(mitohondrijski, carrier)gene protonskiprenašalec) UCP2 uncouplingprotein2 genzaodklopnobeljakovino2 11q13.3 (mitochondrial,proton (mitohondrijski,protonski carrier)gene prenašalec) UCP3 uncouplingprotein3 genzaodklopnobeljakovino3 11q13 (mitochondrial,proton (mitohondrijski,protonski carrier)gene prenašalec) CLOCK clockcircadianregulatorgene genzacirkadianiritem 4q12 INS insulingene genzainzulin 11p15.5 vnosenergije LEP leptingene genzaleptin(človeškihomolog 7q31.3 debelostnegagenav miših) MC4R melanocortin4receptorgene genzamelanokortinskireceptor4 18q22 NPY neuropeptideYgene genzanevropeptidY 7p15.3 POMC proopiomelanocortingene genzaproopiomelanokortin 2p23.3 AGRP agouti-relatedpeptidegene genzaagutipodobnobeljakovino 16q22 CARTPT cocaineandamphetamine genzaprepropeptidkokain 5q13.2 regulatedtranscript inamfetaminuravnavanega prepropeptidegene transkripta FTO fatmassandobesity genzabeljakovino,povezano 16q12.2 associatedgene z maščobnimtkivomindebelostjo LEPR leptinreceptorgene genzaleptinskireceptor 1p31 PPARγ2 peroxisomeproliferator- genzaγ-receptor,aktiviran 3p25 razvoj activatedreceptorγ gene s peroksisomproliferatorjem maščobnega CEBPA CCAATa/enhancerbinding genzabeljakovinozavezavo 19q13.11 tkiva proteinalphagene ojačevalcaCCAATa IL6 interleukin6gene genzainterlevkin6 7p21–p15 FABP4 fattyacidbindingprotein4, genzavezavomaščobnih 8q21.13 adipocytegene kislin PNPLA3 patatin-likephospholipase genzabeljakovinoz domeno 22q13.31 domaincontaininggene patatinupodobnefosfolipaze3 PLIN5 perilipin5gene genzabeljakovino,povezano 19p13.3 z maščobnimikapljicami5 a Zaporedjenukleotidov. Gensko zdravljenje Vsaj pri monogenski obliki debelosti bi zvnosomnormalnegagenavtkivo,kigen izraža, vsaj teoretično lahko spremenili okvarjenimehanizem,kivodivdebelost. Uporabimolahkovečmetod.Najpogoste- jejeuporabljenametodavnosagenazvi- rusnimvektorjem.Kerjevečgenov,pove- zanihzdebelostjo,izraženihvosrednjem živčnemsistemu,bibilzaželentarčnivnos vdoločendelmožganov.Zatobibilaupo- rabnaspecifičnavrstavirusnegavektorja – adeno-povezani virusni vektor. V labo- ratorijskihmodelihsotakospovečanjem izražanjagenalevkemije-zaviralnegadejav- nika(angl.leukemia-inhibitoryfactor,LIF) zvnosomprekorekombinantnegaadeno- -povezanegavirusnegavektorjazmanjšali telesnomaso,vnoshraneinstopnjomaš- čobnegatkivaprimiših (18). Žalsotiše vseenopovezanizmanjšostopnjoimunske- gaodziva.Pomanjkljivostiuporabevirusnih vektorjev so predvsemdolgotrajnost po- stopkovpriprave,možnostvnosalemajh- nihmolekulDNA,patudinevarnostnežele- nihspremembgenoma.Vtanameniščejo šedruge,sprejemljivejšesistemegenskega zdravljenja (19). Primerjecepljenjescepi- vom,kibivsebovalozaporednospecifične nukleazenaregijegenov,povezanihzde- belostjo(npr.genFTO)(20). Spre mi nja nje gen ske ga za pi sa z za po red no spe ci fičnimi nu klea za mi Vprimerjavisklasičnimimetodamigen- skegazdravljenja,kitemeljijonauporabi adeno-aliretrovirusnihvektorjev,sodobna literaturapripisujevečmožnostizaspre- membegenomazanamenezdravljenjame- todizaporednospecifičnihnukleaz.Velika prednostmetodeje,dauporabanitakoome- jenanadoločeneceličnetipe.Vprimerjavi zRNAi(angl.ribonucleicacidinterference), kijepotranskripcijskimehanizemrazgrad- nje informacijskih ribonukleinskihkislin (angl.messenger ribonucleic acid, mRNA) alizaviranjatranslacije,sčimerseprepreči oz.zavreizražanjespecifičnegagena,jeme- todafleksibilnejša,omogočapatudistabil- no in dolgotrajno spremembogena brez potrebepostalnihtransfekcijah.Principde- lovanjajepodobenzavsemetode,kispa- dajovtoskupino.SprvaDNArazcepimona specifičnemmestuzuporabopreoblikova- neendonukleaze.Dospremembvgenskiza- snovi(tukajsovključenetakodelecijekot insercijeinzamenjavegenov)pridezaradi prisotnostipopravljalnihmehanizmovpre- konehomolognegazdruževanjakoncevali homolognerekombinacije(21). Najstarejšametodavomenjeniskupi- nivključujeuporabonukleazcinkovihpr- stov(angl.zincfingernucleases,ZFN).Gaj insodelavcižepreizkušajotometodone- posrednegautišanjagenov,povezanihzde- belostjo,kibiomogočalatudiuporabopri ljudeh(22).Vprimerjaviznovejšimimeto- dami je zahtevnejša tudi priprava, poleg tegapaneobstajajo cinkoviprsti zavse možnetripletenukleotidov.Novejša,poten- cialnouporabnejšametodanatempodročju je poznana kot nukleaze za transkripcij- skemuaktivatorjupodobneefektorje(angl. transcriptionactivator-likeeffectornucleases, TALEN)(21).Tosoumetnoproizvedenire- strikcijskiencimi,pridobljenizzdruževa- njem vezavnih mest transkripcijskemu aktivatorjupodobnegaefektorja(angl.trans- criptionactivator-likeeffectors,TALE)sce- pitvenodomeno.TALEsoizoliraniizsevov bakterijXanthomonas.Temsebiotehnološko odstraniaktivatorskadomenanakarbok- silnemkoncu,nanjenomestopasedoda nukleazaFokI.PrednosttemetodepredZFN je,daprepoznapoennukleotidintakoomo- gočaprepoznavanjekateregakolizaporedja DNA.Polegtegajevezavnadomenasestav- ljena iz tandemskoponovljenihmotivov, dolgihmed11in24baznihparov,zatoomo- gočavečjospecifičnost.Ševednopasi zme- todoZFNdelipomanjkljivost,dazahteva izdelavospecifičnihbeljakovinzavsakocilj- nozaporedjeDNA.To težavoodpravimo 7MedRazgl.2019;58(1): zuvedbousmerjevalnihRNAprimetodi CRISPR/Cas9(21). MetodaCRISPR/Cas9jemedomenjeni- minajnovejša,čepravsezaspreminjanjeza- poredijvgenomualiizražanjagenovvčlo- veškihceličnihkulturah,patudiinvivo pri različnihvrstahživali,uporabljažeodleta 2012.Nakopičenerednorazmaknjenekrat- kepalindromneponovitve(angl.clustered regularly interspaced short palindromic re- peats,CRISPR)solokusiDNA,kivsebuje- jokratkeponovitvebaznihzaporedij.Prisot- nesopredvsemvarhejah,insicerpri90% vsehsekvenciranihgenomov.Prvidelse- stavljaRNAsamostojneganukleotida,kise veženakomplementarno,ciljnozaporedje DNA.Drugidelsestavljaznakopičenimi rednorazmaknjenimikratkimipalindrom- nimi ponovitvami povezana beljakovina (angl. clustered regularly interspaced short palindromicrepeatsassociatedprotein,Cas) 9nukleazazarazrez.Zvnosomplazmida zdomenoCasterspecifičnoustvarjenimi CRISPRselahkogenomorganizmapreureja naželenemmestu.Nekateriposkusigenske terapijezmetodoTALENinCRISPR/Cas9 načloveškihcelicahsoobetavni.Naspod- bujenihmatičnihcelicahbolnikazdedno oblikomišičnedistrofijesoLiinsodelavci leta2015uspelipopravitimutacijovgenu zadistrofininpokazalifunkcionalnostpo- pravljenegagena.Pomanjkljivostmetode je sicernezanesljivaspecifičnost,pa tudi potreba po prisotnosti zaporedja proto- presledkovnegasosednjegamotiva(angl. protospaceradjacentmotif, PAM).Prednost tenajnovejšemetodeje,daomogočaraz- rezvečciljnihmolekulhkrati. Obetavennov možninačinzdravljenjajetudiuporabaraz- ličice encima CRISPR povezane beljako- vine 9,kiimainaktiviranonukleaznoak- tivnost(angl.CRISPRassociatedprotein9 endonucleasedead,dCas9)injelahkovpo- vezavizaktivatorjemalirepresorjem.Taka beljakovina ohrani DNA-vezavno aktiv- nostinlahkopovzročivečjealimanjšeizra- žanjeciljnegagenabrezpovzročanjaspre- membvsamiDNA(21).Slednjalastnostje zagenskozdravljenjesprejemljivejšatudi zetičnegavidika,sajnegrezaspreminja- njedednegamateriala. Metode bi bile uporabne predvsem vprimerunatančnoidentificiranihgenov, npr.navedenivtabeli2,kižesamiznatno prispevajokrazvojudebelosti.Zuporabo primernihvektorjevzavnostopredstavlja zelougodnorešitevzatežavociljanjaspeci- fičnihzaporedijvcelicahosrednjegaživčevja inperiferije.Potrebnajeizdelavaustreznih knjižnicciljnihzaporedij.Uporabametode CRISPR/Cas9bibila še posebejkoristnaza zdravljenje poligenske oblike debelosti, predvsem zaradi možnosti spreminjanja patogenihmutacijalinepravilnegaprofila izražanjavečgenovhkrati.Predenlahkome- todapridevuporabovmedicinskename- ne,bibilopotrebnozagotovitinjenopopol- no varnost in zanesljivost. Predvsem bi moraliposkrbeti,dasometoderesspecifične gledenaciljnozaporedjeindanepovzro- čajoimunogenostialirakotvornosti.Poleg tegaseiščejotudialternativnivektorjiza prenosvbolnika,kibinadomestiliviruse. Po sred ne me to de spre mi nja nja izražanja ge nov z in ter fe renčnimi ribonukleinskimi kislinami Vzadnjemdesetletjujebilovelikoraziskav usmerjenihvrazvojtehnologijzuporabo interferenčnihmolekulRNA.Maleinterfe- renčneribonukleinskekisline(angl.small interferingribonucleicacid,siRNA)senamreč lahkovežejonamRNAinvplivajonaizra- žanjegenov.Utišanjegenovlahkodeluje prekodvehmehanizmov:utišanjegenovpo prepisu(angl.post-transcriptionalgenesilen- cing,PTGS)aliutišanjegenovmedprepi- som.PTGSlahkonadaljedelimošenane- posrednozaporednospecifičnorazcepljanje inzaviranjeprevajanjazaporedjaterrazkroj RNA.Genelahkociljamozeksogenimvno- somsiRNA,kipanatoizkoristiendogeni mehanizemPTGS.Zaradivelikostiinnega- tivnenabitostipastežavoprehajajoskozi 8 VeronikaCencen,JernejKovač,SimonHorvat,PrimožKotnik Bio teh no loški pri sto pi k zdrav lje nju … celičnemembrane(19). Kljubtemusosto metodo izvedli že veliko uspešnih razi- skavzdravljenjadebelostiprilaboratorijskih živalih.ZuporabointerferenčnihRNAso prikuncihuspeliutišatigenApobec1,po- vezanzabsorpcijomaščobevčrevesju,in takozmanjšalivnosenergijetermožnost razvojadebelosti(22).MetodeRNAitrenutno šenisopovsemvarnezakliničnouporabo. Težavesosepojavileprikopičenjuprena- šalnihdejavnikovindelovanjunaneciljne geneternezaželenemaktiviranjuceličnega imunskegasistema(19). UPORaBa BIOTEHNOLOšKIH METOD Za OPREDELITEv TaRČNIH GENOv IN MEHaNIZMOv PRI ZDRavLJENJU DEBELOSTI aso cia cij ske ra zi ska ve na ce lot nem ge no mu RaziskaveGWASomogočajohkratnoana- lizoveč1.000polimorfizmov,kisenatoupo- rabijo za proučevanje interakcijmedge- netskimiinokoljskimidejavniki.Njihova največjauporabnostjevtem,dalahko iden- tificirajogenezrelativnomajhnimvplivom, karjesklasičnogenetikokartiranjavdru- žinahpraktičnonemogoče.Pridebelostiso pomembnipredvsemgeni,povezanispre- snovnimsindromom,maščobnimtkivomin obsegompasu.Zupoštevanjemokoljskih vplivovinvariabilnostigenovskozigene- racijesoposameznikomomogočeneved- no natančnejšeocenetveganja.ZGWASso leta 2007identificiralitudigenFTO,prvi polimorfizem posameznega nukleotida zrobustnopovezavozdebelostjo(23). Upo ra ba raz ličic v šte vi lu ko pij pri is ka nju cilj nih ge nov Kotprinekaterihdrugihtipihkompleksnih bolezni(zlastipsihiatričnih,avtoimunskih in nevrodegenerativnih), imajo tudi pri etiologijidebelostipomembnovlogoraz- ličicevštevilukopijgenov(RŠK).Grezaob- likogenomskevariabilnosti,vezanenado nekajmegabazdolgazaporedjaDNA,kiso vgenomuprisotnavraznovrstnemštevi- lukopij.Frekvencamutacijjemnogovečja kotpripolimorfizmuposameznihnukleo- tidov.Skartiranjemvisokeločljivostipre- kinitvenihtočkjemožnoocenitivelikost, vplivnageneinregulatorneelementeter možneposlediceRŠK(24).Spregledompo- datkovnihbazjebiloopredeljenihvečRŠK, kivplivajonadebelost.Mednovejšaodkrit- jasodizmanjšanaprisotnostRŠKvgenu AMY1,kikodiraamilazovslini,katerepo- manjkanje posredno prispeva k razvoju debelosti(25). ZuporaboRŠKjemožnopro- učevatinatančnejševzrokenelemonoge- nih,temvečtudisindromskihinpoligenskih oblikdebelosti.Tobovprihodnostiomo- gočiloiskanjenačinovposeganjavgeneoz. presnovnepoti,kidotebolezniprivedejo. Patološkespremembebibilomogočeod- pravitizuvedbogenskegazdravljenja(26). Upo ra ba ap ta me rov pri is ka nju biooznačevalcev ter raz vo ju zdrav lje nja AptameriRNAsomajhnemolekuleoligo- -RNA,kiselahkovežejonaspecifičnociljno molekulo.Pridobitijihjemogočezizbo- rom izvečjihnaborovnaključnihzaporedij prekoinvitro selekcijskegapostopka,ime- novanegasistematskaevolucija ligandov skoziposkusnoobogatitev(angl.systematic evolutionofligandsbyexponentialenrichment, SELEX). Aptameri, pridobljeni z metodo SELEX,omogočajoalternativninačinodkri- vanjabiooznačevalcevzaspecifičnoprepoz- navo celičnepovršine.Zaradiboljšespe- cifičnostiodprotitelesbibiliprimerniza uporabovobstoječihmetodahdiagnostike, kotso encimskaimunoadsorpcijskapreiska- va(angl.enzyme-linkedimmunosorbentas- say,ELISA)aliprenoswestern (26). Nata načinjebiloodkritihževečaptamerov,ki specifičnoprepoznavajoodraslemaščobne celice,inmedkaterespadajoMA-33in91 (specifičnazaodraslebelemaščobneceli- ce)teradipo-1inadipo-8(27,28). 9MedRazgl.2019;58(1): Si stem ska me di ci na: raz voj pre snov nih mo de lov Prinovejšihpristopihkodkrivanjunovih načinovzdravljenjadebelostijelahkoučin- kovitatudiuporabapresnovnihmodelovna ravnigenoma(angl.genome-scalemetabolic models,GEM)posameznikovinposledična prilagoditev zdravljenja. GEM vsebujejo podatkeoencimskihreakcijah,specifičnih zaposameznovrstocelic,tkivoaliorgani- zem,inomogočajoanalizospecifičnihreak- cij in presnovnih poti ter njihovo vlogo vceličnifiziologiji.ZGEMjemogočepri- dobitiinformacije,povezane(29): • spresnovo, • zobdelavopodatkovogenihinokolju, • sceličnimipostopki, • sčloveškimiboleznimiin • zrazvojemučinkovin. Zaboljšerazumevanjedebelostiinnjenepo- vezavespresnovnimsindromomterpove- zanimiboleznimisoseraziskovalciosre- dotočili na glukozno-inzulinski sistem nadzoratervzpostavilimaksimalneinmi- nimalne modele presnove. Maksimalni modeli presnove uporabljajo velike ko- ličineparametrovzavzpostavljanjeznanja opresnovnemuravnavanju,minimalnipa opisujejoglavnekomponentesistemskega delovanja(29).Tovrstnauspešnapovezava bioinformatike,biotehnologijeinmedicine bi znatno prispevala k iskanju novih biooznačevalcevterkrazvojunapodročju farmakogenomikeinnovihtarčzdravil. ZaKLJUČEK Čezmerenvnosinnezadostnaporabaener- gijestaosnovnamehanizma,kivodita vpo- večanje telesnemase oz. debelost. Učin- kovitost in varnost zdravljenja debelosti (predvsem izrazite) trenutno še nista na zaželeniravni.Stegavidikapredstavljaza- pletenogenetskoozadjedebelostiinzaple- teneinterakcijemedgenetskozasnovoter okoljemvelikooviro.Biotehnološkemeto- dežeuporabljamozaopredelitevvzrokov debelostiinpriizdelavizdravilnihučinko- vinterstrategijzdravljenja.Zrazvojemteh metodbomovprihodnostilahkorazviliše boljšaorodjatakozaopredelitevvzrokov, kivodijovdebelost,kotzanačrtovanjeučin- kovitegainvarnegazdravljenja.Včlanku smoopredelilivečbiotehnološkihrešitev, kipažalvkratkemšenebodonavoljo. Predenbodotinačinizdravljenjauspešno vključenivzdravljenjedebelosti,jihjepo- trebnošeoptimiziratiinobsežnopreizku- sitivvsehfazahkliničnihraziskav. 10 VeronikaCencen,JernejKovač,SimonHorvat,PrimožKotnik Bio teh no loški pri sto pi k zdrav lje nju … LITERaTURa 1. MisraM.Obesitypharmacotherapy:currentperspectivesandfuturedirections.CurrCardiolRev.2013;9(1): 33–54. 2. YanovskiSZ,YanovskiJA.Long-termdrugtreatmentforobesity:a systematicandclinicalreview.JAMA.2014; 311(1):74–86. 3. CooperGM.Thecell:a molecularapproach.2nded.Sunderland:SinauerAssociatesInc;2000. 4. FarooqiSI.Genetic,molecularandphysiologicalmechanismsinvolvedinhumanobesity:SocietyforEndocri- nologyMedalLecture2012.ClinicalEndocrinol(Oxf).2015;82(1):23–8. 5. FogtelooAJ,PijlH,FrölichM,etal.Effectsofrecombinanthumanleptintreatmentasanadjunctofmoderate energyrestrictiononbodyweight,restingenergyexpenditureandenergyintakeinobesehumans.Diabetes NutrMetab.2003;16(2):109–14. 6. LambertPD,AndersonKD,SleemanMW,etal.Ciliaryneurotrophicfactoractivatesleptin-likepathwaysand reducesbodyfat,withoutcachexiaorreboundweightgain,eveninleptin-resistantobesity.ProcNatlAcad SciUS A.2001;98(8):4652–7. 7. MarshallS,BarbosaM;XencorInc.Ciliaryneurotrophicfactorvariants.UnitedStatesPatentUS2005064555. 2005Mar24. 8. Pipeline[internet].Xencor;c2014[citirano2014Apr13].Dosegljivona:http://www.xencor.com/pipeline/ 9. RussellM,BredellaM,TsaiP,etal.Relativegrowthhormonedeficiencyandcortisolexcessareassociated withincreasedcardiovascularriskmarkersinobeseadolescentgirls.JClinEndocrinolMetab.2009;94(8): 2864–71. 10. MisraM,BredellaMA,TsaiP,etal.Lowergrowthhormoneandhighercortisolareassociatedwithgreater visceraladiposity,intramyocellularlipids,andinsulinresistanceinoverweightgirls.AmJPhysiolEndocrinol Metab.2008;295(2):E385–E92. 11. MekalaKC,TritosNA.Effectsofrecombinanthumangrowthhormonetherapyinobesityinadults:a meta analysis.JClinEndocrinolMetab.2009;94(1):130–7. 12. DealCL,TonyM,HöybyeC,etal.Growthhormoneresearchsocietyworkshopsummary:consensusguidelines forrecombinanthumangrowthhormonetherapyinPrader-Willisyndrome.JClinEndocrinolMetab.2013;98 (6):E1072–E87. 13. ChildCJ,ZimmermannAG,ScottRS,etal.PrevalenceandincidenceofdiabetesmellitusinGH-treatedchildren andadolescents:analysisfromtheGeNeSISobservationalresearchprogram.JClinEndocrinolMetab.2011; 96(6):E1025–E34. 14. PoidvinA,TouzéE,EcosseE,etal.Growthhormonetreatmentforchildhoodshortstatureandriskofstroke inearlyadulthood.Neurology.2014;83(9):780–6. 15. Myalept[internet].RxList;c2014[citirano2014Apr5].Dosegljivona:http://www.rxlist.com/myalept-drug.htm 16. MoonHS,MatareseG,BrennanAM,etal.Efficacyofmetreleptininobesepatientswithtype2diabetes:cellular andmolecularpathwaysunderlyingleptintolerance.Diabetes.2011;60(6):1647–56. 17. MoleresA,MartinezJA,MartiA.Geneticsofobesity.CurrObesRep.2013;(2):23–31. 18. HuvenneH,DubernB,ClémentK,etal.Raregeneticformsofobesity:clinicalapproachandcurrenttreatments in2016.ObesFacts.2016;9(3):158–73. 19. CastanottoD,RossiJJ.ThepromisesandpitfallsofRNA-interference-basedtherapeutics.Nature.2009;457 (7228):426–33. 20. LaberS,CoxRD.Commentary:FTOobesityvariantcircuitryandadipocytebrowninginhumans.FrontGenet. 2015;6:318. 21. GajT,GersbachCA,BarbasCF3rd.ZFN,TALEN,andCRISPR/Cas-basedmethodsforgenomeengineering. TrendsBiotechnol.2013;31(7):397–405. 22. JolivetG,BraudS,DaSilvaB,etal.InductionofbodyweightlossthroughRNAi-knockdownofAPOBEC1 gene expressionintransgenicrabbits.PLoSOne.2014;9(9):e106655. 23. FallT,IngelssonE.Genome-wideassociationstudiesofobesityandmetabolicsyndrome.MolCellEndocrinol. 2014;382(1):740–57. 24. CooperDN,ChenJM,BallEV,etal.Genes,mutations,andhumaninheriteddiseaseatthedawnoftheage ofpersonalizedgenomics.HumMutat.2010;31(6):631–55. 25. GreenhillC.Obesity.CopynumbervariantsinAMY1connectedwithobesityviacarbohydratemetabolism. NatRevEndocrinol.2014;10(6):312. 11MedRazgl.2019;58(1): 26. KangKN,LeeYS.RNAaptamers:a reviewofrecenttrendsandapplications.AdvBiochemEngBiotechnol. 2013;131:153–69. 27. KimEY,KimJW,KimWK,etal.SelectionofaptamersformaturewhiteadipocytesbycellSELEXusingflow cytometry.PLoSOne.2014;9(5):e97747. 28. LiuJ,LiuH,SefahK,etal.Selectionofaptamersspecificforadiposetissue.PLoSOne.2012;7(5):e37789. 29. MardinogluA,NielsenJ.Systemsmedicineandmetabolicmodeling.JIntMed.2012;271(2):142–54. Prispelo14. 10. 2016 12 VeronikaCencen,JernejKovač,SimonHorvat,PrimožKotnik Bio teh no loški pri sto pi k zdrav lje nju … PetraNovak1,VanjaPeršič2 Hi per ka lie mi ja – vzro ki, kli nična sli ka in zdrav lje nje Hyperkalemia –Etiology,ClinicalSignsandTreatment IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:elektrolitskemotnje,nespecifičnasimptomatika,malignemotnjesrčnegaritma,soli kalcija,premiknatrijav celico,izmenjevalnesmole,diuretiki,patiromer Hiperkaliemijapomeniporastkoncentracijekalijavzunajceličnitekočinipreko5,5mmol/l. Grezaenonajnevarnejšihelektrolitskihmotenj,kilahkonastanezaradispremembrazpo- reditvekalijavtelesu,prevelikegavnosain/alimotnjevizločanjukalija.Zahtevahitro terapevtskoukrepanjepousmerjenihinposameznikuprilagojenihkorakihterstalennad- zorvrednostiserumskihkoncentracijkalijavpotekuzdravljenja.Pomembnojeugoto- vitivzrokporastakoncentracijekalijaintakopreprečitiponovenrazvojhiperkaliemije. aBSTRaCT KEYWORDS:electrolytedisorders,nonspecificsymptoms,malignantdisordersofheartrhythm,calcium salts,sodiumshift,exchangeresins,diuretics,patiromer Hyperkalemiaisdefinedasaserumpotassiumlevelhigherthan5.5mmol/l.Itisamongst themostdangerouselectrolytedisordersinthehumanbody,usuallyassociatedwithone ofthefollowingmechanisms:changesinthedistributionofpotassiumbetweenintra- cellularandextracellularfluid,excessiveintakeofpotassiumand/orineffectiveelimi- nationofpotassium.Animmediateandindividualizedtherapeuticapproachisrequired, withtheeffectoftreatmentconstantlymonitored.Thecauseofhyperkalemiamustbe determinedtopreventfutureepisodes. 1 PetraNovak,dr.med.,Oddelekzaperioperativnomedicino,SplošnabolnišnicaMurskaSobota,Ulicadr.Vrbnjaka6, 9000MurskaSobota;petran1023@gmail.com 2 VanjaPeršič,dr.med.,Kliničnioddelekzanefrologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana 13MedRazgl.2019;58(1):13–21 • Pregledni članek UvOD Hiperkaliemijajeelektrolitskamotnja,pri katerijevrednostkalijavzunajceličnite- kočininad5,5mmol/l.Serumskevrednosti sopribližnoza0,4–0,5mmol/lvišjeodpla- zemskih(1).Priznatnopovišanihvredno- stihalihitremporastukalijajehiperkalie- mijalahkoživljenjeogrožajočestanje(2). Njene natančne incidence ne poznamo, gledenarazpoložljivepodatkejonajdemo pri1,1–10%bolnišničnozdravljenih(3). POMEN IN URavNavaNJE KaLIJa v ORGaNIZMU Kalijjeedenglavnihionovvčloveškemte- lesuinimapomembnovlogovmnogih fiziološkihprocesih.Velikavečina(98% oz. 2.400–3.900 mmol) kalija se nahaja vznotrajceličnemprostoru,kjernjegova koncentracijaznaša100–150mmol/l.Kon- centracija kalijav zunajceličnemprostor je 3,8–5,5mmol/l,pogostosespreminjain je odvisnaoddnevnegavnosakalijashra- no. Ustreznokoncentracijokalijavcelicah vzdržujepredvsemaktivnitransportspo- močjoencimaNa+/K+-ATPaza,kisenaha- janamembranicelicinčrpatrinatrijeve ioneizceliceterdvakalijevaionavcelico. Takšnouravnavanjeionovjepomembnoza ohranjanjemirovnegamembranskegapo- tenciala,celičnegatransporta,celičnepro- stornineinkoncentracijekalcija. Razporeditevinkoličinokalijauravna- vajopolegmehanizmov,kipovzročijopre- mikekalijamedzunaj-inznotrajceličnim prostorom,tudimehanizmi,kikalijzadr- žujejoaliizločajoiztelesa.Pritemimata osrednjovlogoledvici(2,4).Odraselčlovek zaužijeokoli100mmolkalijadnevno,od tegaledviciizločitapribližno80–90%(5). Izločanje preko ledvic običajno ohranja ravnovesjekalija,doklerjestopnjaglome- rulnefiltracije(angl.glomerularfiltration rate,GFR)nad15ml/min/1,73m2 (1). Kalij se filtriravledvičnemglomerulu,natopa se vvelikemdeležureabsorbiravproksimal- nihtubulih(60–70%)inHenleyevizanki (15–20%) (6). Pri tem je delno vezan na transportnatrijaprekonatrijevihprenašal- cevinčrpalk.Izločanjekalijapotekavdistal- nihtubulih,vnajvečjimeripavledvičnih zbiralcih(5).Vledvičnihzbiralcihjeizlo- čanjekalijaodvisnoodmineralokortikoid- neaktivnosti(aldosteron),dotokanatrijain pretokaseča(7,8).Kodstranjevanjukalija iztelesapolegledvicprispevatudidebelo črevo,kilahkoizločipreostalipresežekka- lija(10–20%),območnookrnjenemledvič- nemdelovanjupazmanjšanegaledvičnega izločanjakalijanemorenadomestiti(9). vZROKI HIPERKaLIEMIJE Hiperkaliemijo lahko povzročijo številni dejavniki,kijihrazdelimovdveskupini(ta- bela1,tabela2)(1): • neustreznarazporeditevvtelesnihteko- činah(premikkalijaizznotrajceličnega vzunajceličniprostor)in • povečanakoličinakalijavtelesuzaradipre- velikegavnosakalijavteloaliokvarjenih mehanizmovizločanjakalijaiztelesa. Kalijvnesemovteloshrano.Največkalija vsebujejosladkikrompir,avokado,fižol,pa- radižnik,mlečniizdelki,nekaterevrstesad- ja(npr.banane,pomaranče,marelice,kivi, suhosadje)inoreški(1,10). Hiperkaliemija zaradiprekomernegazaužitjahrane,boga- teskalijem,jeredkainjeobičajnoposledi- casočasneokvareledvičnegadelovanja.Ob zelookrnjenemledvičnemdelovanju(GFR <15ml/min)lahkožeobičajenvnoskalijapri- vededoresnehiperkaliemije(1,11,12). Hiperkaliemijajelahkotudilažna(psev- dohiperkaliemija)inneodražadejanskega stanjakalijavorganizmu.Nanjoposumimo ob zvišani vrednosti kalija brez jasnega vzrokainodsotnostisimptomov.Grezapre- mikkalijaizznotrajceličnegavzunajcelični prostor med odvzemom krvnega vzorca aliponjem.Lažnahiperkaliemijajelahko posledica mehanske hemolize (prehitra aspiracijapriodvzemukrvi,pretankaigla, stiskanjepesti obnameščenemzažemu), 14 PetraNovak,VanjaPeršič Hi per ka lie mi ja – vzro ki, kli nična sli ka in zdrav lje nje kemijskihvzrokov(razkuževanjevbodnega mestazalkoholom)alinekaterihstanjpri bolniku(npr.levkocitoza,trombocitozaitd.) (14,15). KLINIČNa SLIKa Simptomihiperkaliemijesoponavadine- specifični in slabo izraženi. Prizadete so predvsemmišiceinživčevje.Najpogosteje sobolnikiutrujeni,imajoobčutekrazbijanja srca(palpitacije)inodrevenelostiokončin (parestezije,fascikulacije).Simptomiposta- nejoizraziti,kadargrezahudooblikohi- perkaliemije.Pojaviselahkoohlapnatetra- plegija.Mišiceglaveintrupaterdihalne 15MedRazgl.2019;58(1): mišicesoredkoprizadete,običajnoleprizelo povišanihvrednostihkalija(nad8mmol/l). Povišanavrednostkalijalahkoprivededo nevarnih,tudismrtnihmotenjsrčnegarit- ma(4,16,17). DIaGNOSTIKa Hiperkaliemijajelahkoblaga,zmernaali huda.Avtorjipriuvrstitvihiperkaliemije vposameznestopnjenavajajorazličnemejne vrednosti.Angleškesmerniceizleta2014 priporočajonaslednjodelitev(1,18): • blaga(5,5–5,9mmol/l), • zmerna(6,0–6,4mmol/l)in • hudahiperkaliemija(≥ 6,5mmol/l). Ta be la 1. Vzrokinastankahiperkaliemije(2,4,9,10,13). Pri mar ni vzrok Pre mik ka li ja iz zno traj ce ličnega v zu naj ce lični pro stor Presnovnaacidoza neorganskekisline Porastosmolalnostikrvi hiperglikemija(sladkornabolezen),infuzijahipertoničnegamanitola, hipernatriemija Množičnirazpadcelic rabdomioliza,razpadtumorja,opekline,ishemijaokončin,hemoliza,transfuzija Zdravila zaviralciadrenergičnihreceptorjevβ,agonistiadrenergičnireceptorjevα, digoksin,sukcinilholin,ciklosporin Ta be la 2. Vzrokinastankahiperkaliemije(2,4,9,10,13). Pri mar ni vzrok Po večana ko ličina ka li ja v te le su Povečanvnoskalija Dieta Transfuzijaeritrocitov Zdravilainpripravki • kalijevinadomestki • kalijevpenicilinG Zmanjšanoodstranjevanjekalijaiztelesa Ledvičnaokvara • akutnaledvičnaodpoved • kroničnaledvičnabolezen Renalnatubulna • pomanjkanjealdosterona(sladkornabolezen,zapora acidozatipa4 spodnjihsečil,insuficiencanadledvičnic,genetskemotnje) • odpornostnaaldosteron(zdravila:antagonistimineralokortikoidnih receptorjev(spironolakton,epleronon),zaviralcikonvertaze angiotenzina,antagonistireceptorjevangiotenzinaII,nesteroidni antirevmatiki,ciklosporin, takrolimus,trimetoprim,heparinitd.) Neučinkovitahemodializa Zaprtje Priugotavljanjuvzrokahiperkaliemije moramobitisistematični.Medjemanjem anamnezepreverimosimptome,kijihhi- perkaliemija lahko povzroča, in zdravila, ki jihbolnik jemlje,predvsemmorebitno uživanjenesteroidnihantirevmatikov,za- viralcevkonvertazeangiotenzina,antago- nistovreceptorjevangiotenzinaII,diureti- kov,kivarčujejoskalijem,kotsoantagonisti mineralokortikoidnihreceptorjev,alizeliš- čnihpripravkov(10). Sledinajtelesnipre- gled,prikateremsmoposebejpozornina hidriranostbolnika,delovanjesrcainled- vic.Opravimotudiokvirninevrološkipre- gled(2). Laboratorijskadiagnostikakrviin urinamorabititemeljita,šeposebejkadar vzroknastankahiperkaliemijeniznan.Če jeledvičnodelovanjeokrnjeno,opravimo morfološkipregledsečil.Pribolnikihzvred- nostmikalijanad6mmol/ljeobveznapre- iskavaEKG,kjersosprvavidnenespecifične spremembevfazirepolarizacije(odsotnost valaP,širokikompleksiQRS,visokivalo- viT).Zvišanjemserumskekoncentracijeka- lijasepovečujetveganjezaprekatnemotnje ritma(prekatnatahikardijaaliprekatnafibri- lacija),kilahkovodijodoasistolije(20–22). ZnačilnespremembevEKGgledenase- rumskokoncentracijokalijaso(20): • koničastivaloviT,skrajšanadobaQTin spustvezniceST(5,5–6,4mmol/l), • podaljšanadobaPQ,izginotjevalaP,šir- jenjekompleksovQRS(6,5–8,0mmol/l)in • širokikompleksiQRS,nastaneksrčnih blokov, migetanje prekatov, asistolija (nad8,0mmol/l). Zvišanjemserumskekoncentracijekalijase sicerpovečujetveganjezapojavmalignih motenjsrčnegaritma,vendarjepomembno vedeti,daabsolutnepovezavemedvrednost- mikalijainspremembamivEKGni.Nanje vplivajonamrečšesočasnedrugeelektro- litskealipresnovnemotnje,predvsempahi- trostnastankahiperkaliemije.Napredovanja benignihspremembvEKGvmalignemotnje ritmazatonivednomočpredvideti(20,21). ZDRavLJENJE HIPERKaLIEMIJE Hiperkaliemija je potencialno življenje ogrožajoče stanje. Pri načinu zdravljenja upoštevamostopnjoinvzrokhiperkaliemi- je ter zdravljenje prilagodimo vsakemu bolnikuposebej (20).Prvikorakjetorejpre- sojaresnostistanja.Pritemsopomembne koncentracijeserumskegaaliplazemskega kalija,hitrostnjihovegaporastainspremem- be vEKG.Pribolnikihzživljenjeogrožajočo hiperkaliemijo(serumskakoncentracijaka- lijanad6,5mmol/l,spremembevEKG,se- rumskakoncentracijakalija6,0–6,4mmol/l ssimptomihiperkaliemijealistanja,prika- terihpričakujemohiterindaljčasatraja- jočporast serumskekoncentracijekalija, npr.anurija,poglabljanjeacidoze,sočasna uporabavečzdravil,kizadržujejokalijvte- lesu)priporočamoneprekinjennadzorzEKG, takojšnjezdravljenjehiperkaliemijeinna- potitevvbolnišnico(18,19).Pribolnikih zblažjohiperkaliemijoobičajnozadostuje, daopredelimoinodpravimovzrokhiper- kaliemijeterzzdravilisprožimopremikka- lijavceliceiniztelesa(22). Zdravljenjehiperkaliemijepotekapodo- ločenihkorakih.Prvikorakjezaščitasrčne mišicepredaritmijami,kijisledipremik kalija iz zunajceličnega v znotrajcelični prostorinodstranjevanjepresežkakalijaiz telesa.Istočasnomoramonadzorovativred- nostikalijainspremljatispremembevEKG. Bistvenegapomenajetudipreprečevanje nastankainponovitvehiperkaliemije(23). Ur gent no zdrav lje nje – in tra ven ske soli kal ci ja Zaurgentnozdravljenjeuporabljamoeno izmednavedenihspojin: • 10ml10-odstotnikalcijevklorid(vsebuje 6,8mmolCa2+)ali • 10ml10-odstotnikalcijevglukonat(vse- buje 2,26mmolCa2+). Kalcij pomembno vpliva na elektrofizio- loškelastnostimiocitov,sajzmanjšadepo- larizacijoinstemvzdražnostmembrane 16 PetraNovak,VanjaPeršič Hi per ka lie mi ja – vzro ki, kli nična sli ka in zdrav lje nje srčnomišičnihcelic.Stemzmanjšaverjet- nostpojavamalignihmotenjsrčnegaritma zaradi hiperkaliemije. Kalcij je tako po- membenizključnozazaščitosrca,navred- nostsamegakalijavkrvipanevpliva(24). Kalcijevesoliapliciramovsembolni- komzživljenjeogrožajočohiperkaliemijo (25). Učinekkalcijasepokaževtrehminu- tah,karopazimovEKG(kompleksQRSse zoži,amplitudavalaTsezniža),intrajapri- bližno30–60min.Čepopetihdodesetih minutah ni vidnega učinka, je potrebno odmerekponoviti (18). Ponavadi zadošča 10–30ml 10-odstotnega kalcijevega glu- konataali10ml10-odstotnegakalcijevega kloridaintravenozno(26). Glavnineželeniučinekkalcijevihpri- pravkov jenekroza tkiva zaradiuhajanja kalcijeveraztopinevokolico.Pogostejese pojavipriuporabikalcijevegaklorida.Ker nekrozalahkoprizadenetudižilnosteno, moramopredaplikacijozdravilazagotovi- tiustrezenvenskipristop.Kalcijevklorid vednoapliciramovosrednjoveno,kalcijev glukonatpalahkobolnikprejmetudipre- koperifernevene.Drugineželeniučinkiso perifernavazodilatacija,znižanjekrvnega tlakaalisrčnefrekvencetersinkopealiarit- mije (7).Pomembnojeopozoritinadejstvo, damoramobitipribolnikih,kiprejemajo digoksin,posebejprevidni,sajponekate- rihpodatkihzvišanjekoncentracijeserum- skegakalcijaojačaučinketegazdravila(27). Pre mik ka li ja v ce li ce Naslednjihiterinučinkovitukrepjeapli- kacija spojin, ki povzročijopremikkalija iz zunajceličnegavznotrajceličniprostor. To lahkodosežemonatrirazličnenačine: zuporaboinzulina,salbutamolaalinatri- jevegabikarbonata(28). Pre mik ka li ja v ce li ce z in fu zi jo in zu li na Priporočajointravenskodajanješestihdo desetihenotinzulina.Sočasnobolnikprej- metudi25gglukozeoz.50ml50-odstotne glukoze,dapreprečimohipoglikemijo(18). Inzulinučinkujepredvsemnacelicejeter insrčnemišice(29).Vrednostkalijasepri- čnezniževatipribližno15minpoaplikaci- ji,največjiučinekpadosežemov30–60min (29,30).Intenzivnozniževanjekoncentra- cijekalijatrajapribližnodveuri,učinekin- zulinapatrajaodštiridošestur.Kasneje kalijspetuhajaizcelicnazajvzunajcelični prostor,karlahkoponovnovodivhiperka- liemijo(31). Ciljnevrednostiglukozesomed 10–15mmol/l(2). Pribolnikihshiperglike- mijolahkodajemoinzulinbrezglukoze(29). Učinekinzulinazglukozookrepimo,čebol- niksočasnoprejmesalbutamol(32). Naj- resnejši innajpogostejšineželeniučinek zdravljenjazinzulinomje hipoglikemija,ki sepojavipri11–75%bolnikovkljubdajanju standardnih odmerkov, zato nekateri po dajanjuinzulina priporočajotrajnoinfuzi- jo5-odstotneglukoze(33). Prednostopisa- neganačinazdravljenjajezelohiteručinek, slabostpanjegovanepredvidljivost(2). Pre mik ka li ja v ce li ce s sal bu ta mo lom Salbutamoljeagonistadrenergičnihrecep- torjevβ2,kiprekoučinkovanjanaNa +/K+- -ATPazopodobnokotinzulinpovzročipre- mik kalijavnotranjostcelic.Apliciramoga lahkointravenskoaliprekoinhalatorja, pri čemerstaobanačinaenakoučinkovita (34). Odmerkisovelikosti10mg,karpriupora- biinhalatorja,prikateremenvpihvsebu- je 0,1mg salbutamola, pomeni približno 100vpihov.Zniževanjekalijaopazimopo 30min,učinekpaizzvenivpribližnodveh urah(18, 35). Pribolnikih,kirednoprejema- jozaviralceadrenergičnihreceptorjevβ,sal- butamolnimaučinka(36). Pravtakosougo- tovilineučinkovitostpri20–33%bolnikov, kisozdraviloprejelivinhalacijah(37,38). Neželeniučinkisalbutamolasevečinoma pojavijopointravenskemdajanju.Bolniki najpogostejenavajajotremor,palpitacije, pospešensrčniutripaliglavobol.Možen je tudipojavblagehipoglikemije(38,39). Zaradinepredvidljivihučinkovgaprinas redkouporabljamo. 17MedRazgl.2019;58(1): Pre mik ka li ja v ce li ce z na tri je vim bi kar bo na tom Uporabanatrijevegabikarbonatajesmisel- na predvsem ob hudi presnovni acidozi, ko znaša koncentracija bikarbonatamanj kot 10mmol/l,invprimerih,kojepotreb- nokalijdolgoročnozniževati(40).Uporabimo 50–200mmol8,4-odstotneganatrijevegabi- karbonata(41).Kerjenatrijevbikarbonat manjučinkovitodprejomenjenihzdravil, gatrenutneangleškesmernicezazdravlje- nježivljenjeogrožajočehiperkaliemijene priporočajo. Čegauporabimo,moramoupo- števati,dalahkoprivededovelikeobreme- nitveznatrijeminposledičnostekočino, karlahkopomenidvigkrvnegatlakaalicelo poslabšanjesrčnegapopuščanja(18). Odstra nje va nje ka li ja iz te le sa Od stra nje va nje ka li ja s ka tion ski mi iz me nje val ni mi smo la mi (na tri jev po li sti ren sul fo nat) Izmenjevalnesmolesopolimeriznegativ- nonabitimistrukturnimienotami.Včreve- susproščajonatrijevealikalcijeveionein vežejokalijeve ione.Stemzmanjšajoab- sorpcijokalijaizprebavil.Kationskihizme- njevalnihsmolneuporabljamopriurgent- nemzdravljenjuhiperkaliemije.Namenjene so predvsem zdravljenju hiperkaliemije blageinzmernestopnje(2). Smolelahko dajemoperoralnoaliintravensko.Uporab- ljamoodmerke60 gnatrijevegapolistiren sulfonata.Prioralniaplikacijidodamoše20- odstotni sorbitol,kipreprečujezaprtje.Od- stranjevanjekalijazizmenjevalnimismo- lami je počasnejše, svoj polni učinek dosežejopoštirihdoosmihurah(42).Naj- resnejšineželeniučinekjenekrozatanke- gačrevesja,dokaterelahkoprivedetako oralnokakorintrarektalnodajanjesmole(2). Od stra nje va nje ka li ja z diu re ti ki Zdiuretikiodstranjujemokalijprekoled- vic,čeledvičnafunkcijanipomembnookr- njena.Grezapočasen,ahkratiučinkovit načinodstranjevanjakalija(18). Najpogo- stejeuporabljamodiuretikeHenleyevezan- ke(furosemid)inredkotiazidnediuretike, kidelujejovpredeludistalnihtubulov(43). Natemmestuveljaopozoriti,damoramo bitiprevidniprisočasnempredpisovanju diuretikov,kivarčujejoskalijem,inzdravil zučinkomnasistemrenin-angiotenzin-al- dosteron(zaviralcikonvertazeangiotenzi- na,antagonistireceptorjevangiotenzinaII). Vtemprimeružesamakombinacijazdra- vilpovečatveganjezanastanekhiperkalie- mije(44). Od stra nje va nje ka li ja s he mo dia li zo Hemodializajenajhitrejšinačinodstranje- vanjakalijaiztelesainzdravljenjeizbora prihudihiperkaliemijipridializnihbolni- kihinbolnikihzakutnoledvičnoodpovedjo, prikaterihmoramoserumskokoncentraci- jokalijaznižatitakoj(npr.bolnikishiperka- liemijovsrčnemzastoju),alipapribolnikih, kinemorejoizločitikalijaiztelesale zupo- rabozdravil(npr.anuričnibolniki)(18,45). Prikroničnihiperkaliemijijepoleghemo- dializeučinkovitatudiperitonealnadiali- za(46). Nad zor in sprem lja nje Bolnikazdravimovintenzivnienoti,kjer je omogočennepretrgannadzorzEKGin nadzorživljenjskihfunkcij,doklersevred- nostikalijaneznižajodoobmočja,kine predstavljavečživljenjskeogroženosti(pod 6,0mmol/l). Koncentracijo kalija kontro- liramo1,2,4,6in24urpozačetkuzdrav- ljenjahiperkaliemije.Natanačinocenimo uspešnostzdravljenjainprepoznamomo- rebiten ponoven porast kalija, ko učinek zdravilizzveni. Zaradimožnostirazvojahipoglikemije spremljamotudivrednostiglukozevkrvi. Prvomeritev opravimo takoj ob začetku zdravljenjazinzulinom,natopo15in30 min,kasnejepašešesturpoenkratnauro, dokler pričakujemo delovanje inzulina. V primeru hipoglikemije bolniku damo bolus50–100ml50-odstotneglukoze,nato 18 PetraNovak,VanjaPeršič Hi per ka lie mi ja – vzro ki, kli nična sli ka in zdrav lje nje panadaljujemozinfuzijo5-odstotneglu- kozezapreprečevanjemorebitnihponovi- tevhipoglikemije. Medsamimzdravljenjeminšeponjem spremljamo krvni tlak. Posebej previdni smopripredpisovanjuzdravil,kivplivajo na koncentracijo kalija v krvi. Bolniku priporočimo omejitev uživanja hrane, ki vsebujevelikokalija.Posebejskrbennad- zorpotrebujejobolnikizokvarjenoledvično funkcijo, s kroničnim srčnim popuščan- jemintisti,kijemljejozdravila,kivpliva- jonavrednostikalijavkrvi(18). No vejša zdra vi la za zdrav lje nje hi per ka lie mi je Patiromer(Veltassa®)jeenoodnovejšihzdra- vilzazdravljenjehiperkaliemije,kijebilo v ZDA uradno odobreno oktobra 2015, v Evropi pa julija 2017 (47, 48). Pri nas zaenkratšeninavoljo.Patiromerjeprašek, kizdodatkomvodetvorioralnosuspenzijo indelujekotvezalecprostihkalijevihionov vprebavnemtraktu.Učinkovinajekationski izmenjevalnipolimer,kivsebujekompleks kalcijainsorbitola.Vtelesusene presnav- lja,temvečsevnespremenjenioblikiizloči z blatom (46). Začetni dnevni odmerek je 8,4g.Učinkipatiromerasepokažejosedem urpozaužitju,vrednostikalijapasenatopo- stopomaznižujejoše48 ur inostanejosta- bilnešenaslednjih24ur.Pogostineželeni učinkizdravilasozaprtje,driska,slabost,me- teorizeminbolečinevželodcu.Zaradipočas- negaučinkapatiromerniprimerenzaur- gentnozdravljenjehiperkaliemije(49). Drugonovejšezdravilozazdravljenje hiperkaliemijejeZS-9oz.natrijcirkonijev ciklosilicilat (Lokelma™),ki jebilvZDA uradno odobrenmaja 2018, v Evropi pa marca2018 (50,51). Natrij cirkonijevci- klosilicilatjeprašek,kizdodatkomvode prav takotvorioralnosuspenzijo.Delujekot netopni,selektivnikationskivodikov-ali natrij-kalijevizmenjevalec.Medtemkoka- tionskeizmenjevalnesmoleinpatiromer učinkovitovežejokalijvdebelemčrevesju, delujenatrijcirkonijevciklosilicilatcelotni prebavnicevi.Učinekzdravilajehiter,de- lovatizačneveniuri,zatojeprimernotudi zazdravljenjeakutnehiperkaliemije,čeprav velikopodatkovozdravljenjuhudehiper- kaliemije ali hiperkaliemije pri dializnih bolnikihšeninavoljo.Priporočenodme- rek za hitro znižanje serumske koncen- tracijekalijajetrikratdnevnopo10 g,za vzdrževanjenormokaliemijepaponavadi zadoščadnevniodmerek5–10g.Najpogo- stejšaneželenaučinkazdravila stahipo- kaliemijainzadrževanjetekočine(edemi, hipervolemija itd.). V Sloveniji zdravilo zaenkratninavoljo(52). ZaKLJUČEK Hiperkaliemija je pogosta in pomembna elektrolitskamotnja,kilahkopredstavlja življenjeogrožajočestanje.Vzrokizanjoso številni,simptomipanespecifičniinpogo- stoslaboizraženi,zaradičesarjepotrebna posebna pazljivost in sistematičnost pri diagnostiki.Zdravljenjehiperkaliemije je stopenjsko.Enakopomembnokotzačetno zdravljenjejepreprečevanjemorebitnega ponovnegaporastakoncentracijekalija. 19MedRazgl.2019;58(1): LITERaTURa 1. KovačJ,KandusA.Motnjev presnovikalija.In:KošnikM,MrevljeF,ŠtajerD,eds.Internamedicina.Ljubljana: Litterapicta;2011.p.76–8. 2. LehnhardtA,KemperMJ.Pathogenesis,diagnosisandmanagementofhyperkalemia.PediatrNephrol.2011; 26(3):377–84. 3. AgarwalR,AfzalpurkarR,FordtranJS.Pathophysiologyofpotassiumabsorptionandsecretionbythehuman intestine.Gastroenterology.1994;107(2):548–71. 4. MontagueBT,OuelletteJR,BullerGK.RetrospectivereviewofthefrequencyofECGchangesinhyperkalemia. ClinJAmSocNephrol.2008;3(2):324–30. 5. BastlC,KligerAS,BlinderHJ,etal.Characteristicsofpotassiumsecretioninthemammaliancolon.AmJPhysiol. 1978;234(1):48–53. 6. SmithSM.Thiazidediuretics.NEnglJMed.2010;362(7):659–60. 7. BinerHL,Arpin-BottMP,LoffingJ,etal.Humancorticaldistalnephron:distributionofelectrolyteandwater transportpathways.JAmSocNephrol.2002;13(4):836–47. 8. PalmerLG,FrindtG.Aldosteroneandpotassiumsecretionbythecorticalcollectingduct.KidneyInt.2000; 57(4):1324–8. 9. BiaMJ,DeFronzoRA.Extrarenalpotassiumhomeostasis.AmJPhysiol.1981;240(4):257–68. 10. PalmerBF,CleggDJ.Physiologyandpathophysiologyofpotassiumhomeostasis.AdvPhysiolEduc.2016;40 (4):480–90. 11. SicaDA,GehrTW,YancyC.Hyperkalemia,congestiveheartfailure,andaldosteronereceptorantagonism.Congest HeartFail.2003;9(4):224–9. 12. RabelinkTJ,KoomansHA,HenéRJ,etal.Earlyandlateadjustmenttopotassiumloadinginhumans.Kidney Int.1990;38(5):942–7. 13. PerazellaMA.Drug-inducedhyperkalemia:oldculpritsandnewoffenders.AmJMed.2000;109(4):307–14. 14. OwensH,SiparskyG,BajajL,etal.Correctionoffactitioushyperkalemiainhemolyzedspecimens.AmJEmerg Med.2005;23(7):872–5. 15. AsirvathamJR,MosesV,BjornsonL.Errorsinpotassiummanagement:a laboratoryperspectivefortheclinician. NAmJMedSci.2013;5(4):255–9. 16. Jurkat-RottK,HolzherrB,FaulerM,etal.Sodiumchannelopathiesofskeletalmuscleresultfromgainorloss offunction.PflugersArch.2010;460(2):239–48. 17. FreemanSJ,FaleAD.Muscularparalysisandventilatoryfailurecaudesbyhyperkalemia.BrJAnaesth.1993; 70(2):226–7. 18. AlfonzoA,SoarJ,MacTierR,etal.Clinicalpracticeguidelines.Treatmentofacutehyperkaliemiainadults. Bristol:TheRenalAssociation;2014. 19. WeisbergLS.Managementofseverehyperkalemia.CritCareMed.2008;36(12):3246–51. 20. MattuA,BradyWJ,RobinsonDA.Electrocardiographicmanifestationsofhyperkalemia. AmJEmergMed. 2000;18(6):721–9. 21. FischC.Relationofelectrolytedisturbancestocardiacarrhythmias.Circul.1973;47(2):408–19. 22. MontagueBT,OuelletteJR,BullerGK.RetrospectivereviewofthefrequencyofECGchangesinhyperkalemia. ClinJAmSocNephrol.2008;3(2):324–30. 23. AlfonzoAV,IslesC,GeddesC,etal.Potassiumdisorders –clinicalspectrumandemergencymanagement. Resuscitation.2006;70(1):10–25. 24. HoffmanBF,SucklingEE.Effectofseveralcationsontransmembranepotentialsofcardiacmuscle.AmJPhysiol. 1956;186(2):317–24. 25. SoarJ,PerkinsGD,AbbasG,etal.EuropeanResuscitationCouncilGuidelinesforResuscitation2010Section 8. Cardiacarrestinspecialcircumstances:electrolyteabnormalities,poisoning,drowning,accidentalhypothermia, hyperthermia,asthma,anaphylaxis,cardiacsurgery,trauma,pregnancy,electrocution.Resuscitation.2010; 81(10):1400–33. 26. DaveyM,CaldicottD.Calciumsaltsinmanagementofhyperkalaemia.EmergMedJ.2002;19(1):92–3. 27. KneT,BrokawM,WaxP.Fatalityfromcalciumchlorideina chronicdigoxintoxicpatient.JToxicolClinToxicol. 1997;5:505. 28. AllonM,ShanklinN.Effectofbicarbonateadministrationonplasmapotassiumindialysispatients:interac- tionswithinsulinandalbuterol.AmJKidneyDis.1996;28(4):508–13. 20 PetraNovak,VanjaPeršič Hi per ka lie mi ja – vzro ki, kli nična sli ka in zdrav lje nje 29. AllonM,CopkneyC.Albuterolandinsulinfortreatmentofhyperkalaemiainhaemodialysispatients.Kidney Int.1990;38(5):869–72. 30. KimHJ.Combinedeffectofbicarbonateandinsulinwithglucoseinacutetherapyofhyperkalaemiainendsta- gerenaldiseasepatients.Nephron.1996;72(3):476–82. 31. ElliottMJ,RonksleyPE,ClaseCM,etal.Managementofpatientswithacutehyperkalaemia.CMAJ.2010;182 (15):1631–5. 32. LensXM,MontoliuJ,CasesA,etal.Treatmentofhyperkalaemiainrenalfailure:salbutamolv.insulin.Nephrol DialTransplant.1989;4(3):228–32. 33. AheePP,CroweAV.Themanagementofhyperkalaemiaintheemergencydepartment.JAccidEmergMed. 2000;17(3):188–91. 34. McClureRJ,PrasadVK,BrocklebankJT.Treatmentofhyperkalaemiausingintravenousandnebulisedsalbu- tamol.ArchDisChild.1994;70(2):126–8. 35. AllonM,DunlayR,CopkneyC.Nebulisedalbuterolforacutehyperkalaemiainpatientsonhaemodialysis.Ann InternMed.1989;110(6):426–9. 36. LiouHH,ChiangSS,WuSC,etal.Hypokalemiceffectsofintravenousinfusionornebulizationofsalbutamol inpatientswithchronicrenalfailure.AmJKidneyDis.1994;23(2):266–71. 37. WongSL,MaltzHC.Albuterolforthetreatmentofhyperkalemia.AnnPharmacother.1999;33(1):103–6. 38. KovačJ.Motnjev presnovikalija.In:LindičJ,KovačD,KvederR,eds.Bolezniledvic.Ljubljana:Slovenskozdravniško društvo;2014.p.141-51. 39. MandelbergA,KrupnikZ,HouriS,etal.Salbutamolmetered-doseinhalerwithspacerforhyperkalaemia: howfast?Howsafe?Chest.1999;115(3):617–22. 40. WeinerDI,WingoCS.Hyperkalemia:A potentialsilentkiller.JAmSocNephrol.1998;9(8):1535–43. 41. Hyperkalaemia [internet]. Perth: Life in the Fast Lane; c2007–2017 [citirano 2017 Jun 11]. Dosegljivo na: https://lifeinthefastlane.com/hyperkalemia/ 42. AbrahamSC,BhagavanBS,LeeLA,etal.Uppergastrointestinaltractinjuryinpatientsreceivingkayexalate (sodiumpolystyrenesulfonate)insorbitol:clinical,endoscopic,andhistopathologicfindings.AmJSurgPathol. 2001;25(5):637–44. 43. Bragg-GreshamJL,FissellRB,MasonNA,etal.Diureticuse,residualrenalfunction,andmortalityamong hemodialysispatientsintheDialysisOutcomesandPracticePatternStudy(DOPPS).AmJKidneyDis.2007; 49(3):426–31. 44. LinJL,LimPS,LeuML,etal.Outcomesofseverehyperkalaemiaincardiopulmonaryresuscitationwithconco- mitanthaemodialysis.IntensiveCareMed.1994;20(4):287–90. 45. ChapagainA,AshmanN.Hyperkalemiaintheageofaldosteroneantagonism.QJMed.2012;105(11):1049–57. 46. BakrisGL,PittB,WeirMR,etal.Effectofpatiromeronserumpotassiumlevelinpatientswithhyperkalemia anddiabetickidneydisease:TheAMETHYST-DNrandomizedclinicaltrial.JAMA.2015;314(2):151–61. 47. FDAApprovedDrugProducts[internet].NewHampshire:FoodandDrugAdministration;c1996–2018[ci- tirano 2017Sept22].Dosegljivona:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event= overview.process&applno=205739 48. EuropeanMedicinesAgency:Valtessa[internet].London:EuropeanMedicinesAgency;c1995–2018[citirano 2017 Sep 30]. Dosegljivo na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/ medicines/004180/human_med_002141.jsp 49. Relypsa[internet].Redwood:Valtessa;c2007–2017[citirano2017Aug11].Dosegljivona:https://www.vel- tassa.com/patient/ 50. FDA:FDAApprovedDrugProducts[internet].NewHampshire:FoodandDrugAdministration;c1996–2018 [citirano2017Oct3].Dosegljivona:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=over- view.process&applno=207078 51. EuropeanMedicinesAgency:Lokelma[internet].London:EuropeanMedicinesAgency;c1995–2018[citirano 2017 Oct 3]. Dosegljivo na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/ medicines/004029/human_med_002084.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 52. EuropeanMedicinesAgency:SummaryofProductCharacteristics[internet].London:EuropeanMedicinesAgency; c1995–2018[citirano2017Okt5].Dosegljivona:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/004029/WC500246774.pdf Prispelo4. 12. 2017 21MedRazgl.2019;58(1): 22 NikŽlak1,LukaVitez2,MarijaHribernik3,MatejDrobnič4 ana to mi ja in kli nični po men an te ro la te ral ne vezi ko len ske ga skle pa AnatomyandClinicalSignificanceofAnterolateralKneeLigament IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:koleno,anterolateralnavez,sprednjakrižnavez,rotacijskastabilnost,rekonstrukcija, Segondovzlom Anterolateralnavezjevsklepniovojniciležečastrukturanalateralnistranikolena.Iz- viranaprominencilateralnegakondilastegnenice,nekolikoanteriornoodlateralneko- lateralneveziinpotekapoševnoanterolateralnonaproksimalnidelgolenice,medGerdijev tuberkelterkonicoglavicemečnice.Imapomembnovlogoprianterolateralniinnotra- njirotacijskistabilnostikolena.Poškodboanterolateralnevezipovezujejospoškodbospred- njekrižnevezi.Vdoločenihokoliščinahseanterolateralnaveziztrgaznarastiščanagolenici, karjepoznanokotSegondovzlom.Smernic,kibinedvoumnopriporočilerekonstrukci- joanterolateralnevezihkratizrekonstrukcijosprednjekrižnevezi,trenutnošeni.Kljub temuserekonstrukcijaanterolateralnevezivednopogostejeizvajapriprimarnihrekon- strukcijahsprednjekrižnevezishudorotacijskonestabilnostjoinprirevizijskihoperacijah poponovnihpoškodbah.Anterolateralnavezjebilaprvičopisanažev19.stoletju,vendar jepritegnilapozornoststrokovnejavnostileta2013,kosojolaičnimedijinapodlagiznans- tvenepublikacijeClaesainsodelavcevopredelilikotnovoodkritoanatomskostrukturo. aBSTRaCT KEYWORDS:knee,anterolateralligament,anteriorcruciateligament,rotationalstability,reconstruc- tion,Segondfracture Theanterolateralligamentisanintracapsularstructurelyingonthelateralsideofthe knee.Itoriginatesfromtheprominenceofthelateralfemoralcondyle,slightlyanterior tothelateralcollateralligament,andrunsanobliquecoursetotheanterolateralaspect oftheproximaltibiabetweenGerdy’stubercleandthetipofthefibularhead.Itplays animportantroleintheanterolateralandinternalrotationalstabilityoftheknee.An- terolateralligamentinjuryisassociatedwithanteriorcruciateligamentinjury.Incer- tainsituations,theanterolateralligamentistornfromthetibialinsertion,whichisknown 1 NikŽlak,dr.med.,Oddelekzaortopedskokirurgijo,SplošnabolnišnicaNovomesto,Šmihelskacesta1,8000Novo mesto;nik.zlak@gmail.com 2 LukaVitez,dr.med.,Kliničnioddelekzagastroenterologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Japljevaulica2,1000Ljubljana 3 Prof. dr.MarijaHribernik,dr.med.,Inštitutzaanatomijo,Medicinskafakulteta,Korytkovaulica2,1000Ljubljana 4 Prof. dr.MatejDrobnič,dr.med.,Oddelekzaartroskopijoinpoškodbeprišportu,Ortopedskaklinika,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta9,1000Ljubljana;Katedrazaortopedijo,Medicinskafakulteta,Univerza v Ljubljani,Zaloškacesta9,1000Ljubljana 23MedRazgl.2019;58(1):23–9 • Pregledni članek astheSegondfracture.Therearecurrentlystillnoclearguidelinesregardingtheneces- sityofsimultaneousreconstructionofanterolateralligamentinadditiontothereconstruc- tion oftheanteriorcruciateligament.Reconstructionofanterolateralligamentisperformed moreoftenduringprimaryreconstructionsoftheanteriorcruciateligamentwithseve- rerotationalinstabilityandrevisionoperationsafterrepeatedkneeinjury.Althoughan- terolateralligamentwasfirstdescribedinthe19thcentury,itgainedsignificantattention in2013whenfollowingthescientificpublicationsbyClaesetal.thepopularmediade- fined itasanewlydiscoveredanatomicalstructure. Vezivniaparatvarujeskleppredprevelikimi premiki,ahkratiomogočanjegovopravil- nodelovanje(1,2).Kombiniranapoškodba sprednjekrižnevezi(SKV)inanterolateral- nihstrukturvodidovečjesprednjetransla- cijegoleniceternestabilnostiobnotranji rotacijigolenicevprimerjavisspremem- bamipriizoliranipoškodbiSKV(3). ZGODOvINSKI vIDIK aNTEROLaTERaLNE vEZI Anterolateralnavez(ALV)jevsklepniovoj- nici ležeča struktura na lateralni strani kolena(4).NajverjetnejeprvizapisioALV segajoževleto1752,kojeWeibrechtopi- salfibroznisnop,kijepotekalpolateral- nemdelusklepneovojniceinsepriraščal nalateralnimeniskus(5).Podrobnejegaje v svojih delih opredelil francoski kirurg PaulSegondleta1879,kigajevopisuavul- zijskegazlomaanterolateralnegadelago- lenice(Segondovzlom)opisalkotbiserni, obstojni,fibroznipas,kisenapneobforsi- raninotranjirotaciji,vendarstrukturenini- kolinatančnopoimenoval(4,5).Leta1914 je Vallois, francoski profesor anatomije, naredilraziskavokolennaprimatihinopi- sal lateralno epikondilomeniskalno vez (LEMV),fibroznitrak,kiizvirazvrhaepi- kondila stegnenice nad lateralno kola- teralnovezjoinsekončanazgornjemrobu lateralnega meniskusa. Njegovo delo je dopolnil direktor anatomskega inštituta vStrasbourguJost,kijesseciranjemkolen potrdilprisotnostLEMVpri82%odraslih inopazildobrorazvitostveziprinovoro- 24 NikŽlak,LukaVitez,MarijaHribernik,MatejDrobnič ana to mi ja in kli nični po men an te ro la te ral ne … UvOD Kljub številnim raziskavam zgradbe in funkciječloveškegakolenanatančnapove- zavamed strukturami in njihovim delo- vanjemševednonipopolnomapojasnjena. Kolenskisklepstabilizirakompleksensi- stemstatičnihindinamičnihstabilizator- jev.Statičnistabilizatorjisokolenskevezi, dinamičnipamišice,kipotekajopreko skle- paingapremikajo. OSNOvNa aNaTOMIJa IN KINEMaTIKa KOLENSKEGa SKLEPa Kolenojesestavljensklep,vkateremsesti- kajostegnenica,golenicainpogačica.Med stegnenicoingolenicostaumeščename- niskusa,kiuravnavataneskladnostsosed- njihsklepnihploskev.Kstabilnostisklepa prispevajoveziinmišice(1). Mišice, kipotekajoprekokolenskega sklepa,sodinamičnistabilizatorji.Vezi,me- niskusa,sklepnaovojnicatersklepnepo- vršinepastatičnistabilizatorjikolena(2). Kolenskisklepječepastotečajastsklep (lat.trochogynglimus).Gibljivjevtrehoseh (rotacija)intrehravninah(translacija).Mož- najeekstenzijadopolnegaiztega(0°)ali celohiperekstenzija(10−15°)terfleksija, ki znaša135−150°.Zapolno funkcijo sta nujnazasukavanteroposteriorniosi(valgus invarus)invaksialniosigolenice(zuna- njainnotranjarotacijagolenice).Transla- cija v treh ravninah (sagitalni, koronarni in horizontalni),kijoomogočaohlapnost vezi,jeprirazličnihkotihupogibarazlična. jenčkih(6).Sledilasorazličnapoimenova- njastrukturenalateralnemdelukolenske sklepneovojnice:anteriornipaslateralne vezi,srednjatretjinskalateralnakapsularna vez,anteriornipoševnipas(4).Kljubtemu dajebilaALVprvičopisanažev19. stolet- ju,jepostalaslavnaleta2013,kosojolaični medijinaosnoviznanstveneobjaveClae- sainsodelavcevopredelilikotnovoodkrito anatomskostrukturo(7).Nekateriševed- nodvomijovobstojALVinmenijo,dase strukturaprikažeobagresivnemseciranju terjeposledicazadebelitvesklepneovojni- ce(6).Strokovnajavnostševednonipovsem enotnagledenatančnestruktureinfunkci- jeomenjenevezi.ALVostajapredmetra- ziskavnapodročjuortopedijeinkirurške oskrbepoškodbkolenskegasklepa. aNaTOMIJa IN FUNKCIJa aNTEROLaTERaLNE vEZI ALV je jasno zamejena vez na lateralni stranikolena,kipovezujelateralnikondil stegnenice,lateralnimeniskusinanterola- teralniplatogolenice (slika1) (4). Izvira sprominencelateralnegaepikondilasteg- nenice,anteriornoodizvoralateralneko- lateralne vezi (LKV) ter proksimalno in posteriornoodpripenjališčakitepopliteal- nemišice.NaizvorujepovezanazLKVin lateralnimstegenskimmedmišičnimpre- tinom.Potekapoševnoprotianterolateral- nistranigoleniceinsezmočnimsnopom priraščanasrednjotretjinolateralnegame- niskusaterpritemobjemaspodnjolateral- nogenikulatnoarterijoinveno.Distalnose ALVpriraščanaproksimalnidelgolenice, nasredinorazdaljemedGerdijevimtuber- klom(prirastiščeiliotibialnegatraktusa)in konicoglavicemečniceterjepopolnoma ločenaodprirastiščailiotibialnegatraktu- sa(5,8). ALVimapomembnovlogoprinotranji rotacijigoleniceinanterolateralnirotatorni stabilnosti kolena, kipreverjamosPivot shifttestom.Preprečujetudisprednjosub- luksacijo golenice. Njena stabilizacijska vloga je največja pri notranji rotaciji in 25MedRazgl.2019;58(1): LKV anterolateralna vez ALV Gerdijev tuberkel popliteofibularna vez kita popliteusa Sli ka 1.Preparacijaanterolateralneveziinsosednjihstrukturnalateralnistranikolenskegasklepa(9).ALV – anterolateralnavez,LKV –lateralnakolateralnavez. fleksijikolena,večjiod35°,medtemkoje prisprednjisubluksaciji,neodvisnood flek- sijekolena,najmanjnapeta.Ravnonasprot- nojeSKVpomembnapristabilizacijikolena obsprednjisubluksaciji,negledenakot fleksije,terprinotranjirotacijiinfleksiji, manjšiod35°(10).Doddsinsodelavciso ugotovili,dajeALVizometričnamed0°in 60°fleksije,medtemkoseskrajšapriflek- sijimed60°in90°inzunanjirotacijikole- na (11). Pri pokrčenem kolenu med 30° in 90°inhkratniforsiraninotranjirotaciji se ALVnapneterpri temstabilizira tudi lateralnimeniskus,nakateregajepriraš- čena(12).RaziskavepovezujejoALVzavul- zijskopoškodboanterolateralnegapredela platojagolenicepriSegondovemzlomu,kar kaže nanjenpomenpristabilizacijikole- na. ZimunohistokemičnoanalizosovALV zaznalitudiprepletperifernihživcev,kar bi lahkokazalonaproprioceptivnovlogo vkolenu (8). POšKODBa aNTEROLaTERaLNE vEZI IN POSLEDICE NajpogostejejeALVpoškodovanaskupaj sSKV.MehanizempoškodbeALVjenajveč- kratpodobenalienakmehanizmupoškod- beSKV,sklasičnokombinacijoabdukcije kolena(valgus)innotranjerotacijegolenice. BolnikispoškodboALVimajonajvečkrat težavezanteriornoinrotacijskonestabil- nostjokolenapri90°fleksiji. Raziskavesopokazale,dasemestopri- rastiščaALVnaproksimalnemdelugoleni- ceskladazmestomiztrganjapriSegondo- vemzlomu,karkaže,dabilahkoSegondov zlompredstavljalkostnoavulzijoALV(4). Segondovzlomjeavulzijskapoškodbaan- terolateralnegaplatojagoleniceinvezina lateralnistranikolenskesklepneovojnice, kijopogostospremljarupturaSKV.Pogo- stojepridruženatudipoškodbalateralnega meniskusa.Nastanezaradiforsiranenotra- njerotacijeinvarusstresapriflektiranem kolenu(13). DIaGNOSTIKa aNTEROLaTERaLNE vEZI PoškodboALV,kilahkospremljapoškodbo SKV,težkougotovimosamoskliničnimpre- gledom.Nanjoposumimoprizeloizraženi notranjerotacijskinestabilnostikolena,kar ocenimosPivotshifttestom(12).Priizo- liranipoškodbiSKVjepovečanpomikgole- nicenavzpred,karugotovimospredalčnim testom,Pivotshifttestpanivednopoziti- ven.VprimeruhkratnepoškodbeSKVin ALVpajePivotshifttestmočnopozitiven, karjenajboljšikliničnipokazateljpoškod- beALV.Testjepozitiven,čepridedoante- riornesubluksacijegolenice.Polegklinič- negapregledastametodiizborazapotrditev poškodbeALVUZinMRI.VprimeruSegon- dovega zloma lahko poškodbo potrdimo tudizRTG(slika2).Claesinsodelavciso ALVzUZnajboljeprikazalitersledilinje- nempotekuv90°fleksijikolenainnotra- njirotacijigolenice(14).ZMRIsopoškodbo ALVvvečiniprimerovprikazalikotzadebe- litevsrednjetretjinelateralnegadelakolen- 26 NikŽlak,LukaVitez,MarijaHribernik,MatejDrobnič ana to mi ja in kli nični po men an te ro la te ral ne … Segondov zlom L Sli ka 2. RTGslikaSegondovegazloma(9). skeovojnice.PoškodboALVjelažjepotrditi vakutnifazi,takojpopoškodbi,kotpavkro- ničnifazi,kosevezžedelnozaraste (8,14). ZDRavLJENJE Konzervativnozdravljenjeakutnepoškod- beALVjeenakokotkonzervativnozdravlje- njeakutnepoškodbeSKV.Svežopoškodbo SKVinALVtakozdravimokonzervativno spočitkom,hlajenjem,kompresijoindvi- gom(angl.rest,ice,compression,elevation, RICE).Vprimeruizliva,kioviragibanje, skleptudipunktiramo.Kadarsopoškodo- vanešedrugevezi,kolenotudiimobilizi- ramozlongetoaliortozo.Kosepričnepo- škodba umirjati, poškodovanec prične zvajaminaraščajočejakosti.Poosmihted- nihlahkopričnepostopnoopravljatiobi- čajne dejavnosti. Znotrajsklepno ležeča SKVsepopretrganjuspontanonikoline zaraste.ALV,kijedelsklepneovojnice,se spontanozaceli,aostaneoslabelainpodalj- šana. KirurškorekonstrukcijoSKVnajvečkrat opravimozuporaboznotrajsklepnihtehnik, za razlikood rekonstrukcijeALV, kjer se uporabijozunajsklepnetehnike.Topome- ni,danadsklepnoovojniconapeljemote- tivo,mišičnoovojnico,umetni material ali darovalskovez,kiimapodobnolegoin funk- cijo kotizvornaALV.Nedvoumnihsmernic, kibidoločale,daseobrekonstrukcijiSKV hkratirekonstruiratudiALV,šeni. Lamaireježeleta1967predstavilkom- binacijo zunajsklepne in znotrajsklepne tehnikepribolnikihskroničnimipoškod- bami SKV. Pri zunajsklepni tenodezi se uporabidistalnipasfascijelatenaGerdi- jevemtuberklu,kisegapostavipodLKV in nato navije proksimalno skozi femo- ralnikanal(15).VdrugiraziskaviKanndy in sodelavcizazunajsklepnotenodezopri- poročajopresadektetivem.gracilis alim. semitendinosus (16).Zunajsklepnakorekci- jaALVobrekonstrukcijiSKVdodakolenu rotacijskostabilnost,vendarhkratilahko povzročizapleta,kotstatogostinlateralna bolečinazdegenerativnimispremembami (17,18).Združenaskupinastrokovnjakov svetuje,dasezarekonstrukcijoALVupo- rabikitnipresadek,kijepritrjennaanatom- skoustreznomestonastegneniciin venem alidvehsnopih(trikotnaoblika,δ-aliY-kon- strukcija)prehajanagolen(slika 3)(9).Do- datneraziskave,kisospremljalekombini- ranorekonstrukcijoSKVinALVdveletipo operativnemposegu,sopokazale,dajeto učinkovita metoda brez posebnih zaple- tov (19).Sonnery-Cottedinsodelavciso celo dokazali, da kombinirana rekonstrukcija SKVinALVzmanjšamožnostpropadapre- sadkaSKVza2,5−3,1-kratinprivrhunskih športnikihpovečaverjetnostvrnitvenara- venpredpoškodbo(20).Kljubtemusona področju rekonstrukcije ALV in njenem vplivunarotacijskonestabilnostkolenapo- trebnešedodatneraziskaveindolgotraj- nejšapooperativnaanaliza. Primerjava izolirane rekonstrukcije SKVterkombiniranerekonstrukcijeSKVin ALVzzunajsklepnotenodezopriizoliranih 27MedRazgl.2019;58(1): ALV SKV LKV Sli ka 3.Kombiniranarekonstrukcijasprednjekrižne veziinanterolateralneveziterprikazpotekalateral- nekolateralnevezi(9).SKV−sprednjakrižnavez, LKV−lateralnakolateralnavez,ALV−anterolateral- navez. poškodbahSKVjepokazalamajhnerazli- ke(21).Zunajsklepnatenodezajepotrebna za ohranitev funkcije kolena v primeru huderotacijskenestabilnosti,privrhunskih športnikih,kjerjekolenorotacijskoobreme- njeno(smučanje,odbojka,nogomet,ragbi idr.),inprirevizijskihoperacijahpoponov- nihpoškodbah.Naredimojotudipripoško- dovancihzmočnopozitivnimPivotshift testominSegondovimzlomom.Zrekon- strukcijoALVobrekonstrukcijiSKVzelo zmanjšamoverjetnostponovnegapretrga- njapresadkovSKV(9,20,21). ZaKLJUČEK ALVjestrukturavkolenskisklepniovojni- ciznatančnodoločenimpotekom(4).Čeda- ljevečraziskavpoudarjanjenovlogopri zagotavljanjuanterolateralneinrotatorne stabilnosti kolena (7, 8, 10, 15, 22). Pri poškodbahSKVzmočnopozitivnimPivot shift testomjetrebapreveritimorebitno hkratnopoškodboALV(12).Diagnozonaj- večkratpostavimoklinično.Radiološkosta namvnajvečjopomočpatognomoničenSe- gondovznakinMRI(4,8,22).Zaradispred- njeinrotacijskenestabilnostikolena,kije največjav90°fleksiji,jepriaktivnipopu- lacijipriporočljivakirurškarekonstrukcija SKVzzunajsklepnokorekcijo(rekonstruk- cijoALV).Kljubtemudanatančnihsmernic ni,jezunajsklepnakorekcijapriporočljiva predvsemvprimeruhuderotacijskenesta- bilnostiinprirevizijskihoperacijahpopo- novnihpoškodbah(22).Vzadnjemobdobju je bila pozornost strokovne javnosti us- merjenapredvsemvmorfološkeraziskave ALV,zanatančnopotrditevnjenefunkcije pasopotrebnenadaljnjebiomehanskera- ziskave. 28 NikŽlak,LukaVitez,MarijaHribernik,MatejDrobnič ana to mi ja in kli nični po men an te ro la te ral ne … LITERaTURa 1. LenartIF.Zvezeinvezispodnjeekstremitete:kolenskisklep.In:KobeV,DeklevaI,LenartIF,etal.Anatomija: skriptazaštudentemedicine.Del1,kosti,sklepi,mišice.Ljubljana:Medicinskafakulteta;2008.p.127−30. 2. Veselko,M.Poškodbekolena.In:SmrkoljV.Kirurgija.Celje:GrafikaGracer;2014.p.1493−7. 3. AmisAA.Anterolateralkneebiomechanics.KneeSurgSportsTraumatolArthrosc.2017;25(4):1015−23. 4. ClaesS,LuyckxT,VereeckeE,etal.TheSegondfracture:a bonyinjuryoftheanterolateralligamentofthe knee.Arthroscopy.2014;30(11):1475–82. 5. ClaesS,VereeckeE,MaesM,etal.Anatomyoftheanterolateralligamentoftheknee.JAnat.2013;223(4): 321−8. 6. CavaignacE,AncelinD,ChironP,etal.Historicalperspectiveonthe“discovery”oftheanterolateralligament oftheknee.KneeSurgSportsTraumatolArthrosc.2017;25(4):991−6. 7. VincentJP,MagnussenRA,GezmezF,etal.Theanterolateralligamentofthehumanknee:ananatomicand histologicstudy.KneeSurgSportsTraumatolArthrosc.2012;20(1):147−52. 8. VanderWattL,KhanM,RothrauffBB,etal.Thestructureandfunctionoftheanterolateralligamentofthe knee:a systematicreview.Arthroscopy.2015;31(3):569−82. 9. Sonnery-CottetB,DaggettM,FayardJM,etal.AnterolateralLigamentExpertGroupconsensuspaperonthe managementofinternalrotationandinstabilityoftheanteriorcruciateligament-deficientknee.JOrthop Traumatol.2017;18(2):91−106. 10. ParsonsEM,GeeAO,SpiekermanC,etal.Thebiomechanicalfunctionoftheanterolateralligamentofthe knee.AmJSportsMed.2015;43(8):669−74. 11. DoddsA,HalewoodC,GupteC,etal.Anterolateralligament:anatomy,lengthchangesandassociationwith theSegondfracture.BoneJointJ.2014;96-B(3):325–31. 12. LubowitzJH,ProvencherMT,BrandJC,etal.Thekneeanterolateralligament.Arthroscopy.2014;30(11):1385−8. 13. ArnejaSS,FureyMJ,AlvarezCM,etal.Segondfractures:notnecessarilypathognomonicofanteriorcruciate ligamentinjuryinthepediatricpopulation.SportsHealth.2010;2(5):437–9. 14. ClaesS,BartholomeeusenS,BellemansJ.Highprevalenceofanterolateralligamentabnormalitiesinmagnetic resonanceimagesofanteriorcruciateligament-injuredknees.ActaOrthopBelg.2014;80(1):45–9. 15. RamanirakaNA,SaunierP,SiegristO,etal.Biomechanicalevaluationofintra-articularandextra-articular proceduresinanteriorcruciateligamentreconstruction:a finiteelementanalysis.ClinBiomech.2007;22(3): 336−43. 16. KennedyMI,ClaesS,FusoFA,etal.Theanterolateralligament.AmJSportsMed.2015;43(7):1606−15. 17. DejourD,VanconcelosW,BoninN,etal.Comparativestudybetweenmono-bundlebone-patellartendonbone, double-bundlehamstringandmono-bundlebone-patellartendon-bonecombinedwitha modifiedLemaire extra-articularprocedureinanteriorcruciateligamentreconstruction.IntOrthop.2013;37(2):193–9. 18. DevittBM,BouguennecN,BarfodKW,etal.Combinedanteriorcruciateligamentreconstructionandlateral extra-articulartenodesisdoesnotresultinanincreasedrateofosteoarthritis:a systematicreviewandbest evidencesynthesis.KneeSurgerSportsTraumatolArthrosc.2017;25(4):1149−60. 19. Sonnery-CottetB,ThaunatM,FreychetB,etal.Outcomeofa combinedanteriorcruciateligamentandante- rolateralligamentreconstructiontechniquewitha minimum2-yearfollow-up.AmJSportsMed.2015;43(7): 1598–605. 20. Sonnery-CottetB,SaithnaA,CavalierM,etal.Anterolateralligamentreconstructionisassociatedwithsigni- ficantlyreducedACLgraftruptureratesata minimumfollow-upof2years:a prospectivecomparativestudy of502patientsfromtheSANTIstudygroup.AmJSportsMed.2017;45(7):1547−57. 21. IbrahimSA,ShohdyEM,MarwanY,etal.Anatomicreconstructionoftheanteriorcruciateligamentofthe kneewithorwithoutreconstructionoftheanterolateralligamenta randomizedclinicaltrial.AmJSportsMed. 2017;45(7):1558−66. 22. GuentherD,GriffithC,LesniakB,etal.Anterolateralrotatoryinstabilityoftheknee.KneeSurgSportsTraumatol Arthrosc.2015;23(10):2909−17. Prispelo13. 12. 2017 29MedRazgl.2019;58(1): 30 MarkJovanović1,MartaCvijić2 No vej še ob li ke elek tro sti mu la ci je srca NovelApproachestoCardiacPacing IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:elektrostimulacijasrca,podkožnivsadnikardioverterdefibrilator,nosljivizunanji kardioverterdefibrilator,brezelektrodnisrčnispodbujevalnik,modulatorsrčnekontraktilnosti Žepredpribližno60letisejespojavomprvegasrčnegaspodbujevalnikainkasnejetudi vsadnegakardioverterdefibrilatorjavkliničnipraksipostavilglavnisteberzdravljenja motenjsrčnegaritma.Zbliskovitimrazvojemračunalnišketehnologijenapodročjuelek- trostimulacijesrcasmopridobilinovesodobnenaprave,medkaterimijepomembnoiz- postavitinapravozabiventrikularnoelektrostimulacijosrca,kiseuporabljazazdravlje- njeskupinebolnikovznapredovalimsrčnimpopuščanjem.Kljubštevilnimprednostim tehnapravpasmosesrečalitudisštevilnimioviramiprinjihoviuporabiinnjihovimi pomanjkljivostmi,karjeraziskovalcespodbudilokiskanjunovih,alternativnihrešitev. Vzadnjemdesetletjusosenapodročjuelektrostimulacijesrcapojavilinovipristopi,ki soodpraviliomejitveklasičnihnapravinsosevkliničnihraziskavahžeizkazalikotpo- tencialnouporabni.Podkožnivsadnikardioverterdefibrilator,nosljivizunanjikardiover- terdefibrilator,brezelektrodnisrčnispodbujevalnik inmodulatorsrčnekontraktilno- sti predstavljajonovejšeoblikeelektrostimulacijesrca.Včlankusopredstavljeneomejitve inpomanjkljivostiklasičnihnaprav,osnovnanačeladelovanjanovejšihoblikelektrosti- mulacijesrca,njihoveindikacijeterkontraindikacijeinprimerjanenjihoveprednostiter slabostisklasičniminapravami. aBSTRaCT KEYWORDS:artificialcardiacpacing,subcutaneousimplantablecardioverter-defibrillator,wearable cardioverter-defibrillator,leadlesspacemaker,cardiaccontractilitymodulation Theinventionofcardiacpacingandimplantablecardioverter-defibrillatoroccurredap- proximately60yearsago;nowadaysbothdevicesarestillthemainstaytreatmentfor cardiacarrhythmia.Inrecentyears,thequickdevelopmentofcomputertechnologyhas ledtothedesignofadvanceddeviceswithcomplexalgorithms,andcardiacresynchro- nizationtherapybeingofgreatestimportanceinthetreatmentofasubgroupofpatients whosufferfromadvancedheartfailure.Despitetheinitialenthusiasmfortechnologi- caladvancesincardiacpacingdevices,manylimitationsandimplantation-relatedcom- plicationswererecognizedandencouragedmedicalscientiststofindnewsolutions.Inthe lastdecade,manyattemptstoovercomedevice-relatedbarriershaveresultedinnovel 1 MarkJovanović,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; jovanovicmark9@gmail.com 2 Dr.MartaCvijić,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana 31MedRazgl.2019;58(1):31–41 • Pregledni članek pletiobvsaditviinizpostavljenostsevanju, omejitvepriizboruustreznihkandidatov, neustreznoproženjeICDitd.)(2,3). Vzadnjihdesetihletihsosenapodročju elektrostimulacije srca pojavile številne novosti, ki so se v kliničnih raziskavah izkazalekotpotencialnouporabnepriod- pravljanju omejitev klasičnih naprav za elektrostimulacijo, kot sta prvotni srčni spodbujevalnikinICD(3).Včlankuželimo predstavitinovejšeoblikeelektrostimula- cije,kotsopodkožnivsadnikardioverterde- fibrilator (angl. subcutaneous implantable cardioverterdefibrillator,S-ICD),nosljivizu- nanjikardioverterdefibrilator(angl.wearab- lecardioverterdefibrillator,WCD),brezelek- trodnisrčnispodbujevalnik(angl.leadless pacemaker)inmodulatorsrčnekontraktil- nosti(angl.cardiaccontractilitymodulation, CCM),kisovSlovenijišeleprišlevupora- boalibodokmalu. PODKOŽNI vSaDNI KaRDIOvERTER DEFIBRILaTOR TransvenskavstavitevICDjeinvazivnipo- seg,kijepovezanspovečanimtveganjem zazaplete.Zapletisolahkonenadni,pove- zanissamovstavitvijo(poškodbavelikih žil,krvavitev,pnevmotoraks,hematotoraks, tamponada srca, predrtje srčne mišice), ali pa se lahko pojavijo kadarkoli v času po vstavitviICD(premikielektrod,poškod- ba/zlomelektrode,venskatrombozazgor- nje okončine, okužba ležišča baterije ali elektrod).Gledenapodatkeizliteratureje priS-ICDdeležzgodnjihzapletov,poveza- nihzelektrodami,pomembnonižji(4).Kot dolgoročniproblemjepotrebnoizpostavi- 32 MarkJovanović,MartaCvijić No vej še ob li ke elek tro sti mu la ci je srca approachesinpacingandthedevelopmentofalternatives,suchasthesubcutaneousim- plantablecardioverter-defibrillator,wearablecardioverter-defibrillator,leadlesspacema- ker,andcardiaccontractilitymodulation.Thefollowingarticlepresentslimitationsand implantation-relatedcomplicationsofclassicdevices,describesalternativesanddiscus- sestheirbasicmechanismsoffunctioning,theirindications,contraindications,andcom- parestheiradvantagesanddisadvantagesoverclassicdevices. UvOD Prviposkusiuporabezunanjeelektrostimu- lacijezaspodbujanjesrcasegajovprvopo- lovico20.stoletja(1).Leto1958označuje- mokotzačetekelektrostimulacijesrca,saj sotakratvstaviliprvisrčnispodbujevalnik. Razumevanje motenj ritma in napredki v računalniški tehnologiji so v 70. letih prejšnjegastoletjapripeljalidorazvojapr- vegavsadnegadefibrilatorja.Vsadnikar- dioverter defibrilatorji (angl. implantable cardioverterdefibrillator,ICD)sovklinično uporaboprišlipoletu1980.Odtakratdo danesjeICDpostaltemeljnikamenzdrav- ljenjanenadnesrčnesmrti,sajjepomembno zmanjšalcelokupnoumrljivosttakovpri- marnikotvsekundarnipreventivi.Vzad- njih30letihjetehnologijanapodročjuelek- trostimulacijeizjemnonapredovalaindanes imamonavoljosodobnenaprave,kivsebu- jejozmogljivediagnostičnealgoritme,mož- nostnadzoranadaljavo(angl.telemonito- ring) inmožnostuporabeMRI.Hkrati je prišlotudidorazvojanapravzabiventriku- larnoelektrostimulacijosrca(angl.cardiac resynchronizationtherapy,CRT),kijihupo- rabljamo za zdravljenje napredovanega simptomatskega srčnega popuščanja pri bolnikihsširokimikompleksiQRSinizti- snimdeležemlevegaprekata<35%(2).CRT namomogoča, da shkratnimproženjem vobehprekatihdosežemousklajenokrče- njeprekatovinizboljšanjeiztisnefunkci- jelevegaprekataterposledičnoizboljšanje funkcionalne zmogljivosti in preživetja bolnikov s srčnim popuščanjem. Kljub izredniučinkovitostinapravzaCRTpajih spremljajotudimnogepomanjkljivosti(za- titudiokužbesistemaICD,kibodoverjet- novprihodnostivsepogostejše,sajimana- pravozaelektrostimulacijovstavljenovse večljudizvstavljenimitudidrugimiumet- nimi materiali, z večjim tveganjem za okužbepajepovezanotudimenjavanjeiz- trošenebaterije.Vprimeruokužbesistema ICDaliodpovedielektrodejepotrebnood- stranitielektrodo,karjepravtakopoveza- nozmožnostjododatnihzapletov(do1%), vendarznizkoumrljivostjo(do0,3%vcen- trihzizkušenimosebjem)(5).Gledenaome- njenepomanjkljivostiklasičnegasistema ICDseS-ICDzelektrodoizvensrčnihvotlin inžilnegasistemazdizanesljivainvarna alternativatransvenskivstavitviICD,pred- vsempribolnikihznenormalnimpotekom osrednjih ven, bolnikih z okužbami na vstavljenihICDinimunskooslabljenih bol- nikih(6,7).Vsibolniki,kisokandidatiza 33MedRazgl.2019;58(1): vstavitev S-ICD, morajo poleg klasičnih kriterijevzavstavitevICDizpolnjevatiše dodatnekriterije,kisonatančnejeopisani vtabeli1. SistemS-ICDvsebujepulznigenerator intripolarnoparasternalnoelektrodo,kiima dve komponenti za zaznavanje, eno pro- ksimalnoobksifoidnemizrastkuindrugo distalnoobmanubriosternalnemstiku,ter vmesnokomponentozadefibriliranje(sli- ka1).Pulznigeneratorjevstavljenpodkožo medpetiinšestimedrebrniprostortermed sprednjoinsrednjoaksilarnolinijo.Elektro- daleživzporednozlevimrobomprsnicein približno1–2 cmstranodnje. PredvstavitvijoS-ICDjenajprejpotreb- noizbratibolnike,prikaterihboS-ICDpri- mernozaznavalelektričnoaktivnostsrca. Za izbiro kandidatov se uporablja prese- jalni test,prikateremlahkossnemanjem Ta be la 1. Trenutneindikacijeinomejitvepriizbirikandidatovzapodkožnivsadnikardioverterdefibrilator (11,12). S-ICD –podkožnivsadnikardioverterdefibrilator(angl.subcutaneousimplantablecardioverterde- fibrillator),ICD –vsadnikardioverterdefibrilator(angl.implantablecardioverterdefibrillator),CRT –na- pravazabiventrikularnoelektrostimulacijosrca(angl.cardiacresynchronizationtherapy). S-ICD kot prva iz bi ra Otrociinodraslis prirojenosrčnoboleznijobrezvenskegadostopa Pridobljenastenozaaliobstrukcijaosrednjihven EndokarditisaliokužbanapraveICDv preteklosti Bolnikinadializi,imunskooslabljenibolniki,bolnikiz rakom,bolnikis stalnimosrednjimkatetrom Kandidatizapresaditevsrca S-ICD kot smi sel na iz bi ra Mladibolnikiz aktivnimživljenjskimslogominpričakovanodolgoživljenjskodobo Dednigenetskiaritmogenisindromi(sindromzgodnjerepolarizacije) Umetnasrčnazaklopka(tveganjazaokužbo) Ome ji tve pri iz bi ri S-ICD NeuspešenpresejalnitestustreznegazaznavanjakompleksovQRSpredvsaditvijo Simptomatskabradikardija,kizahtevastalnoelektrostimulacijosrca Poprejvstavljenunipolarnispodbujevalnik(motnjev zaznavi) Bolnikis srčnimpopuščanjem,kisokandidatizavstavitevCRT Ponavljajočaseobstojnamonomorfnaprekatnatahikardija,kiseprekinjaz antitahikardnoelektrostimulacijo Anatomskeposebnosti:suhibolnikiz malopodkožnegamaščevja,lijakastprsnikoš paS-ICDgledenaalgoritemrazpoznave omogočaločevanjemednadprekatnimiin prekatnimitahikardijamiinnatoustrezno sprožidefibrilacijovprimeruprekatneta- hikardije.Konapravazaznaprekatnoari- tmijo,lahkosprožidopetzaporednihbifaz- nihšokovzmaksimalnoenergijo80J. S-ICD neomogočaantitahikardneelektrostimu- lacije,lahkopazagotovikratkotrajnoelek- trostimulacijo(sfrekvenco50utripov/min za30 s)posproženemšokuvprimeruasi- stolije,kijedaljšaod3,5s.Trenutnodostop- nipodatkikažejo,dajeS-ICDzeloučinko- vit pri prekinitvi življenjsko ogrožajoče prekatnemotnjeritma(9). Čepravjeenergijašokov,kijihprožiS-ICD (80J),višjavprimerjavizenergijošokov klasičnegaICD(20–35J),sejeizkazalo,da S-ICDpovzročimanjpoškodbnaoslabelem srcu,sajseenergijašokaenakomernopo- razdelipocelotnisrčnimišici(10).Natanč- nejša primerjava ostalih osnovnih razlik medICDinS-ICDjeprikazanavtabeli2. NOSLJIvI ZUNaNJI KaRDIOvERTER DEFIBRILaTOR WCDponujaštevilnerešitvepripreprečeva- njunenadnesrčnesmrtivčasovnihoknih, kovstavitevklasičnegaICDpotrenutnove- ljavnihsmernicahni indicirana (npr.ne- posrednoporevaskularizaciji)oz.jekon- traindicirana(npr.aktivneokužbe)(13). Kot primerlahkonavedemo,dajepotrenutnih evropskih smernicah za diagnostiko in zdravljenjesrčnegapopuščanjapriporočena vstavitevICDšele40dnipomiokardnem infarktupritistihbolnikih,kiimajoishe- mičnokardiomiopatijovfunkcijskemraz- reduIIaliIIIpolestviciNYHA(NewYork HeartAssociation)ziztisnimdeležemle- vegaprekata≤ 35%.Tveganjezanenadno srčnosmrtjepritehbolnikihvzgodnjem poinfarktnemobdobjusicerpovečano,ven- dardosedanjeraziskavenisopokazalepo- membnegaznižanjacelokupneumrljivosti obvstavitviICDvzgodnjempoinfarktnem obdobju(13–15). 34 MarkJovanović,MartaCvijić No vej še ob li ke elek tro sti mu la ci je srca površinskegaEKGposrednoprekoampli- tudekompleksaQRSnapovemo,aliboS-ICD primerno zaznaval električno aktivnost srca.Ocenjujese,danajbibilopribližno 85%bolnikovzindikacijozavstavitevkla- sičnegaICDhkratiprimernihtudizavsta- vitevS-ICD(8). S-ICDanalizirasrčniritemizenegaiz- medizbranihvektorjevzaznavanja,kiseob- likujejomedelektrodo inpulznimgene- ratorjem(slika1).Gledenanjihovo lego poznamo tri različne vektorje: primarni vektor(odproksimalnegadelaelektrodedo pulznegageneratorja),sekundarnivektor (odvrhaelektrodedopulznegageneratorja) teralternativnivektor(odvrhadoproksi- malnegadelaelektrode). Pulznigeneratorvsebujealgoritem,ki omogočirazlikovanjemednadprekatnimi in prekatnimi tahikardijami. S-ICD ima možnostrazpoznaveinprekinitvemotnje ritmavdvehrazličnihobmočjih,kiseindivi- dualno nastavitamed170in250utripov/min. V brezpogojnem območju (običajno nad 210utripov/min)S-ICDsprožidefibrilacijo negledenamotnjoritma.Vpogojnemob- močju(običajnomed180in210utripov/min) Sli ka 1. RTG podkožnega vsadnega kardioverter defibrilatorjapribolniciz dekstrokardijo.G –pulzni generator,S –sekundarnivektor,P –primarnivek- tor,A –alternativnivektor,E –parasternalnaelek- troda. NapravaWCDjesestavljenaiznoslji- veobleke,kiimavgrajeneštiriprosteelek- trodeintrilepilneelektrode,dvezadajin eno vprojekcijisrčnekonice.Vsakaelektroda vsebujedesetkapsul,napolnjenihzgelom, kisesprostijoobproženjušoka.Polegoble- ke zelektrodamisestavljaWCDtudiohišje defibrilatorja,nakateremnajdemogumbza izklopalarma,kondenzatorinzaslonzapri- kazEKG(slika2).Obstojnostbaterijejepri- bližno24ur.KoWCDzaznaprekatnota- hikardijoaliprekatnofibrilacijo,naprava sprožialarmvoblikivibracijinzvoka.Če v20 sodnastankaalarmabolniknepriti- snegumba,napravasprožišok.WCDlah- koprožidopetbifaznihzaporednihšokov z energijo150 J in lahko zaznaprekatno tahikardijoaliprekatnofibrilacijov5–10 s odčasanjeneganastanka.Opazovalne,ne- randomiziraneraziskavesopokazalenižjo umrljivost pri bolnikih po miokardnem infarktuali revaskularizaciji,kisonosili WCD(16, 17). 35MedRazgl.2019;58(1): Ta be la 2. Osnovnerazlikemedpodkožnimvsadnimkardioverterdefibrilatorjeminvsadnimkardioverter defibrilatorjem(12).S-ICD –podkožnivsadnikardioverterdefibrilator(angl.subcutaneousimplantablecardio- verterdefibrillator),ICD –vsadnikardioverterdefibrilator(angl.implantablecardioverterdefibrillator),RTG – rentgenskoslikanje. S-ICD ICD Elektrodeznotrajsrcainžil ne da Zapletiobvsaditvi redki pogostejši KontrolniRTGprsnihorganovpovsaditvi nipotreben obvezen Okužbevstavljenenaprave nižjetveganje, višjetveganje, lažjeobvladljive težjeobvladljive Poškodbasrčnemišiceobproženjudefibrilacije zanemarljiva večja Deležbolnikov,primernihzavsaditev približno90% skorajvsi Neustreznoproženjedefibrilacije 4–25% 20–30% Čas,potrebenzaproženjedefibrilacije 0,14–0,20s 0,07–0,09s Sposobnostelektrostimulacije ne da Antitahikardnaelektrostimulacija ne da Spremljanjepreddvornihmotenjritma ne da Velikostpulznegageneratorja 69 cm3/145 g 30 cm3/70 g Obstojnostbaterije do5let do10let Stroški visoki srednji/nizki A B C D Sli ka 2. Sestavnidelinosljivegazunanjegakardio- verterdefibrilatorja.A –nosljivaobleka,B –v nosljivo oblekovgrajeneštiriprosteelektrode,C –v nosljivo obleko vgrajene tri lepilne elektrode, D – ohišje defibrilatorja. Dosedanjekliničneraziskavesopodpr- leuporabnostinučinkovitostWCDvna- slednjihprimerih(17–19): • UporabaWCDjesmiselna,kadarjebolnik glede na trenutno veljavne smernice kandidatzavstavitevICD,hkratipajepri njemprisotnaaktivnaokužba. • Pribolnikihpomiokardneminfarktuin zmočnoznižanimiztisnimdeležemlah- koWCDslužikotpremostitvenaterapija prvih40dnipomiokardneminfarktudo vstavitveICD. • Zaščitabolnikovzmočnoznižanimizti- snimdeležemlevegaprekataprednena- dnosrčnosmrtjoprvih90dnipokirurški aliperkutanirevaskularizaciji,kovstavitev ICDniizboljšalacelokupnegapreživet- jabolnikov. • Prvetrimeseceponovougotovljenem srčnempopuščanju zmočno znižanim iztisnimdeležeminuvedbizdravljenja zzdravili,kojenapovedizidaizboljšanja funkcijelevegaprekatašeneopredeljena. • Kotpremostitvenozdravljenjevakutni faziboleznipritistihkardiomiopatijah zmočnoznižanimiztisnimdeležemle- vegaprekata, ki se lahkopopravijopo zdravljenju z zdravili (poporodna kar- diomiopatija, stresna kardiomiopatija, miokarditis,alkoholnakardiomiopatija, kardiomiopatijapocitotoksičnihzdravi- lih). • WCDlahkoslužikotpremostitvenozdrav- ljenjedopresaditvepribolnikih,kisokan- didatizapresaditevsrca. UporabaWCDnipriporočenavnaslednjih primerih(17,19,20): • Ko je tveganje za smrt zaradidrugega vzrokabistvenovečjekottveganjezane- nadnosrčnosmrt(tosopredvsembolniki, prikaterihpričakovanaživljenjskadoba nepresegašestmesecev). • Pribolnikihssrčnimspodbujevalnikom, nastavljenimnaunipolarninačinspod- bujanja(vtemprimerulahkoWCDneu- streznozaznavamotnjesrčnegaritma). • Nezmožnost bolnika, da se odzove na zvočnialarmWCD. NajvečjaprednostWCDvprimerjavizICD jepravgotovoodsotnostzapletov,poveza- nihzvstavitvijodefibrilatorja,sajprina- mestitviWCDniposegovvtelo,hkratipa segalahkokadarkolienostavnoodstrani. Pravtaenostavnaodstranitevnapravepa jepovezanaznjenoglavnopomanjkljivost- jo,insicerslabimsodelovanjembolnikov. RezultatievropskegaregistraWCDsopo- kazali,davskorajpolovicicentrov,kjerže uporabljajoWCD,slednjegabolnikinosijo manjkot90%časa(20,21).Kotrazlognaj- večkrat navajajo neudobnost naprave in slabšokakovostspanja.Naslednjipomanj- kljivostistarazmeromadolgoobdobjemed zaznavomotnje ritma in prožitvijo šoka (okoli45–55 s)ternezmožnostelektrosti- mulacijesrcapoproženemšokuWCD.Hkra- ti pajezvsakoprožitvijošokapotrebnoza- menjatiWCD(20). BREZELEKTRODNI SRČNI SPODBUJEvaLNIK Vstavitevsrčnegaspodbujevalnikajeedi- naoblikazdravljenjabradikardnihmotenj ritmainseuspešnouporabljažepribližno 50let.Kljubsvojiterapevtskiučinkovitosti paprinašatudinekaterezapleteinpomanj- kljivosti,kisonajvečkratpovezanizvstavi- tvijotransvenskihelektrodingeneratorja. Pogostost zapletovvperioperativnem in zgodnjempooperativnemobdobjupovsta- vitvispodbujevalnika(hematom,premiki elektrod,motnjevinterakcijigeneratorjain elektrod,lokalneinsistemskeokužbe,pnev- motoraksitd.)znašaponekaterihkliničnih raziskavahtudido10%(22).Vzadnjemde- setletjujerazvojnapodročjuelektronike spodbujevalnikaomogočilzmanjšanjeve- likostinapravevzgoljkapsuloinnjenovsta- vitevprekovenskegakatetraizfemoralne venevdesni prekat (slika3). Takobrez- elektrodnisrčnispodbujevalnikpredstavlja dobroalternativoklasičnemu,sajjeuspel 36 MarkJovanović,MartaCvijić No vej še ob li ke elek tro sti mu la ci je srca less cardiac pacemaker) inMedtronicMi- craTM TPS(angl.transcatheterpacingsystem). Tretjispodbujevalnik,kiješevfazipreiz- kušanja,pabolahkosodelovaltudisS-ICD, karboomogočilokombinacijotrajneelek- trostimulacijesrcainantitahikardnotera- pijo.Sskupnoobdelavopodatkovoelek- trični aktivnosti srca se pričakuje boljša razpoznavamotenjritmainmanj neustrez- nih šokovdefibrilatorja(26). Vzadnjihevropskihsmernicahozdrav- ljenjussrčnimispodbujevalnikiinCRTiz leta2013možnostuporabeelektrodnega srčnegaspodbujevalnikapribolnikihzbra- dikardnomotnjoritmašenibilaomenjena. Gledenatrenutnepodatkeraziskavsevsta- vitevbrezelektrodnegasrčnegaspodbuje- valnikazdismiselnapribolnikih,ki(26,27): • jimzadostujeleprekatnaelektrostimu- lacija(kroničnaatrijskafibrilacijazbradi- kardnimodgovorom,napredovaliatrio- ventrikularniblokprislabšepokretnih bolnikih,nepojasnjenesinkopeindoka- zanamotnjaprevajanjazelektrofiziološko preiskavo), • imajovisokotveganjezaokužboalipo- navljajočeseokužbespodbujevalnika, • imajoomejenvenskidostop, • soimelivečkratnoodstranitevklasičnega spodbujevalnikavpreteklosti,ali • somladi,telesnoaktivnibolniki,kipotre- bujejosamoprekatnoelektrostimulacijo. Priizbiribolnikovmoramobitipozornitudi nadoločeneomejitve,kisopovezanezbrez- elektrodnimsrčnimspodbujevalnikom;ta namrečniprimerenzabolnikezboleznijo sinusnegavozlainmotnjoprevajanjaatrio- ventrikularnegavozla,sajtibolnikipotre- bujejosočasnoelektrostimulacijopreddvo- rovinprekatov.Pomembnajedobraizbira kandidatov,daseizognemoperikardnemu izlivuinperforacijisrca,kistanajpomemb- nejša zapleta vstavitve brezelektrodnega srčnegaspodbujevalnika(27,28).Trenutno šenimamozadostnihpodatkov,aliselah- kovstavivečspodbujevalnikovvprekatin 37MedRazgl.2019;58(1): zmanjšatipogostostzapletovskorajzapo- lovico. V dosedanjih raziskavah je brez- elektrodni srčni spodbujevalnik pokazal spodbudne rezultate glede varnosti in učinkovitosti,kistaprimerljivisklasičnim spodbujevalnikom(23–25).Napravazabrez- elektrodnosrčnospodbujanje imaobliko majhnekapsule,vkateristapulznigene- ratorinelektroda,nakonicikapsulepaje sistem za pričvrstitev elektrode v srčno mišicodesnegaprekata(slika3,slika4). V klinični uporabi sta trenutno dva brezelektrodnasrčnaspodbujevalnika,St. JudeMedicalNanostimTM LCP(angl.lead- Sli ka 3. RTGpostopkavstavitvebrezelektrodnega srčnegaspodbujevalnikav konicodesnegaprekata. Naslikividimovenskikateterinvodiliv spodnjivotli veni,s katerimisejeizvajalavstavitevspodbujeval- nika.A –brezelektrodnisrčnispodbujevalnik,B – venskikateterinvodili. Sli ka 4.Napravazabrezelektrodnosrčnospodbuja- njeimaoblikomajhnekapsules sistemomza pričvr- stitevelektrodev srčnomišico(velikosti25,9mm). A –sistemzapričvrstitevelektrode. A B aliobstajamožnostmorebitnihmedseboj- nihinterakcijinmotenjvdelovanjumed vstavljeniminapravami.Preizkušasemož- nost sočasne uporabe brezelektrodnega srčnegaspodbujevalnikainS-ICDtermož- nostkomunikacijemednapravamaprisku- pinibolnikovzbradikardijo,kiimajozaradi potrebepostalnielektrostimulacijisrca kon- traindikacijo zavstavitevS-ICD(27,29). Prednosti brezelektrodnega srčnega spodbujevalnikavprimerjavisklasičnim srčnimspodbujevalnikomsonaslednje(27): • Manj zapletov, povezanih z vstavitvijo elektrodevdesniprekat(pnevmotoraks, premikelektrode,venskatrombozainob- strukcija, trikuspidalna regurgitacija, okužbe). • Nizapletovnamestubaterijeklasičnega srčnegaspodbujevalnika(hematom, kožna erozija,okužbe). • Estetskividik. • Obstojnostbaterijejedaljšaoz.primer- ljivasklasičnimspodbujevalnikom. • Brezelektrodni srčni spodbujevalnikni kontraindikacijazaMRI. • Operater prejme manjšo dozo sevanja medvsaditvijo. Glavni pomanjkljivosti brezelektrodnih srčnihspodbujevalnikovstapomanjkanje podatkovoučinkovitosti,varnostiindol- goročninapovediizidabolezni(trenutnole trinerandomiziranekliničneraziskave)ter pomanjkanjepriporočilzaobravnavnobol- nikapoiztrošenibaterijispodbujevalnika. Zaraditransvenskevstavitveprekofemo- ralneveneselahkopojavijozapleti,pove- zanispunkcijonavbodnemmestu.Glede naliteraturojepogostostperikardnegaiz- livainperforacijesrcaobvstavitviprimer- ljivasklasičnimspodbujevalnikom(27, 30). Glavnaomejitevuporabebrezelektrodnega srčnegaspodbujevalnikajetrenutnotudi desetkratvišjacenavprimerjavisklasičnim spodbujevalnikom(27). MODULaTOR SRČNE KONTRaKTILNOSTI Glede na trenutno veljavne smernice je zdravljenjesrčnegapopuščanjaznapravo CRTomejenonabolnikevfunkcijskem raz- reduNYHAII–IV,sširokimkompleksom QRS(> 120ms)iniztisnimdeležemlevega prekata<35%. Pripribližno30%bolnikov, kijimvstavimoCRT,nepridedoizboljšanja srčnegapopuščanja.Podrugistranipa pri- bližno80%bolnikovssrčnimpopuščanjem iniztisnimdeležemlevegaprekata< 35% ne izpolnjuje kriterijev za vstavitevCRT (31–33).TakoCCMpredstavljaobetajoč nov načinzdravljenjasimptomatskegasrčnega popuščanjapritistihbolnikih,kineizpol- njujejokriterijevzazdravljenjesCRT,in tistih,prikaterihpovstavitviCRTniprišlo do izboljšanja. Do sedaj je bilo po svetu vstavljenihpribližno3.000napravzaCCM z ugodnimi rezultati glede varnosti in učinkovitostinaprave(34–36). Napravo sestavljajo pulzni generator in trielektrode(slika5).Dveelektrodiza spodbujanjestavdesnemprekatu,skoni- 38 MarkJovanović,MartaCvijić No vej še ob li ke elek tro sti mu la ci je srca Sli ka 5.RTGbolnikaz modulatorjemsrčnekontrak- tilnosti.Bolnikimatudivstavljenvsadnikardioverter defibrilator.A –pulznigeneratornapravezamodu- latorsrčnekontraktilnosti,B –elektrodanapraveza modulator srčne kontraktilnosti, E – elektroda vsadnegakardioverterdefibrilatorja,G –generator vsadnegakardioverterdefibrilatorja. copritrjeninazgornjoinsrednjotretjino prekatnegapretina,tretjaelektrodapajena- meščenavdesnipreddvorinjenamenje- nazaznavanju.Postopekvstavitvenaprave jepodobenkotprisrčnihspodbujevalnikih. Napravajeobičajnonameščenanadesni straniprsnegakoša,sajimamnogobolni- kovnalevistranižepredhodnovstavljen ICD.MedvstavitvijonapravezaCCMjepo- trebnoizključitimorebitneinterakcijemed CCMinICD,danebiprišlodomotenjvde- lovanjuobehnaprav.NapravazaCCMvse- buješezunanjoenoto,kiomogočapolnjenje baterijepulznegageneratorjazzunanjimvi- romenergije(35). NapravazaCCMseodostalihvsadnih napravzaelektrostimulacijorazlikujetudi potem,daprožibifazni,visokonapetostni električniimpulz(napetostimpulza7,5V, trajanjeimpulza22ms)vabsolutnirefrak- tarnidobisrčnegaciklainzatonepovzroči mišičnihkontrakcij.Hkratipa jeelektro- stimulacija omejena na 5–12 ur na dan. Energijaelektričnegaimpulzajeod50-do 100-krat višja kot pri klasičnem srčnem spodbujevalniku(35,37). NaceličnemnivojunajbiCCMpreko aktivacijeceličnihmehanizmovvplivalna izrabokalcija(35,37): • Akutniučinekjeizboljšanjeprivzemakal- cijavsarkoplazemskiretikulum. • Kroničniučinekjemodulacijaizražanja genov,kivplivajonafosforilacijofosfo- lambana in izražanje kalcijeve črpalke sarkoplazemskegaretikuluma(angl.sar- coendoplasmicreticulumcalciumtransport adenosinetriphosphatase,SERCA)namem- branisarkoplazemskegaretikuluma,kar izboljšakontraktilnostsrčnemišicebrez povečaneporabekisikavsrčnimišici. HitriučinekCCMnastopižepo5–12urah insekažekot20-odstotnopovečanjemak- simalnehitrostinaraščanjatlakavlevem prekatu(dp/dtmax)(35,37).Raziskavesopo- kazalebistvenoizboljšanjesimptomatike srčnegapopuščanjapribolnikihzvstavlje- nonapravozaCCM(zmanjšanjedispneje, boljšazmogljivost),medtemkoučinekna remodelacijolevegaprekatainizboljšanje iztisnegadeležalevegaprekatanibilzelo izražen(izboljšanjeiztisnegadeležaleve- gaprekataokoli5%).Pravtakopadosedaj opravljene raziskave niso dokazale po- membnegazmanjšanjaumrljivostipribol- nikihssrčnimpopuščanjeminvstavljeno napravozaCCM(35,38). Gledenadosedanjeraziskavesevsta- vitevnapravezaCCMzdikoristnapred- vsempribolnikihssimptomatskimsrčnim popuščanjemvfunkcijskemrazreduNYHA IIaliIII,iztisnimdeležemlevegaprekata < 35%terširinokompleksaQRS< 120ms. UporabaCCMjetrenutnoomejenalena bol- nikevsinusnemritmu,sajjezauspešnopro- ženje impulzapotrebnozaznavanjevalovP. Hkratipajepotrebnatudiprevidnostpri bolnikihzžepredhodnovstavljenonapravo zaelektrostimulacijo(ICD,CRT),sajlahko pridedointerakcijznapravoinmotenj vza- znavanju (35). ZaKLJUČEK Novejšeoblikeelektrostimulacijesrcapred- stavljajopomembnoiztočnicozanadaljnje kliničneraziskave,kibodošepodkrepile uporabnostinučinkovitostvčlankuome- njenihnapravterpovečalekrogkandidatov, kibibilprimerenzatovrstnooblikozdrav- ljenja.Zaradistaranjaprebivalstvaterpo- rastaboleznisrca inožiljasonovostina področjuzdravljenjamotenjsrčnegaritma šekakopomembneinupajmo,dasejihbo velikdelzdobrimirezultativkliničnihra- ziskavahuveljavilvvsakdanjikliničniprak- si,tudivSloveniji. 39MedRazgl.2019;58(1): LITERaTURa 1. AquilinaO.A briefhistoryofcardiacpacing.ImagesPaediatrCardiol.2006;8(2):17–81. 2. AbrahamWT,FisherWG,SmithAL,etal.Cardiacresynchronizationinchronicheartfailure.NEnglJMed. 2002;346(24):1845–53. 3. PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etal.2016ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteand chronicheartfailure:thetaskforceforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailureofthe EuropeanSocietyofCardiology(ESC)developedwiththespecialcontributionoftheHeartFailureAssocia- tion(HFA)oftheESC.EurHeartJ.2016;37(27):2129–200. 4. SwerdlowCD,KalahastyG,EllenbogenKA.Implantablecardiacdefibrillatorleadfailureandmanagement.J AmCollCardiol.2016;67(11):1358–68. 5. BoersmaL,BurkeMC,NeuzilP,etal.Infectionandmortalityafterimplantationofa subcutaneousICDaf- tertransvenousICDextraction.HeartRhythm.2016;13(1):157–64. 6. BurkeMC,GoldMR,KnightBP,etal.safetyandefficacyofthetotallysubcutaneousimplantabledefibrilla- tor:2-yearresultsfroma pooledanalysisoftheIDEStudyandEFFORTLESSregistry.JAmCollCardiol.2015; 65(16):1605–15. 7. BrouwerTF,YilmazD,LindeboomR,etal.Long-termclinicaloutcomesofsubcutaneousversustransvenous implantabledefibrillatortherapy.JAmCollCardiol.2016;68(19):2047–55. 8. RandlesDA,HawkinsNM,ShawM,etal.Howmanypatientsfulfilthesurfaceelectrocardiogramcriteriafor subcutaneousimplantablecardioverter-defibrillatorimplantation?Europace.2014;16 (7):1015–21. 9. SponderM,KhazenC,DichtlW,etal.Specificindicationsandclinicaloutcomeinpatientswithsubcutane- ousimplantablecardioverter-defibrillator(ICD)-a nationwidemulticentreregistry.EurJInternMed.2018; 48:64–8. 10. D’OnofrioA,RussoV,BianchiV,etal.Effectsofdefibrillationshockinpatientsimplantedwitha subcuta- neousdefibrillator:a biomarkerstudy.Europace.2018;20(FI2):F233–F9. 11. GoldMR,TheunsDA,KnightBP,etal.Head-to-headcomparisonofarrhythmiadiscriminationperformance ofsubcutaneousandtransvenousICDarrhythmiadetectionalgorithms:theSTARTstudy.JCardiovascElec- trophysiol.2012;23(4):359–66. 12. DeMariaE,OlaruuA,CappelliS.Theentirelysubcutaneousdefibrillator(S-Icd):stateoftheartandselec- tionoftheidealcandidate.CurrCardioRev.2015;11(2):180–6. 13. HessPL,LairdA,EdwardsR,etal.Survivalbenefitofprimarypreventionimplantablecardioverter-defibril- latortherapyaftermyocardialinfarction:doestimetoimplantmatter?A meta-analysisusingpatient-level datafrom4clinicaltrials. HeartRhythm.2013;10(6):828–35. 14. PrioriSG,Blomström-LundqvistC,MazzantiA,etal.2015ESCguidelinesforthemanagementofpatients withventriculararrhythmiasandthepreventionofsuddencardiacdeath:thetaskforceforthemanagement ofpatientswithventriculararrhythmiasandthepreventionofsuddencardiacdeathoftheEuropeanSociety ofCardiology(ESC).Endorsedby:AssociationforEuropeanPaediatricandCongenitalCardiology(AEPC).Eur HeartJ.2015;36(41):2793–867. 15. PouleurA,BarkoudahE,UnoH,etal.Pathogenesisofsuddenunexpecteddeathina clinicaltrialofpatients withmyocardialinfarctionandleftventriculardysfunction,heartfailure,orboth.Circulation.2010;122(6): 597–602. 16. KøberL,ThuneJJ,NielsenJC,etal.Defibrillatorimplantationinpatientswithnonischemicsystolicheartfai- lure.NEnglJMed.2016;375(13):1221–30. 17. DunckerD,VeltmannC.Thewearablecardioverter/defibrillator –toyortool?JAtrFibrillation.2016;8(6):1367. 18. KutyifaV,MossAJ,KleinH,etal.Useofthewearablecardioverterdefibrillatorinhigh-riskcardiacpatients datafromtheprospectiveregistryofpatientsusingthewearablecardioverterdefibrillator(WEARIT-IIregi- stry).Circulation.2015;132(17):1613–9. 19. BarsheshetA,KutyifaV,VamvourisT,etal.Studyofthewearablecardioverterdefibrillatorinadvancedheart- failurepatients(SWIFT).JCardiovascElectrophysiol.2017;28(7):778–84. 20. PicciniJP,AllenLA,KudenchukPJ,etal.Wearablecardioverter-defibrillatortherapyforthepreventionofsud- den cardiac death: a  science advisory from the american heart association. Circulation. 2016; 133 (17): 1715–27. 21. LenarczykR,PotparaTS,HaugaaKH,etal.Theuseofwearablecardioverter-defibrillatorsinEurope:results oftheEuropeanHeartRhythmAssociationsurvey.Europace.2016;18(1):146–50. 22. KirkfeldtRE,JohansenJB,NohrEA,etal.Complicationsaftercardiacimplantableelectronicdeviceimplan- tations:ananalysisofa complete,nationwidecohortinDenmark.EurHeartJ.2014;35(18):1186–94. 40 MarkJovanović,MartaCvijić No vej še ob li ke elek tro sti mu la ci je srca 23. DurayGZ,RitterP,El-ChamiM,etal.Long-termperformanceofa transcatheterpacingsystem:12-month resultsfromtheMicraTranscatheterPacingStudy.HeartRhythm.2017;14(5):702–9. 24. ReddyVY,KnopsRE,SperzelJ,etal.Permanentleadlesscardiacpacing:resultsoftheLEADLESStrial.Cir- culation.2014;129(14):1466–71. 25. KnopsRE,TjongFVY,NeuzilP,etal.Chronicperformanceofa leadlesscardiacpacemaker:1-yearfollow-up oftheLEADLESStrial.JAmCollCardiol.2015;65:1497–504. 26. ReddyVY,ExnerDV,CantillonDJ,etal.Percutaneousimplantationofanentirelyintracardiacleadlesspa- cemaker.NEnglJMed.2015;373(12):1125–35. 27. SiderisS,ArchontakisS,DilaverisP,etal.Leadlesscardiacpacemakers:currentstatusofa modernapproach inpacing.HellenicJCardiol.2017;58(6):403–10. 28. VamosM,ErathJW,BenzAP,etal.Incidenceofcardiacperforationwithconventionalandwithleadlesspa- cemakersystems:a systematicreviewandmeta-analysis.JCardiovascElectrophysiol.2017;28(3):336–46. 29. Al-KhatibSM,StevensonWG,AckermanMJ,etal.2017AHA/ACC/HRSguidelineformanagementofpatients withventriculararrhythmiasandthepreventionofsuddencardiacdeath.HeartRhythm.2018;15(10):E73–E189. 30. LakkireddyD,KnopsR,AtwaterB,etal.A worldwideexperienceofthemanagementofbatteryfailuresand chronicdeviceretrievaloftheNanostimleadlesspacemaker.HeartRhythm.2017;14(12):1756–63. 31. McAlisterFA,TuJV,NewmanA,etal.Howmanypatientswithheartfailureareeligibleforcardiacresync- hronization?Insightsfromtwoprospectivecohorts.EurHeartJ.2006;27(3):323–9. 32. OwenJS,KhatibS,MorinDP.Cardiacresynchronizationtherapy.OchsnerJ.2009;9(4):248–56. 33. ShahRM,PatelD,MolnarJ,etal.Cardiac-resynchronizationtherapyinpatientswithsystolicheartfailure andQRSinterval≤130ms:insightsfroma meta-analysis.Europace.2015;17(2):267–73. 34. KadishA,NademaneeK,VolosinK,etal.A randomizedcontrolledtrialevaluatingthesafetyandefficacy ofcardiaccontractilitymodulationinadvancedheartfailure.AmHeartJ.2011;161(2):329–37. 35. Abi-SamraF,GuttermanD.Cardiaccontractilitymodulation:a novelapproachforthetreatmentofheartfai- lure.HeartFailRev.2016;21(6):645–60. 36. LiuX,YangHJ,PingHQ,etal.Thesafetyandefficacyofcardiaccontractilitymodulationinheartfailure.Herz. 2017;42(8):766–75. 37. BorggrefeMM,LawoT,ButterC,etal.Randomized,doubleblindstudyofnon-excitatory,cardiaccontrac- tilitymodulationelectricalimpulsesforsymptomaticheartfailure.EurHeartJ.2008;29(8):1019–28. 38. MüllerD,RemppisA,SchauerteP,etal.Clinicaleffectsoflong-termcardiaccontractilitymodulation(CCM) insubjectswithheartfailurecausedbyleftventricularsystolicdysfunction.ClinResCardiol.2017;106(11): 893–904. Prispelo3. 1. 2018 41MedRazgl.2019;58(1): 42 ČrtLangel1,MihaMrak2,MatjažBunc3 Per ku ta na vsta vi tev zmanjševal ca pre to ka sko zi ko ro nar ni si nus: nova me to da zdrav lje nja od por ne an gi ne pek to ris PercutaneousCoronarySinusReducerImplantation:a New RefractoryAnginaPectorisTreatmentMethod IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:koronarnabolezen,odpornaanginapektoris,zmanjševalecpretokaskozikoronarni sinus,interventnakardiologija,ishemijasrčnemišice,subendokard Odpornaanginapektorispomeniprisotnostprsnebolečine,kljuboptimalnemzdravljenju zzdravili,ustreznisekundarnipreventiviinobizčrpanihmožnostihrevaskularizacijskih posegov.Odpornaanginapektorisjeposledicaishemijesrčnemišice.Nastanekishemi- jejekomplekseninšenedokončnoraziskanpatofiziološkiproces,kinajprejinnajbolj prizadenenotranji,torejsubendokardnidelsrčnemišice.Večinobolnikovskroničnoko- ronarnoboleznijouspešnozdravimozzdraviliin/alirevaskularizacijo.Približno10%pa jebolnikov,prikaterihsouveljavljenemetodezdravljenjaneučinkovitealikontraindi- cirane.Navkljubrazmeromanizkismrtnostijekakovostživljenjatehbolnikovslaba,zato jepomembenrazvojnovihmetodzdravljenjaodporneanginepektoris.Perkutanavsta- vitevzmanjševalcapretokaskozikoronarnisinusjenovametodainterventnekardiolo- gije,kizzmanjšanjemprečnegapresekakoronarnegasinusapovečauporprotitokukrvi. Posledičnosezvišatlakvkoronarnemsinusu,čemursledijoprerazporeditevpretokakrvi vkoristishemičnihpredelovsrčnemišice,odprtjekolateralnihžilmedishemičnimiin neishemičnimipredelisrčnemišice,sčasomapatudineovaskularizacija.Zmanjševalec pretokaskozikoronarnisinusježilnaopornicavoblikipeščeneure,kijovpribližnošes- tihtednihpovstavitviprekrijeendotelinšeletedajpopolnomaprevzamesvojohemo- dinamskovlogo.Vstavitevzmanjševalcapretokaseizvedespristopomskozidesnonotranjo jugularnoveno,kiomogočalažjivstopvkoronarnisinus.Metodaješevfazikliničnega preizkušanja.Dosedanjeraziskavesopokazaletakosubjektivnoizboljšanjesimptomov anginepektoriskotobjektivnoizboljšanjezmogljivostibolnika.Številooperativnihin perioperativnihzapletovjemajhno. 1 ČrtLangel,štud.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;crt.langel@gmail.com 2 MihaMrak,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloška cesta7,1000Ljubljana 3 Prof. dr.MatjažBunc,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Inštitutzapatološkofiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Zaloška cesta4,1000Ljubljana 43MedRazgl.2019;58(1):43–54 • Pregledni članek injenimogočezdravitiskombinacijoop- timalneterapijezzdravili,ukrepisekundar- nepreventiveinperkutano(angl. percuta- neouscoronaryintervention,PCI)alikirurško (angl. coronaryarterybypassgraftsurgery, CABG)revaskularizacijo (3).Revaskulari- zacijanajpogostejenimogočazaradinepri- merne anatomije koronarnih arterij, pri- druženihboleznialivisokestarosti(4–6). BolnikomzOAPjenamenjenanovame- toda interventne kardiologije, ki težišče zdravljenjaprestavljazarterijnakoronar- nisinus,funkcijožilnihopornickotsred- stevzaširjenježilnesvetlinepadopolnjuje znasprotnonalogo:zoževanjem. 44 ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc Per ku ta na vsta vi tev zmanjševal ca pre to ka sko zi ko ro nar ni … aBSTRaCT KEYWORDS:coronaryarterydisease,refractoryanginapectoris,coronarysinusreducer,interventional cardiology,myocardialischemia,subendocardium Refractoryanginapectorisisdefinedasthepersistenceofanginasymptomsdespiteop- timalpharmacologicaltherapyandsecondarypreventionmeasures,withrevasculariza- tionoptionsexhausted.Refractoryanginapectorisiscausedbymyocardialischemia.The occurrenceofmyocardialischemiaisacomplexandnotyetfullyunderstoodpathophy- siologicalprocessthatfirstandforemostaffectsthesubendocardialregion.Thevastma- jorityofpatientssufferingfromchroniccoronaryarterydiseasearesuccessfullytreated withoptimalpharmacologicaltherapyand/orrevascularization.However,inabout10% ofthepatients,classicanginapectoristreatmentmethodsareeitherineffectiveorcon- traindicated.Despitehavingarelativelylowmortalityrate,thesepatientstendtosuffer frompoorqualityoflife.Therefore,developingnewrefractoryanginapectoristreatment methodsisofconsiderableimportance.Percutaneouscoronarysinusreducerstentim- plantationisthelatestpromisingmethodtotacklethechallengesofrefractoryangina pectoris.Bydecreasingthecoronarysinuslumen,itincreasesresistance,thereforeele- vatingcoronarysinusbloodpressure.This,inturn,causesbloodflowredistribution(pre- ferentiallytomyocardialischemicregions),increasescollateralbloodflowand,inthe longterm,inducesneovascularization.Percutaneouscoronarysinusreducerisanintri- catelyengineeredstainlesssteelmeshthatisendothelializedinroughlysixweeksaf- terimplantation.Onlywiththemajorityofendothelializationcompleteisitabletoassume itsintendedhemodynamicfunction.Incaseofcomplications,itcanbefullydilated,an- nullingitshemodynamiceffect.Percutaneouscoronarysinusreducerimplantationisstill initsclinicaltrialphase.Theresultsthusfarindicatebothsubjectiveimprovementof anginasymptomsandobjectiveimprovementofexercisetime.Additionally,therehave notbeenanydevice-relatedadverseeffectsreported. UvOD Naraščajočeštevilokoronarnihrevaskula- rizacijskihposegov,takoperkutanihkotki- rurških,razvojnovihmaterialovinuvajanje novihzdravil,sovzadnjihdesetletjihznat- noizboljšalipreživetjeinkakovostživlje- nja bolnikov s koronarno boleznijo (1). Kljubtemujekoronarnabolezenvsvetov- nemmeriluvodilnivzrokumrljivosti(2). Z izboljšanimpreživetjemse jepovečalo tudištevilobolnikovst. i.odpornoangino pektoris(OAP)(3). OAPjeopredeljenakotkronična,vsajtri mesecetrajajočaanginapektoris(AP),kijo povzročareverzibilnaishemijasrčnemišice PaTOFIZIOLOGIJa ISHEMIJE SRČNE MIšICE Ishemijasrčnemišicejeposledicanesklad- jameddostavokisikasrčnimišiciinpotre- bamisrčnemišicepokisiku.Najpogostejši vzrokzatakšnoneskladjejeobstruktivnako- ronarnabolezen,kijopovzročizožitevepi- kardnekoronarnearterije(7).Zožitevjepo- sledicaaterosklerotičnegaplaka,kinastane tako,dadejavnikitveganja,kotsodislipide- mija,arterijskahipertenzijahiperglikemija inzvišanindekstelesnemase,vendoteliju koronarnih žil aktivirajo vnetno kaskado. Posledičnopridedokopičenjaholesterolain penastihmakrofagovtermigracijeinraz- množevanjavezivnihcelic(8,9).Ishemija srčnemišicejelahko,splohpriženskah,tudi posledica mikrovaskularne bolezni z ok- varjenovazodilatacijo(7,10).Dozmanjšanja oskrbeskisikompridetudipridiastolični disfunkcijilevegaprekatazaradizvišanega končnegadiastoličnegatlaka(11).Podrugi stranipaishemijozaradizvišanihpotrebpo kisikusrečamoprihipertrofijisrčnemišice zaradi hipertrofične kardiomiopatije ali dolgotrajno povišane tlačne obremenitve (angl.afterload),npr.zaradiaortnestenoze alineurejenearterijskehipertenzije(12). Ishemijasrčnemišiceseširiodsuben- dokardnega proti subepikardnemu delu (13).Vzrokovzatakšenpotekishemijeje več,najpomembnejšidejavnikipasonasled- nji(14–22): • Višji intramiokardni tlak v subendo- kardu.Tlak,kigaustvarjatamišičninain kriznotrajsrčnevotline,jevsubendo- karduvišjikotvsubepikardu.Prienakem znotrajžilnemtlakujepresekžil,kiležijo bližjesubendokardu,manjši,posledično jemanjšitudipretokkrvi. • Višjapodajnostsubendokardniharteriol. Subendokardnearterioleimajotanjšosteno inzatovišjopodajnostodsubepikardnih. Obenakemzmanjšanjuprekrvavitvenega tlakavsubendokardniharteriolahpridedo večjegazvišanjauporainposledičnoveč- jegaznižanjapretokakotvsubepikardnih. • Manjšavazodilatacijainvazodilatornare- zervavsubendokardu.Arteriolepadcu prekrvavitvenega tlaka zaradi zožitve epikardnearterijenasprotujejozvazodi- latacijo.Arteriolesubendokardaserazširi- jomanjkotarteriolesubepikarda.Tobi lahkorazložiliznižjopulzatilnostjotoka krvivprimerjavissubepikardom.Posle- dicasomanjšestrižnesileinstemmanjše sproščanjevazodilatatornegadušikove- gaoksida(NO).Razmerjemedpretokom krvi,doseženimzmaksimalnofarmako- loško vazodilatacijo, in pretokom krvi vmirovanjuseimenujevazodilatatorna rezerva.Vrazmerahhipoperfuzijesuben- dokardnearterioleprejdosežejosvojova- zodilatatornorezervokotsubepikardne. • Večjepresnovnepotrebesubendokarda. Presnovnepotrebesubendokardasovečje odpotrebsubepikarda,zatosubendokard obenakemzmanjšanjuprekrvavitvene- gatlakaprejdosežepragzaishemijokot subepikard.Totudipomeni,dajevazodi- latatornarezervasubendokardaževfi- ziološkihrazmerahdelomaizčrpana. • Večjideležretrogradnegatokakrvivsu- bendokardu med sistolo. Prekrvavitev srčnemišicepotekapredvsemmeddia- stolo.Meritve invivo napasjemmodelu kažejo,dasevsubendokardumedsisto- lo pojavi znaten retrogradni tok krvi (celo84%anterogradnega),kigamora izpodriniti anterogradni tok naslednje diastole,karzmanjšujenetoprekrvavitev. Delež sistoličnega retrogradnega toka krvi v subepikardu jemanjši in znaša 25%anterogradnega. • Okvarasimpatičnoposredovanegameha- nizmazazvišanjeperfuzijesubendokarda obnaporu.Stimulacijaadrenergičnihre- ceptorjevβ2,kisovsubendokardnihar- teriolah,povzročirazširitevuporovnih žil inpovečanjepretoka.Stimulacijaadrener- gičnihreceptorjevα,kisovsubepikard- nihuporovnihžilah,papovzroči skrčenje subepikardniharteriolinzmanjšanje pre- toka.Naporoz.povečanepotrebesrčne 45MedRazgl.2019;58(1): mišice po kisiku prek zvišanja tonusa simpatičnegaživčevjazvišajoprekrvavi- tev subendokardnega predela srčne mišice,delomatudinaračunprekrvavi- tvesubepikarda.Zožitevepikardnekoro- narnearterijelahkopovzročiokvaroopi- sanegamehanizma. Zgorajopisanemehanizmelahkostrnemo vugotovitev,dazožitevepikardnekoronar- nearterijeprekznižanjaprekrvavitvenega tlakaindrugihmehanizmovpovzročipre- razporeditev toka krvi od subendokarda protisubepikardu,zatoishemijasubendo- kardprizadeneprejinmočneje(16).Podru- gistranipasougotovili,dazvišanjepoprej znižanega prekrvavitvenega tlaka, npr. zzmanjšanjempretokaskozikoronarnisi- nus,povzročipomembnopovečanjepreto- kakrvivsubendokardu,medtemkonima vplivanatokkrvivsubepikardu(23). KLINIČNa SLIKa IN KLaSIFIKaCIJa Ishemijasrčnemišicesekliničnonajpogo- stejeizrazikotAP,pričemermedstopnjo ishemijeinjakostjobolečinenineposredne povezave(24).Kljubtemujepribližno25% bolnikovspomembnoishemijosrčnemišice asimptomatskih. Večina simptomatskih bolnikovpadoživitudivečasimptomatskih epizod ishemije (25). Zaradi avtonomne nevropatijesoasimptomatskibolnikipogo- stotistizdolgoletnosladkornoboleznijo. Asimptomatskisotudibolniki,kizaradipri- druženihbolezni (npr. bolezni gibalnega aparata)kljubpomembnikoronarnibolez- ninedosežejopragazaishemijo(26). Gledenahitrost,dinamikoinokoliščine nastankabolečineterodzivnazdravljenje APvgrobemdelimonaakutno,kronično, postinfarktnoinodporno(angl. refractory anginapectoris)(25).Gledenastopnjobo- lečineobnaporupajonapodlagilestvice CCS(CanadianCardiovascularSociety)raz- delimovštirirazrede(tabela1)(27). Obstajajotudipodrobnejšeklasifikaci- jeprsnebolečine,kipapresegajookvirtega članka(28,29). PolegAPselahkoishemijasrčnemišice kažetudissimptomiinznakisrčnegapo- puščanjatermotnjamisrčnegaritma(30). KLaSIČNE METODE ZDRavLJENJa KRONIČNE aNGINE PEKTORIS Bolnike s kronično AP zdravimo na dva načina:zzdraviliinrevaskularizacijskimi posegi. Zdrav lje nje z zdra vi li Zdraviladelimonatista,kiznižujejoumr- ljivost,intista,kilajšajosimptome.Vprvo skupinospadajoacetilsalicilnakislina in 46 ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc Per ku ta na vsta vi tev zmanjševal ca pre to ka sko zi ko ro nar ni … Ta be la 1.Razrediprsnebolečineobnaporu,opredeljeniz lestvicoCCS(CanadianCardiovascularSociety)(27). Raz red Oko liščine na stan ka pr sne bo lečine I Prsnabolečinaneomejujevsakdanjihdejavnosti.Nepojavisemedhojoalivzpenjanjempo stopnicah.Pojaviselepriintenzivnemalihitremalidolgotrajnemnaporunadelovnemmestu aliprirekreaciji. II Prsnabolečinablagoomejujevsakdanjedejavnosti.Pojaviseprihojiporavnem,daljšiod200m, privzponupostopnicahzavečkotenonadstropje,prihitrihojialihitremvzpenjanjupostopnicah, prihojialivzpenjanjupostopnicahpoobroku,v hladnemalivetrovnemokolju,medčustveno obremenitvijo,v prvihurahpoprebujanju. III Prsnabolečinaznatnoomejujevsakdanjedejavnosti.Pojaviseprihojiporavnem,krajšiod 200m,privzponupostopnicahzamanjkotenonadstropje. IV Prsnabolečinapovzročanezmožnostopravljanjakakršnekolitelesnedejavnostibrezobčutka nelagodja.Lahkojeprisotnav mirovanju. statini.Pogojnosemspadajotudizaviral- ciadrenergičnihreceptorjevβ,sajznižujejo umrljivostbolnikovzmiokardniminfark- tom(MI)inkroničnimsrčnimpopuščanjem. V drugo skupino uvrščamo antagoniste kalcijevihkanalčkov,ivabradin,nitrate,ni- korandil,ranolazin,trimetazidin,zaviralce angiotenzinskekonvertazeinsartane(31). Omenjenazdravilaimajorazličneme- hanizmedelovanja.Acetilsalicilnakislina preprečujeagregacijotrombocitovinpov- zročavazodilatacijo(32).Statiniznižujejo serumskokoncentracijolipoproteinovmajh- ne gostote,imajopatudidrugekardiopro- tektivneučinke,npr.izboljšanjedelovanja endotelija(33).Zaviralciadrenergičnihre- ceptorjevβ inkalcijeviantagonisti(vera- pamilindiltiazem)imajonegativnekro- notropne in inotropneučinke. Ivabradin znižujesrčnofrekvenco,agalahkoupo- rabljamolepribolnikihvsinusnemritmu. Skratko-indolgodelujočiminitrativobli- kipršila,tabletaliobližadosežemovazodi- latacijokoronarniharterij,zaradivenodila- tacijepasepomembnozmanjšapredobre- menitevsrca.Vazodilatatorniučinekima tudinikorandil,kipaprinasniregistriran. Simptomatskemubolnikulahkomedzdra- viladodamoranolazin,kizmanjšaznotraj- celičnokoncentracijokalcijainstemzniža napetostvsrčnisteni.Primerenjetudiza- radisočasnegaantiaritmičnegadelovanja. Popolnomapresnovniučinekimatrimeta- zidin, ki preusmeri presnovni proces iz oksidacijemaščobnihkislinvenergijsko učinkovitejšoglikolizo.Tlačnoobremeni- tevsrcazmanjšamozzdravljenjemarterij- skehipertenzije.Tuzaradidodatnegakar- dioprotektivnega učinka najpogosteje posežemopozdraviluizskupinezaviral- cevangiotenzinskekonvertazealisartanu (5,6,34). Izborzdravilaalikombinacijezdravil upoštevapridruženebolezni,kontraindika- cije,učinkovitostpridoločenembolnikuin bolnikoveželje(35). Re va sku la ri za cij ski po se gi RevaskularizacijskeposegedelimonaPCI inCABG(36). Pribolnikihzakutnimkoronarnimsin- dromomPCIvprimerjavisfarmakološkim zdravljenjemznižapojavnostponovnegaMI insmrti(37,38).Presenetljivopajeraziska- vaCOURAGE(ClinicalOutcomesUtilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation)pokazala,daPCIvkombinaci- ji z optimalnim farmakološkim zdravlje- njeminsekundarnopreventivopribolnikih s kronično koronarno boleznijo ne zniža smrtnostiinpojavnostiMIboljkotoptimal- nofarmakološkozdravljenjetersekundar- napreventivasama(39).Vendarjepotrebno poudariti, da je približno 40% bolnikov, vključenih v raziskavo COURAGE, pred začetkom zdravljenja le blago ishemijo srčnemišice(tj.ishemijo,kiobsegamanj kot10%srčnemišice),zgoljokoli33%bol- nikovpazmerno(10−20%srčnemišice)ali hudoishemijo(večkot20%srčnemišice) (40,41).Kasnejšeraziskavesopokazale,da PCIvprimerjavisfarmakološkimzdravlje- njemizboljšujepreživetjebolnikovzzmer- noinhudoishemijosrčnemišice(42,43). Prikroničnikoronarniboleznizblagois- hemijosrčnemišicejezatometodaizbora zdravljenjezzdravili,kigaspremljaustrez- na sekundarnapreventiva.Pri zmerni in hudiishemijisrčnemišicetervprimerih, kobolnikizblagoishemijokljubfarmako- loškemzdravljenjuostanejosimptomatski, paposežemoporevaskularizacijskihmeto- dah. Medkirurškiminperkutanimpristo- pomzdravljenjakoronarnebolezniseodlo- čamospomočjolestviceSYNTAX(Synergy BetweenPercutaneousCoronaryInterven- tionwithTaxusandCardiacSurgery;Taxus označujepaklitaksel,protitumorskoučin- kovino,skaterojeprevlečenažilnaoporni- ca,kispreprečevanjemendotelizacijeohra- njaprehodnostsvetlineopornice).Lestvica temeljinaangiografskimorfološkiocenipo- membnostižilnihlezijoz.kompleksnosti 47MedRazgl.2019;58(1): koronarne bolezni (44). Še boljšo oceno omogočat. i.funkcionalnalestvicaSYNTAX, kiupoštevazgoljtistelezije,kipovzročajo objektivnoizmerljivoishemijosrčnemiši- ce(45).CABGdajemoprednostpredPCIpri večžilniindifuznikoronarnibolezni,pri- zadetosti debla leve koronarne arterije, izrazitihkalcinacijah,sladkornihbolnikih, starostnikihinprivseh,kipotrebujejo srčno operacijozaradipridruženebolezni,najpo- gostejeboleznisrčnihzaklopk(46). Farmakološkozdravljenje,sekundarna preventivain/alirevaskularizacijajeuspeš- napripribližno90%simptomatskihbol- nikovskroničnokoronarnoboleznijo,pri okoli10%obolelihpasotemetodeneučin- kovitealikontraindicirane(1).Grezabolni- kestežkodifuznoaterosklerozo,slabimi tarčnimižilamizaCABG,hudimlevostran- skimsrčnimpopuščanjem,perifernoarte- rijskoboleznijo,kroničnoledvičnoboleznijo aligrezazelostarebolnike(5).Pritehbol- nikihgovorimooOAP.Umrljivostbolnikov zOAPjeprimerljivazumrljivostjoostalih bolnikovskoronarnoboleznijo;enoletna umrljivostje3,9%,vdesetihletihpajihumre približnoenatretjina(47).Kerjekakovost življenjatehbolnikovslaba,jezelopomem- benrazvojnovihmetodzdravljenja(5). ZDRavLJENJE ODPORNE aNGINE PEKTORIS Z ZMaNJšEvaLCEM PRETOKa SKOZI KORONaRNI SINUS Koronarni sinus (lat. sinus coronarius) je kratka, širokavena,vkatero se izvečjih srčnih ven izliva približno 60% venske krvi srčnemišice. Poteka v koronarnem žlebu (lat. sulcus coronarius) med levim preddvorominlevimprekatom.Zustjem (lat. ostiumsinuscoronarii)seodpiravde- snipreddvor,insicernjegovposteromedial- nidelmeddesnimpreddvorno-prekatnim ustjem(lat. ostiumatrioventriculare)inspod- njovotloveno(lat. venacavainferior).Ust- jepri70−80%populacijezastirazaklopka koronarnegasinusa(lat. valvulasinuscoro- narii(Thebesii)),kijooblikujeduplikatura endokarda(48,49). Metoda zdravljenja z zmanjševalcem pretokaskozikoronarni sinus temeljina zmanjšanjužilnesvetlinekoronarnegasinu- sa,karpovzročipovečanjeupora,zmanjšanje pretokainzvišanjetlakavkoronarnemsi- nusu,temuparetrogradno−prekvenulin mikrocirkulacije−sledizvišanjetlakavko- ronarniharterijah(1).Toimazaposledico naslednje spremembe,kivodijodozmanj- šanjaishemije(50−54): • Dilatacijasubendokardnihžilsposledično prerazporeditvijotokakrvivkoristsuben- dokarda. • Zaradinastalihtlačnihrazlikodprtježe obstoječihkolateralnihžilmednormal- noprekrvavljenimiinishemičnimipre- delisrčnemišice. • Nastaneknovihkolateralnihžilvproce- suneoangiogeneze.Napasjemmodelu dotegapridev8–12tednihpozvišanju tlakavkoronarnemsinusu. Ideja o zoževanju koronarnega sinusa za blaženjeAPninova,sajjevpraksiprvičza- živelav50.letihprejšnjegastoletja,kosta BeckinLeighningeropisalametodo,kasneje imenovano Beck I (55). Gre za kirurško zoženjekoronarnegasinusaza60−70%,pri čemerpooperativnipremersvetlinesinusa znaša3mm.KliničniizidoperacijepoBec- kuIsoodlikovaliizboljšanjeprsnebolečine, izboljšanjefunkcijskesposobnostibolnikov inzmanjšanjepetletneumrljivosti(56).Sla- bostimetodesobilekrvavitve,edemsrčne mišiceinpoškodbaterbrazgotinjenjekoro- narnihven.ObuvedbiCABGjemetodaza- mrla,zrazmahominterventnekardiologije invsevišjopojavnostjoOAPpadoživljapre- porodvoblikiperkutanevstavitvezmanj- ševalcapretokaskozikoronarnisinus(57). Per ku ta na vsta vi tev zmanj še val ca pre to ka sko zi ko ro nar ni si nus Zmanjševalecpretokaskozikoronarnisinus jenapravaiznerjavečegajekla,kiima vraz- 48 ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc Per ku ta na vsta vi tev zmanjševal ca pre to ka sko zi ko ro nar ni … prtempoložajuoblikopeščeneure.Skraj- na konca sta lijakasto razširljiva – prok- simalnidopreseka13mm,distalnipado preseka7mm –instanamenjenaučvrsti- tvi.Srednjidelimapresek3mminjena- menjenzmanjšanjupretokakrvi.Skrajna koncasespomočjobalonarazširitatako,da ustrezata anatomiji koronarnega sinusa posameznega bolnika, presek srednjega delapajenačelomastalen.Srednjidelje vprimeruzapletovsicerznapihnitvijoba- lonamogočerazširitidopreseka,podobne- gapresekuskrajnihkoncev,instemizničiti hemodinamski učinek že učvrščenega zmanjševalcapretoka(58). Bolniktedendnipredposegomprejema acetilsalicilnokislinovodmerku100mg/dan inklopidogrel75mg/dan.Nazačetkupo- segabolnikprejmelokalnoanestezijovstop- negamesta.Skozidesnonotranjojugularno veno (lat. vena jugularis interna dextra) vstavimovodilo.Takpristopnamestoobi- čajnegafemoralnegapristopaseuporablja zaradilažjekanulacijekoronarnegasinusa. Prekojugularneveneinzgornjevotlevene vpeljemokateterinizmerimotlakvdesnem preddvoru:čepresega15mmHg,postopek prekinemo,sajprivisokemtlakuvdesnem preddvorunipričakovatiugodnegaučinka zvišanjatlakavkoronarnemsinusu(58). Bol- nik prejmebolusnefrakcioniranegahepa- rinavodmerku70E/kgtelesnemase.Ska- tetromvstopimovustjekoronarnegasinusa teropravimovenografijo,pritemizmerimo velikostkoronarnegasinusaindoločimopo- ložajestranskihvej.Gledenaanatomijoko- ronarnegasinusaizberemoprimernome- sto za vstavitev zmanjševalca pretoka (slika 1,slika2).Najprimernejšemestoje 1,3−3 cmdistalnoodustjakoronarnegasi- nusa,pričemermoraizbraniodsekkoro- narnega sinusa zaradi omejitev razpona zmanjševalca pretoka v premeru meriti 9,5−13mm,zaradimorebitnihneželenihhe- modinamskihposledicpanesmevsebova- tivtočiščvečjihstranskihvej(22).Skozika- teternatovpeljemožicoinprekonjevodilni kateterzzmanjševalcempretoka.Proksi- malniindistalniskrajnikoneczmanjševal- carazpremospomočjoposebnegabalona, kiimavnapihnjenemstanjuoblikozašil- jenegakeglja.Balonsepolnispolnitvijona 4−6atm vtrajanjunajmanj60sekund. Pomembnoje,danajvečjipremerskraj- nihkoncevzmanjševalcaza10−20%pre- segapremerodsekakoronarnegasinusa,iz- branegazavstavitev.Tozagotavljavarno mehanskozagozdenjezmanjševalca,obenem 49MedRazgl.2019;58(1): Sli ka 1. Kateter,napihljivbaloninzmanjševalecpretokaskozikoronarnisinus. paspoškodbožilnestenespodbujasproš- čanjevnetnihposrednikov,kipospešujejo endotelizacijomrežastestruktureoporni- ce(1,58).Endotelizacijajenujnipogojza hemodinamskoučinkovanjeopornice,saj jeklenipletežsamposebinineprepusten za kri,zatonezagotavljapovečanjaupora, zadostnegazaretrogradnidvigtlaka(57). Zaradi tegasekliničniučinekvstavljene opornicenepokažetakoj,temvečšelepo približnošestihtednih(1).Zadinamikoen- dotelizacijeopornicejepomembno,dase srednji,uporovnidelnedotikastenekoro- narnegasinusaintakozarazlikooddistal- nihkoncevnepoškodujeendotelija,stem patudinesprožasignalnihkaskadzaen- dotelizacijo.Posledičnojespodbudazarast endotela v srednjem delu opornice zelo majhna,karsvetlinozmanjševalcapreto- ka varujepredzaprtjem(57).Nakoncupo- stopka vstavitve se ponovno opravi ve- nografijo,skateroseizključiperforacijo, disekcijointrombozokoronarnegasinusa. Bolnikbolnišnicozapustivenemdodveh dneh(1).Šešestmesecevpoposegupreje- madvotirnoantiagregacijskozaščitozace- tilsalicilnokislinoinsklopidogrelomnato pajepotrebnodoživljenjskojemanjeace- tilsalicilnekisline. Možnizapletipostopkavstavitveopor- nicezazmanjševanjepretokavkoronarnem sinusu so: disekcija koronarnega sinusa zaradipremikovkatetraaližice(šeposebej prikanulacijikoronarnegasinusa),migra- 50 ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc Per ku ta na vsta vi tev zmanjševal ca pre to ka sko zi ko ro nar ni … Sli ka 2.RTGdiaskopijapostopkavstavitvezmanjševalcapretokaskozikoronarnisinus.A −prikazkoronarnega sinusas kontrastnimsredstvom(venografija).B−vstavitevvodilnegakatetraz balonominzmanjševalcem pretoka v nerazširjenemstanju.C −napihnjenjebalona s posledično razširitvijoobehskrajnihkoncev zmanjševalcapretokainzagozdenjemv stenokoronarnegasinusa.Proksimalnojevidenkontrast,katere- ganezatekanjev distalnosmerpomeni,dasestenabalona−s tempatudinanjonasajenizmanjševalec pretoka−dobroprilegastenikoronarnegasinusa.Zavarnozagozdenjeinuspešnospodbudoendotelizacije moranajvečjipremerskrajnihkoncevzmanjševalcaza10–20%presegatipremerkoronarnegasinusa. D − prikazkoronarnegasinusas kontrastnimsredstvompovstavitvizmanjševalcapretoka(venografija). A B C D cijaopornicezmestavstavitve,tromboza koronarnega sinusa,MIzaradipoškodbe bližnjecirkumfleksnekoronarnearterijeter klasični zapleti pri kanulaciji jugularne vene(58). Do se da nje kli nič ne ra zi ska ve vsta vi tve zmanj še val ca pre to ka sko zi ko ro nar ni si nus Prvaraziskavavstavitvezmanjševalcapre- tokaskozikoronarnisinusjebilaopravlje- naleta2007navzorcu15bolnikov,kiso jihspremljalinajprejšestmesecevinnato šetriletapoposegu(1).Kerješlozapred- kliničnoraziskavofazeI,jebilnjenprimar- niciljugotovitevvarnosti.Vopazovanem obdobjunobenodbolnikovnidoživelt. i. neugodnega srčnega dogodka, tj. smrti, MI,perforacijekoronarnegasinusa,oklu- zijekoronarnegasinusaalidrugihdogod- kov, ki bi narekovali urgentno razširitev zmanjševalcapretokaskozikoronarnisinus. Polegvarnostisopreverjalitudiučinkovi- tostzdravljenja.Ugotovilisoizboljšanjena lestviciCCSzzačetnepovprečnevrednosti 3,07nakončno1,64(p < 0,0001). Podobne rezultate glede varnosti in subjektivnoocenjeneučinkovitostizmanjše- valcapretokasodaletudinekateredruge raziskave na majhnih vzorcih bolnikov, opravljenevsklopuenegaalinekajmedi- cinskihcentrov(59−61).Prednostraziskav, kisosledileprvi,jepretežnopoenotenjeme- rilzaocenoobjektivnezmogljivostibolni- ka ter objektivnega zmanjšanja obsega in/alistopnjeishemije.TakojeraziskavaKo- nigsteinainsodelavcevnavzorcu21bol- nikovugotovila,davstavitevzmanjševal- capretokaskozikoronarnisinuspodaljša povprečnotrajanjeobremenitvenegatesti- ranjaza120 sekund(p=0,05)inizboljšain- deksgibanjasrčnestene,merjenmedobre- menitvijo(angl.wall-motionindex),za26,3% (p = 0,046). Največja težavazgorajomenjenihra- ziskav je subjektivnost ocene izboljšanja simptomovprilestviciCCS,sajseučinek placeba pojavlja pri številnih raziskavah OAP(1).Težavajetudimajhnoštevilobol- nikov.Učinkuplacebapasoseposkušali izogniti v obsežnejši raziskavi COSIRA (CoronarySinusReducerforTreatmentof RefractoryAngina).Grezarandomizirano, dvojnosleporaziskavo,kijezajemalabol- nikezOAP,kinalestviciCCSdosegastop- njoIIIaliIV.Pri52bolnikihopazovanesku- pinesovstavilizmanjševalecpretoka,52 bolnikomkontrolneskupinepasoizvedli lažniposeg,natančnoposnemajočresnič- nega,abrezdejanskevstavitvezmanjševal- capretoka.Vstavitevjebilauspešnapri50 od 52 bolnikov (96%), razlog neuspeha pripreostalihdvehbolnikihjebilazaka- teterneprehodnaanatomijazaklopkekoro- narnegasinusa.Zraziskavosougotovili,da jepošestihmesecihodposegaoizboljšanju zaenalivečrazredovnalestviciCCSpo- ročalo 71% bolnikov opazovane in 42% kontrolneskupine(p=0,003).Oizboljšanju zadvaalivečrazredovpa35%opazovane in15%kontrolneskupine(p = 0,02).Vob- dobjušestihmesecevpoposegujevopa- zovaniskupinienbolnikdoživelMI.Vkon- trolniskupinisoMIdoživelitrijebolniki, edenpajeumrlzaradivečorganskeodpo- vedi.Nezanemarljivodstotekizboljšanjana lestviciCCSprikontrolniskupinikažena učinekplaceba,razmeromavelikarazlika medizboljšanjemstanjavopazovaniinkon- trolniskupinipanadejstvo,davstavitev opornice tudi objektivno učinkovito iz- boljšasimptomeAP(59). TrenutnovEvropipotekaopazovalna raziskava,kibozajelado400bolnikovin nameravaproučevatitudinjihovopetletno preživetje.VZDAinKanadipasepriprav- ljarandomizirana,dvojnosleparaziskava COSIRA-II(22). ZaKLJUČEK Perkutanavstavitevzmanjševalcapretoka skozikoronarnisinuspredstavljaenoizmed najnovejšihtehnikinterventnekardiologije. Epidemiološkoneugodnitrendinaraščanja 51MedRazgl.2019;58(1): incidenceOAPterhudookrnjenakakovost življenja, ki pesti bolnike s to boleznijo, kažejonapomeniskanjadodatnih,uspeš- nejšihmetodzdravljenja.Upoštevajevar- 52 ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc Per ku ta na vsta vi tev zmanjševal ca pre to ka sko zi ko ro nar ni … nostinobjektivnodokazanoučinkovitost noveperkutanemetode,sezdinjenaprihod- nostsvetla. LITERaTURa 1. BanaiS,MuvharSB,ParikhKH,etal.Coronarysinusreducerstentforthetreatmentofchronicrefractoryangina pectoris.JAmCollCardiol.2007;49(17):1783−9. 2. JolicoeurEM,CartierR,HenryTD,etal.Patientswithcoronaryarterydiseaseunsuitableforrevascularization: definition,generalprinciplesanda classification.CanJCardiol.2012;28(Suppl2):S50−S9. 3. MannheimerC,CamiciP,ChesterMR,etal.Theproblemofchronicrefractoryangina.EurHeartJ.2002;23 (5):355−70. 4. YangEH,BarsnessGW,GershBJ,etal.Currentandfuturetreatmentstrategiesforrefractoryangina.Mayo ClinProc.2004;79(10):1284−92. 5. HenryTD,SatranD,JolicoeurEM.Treatmentofrefractoryanginainpatientsnotsuitableforrevascularization. NatRevCardiol.2014;11(2):78−95. 6. KimMC,KiniA,SharmaSK.Refractoryanginapectoris:mechanismandtherapeuticoptions.JAmCollCardiol. 2002;39(6):923−34. 7. JacobshagenC,MaierLS.PathophysiologiederchronischenMyokardischämie.Herz.2013;38(4):329−33. 8. LibbyP,TherouxP.Patophysiologyofcoronaryarterydisease.Circulation.2005;111(25):3481−8. 9. DeJongsteMJL,TioRA,ForemanRD.Chronictherapeuticallyrefractoryanginapectoris.Heart.2004;90(2): 225−30. 10. ZuchiC,TrittoI,AmbrosioG.Anginapectorisinwomen:focusonmicrovasculardisease.IntJCariol.2013; 163(2):132−40. 11. KhattriHN,RaphaelMJ,SharmaB,etal.Leftventricularfunctioninischaemicheartdisease:a review.Postgrad MedJ.1987;54(627):16−25. 12. CokkinosDV,KrajcerZ,LeachmanRD.Hypertrophiccardiomyopathyandassociatedcoronaryarterydisease. TexHeartInstJ.1985;12(2):147−51. 13. ReimerKA,LoweJE,RasmussenMM,etal.Thewavefrontphenomenonofischemiccelldeath.1.Myocardial infarctsizevs.durationofcoronaryocclusionindogs.Circulation.1977;65(5):786−94. 14. SteinPD,SabbahHN,MarzilliM.Intramyocardialpressureandcoronaryextravascularresistance.JBiomech Eng.1985;107(1):46−50. 15. BuncM,ŽižekB.Arterijskahipertenzijainkoronarnabolezen.In:MatjažBunc,IztokGradecki,eds.8.posvet o kroničniboleznisrcaz mednarodnoudeležbo;2013Apr20.Novomesto,Slovenija:Društvozaizobraževanje inraziskovanjev medicini;2013.p.32−6. 16. AlgranatiD,KassabGS,LanirY.Whyissubendocardiummorevulnerabletoischemia?A newparadigm.Am JPhysiolHeartCircPhysiol.2011;300(3):H1090−H100. 17. MerkusD,VergroesenI,HiramatsuO.Stenosisdifferentiallyaffectssubendocardialandsubepicardialarterio- lesinvivo.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2001;280(4):H1674−H82. 18. HoffmanJI.Transmuralmyocardialperfusion.ProgCardiovascDis.1987;29(6):429−64. 19. HeuschG.Heartrateinthepathophysiologyofcoronarybloodflowandmyocardialischaemia:benefitfrom selectivebraycardicagents.BrJPharmacol.2008;153(8):1589−601. 20. ToyotaE,OgasawaraY,HiramatsuO,etal.Dynamicsofflowvelocitiesinendocardialandepicardialcoronary arterioles.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;288(4):H1598−H603. 21. KaufmannPA,CamiciPG.MyocardialbloodflowbyPET:technicalaspectsanclinicalapplications.JNuclMed. 2005;46(1):75−88. 22. KonigsteinM,GianniniF,BanaiS.Thereducerdeviceinpatientswithanginapectoris:mechanisms,indica- tions,andperspectives.EurHeartJ.2017;39(11):925−33. 23. AkiraI,HasebeN,MatsuhashiH,etal.Coronarysinusocclusionenhancescoronarycollateralflowandreduces subendocardialischemia.AmJPhysiolHeartCircPhysiol2001;280(3):H1361−H7. 24. KleinJ,ChaoS,BermanD,etal.Is‘silent’myocardialischemiareallyassevereassymptomaticischemia? Theanalyticaleffectofpatientselectionbiases.Circulation.1994;89:1958−66. 25. ContiCR.Re-thinkingangina.ClinCardiol.2007;30(2Suppl1):I1−I3. 26. CohnPF,FoxKM.Silentmyocardialischemia.Circulation.2003;108(10):1263−77. 27. Campeau L. Grading of angina pectoris. Circulation. 1976;54(3):522−3. 28. KonesR.RecentadvancesinthemanagementofchronicstableanginaI:approachtothepatient,diagnosis, pathophysiology,riskstratification,andgenderdisparities.VascHealthRiskManag.2010;6:635−56. 29. DagenaisGR,ArmstrongPW,ThérouxP,etal.RevisitingtheCanadianCardiovascularSocietygradingofstable anginapectorisaftera quarterofa centuryofuse. CanJCardiol.2002;18(9):941−4. 30. NestoRW,KowalchukGJ.Theischemiccascade:temporalsequenceofhemodynamic,electrocardiographic andsymptomaticexpressionsofischemia.AmJCardiol.1987;59(7):23C−30C. 31. GriseMA,VermaA.Treatmentofrefractoryangina.OchsnerJ.2009;9(4):220−6. 32. MehtaP.Aspirinintheprophylaxisofcoronaryarterydisease.CurrOpinCariol.2002;17(5):552−8. 33. LimSY.Roleofstatinsincoronaryarterydisease.ChonnamMedJ.2013;49(1):1−6. 34. StraussMH,HallAS.Angiotensinreceptorblockersdonotreduceriskofmyocardialinfarction,cardiovascu- lareath,ortotalmortality:furtherevidencefortheARB-MIparadox.Circulation.2017;135(22):2088−90. 35. CammAJ,ManolisA,AmbrosioG,etal.Unresolvedissuesinthemanagementofchronicstableangina.Int JCardiol.2015;201:200−7. 36. SipahiI,AkayMH,DagdelenS,etal.Coronaryarterybypassgraftingvspercutaneouscoronaryintervention anlong-termmortalityandmorbidityinmultivesseldisease:meta-analysisofrandomizedclinicaltrialsof thearterialgraftingandstentingera.JAMAInternMed.2014;174(2):223−30. 37. KeeleyEC, BouraJA, GrinesCL.Primaryangioplastyversusintravenousthrombolytictherapyforacutemyocar- dialinfarction:a quantitativereviewof23randomisedtrials. Lancet.2003;361(9351):13−20. 38. MehtaSR, CannonCP, FoxKA,etal.Routinevsselectiveinvasivestrategiesinpatientswithacutecoronary syndromes:a collaborativemeta-analysisofrandomizedtrials. JAMA.2005;293(23):2908−17. 39. BodenWE,O’RourkeRA,TeoKK,etal.OptimalmedicaltherapywithorwithoutPCIforstablecoronarydisease. NEnglJMed.2007;356(15):1503−16. 40. ShawLJ,BermanDS,MaronJ,etal.Optimalmedicaltherapywithorwithoutpercutaneouscoronaryinterven- tiontoreduceischemicburden:resultsfromtheClinicalOutcomesUtilizingRevascularizationandAggres- siveDrugEvaluation(COURAGE)trialnuclearsubstudy.Circulation.2008;117(10):1283−91. 41. IwasakiK.Myocardialischemiaisa keyfactorinthemanagementofstablecoronaryarterydisease.WorldJ Cardiol.2014;6(4):130−9. 42. HachamovitchR,HayesSW,FriedmanJD,etal.Comparisonoftheshort-termsurvivalbenefitassociated withrevascularizationcomparedwithmedicaltherapyinpatientswithnopriorcoronaryarterydiseaseunder- goingstressmyocardialperfusionsinglephotonemissioncomputedtomography.Circulation.2003;107(23): 2900−7. 43. MoroiM,YamashinaA,TsukamotoK,etal.Coronaryrevascularizationdoesnotdecreasecardiaceventsin patientswithstableischemicheartdiseasebutmightdointhosewhoshowedmoderatetosevereischemia. IntJCardiol.2012;158(2):246−52. 44. SianosG,MorelMA,KappeteinAP,etal.TheSYNTAXscore:anangiographictoolgradingthecomplexityof coronaryarterydisease.EuroIntervention.2005;1(2):219−27. 45. NamCW,MangiacapraF,EntjesR,etal.FunctionalSYNTAXscoreforriskassessmentinmultivesselcoro- naryarterydisease.JAmCollCardiol.2011;58(12):1211−8. 46. WijnsW,KolhP,DanchinN, etal. Guidelinesonmyocardialrevascularization.Thetaskforceonmyocardial revascularizationoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanAssociationforCardio-Thora- cicSurgery(EACTS). EurHeartJ.2010;31(20):2501−55. 47. HenryTD,SatranD,HodgesJS,etal.Long-termsurvivalinpatientswithrefractoryangina.EurHeartJ.2013; 34(34):2683−8. 53MedRazgl.2019;58(1): 48. KobeV,DeklevaA,LenartIF,etal.Anatomija:skriptazaštudentemedicine.Obtočila,žlezez notranjimizlo- čanjem.Ljubljana:Medicinskafakultetav Ljubljani;2009.p.43. 49. SinghJP,HouserS,HeistEK,etal.Thecoronaryvenousanatomy:a segmentalapproachtoaidcardiacresynchro- nizationtherapy.JAmCollCardiol.2005;46(1):68−74. 50. IdoA,HasebeN,MatsuhashiH,etal.Coronarysinusocclusionenhancescoronarycollateralflowandreduces subendocardialischemia.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2001;280:H1361−H67. 51. SatoM,SaitoT,MitsugiM,etal.Effectsofcardiaccontractionandcoronarysinuspressureelevationoncolla- teralflow.AmJPhysiol.1996;271(4Pt2):H1433–H40. 52. RouleauJR,WhiteM.Effectsofcoronerysinuspressureelevationoncoronarybloodflowdistributionindogs withnormalpreload.CanJPhysiolPharmacol.1985;63(7):787−97. 53. MohlW,GlogarH,MayrH,etal.Reductionofinfarctsizeinducedbypressure-controlledintermittentcoronary sinusocclusion.AmJCardiol.1984;53:923−8. 54. MohlW,MinaS,MilansinovicD,etal.Coronarysinusreducerstent.JThoracCardiovascSurg.2008;136(5): 1390. 55. BeckCS,LeighningerDS.Scientificbasisforthesurgicaltreatmentofcoronaryarterydisease.JAmMedAssoc. 1955;159(13):1264−71. 56. MatsuhashiH,HasebeN,KawamuraY.Theeffectofintermittentcoronarysinusocclusiononcoronarysinus pressuredynamicsandcoronaryarterialflow.JapaneseCirculationJournal.1992;56(3):272−85. 57. KonigsteinM,VerheyeS,JolicoeurEM,etal.Narrowingofthecoronarysinus:a device-basedtherapyforpersi- stentanginapectoris.CardiolRev.2016;24(5):238−43. 58. GianniniF,AurelioA,JabbourRJ,etal.Thecoronarysinusreducer:clinicalevidenceandtechnicalaspects. ExpertRevCardiovascTher.2017;15(1):47−58. 59. VerheyeS,JolicśurM,BehanMW,etal.Efficacyofa devicetonarrowthecoronarysinusinrefractoryangina. NEnglJMed.2015;372(6):519−27. 60. AbawiM,NijhoffF,StellaPR,etal.Safetyanefficacyofa devicetonarrowthecoronarysinusforthetreatment ofrefractoryangina:a single-centrereal-worldexperience.NethHeartJ.2016;24(9):544−51. 61. KonigsteinM,MeytenN,VerheyeS,etal.Transcatethertreatmentforrefractoryanginawiththecoronary sinusreducer.EuroIntervention.2014;9(10):1158−64. Prispelo9. 3. 2018 54 ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc Per ku ta na vsta vi tev zmanjševal ca pre to ka sko zi ko ro nar ni … VidLeban1,MiranBrvar2,IgorKrižaj3,AdrijanaLeonardi4,KatarinaČerne5 Stru pe ne kače v Slo ve ni ji – se sta va in de lo va nje nji ho ve ga stru pa VenomousSnakesinSlovenia –CompositionandActionofTheir Venoms IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:kačjiugriz,kačjistrup,Viperidaespp.,protiserum VSlovenijiživijotriavtohtonevrstestrupenihkačizdružinegadov:navadnigad(lat. Viperaberus),modras(lat.Viperaammodytes)inlaškigad(lat.Viperaaspis).Njihovstrup jekompleksnazmesštevilnihbeljakovinzzelozapleteniminšenedocelapojasnjenim delovanjem.Vosnovisostrupivsehtrehkačpodobnosestavljeni.Izzovejolahkolokalne (oteklina,podplutbe,bolečina),patudisistemskeznakezastrupitve(bolečinevtrebuhu, bruhanje,driska,padeckrvnegatlaka,motnjehemostazeinnevrološkeizpade),kiselahko vizjemnihprimerihkončajotudissmrtjo.Najboljpodrobnosoraziskanekomponente strupaznevrotoksičnimdelovanjem(sekretornefosfolipazeA2)inkomponente,kivpliva- jonasistemhemostaze(sekretornefosfolipazeA2,metaloproteinaze,serinskeproteaze, L-aminokislinskeoksidaze,disintegriniinbeljakovine,podobnelektinomtipaC).Pozna- vanjesestavestrupovindelovanjanjihovihkomponentimapomembnovlogopriizde- laviučinkovitihprotiserumovinsnovanjunovihfarmakološkihučinkovin. aBSTRaCT KEYWORDS:snakebite,snakevenom,Viperidaespp.,antivenom TherearethreeindigenousspeciesofvenomoussnakesoftheViperidae familyinSlo- venia:commonadder(lat.Viperaberus),nose-hornedviper(lat.Viperaammodytes)and aspicviper(lat.Viperaaspis).Theirvenomsarecomplexmixturesofproteinswithdif- ferentandnotyetfullyunderstoodfunctions.Basically,allthreevipershavesimilarve- nomcompositions.Snakevenomcanelicitlocal(edema,suffusions,pain)andsystemic effectsofenvenomation(abdominalpain,vomiting,diarrhea,hypotension,bleedingdi- sorders,andneurotoxiceffects),whichcanbefatalinseverecases.Themostthoroughly 1 VidLeban,dr.med.,Centerzakliničnotoksikologijoinfarmakologijo,Internaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;vidleban@gmail.com 2 Doc. dr.MiranBrvar,dr.med.,Centerzakliničnotoksikologijoinfarmakologijo,Internaklinika,Univerzitetniklinični centerLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Centerzakliničnofiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerza v Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana 3 Prof. dr.IgorKrižaj,univ.dipl.kem.,Odsekzamolekularneinbiomedicinskeznanosti,InštitutJožefStefan,Jamova cesta39,1000Ljubljana 4 Doc. dr.AdrijanaLeonardi,univ.dipl.kem.,Odsekzamolekularneinbiomedicinskeznanosti,InštitutJožefStefan, Jamovacesta39,1000Ljubljana 5 Doc. dr.KatarinaČerne,univ.dipl.biol.,Inštitutzafarmakologijoineksperimentalnotoksikologijo,Medicinska fakultetaUniverzev Ljubljani,Korytkovaulica2,1000Ljubljana 55MedRazgl.2019;58(1):55–74 • Pregledni članek 56 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … studiedaretheneurotoxic(secretedphospholipaseA2)andhaemostatically-activevenom components(secretedphospholipasesA2,metalloproteinases,serineproteases,L-amino acidoxidases,disintegrinsandC-typelectin-likeproteins).Knowingvenomcomposition andunderstandingfunctionalpropertiesofvenomcomponentsareimportantprerequi- sitesfortheproductionofeffectiveantiseraandthedevelopmentofinnovativepharma- cological agents. UvOD VEvropiživi13vrststrupenihkač.Vdru- žinigožev(Colubridaespp.)sošibkostru- penevrstečrnostrelalimačjeokakača(Te- lescopusfallax)indvevrstijužnoevropski zrv (Malpolon monspessulanus,Malpolon insignitus).Ugrizisoredki,pašetipovečini nisonevarni,sajimajotekačestrupnikena- meščenevzadnjemdeluustnevotlinein dozastrupitveprideleobneprimernemro- kovanjuzosebki –čepotisnemoprstglo- bokovnjihovausta(1–3).Človekunevarnej- šeevropskestrupenekačespadajovdružino gadov(Viperidaespp.),kiimajorazličnove- likaobmočjaposelitve:navadnigadoz.Vi- peraberus (razširjenposkorajceliEvropi), laškigadoz.Viperaaspis (južnainzahod- naEvropa,predvsemFrancijainItalija),mo- drasoz.Viperaammodytes (severo-vzhodna Italija,Balkan),Viperalatastei (Iberskipo- lotok),Viperaseoanei (severnidelIberske- gapolotoka),Viperaursinii (del Francije,Ita- lijeinBalkanskegapolotoka),Viperarenardi (vzhodnaUkrajina, južnaRusija, severna obalaČrnegamorja),Viperagraeca (Grčija, Albanija)inMacroviperalebetina terMon- tiviperaxanthina (Grčija,Turčija)(2, 4). VSlovenijilahkonačrnostrelainjužno- evropskozrvonaletimovpriobalnempasu južnePrimorske(1).Navadnigadjeprinas zastopanzdvemapodvrstama(Viperabe- rus berusinViperaberusbosniensis),modras (Vipera ammodytesammodytes)inlaškigad (Viperaaspisfrancisciredi)pavsaklezeno podvrsto(1,5).Modrasjesplošnorazširjen povečjemdeludržave,navadnigad živi vgorskemsvetuJulijskihinKamniško-Sa- vinjskihAlp,Karavank,Trnovskegagozda, JavornikovinSnežnika,vnižinahpajere- dekinvezannavlaženživljenjskiprostor. Laškigadješebistvenoredkejši,sajganaj- demozgoljvskrajnemzahodnemdeluSlo- venije(Breginjskikot,KobariškiStol,Ko- rada,Sabotin,Goriško,PlužnepriBovcu). Razširjenostomenjenihkačprikazujemona sliki1(1, 6–8). Razširjenostinštevilčnostposamezne vrstestaglavnadejavnika,kivplivatanapo- gostostugrizovkačvSloveniji.Medtem ko nasvetuponekaterihocenahkačeletno ugriznejopribližno5.000.000ljudi(40.000– 96.000jihumre),sokačjiugrizivEvropi bistveno redkejši. Na območju Evrope, evropskegadelaRusijeinTurčijejev ob- Vipera ammodytes Vipera berus Vipera aspis Sli ka 1.Razširjenostmodrasa(Viperaammodytes),navadnegagada(Viperaberus)inlaškegagada(Vipera aspis)v Sloveniji(8). dobju1970–2010vpovprečjupribližno 8.000 ugrizovletno,mednjimi1.000primerov s sistemskimi znaki zastrupitve in štirje smrtniprimeri(4,9).VSlovenijijebilopo podatkihRegistraposvetovCentrazakli- ničnotoksikologijoinfarmakologijov letih 1999–2008 zabeleženih 39 ugrizov kač, mednjimidesetugrizovgada,sedem ugri- zovmodrasa,štirjeugrizinestrupenihkač in18ugrizovneprepoznanihvrstkač(10). Ugrizilaškegagadasoprinasredkost,po- membendeležpapredstavljajomedkačjimi ugrizivFranciji,Italijiin Švici(11,12).Veči- naugrizovprinassejepripetilavzahod- nemdeluSlovenije(79%)(10). TOK SI KO KI NE TI Ka IN KLI NIČNa SIMP TO Ma TI Ka OB UGRI ZU KaČE Kačečlovekaobičajnougriznejovokončine. Strupizbrizgajopodpritiskom,sajugriztra- jalenekajdesetinksekunde.Namestuugri- zanajvečkratnajdemodvemajhni,približno 5mmoddaljeniranici,razdaljapasezveča- njemoteklinelahkopovečanavečkot 1cm. Redkejejenamestuugrizaprisotnaleena alivečranic,včasihpasamopraska.Strup jeviskozenkotjajčnibeljak.Običajnako- ličinaizločenegastrupapriugrizunaših strupenihkačjepribližno15–20mgsuhe snovi,kibijodobili,čebistrupposušili. Večinastrupaostanenamestuugrizavkoži inpodkožju,odkoderseširiv limfnisi- stem inkrvnežile.Vkrvigalahkozazna- mo30minpougrizu,njegovakoncentracija doseževrhvdvehurahpougrizuinnato postopnoupadanekajdni.Strup laškega gada,kisogavbrizgalivpodkožje,sedo- broporazdelipotelesu,karkažetudivisok volumenporazdelitve(Vd = 2 l/kg),posledi- capajedolgrazpolovničas.Visokvolumen porazdelitvejeposledicadobregaprehaja- njaskozistenežil(13).V10–50%prime- rovkačaobugrizustrupaneizloči –takemu ugrizupravimosuhiugriz(10,14).Toksi- kokinetika strupa narekuje tudi klinično obravnavozastrupljenca.Zadoščanamreč dveurno opazovanje bolnikovega stanja. Čevtemčasunerazvijelokalnihalisistem- skihznakovzastrupitve,lahkosklepamo,da grezaugriznestrupenekačealipazasuhi ugriz. Kizraženostikliničneslikepolegko- ličinevbrizganegastrupaprispevajotudi mestougriza,vrstakačeinpridruženabo- lezenskastanja.Glavniorganski sistemi, na kateredelujejokačjistrupi,soživčevje, mišičje,kriinkrvožilnisistem.Lokalnim znakomzastrupitve(kotsobolečina,otekli- na,podkožnepodplutbezmehurjialishe- moragičnonekrozoinvnetjebezgavk)se lahkozzakasnitvijopridružijotudisistem- ski,medkaterimisonajpogostejšizapleti naprebavilih(bolečinevtrebuhu,bruha- njeindriska),redkejšipasomotnjezavesti, padeckrvnegatlaka,motnjesrčnegaritma, motnjestrjevanjakrviinnevrološkiizpa- di.Izrednoredkosezastrupitevkončasmrt- no(10).Najpogostejšekliničnesimptome inznakepriugrizunašihstrupenihkačpri- kazujeslika2. Mole ku lar na se sta va kačjega stru pa Kačjistrupisokompleksnemešanicezelo različnihpolipeptidovinbeljakovin,krat- kihpeptidov,aminoksilin,lipidov,nukleoti- dov,kovinskihionovinogljikovihhidratov voblikiglikoproteinov(10).Beljakovinske sestavine,kisolahkoencimskoaktivneali pane,soserazviletekomevolucijezname- nom,daimobilizirajoaliubijejožrtevter sodelujejopriprebavljanjuplena.Sklepajo, daimajostrupenekače(kipripadajotrem omenjenimrazličnimdružinam)pocelem svetuskupenrazvojstrupnihžlez,zatoso tudinekaterebeljakovinevkačjihstrupih splošnoprisotne.Najboljsplošnorazširje- nesosekretornefosfolipazeA2(angl.secre- toryphospholipaseA2, sPLA2).Prirazličnih skupinahkačso sepodvplivomgenetskih mutacijinnaravnegaizborapostopnoraz- vilerazličnekomponente,kisooblikovale sestavostrupavsakevrstevzmeszopti- malnimi toksičnimi lastnostmi glede na 57MedRazgl.2019;58(1): prehranskispekter,kijeodvisenodokolja, vkateremživijo(15).Večinostrupenih kom- ponentpredstavljajopolipeptidi,kisolahko encimskoaktivniali pane.Tiimajopogo- stosinergističnousmerjenodelovanje,da zagotovijohiteručineknaplen.Prehrana kače običajno vsebuje različne živalske vrste.Zatovsebujekačjistruptakokompo- nente,kidelujejouniverzalnonaširokna- borrazličnihorganizmov,kottudikompo- nente,usmerjenevspecifičnomolekulsko tarčopridoločenemorganizmu(16).Belja- kovine v kačjem strupu sopogosto pod- vrženepotranslacijskimodifikaciji,karpo- meni,dasepogostopodvplivomostalih sestavinvstrupuspremenijopotem,kose spomočjoribonukleinskihkislinprevede- joizgenskegazapisa(16).Sestavakačjega strupajeodvisnaodvrstneinpodvrstnepri- padnosti,spola,življenjskegaokolja,sezo- ne,starostiinprehranekače;vendarpave- lja, da imajo sorodne kače tudi podobno sestavoinmehanizemdelovanjastrupa,kar veljatudizakače,kiživijoprinas(16–18). Najboljeproučenastastrupanavadnega gadainmodrasa,zakaterastadoločenatudi proteoma(16,19,20).Obastrupavsebujeta beljakovine,kijihuvrščamov11različnih beljakovinskihdružin(15,21).Strupnavadne- ga gadajeenostavnejšiodstrupamodrasa, sajjebilpodenakimipogojigadovstrup zdvodimenzionalnogelskoelektroforezo ločenv160različnihbeljakovinskihlis,mo- drasovpav260.Gadov strupvsebujepred- vsemmanjsPLA2inbeljakovin,podobnih lektinomtipaC(angl. C-typelectin-likepro- teins,CLP) (20). Zrazlikamivsestavistrupalahkodoneke mererazložimotudirazlikevkliničnislikiza- strupitve.Nevrološkemotnjesorazmeroma pogostepriugrizihmodrasa,aredkepriugri- zihgada,sajstrupslednjeganevsebujeamo- ditoksinov(angl.ammodytoxins,Atx)oz.ne- vrotoksičnihsPLA2.Čepravimanavadni gad gene,kikodirajonevrotoksičnesPLA2, seti izražajoleredkoinvzeloomejenemobsegu. Tudikrvavitevinmotnjestrjevanjakrvisoobi- čajnohujeizraženepriugrizihmodrasa (22). 58 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … ZAPLETI • okužba • tetanus • utesnitveni sindrom • dispneja, zadušitev • akutna ledvična okvara • miokardni infarkt KRVNI OBTOK • poškodba žilne stene LOKALNI • bolečina • oteklina • modrordeče lise po koži • serozni mehurji • hemoragična nekroza kože in podkožja • limfangitis • limfadenitis • rabdomioliza KRI • motnje strjevanja krvi • trombocitopenija • hemoliza • levkocitoza SISTEMSKI Vpliv na prebavila • slabost • bruhanje • driska • bolečina v trebuhu • porast jetrnih encimov • hematemeza • melena • paralitični ileus • ascites Vpliv na živčevje • motnje zavesti • vrtoglavica • mišični krči • okvara perifernega živčevja (ptoza, oftalmoplegija, motnje požiranja) Vpliv na sistem • bledica • hipotenzija • tahikardija • šok • spremembe v EKG (motnje reperfuzije, preddvorna fibrilacija, preddvorno–prekatni blok II. stopnje, druge motnje ritma) krvožilni dvig spojnice ST, Sli ka 2. Lokalniinsistemskisimptomiterznakiinzapleti,kiselahkorazvijejopougrizunavadnegagada, modrasainlaškegagada(10).EKG–elektrokardiogram. SE STa va IN DE LO va NJE MO DRa SO vE Ga STRU Pa Modrasovstrupjezelokompleksnazmes številnihbeljakovininpeptidovizskupine metaloproteinaz(MP)innjihovihtripep- tidnihzaviralcev,sPLA2,serinskihproteaz (SP),disintegrinov,CLP,L-aminokislinskih oksidaz(angl.L-aminoacidoxidase,LAAO), scisteinombogatihizločevalnihbeljakovin (angl.cysteine-richsecretoryprotein,CRISP), zaviralcevproteazKunitzovegatipainžil- nihrastnihdejavnikov(angl.vascularendot- helialgrowthfactor,VEGF)(20,21,23,24). Lo kal ni učinki Modrasovstrupnamestuugrizapogosto povzročioteklino,kijospremljatabolečina inpodplutbarazličnegaobsega.Pridruženi solahkotudiserohemoragičnanekrozakože in podkožja s seroznimi mehurji, vnetje mezgovnicinpodročnihbezgavk,kiso ote- kleinboleče,terrazpadmišičnine.Omenje- nilokalniučnikisopredvsemposledicade- lovanjaencimskoaktivnihbeljakovin,kot soMP (10,25).KačjeMPskupajsčloveški- mibeljakovinamiADAM(angl.adisintegrin andmetalloproteinase) inADAMTS (angl. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondinmotifs)tvorijopoddružino reprolizinov(M12B)družineMPM12,kije podklanmetcinkinov,kivsebujejovezavno mestozacinkoveZn2+ ioneterstrukturno ohranjenmotiv,imenovanMet-obrat (24). Ne vro tok sičnost Zanevrotoksičniučinekstrupa,kisepoja- vipougrizumodrasa,soodgovornepred- vsemsPLA2.Njihovodelovanjenamole- kularniravnisopodrobnoproučevaliKrižaj insodelavci(26–32).sPLA2soeneglavnih komponentkačjihstrupov.Katalizirajood kalcijaodvisnohidrolizoestrskevezinapo- ložaju2v1,2-diacil-3-sn-fosfogliceridih,pri čemersesproščajomaščobnekislineinlizo- fosfolipidi(22).MedsPLA2uvrščamoAtxA, AtxB,AtxCinamoditine(angl.ammodytins, Atn):AtnL,AtnI1,AtnI2,kipovzročajotok- sične učinke na živčevju, mišičju, srčni mišiciinzavirajostrjevanjekrvi(20,33–35). NasamegamodrasasPLA2neučinkujejo toksično,sajimatavserumuspecifičnegli- koproteinskezaviralceAtx,kioblikujejooli- gomere(36). Atxdelujejopredvsemnaperifernoživ- čevje,obneposredneminjiciranjupasozelo toksičnitudizaosrednježivčevje.Poskusi naživčno-mišičnihpreparatihsopokazali, daAtxzavirajoposrednospodbujenokrče- njemišic,nevplivajopananeposrednoiz- zvanomišičnokrčenje(21).Povnosuvtelo selokalizirajonamestuživčno-mišičnega stika,kjersevežejonadoslejšeneprepozna- nereceptorjenapresinaptičnimembrani motoričnegaživca(37).Vnjenemzunanjem slojunatohidrolizirajofosfolipide,kar spre- menilastnostiaksolemeinolajšazlivanje sinaptičnihmešičkovzaksolemo, nakateri sepojavijovboklinevoblikigrškečrkeΩ. Dodatnosepovečatudiprevodnostneka- terihkalcijevihkanalčkov,karšedodatno spodbujasproščanjeacetilholina.Številosi- naptičnihmešičkovvživčnemkončičuse zmanjša(38,39). Atxnedelujejolenaaksolemo,ampak vstopajotudivživčnikončič(38,39).Vci- tosolusevežejonakalmodulin,karpoveča njihovostabilnost inposrednoencimsko aktivnost,ternabeljakovino14-3-3,kiAtx predvidomausmerinamesto,kjerpoteka endocitozasinaptičnihmešičkov (21,40). TamAtxhidrolizirajofosfolipidenotranje- gaslojaplazemskemembrane,takospre- menijonjenolokalnoukrivljenostinovirajo funkcijoamfifizina,stempazavrejopro- cesendocitozesinaptičnegamešička.Vci- tosoluseAtxvežejotudinamitohondrije, povzročijoodprtjetranzicijskihporinraz- klopmitohondrijev,sčimerseprekinena- stajanjeATP.Mitohondrijinabreknejo,se vakuolizirajoinpoškodujejo.Povečanafos- folipolizaceličnihmembranporušiuravna- vanjekoncentracijekalcijevihCa2+ ionov vcitosolu.PovišanakoncentracijaCa2+ io- novpovečaaktivnostceličnihhidrolaz(npr. 59MedRazgl.2019;58(1): kijezaenkratbrezdokazanefarmakološke aktivnosti(20).Predlaganimolekularnime- hanizemdelovanjaAtxjeprikazannasliki 3. Vkliničnipraksisejedelovanjenevro- toksičnih sestavin modrasovega strupa izrazilospovešenostjovek,oftalmoplegi- jo,disfagijo,disfonijoinoslabelostjomišic (25,46,47). Kar dio tok sičnost Kardiotoksičneučinkemodrasovegastrupa (npr.spremembefrekvenceutripanjasrca, zmanjšanjepretokakrvi skozi koronarne arterijeinmotnjesrčnegaritma),kisobili dokazanivexvivo poskusihnaizoliranih podganjihsrcih,pripisujemopredvsemde- lovanju miotoksičnega AtnL, encimsko neaktivnesPLA2.Lahkopaimajodelnovlo- gotudiCRISPzdelovanjemnakateregaod ionskihkanalčkov,karpaeksperimentalno šenibilodokazano(34,35). 60 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … citosolnefosfolipazeA2inkalpainov),kar obpomanjkanjuATPvodivobsežnodege- neracijoživčnegakončičaoz.vapoptozo motoričnegaživca(21,41). Vmodrasovemstrupujebilodkrittudi modrasovkimotripsinskizaviralec(angl.Vi- peraammodytes ammodyteschymotrypsinin- hibitor,VaaChi),kitvorikompleksezAtxA. VaaChi spadamed zaviralce proteazKu- nitzovegatipa.Kakšnajevlogatehkom- pleksov,šeniznano,možnopaje,davezava VaaChipovečujestrupenostAtxA(42–44). Knevrotoksičnostimodrasovegastru- pabilahkoprispevalitudiCRISP.Nekateri odtehnamrečvplivajonaprevajanjeraz- ličnih ionskih kanalčkov, npr. kalijevih kanalčkov,kalcijevihkanalčkovtipaLalika- nalčkov,kisosklopljeniscikličniminukleo- tidi(16,45).Izmodrasovegastrupajebil izoliranVaaCRISP-1(angl.Viperaammodytes ammodytes cysteine-richsecretoryprotein 1), hidroliza aksoleme receptor na aksolemi amoditoksin amfifizin prehod skozi aksolemo zavora endocitoze vezana na citosolne beljakovine propadanje mitohondrijev CaM 14-3-3p Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ ACh ACh ACh CaM kalpaini F–aktin AChACh ACh ACh ACh ACh ACh Ca 2+ Sli ka 3.Predlogmolekularnegamehanizmanevrotoksičnegadelovanjaamoditoksinaizstrupamodrasa (21). ACh –acetilholin,CaM –kalmodulin,14-3-3p –beljakovina14-3-3. Učinki na he mo sta zo in kr vožilni si stem Hemostatskoaktivnebeljakovinemodraso- vegastrupavplivajoneposrednonakrvne žile (vpliv MP), vazokonstrikcijo (vpliv VEGFinSP),koagulacijo(vplivMP,SPin sPLA2)inagregacijotrombocitov(vplivMP, sPLA2,CLPindisintegrini)instemvzajem- no prispevajo k hemoragičnemu učinku strupa(slika4)(23,24,48). Modrasovstruppričlovekudelujepred- vsemhemoragično,najboljizraženiposle- diciučinkovanjastrupapriodraslihpasta krvavitevinlokalnapoškodbatkiva(25).Su- rovmodrasovstrupzaviranastajanjekrv- negastrdkainvitro,naproceskoagulacije krvipavplivatakopoantikoagulantnihkot tudiprokoagulantnihmehanizmih,kar kaže naobstojvečhemostatskoaktivnihmole- kulvmodrasovemstrupu(24). 61MedRazgl.2019;58(1): celice, ki nosijo TFpericiti fibroblasti leiomiociti bazalna membrana endotelij MP SP SP MP MP SP IX vWF VIII II VIII Xa X XI XaI XaI VIIIa VIIIa Va Xa XIIIaXIII TF II Xa TF TF VII X IIa IIa vWF SP MP VIIa VIIa Va Xa II GP VI GPIb PAR–1 trombocit trombocitni čep aktivirani trombociti protrombinazni kompleks tenazni kompleks fibrinogen α βIIb 3 kolagen degranulacija vazo– konstrikcija aktivacija agregacijafibrinogen fibrin fibrinski strdek TXA ADP Ca 2 2+ MP DIZ CLP LAAO MP SP VEGF vamin IX IXa VIIa vWF V, XIII fibrinogen serotonin Slika 4.Mestadelovanjabeljakovinizmodrasovegastrupav hemostatskemsistemu(48).TF –tkivnidejavnik (angl.tissuefactor),MP –metaloproteinaze,VII,VIIa,X,Xa,Va,II,IIa,IX,IXa,VIII,VIIIa—faktorjistrjevanja, SP—serinskeproteaze,vWF—vonWillebrandovdejavnik(angl.vonWillebrandfactor),GPVI—glikoproteinski receptorzakolagen(angl.glycoproteinVI),GPIb—trombocitnireceptorzaglikoproteinIb(angl.glycoprotein Ib),TXA2—tromboksanA2,DIZ –disintegrini,CLP –beljakovine,podobnelektinomtipaC(angl. C-type lectin-likeproteins),LAAO –L-aminokislinskeoksidaze,VEGF –žilnirastnidejavnik(angl.vascularendot- helialgrowthfactor),αIIbβ3 —trombocitnifibrinogenskireceptor(angl.integrinα-IIbβ3). Poškod ba žilne ste ne Zelopomembnehemostatskoaktivnekom- ponentemodrasovegastrupasoMP.Uvrš- čamojihvtrivelikerazrede(20): • P-I(obsegakomponentesproteinaznodo- meno), • P-II(obsegakomponentesproteinazno indisintegrinskodomeno)ter • P-III(obsegakomponentesproteinazno,di- sintegrinskoinscisteinombogatodomeno). ProteolitičnaaktivnostMPjeodvisnaodZn2+ ionavaktivnemmestuencima(20).Vstru- pumodrasasoprisotnituditripeptidniza- viralciMP,kisoenenajmanjših komponent strupa.Vstrupnižlezipreprečujejo katali- tičnoinavtokatalitičnoaktivnostMP(po- legdrugihmehanizmov,kotjeizražanjeMP voblikiproencima,nizekpH,kiupočasni katalizo,invisokakoncentracijacitratnih ionov,kikelirajoZn2+ione).Izstrupamodra- sajebilzaenkratizoliranletripeptidzami- nokislinskimzaporedjempiroglutamat-li- zin-triptofan(pEKW).pEKWpeptidješibek reverzibilnizaviralecMP,kiznizkoafini- tetodoaktivnegamestanaMPinvisoko koncentracijovstrupuomogočaučinkovito zavoroMPznotrajstrupnežlezeinhitroak- tivacijoMPvtelesužrtvepougrizu(20). MP vplivajo na žilne stenemajhnih kapilartako,dasproteolitičnorazgradnjo komponentbazalnemembraneinzunajce- ličnegamatriksaoslabijonjihovostruk- turo,karprivededokrvavitev.Omenjene MP in vitro razgrajujejo nidogen, fibro- nektininkolagentipaIV(49–52).Izolira- niso bilivisokomolekularnihemoraginiiz družineMP razredaP-IIIa (monomerna Vipera ammodytes hemoragina (VaH) 1 in VaH2)terrazredaP-IIIc(homodimer- niVaH3 terheterodimernaamoditaginin VaH4)(50–53).Najdenisobilitudinjihovi nehemoragičnihomologi,kispadajomed MPrazredaP-IIIa,monomernaViperaam- 62 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … modytes fibrinogenaza(VaF)1terP-IIIc, amoditaza, ki pa imajo fibrino- in fibri- nogenolitičnovlogo,opisanospodaj(49, 54).Intenzitetarazgradnjejenajverjetne- jepogojenazafinitetointerakcijemedMP inkomponentozunajceličnegamatriksa, hemoragična aktivnostMPpa delno od stopnjenjihoveglikozilacije,katerevloga še nipovsemjasna(55,56). Modrasovstrupvsebujetudinajmanjpet različnih izooblik LAAO (19). LAAO, ki običajnonastopajovhomodimerniobliki,da- jejomodrasovemustrupuznačilnorumen- kastobarvozaradiprostetičneskupine,fla- vin adenin dinukleotida (slika 5). Njihov toksičenučineknajbibilpovezanzdelova- njemvodikovegaperoksida,kisetvoripri reakcijioksidativnedeaminacijeL-aminoki- slininsprožiapoptozoendotelnihcelic(48). Va zo di la ta ci ja Hemoragičniučinekstrupapovečujejo kom- ponente z vazodilatacijskim delovanjem, npr.homodimernivamin,kispadavdružino Sli ka 5. Vodnaraztopinaliofiliziranegamodrasovegastrupa.ZnačilnorumenobarvomudajejoL-amino- kislinskeoksidaze. žilnih rastnih dejavnikov (angl. vascular endothelialgrowthfactor,VEGF)tipaFinse spodobnoafinitetokotendogeniVEGF spe- cifičnoveženareceptoržilnegarastnegade- javnika2(angl.vascularendothelialgrowth factorreceptor2,VEGFR-2).Vaminpovzroča vazodilatacijoinpadeckrvnegatlaka,saj spodbujatvorbodušikovegaoksidavendo- teliju, sproža delitev endotelijskih celic, pospešiangiogenezoinpovečaprepustnost kapilar,sčimerolajšatudiabsorpcijokačjih toksinovvkrvniobtok(57).Vazodilatator- nodelujejotudiplazemskemukalikreinu podobneSP,kizrazgradnjovisokomoleku- larnega kininogena sproščajo vazodila- tatorni bradikinin, vazoaktivne snovi iz plazemskih kininogenov in razgrajujejo angiotenzinI(58).Bradikininsodelujetudi kotposrednikvnastankubolečineinlah- kovvečjihkoličinahsprožidrisko,sčimer bi lahko vsaj teoretično prispeval tudi kizražanjutehsimptomovvkliničnisliki (slika2).Drugihučinkovbradikinina,kotso kašelj,krčenjegladkihmišicvprebavilih, dihalnihpotehinrodilihterpovečanoiz- ločanjenekaterihsluznic,pribolnikihpo ugrizukačenisozasledili. Za vi ra nje agre ga ci je trom bo ci tov Komponentemodrasovegastrupadelujejo tudinaaktivacijotrombocitov.Hemoragični MPVaH3inVaH4šibkozavirataodkola- genaodvisnoagregacijotrombocitov,med- temkonehemoragičniVaF1inamoditaza nanjonevplivata(49,52).Odkolagenaod- visnoagregacijotrombocitovzaviratatudi MPpodrazredaP-IIIdssposobnostjoakti- vacijefaktorjastrjevanjaX,VAFXA(angl. ViperaammodytesammodytesfactorXacti- vator)IinVAFXA-II (59).MPrazredaP-III zavirajo od kolagena odvisno agregacijo trombocitov,takodapreprečijointerakci- jomedintegrinomα2β1 inkolagenom(48). Disintegrinizvezavonaintegrineinvitro intenzivnozavirajoodkolagenainADPod- visnoagregacijotrombocitov.Disintegrini izmodrasovegastrupazavirajoagregacijo trombocitov tako, da se vežejo na fibro- nektinskireceptorα5β1,kiimapomembno vlogopriprocesihangiogeneze,inzavirajo migracijorakavihcelic(60).Disintegrinise vstrupsprostijonadvanačina:spotransla- cijskorazgradnjo(proteolizo)modrasovih MPP-IInaposameznedomene(MPnamreč vsebujejovečdomen,enaizmednjihjedi- sintegrinska)terzizražanjemprekokrat- kihprepisovinformacijskeribonukleinske kisline (angl.messenger ribonucleic acid, mRNA),kikodiraledisintegrin(20). Zaviranjeaglutinacijetrombocitov,od- visneod ristocetina invitro, jeposledica prisotnostiCLP,kipanisoimelivplivana agregacijotrombocitov,odvisnoodADPin kolagena.NapodlagipodobnihCLPiz kačjih strupovdomnevamo,dasemodrasoviCLP specifičnovežejonatrombocitnireceptor za glikoprotein (GP) Ib ter in vivo pre- prečijointerakcijozvonWillebrandovimde- javnikom(angl.vonWillebrandfactor,vWF). StemovirajoprocesodvWFodvisneag- lutinacijetrombocitovinadhezijetrombo- citovnasubendotelijskikolagen,izpostav- ljen na mestih poškodovanega žilnega endotelija(24).CLPnajbibiliglavnipov- zročiteljitrombocitopenije,kijerazmero- ma pogost klinični znak pri bolnikih po ugrizunavadnegagadaalimodrasa(25,61). OdkolagenainADPodvisnoagregaci- joterodristocetinaodvisnoaglutinacijo trombocitov invitro znatnozavirajo tudi sPLA2(AtxA,AtxB,AtxC,AtnI1,AtnI2) (27). Predvidevajo,dajevplivsPLA2naagrega- cijo trombocitovposledicanjihove fosfo- lipolitične aktivnosti (48). Na agregacijo trombocitovpalahkoprekošenepovsem pojasnjenih mehanizmov vplivajo tudi LAAO,kijolahkobodisizavirajoalispodbu- jajo.VlogaLAAOvmodrasovemstrupuše nipojasnjena (48). An ti koa gu lant ni učinki Beljakovinemodrasovegastrupazavirajo proceskoagulacijezrazgradnjofibrinoge- na, fibrina,protrombinainfaktorjaXter 63MedRazgl.2019;58(1): zzaviranjemnastankaprotrombinaznega kompleksa. Močno fibrinogenolitične so MPrazredaP-III,polegnjihpatudiMPraz- redovP-IinSP(49–53).Viperaammodytes serinskaproteinaza1 (VaSP-1) imaširok spekterdelovanja,sajpolegfibrinogenain fibrinarazgrajujetudiprotrombin,faktorX inplazminogenterstemnajverjetneje pov- zročiporabofaktorjevstrjevanjavkrviin vivo (62).VaH3,VaH4,VaF1inamoditagin cepijotežkoverigofaktorjaX,karustvari encimskoneaktivneprodukte,zaviranasta- janjeaktiviraneoblikefaktorjaXinposle- dičnofibrina(50).Najizrazitejšoantikoagu- lantnoaktivnostimajoAtxA,AtxBin AtxC, kerzvezavonaaktiviranooblikofaktorja X preprečijo nastanek protrombinaznega kompleksa.Močnopodaljšajoprotrombin- skičasinaktiviranidelnitromboplastinski čas(63). Pro koa gu lant ni učinki Vmodrasovemstrupusenahajajotudi pro- koagulantnekomponente(nekatereMPin SP),kiaktivirajofaktorjestrjevanjaIX,Xin protrombininstempovzročijonjihovo po- manjkanje (24). V redkih primerih lahko s tem povzročijo razširjeno znotrajžilno koagulopatijo(21,64).Prokoagulantniuči- nekimatanpr.žezgorajomenjeniVAFXA- IinVAFXA-II(54). SESTava IN DELOvaNJE STRUPa NavaDNEGa GaDa Največjideležbeljakovinvgadovemstrupu obsegajonenevrotoksičnesPLA2,kijimsle- dijoSP,LAAO,CLPinCRISP.Beljakovine, podobneangiotenzinu,kininogenazeinMP predstavljajomanjšidelež(16,20). Lo kal ni učinki Nekrozo,oteklinoinhemoragičnemehur- jepokožipolegMPpovzročatudihialuro- nidaza.Tazrazgradnjohialuronskekisline vzunajceličnemmatriksupovečujeprepust- nosttkivinabsorpcijostrupa(16). Ne vro tok sičnost V strupu navadnega gada je tudi nekaj nevrotoksičnih sestavin, npr. LAAO, ki povzročajo živčno-mišičnoblokado spo- škodbo celičnemembrane.Medsestavine z možnim nevrotoksičnim delovanjem uvrščamotudiCRISP,kibilahkozavirali prevajanjesignalapoživčnemvlaknuzde- lovanjem na napetostno odvisne ionske kanalčke. Nevrotoksične sPLA2 so našli vstrupuslovaškegagada,vstrupuruske- gagadapane (16,20,22).Nevrotoksični učinkistrupanavadnegagadasozeloredki. Opisanisobilisamovdvehprimerihugri- zov,naMadžarskeminvBolgariji(65,66). NaMadžarskemstasepribolnikupougri- zunavadnegagadaprehodnorazvilaškilje- njeindvojnivid,kistatrajala11urinnato spontanoizzvenela(65).VBolgarijipaje ugrizgadapodvrsteViperaberusbosniensis povzročildvojnividinobojestranskopo- vešenjeveke(66). Kar dio tok sičnost Vliteraturisoopisanitudiprimerikardio- toksičnega delovanja strupa navadnega gada,npr.miokardniinfarkt,spremembe valaTindvigaspojniceST,preddvorno-pre- katniblok2.stopnje,preddvornafibrilacija indrugemotnjesrčnegaritma(61,67–72). Učinkenasrčnomišicopodobnokotprimo- drasovemustrupupripisujemoAtnL,zaka- teregavemo,dajeprisotentudivstrupu navadnegagada(20,35). Učinki na he mo sta zo in kr vožilni si stem Strupnavadnegagadaimapretežnohema- totoksičenučinek,hkateremuprispevajo številnekomponente,podobnokotprimo- drasu(16,73–77): • Različnihemoragini,patudiLAAO,kipo- večajokrvavitevspoškodbožilnestene. • Beljakovine,kispremenijodelovanjetrom- bocitov inpovzročajotrombocitopenijo (LAAO,CLP,disintegriniinnekatereMP). 64 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … • Različnekomponentezantikoagulacij- skimučinkom(predvsemrazličneSPin sPLA2) • Aktivatorjifaktorjevstrjevanjakrvi,npr. protrombinainfaktorjaX(angl. Vipera berus FactorXActivatingEnzyme,VBFXAE) • MP,kidelujejotudifibrinogenolitično, akti- virajoplazminogenterrazgrajujejofibrin. AvtokatalitičnodelovanjeMPtakokotpri modrasuzaviratripeptidpEKW(20).Izoli- ranihindoločenihjebiloosemrazličnih vrst večinoma homodimernih CLP, ki so homologniCLPizdrugihvrstgadov(16). Opisan je bil heterodimerni disintegrin VB7(lat.Viperaberus7),kisemočnoveže nareceptorzafibronektin(integrinα5β1)in stemzaviraadhezijocelicnafibronektin vkrvniplazmiinzunajceličnemmatriksu (78).Fibronektinimapomembnovlogopri celjenjuranintvorbikrvnegastrdka(79). LAAOizstrupanavadnegagadazavirajo zADPsproženoagregacijotrombocitovin vitro in sprožajo apoptozo tumorskih ce- lic (74).Vgadovemstrupu soprepoznali tudizaviralcaproteazKunitzovegatipa,ki jestrukturnozelopodobenzaviralcukimo- tripsinaVaaChivstrupumodrasa(20).Za- viralciproteazKunitzovegatipazavirajoak- tivnostSPinlahkostempovzročajomotnje vhemostazi,nekateripatudiblokirajopre- vajanje kalijevih in kalcijevih kanalčkov. Predpostavljajo,dasovpletenitudivnasta- nekbolečine(20). Vstrupunavadnegagadasonašlištiri peptide,kipovečujejodelovanjebradikinina instemnjegovučineknaznižanjekrvnega tlaka(16).Vstrupusoprisotnitudinatri- uretičnipeptidi,kisossinergističnimučin- komnajverjetnejeglavnipovzročiteljipad- casistemskegakrvnegatlaka,opaženegapri nekaterihbolnikihpozastrupitvisstrupom navadnegagada(20,71).Nasprotniučinek paimajoaspartatneproteaze,pofunkcijiin aminokislinskemzaporedjupodobnečlo- veškemureninu.Tesproteolizopretvarjajo angiotenzinogenvangiotenzinI,tapase daljecepivangiotenzinII,kipovzročava- zokonstrikcijo(16,20).Neposredniučinek vazokonstrikcijeskupajzostalimiučinki angiotenzinaII,kotsopovečanjeizločanja noradrenalina iz simpatičnega živčevja, zadrževanjesoliprekopovečanegaizločanja aldosteronainreabsorpcijenatrijavprok- simalnihtubulih,prispevakzvišanjukrv- negatlaka.Zvišanjemkrvnegatlakanajbi aspartatneproteazeprispevalekpoškodbi tkiva,kijopovzročajoMP,inolajšaleširje- njestrupapokrvnemobtoku(20). SESTava IN DELOvaNJE STRUPa LašKEGa GaDa Tudivstrupulaškegagadasoprisotnepro- teaze,hialuronidaze,kininogenazeterkom- ponentezvplivomnahemostatskisistem (npr.aktivatorjiprotrombina)(14). Lo kal ni učinki Ugriz laškega gada povzroči predvsem lokalnobolečinoinotekanje,kisejimapri težjihprimerihlahkopridružijotudisistem- skiznaki.Opisanjenpr.neznačilenprimer trombozevpodročjuiliakalnihžilsposle- dičniminfarktomčrevesa(80). Ne vro tok sičnost Redkejeselahkotakojpozastrupitvisstru- pomlaškegagadapojavijonevrološkiizpadi. Najpogostejesepojavipovešanjeveke,red- kejepaoftalmoplegija,dvojnividinmotnje vida, dizartrija, disfonija, paraliza krožne ustnemišice(lat.m.orbicularisoris),motnje požiranja inparestezije (12,81–83).Pojav nespecifičnihnevrološkihznakov(npr.zas- panost, omotica, vrtoglavica, oslabelost) običajnosledi4–12urpougrizu (84–87). OpisanjecelopojavGuillain-Barréjevega sindromapribolniku,kigajeugriznillaški gadvAlpahjužneFrancijein niprejelpro- tiseruma.Zatasindromjeznačilnanenad- na hitro potekajoča avtoimunska okvara perifernegaživčevja,kisekažezohlapno mišično oslabelostjo in blago okvaro di- stalnesenzorike.Priomenjenembolnikuso 65MedRazgl.2019;58(1): zmetodo prenosawestern dokazalinavzkriž- noreaktivnostmedmonosialičnimganglio- zidom2(angl.monosialicganglioside 2,GM2) in glikozidnimi epitopi na beljakovinah vkačjem strupu.Nevrološkamotnjavtem primeru ni bila posledica nevrotoksinov vstrupu,ampakavtoimunskereakcije(88). Opisaniprimeriugrizovznevrološko simptomatikosepojavljajolenamanjšem področju jugovzhodneFrancije in Italije, najverjetneje zaradi posebnosti v sestavi strupamedgeografskoločenimipopulaci- jamipodvrsteViperaaspisaspis,kivsebu- jenevrotoksine(82–86,89).Domnevnoso tepopulacijenastaleskrižanjemmedVi- peraammodytesammodytes inViperaaspis aspis (22).Vgenetskemzapisulaškega gada soodkriligenezarazličnesPLA2,kiimajo glavnovlogovnevrotoksičnostistrupala- škegagada:heterodimernivaspintermo- nomerneAtxA,AtxBinAtxC(85,86,90,91). Pirazziniinsodelavcisovposkusihnace- ličnihkulturahživcevdokazali,dasPLA2 vstrupulaškegagadapovzročajoizbokline naživčnihcelicah(92).Vposkusihnamiših sozinjiciranjemstrupalaškegagadavmiši- copovzročilimišičnoparalizo(odsotnost krčenjamišicesoleus)inzelektrofiziolo- škimimetodamidokazalimotnježivčno- mišičnegaprenosa.Zimunohistokemičnimi barvanjisougotovili,dastruplaškega gada povzročipropadanježivčnegakončičapri motoričnemnevronu(92). Kar dio tok sičnost Prizastrupljencihinposkusnihživalihje struplaškegagadaposrednoprekosistem- skegaporastatumornekrotizirajočegade- javnika (angl. tumornecrosis factor, TNF) povzročiltudikardiotoksičneučinke(85,93). Citokini,kotjeTNF,povečajovnetniodziv inoslabijokrčljivostsrca. Učinki na he mo sta zo in kr vožilni si stem Struplaškegagadavsebujetudihemora- gičnekomponente,aktivatorfaktorjaXin komponente,kipovečajoprepustnostkapi- larterpovzročajohipotenzijoprekokalikrei- nupodobnegadelovanja(94–97). PROTISERUMI Kljubtemudasesistemskiznakizastru- pitvepriugrizihevropskihstrupenihkač razvijejoredkejekotpriugrizihštevilnih drugihkač,imajolahkozastrupitveresen potekzživljenjeogrožajočimizapleti,pred- vsempriotrocihinstarejšihosebah.Zmer- nedohudezastrupitvezahtevajouporabo protiseruma(98,99).Protiserumepridobi- vamozimunizacijokonjevaliovac,kijim vtelovbrizgamonaraščajočeodmerkece- lotnegastrupa.Živalitvorijoprotirazličnim komponentamstrupausmerjenaprotitele- sa,kisonatoizoliranaiznjihoveplazmein ustreznopredelana.Nekateriavtorjimenijo, da soovčjiprotiserumimanj imunogeni (povzročalinajbimanjalergijskihreakcij) inzatovarnejšiodkonjskih(100).Afinitetno očiščeniprotiseruminajbiimelitudivečjo učinkovitostnamiligramfragmentovpro- titeleskotneočiščeni(101). Se sta va pro ti se ru mov Protitelesaimunoglobulin(Ig)Gsosestav- ljenaizdvehlahkihindvehtežkihverig, ki somedsebojnopovezanezdisulfidnimi vezmi.Verigeenegaprotitelesatvorijodva fragmentazvezavnimmestomzaantigen (angl.fragmentantigen-binding,Fab)inen fragmentzavezavonadrugeelementeimun- skega sistema(angl.fragmentcrystallizable region,Fc).Vloganativnihprotitelestipa IgG vorganizmujenevtralizacijamikroorganiz- movalistrupovzvezavonanjihoveepito- pe,aktivacijakomplementainopsonizacija. Priizdelaviprotistrupaspomočjoencim- skerazgradnjespepsinomoz.papainom pravilomaodstranijoregijoFc,zatoproti- strupivsebujejosamofragmentezregijami zavezavoantigena(monovalentenFabali dvovalentenF(ab’)2)zarazličnekomponente strupa,kiohranijonevtralizacijskelastnosti, doaktivacijekomplementainopsonizacije 66 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … zdravljenju prejme bolnik, kar povečuje možnost nastanka serumske reakcije in zvišujestroškezdravljenja.Podrugistrani pajepogostostneželenihučinkovpriupo- rabiprotiserumovsfragmentiF(ab)2 inše posebejIgGbistvenovečja(102).Fragmen- tiFabinF(ab)2 sonamrečmanjimunoge- nikotcelotnoprotitelo(100). RazlikamedfragmentiFabinF(ab)2 ter celotnimiprotitelesijetudivnjihoviporaz- delitvipotelesu,sajfragmentizmanjšomo- lekulskomasolažjeprodirajovtkivainso tako(vsajteoretično)učinkovitejši.Njiho- voučinkovitostpodrugistranizmanjšuje žeomenjenohitrejšeizločanjeinzaradibolj- šegaprodiranjavtkivotudivečjivolumen porazdelitve.Iztehrazlogovjetežkovna- prejnapovedati,kateravrstaprotiseruma jeprizastrupitvisstrupomdoločenevrste kačeboljučinkovitainvarna(100). Fragmentiprotiteleszvezavonaraz- ličnekomponentekačjegastrupavplazmi zastrupljencatvorijoneaktivnekomplekse, 67MedRazgl.2019;58(1): H N2 H N2 NH2 NH2 COOH COOH HOOC HOOC lahka veriga težki verigi lahka veriga papain pepsin ( 50 kDa) Fab ~ ( 50 kDa) protitelo IgG ~1 ( 110 kDa)~ F(ab )’ 2 Fab regija za vezavo antigena Fc regija za vezavo na druge elemente imunskega sistema mesto vezave antigena S S S S S S S S S S S S S S S S S S Sli ka 6. ZgradbaimunoglobulinaGindelaprotitelesa,kivsebujevezavnamestazaantigen,kinastane z encimskorazgradnjo(100).Fab –fragmentz enimvezavnimmestomzaantigen(angl.fragmentantigen- binding),Fc –fragmentzavezavonadrugeelementeimunskegasistema(angl.fragmentcrystallizable region),F(ab’)2 –fragmentz dvemavezavnimamestomazaantigen(angl.fragmentantigen-binding),IgG – imunoglobulinG. panepride(slika6).ČejeregijaFcodstra- njena, so fragmenti v protiserumumanj imunogeni,karpovečujevarnostprotiseru- ma(100). Pre gled far ma ko loških last no sti Protiserumpouporabitakovežeinnevtra- lizirakomponentestrupa,spremeninjego- voporazdelitevpotelesu,zatopridemanj strupavtarčnatkiva,invplivananjegovo izločanjeiztelesa(101).FragmentiFab ima- jov telesukrajši razpolovničasod frag- mentovF(ab)2 alicelihprotitelestipaIgG. Zaraditegajeverjetnost,dasepriupora- biprotiserumovsfragmentiFabklinična simptomatikapovrne,vsajteoretičnovečja, sajsestruppočasiabsorbiraizmestaugri- zavpodkožjuindlječasazadržujevtelesu kotfragmentiFab.Tolahkozahtevadodat- ne odmerke protiseruma (101). Višji od- merkiprotiserumapapredstavljajovečjo količinoheterolognihbeljakovin,kijihpri ki jihodstranimonocitno-makrofagnisi- stem,prikompleksihmanjševelikosti(frag- mentiFab)paselahkovmanjšimeri izločijo iztelesatudizurinom(100). Upo ra ba proti se ru mov v Evro pi in v Slo ve ni ji VEvropiizdelujejoosemrazličnihvrst pro- tiserumov(Biomed®,Bulbio®,Microgen®, Vetel®,Viekvin®,ViperaTAb®,ViperFAVTM inzagrebškiprotiserum»Immunoserum con- travenenaviperarumeuropaearum«),vendar sopodatkionjihovemdelovanjuskromni, primerjaveučinkovitostimednjimipazelo skope(98,103).Zelomalojepredkliničnih raziskavprotiserumov,randomiziranihkli- ničnih raziskav, ki bi primerjale njihovo učinkovitostinvarnost,panimamo.Nobe- denodprotiserumovnaevropskemtržišču niodobrensstraniEvropskeagencijeza zdravila(EuropeanMedicinesAgency). Šest proizvajalcevpriporočavnosvmišico,dva pavveno(98).Lambinsodelavcisoobjavili raziskavoučinkovitostirazličnihprotiseru- mov,kitemeljinaobjavljenihpredkliničnih raziskavah, kliničnih primerih ter serijah primerov,kisovglavnemretrospektivne- gaznačaja(98).Njihovaraziskavajezajela 2.602bolnikov,kisobilizdravljenizenim odprotiserumov.Največ(kar2.061)bolnikov jeprejelo»Immunoserumcontravenenavipe- rarumeuropaearum«,ViperFAVTM aliVipera- TAb®.Vnosprotiserumavvenojebilpove- zanskratkobolnišničnooskrbo,ki vprimeru vnosavmišiconibilapotrebna.Nekatere raziskavenisozaznalerazlike meddolžino bolnišničneoskrbepribolnikihzenakostop- njo resnostizastrupitve,kisoprejeliproti- serumalipane.Poročilovečkratnemodmer- janju priporočenegaodmerkazaradislabega učinkaalirelapsakliničnesimptomatikeje malo (230/1.490 primerov), prav tako je malotudiporočiloneželenihučinkihpro- tiserumov(37/2.408primerov,mednjimi jesedemporočilopojavuanafilaktične reak- cije),karbilahkokazalonato,dasosodobni protiserumivsplošnemvarnazdravila(98). DonedavnegasmovSlovenijiuporab- ljali»Immunoserumcontravenenaviperarum europaearum«,kipaodleta2012daljeza- radineizpolnjevanjazahtevEvropskeuni- jeprinasnivečnarazpolago.Kotnado- mestilo jebilnatodoleta2015navoljo ViperFAVTM,vendartudislednjegavSlove- nijinivečmožnokupiti.Vzadnjihletihpri zdravljenjuzastrupljencevuporabljamoVi- peraTAb®.Novaspoznanjaofarmakokineti- kiprotiserumovsoprineslenedavnoobjav- ljeneraziskavekliničnihprimerovbolnikov izSlovenije(47,104).Primerjavoomenje- nihtrehprotiserumovpredstavljatabela1. Spe ci fičnost pro ti se ru ma vi pe ra Ta b® Vkliničnipraksijepogostotežkozaneslji- vorazlikovatimedugrizommodrasainna- vadnegagada.Donedavnegajebilovpra- šanjevrstekačezgoljteoretičnegapomena, danespaimamonavoljolemonospecifičen protiserum ViperaTAb®, usmerjen proti strupunavadnegagada.Zencimskoimuno- adsorpcijskopreiskavo(angl.enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) in imuno- blotomsodokazaliimunološkonavzkrižno reaktivnostmedfragmentiFabprotiseru- maViperaTAb® inkomponentamistrupov vsehtrehstrupenihkačvSloveniji.Poleg tega jeViperaTAb® primišihučinkovito nevtraliziral smrtni učinek strupa vseh trehkač,uporabljeniodmerekstrupapaje bilpetkratvišji,kotjesmrtniodmerekza miške(4).Vendarpanekateraklinična spoz- nanjatehugotovitevnepodpirajo. Prospek- tivnaraziskavakliničnihprimerovBrvarja insodelavcevjepokazala,dajepribolni- kih,kijihjeugriznilmodras,priporočeni odmerek ViperaTAb® uspešno zaustavil širjenjezmerneoteklineinprehodnonev- traliziralsistemskeučinke(npr.tromboci- topenijo),prizastrupitvahshujšimiote- klinami,prizadetostjoživčevja invišjimi koncentracijami amoditoksina v serumu pa jebilledelnoučinkovit(47).Povnosu ViperaTAb® jekoncentracijamodrasovega 68 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … strupavserumuupadla.Nakoncentracijo amoditoksinaprotiserumniimelvpliva (47). Učin ko vi tost in var nost pro ti se ru mov Vprašljivajetudiučinkovitostzdravljenja ugrizamodrasazenkratnimpriporočenim odmerkomViperFAVTM,kinajbibilsicer učinkovitprotistrupomvsehtrehvrst stru- penihkačvSloveniji.Primoškem,kigaje ugriznilmodras,ješelepoprejemudveh priporočenihodmerkovViperFAVTM prišlo dozmanjšanjalokalneoteklineinpovečanja številatrombocitov,čepravjebilizračunan razpolovničasprotiserumamednajvišjimi znanimi. Z višjimi odmerki protiseruma naraščatveganjezapojavmotenjsrčnega 69MedRazgl.2019;58(1): ritmaindrugihneželenihučinkov,zatoje nujnoopazovanjetakegabolnika(103).Pri omenjenemmoškemsejenamrečmedin- fuzijo drugega odmerka ViperFAVTM po- slabšalažeobstoječasinusnabradikardija insejepojavilnadomestninesinusniritem. Do podobnih ugotovitev sta prišla tudi PersonneinHultén,kiocenjujeta,dadopo- novitvekliničnesimptomatikepribolnikih pougrizunavadnegagada,kisoprejelile enodmerekViperaTAb®,prihajarazmero- mapogosto(prinajmanj20% primerov), karzahtevadodatenodmerekprotiseruma (105).Razlogzaomenjenipojavjenajver- jetnejekrajši razpolovničasprotiseruma vprimerjavizrazpolovnimčasomstrupa navadnegagadavkrvibolnika(105). Ta be la 1. Nekatere značilnosti protistrupov »Immunoserum contra venena viperarum europaearum«, ViperFAVTM inViperaTAb®(47,98,104).Fab –fragmentz enimvezavnimmestomzaantigen(angl.fragment antigen-binding),F(ab’)2 –fragmentz dvemavezavnimamestomazaantigen(angl.fragmentantigen-binding). Značil no sti »Im mu no se rum con tra vi per FavTM vi pe ra Ta b® ve ne na vipera rum eu ro pa ea rum« Proizvajalec Imunološkiinštitut, AventisPasteur,MSD, MicroPharmLimited, Zagreb,Hrvaška Lyon,Francija NewcastleEmlyn, Združenokraljestvo Izvor konjski konjski ovčji Vrstaprotiseruma F(ab’)2 F(ab’)2 Fab Vrstekač,protistrupom Viperaammodytes Viperaberus,Vipera Viperaberus katerihjeizdelan aspis,Vipera ammodytes Koncentracijaprotiteles ≤ 100mg/ml 99–116mg/ml 25mg/ml Skupnakoličinabeljakovin ≤ 1000mg 396–468mg 200mg v enemodmerku Afinitetnaočiščenost ne ne da Priporočenodmerek 10mlim.(v hudih 4mliv. 8mliv. inpotvnosa primerihdo40mliv.) Nevtralizirajočeenote > 50ml 125ml > 100ml protistrupapriugrizu Viperaberus Nevtralizirajočeenote > 100ml 250ml nipodano protistrupapriugrizu Viperaammodytes Nevtralizirajočeenote > 100ml 250ml nipodano protistrupapriugrizu Viperaaspis Pripresojiučinkovitostiinvarnostipro- tiserumovimapomembnovlogotudinačin vnosaprotiserumavtelo.Kinetikapriim. vnosu,kigapriporočaproizvajalec»Immu- noserumcontravenenavipe-rarumeuropaea- rum«, jenamrečbistvenodrugačnakotpri iv.FragmentiF(ab’)2 sopovnosuvmišico prisotnivtelesuševečtednov,kostrupakače splohnimogočevečdokazati,medtemkoje včasuvnosavmišico,kojebolnikovokli- ničnostanjenajboljresno,njihovakoncetra- cijavserumurazmeromanizka.Vsajteore- tičnobibildaljšičasizločanjaprotiseruma iztelesalahkopovezanzvečjimtveganjem zaalergijskereakcijeinserumskobolezen. Vželjipovečjiučinkovitostiinvarno- stiprotistrupovsevzadnjemčasurazvija- jonovejši,selektivnodelujočiprotistrupi, kisospecifičnousmerjenileprotinajbolj toksičnim komponentam kačjega strupa. Obetavenjeprotiserum,pridobljenzimu- nizacijozajcevzamoditaginom,kijepopol- nomanevtraliziralhemoragičnoaktivnost celotnegastrupavpodganah(50).Spodbud- nerezultatesopriposkusihnaživalihdo- bili tudi zvarespladibom,kinevtralizira učinkesPLA2pri28vrstahmedicinskopo- membnihstrupenihkač,medkaterimije tudinavadnigad(106). ZaKLJUČEK Kljub številnim raziskavam in objavam ovenomikikačjihstrupovinizjemnoraz- nolikihbeljakovinah,kijihtivsebujejo,je našepoznavanjenjihovesestaveindelova- njaševednonepopolno.Poznavanjebio- loškihlastnosti,sestaveindelovanjakačjih strupovneomogočalerazvojanovihinučin- kovitejših protiserumov,ampak tudimo- lekularnihorodijzaraziskave fizioloških procesovinlaboratorijskodiagnostiko(npr. določanjeekarinskegainreptilaznegačasa, koncentracijebeljakovinCinS,faktorjev V in X, vWF, pomanjkljivosti kompleksa vWF/GPIb).Omogočanamtudirazvoj(iska- nje)spojinvodniczanovazdravila,upo- rabnazazdravljenjeraka,bolezniživčevja in srčno-žilnihbolezni(16,60).Raziskave hemostatskoaktivnihbeljakovinizkačjih strupovsožeprivedledonastankaantihi- pertenzivnih(npr.Captopril®),antiagrega- cijskih(npr.Integrilin®,Aggrastat®),trom- bolitičnih(npr.Defibrase®)inprokoagulant- nihzdravil(npr.Haemocoagulase®)(23, 107). Konceptiimunotromboze,skaterimisi raz- lagamopovezavomedvnetnimiintrombo- tičnimiprocesi,kiprinekaterihstanjih po- tekajosočasno,panudijoosnovorazvoju protivnetnihzdravil.Ugotovljenojebilo,da disintegrinrodostomindelujeprotivnetno prekozaviranjatvorbecitokinovvfagoci- tih(107). 70 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … LITERaTURa 1. MršićN.Plazilci(Reptilia)Slovenije.Ljubljana:ZavodRepublikeSlovenijezašolstvo;1997. 2. GeniezP,GruberU.DieSchlangenEuropas.SchlangenausEuropa,NordafrikaunddemMittlerenOrient.Stutt- gart:Kosmos;2017. 3. PommierP,deHaroL.EnvenomationbyMontpelliersnake(Malpolonmonsepssulanus)withcranialnerve disturbances.Toxicon.2007;50(6):868–9. 4. CasewellNR,Al-AbdullaI,SmithD,etal.Immunologicalcross-reactivityandneutralisationofEuropeanviper venomswiththemonospecificViperaberus antivenomViperaTAb.Toxins(Basel).2014;6(8):2471–82. 5. ZuffiMAL.A critiqueofthesystematicpositionoftheaspvipersubspeciesViperaaspisaspis(Linnæus,1758), Viperaaspis atraMeisner,1820,ViperaaspisfranciscirediLaurenti,1768,ViperaaspishugyiSchinz,1833and Viperaaspiszinnikeri Kramer,1958.Amphibia-Reptilia.2002;23:191–213. 6. TorkarG.NajdbalaškegagadaViperaaspis v Breginjskemkotupoleti2001.NaturaSloveniae.2003;5(2):65–7. 7. KumarB.Novenajdbelaškegagada(Viperaaspis)v Sloveniji.NaturaSloveniae.2009;11(1):59–63. 8. KrofelM,CafutaV,PlanincG,etal.Razširjenostplazilcevv Sloveniji:pregledpodatkov,zbranihdoleta2009. NaturaSloveniae.2009;11(2):61–99. 9. ChippauxJP.EpidemiologyofsnakebitesinEurope:a systematicreviewoftheliterature.Toxicon.2012;59(1): 86–99. 10. GrencD.Ugrizistrupenihkač.MedRazgl.2009;48(1–2):141–51. 11. PetiteJ.Viperbites:treatorignore?Reviewofa seriesof99patientsbittenbyVipera aspis inanalpineSwiss area.SwissMedWkly.2005;135(41–42):618–25. 12. DeHaroL.ManagementofsnakebitesinFrance.Toxicon.2012;60(4):712–8. 13. RivièreG,ChoumetV,SaliouB,etal.Absorptionandeliminationofvipervenomafterantivenomadministration. JPharmacolExpTher.1998;285(2):490–5. 14. AudebertF,SorkineM,Robbe-VincentA,etal.ViperbitesinFrance:Clinicalandbiologicalevaluation;kinetics ofenvenomations.HumExpToxicol.1994;13(10):683–8. 15. TasoulisT,IsbisterGK.A reviewanddatabaseofsnakevenomproteomes.Toxins(Basel).2017;9(9):290. 16. BocianA,UrbanikM,HusK,etal.ProteomeandpeptidomeofViperaberusberus venom.Molecules.2016; 21(10):1398. 17. GubenšekF,SketD,TurkV,etal.FractionationofViperaammodytes venomandseasonalvariationofits composition.Toxicon.1974;12(2):167–71. 18. LangBalijaM,VrdoljakA,HabjanecL,etal.ThevariabilityofViperaammodytesammodytes venomsfrom Croa- tia:Biochemicalpropertiesandbiologicalactivity.CompBiochemPhysiolCToxicolPharmacol.2005;140(2): 257–63. 19. GeorgievaD,RischM,KardasA,etal.ComparativeanalysisofthevenomproteomesofViperaammodytes ammodytes andViperaammodytesmeridionalis.JProteomeRes.2008;7(3):866–86. 20. LatinovićZ,LeonardiA,ŠribarJ,etal.VenomicsofViperaberusberus toexplaindifferencesinpathologyelicited byViperaammodytesammodytes envenomation:Therapeuticimplications.JProteom.2016;146:34–47. 21. KrižajI.Molekularnividiktoksičnostislovenskihkač.In:BrvarM,ed.Toksikologija2015:pikiinugrizistrupenih živali;2015Apr10;Ljubljana:Slovenskozdravniškodruštvo,Sekcijazakliničnotoksikologijo,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Centerzazastrupitve,Internaklinika;2015.p.10–4. 22. GuilleminI,BouchierC,GarriguesT,etal.SequencesandstructuralorganizationofphospholipaseA2genes fromViperaaspisaspis,V.aspiszinnikeriandViperaberusberus venom.EurJBiochem.2003;270(13):2697–706. 23. SajevicT.Hemostatsko-aktivniproteiniizstrupamodrasa(Viperaa.ammodytes)[doktorskodelo].Ljubljana: MednarodnapodiplomskašolaJožefaStefana;2014. 24. SajevicT,LeonardiA,KrižajI.AnoverviewofhemostaticallyactivecomponentsofViperaammodytesammodytes venom.ToxinRev.2013;33(1-2):33–6. 25. LukšićB,BradaričN,PrgometS.VenomoussnakebitesinsouthernCroatia.CollAntropol.2006;30(1):191–7. 26. PungerčarJ,KrižajI.Understandingthemolecularmechanismunderlyingthepresynaptictoxicityofsecreted phospholipasesA2.Toxicon.2007;50(7):871–92. 27. KrižajI.Ammodytoxin:a windowintounderstandingpresinaptictoxicityofsecretedphospholipasesA2 and more.Toxicon.2011;58(3):219–29. 28. ŠribarJ,OberčkalJ,KrižajI.Understandingthemolecularmechanismunderlyingthepresynaptictoxicityof secretedphospholipasesA(2) –anupdate.Toxicon.2014;89:9–16. 29. LogonderU,KrižajI,RowanEG,etal.NeurotoxicityofammodytoxinA intheenvenomingbitesofVipera ammodytesammodytes.JNeuropatholExpNeurol.2008;67(10):1011–9. 71MedRazgl.2019;58(1): 30. RitonjaA,GubenšekF.AmmodytoxinA,a highlylethalphospholipaseA2 fromViperaammodytesammodytes venom.BiochimBiophysActa.1985;828(3):306–12. 31. KordišD,KrižajI.SecretedPhospholipasesA2 withß-NeurotoxicActivity.In:GopalakrishnakoneP,Inagaki H,VogelCW,etal.,eds.SnakeVenoms.Dordrecht:Springer;2017.p.67–86. 32. VardjanN,MattiazziM,RowanEG,etal.NeurotoxicphospholipaseA2 toxicitymodel:Aninsightfrommammalian cells.CommunIntegrBiol.2013;6(3):e23600. 33. LomonteB,GutiérrezJM.PhospholipasesA2 fromviperidae snakevenoms:howdotheyinduce skeletalmuscle damage?ActaChimSlov.2011;58(4):647–59. 34. KarabuvaS,BrizićI,LatinovićZ,etal.CardiotoxiceffectsoftheViperaammodytesammodytes venomfractions intheisolatedperfusedratheart.Toxicon.2016;121:98–104. 35. KarabuvaS,LukšićB,BrizićI,etal.AmmodytinListhemaincardiotoxiccomponentoftheViperaammodytes ammodytes venom.Toxicon.2017;139:94–100. 36. ŠribarJ,KovačičL,DraškovičP,etal.ThefirstphospholipaseinhibitorfromtheserumofViperaammodytes ammodytes.FEBSJ. 2007;274(23):6055–64. 37. LogonderU,Jenko-PražnikarZ,Scott-DaveyT,etal.Ultrastructuralevidencefortheuptakeofa neurotoxic snakevenomphospholipaseA2 intomammalianmotornerveterminals.ExpNeurol. 2009;219(2):591–4. 38. PetrovičU,ŠribarJ,ParišA,etal.Ammodytoxin,a neurotoxicsecretedphospholipaseA2,canactinthecytosol ofthenervecell.BiochemBiophysResCommun. 2004;324(3):981–5. 39. JenkoPražnikarZ,KovačičL,RowanEG,etal.A presynapticallytoxicsecretedphospholipaseA2 isinternalized intomotoneuron-likecellswhereitisrapidlytranslocatedintothecytosol.BiochimBiophysActa.2008;1783 (6): 1129–39. 40. KovačičL,NovinecM,PetanT,etal.Calmodulinisa non-essentialactivatorofsecretoryphospholipaseA2. Biochemistry. 2009;48(47):11319–28. 41. JenkoPražnikarZ,PetanT,PungerčarJ.A neurotoxicsecretoryphospholipaseA2 inducesapoptosisinmoto- neuron-likecells.AnnNYAcadSci. 2009;1152:215–24. 42. ŽupunskiV,KordišD,GubenšekF.AdaptiveevolutioninthesnakevenomKunitz/BPTIproteinfamily.FEBS Lett.2003;547(1-3):131–6. 43. RitonjaA,TurkV,GubenšekF.SerineproteaseinhibitorsfromViperaammodytesammodytes venom.Isolation andkineticstudies.EurJBiochem.1983;133(2):427–32. 44. BrglesM,KurtovićT,KovačičL,etal.IdentificationofproteinsinteractingwithammodytoxinsinViperaammody- tesammodytes venombyimmuno-affinitychromatography.AnalBioanalChem.2014;406(1):293–304. 45. YamazakiY,MoritaT.Structureandfunctionofsnakevenomcysteine-richsecretoryproteins.Toxicon.2004; 44(3):227–31. 46. RadonićV,BudimirD,BradarićN,etal.Envenomationbythehornedviper(Viperaammodytes L.).MilMed. 1997;162(3):179–82. 47. BrvarM,KurtovićT,GrencD,etal.Viperaammodytes bitestreatedwithantivenomViperaTAb:a caseseries withpharmacokineticevaluation.ClinToxicol(Phila).2017;55(4):241–8. 48. SajevicT,LeonardiA,KrižajI.Haemostaticallyactiveproteinsinsnakevenoms.Toxicon.2011;57(5):627–45. 49. LeonardiA,FoxJW,Trampuš-BakijaA,etal.Ammodytase,a metalloproteasefromViperaammodytesammody- tes venom,possessesstrongfibrinolyticactivity.Toxicon.2007;49(6):833–42. 50. KurtovićT,BrglesM,LeonardiA,etal.Ammodytagin,a heterodimericmetalloproteinasefromViperaammodytes ammodytes venomwithstronghemorrhagicactivity.Toxicon.2011;58(6-7):570–82. 51. SajevicT,LeonardiA,KovačičL,etal.VaH3,oneoftheprincipalhemorrhaginsinViperaammodytesammodytes venom,isa homodimericP-IIIcmetalloproteinase.Biochimie.2013;95(6):1158–70. 52. LeonardiA,SajevicT,KovačičL,etal.HemorrhaginVaH4,a covalentheterodimericP-IIImetalloproteinase fromViperaammodytesammodytes witha potentialantitumouractivity.Toxicon.2014;77:141–55. 53. LeonardiA,GubenšekF,KrižajI.Purificationandcharacterisationoftwohemorrhagicmetalloproteinases fromthevenomofthelong-nosedviper,Viperaammodytesammodytes.Proteins.2001;40(1):55–62. 54. LeonardiA,SajevicT,LatinovićZ,etal.StructuralandbiochemicalcharacterisationofVaF1,a P-IIIafibrino- genolyticmetalloproteinasefromViperaammodytesammodytes venom.Biochimie. 2015;109:78–87. 55. ChenHS,ChenJM,LinCW,etal.NewinsightsintothefunctionsandN-glycanstructuresoffactorXactivator fromRussell’svipervenom.FEBSJournal.2008;275(15):3944–58. 56. OliveiraAK,PaesLemeAF,AsegaAF,etal.Newinsightsintothestructuralelementsinvolvedintheskin haemorrhageinducedbysnakevenommetalloproteinases.JThrombHaemost.2010;104(3):485–97. 72 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … 57. YamazakiY,TakaniK,AtodaH,etal.Snakevenomvascularendothelialgrowthfactors(VEGFs)exhibitpotent activitythroughtheirspecificrecognitionofKDR(VEGFreceptor2).JBiolChem.2003;278(52):51985–8. 58. BaileyGS,ShipoliniRA.Purificationandpropertiesofa kininogenfromtheViperaammodytesammodytes. BiochemJ.1976;153:409–14. 59. LeonardiA,FoxJW,Trampuš-BakijaA,etal.TwocoagulationfactorXactivatorsfromViperaammodytes ammodytes venomwithpotentialtotreatpatientswithdysfunctionalfactorsIXaorVIIa.Toxicon.2008;52 (5):628–37. 60. LatinovićZ,LeonardiA,PetanT,etal.DisintegrinsfromthevenomofViperaammodytesammodytes efficiently inhibitmigrationofbreastcancercells.ActaChimSlov.2017;64(3):555–9. 61. MagdalanJ,TrochaM,Merwid-LadA,etal.ViperaberusbitesintheregionofsouthwestPoland–a clinical analysisof26cases.WildernessEnvironMed.2010;21(2):114–9. 62. KurtovićT,BrglesM,LeonardiA,etal.VaSP1,catalyticallyactiveserineproteinasefromViperaammodytes ammodytes venomwithunconventionalactivesitetriad.Toxicon.2014;77:93–104. 63. PrijateljP,CharnayM,IvanovskiG,etal.TheC-terminalandß-wingregionsofammodytoxinA,a neurotoxic phospholipaseA2 fromViperaammodytesammodytes,arecriticalforbindingtofactorXaandforanticoagu- lanteffect.Biochimie.2006;88(1):69–76. 64. LukšićB,CulićV,StričevićI,etal.Infantdeathafternose-hornedviper(Viperaammodytesammodytes)bite inCroatia:a casereport.Toxicon.2010;56(8):1506–9. 65. MalinaT,KrecsakL,KorsósZ,etal.SnakebitesinHungary –epidemiologicalandclinicalaspectsoverthe past36years.Toxicon.2008;51(6):943–51. 66. WesterströmA,PetrovB,TzankovN.EnvenomingfollowingbitesbytheBalkanadderViperaberusbosniensis: firstdocumentedcaseseriesfromBulgaria.Toxicon.2010;56(8):1510–5. 67. MooreRS.Second-degreeheartblockassociatedwithenvenomationbyViperaberus.ArchEmergMed.1988; 5(2):116–8. 68. AravanisC,IoannidisPJ,KtenasJ.Acutemyocardialinfarctionandcerebrovascularaccidentina younggirl aftera viperbite.BrHeartJ.1982;47(5):500–3. 69. ChadhaJS,AshbyDW,BrownJO.Abnormalelectrodiogramafteradderbite.BrHeartJ.1968;30(1):138–40. 70. CzajkaU,WiatrzykA,LutyńskaA.MechanismofViperaberus venomactivityandtheprinciplesofantivenom administrationintreatment.PrzeglEpidemiol.2013;67(4):641–6,729–33. 71. HøngeBL,HedegaardSK,CederstrømS,etal.HospitalcontactsafterbitebytheEuropeanadder(Viperaberus). DanMedJ.2015;62(3):A5022. 72. Karlson-StiberC,SalmonsonH,PerssonH.A nationwidestudyofViperaberus bitesduringoneyear –epide- miologyandmorbidityof231cases.ClinToxicol(Phila).2006;44(1):25–30. 73. SamelM,SiigurJ.MediummolecularweightfactorXactivatingenzymefromViperaberusberusvenom.Toxicon. 1995;33(1):41–52. 74. SamelM,VijaH,RönnholmG,etal.Isolationandcharacterizationofanapoptoticandplateletaggregation inhibitingL-aminoacidoxidasefromViperaberusberus(commonviper)venom.BiochimBiophysActa.2006; 1764(4):707–14. 75. SamelM,VijaH,SubbiJ,etal.MetalloproteinasewithfactorXactivatingandfibrinogenolyticactivitiesfrom Viperaberusberusvenom.CompBiochemPhysiolBBiochemMolBiol.2003;135(4):575–82. 76. SamelM,SiigurJ.IsolationandcharacterizationofhemorrhagicmetalloproteinasefromViperaberusberus (commonviper)venom.CompBiochemPhysiol.1990;97(2):209–14. 77. CalderónL,LomonteB,GutiérrezJM,etal.BiologicalandbiochemicalactivitiesofViperaberus (European viper)venom.Toxicon.1993;31(6):743–53. 78. CalveteJJ,Moreno-MurcianoMP,TheakstonRD,etal.Snakevenomdisintegrins:noveldimericdisintegrins andstructuraldiversificationbydisulphidebondengineering.BiochemJ.2003;372(3):725–34. 79. ChoJ,MosherDF.Roleoffibronectinassemblyinplateletthrombusformation.JThrombHaemost.2006; 4 (7):1461–9. 80. BeerE,MusianiR.A caseofintestinalinfarctionfollowingVipera aspis bite.Toxicon.1998;36(5):729–33. 81. SchmittC,BaleineJ,BeaupertuisO,etal.PersistentneurologicsymptomsdespiteViperfav(®)antidotetreatment afterVipera aspis bite:2cases.PresseMed.2016;45(6Pt1):601–2. 82. ReG,TrisolinoG,MiglioF.EyemuscleparalysisafterVipera aspis envenomation.JAccidEmergMed.1999; 16(6):458. 83. BeerE,PutortiF.Dysphonia,anuncommonsymptomofsystemicneurotoxicenvenomationbyVipera aspis bite.Reportoftwocases.Toxicon.1998;36(5):697–701. 73MedRazgl.2019;58(1): 84. DeHaroL,Robbe-VincentA,SaliouB,etal.UnusualneurotoxicenvenomationsbyViperaaspis snakesin France.HumExpToxicol.2002;21(3):137–45. 85. DeHaroL,GlaizalM,TichadouL,etal.Aspviper(Viperaaspis)envenomation:experienceoftheMarseille PoisonCentrefrom1996to2008.Toxins(Basel).2009;1(2):100–12. 86. FerquelE,deHaroL,JanV,etal.ReappraisalofViperaaspis venomneurotoxicity.PLoSONE.2007;2(11): E1194. 87. GarriguesT,DaugaC,FerquelE,etal.MolecularphylogenyofViperaLaurenti,1768andtherelatedgenera Macrovipera (Reuss,1927)andDaboia (Gray,1842),withcommentsaboutneurotoxicViperaaspisaspis popu- lations.MolPhylogenetEvol.2005;35(1):35–47. 88. NeilJ,ChoumetV,LeCoupanecA,etal.Guillain-Barrésyndrome:firstdescriptionofa snakeenvenomation aetiology.JNeuroimmunol.2012;242(1–2):72–7. 89. LonatiD,GiampretiA,RossettoO,etal.NeurotoxicityofEuropeanviperidsinItaly:PaviaPoisonControl Centrecaseseries2001–2011.ClinToxicol(Phila).2014;52(4):269–76. 90. RamazanovaAS,ZavadaLL,StarkovVG,etal.HeterodimericneurotoxicphospholipasesA2-thefirstproteins fromvenomofrecentlyestablishedspeciesVipera nikolskii:implicationofvenomcompositioninvipersyste- matics.Toxicon.2008;51(4):524–37. 91. JanV,MarounRC,Robbe-VincentA,etal.ToxicityevolutionofViperaaspisaspis venom:identificationand molecularmodellingofa novelphospholipaseA2 heterodimerneurotoxin.FEBSLett.2002;527(1–3):263–8. 92. PirazziniM,ZanettiG,MontecuccoC,etal.MolecularandtoxicologicalstudyofItalianvipervenomneuro- toxicity.In:37thInternationalCongressoftheEuropeanAssociationofPoisonsCentresandClinicalToxi- cologists(EAPCCT),2017May16–19;Basel,Switzerland.ClinToxicol(Phila).2017,55(5):484. 93. SzoldO,Ben-AbrahamR,FrolkisI,etal.Tumornecrosisfactorasa mediatorofcardiactoxicityfollowing snakeenvenomation.CritCareMed.2003;31(5):1449–53. 94. KomoriY,SugiharaH.BiologicalstudyofmuscledegeneratinghemorrhagicfactorfromthevenomofVipera aspis aspis (aspicviper).IntJBiochem.1988;20(12):1417–23. 95. KomoriY,NikaiT,SugiharaH.IsolationandcharacterizationoffactorXactivatorfromthevenomofVipera aspis aspis.IntJBiochem.1990;22(9):1053–60. 96. KomoriY,SugiharaH.Physiologicalandbiochemicalpropertiesofa kallikrein-likeenzymefromthevenom ofVipera aspis aspis (aspicviper).Toxicon.1988;26(12):1193–203. 97. KomoriY,SugiharaH.Purificationandphysiologicalstudyofa hypotensivefactorfromthevenomofVipera aspis aspis (aspicviper).Toxicon.1990;28(4):359–69. 98. LambT,deHaroL,LonatiD,etal.AntivenomforEuropeanVipera speciesenvenoming.ClinToxicol(Phila). 2017;55(6):557–68. 99. LebanV,GrencD.Zdravljenjeugrizovstrupenihkačv Sloveniji.In:KrižmanI,ed.29.strokovnisestanekinter- nistov2017,zbornikpredavanj;2017Oct14–15.Ljubljana:Slovenskozdravniškodruštvo,Združenjeinternistov; 2017.p.116–21. 100. ErdmanAR,DartRC.SnakeAntivenomsfortheUnitedStates.In:DartRC(ed.)MedicalToxicology.Third Edition.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins;2004.p.249–56. 101. BushSP,RuhaAM,SeifertSA,etal.ComparisonofF(ab’)2 versusFabantivenomforpitviperenvenomation: A prospective,blinded,multicenter,randomizedclinicaltrial.ClinToxicol(Phila).2015;53(1):37–45. 102. WhiteJ.Snakevenomsandcoagulopathy.Toxicon.2005;45(8):951–67. 103. PerssonH.EnvenomingbyEuropeanvipersantivenomtreatment-influenceonmorbidity.PrzeglLek.2001; 58(4):223–5. 104. KurtovićT,BrvarM,GrencD,etal.A singledoseofViperfavTM maybeinadequateforViperaammodytes snakebite:a casereportandpharmacokineticevaluation.Toxins(Basel).2016;8(8):E244. 105. PersonneM,HulténP.Theneedofa secondantivenomdoseaftersnakebitesbyViperaberus.37thInternatio- nalCongressoftheEuropeanAssociationofPoisonsCentresandClinicalToxicologists(EAPCCT),2017May 16–19,Basel,Switzerland.ClinToxicol(Phila).2017;55(5):488. 106. LewinM,SamuelS,MerkelJ,etal.Varespladib(LY315920)Appearstobea potent,broad-spectrum,inhibitor ofsnakevenomphospholipaseA2 anda possiblepre-referraltreatmentforenvenomation.Toxins(Basel). 2016;8(9):248. 107. HuangTF,HsuCC,KuoYJ.Anti-thromboticagentsderivedfromsnakevenomproteins.ThrombJ.2016;14 Suppl1:18. Prispelo15. 5. 2018 74 VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne Stru pe ne kače v Slo ve ni ji … KlaraMihelič1 Teh ni ke od stra ni tve neb nic TonsillarDissectionTechniques IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:tonzilektomija,tonzilotomija,pooperativnizapleti Absolutneindikacijezaodstranitevnebnicsoraknebnic,zaporadihalnihpotizaradihi- pertrofijenebnicinvztrajnakrvaviteviznebnic.Ponavljajočiseakutnitonzilitis,kronični tonzilitisinponavljajočiseperitonzilarniabscesisorelativneindikacijezaoperacijo.Gle- denaobsegodstranjenegatkivaseodločamomedtonzilektomijo,kjerodstranimoneb- nicovcelotiskupajskapsulo,intonzilotomijo,kjerodstranimodelnebnic,kapsulopa ohranimo.Prioperacijiuporabljamovročetehnike,prikaterihzaodstranitevnebnicin hemostazouporabljamoelektrokirurškeinštrumente,kipovzročajopregrevanjetkiva,oz. hladnetehnike,prikaterihuporabljamoskalpele,kireteinškarje.Vliteraturijeopisana večjapojavnostpooperativnihkrvavitevinbolečinpritonzilektomijikotpritonziloto- miji.Gledenadolgoročneučinkestaseobetehnikiizkazalizaprimerljivouspešni.Ton- zilotomijavvečjimeriupravičujesvojestroškekottonzilektomija. aBSTRaCT KEYWORDS:tonsillectomy,tonsillotomy,postoperativecomplications Thecurrentabsoluteindicationsfortonsillectomyaretonsillarcancer,severeairwayob- structionduetotonsillarhypertrophy,andpersistenttonsillarhaemorrhage.Recurrent acutetonsillitis,chronictonsillitis,andrecurrentperitonsillarabscessarerelativeindi- cationsfortheoperation.Dependingontheamountofthedissectedtonsillartissue,ei- theratonsillectomy,aimingtoremovetheentiretissueofthetonsiltogetherwiththe capsule,oratonsillotomy,whereonlyapartofthetonsilisdissectedwhilethecapsule ispreserved,canbeperformed.Theoperativeprocedurecanbedoneviahotdissections, meaningthatelectrosurgicalinstrumentsareused,whichcausetheoverheatingofthe tissues,orviacolddissections,wherescalpels,curettesandscissorsareused.According toliterature,postoperativehaemorrhageandpainaregreateraftertonsillectomycom- paredtotonsillotomy.Regardinglong-termeffects,bothtechniquesarecomparablysuc- cessful.Tonsillotomywasfoundtobeabettercost-benefitalternativethantonsillectomy. 1 KlaraMihelič,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;klara.mihelic93@gmail.com 75MedRazgl.2019;58(1):75–81 • Pregledni članek UvOD Operacijanebnicjeenanajpogostejšihope- racijvmedicinipriotrocih.Kljubtemuda načelomaveljazavarno,selahkopojavijo zapleti.Najpogostejšisodehidracija,bole- čina,vročinainoteklinajezička(lat.uvula palatina).Redkejši,todanevarnejšisopoo- perativnakrvavitevinanesteziološkizapleti (aspiracijainpljučniedem).Mednjimije pooperativnakrvavitevvliteraturiopisa- na kot najpogostejši življenje ogrožajoč dogodekpooperacijinebnicinsepojavlja v0,22–3,5%primerov.Napojavnostvpli- vajostarostbolnika,izbiraoperacijsketeh- nikeinizbirainštrumentov(1).Vzadnjih desetletjihvstrokovniliteraturivednopo- gosteje omenjajo tonzilotomijo (TT) kot alternativotonzilektomiji(TE)zazdravljenje hipertrofijenebnic.PoTTopisujejomanjše bolečine,hitrejšovrnitevkvsakodnevnim dejavnostim,predvsempamanjšepojavlja- njepooperativnihkrvavitev(2).Napredek vtehnologijioperativnihinštrumentovin operacijskihtehnikotežujeizbornajboljpri- mernetehnikeodstranitvenebniczaposa- meznika.Namenčlankajepredstavitiindi- kacijezaodstranitevnebnic,prednostiin slabostirazličnihnačinovodstranitveter primerjatitehnikegledenaobsegodstra- njenegatkiva. ZGODOvINa OPERaCIJ Zdravljenjeponavljajočihseepizodakutne- gatonzilitisazodstranitvijonebnicjeza- pisanoževHipokratovizbirkibesediloko- lileta400pr. n. št.NatojeCorneliusCelsus v prvem stoletju prvi opisal postopek ločitve nebniceodsosednjihstrukturzupo- rabokonicekazalca,hemostazopajedose- gelzuporabomešanicekisainmleka.Za- radinezadovoljiveanestezijesosev19.in 20.stoletjurazvijalenovetehnike,katerih ciljjebilskrajšatičasoperacije.Leta1909 jeAngležGeorgeErnestWaughprviizve- delekstrakapsularnodisekcijospopolnood- stranitvijonebnic.Metodososprejelimno- gizdravniki,razvilisoseštevilnioperacijski pripomočkiinizboljšaveanestezijsketehni- ke.ŠteviloopravljenihTEsejehitrovečalo, sajsoseindikacijeprecejrazširile –tudikot preventivapredfaringitisom,streptokokni- miokužbamiinpostreptokoknimibolezni- mivpredantibiotičnidobi(3). INDIKaCIJE Za OPERaCIJO Potrenutnihmedicinskihdognanjihsta neb- nici delimunskegasistemainsejuodstra- njujesamotakrat,kojepodanautemeljena medicinskaindikacija(4).Absolutneindi- kacijezaoperacijosoraknebnic,zaporadi- halnihpotivorofarinksuzaradihipertrofije nebnic,npr.vsklopusindromaobstruktivne apnejemedspanjem(angl.obstructivesleep apneasyndrome,OSAS),indljetrajajočakr- vavitevnebnicenejasnegavzroka.Relativne indikacijesoponavljajočiseakutnitonzi- litis,kroničnitonzilitisinponavljajočise peritonzilarniabsces(5). Med pediatrično populacijo je pogost razlog za operacijo nebnic in žrelnice OSAS (6).PediatričniOSASnastanezaradiza- porezgornjihdihalnihpotishipertrofiranim tkivomnebnic inžrelnice,kiniposledica aktivneokužbe(2).NezdravljeniOSASlah- kovodivpomembnesrčno-žilne,kognitiv- neinvedenjskeposledice,zatojepomemb- nazgodnjaprepoznavainzdravljenje(7). Pravtakopogostrazlogzaodstranitev nebnicpriotrocihjeponavljajočiseakut- nitonzilitis,kijeopredeljenkotštirialiveč okužbnebnicvenemletu,odkaterihjevsaj enapovzročenasstreptokokiskupine A.Ta sepriotrocihlahkozdravikonzervativno alioperativno.ElHennawiinsodelavciso zraziskavodokazali,daje zdravljenje ponav- ljajočegaseakutnegatonzilitisapriotro- cihzazitromicinomoz.benzilpenicilinom enako učinkovito kot TE (4). Smrt petih otrokvAvstrijivletih2006–2007 zaradikr- vavitvepoTEjebilapovodzanastanekno- vihsmerniczaoperacijonebnicpriotrocih. TakojevAvstrijipostavljenastarostnameja zaTEšestlet,primlajšihpajeoperacijaiz- birezmerajTT(8). 76 KlaraMihelič Teh ni ke od stra ni tve neb nic Priodraslipopulacijijenajpogostejša indikacijazaTEponavljajočiseakutniton- zilitis.Sledijoponavljajočiseperitonzilarni abscesiinnovotvorbe.Hipertrofijanebnic inOSASobsegatazelomajhendeležope- riranih(5).Chunginsodelavcisovraziska- vipriodraslihbolnikihugotavljaliskoraj 50-odstotniupadobiskovzdravnikazaradi akutnihokužbdihalpoTE(9). TEjetuditehnikaizborapriperiodičnem vročinskemsindromuzaftoznimstomatiti- som,faringitisominadenitisom(angl.perio- dicfever,aphthousstomatitis,pharyngitisand cervical adenitis syndrome, PFAPA). Po TE zadenoidektomijoalibreznjesezagonibo- lezniprenehajopojavljati.NatančnavlogaTE priprenehanjusimptomovsicerniznana, lahkopabibilapovezanazimunskimodgo- voromtonzilarnegaparenhima(10). Predpostavitvijoindikacijezaopera- cijostapotrebnatemeljitrazmislekosmi- selnostioperacijeinpogovorzbolnikom oz.pripediatričnipopulacijizotrokovimi staršionjegovih/njihovihpričakovanjih. Tudioperacijanebnicnamrečima,kotvse ostale operacije,svojezgodnjeinpozneza- plete, o katerih pišemo v nadaljevanju članka. TEHNIKE OPERaCIJE GLEDE Na UPORaBLJENE INšTRUMENTE VosnovidelimoTEgledenauporabljene inštrumentenavročetehnike,prikaterih setakozaodstranitevnebnickotzadose- ganjehemostazeuporabljaelektrokirurške inštrumente,različnelaserjealiradiofrek- venčnevire,terhladnetehnike,prikaterih seizogibajouporabielektričnihpripomoč- kov,kipovzročajopregrevanjetkiva (11). Hladnetehnikesopovezanespogostejšimi medoperativnimi krvavitvami in s tem slabšimpregledomnadoperativnimpoljem, medtemkoseprivročihtehnikahvečkrat omenjapovečanotveganjezapoznekrva- vitveinpooperativnobolečino(3).Pripri- merjavipojavljanjaprehodnebakteriemije medTEshladnotehnikoinbipolarnimelek- tričnimnožemkotenoodvročihtehnikso Kocaturkinsodelavcivsvojiraziskaviopa- zili,dajeuporababipolarnegaelektričnega nožapreprečilarazvojprehodnebakterie- mije.Sklepaliso,dajedobrahemostazapre- prečilaprehodbakterijvvenenebničnega tkiva(12). Hladnodisekcijoizvajamosskalpeli,os- trimikiretamirazličnihvelikosti,škarjami alizankami,hemostazapasedosežespod- vezami ali bipolarno elektrokoagulacijo. Vskupinohladnihtehniklahkouvrstimo tudimikrodebrider(angl.microdebrider),ki spomočjomehanskegaluščenjainsprot- negaodsesavanjaodluščenegatkivaomo- gočinatančnoodstranitevnebnic.Kerpri temnenastajatoplota,setakoizognemo toplotnimpoškodbamsosednjihtkiv.Hemo- stazopravtakoopravimospodvezovanjem krvavečihžiloz.zbipolarnoelektrokoagu- lacijo(13). Medvročetehnikeprištevamoelektro- kavterizacijo(uporaboelektričnihnožev), monopolarnoinbipolarnodiatermijo,upora- bo harmoničnega skalpela, toplotno var- jenje,koblacijo(angl.cold-ablation,plasma- mediated ablation, bipolar radiofrequency ablation),plazemskokoagulacijozargonom in uporabo različnih laserjev (CO2 laser, diodnilaser,laserNd:YAG)(11). Elek tro kav te ri za cij ska od stra ni tev neb nic Elektrokavterizacijskaodstranitevnebnicje zamenjalahladnetehnikezaradiizboljšanja hemostaze.Neposredenstikmedtkivomin elektrodamiustvarjatemperaturo400–600°C. Kertakovisoketemperature povzročijoto- plotnopoškodbososednjihtkiv,imajobol- nikipooperacijidaljčasabolečine,bolečine pripožiranjuinstemlahkopovezanode- hidracijo(13). Dia me tri ja Zdiatermijoobenemrežemotkivoinko- aguliramokrvnežile,temperaturavtkivu padoseže150–200 °C(14). 77MedRazgl.2019;58(1): Har mo nični skal pel HarmoničniskalpelvibrirazUZfrekvenco (55,5 kHz),kispremenitlakvtkivuinpov- zročinjegovorazpadanje.Prenesenaener- gija denaturira beljakovine in koagulira krvnežileobminimalnipoškodbisosednjih tkivterdosegatemperature60–100 °C(14). To plot no var je nje Pritoplotnemvarjenjuseuporabljatoplo- toinpritisk,kiskupajdenaturiratabelja- kovinevtkivu.Hkratipasevarujegloblje ležečatkivazizolacijskimielementi,kiab- sorbirajo sevalno energijo in zmanjšajo poškodbotkivzaraditoplote(15). Kob la ci ja Koblacijajeenaodnovejšihtehnik,kiseje sprvarazvilavortopedskikirurgiji.Pripo- stopkuseuporabljaradiofrekvenčnaener- gija,kisespustiprekoprevodnegamedija (običajnoizotoničneraztopinenatrijevega klorida),danastaneplazemskopolje.Pred- nosttetehnikepreddrugimije,daimajo ionidovolj energijezapovzročitevmolekul- skegarazpadanjatkivaprinižjihtemperatu- rah(40–70°C).Takoseizognemotoplotnim poškodbam.Nato uporabimo koblacijsko žlicozapopolnoodstranitevnebnice.Ogrom- no koblatorjevjeosnovanihtako,daje znji- mimožnoopravititudihemostazo(16). Pla zem ska koa gu la ci ja z ar go nom Plazemskakoagulacijazargonomjeope- racijskatehnika,prikaterisevisokofrek- venčnielektrični tokuvedepreko ionizi- ranega prevodnega argona (angl. argon plasma)vtkivo.Topovzročipovrhnjetoplot- nouničenjetkivasprodiranjemdoglobine 1–2mm,takodajesočasnapoškodbasosed- njihtkivminimalna(17). Upo ra ba raz ličnih teh nik ope ra cij gle de na uporabljene inštrumente Walnerinsodelavcisoraziskovalitrende vuporabikirurškihinštrumentovpripedia- tričniadenotonzilektomijivletih2005–2015. Vtemobdobjusoopazilitrendodmikanja odhladnihtehnikkuporabielektrokirur- škihtehnik.Monopolarnaelektrokavteriza- cijaostajanajpogostejevuporabizaTEin TT,naraščauporabakoblatorja,vsemanjpa seuporabljajohladnetehnike(1). VSlovenijisenajpogostejeuporabljata klasičnakirurškatehnikaskiretami,škar- jamiinskalpelomterkoblator.Zazaustav- ljanjekrvavitvesenajvečkratuporablja elek- trokoagulacija,redkejepodvezovanježil in približevanjenebnihlokov. TEHNIKE GLEDE Na OBSEG ODSTRaNJENEGa TKIva NEBNIC Ton zi lek to mi ja TE,imenovanatudiekstrakapsularnaTE,je postopekpopolneodstranitvenebnicesku- pajskapsulo,pritemseprekinejokrvne žile indosežehemostazazelektrokirurškim posredovanjemalispodvezovanjemžil (11). Kljubrazličnimkirurškiminštrumentomso obtemmišicežrelavednovsajmalopoško- dovane,vraniostanejožileterživcirazga- ljeniinizpostavljenibakterijamterenci- momvslini,kistapomembnadejavnikaza nastanekpooperativnebolečineinkrvavi- tve(3). Ton zi lo to mi ja TT,imenovanatudiintrakapsularnaTE,je delnaodstranitevnebnice,prikaterikap- sulaostaneneprekinjena,injolahkoraz- delimoševdvarazreda(11): • razred1(TT),kjerseodstranitkivo,kileži medialnoodnebnihlokov,in • razred2(parcialna/subtotalna/intrakap- sularnaTE),kjerseodstrani90% prostor- ninenebnice. Ton zi lo pla sti ka Tonziloplastika(TP)imaenakciljkotTT, torej zmanjšanje prostornine nebnic in ohranitev njihove imunološke funkcije, todaoperativnatehnikasenekolikorazliku- jeodTT.PriTPseizvededisekcijaodveč- negadelanebnicevoblikiklinaizsredine 78 KlaraMihelič Teh ni ke od stra ni tve neb nic nebnice,natopaserekonstruiraprvotnaob- likanebnicetako,daseobadelaostankov nebnicepribližainzašijeskupaj.Stemse omogočiprimarnoceljenjerane.Pripregle- duustnevotlinetakoneopazimoočitnih razlikmedbolniki,kisoimeliTP,intisti- mi,kinisoimelioperativnihposegovna nebnicah(18). Pri mer ja va ton zi lo to mi je in ton zi lek to mi je PriprimerjavizapletovpoTTinTEveljaiz- postavitipredvsempooperativnekrvavitve inbolečino.Pooperativnekrvavitvesepo- javljajo kot zgodnje krvavitve (12–24 ur po operaciji)alipoznekrvavitvezvrhom pojavnostipetidoosmidanpooperaciji, lahkotudikasneje.Poznekrvavitvepred- stavljajoposebnotežavoprizaustavljanju, kerseobičajnopojavijo,kosobolnikižeod- puščenivdomačooskrbo.Nastanejozara- difiziološkegaodstopafibrinskihoblogiz rane.Večinomaseustavijospontano,lered- kojezazaustavitevpotrebenponovenope- rativniposeg(19). Benderinsodelavcisovraziskavipri- merjalipooperativnekrvavitvemedTTin TEpriodraslih.Krvavitevjebilaopredelje- nasStammbergerjevoklasifikacijoresno- stikrvavitve,kijihrazdelivpetrazredov gledenavidez rane,aktivnostkrvavitve, načinukrepanjainposledice(20).PoTTse jekrvavitevpojavilapri12%,poTEpapri 29,6% bolnikovinjebilagledenaklasifika- cijoresnejša(21).Vliteraturiopisanasmrt- nostpoTEjevobmočju1/1.000–1/170.000 operiranih bolnikov, najpogostejši vzrok smrti pa je pooperativna krvavitev (22). Vavstrijskiraziskaviugotavljajo,dajepo- javnostživljenjskonevarnihkrvavitevpoTE večjapriotrocihkotpriodraslihinvečjapo TEkotpoTT(8).Priotrocihobstajavečja nevarnostzaizkrvavitev,kerimajomanjšo prostorninokrviterlahkorelativnoveliko krvineopaznopogoltnejooz.vdihnejoinse posledičnozadušijo(19). Coheninsodelavcisoprimerjalibole- činoterporaboopioidnihanalgetikov(pa- racetamolaskodeinom)medTEinTTpri otrocih,starih5–19let.Priobehtehnikah sobilekotglavnikirurškiinštrumentupo- rabljenebipolarneškarje.Ugotovilisosta- tistično pomembnomanj intenzivne bo- lečineinmanjšoporaboanalgetikovvprvih desetihdnehpooperacijivskupiniotrok sTT(23).PoTTjeprišlodoizzvenevanja bolečinetridniprejkotpoTE.Sklepaliso, dajebolečinamanjšazato,kersepriTT ohranistrukturamišicžrelainkersopo- škodbezaraditoplotemanjše(6). KljubugodnejšimizidompriTTglede napooperativnekrvavitveinbolečinosepo- javljajopomislekioprednostiTTpredTE. TisenanašajonaučinkovitostTTgledena nekatere indikacije, tveganjezaponovno rast nebnic iz ostanka tkiva, ali se bodo stemsimptomipribolnikihponovnopo- javiliteraliobstajavečjetveganjezapo- operativneokužbe(18). Poročajo,dasepoTTponovnarast neb- nicinpooperativneokužbepojavljajopri približno3%operiranih(11).Vendartudi TEpopolnomaneizključujemožnostipo- novnerastinebnic,pooperativnegatonzi- litisaaliperitonzilarnegaabscesa(6). Vprimerjavidolgoročneučinkovitosti TTinTEvraziskavinamladih(starih16–25 let), kisobilioperiranizaradiobstruktiv- nihsimptomovinepizodfaringitisa,soeno letopooperacijispremljalismrčanje,vnet- jaotorinolaringološkegapodročja,splošno zdravstvenostanjeinzadovoljstvozope- racijo.Medobematehnikamanibilopo- membnihrazlikvpogostostialiglasnosti smrčanja.Pravtakonibilorazlikmedsku- pinamagledeokužbotorinolaringološkega področjainuporabeantibiotikov.Obesku- pinistasvojesplošnozdravjepooperaciji oceniliprimerljivoinizrazilizadovoljstvo zoperacijonegledenametodo.Raziskava prikazujepozitivneučinkenakazalcezdrav- japrimladihenoletopooperaciji,negle- denauporabljenometodo.Razlog,daseje 79MedRazgl.2019;58(1): TTizkazalazaenakoučinkovitokotTEpri odpravi simptomov OSAS, je posledica Bernoullijevegaučinka.Poodstranitvitki- vajedihalnapotširšaintakopovzročamanj vibracijmehkeganebaalipavibracijsploh ni.Malotkivanebnic,kipoTTostane vneb- ničnikotanji,celopomagapristabilizaciji stenežrelamedtokomzrakaskozenj(24). Podokazanihprimerljivihuspešnostih TEinTT,zmanjšanjubolečineinpoopera- tivnih krvavitev je potrebno raziskati še stroškovno učinkovitost obeh postopkov. Cenamikrodebriderja,kiseuporabljazaTT, jevišjakotcenaelektrokavterja,kijevupo- rabipriTE.Stuckeninsodelavcisoizved- liraziskavo,vkaterisoprimerjalistroške TEinTTpriotroškipopulaciji,kijeimela enoalidrugooperacijoindiciranozaradi OSAS. Primerjali so operativni čas, čas voperacijskidvoraniinčasvprebujeval- nici,ukrepezaradipooperativnihkrvavitev, ponovnesprejemevbolnišnicoinreopera- cijezaradiponovnerastinebnic.Vraziska- visodokazalistatističnopomembnorazliko vpridTTpripostavkahoperativnegačasa, časavoperacijskidvorani,časavprebuje- valnici, deležu ponovnih sprejemov in številuobiskovurgence,ločenoodtistih,ki sobilisprejetivbolnišnico.Raziskavaugo- tavljamanjšestroškeTTzoziromnazgo- rajnavedenekriterije(25). ZaKLJUČEK Odstranitevnebnicješevednoenaodnaj- pogostejšihoperacijvotorinolaringologiji injesprimernotehnikotervrokahizkuše- negaotorinolaringologavarenposeg.Pred operacijostapotrebnaskrbnaanamnezain natančenkliničnipregled,dasepostavipra- vilna indikacija za kirurški poseg. Izbira ustreznetehnikegledenaobsegodstranje- negatkivaješevednopredmetrazprav.Po- sebejpriotrocihjepotrebentehtenrazmi- slek o izbiri tehnike z oziromnamožne pooperativnezaplete.Potrenutnihdogna- njihoTTinTEnobenaodtehniknijasno boljšaoddruge.Vsekakorsamozmanjšanje stroškovTTnesmebitiglavnovodilopri odločanjuzatehnikooperacije.Potrebnih bibiloševečkliničnihraziskav,napodla- gikaterihbiselahkoizoblikovalesmerni- cezaizbironajprimernejšetehnikeglede naindikacijozaoperacijo. ZaHvaLa Zamentorstvoinstrokovnopomočpripi- sanjučlankasezahvaljujemprof. dr.Ireni HočevarBoltežar,dr.med.,predstojniciKli- nikezaotorinolaringologijoincervikofa- cialnokirurgijoUniverzitetnegakliničnega centraLjubljana. 80 KlaraMihelič Teh ni ke od stra ni tve neb nic LITERaTURa 1. WalnerDL,MularczykC,SweisA.Utilizationandtrendsinsurgicalinstrumentuseinpediatricadenotonsillec- tomy.IntJPediatrOtorhinolaryngol.2017;100:8–13. 2. SorinA,BentJP,AprilMM,etal.Complicationsofmicrodebrider-assistedpoweredintracapsulartonsillectomy andadenoidectomy.Laryngoscope.2004;114(2):297–300. 3. WindfuhrJP,ToepfnerN,SteffenG,etal.Clinicalpracticeguideline:tonsillitisII.Surgicalmanagement.Eur ArchOtorhinolaryngol.2016;273(4):989–1009. 4. ElHennawiDED,GeneidA,ZaherS,etal.Managementofrecurrenttonsillitisinchildren.AmJOtolaryngol. 2017;38(4):371–4. 5. GalindoTorresBP,DeMiguelGarciaF,WhyteOrozcoJ.Tonsillectomyinadults:analysisofindications and complications.AurisNasusLarynx.2017;45(3):517–21. 6. RubinsteinBJ,DerkayCS.Rethinkingsurgicaltechniqueandprioritiesforpediatrictonsillectomy.AmJOtolaryn- gol.2017;38(2):233–6. 7. TunkelDE,HotchkissKS,CarsonKA,etal.Efficacyofpoweredintracapsulartonsillectomyandadenoidectomy. Laryngoscope.2008;118(7):1295–302. 8. SarnyS,HabermannW,OssimitzG,etal.WhatlessonscanbelearnedfromtheAustrianevents?ORLJOtorhi- nolaryngolRelatSpec.2013;75(3):175–81. 9. ChungSD,HungSH,LinHC,etal.Decreasedclinicvisitsforacuterespiratoryinfectionsfollowinganadult tonsillectomy:a populationbasedstudy.AmJOtolaryngol.2017;38(4):488–91. 10. PeridisS,KoudoumnakisE,TheodoridisA,etal.Surgicaloutcomesandhistologyfindingsaftertonsillectomy inchildrenwithperiodicfever,aphthousstomatitis,pharyngitis,andcervicaladenitissyndrome.AmJOtorhi- nolaryngol.2010;31(6):472–5. 11. WindfuhrJP,SavvaK.AktuelleStudienlagezurTonsillotomie.HNO.2017;65(1);30–40. 12. KocaturkS,YildirimA,DemirayT,etal.Colddissectionversusbipolarcauterizingtonsillectomyforbacterie- mia.AmJOtorhinolaryngol.2005;26(1):51–3. 13. GabrSI,HarhashKA,ElFoulyMS,etal.Microdebriderintracapsulartonsillotomyversusconventionalextracap- sulartonsillectomy.EgyptJOtolaryngol.2014;30(3):220–4. 14. ArbinL,EnlundM,KnutssonJ.Post-tonsillectomypainafterusingbipolardiathermyscissorsortheharmonic scalpel:a randomisedblindedstudy.EurArchOtorhinolaryngol.2017;274(5):2281–5. 15. CunninghamLC,ChioEG.Comparisonofoutcomesandcostinpatientsundergoingtonsillectomywithelectro- cauteryandthermalwelding.AmJOtolaryngol.2015;36(1):20–3. 16. PyonnonenM,BrinkmeierJV,ThorneMC,etal.Coblationversusothersurgicaltechniquesfortonsillectomy.Cochrane DatabaseSystRev.2017;8:CD004619. 17. PapaspyrouG,LinxweilerM,KnöbberD,etal.LaserCO2 tonsillotomyversusargonplasmacoagulation(APC) tonsillotomy:a retrospectivestudywith10-yearfollowup.IntJPediatrOtorhinolaryngol.2017;92:56–60. 18. ChaidasKS,KaditisAG,PapadakisCE,etal.Tonsilloplastyversustonsillectomyinchildrenwithsleep-disor- deredbreathing:short-andlong-termoutcomes.Laryngoscope.2013;123(5):1294–9. 19. ÖsterreichischeGesellschaftenfürHals-Nasen-Ohren-Heilkunde,Kopf-undHalschirurgieundKinder-und Jugendheilkunde: Gemeinsame Empfehlung zur Entfernung der Gaumenmandeln (Tonsillektomie). Mo- natsschriftKinderheilkunde.2008;156(3):268–71. 20. SarnyS,OssimitzG,HabermannW,etal.Classificationofposttonsillectomyhemorrage.OtolaryngolHead NeckSurg.2011;145(2Suppl):P52. 21. BenderB,BlassniggEC,BechtholdJ,etal.Microdebrider-assistedintracapsulartonsillectomyinadultswith chronicorrecurrenttonsillitis.Laryngoscope.2015;125(10):2284–90. 22. ØstvollE,SunnergrenO,EricssonE,etal.Mortalityaftertonsilsurgery,a populationstudy,coveringeight yearsand82,527operationsinSweden.EurArchOtorhinolaryngol.2015;272(3):737–43. 23. CohenMS,GetzAE,IsaacsonG,etal.Intracapsularvs.extracapsulartonsillectomy:a comparisonofpain. Laryngoscope.2007;117(10):1855–8. 24. EricssonE,LedinT,HultcrantzE.Long-termimprovementofqualityoflifeasa resultoftonsillotomy(with radiofrequencytechnique)andtonsillectomyinyouths.Laryngoscope.2007;117(7):1272–9. 25. StuckenEZ,GrunsteinE,HaddadJJr,etal.Factorscontributingtocostinpartialversustotaltonsillectomy. Laryngoscope.2013;123(11):2868–72. Prispelo2. 5. 2018 81MedRazgl.2019;58(1): 82 NikKrajnc1,JanezJazbec2 He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za HemophagocyticLymphohistiocytosis IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:hemofagocitnalimfohistiocitoza,makrofag,citokinskanevihta,perforin Hemofagocitnalimfohistiocitozajeredek,vendarživljenjeogrožajočkliničnisindrom, zakateregajeznačilnanenadzorovanaaktivacijainrazmnoževanjemakrofagovinlim- focitovterznjopovezanacitokinskanevihta.Ločimoprimarnooblikosindroma,kijepo- vezanasštevilnimigenetskiminepravilnostmi,medkaterimijenajpogostejšepomanjkanje perforina,insekundarno,kijolahkosprožijookužba,avtoimunskabolezenalimaligno obolenje.Zanjosoznačilnivročina,hepatosplenomegalija,citopenijaininfiltracijahema- topoetskih organovzaktiviranimimakrofagi,kilahkovodivvečorganskoodpovedinsmrt. Zdravljenjejeusmerjenovzavoroimunskegasistemainodstranitevmorebitnihsprožil- nihdejavnikov. aBSTRaCT KEYWORDS:hemophagocyticlymphohistiocytosis,macrophage,cytokinestorm,perforin Hemophagocyticlymphohistiocytosisisararebutpotentiallyfatalsyndromecharacte- rizedbyuncontrolledactivationandproliferationofmacrophagesandlymphocytesto- getherwithanaccompanyingcytokinestorm.Itcanoccurasaprimarydisorder,which isassociatedwithvariousgeneticdefects,themostcommonbeingperforindeficiency, andsecondary,whichistriggeredbyinfection,anautoimmunedisorderorcancer.The syndromeisclinicallycharacterizedbyafever,hepatosplenomegaly,cytopeniaandthe infiltrationofhematopoieticorganswithactivatedmacrophages,oftenresultinginmulti- organsystemfailureanddeath.Treatmentisfocusedonimmunosuppressivetherapyand thetreatmentofanyexistingtriggers. 1 NikKrajnc,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;krajnc.nik@gmail.com 2 Izr. prof. dr.JanezJazbec,dr.med.,Kliničnioddelekzaotroškohematologijoinonkologijo,Pediatričnaklinika, UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana;Katedrazapediatrijo,Medicinska fakulteta,Univerzav Ljubljani,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana 83MedRazgl.2019;58(1):83–92 • Pregledni članek UvOD Hemofagocitnalimfohistiocitoza(HLH)je redek,vendarizjemnonevarenklinični sin- drom,zakateregastaznačilniprekomerna aktivacijaimunskegasistemaincitokinska nevihta.Pogostejesepojavljapriotrocih, vendarlahkoprizadenetudiodrasle.Ocenje- naletnaincidencaje1–10/1.000.000otrok vEvropiinZDA.Najpogostejeseklinično izražaspovišanotelesnotemperaturoinhe- patosplenomegalijo,opredeljujejopajo tudi nekateraodstopanjavlaboratorijskihvred- nostih,kotstacitopenijainhiperferitine- mija(1). HLHjeizrednoraznolikaskupinamotenj imunskegasistema.Delimojonaprimar- no(družinsko)(angl.familiarhemophagocy- ticlymphohistiocytosis, FHL)insekundarno (pridobljeno)obliko.FHLsenajpogosteje pojavljapriotrocihinjepovezanazvečmu- tacijami, med katerimi je najpogostejša mutacijagenazaperforin.Pridobljenaob- likapajeznačilnatakozaotrokekottudi zaodraslespridobljenimimotnjamivde- lovanjucitotoksičnihlimfocitovTinnarav- nihcelicubijalk(angl.naturalkillers, NK). Med sprožilne dejavnikeHLHuvrščamo okužbo(predvsemvirusno),hematološke malignome(limfomcelicTinB,akutnalev- kemija)inavtoimunskesprožitelje(1). PaTOFIZIOLOGIJa Običajnocelice,kijihnapadepridobljeni imunski sistem, prepoznajo citotoksični limfocitiT, ki sevežejona izpostavljene človeškelevkocitneantigene(angl. human leukocyte antigens,HLA) I na njihovi po- vršini.CitotoksičnilimfocitiTnatodegra- nulirajoterizločajoperforiningrancime, polegtegapatudiinterferon(IFN)γindruge citokine,pomembnezaprivabljanjepreosta- lihlimfocitovnapodročjevnetja(2).Perfo- rinjeglavnacitolitičnabeljakovina,katere delovanje je povezano z oligomerizacijo, vstavitvijo vmembrano tarčne celice in oblikovanjempore,kivodivosmotskolizo tarčnecelice.Polegtegajeperforinpotre- benzavnosgrancimov,kikatalizirajoraz- gradnjobeljakovin,vtarčnocelico,kar sproži njenoapoptozo,stempaseodstranianti- genska stimulacija in se sprožiumiritev imunskegaodgovora(3−5).Podobnovlogo imajoceliceNK,kisosicerdelprirojene- gaimunskegasistema,aimajotudifunk- cijouravnavanjaprekizločanjainterlevkina (IL)10,kipreprečiaktivacijolimfocitovT intakopodpiravlogoregulatornihlimfo- citovT.Omenjenimehanizmiomogočajo tarčnodelovanje,kipreprečicitokinsko ne- vihto,kiserazvijemedHLH(2). IzgubanormalnefunkcijecelicNKin citotoksičnihlimfocitovTvodivzmanjšan nastanek citotoksičnihgranul innjihovo zmanjšanosproščanjevimunološkosinap- so(5).Zaradihiperaktivacijecitotoksičnih limfocitovT,povzročenezIL-2,sepoveča tudikoncentracijaIFN-γ, kijeodgovorenza neposrednoaktivacijomakrofagov.Enoiz- medmožnihprijemališčsodobnegazdrav- ljenja takopredstavljajoprotitelesaproti IFN-γ,kisoševfazikliničnegapreizkuša- nja.Podrugistranisonekatereraziskave pokazale,daIFN-γniediniodgovornidejav- nikzarazvojHLH,sajsejeslednjarazvila tudiprimiškahspomanjkanjemaliinhi- bicijoIFN-γ(6). Medgene,katerih ravensevpoteku HLHzviša,uvrščamogeneza IL-6, IL-8, IL-10inIL-17,torejprovnetnecitokine,ter antiapoptotskegene(7).Posledicaznačil- negautišanjainizražanjagenovjemotnja vuravnavanjuimunskegaodzivainnjego- vemutišanju,zaradičesarpridedopreko- mernegarazmnoževanjaimunskihcelicin posledičnekonstitutivneaktivacijeimun- skegasistema(8).Motenajetudisperfori- nomuravnavananegativnapovratnazanka medcitotoksičnimilimfocitiTinantigen predstavitvenimi celicami. Nenormalen imunskiodgovorvodivprekomernopro- dukcijocitokinov(tj.citokinskanevihta oz. hipercitokinemija),aktivacijomakrofagov ternenazadnjepoškodboendotelainmielo- supresijo,kistaposledicalimfocitneinva- 84 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za zijeinvoditavživljenjeogrožajočekrva- vitve,okužbeinodpovedorganov(9). EPIDEMIOLOGIJa PrevalencaHLHpriotrocihjeocenjenana 1/100.000spovprečnostarostjoobdiagno- zi1,8let.IncidencaHLHpriotrocihjeoce- njenana1–255/300.000živorojenihinse razlikujegledenageografskolego.Razli- kevpojavnostimedspolomani.NaŠved- skemjeincidencaHLHpriotrocihocenjena na1,2/1.000.000 letno, a jenajverjetneje podcenjenapredvsemnaračundrugačnega razumevanjainopredelitvesamegasindro- ma(10). Pri odraslih seHLH pojavi v srednji starosti50let,incidencapajeocenjenana 1/2.000bolnišničnihzdravljenjvterciarnem centru.Razdelitevpospolukaže,dajene- kolikopogostejšaprimoških(63%).Izjema je sindrom aktivacijemakrofagov(angl.ma- crophageactivatingsyndrome,MAS),kisepo- gostejepojavljapriženskah,karjenajverjet- nejepovezanozvečjoprevalencoavtoimun- skihboleznipriženskah.Večinoma(65%) sepojavljapribelcih,v13%pritemnopol- tih,10%Azijcihin7%hispancih(10). RaZDELITEv VečinaotroksFLHimaopredeljenegenet- skenapake,dedovanepoMendlovihzako- nih.Večinomagrezamutacijebeljakovin, kisopotrebnezanormalnofunkcijocito- toksičnihlimfocitovTinNK.OdraslaHLH jevečinomasekundarnainjeposledica zu- nanjihdejavnikov.Nedavneraziskavepaso pokazale,daimapribližno15%odraslih bol- nikovsHLHgenetskomutacijo,kijeskladna sFHL(10). Pri mar na (družin ska) ob li ka he mo fa go cit ne lim fo hi stio ci to ze FHLlahkogledenamutacijofunkcionalne beljakovinerazdelimovpetrazredov,ge- netskenepravilnostivposameznempodra- zreduprikazujetabela1(3).Vsemutacije vsklopuFHLsededujejoavtosomnorece- sivno(11). Prvagenetskanepravilnost,kisojood- krilivpovezavisFHL,jebilamutacijagena zaperforin(PRF1),kisepojavljapri58% FHL(FHL-2).Bolniki,kisejimkliničnasli- karazvijekasnejevživljenju,imajovsajmi- nimalno izražanje perforina, medtem ko bolnikiskliničnoslikovzgodnjemotroštvu 85MedRazgl.2019;58(1): Ta be la 1. Genetskenepravilnosti,povezanes primarno(družinsko)hemofagocitnolimfohistiocitozo(3). FHL –primarna(družinska)hemofagocitnalimfohistiocitoza(angl.familiarhemophagocyticlymphohi- stiocytosis),CHS –sindromChediak-Higashi(angl.Chédiak-Higashisyndrome),GS –sindromGriscelli(angl. Griscellisyndrome),XLP –nakromosomXvezanalimfoproliferativnabolezen,VT –vezikularnitransport, SAP−serumskiamiloidP,XIAP−X-vezanzaviralecapoptoze(angl.X-linkedinhibitorofapoptosis protein). Pod tip FHL Kro mo som Gen Funk ci ja gena Be lja ko vi na FHL-1 9q21.3-q22 neznan neznana neznana FHL-2 10q21-22 PRF1 sprožanjeapoptoze perforin FHL-3 17q25 UNC13D pripravaveziklov munc13-4 FHL-4 6q24 STX11 VT syntaxin11 FHL-5 19p12.2-3 STXBP2(UNC18B) VT munc18-2 CHS-1 1q42.1-q42.2 LYST VT lyst GS-2 15q21 RAB27A VT rab27a XLP-1 Xq25 SH2D1A prenossignalain SAP aktivacijalimfocitov XLP-2 Xq25 BIRC4 številnesignalne XIAP poti stejšeokužbeprisekundarnihemofagocit- nilimfohistiocitoziprikazujetabela2. Pomembnoje,darazlikujemomedizo- liranookužbozEBVinokužbizEBVpri- druženoHLH.Priizoliraniokužbivročina sčasomaupade,hepatosplenomegalijapa se postopoma izboljša.Citopenije so red- kejše(trombocitopenijav50%,nevtrope- nijav80%)terblažjeinsenormalizirajo vštirihtednihpookužbi.Blaghepatitisse razvijev50–80%,medtemkosopovišane vrednostijetrnihencimovponavadiblage insehitroizboljšajo.Vnekaterihprimerih pridetudidozlatenice,medtemkokoagu- lopatijepriizoliraniokužbipravilomane najdemo(4). PodrugistranisobolnikizokužbozEBV inpridruženoHLHbolnegaizgleda;vročina jehudainseneublaži,citopenijepasoživ- ljenjeogrožajoče.Bolnikiponavadipotre- bujejo transfuzijsko zdravljenje in so prednostnoobravnavanizaradisumanahe- matološkemalignome.Hepatitisimahujši potek,pogostajetudikoagulopatija,zara- diprizadetostijeterpabolnikineredkopo- trebujejopresaditev teh.Prisotna je tudi nevrološkaprizadetost,kisekažekotžariš- čnialiglobalnideficiti,epileptičninapadi alispremenjenoduševnostanje(4). Ma lig nom MalignomisopovzročiteljsekundarneHLH v27%;mednajpogostejšeuvrščamohema- 86 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za ponavadivsvojihNKalicitotoksičnihlim- focitihTperforinasplohnimajo.Dosedaj jebiloopredeljenihže63specifičnihmu- tacijvgenuzaperforin,odkaterihjenaj- pogostejšipolimorfizemC272T(A91V),ki sepojavljavoblikiFHLspoznimpotekom. PolegFHLsosHLHpovezanitudinekateri sindromiimunskepomanjkljivosti,vključno ssindromomChediak-Higashi,sindromom GriscelliinznakromosomXvezanolim- foproliferativnoboleznijo(3). Se kun dar na he mo fa go cit na limfo hi stio ci to za SsekundarnoHLHsopovezanaštevilnasta- nja,kijihopisujemovnadaljevanju.Med- njesodijovirusneokužbe(29%),malignomi (27%),drugeokužbe(20%),revmatološke bolezni(7%)insindromiimunskepomanj- kljivosti(6%)(3). Okužbe OkužbalahkosprožitakosekundarnoHLH kottudiFLH.Vsibolniki,kizadostujejome- rilom,bimorali biti testirani zaokužbo, vključnozodvzemomhemo-inurinokul- ture,RTGprsnegakošainaktivnimiska- njemspecifičnihokužb:virusEpstein-Barr (angl. Epstein-Barrvirus, EBV),citomegalo- virus,parvovirusB19,HIVinčloveškiher- pesvirus(6).HLHjelahkopovezanatudi sHIV-povezanimiokužbami,kotstapnev- mocistozainhistoplazmoza(3).Najpogo- Ta be la 2.Najpogostejšeokužbev sklopusekundarnehemofagocitnelimfohistiocitoze(3).HSV –virusher- pessimpleks(angl.herpessimplexvirus),HHV-8 –človeškiherpesvirus8(angl.humanherpesvirus8), VZV –virusvaričelezostra (angl.varicellazostervirus),CMV –citomegalovirus,HBV –virushepatitisaB (angl.hepatitisBvirus),HCV –virushepatitisaC(angl.hepatitisCvirus). Okužba Vi ru si adenovirus,parvovirusB19,HSV,HHV-8,VZV,CMV,HBV,HCV,rotavirus,enterovirus,virus coxsackie,virusgripetipaA,BinC,hantavirus,HIV Bak te ri je Babesia spp.,Bartonella spp.,Borrelia spp.,Brucella spp.,Coxiellaburnetii,Leptospira spp., Listeria spp.,Mycoplasmapneumoniae,Mycobacteriumavium,Mycobacteriumbovis, Mycobacteriumtuberculosis Gli ve Candida spp.,Cryptococcusneoformans,Histoplasmacapsulatum,Penicilliummarneffei Praživa li Leishmania spp.,Plasmodium spp.,Toxoplasmagondii tološkemalignome(94%),kijihdelimogle- denatipcelic,kijeprizadet(2,3).Priotro- cihjeHLHnajpogostejepovezanazakutno levkemijolimfoblastovB,lahkopanasto- pitudivprvihštirihtednihpopresaditvi krvotvornihmatičnihcelic.Diagnozateje izrednozapletena,sajkliničneinlaborato- rijskenajdbepravilomasovpadajosproli- feracijokostnegamozga(3).Priodraslihje najpogosteje posledica ne-Hodgkinovega limfoma,medtemkosesHodgkinovimlim- fomompojavilev6%(2,11). Čvrstitumor- jisoredkovzroksekundarneHLH(3%)(2). Av toi mun ske bo lez ni HLHsenajpogostejepojavivsklopusistem- skegalupusaeritematozusa,lahkopanasto- pitudikotreseninpogostosmrtenzaplet priotrocihssistemskimjuvenilnimidio- patskimartritisomalipriodraslihsStillovo boleznijo –vtemprimerugaimenujemo MAS.SHLHpovezujemotudidrugerev- matskebolezni,kotsopoliarteritisnodosa, mešana vezivnotkivna bolezen, pljučna sarkoidoza,sistemskasklerozainSjögrenov sindrom.Vizrednoredkihprimerihpalah- konastanekotzapletdružinskemediteran- skevročicealiperiodičnihvročinskihsin- dromov,povezanihskriopirinom(3,12). KLINIČNa SLIKa Obtriadivztrajajočevisokevročine,kisene odzivanazdravljenjezantibiotiki,patoloških testovjetrnefunkcijeincitopenijebimorali vednoizključitiHLH.Polegomenjenetria- dejoopredeljujejotudihepatosplenomega- lija,hemofagocitozavkostnemmozgu,bez- gavkah,jetrihalivranici.Vpotekubolezni lahkopridetudidokoagulopatije,plevralne- gaizlivaaliascitesaterinfiltracijeosrednjega živčevja(OŽ).Pogostoopisujejotudikožne lezije,podkožnevozličeinpljučneinfiltra- te,kisonajpogostejepovezanissekundar- nooblikoHLHinvključujejozEBVokužene limfociteB.ZUZtrebuhalahkoodkrijemo zadebeljenostenožolčnikainhiperehogenost periportalnegapodročja(13). Vročinajepridojenčkih,predvsemne- donošenih,pogostoodsotna,polegtega pa senevtropenijainporabnostnahipofibrino- genemijaspovišanimD-dimeromprife- brilnembolnikuponavadipojavitapozno vpotekubolezniinpredstavljataznakalar- ma.Številotrombocitovsedobroodzovena zdravljenjeinskupajsferitinompredstav- ljanapovednidejavnikzaozdravitev(11). Pri za de tost osred nje ga živčevja DoprizadetostiOŽpridepri37–73%otrok insekažessimptomi,kisovtretjinipri- merov prisotni ob diagnozi: zmanjšana stopnjazavesti,meningealniznaki,pareza možganskih živcev in epileptični napadi (11, 14). V likvorju najdemo pleocitozo v10–47%primerov,povišanevrednostibe- ljakovinpav11–41%,vendarsoslednjepo- navadileblagopovišane(500–1.000mg/l). Nobenaraziskavašenidokazalapovezano- sti izida bolezni s koncentracijo beljako- vin vlikvorju.Imajopapravilomabolniki znevrološkosimptomatikoinpatološkimi najdbamivlikvorjuslabšonapovedizida bolezni(petletnopreživetje40%namesto 67%) (15). MRI glave nam pokaže poli- morfne,multilobalneinobojestranskele- zije,najpogostejeperiventrikularnoinred- kejevtalamusuinbazalnihjedrih(13). Diferencialna diagnoza je v primeru prizadetostiOŽizrednoširokainvključuje akutnidiseminiraniencefalomielitis,akut- nonekrotizirajočoencefalopatijo,vaskuli- tisOŽ,multiplosklerozo,encefalitis,nevro- loškomanifestacijorevmatološkebolezni (npr.sistemskegaeritematoznegalupusa) ingenetskopogojenevnetnebolezniOŽ (npr.interferonopatije)(15). DIaGNOSTIČNa MERILa PrvamerilazadiagnozoHLHsobilaobjav- ljenaleta1991insotemeljilanakliničnih in laboratorijskih najdbah pri švedskih otrocih,mlajšihod15let,kisoimeliFHL. Prvotnamerilasovključevala(1): • vročino(vsajsedemdni,vrhovi≥38,5 °C), 87MedRazgl.2019;58(1): • splenomegalijo(vsaj3cmpodrebrnimlo- kom), • citopenijo(vsajdveizmedanemije,nev- tropenijeintrombocitopenije), • hipertrigliceridemijo(≥ 2mmol/l)in/ali hipofibrinogenemijo(≤ 150mg/dl)in • hemofagocitozovkostnemmozgu,vra- nicialibezgavkah. Triletakasnejejeistaskupinaobjavilapro- tokolzdravljenja(HLH-94)zaFHLskom- biniranokemo-inimunoterapijo.Vnada- ljevanju so ga razširili še s presaditvijo kostnegamozga,kijedoprineslakboljšemu preživetjuotroksFHL.Desetletjekasneje jebilrazvitnovprotokol(HLH-2004)zraz- širjenimidiagnostičnimimeriliinshemo zdravljenja (etopozid, deksametazon, ci- klosporininintratekalnimetotreksat).HLH- -2004jeohranilvsehpetmerilizleta1991 indodaltrinova(1): • povišanserumskiferitin(≥ 500µg/l), • topnireceptorzainterlevkin2(angl. solubleinterleukin-2receptor,sIL-2-R) ≥ 2.400 IE/mlin • znižanaaliodsotnaaktivnostNK. Izmedosmihmeriljihmorabitizadiagno- zopotrjenihvsajpet.Negledenapreosta- ladiagnostičnamerilalahkodiagnozoFLH potrdimozgoljzmolekularnodiagnostiko, kijeskladnasHLH.Polegomenjenihdiag- nostičnihmerilsopogoste(>80%bolnikov) najdbetudihipoalbuminemija,zvišanije- trniencimiinkoagulopatija(1). Od feritina občutljivejši označevalec HLHjeurinskiβ2-mikroglobulin(U-β2MG), kipanivključenvnobenadiagnostičname- rila.Mikroglobulinβ2 jemolekularazreda HLAIinseizražavprimerupovečanega izločanjaIFN-γ.ZgornjamejaU-β2MGje manjkot200µg/gkreatininaprizdravih odraslih,pribolnikihsHLHpalahkonara- stetudido10.000µg/gkreatinina.Priotro- cihsomejnevrednostidrugačne,normalne vrednostiU-β2MGpasobistvenovišje: pri dvomesečnihotrocihjezgornjameja U-β2MGnekaj1.000,pritrimesečnihotro- cihpaveč100µg/gkreatinina(9). Revmatologi so zaHLH v sklopu si- stemskegajuvenilnegaidiopatskegaartri- tisarazvilisvojamerila,prikaterihmora imetibolnikpolegpovišanetelesnetempe- ratureinznanegaalisumljenegajuvenil- negaidiopatskegaartritisatudi(16): • hiperferitinemijo(> 684µg/l)in • vsajdveizmedsledečihmeril: • trombocitopenija(≤ 181 × 109/l), • povišanevrednostiaspartattransami- naze(> 48 IE/l), • hipertrigliceridemija(> 156mg/dloz. 1,76mmol/l)ali • hipofibrinogenemija(≤ 3,6 g/l). Polegomenjenihdiagnostičnihmerilobsta- jajotudispecifičnitesti,predstavljenivna- daljevanju,kivprimerunegotovostibistve- noprispevajokdiagnoziHLH(17). Pre točna ci to me tri ja Z uporabo pretočne citometrije merimo izražanje perforina/grancima B in s sig- nalizacijo limfocitne aktivacijske mole- kule povezanihbeljakovin(angl.signaling lymphocyticactivationmolecule(SLAM)-as- sociatedprotein, SAP)napovršinicelicin znotrajceličnoizražanjeX-vezanegazavi- ralcaapoptoze (angl.X-linked inhibitorof apoptosisprotein, XIAP).DoločitevSAPin XIAPjeizrednegapomenaprihitridiagno- zimoškihzomenjenimaFLH(17). Funk ci ja na rav nih ce lic ubi jalk CeliceNK,pridobljeneizperifernekrvi,te- stiramonasposobnostlizeskromomobre- menjenihtarčnihcelic.Vprimeruaktivne HLHjefunkcionalnostaktivnihNKpona- vadioslabljena(17). CD107a KadarstimuliramocitotoksičnelimfociteT inNK,tisprožijoeksocitozomešičkoviniz- postavijo CD (angl. cluster of differentia- tion)107anasvojipovršini.Slednjegalahko 88 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za zaznamospomočjopretočnecitometrije. Vprimeru,daNKnisosposobnedegranu- lacijezaradiintrinzičnemotnjevcitotok- sičnipoti,nepridedoizpostavitveCD107a nanjihovipovršini.Testjenegativenvpri- merupomanjkanjaperforina(priFHL-2), XLPinprisekundarniHLH(17). ZDRavLJENJE V zdravljenje HLH vključujemo imuno- supresijska in imunomodulatorna zdra- vila, modifikatorje biološkega odgovora, zdravljenje vzroka sekundarne HLH in presaditevkrvotvornihmatičnihcelic.Cilj zdravljenjajezavretiprekomernovnetjein motenouravnavanjeimunskegasistema,ki nezdravljeno vodi v življenje ogrožajočo poškodbo organovindovzetnostzasmrto- nosneokužbe(13). Medpodpornozdravljenjeuvrščamo(18): • ustrezno širokospektralno antibiotično zdravljenje,doklernisonavoljorezultati odvzetihkultur, • profilaksostrimetoprim/sulfametoksa- zolom(dva-dotrikrattedensko), • peroralniantimikotikmedindukcijskim zdravljenjem, • antivirusnozdravljenjevprimerusočasno potekajočevirusneokužbeter • intravenskeimunoglobuline(0,5g/kg iv.) vsakeštiritednemedindukcijskiminna- daljevalnimzdravljenjem. In duk cij sko zdrav lje nje Indukcijskozdravljenjeobsegaosemted- novzdravljenjainvključujeetopozid,dek- sametazoninciklosporinA(CSA).Pribol- nikihsprizadetostjoOŽjepotrebnotudi intratekalnozdravljenje.Odmerkisopre- računaninam2 tudipriotrocih,lažjihod 10 kg(18). Eto po zid Vprvihdvehtednihgavnašamo150mg/m2 intravenskodvakrattedensko.Vprimeru, dajekostnimozeghipocelulareninštevilo levkocitovmanjšeod0,5×109/l,lahkovnos etopozidavprvihdvehtednihopustimo. Vnaslednjihšestihtednihgavenakidozi (150mg/m2 iv.) vnašamoenkrattedensko. Njegovineželeniučinkivključujejomielo- supresijo(levkopenija,trombocitopenija), hipotenzijo v primeru prehitre infuzije, poškodbojeter,slabost,bruhanje,vročino, glavobol,bolečinevtrebuhu,drisko,anorek- sijo,alopecijoinalergijskereakcije,izjemno redkopa tudisekundarnemalignome(lev- kemija,mielodisplastičnisindrom)(18). Dek sa me ta zon Vprvihdvehtednihgavnašamo10mg/m2/ dan,natoganadvatednanižamonapolo- vicoprejšnjedoze(odtretjegadočetrtega tedna5mg/m2/dan,odpetegadošestega tedna2,5mg/m2/daninvsedmemtednu 1,25mg/m2/dan).Vosmemtednuzdravlje- njezdeksametazonomukinemo.Svetova- na je sočasna zaščita želodčne sluznice zranitidinomalidrugimigastroprotektiv- nimiučinkovinami.Medneželenimiučinki sonajpomembnejšipovečanapetit,centri- petalnadebelost,zadrževanjetekočin,hiper- glikemija,imunosupresija,miopatija,osteo- poroza,aseptičnanekroza,peptičniulkus, vnetje trebušneslinavke,mentalnaspre- menjenost, katarakta, povišan krvni tlak, upočasnjenarast,amenoreja,slabšecelje- njeraninatrofijapodkožja(18). Ci klos po rin A DozajeodvisnaodkoncentracijeCSAvkrvi, ciljnavrednostznašaokoli200µg/l.Začetna dozavprvemtednujevprimerunormal- negaledvičnegadelovanja6mg/kg/dan,ki jopravilomarazdelimovdvaodmerka.Iz- med neželenih učinkov so najpogosteje opisaninefrotoksičnost,povišankrvnitlak, hipertrihoza,slabost,bruhanje,anoreksija, hiperplazijadlesni,jetrnadisfunkcijaspo- višanimitransaminazamiinbilirubinom, tremor,hipomagneziemija,utrujenost,pa- restezijeitd.(18). 89MedRazgl.2019;58(1): In tra te kal na in jek ci ja me to trek sa ta in pred ni zo lo na Likvorpregledamoobdiagnoziindvated- napozačetkuzdravljenja.Kadarpodveh tednihugotovimokliničnedokazezanapre- dujočonevrološkosimptomatikoalisere- zultati likvorske analize (število celic in beljakovin)nisoizboljšali,začnemosštiri- tedenskimintratekalnimzdravljenjem.Pri temmoramobitipozorninabolnikespo- višanim znotrajlobanjskim tlakom. Doza metotreksataznaša6mgprimlajšihodene- galeta,8mgpristarostiodenegadodveh let,10mgpristarostioddvehdotrehletin 12mg pristarejšihodtrehlet.Prednizolon zenakimoziromnastarostodmerjamopo 4,6,8in10mg(18). Na da lje val no zdrav lje nje Znadaljevalnimzdravljenjemnadaljujemo dovključno40.tednapozačetkuindukcij- skegazdravljenja.Njegovnamenjeohranja- njebolnikavremisiji.Prinekaterihotrocih sebolezenvtemčasuposlabša,zatojepo- trebnopovišatiodmerkeinpoostritishemo zdravljenja.PribolnikihssekundarnoHLH sezanadaljevalnozdravljenjeodločimole vprimeru,daindukcijskozdravljenjenioz- dravilobolezni.Nadaljevalnozdravljenje vključuje(18): • etopozid(150mg/m2 iv.vsakdrugiteden), • deksametazon(10mg/m2 tridnevnipulzi vsakdrugiteden)in • CSA(ciljnavrednostvkrvije200µg/l, trebajespremljatiledvičnofunkcijo). Pre sa di tev kr vo tvor nih ma tičnih ce lic Edinopravomožnostozdravitvevprime- ruFLHpredstavlja alogenskapresaditev krvotvornihmatičnihcelic.Glavnotežavo predstavlja iskanje sprejemljivega daro- valcainohranjanjebolnikaživega,dokler presaditveneizvedemo.Slednjoizvajamo voknu,kobolezenniaktivna(18).Druge indikacije za presaditev krvotvornihma- tičnihcelicsotudihematološkimaligno- mi,kisopovzročilisekundarnoHLH,inpri- zadetost OŽ (19). V primeru sekundarne HLHjopoosemtedenskemzdravljenjuin resolucijiopravimolevprimerureaktiva- cijebolezni(18). Predpresaditvijomatičnihcelicjepo- trebna mielo- ali nemieloablativna pri- pravazzdravili.Zaradimožnostirazvoja reakcije presadka proti gostitelju uvede- mo CSA,kigaukinemopošestihmesecih, vkombinacijizmetotreksatom(1.,3.,6.in 11.dan)alimikofenolatmofetilomprvih28 dnipopresaditvivprimeruoslabljeneje- trnefunkcije(20). Številneraziskavesodokazalepovečano umrljivostobuporabimieloablativnihshem zdravljenja(angl.myeloablativeconditioning, MAC),zatosenovejšeraziskaveosredoto- čajonaprednostishemzzmanjšanointenzi- tetozdravljenja(angl.reduced-intensitycondi- tioning,RIC).Slednjeimajomanjšotoksič- nost,avečajoverjetnostzarazvojmešanega himerizma(21).Tveganjezamešanihime- rizemjeodvisnoodbolezni,izvoramatičnih celicinshemezdravljenjazalemtuzuma- bom. Obstajajo raziskave, ki nakazujejo, da jezadostnaževsaditev10–20%celic,ki izražajoperforin,dasepreprečirazvojHLH. Podrugistraninajbi v20−30%himerizem delovalzaščitnopred poznoreaktivacijo,kar dodatno podpira domnevo, da je shema RICvprimerjavisshemoMACprimernejši pristopkalogenskipresaditvikrvotvornih matičnihcelic(22). Tarčna zdra vi la Obstajaomejenošteviloprimerovrefrak- tarnihHLH,kisobileuspešnozdravljene zinfliksimabom,anakinro,alemtuzumabom indaklizumabom,trenutnopašepotekajo raziskaveouporabizdravilprotiIFN-γ(23). RuksolitinibjezaviralecJanusovekina- ze(JAK)1inJAK2,kijuaktivirajocitokini, šeposebejIFN-γ,IL-2inIL-6,kisoglavni mediatorji vnetja v patofiziologiji HLH. Omenjenicitokinisevežejonareceptorje JAKinaktivirajotranskripcijskedejavnike 90 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za družineSTAT(angl.signaltransducerandac- tivatoroftranscription),karvodivprepis tarčnihgenov,odgovornihzavnetje.Bloka- daopisanepotizmanjšacitokinskosigna- lizacijoinvnetje.Ruksolitinibježeregistri- ranzazdravljenjepolicitemijerubrevere inmielofibrozepriodraslih.Nedavnerazi- skavepasoodkrile,dazmanjšasimptome prištevilnihprovnetnihboleznih,kotsorev- matoidniartritis,ulceroznikolitis,mielo- proliferativnebolezni,luskavicainbolezen presadkaprotigostitelju,kažepatudipo- tencialzazdravljenjesekundarneHLH(23). NaPOvED IZIDa BOLEZNI BrezzdravljenjaHLHpreživile5%bolni- kov,srednjepreživetjeznašadvameseca. Znovejšimikemoterapevtskimishemami inprotokolisejepreživetjezvišalona 54%, vendarostanev28%bolezenkliničnopo- membna,19%bolnikovpaimacelopozne nevrološkezaplete(24).Medugodnedejav- nikezanapovedizidabolezniuvrščamoFHL, nižjostarost(< 50 let),krajšičasdozačetka zdravljenja,padecpovišanetelesnetempe- raturepotrehdnehoddiagnoze,nizke vred- nostihistiocitovvkostnemmozgu,višje vrednostifibrinogenaterodsotnostdisemi- niraneintravaskularnekoagulacijealika- terekolidrugekoagulopatije(25). ZaKLJUČEK HLHjeredek,vendarživljenjeogrožajočkli- ničnisindrom,kijezaradiprekrivajočihse bolezenskihstanjinneznačilnekliničnesli- kepogostospregledan.Nanjmoramopomi- slitiobvztrajajočivročini,kiseneizboljšapo uvedbi antibiotika, hepatosplenomegaliji incitopeniji,šeposebejkoomenjenotriado spremljajookužba,malignomaliavtoimun- skabolezen.Zboljšimrazumevanjempa- togenezeHLHserazvijajotakospecifični diagnostičnitestikottudinova,predvsem tarčnazdravila,sčimersevišanesamode- ležpreživelih,ampaktuditistihspovrnje- nokakovostjoživljenja. 91MedRazgl.2019;58(1): LITERaTURa 1. OtrockZK,DaverN,KantarjianHM,etal.Diagnosticchallengesofhemophagocyticlymphohistiocytosis.Clin LymphomaMyelomaLeuk.2017;17S:S105–S10. 2. VickEJ,PatelK,ProuetP,etal.Proliferationthroughactivation:hemophagocyticlymphohistiocytosisinhema- tologicmalignancy.BloodAdv.2017;1(12):779–91. 3. GeorgeMR.Hemophagocyticlymphohistiocytosis:reviewofetiologiesandmanagement.JBloodMed.2014; 5:69–86. 4. MarshRA.Epstein-Barrvirusandhemophagocyticlymphohistiocytosis.FrontImmunol.2018;8:1902. 5. RosadoFG,KimAS.Hemophagocyticlymphohistiocytosis:anupdateondiagnosisandpathogenesis.AmJ ClinPathol.2013;139(6):713–27. 6. BrisseE,WoutersCH,AndreiG,etal.Howvirusescontributetothepathogenesisofhemophagocyticlympho- histiocytosis.FrontImmunol.2017;8:1102. 7. FilipovichAH,ChandrakasanS.Pathogenesisofhemophagocyticlymphohistiocytosis.HematolOncolClin NorthAm.2015;29(5):895–902. 8. LovisariF,TerziV,LippiMG,etal.Hemophagocyticlymphohistiocytosiscomplicatedbymultiorganfailure: a casereport.Medicine(Baltimore).2017;96(50):e9198. 9. MorimotoA,NakazawaY,IshiiE.Hemophagocyticlymphohistiocytosis:pathogenesis,diagnosis,and mana- gement.PediatrInt.2016;58(9):817–25. 10. Al-SamkariH,BerlinerN.Hemophagocyticlymphohistiocytosis.AnnuRevPathol.2018;13:27–49. 11. JankaGE,LehmbergK.Hemophagocyticsyndromes –anupdate.BloodRev.2014;28(4):135–42. 12. SepulvedaFE,deSaintBasileG.Hemophagocyticsyndrome:primaryformsandpredisposingconditions.Curr OpinImmunol.2017;49:20–6. 13. ImashukuS.ClinicalfeaturesandtreatmentstrategiesofEpstein-Barrvirus-associatedhemophagocyticlympho- histiocytosis.CritRevOncolHematol.2002;44(3):259–72. 14. WysockiCA.Comparinghemophagocyticlymphohistiocytosisinpediatricandadultpatients.CurrOpinAllergy ClinImmunol.2017;17(6):405–13. 15. HorneA,WickströmR,JordanMB,etal.Howtotreatinvolvementofthecentralnervoussysteminhemop- hagocyticlymphohistiocytosis?CurrTreatOptionsNeurol.2017;19(1):3. 16. SenES,StewardCG,RamananAV.Diagnosinghemophagocyticsyndrome.ArchDisChild.2017;102(3):279–84. 17. DegarB.Familialhemophagocyticlymphohistiocytosis.HematolOncolClinNorthAm.2015;29(5):903–13. 18. HemophagocyticLymphohistiocytosisStudyGroup.HLH-2004.Stockholm:HistiocyteSociety;2004. 19. JordanMB,AllenCE,WeitzmanS,etal.HowItreathemophagocyticlymphohistiocytosis.Blood.2011;118 (15):4041–52. 20. SeoJJ.Hematopoieticcelltransplantationforhemophagocyticlymphohistiocytosis:recentadvancesandcontro- versies.BloodRes.2015;50(3):131–9. 21. LaRoséeP.Treatmentofhemophagocyticlymphohistiocytosisinadults.HematologyAmSocHematolEduc Program.2015;2015(1):190–6. 22. WangY,WangZ.Treatmentofhemophagocyticlymphohistiocytosis.CurrOpinHematol.2017;24(1):54–8. 23. BroglieL,PommertL,RaoS,etal.Ruxolitinibfortreatmentofrefractoryhemophagocyticlymphohistiocytosis. BloodAdv.2017;1(19):1533–6. 24. QueirozAF,BenevidesGN,FernandesICOF,etal.Hemophagocyticsyndrome:a dilemmachasingtheintensivists. AutopsCaseRep.2015;5(1):11–9. 25. AkenroyeAT,MadanN,MohammadiF,etal.Hemophagocyticlymphohistiocytosismimicsmanycommon conditions:caseseriesandreviewofliterature.EurAnnAllergyClinImmunol.2017;49(1):31–41. Prispelo9. 5. 2018 92 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za MajaBadovinac1,BarbaraSalobir2,MarjetaTerčelj-Zorman3 Pljučna histiocitoza Lan ger han so vih ce lic in pa siv no ka jenje – pre gled li te ra tu re in klinični pri mer PulmonaryLangerhansCellHistiocytosisandpassivesmoking: a Reviewanda CaseReport IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:histiocitozaX,redkapljučnaintersticijskabolezen,bolezenkadilcev,pasivnokajenje, pljučnatransplantacija PljučnahistiocitozaLangerhansovihcelicalihistiocitozaXjeredkaintersticijskabolezen pljuč,kiprimarnoprizadenemladeodrasleinjeetiopatogenetskopovezanaskajenjem.Za- radinepopravljivenapredujočedinamikepljučnihspremembjedobro,dasmozboleznijo seznanjeni.PljučnahistiocitozaLangerhansovihcelicjeskorajizključnobolezenkadilcev alibivšihkadilcev.Snovivcigaretnemdimunajbivplivalenapatogenezonastankabolez- ni,čepravdejavnikitveganjadosedajšenisobilinatančnopojasnjeni.Včlankuželimopred- stavititoredkobolezenkadilcevinprikazati,kakopomembnolahkovplivacigaretnidim napojavboleznitudivprimerupasivnegakajenja.Predstavljamokliničniprimernekadil- ke,kijebolezenrazvila,kljubtemudaninikoliaktivnokadila.Vseživljenjejebilakotpa- sivnakadilkaizpostavljenacigaretnemudimu.Mordajebilotodovolj,dasejerazvilabo- lezen,kijesicerznačilnazakadilce.Prikazalibomo,dajezazamejitevbolezniključno popolnomaizključitiizpostavljenostcigaretnemudimuizživljenjaposameznika. aBSTRaCT KEYWORDS:histiocytosisX,rarepulmonaryinterstitialdisease,smoker’sdisease,second-handsmoker, lungtransplantation PulmonaryLangerhanscellhistiocytosisorhistiocytosisXisarareinterstitiallungdi- sease.Itispredominatelyseeninyoungadults,withsmokersbeingalmostexclusively affected.TheclinicalcourseofpulmonaryLangerhanscellhistiocytosisisprogressive andirreversible.Pathogenesisispromotedbycigarettesmokeandcertainsubstances foundinit.Nonetheless,theexactmechanismofdiseasedevelopmentremainsunclear. Thispaperaimstopresentthisrareinterstitiallungdisease.Westresstheimpactofci- garettesmoke,evenwhenpassivelyexposedtoit,onthepathogenesisofthedisease. 1 MajaBadovinac,dr.med.,Kliničnioddelekzapljučnebolezniinalergijo,Internaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;badovinac.maja1@gmail.com 2 Doc. dr.BarbaraSalobir,dr.med.,Kliničnioddelekzapljučnebolezniinalergijo,Internaklinika,Univerzitetniklinični centerLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana 3 Prof. dr.MarjetaTerčelj-Zorman,dr.med.,Kliničnioddelekzapljučnebolezniinalergijo,Internaklinika,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana 93MedRazgl.2019;58(1):93–100 • Pregledni članek KLINIČNa SLIKa IN DIaGNOSTIKa ZaPHLCnajpogostejezbolijoosebestarosti 20–40let.Bolezenjevzgodnjemobdobju običajno asimptomatska, čeprav so spre- membevpljučnemparenhimulahkozgodaj vidnesslikovnodiagnostiko.Znapredova- njem bolezni bolnik razvije nespecifične simptome,kotsosuh,neproduktivenkašelj, napredujočadispnejaobnaporu,utrujenost aliprsnabolečina.Tesepogostonapačno pripišeneposrednimposledicamzaradika- jenja.Pri10–25%obolelihsePHLCizrazi zbolečinovprsihzaradispontanegapnev- motoraksa,kiselahkotudi ponavljaali na- staneobojestransko,kljubtemudasospre- membena slikovni diagnostiki takrat še minimalne.Prinadaljnjemnapredovanju bolezni se bolnikom zniža telesnamasa, imajopovišanotelesnotemperaturo,sprem- ljanospotenjem(6,8).Zaradirazpršenena- predujočepljučneprizadetostiinsprememb v pljučnem parenhimu se lahko razvije hudapljučnahipertenzijainkroničnopljuč- nosrce(4).Kliničnipregledjeobičajnobrez posebnosti in/ali brez kliničnih znakov pljučneprizadetosti(3). Nasprotnopatestipljučnefunkcijene- enotnoodstopajoodnormaleprivečkot 80%vsehbolnikov(4).Najpogostejšamot- nja,kisepojavljaprivsajdvehtretjinah vsehbolnikov,jezmanjšanadifuzijskaka- pacitetapljučzaogljikovmonoksid(angl. diffusingcapacityofthelungsforcarbonmo- noxide,DLCO).Prisotnajelahkosamorestrik- tivna,samoobstruktivna,najpogostejepa mešana restriktivno-obstruktivnamotnja dihanja(9).Rezultatipljučnefunkcijepri PHLCne sovpadajozrezultatiokvarmalih dihalnih poti zaradi kajenja (4). Uporab- 94 MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman Pljučna histiocitoza Lan ger han so vih ce lic … Suchwasthecaseofourpatientwhoneversmokedbutwasconstantlyexposedtoci- garettesmokeasapassivesmoker.Thiscouldhavebeenatriggeringandthemostim- portantfactorofherdiseasedevelopment.Ouraimistoshowthatonlyacompleteexclusion ofthepatientfromthecausativeenvironmentandcigarettesmokemayleadtocomple- teremission. UvOD PljučnahistiocitozaLangerhansovihcelic (PHLC)alihistiocitozaXjeredkaintersti- cijskabolezenpljuč,povezanazvnetjem malihdihalnihpoti indrobnihžil.PHLC se najpogostejepojavljapribelirasivse- verniEvropiinprimarnoprizadenemlade odrasle,čepravselahkopojavivkaterikoli starostniskupini(1,2). PHLCjeobičajnoomejenanapljuča,iz- venpljučpasolezijenajpogostejevkosteh, koži,nevrohipofiziinjetrihtersoprisotne pri15%vsehobolelih(3–5).Pribolnikih zmultisistemskooblikoboleznijetvega- njezazgodnejšosmrtprecejvečje(3). Domnevase,daimakajenjeprinastan- kuPHLCključnovlogo,sajsoskorajvsi oboleliaktivnikadilcialipasokadilivpre- teklosti.Dosedajdrugihdejavnikovtvega- njaaligenetskihposebnosti,kisovpleteni vrazvojbolezni,nibiloprepoznanih(3). PaTOHISTOLOGIJa Patohistološkojehistiocitozaklonskade- litev imunofenotipskih in funkcionalno nezrelih okroglih Langerhansovih celic. Tesoposebnaskupinadendritičnihcelic, kiseprvepovežejozzunanjimantigenom, vprimeruPHLCscigaretnimdimom.Hi- stiocitozaLangerhansovihcelicjeposledica monoklonskedelitvetehcelic,PHLCpa bi lahkobilaposledicareaktivnegapoliklon- skega,vnetnegaprocesa,spodbujenegazde- javnikivcigaretnemdimu(4,6).PriPHLC seLangerhansoveceliceznačilnopojavlja- jovskupkihinštevilčnoizrazitopresežejo tiste,vidnepridrugihpljučnihboleznih. Ob temkvantitativnesmernicezadiagno- zoPHLCšenisobiledoločene(7). nostRTGkotslikovnediagnostikejeome- jena,sajsozačetnespremembevpljučnem parenhimuzatopreiskavonezaznavne(6). BoljpovedenjeCTprsnihorganov,kjerso vidnimikronoduli,cisteinparenhimskiin- filtrati.Spremembesoobičajnointenziv- nejševsrednjeminzgornjemrežnjupljuč. Minimalne spremembe ali pa normalna slika je navadno prisotna v plevralnih kostodiafragmalnih sinusih ter linguli levegazgornjegarežnjapljuč(10,11).Bron- hoskopskosodihalnepotividetinormal- ne (12).Vbronhoalveolarnemizpirku(angl. bronchoalveolarlavage,BAL),kijezatobo- lezenlahkodiagnostičen,jepolegštevilnih Langerhansovihceliczvišanatudikoncen- tracijabeljakovineCD(angl.clusterofdif- ferentiation) 1a, langerina in beljakovine S-100,kiseizražavcitoplazmi(9).Zadiag- nozo jemočno sumljivanajdbavsaj5%Lan- gerhansovih celic s prisotno beljakovino CD1avBAL,vendarnižjiodstotekbolezni nemoreizključiti(13).Vnejasnihprime- rihjezatoključendokazpljučnihnodulov. Včasihzapridobitevustreznihhistoloških vzorcevzatonezadostujetransbronhialna biopsijapljučmedbronhoskopijoinjepo- trebna odprta kirurška pljučna biopsija. Histološkosoznačilnezgodnjevnetne lezije, kivsebujejoskupkeeozinofilnihgranulo- citov,limfocitovinnevtrofilnihgranulocitov terobkrožajomanjšebronhiole,kiizobli- kujejoznačilnet. i.zvezdastelezije.Kobo- lezennapreduje,vpljučihnastajajomale ciste in intersticijska fibroza, kar lahko vnapredovalemobdobjuprivededokončne pljučneodpovedi(6,14,15). ZDRavLJENJE Bolezenzdravimozglukokortikoidi (GK) peroralno,vsembolnikompasesvetujeta- kojšnjeprenehanjekajenja,kiprivečinibol- nikov z blažjim potekom PHLC mogoča popolnoregresijo(6,10).Spredstavitvijokli- ničnegaprimerapoudarjamo,da jetreba vednopreveriti,alibolniknekadilecpriha- javstikscigaretnimdimomvsvojemživ- ljenjskemokolju,inizvestivseukrepeza popolno izključitev izpostavljenosti ci- garetnemudimuizživljenja posameznika. Tojeključni ukrep,sajjesicerzdravljenje zGKleredkoučinkovito.Tudizdrugimi zdravili,kidelujejonazaviranjeimunske- ga sistema, večinoma ne dosežemo za- dostnegaizboljšanja(4).Pogostobolezen napredujedotestopnje,dajeedinapreo- stalamožnostpresaditevpljuč,vendarse lahkotudipopresaditvibolezenizdoslej še neznanih razlogov ponovi. V primeru pljučnehipertenzijelahkonabolezenugod- novplivauvedbasildenafilazaradinjego- vegavazodilatativnegainremodulacijskega učinkanapljučnožilje,vendarzato še ni trdnihdokazov.Tazaustavljarazvojpljučne hipertenzijezaradibolezniinpredstavljapo- memben terapevtskimost do presaditve pljuč (čenisoprisotnedrugepomembne kontraindikacije)(16). KLINIČNI PRIMER Februarja 2004 je bila 55-letna bolnica obravnavanazaradisumanapljučnoembo- lijozaradidispneježeobmanjšemnaporu. Vdvehletihpredpregledomsejedispne- jaizrazitoposlabševalamednaporom,dva- kratjekolabirala.Nikolinikadila.Sicerse jezdravilazaastmo,arterijskohipertenzi- jo,hiperlipidemijoinhipotiroidizmompo resekcijigolše.Vletihrazvojadispnejese njenozdravljenjeni spreminjalo.Prikli- ničnempregledujebilaevpnoičnazznaki periferneincentralnecianoze,nasičenost hemoglobinabrezdodanegakisikajebila 88%,arterijskitlakjebil170/100mmHg. Drugihodstopanj,razenžeprisotnihbolez- ni,nibilo.Plinskaanalizaarterijskekrvije pokazalahipoksemičnokompenziranores- piratornoalkalozo.Osnovnelaboratorijske preiskavesobilevmejahnormalnega. Testi pljučnefunkcijesopokazalimočnoznižano DLCO brezobstrukcije(tabela1).Opravljen jebilRTGprsnegakoša(slika1,tabela1). Z ventilacijsko-perfuzijsko scintigrafijo je bilapljučnaembolijaizključena,naCT 95MedRazgl.2019;58(1): so bilevidnespremembevpljučnempa- renhimu,najverjetnejevsklopuemfizema, limfangiomiomatozeinPHLCpasenidalo zanesljivoizključiti(slika2).Bolnicaje bila za potrditev napotena na odprto pljučno biopsijo.Vvzorcupljuč,odvzetemstehniko VATS(angl.videoassistedthoracoscopicsur- gery),sobilevidnenenavadneintersticijske spremembevpljučnemparenhimuznena- vadnohistološkosliko,kisobilepoobliki insestavinajboljznačilnezaPHLC.Dodat- noopravljeniserološkitestizasistemske boleznivezivasobilinegativni,pravtako serološkepreiskavezapotrditevfarmarskih pljuč,specifičniimunoglobulini(Ig)Gin IgEzaglive,izključenajebilatudiokužba zglivami.Skladnozdelovnodiagnozoje bilouvedenozdravljenjezGK. Šelekojebilaskirurškoresekcijohisto- loško potrjenaPHLCprinekadilki,jebila bolnicapodrobnopovprašanaopasivnem kajenju.Potrdilaje,dasobilinjenistarši, ka- snejesodelavcivpisarnitermožstrastni kadilciinjebilatakovečinosvojegaživlje- njaizpostavljenaintenzivnemupasivnemu kajenju. 96 MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman Pljučna histiocitoza Lan ger han so vih ce lic … Popostavitvidiagnozeinuvedbizdrav- ljenjajebiladoleta2007bolnica stabilna, natopasosepričelipojavljatinapadidisp- nejeinomotice,čepravspreiskavamiob- jektivnegaposlabšanjanibilomočpotrdi- ti.Predstavljenajebilamožnostpresaditve pljuč.Kirurgisomenili,dajezaradipreko- mernetelesnemaseintveganjazapoope- rativnezapleteposegprevečtvegan,inso bolnicozavrnili.Svetovanojijebilo,dase Ta be la 1.Kliničnipotekbolnices pljučnohistiocitozoLangerhansovihcelic.FVC –funkcionalnavitalnakapa- citeta(angl.forcedvolumevitalcapacity),FEV1 –forsiraniekspiratornivolumenv prvisekundi,Tiff –Tiffe- naujevindeks(FEV1/FVC%),DLCO –difuznakapacitetapljučzaogljikovmonoksid(angl.diffusingcapacity ofthelungsforcarbonmonoxide),PK –prsnikoš. Leto 2004 2007 (prva epi zo da 2012 2013 obrav na ve (prvi obisk) po slabšanja) (pnev mo to raks) (pnev mo to raks) Simp to mi in • dispnejaob • hitrazadihanost • bolečinanalevi • oslabelost kli nični zna ki naporu • utrujenostpreko straniPK • bolečinanalevi celegadne straniPK • padecnasičenosti hemoglobina Te sti pljučne • FVC100% • nipodatka • FVC130% • nipodatka funk ci je • FEV1 94% • FEV1 96% • Tiff68 • Tiff62 • DLCO 37% Zdrav lje nje • glukokortikoidi • sildenafil • kemična • kirurška • podporno plevrodeza plevrodeza zdravljenje • trajnozdravljenje desnostranskega s kisikomnadomu srčnegapopuščanja Sli ka 1. RTGprsnegakošaleta2004.Vidnojepo- večanosrceinblagerazpršenenespecifičneinter- sticijskespremembe. nikolivečnezadržujevprostorihkotpa- sivnakadilkaterzmanjšatelesnomaso za boljšipotekbolezniinpripravonamorebit- nopresaditevpljuč.Zaradipojavapljučne arterijskehipertenzijeindesnostranskega srčnegapopuščanjajebilpolegpodpornega zdravljenjauvedensildenafil.Venemletu jeuspelaizgubiti15 kgtelesnemase,stiku scigaretnimdimomsejepopolnomaizogi- bala,preselilasejevčistejšeokolje,napo- deželjeinjemalavsapredpisanazdravila. Subjektivnosejijekliničnostanjeizrazito izboljšalo,popravilsejetudišestminutni test hoje. Slikovne preiskave so potrdile stagnacijobolezni.Obvsehtehizboljšanjih jebilapresaditevpljuččasovnoodložena, kasnejepasebolnicazanjoobmožnihtve- ganjihzazapleteinmožnosti,dasebolezen vpljučihpopresaditviponovi,nivečod- ločila. Bolnicajebilabrezdodatnegazdravlje- njastabilnanaslednjihpetletdoleta2012, kojeobnenadnibolečinivprsihdoživela spontanipnevmotoraks.Obtemjeprišlodo dihalnegapopuščanja,kipasejepopolno- mapopravilpoplevrodezistalkom.Leto 97MedRazgl.2019;58(1): Sli ka 2. CTprsnegakoša leta2004.Prepričljivihem- bolovv pljučniharterijahnivideti.V pljučihsošte- vilnerazpršenesvetline,zlastiv zgornjihrežnjih.Po videzu najverjetneje emfizem, limfangiomioma- tozeinpljučnehistiocitozeLangerhansovihcelicpa senedazanesljivoizključiti. Sli ka 3.CTprsnihorganovvisokeresolucijeleta2015. RazvitaslikapljučnehistiocitozeLangerhansovihce- lic:izrazitadestrukcijapljuč,obsežnecističnesvet- lineinemfizemskebulepocelotnemparenhimu, največv zgornjihrežnjih.Vidnispecifičniradiološki znakipljučnehipertenzije. poznejesejepnevmotoraksponovilnaisti strani,tokratjebilpopolni.Zdravljenjebil skirurškoplevrodezo,poposegupasibol- nicanivečpopolnomaopomogla.Dispneja jebilaprisotnaževmirovanju,obmanjših fizičnihnaporihjenasičenostkisikavpe- rifernikrvipadlapod75%,domajepotre- bovala dodatek kisika v vdihanem zraku (slika3).Kljubševednorelativnodobrika- kovostiživljenjasejenjenokliničnostanje postopnoslabšalovsedoleta2016,koje bilasprejetanaoddelekzaintenzivnonego, kjerjetudiumrla.Bolnicajeumrlavsta- rosti67letzaradiposlabšanjakroničnedi- halneodpovediobakutniledvičniodpovedi, 13letpopostavitvidiagnoze. Hi sto loški iz vid Histološkiizvidjeprepisizvida,kigajena- pisalprof. dr.TomažRott,dr.med.(št.vzor- ca:PB-00133/04,20. 2. 2004). Mi kro skop ski opis Preustrojenopljučnotkivospretežnoin- tersticijskolokaliziranimispremembami. Vintersticijusonerednorazsejanimešano- celičnivnetniinfiltrati,kijihvrazličnihraz- merjihsestavljajolimfociti,plazmatke,eozi- nofilni granulociti,makrofagiinvezivnece- lice.Slednjeponekodprevladujejo,tujetudi večveziva,kiponekodtvorinakazanezvez- dastestrukture.Okrogtehjevidetirazširje- nedihalneprostorevsmislupericikatriciel- negaemfizema.Polegomenjenegavnetja sovintersticijutudiposamičnigranulomi aligranulomivmanjšihskupkih,kisone- kazeozni.Ponekodkažejošpranjastevre- tenasteoptičnoprazneprostore,žariščno tudiskristaliničnimistrukturamialicelo kalcifikacijami.Znotrajpljučnonajdemo tudi redkežariščneosifikacije.CD1a-pozitivne celicesoposamičnealivmanjšihskupkih pretežno(peri)bronhialnoindelomatudi vintersticiju,ponekodizrazitoobžeome- njenihgranulomih.S-100-pozitivne celice senahajajopribližnonaistihpodročjih.Bar- vanjepoZiehl-NeelsnuinGrocottunepri- kažemikroorganizmov.Zalimfangioleioma- tozoznačilnapozitivnareakcijaHMB(angl. humanmelanomablack)45jenegativna. Mne nje Nenavadnahistološkaslika,kjervsekakor lahkoizključimolimfangioleiomatozo.Ned- vomnogrezaneredneintersticijskespre- membe,kitakopooblikikotsestavinajbolj spominjajonaPHLC.Morda jeCD1a- in S-100-pozitivnih celic nekoliko premalo zadokončnodiagnozo,čepravsezditaše najboljverjetna.Polegtegapasonenavad- nigranulomitujkovegatipa,kijihobičaj- nopriPHLCneopisujejo.Verjetnejeje,da gre gledenaanamnestičnepodatkešedo- datnozadrugobolezen, lahkotudizagra- nulomski ekstrinzični alergični bronhio- alveolitis.Odgranulomatozsomanjverjetne sarkoidozaalicelosindromChurg-Strauss, šeposebej,zaradiodsotnostikliničneeozi- nofilije. RaZPRava Včlankupredstavljamobolnico sPHLC. Znanoje,dajePHLCobičajnobolezenka- dilcev(4,5).Polegtegadajetorelativno redkabolezen,jebilaprinašibolniciposta- vitevdiagnozešetežja,sajjebilanekadil- ka(1).Vzačetnemobdobjuboleznijeimela nespecifične radiološke spremembe za PHLC.Tesoobnespecifičnikliničnisliki inraznolikihtestihpljučnefunkcijeključne zapostavitevdiagnoze(10).Dopostavitve pravilne diagnoze je pri bolnici preteklo nekaj let.Popostavitvidiagnozesmoob natančnejšianamneziugotovili,dajebila kajenjustalnoizpostavljenadoma(starši in kasnejepartner)innadelovnemmestu. Kljubtemudajebilabolnicanekadilka,je kotpasivnakadilkarazvilabolezen,značilno zakadilce.Iznašegaprimeraboleznibol- nicesPHLCjerazvidno,dajelahkožedol- goletnointenzivnopasivnokajenjezadosten dejavniktveganjazarazvojPHLCprineka- dilcu(5). Izolacijaizkadilskegaokoljainizguba telesnemasestanedvomnopomembno do- prineslikboljšemupotekubolezni,karje vliteraturiopisanotudizaaktivnekadil- ce.Priaktivnihkadilcihsonamrečpopo- polniprekinitvikajenjainstikascigaretnim dimomkliničniinradiološkikazalcibolez- nidelnoalicelopopolnomaizginili(17,18). Obprvemposlabšanjuboleznismopribol- nicirazmišljalitudiomožnostipresaditve pljuč,vendarjebilata,sprvazaradiugodne- gapotekabolezniinpomembnegatveganja zapooperativnezaplete,vključnospono- vitvijoboleznivpresajenihpljučih,odlo- žena.Izliteraturejenamrečrazvidno,dase PLHClahkoponovitudipri20,5%bolni- kovpopresaditvipljuč(19).Kasnejesebol- nicapodolgoletnemstabilnemstanju iz istihrazlogovzanjovskupnemdogovoru skirurginivečodločila. RazvojinpotekbolezniPHLCšenido- voljdobropojasnjen.Znanopaje,dajepove- zanscigaretnimdimomindalahkozizo- gibanjemcigaretnemudimuaktivnoinpri našibolnicipasivnodosežemovidnoizbolj- šanjekliničnegastanja.Vopisanemprime- rupotekaPHLCsmoprikazali,dajetudi 98 MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman Pljučna histiocitoza Lan ger han so vih ce lic … konzervativnozdravljenjepribolnikih, pri katerihjezaradidrugihdejavnikovtvega- njapresaditevpljučboljtvegana,ustrezno, čas preživetja se s tem lahko podaljša. Vnašemprimerujebolnicadočakala12let, karjevečkotpovprečnopričakovanopre- živetjebolnikovspresaditvijopljuč. ZaKLJUČEK Našnamenjebilprikazati,daPHLCnisamo bolezenaktivnihkadilcev,ampakimalahko podobnokliničnoslikoinpotekpripasiv- nihkadilcih,kotjebilprimernašebolni- ce.PravtakosejepripasivnikadilkisPHLC poprenehanjuizpostavljenostipasivnemu kajenjukliničnostanjeboleznipopravilo, kot se običajno lahko popravi pri PHLC kadilcevpoprenehanjukajenja.Rezultati našeraziskavenajtorejšedodatnopodpira- jodružbenopobudo,kijepredčasomdose- glaukinitevkajenjavvsehjavnihprostorih, injipomagajo,dabisešeaktivnejeozaveš- čaloopomenuprenehanjaaktivnegainpa- sivnegakajenjavvsehstarostnihskupinah prebivalstva. ZaHvaLa Za pomoč pri nastajanju in oblikovanju člankaspisnimhistološkimizvidombiop- sijepljučsenajlepšezahvaljujemoprof. dr. NiniGale,dr.med. 99MedRazgl.2019;58(1): LITERaTURa 1. JaffeR,WeissLM,FacchettiF. TumoursderivedfromLangerhanscells.In:SwerdlowSH,CampoE,Harris NL, eds. WHOClassificationoftumoursofhaematopoieticandlymphoidtissues.4thed. Lyon,France: IARCPress; 2008.p.358–60. 2. VassalloR,JensenEA,ColbyTV,etal.Theoverlapbetweenrespiratorybronchiolitisanddesquamativeinter- stitialpneumoniainpulmonaryLangerhanscellhistiocytosis:high-resolutionCT,histologic,andfunctional correlations.Chest.2003;124(4):1199–205. 3. KingETJr.PulmonaryLangerhanscellhistiocytosis[internet].UpToDate;2017[citirano2017Oct14].Dosegljivo na:https://www.uptodate.com/contents/pulmonary-langerhans-cell-histiocytosis#H3/ 4. TaziA.AdultpulmonaryLangerhans’cellhistiocytosis.EurRespirJ.2006;27(6):1272–85. 5. TadokoroA,IshiiT,BandohS,etal.PulmonaryLangerhanscellhistiocytosisina non-smokingJapanesewoman. NihonKokyukiGakkaiZasshi.2011;49(3):203–7. 6. RadzikowskaE.PulmonaryLangerhans’cellhistiocytosisinadults.AdvRespirMed.2017;85(5):277–89. 7. LamanJD,LeenenPJ,AnnelsNE,etal.Langerhans-cellhistiocytosis‘insightintoDCbiology’.TrendsImmunol. 2003;24(4):190–6. 8. HarariS,BrenotF,BarberisM,etal.AdvancedpulmonaryhistiocytosisXisassociatedwithseverepulmo- naryhypertension.Chest.1997;111(4):1142–4. 9. JuvetSC,HwangD,DowneyGP.RarelungdiseasesIII:pulmonaryLangerhans’cellhistiocytosis.CanRespir J.2010;17(3):55–62. 10. AbbottGF,Rosado-de-ChristensonML,FranksTJ,etal.FromthearchivesoftheAFIP:pulmonaryLangerhans cellhistiocytosis.Radiographics.2004;24(3):821–41. 11. BraunerMW,GrenierP,TijaniK,etal.PulmonaryLangerhanscellhistiocytosis:evolutionoflesionsonCT scans.Radiology.1997;204(2):497–502. 12. HanceAJ,BassetF,SaumonG,etal.Smokingandinterstitiallungdisease.Theeffectofcigarettesmoking ontheincidenceofpulmonaryhistiocytosisXandsarcoidosis.AnnNYAcadSci.1986;465:643–56. 13. WilsonAJ,MaddoxPH,JenkinsD.CD1aandS100antigenexpressioninskinLangerhanscellsinpatientswith breastcancer.JPathol.1991;163(1):25–30. 14. BassetF,CorrinB,SpencerH,etal.PulmonaryhistiocytosisX.AmRevRespirDis.1978;118:811. 15. VassalloR,LimperAH.PulmonaryLangerhanscellhistiocytosis.In:KingTEJr,SchwarzMI,eds.Interstitial LungDisease,4thed.Hamilton,Canada:B.C.Decker;2003.p.838. 16. YoshidaT,KonnoS,TsujinoI,etal.SeverepulmonaryhypertensioninadultpulmonaryLangerhanscellhistiocy- tosis:theeffectofsildenafilasa bridgetolungtransplantation.InternMed.2014;53(17):1985–90. 17. MogulkocN,VeralA,BishopPW,etal.PulmonaryLangerhans’cellhistiocytosis:radiologicresolutionfollowing smokingcessastion.Chest.1999;115(5):1452. 18. VonEssenS,WestW,SitoriusM,etal.Completeresolution ofroentgenographicchangesina patientwith pulmonary histiocytosis X.Chest. 1990;98(3):765–7. 19. DauriatG,MalH,ThabutG,etal.Lungtransplantation forpulmonaryLangerhans’cellhistiocytosis: a multicenter analysis.Transplantation.2006;81(5):746–50. Prispelo21. 12. 2017 100 MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman Pljučna histiocitoza Lan ger han so vih ce lic … AljaGabrilo1,PrimožGradišek2 Sin drom maš čob ne em bo li je in pri kaz pri me ra FatEmbolismSyndromeandCaseReport IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:sindrommaščobneembolije,poškodbaskeleta,nevrološkaprizadetost,podporno zdravljenje Sindrommaščobneembolijeoznačujevečorganskoprizadetost,kinastanezaradisistem- skegaimunskegaodzivakotposledicazaporekapilarzmaščobnimikapljicamialitok- sičnegaučinkapresnovkovmaščobnaendotelijžil.Najpogostejeserazvijev24−72urah popoškodbiskeleta,lahkopanastanetudikotposledicadrugih,nepoškodbenihstanj.In- cidencasindromajepribolnikihzzlomidolgihkostialihudopoškodovanih1−11%,čeprav semaščobnaembolija,tj.prisotnostmaščobnihkapljicvkrvnemobtokuinpljučnemtki- vu,pojavljaprivečkot90%poškodovancevzzlomidolgihkostialikostimedeničnega obroča.Vnajvečjemšteviluprimerovsesindromzačnessimptomiinznakidihalnesti- ske,vendarsotilahkotudiodsotniinprevladujenevrološkaprizadetost,kiselahkostop- njujedohudemotnjezavesti.Diagnozatemeljinakliničnihdiagnostičnihkriterijih,ki jihpodpremozizvidilaboratorijskihinslikovnodiagnostičnihpreiskav.Vprimerune- vrološkeprizadetostijeuporabnopredvsemT2-obteženomagnetnoresonančnoslikanje glave,kiprikažeznačilnespremembevmožganovini.Zdravljenjejepodporno,zzagotav- ljanjemzadostneventilacijeinnasičenostikrviskisikom,hemodinamskestabilnosti, preprečevanjemglobokevensketrombozeterzdravljenjemodpovedidesnegaprekata. Glavniukrepzapreprečevanjenastankasindromaječimprejšnjaimobilizacijainopera- tivnastabilizacijazlomov.Pomembnastazgodnjaprepoznavasindromainpravočasno podpornozdravljenje,skaterimprivečinibolnikovdosežemopopolnoozdravitev. aBSTRaCT KEYWORDS:fatembolismsyndrome,skeletalinjury,neurologicmanifestations,supportivecare Fatembolismsyndromeisasystemicinflammationresponseaffectingmultipleorgans. Itdevelopsasaconsequenceoftheocclusionofsmallcapillarieswithfatglobulesor duetothetoxiceffectoffatmetabolites.Mostoftenitdevelops24−72hoursafterske- letaltrauma,butcanalsobeassociatedwithsomenon-traumaticconditions.Theinci- denceoffatembolism,whichmeansapresenceoffatparticlesinthecirculationandlung parenchyma,ismorethan90%inpatientswhosufferedlongboneorpelvicgirdle fractures,whiletheincidenceoffatembolismsyndromeisonly1−11%inpatientswith multiple fractures.Mostoften, the syndromebeginswith signsof acute respiratory 1 AljaGabrilo,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;alja.gabrilo@gmail.com 2 Doc. dr.PrimožGradišek,dr.med.,Kliničnioddelekzaanesteziologijoinintenzivnoterapijooperativnihstrok, Kirurškaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Katedrazaanesteziologijo inreanimatologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana 101MedRazgl.2019;58(1):101–10 • Pregledni članek KlasičnakliničnaslikaFES,kivključujepri- zadetostdihal,osrednjegaživčevja,kožein sluznic,senajpogostejerazvije24−72ur po poškodbi(5).Obstajajorazličniklinični, laboratorijskiinslikovnodiagnostičnikri- terijizapostavitevdiagnoze,pogostopaje toizključitvenadiagnozaobugotovljenikla- sičnikliničnitriadisimptomov,kisepojavi vustreznemčasovnemobdobjupopoškod- bi.Prizadetostpljuč,kisekažezdispnejo, tahipnejoinhipoksemijo,jenajpogostejša inobičajnoprvakliničnamanifestacijaFES tersepojavljaprido95%bolnikov.Nevro- loškasimptomatikajepogosta,pojavljase pri60−86%bolnikov.Kažeselahkozgla- vobolom,zmedenostjo,epileptičniminapa- di, žariščnimi nevrološkimi simptomi in znakialicelosstuporjeminkomo(6). Vnadaljevanjujepredstavljenklinični primermladegamoškega,kijevprometni nesrečiutrpelvečzlomov.Približno12ur popoškodbi se jepribolniku razvilFES shudonevrološkosimptomatiko,vendar brezznačilneprizadetostipljuč. PRIKaZ PRIMERa Predstavljamoprimer20-letnegamoškega, kijebilpoškodovanvprometninesrečikot voznik motornega kolesa. Ob prihodu reševalneekipejebilprizavesti,pogovor- ljiv,tožiljezabolečinamivlevirokiinnogi terpodesnistranimedenice.Obpregledu 102 AljaGabrilo,PrimožGradišek Sin drom maš čob ne em bo li je in pri kaz pri me ra insufficiency.However,somepatientsdonotdevelopsymptomsoflunginvolvementand havepredominantlyneurologicmanifestations,whichcanprogresstoseverementalde- teriorationandevencoma.Diagnosisisusuallybasedonclinicalfindings.Inaddition, laboratorytestsandradiographicimagingcanbeperformed.Inthecaseofsevereneu- rologicsymptoms,T2-weightedmagneticresonanceimagestypicallyrevealmultiplehyper- intenselesionsinsubcortical,periventricularanddeepwhitematter.Themaintreatment ofthesyndromeissupportivecare,providingadequateoxygenationandventilation,he- modynamicsupport,thepreventionofdeepvenousthrombosisandmanagementofacute rightventricleheartfailure.Themostimportantmeasureinthepreventionoffatembolism syndromeisearlyimmobilizationandtheoperativestabilizationoffractures.Itisessen- tialtorecognizethedevelopmentoffatembolismsyndromeandstartwithearlysuppor- tivetreatment.Mostpatientsfullyrecoverwithoutlong-termconsequences. UvOD Izrazmaščobna embolija pomeni prisot- nostmaščobnihkapljicvkrvnemobtokuin pljučnemparenhimu,kisepojavipriprib- ližno90%bolnikovzzlomomdolgihkosti alikostimedeničnegaobroča.Večinomaje asimptomatska(1). Sindrommaščobneembolije(angl.fat embolismsyndrome,FES)jekliničnadiagno- zainoznačujevečorganskoprizadetostza- radi sistemskega vnetnega odziva, ki je posledicamehanskezaporedrobnihkrvnih žilzmaščobnimikapljicamialitoksičnega učinkaprostihmaščobnihkislinnaendo- telij kapilar. Najpogosteje se razvije po poškodbahskeleta,vpovezavizrazvojem FESpasoopisanatudinekateranepoškod- benastanja,kotsoakutnovnetjetrebušne slinavke,sladkornabolezen,osteomielitis, srpastoceličnehemoglobinopatijeinalko- holna(maščobna)okvarajeter(2).Pojavlja sepri1−11%bolnikovzzlomidolgihko- stialiprihudopoškodovanih(3).Inciden- caFESjevišjaprimladihmoškihzaradi mehanizma nastanka visokoenergijskih poškodb skeleta v prometnih nesrečah. Zeloredkosepojavipriotrocih,sajnjihov kostnimozegvsebujevečhematopoetskih celicinmanjmaščobe(4).SmrtnostFESje 10-odstotna,večinapreživelihdobrookreva. Dolgoročnenevrološkeposledicepripre- živelihšenisobilenatančnoraziskane (3). naterenupulzinalevinoginisobilitipni, nogajebilahladnejša.Zreševalnimvozi- lomjebilspravilnoimobiliziranovratno hrbtenicopripeljanvUniverzitetniklinični centerLjubljana.Obsprejemujebilhemo- dinamskostabilen,izmerjenavrednostkrv- negatlakajebila110/60mmHg,frekvenca utripa100/min,dihaljesamostojno.Zenici stabilisrednješirokiinsimetričnoodziv- ni,stopnjazavesti,ocenjenapoGlasgowski lestvicinezavesti(angl.GlasgowComaSca- le,GCS),jebila13.Naterenujeprejelpro- tibolečinskoterapijo.Naddesnočrevnico stabilividnikontuzijskaznačkainotekli- na,levolateralnovvišiniglavicemečnice jebilavidnavečjaoteklinastipnimikre- pitacijami.OpravilismoRTGprsnegakoša, nakateremnibilovidetipatološkihspre- memb.RTGmedenicejepokazalzlomde- snečrevnice,RTGlevenadlahtnicepazlom diafizenadlahtnicesspiralnolomnopoko, kiseješirilaprotiglavinadlahtnice(slika 1). NaRTGlevegoleniingležnjasmougoto- vilizdrobljenizlomgolenicenamejimed srednjoinspodnjotretjinoterdvojnizlom mečnice.NaCTglavetervratne,prsnein ledvenehrbtenicenismougotavljalipato- 103MedRazgl.2019;58(1): loškihsprememb.UZtrebuhanipokazal znakov poškodbe trebušnih organov. Po opravljenidiagnostikismobolnikuopera- tivno oskrbeli zlom leve goleni z name- stitvijo zunanjega fiksaterja ter opravili medialnoinlateralnofasciotomijozaspro- stitevvsehštirihmišičnihložlevegoleni (slika2).Posprejemunatravmatološki od- delekjebilbolnikprizavesti,orientiranin pogovorljiv.Dihaljespontano,nasičenost krviskisikombrezdodanegakisikajebila 98-odstotna,bolnikjebilhemodinamsko stabilen. Približno12urpozačetniobravnavije bolniknenadomapostalhipotenziveninta- hikardensfrekvencoutripa170/min.Dihal jespontanozdodatkomkisikapodvorogem nosnemkatetru,obtemjebilanasičenost krviskisikom97-odstotna.Navajaljesla- bost,zatemjebruhalvloku.Stanjezave- stisemujevnaslednjihurahposlabšalo, vzgodnjihvečernihurahjepostalpovsem neodziven.Zvečersosepojavilitudieksten- zijskikrčipodesnistranitelesa,GCSjebila ocenjenanavrednost3,zenicistaserazširi- liinspontanozožilitakojpokoncunapa- da.Zaradisumanamaščobnoembolijoje Sli ka 1. Zlomlevenadlahtnice. Sli ka 2. Osteosintezazlomagolenice. bilopravljenCTprsnegakoša,kinipoka- zal večjih polnitvenih defektov pljučnih arterijalisekundarnihznakovzamaščobno embolijo,inCTglave,kinipokazalpato- loškihsprememb.Sprejet jebilvCenter intenzivneterapije(CIT).Bolnikjebilin- tubiraninkontroliranoventiliran. NadansprejemavCITjebilaopravlje- naMRIglavesstandardnimisekvencami za prikaz znotrajlobanjskih struktur. Na T2-obteženihsekvencahsobilevidnešte- vilnepikčastehiperintenzivnostivčelno- -temenskemrežnjuinsubkortikalnovlevem zatilnemrežnju,obojestranskovsemioval- nemcentruobstranskihventriklihterpo- sameznedrobnelezijevpodročjubazalnih ganglijev(slika3).Nadifuzijskoobteženem pulznemzaporedjujebilavidnamotnjadi- fuzijevpredelihsupratentorialnihhiper- intenzivnihlezij,nasusceptibilnoobteže- nempulznemzaporedjusobilevidneštevilne pikčastehipointenzivnosti.Opisanespre- membesobileskladnezMRIznačilnost- mimožganskemaščobneembolije.Opažali smotudipetehialnekrvavitvevpodročju pazduhinsubkonjunktivalno(slika4,sli- ka5).Kotnajverjetnejšiizvormaščobneem- bolijejebilaocenjenapoškodbačrevnice. 104 AljaGabrilo,PrimožGradišek Sin drom maš čob ne em bo li je in pri kaz pri me ra StransezofagealnimUZnismozaznalide- sno-levepovezavevsrcu,zatosmoizklju- čilimožnostodprtegaovalnegaokna(angl. patentforamenovale,PFO)indefektaatrij- skegaseptuma.Elektroencefalogramjepo- kazalzmernoencefalopatijobrezepilepti- formneaktivnosti.Danposprejemujebil bolnik ponovno operiran. Opravljena je bilaosteosintezačrevnicezžeblji,nalevo nadlahtnico pa je bil nameščen zunanji fiksater(slika6).Potrehdnehsmopono- viliMRIglave,kijepokazalizrazitonapre- dovanje zmočnopovečanimštevilom in obsegomFLAIR-(angl.fluid-attenuatedin- versionrecovery)inT2-hiperintenzivnihle- zijglobokeinsubkortikalnebelemožgano- vine,bazalnihganglijevternaposameznih mestihtudimožganskeskorjezmotnjodi- fuzije.Videnjebiltudiedemmožganovine infratentorialno,zatojebilbolnikuspavan. Četrtidanzdravljenjasmouvedliempirično antibiotičnoterapijozaradipljučnice.Po- legtegajeprejemalšeantiepileptikleve- tiracetam,nizkomolekularniheparin,rosu- vastatin in magnezij. Med bolnišničnim zdravljenjemsmougotavljaliporastbiliru- bina(kijepostopnoupadel)injetrnihen- cimov,najverjetnejekotposledicasistem- Sli ka 3. HiperintenzivnespremembenaT2-obteženemMRIglave.Spremembesoskladnez diagnozo maščobneembolije. skegaučinkamaščobneembolije.UZtrebu- hanipokazalsprememb,kibilahkobile vzrokhepatopatije. Bolnikusmopoizboljšanjustanjana kontrolnemCTglavepostopnoukinjalise- dacijoingaprevedlinaspontanodihanje. Po14dnehzdravljenjavCITjebilekstu- biran,19.danpajebilpremeščenna trav- matološki oddelek.Bolnikasmoambulant- nosledilinadaljnjidveleti,vendarkogni- tivnihmotenjnismoopazili. PaTOFIZIOLOGIJa Patofiziološkimehanizmi,kiprivedejodo kliničnegapojavamaščobneembolije,niso natančno pojasnjeni. Obstaja več teorij orazvojuFES. Me han ska teo ri ja Pomehanskiteorijisemaščobnekapljice ob prekinitvimaščobnihceliczaradipoškodbe sprostijoizkostnegamozgaalimaščobne- gatkiva.Vprimeruzlomamaščobnidelci vstopijovkrvniobtokskozipoškodovane vene.Tosezgodi,kadarjeintramedularni tlakvišjiodtlakavvenah.Pokrvnemob- tokunatopridejodopljučnegažilja,kjerkot mikroemboli mehansko zaprejo pljučne kapilare(4).Zaradiembolovvpljučnemžilju sepovečatlakvpljučniharterijahinde- snemdelusrca.Takolahkomaščobnidelci prehajajovsistemskiobtokprekodesno- levepovezavevsrcu(npr.prekoPFO)in povzročijoparadoksnoembolijo.Vvečra- ziskavahpasougotavljalitudipojavljanje sistemskih mikroembolizmov s prizade- tostjotarčnihorganov,predvsemosrednje- gaživčevjainkože,vodsotnostiPFO.Do tegalahkopride,kadarsemaščobniembo- lusidovoljdeformirajo,dalahkoprehajajo skozi pljučno kapilarno žilje v sistemski obtokobpovišanempljučnemarterijskem tlakuoz.somanjšiod20µmintakozaobi- dejopljučnifilter,kijeučinkovitzavečje delce(3,7). Vseenopapojavasimptomovinznakov zznačilnimzamikom24−72urpopoškodbi nimogočepopolnomapojasnitizmehan- skoteorijo(7). Bio ke mična teo ri ja Drugapredlaganaalternativnaoz.sočasna teorijarazvojaFESjebiokemičnateorija,pri kateriimajopomembnovlogovrazvoju 105MedRazgl.2019;58(1): Sli ka 4. Aksilarnepetehialnekrvavitve. Sli ka 5. Petehialnekrvavitvenaočesniveznici. Sli ka 6.Osteosintezazlomadesnečrevnicez vijaki. okvartarčnihorganovtoksičnipresnovki maščob. V krvnem obtoku pride v nekaj urahdorazgradnjemaščobvprostemaš- čobnekisline.Tesonaživalskihmodelih dokazanopovzročileokvaroendotelijainpo- večanožilnoprepustnost,karjeprivedlodo sindromaakutnedihalnestiske(angl.acute respiratorydistresssyndrome,ARDS).Stem mehanizmomjemogočepojasnititudiok- varo drugih tarčnih organov in časovni zamikvpojavusimptomov,ki je skladen sčasomdonastankatoksičnihproduktov razgradnjemaščob(8). KLINIČNa SLIKa Najpogostejesekliničnisimptomiinznaki FESpojavijosčasovnimzamikom24−72ur popoškodbi,vredkihprimerihpaselah- kokliničnaslikarazviježepo12urahali do2tednapopoškodbi(9).Klasičnatriada simptomovinznakovvključujeprizadetost dihal,osrednjegaživčevjainkože(6).Pri- zadetostpljučseobičajnopojavikotprva kliničnamanifestacijaFES,kisekažezdisp- nejo, tahipnejo in hipoksemijo. Stopnja prizadetostiseprirazličnihbolnikihrazli- kujeinlahkonapredujedoARDS.Približno polovicabolnikovsFESpozlomudolgih kostirazvijehudohipoksemijoindihalno odpoved ter potrebuje umetno ventilaci- jo (10).Nevrološkasimptomatikaserazvi- jevdo86%primerovkotposledicaembo- lijvmožganskožilje.Pojavljasevzgodnji fazirazvojaFES,najpogostejesledirazvo- ju dihalne stiske. Simptomi in znaki ne- vrološkeprizadetostisozeloraznoliki;od blagezmedenosti,omoticeinglavobolado epileptičnihnapadov.Pridelahkotudido motoričneganemira,stuporjaalicelokome. Najpogostejeserazvijeakutnamotnjaza- vesti,možnipasotudižariščninevrološki simptomiinznaki,npr.izpadividnegapo- lja,hemiplegijainafazija.Skorajvsinevro- loški izpadisoreverzibilni innepuščajo trajnihposledic(7).Edinipatognomonični znakFESsokožnespremembevoblikipe- tehij,vendarsenepojavijoprivsehbolni- kih,ampaklevpribližno60%primerov.Na- stanejokotposledicaembolizacijevkapi- lareusnjice,zaradičesarpridedoekstrava- zacijeeritrocitovinznačilnegapetehialnega izpuščaja.Tasenajpogostejepojavina sluz- niciustnevotlineinočesnevezniceterna koživratuinpazduh(11). DIaGNOSTIKa IN ZDRavLJENJE Diag no sti ka DiagnozaFESobičajnotemeljinakliničnih kriterijih,kipasonespecifični,zatosoza diagnozopomembnitudiizvidilaboratorij- skih in slikovnodiagnostičnih preiskav. Najpogostejeuporabljenikliničnidiagnos- tičnikriterijisoGurdovikriteriji(tabela1). Prilagojeni Gurdovi kriteriji vključujejo še znake,najdenenaslikovnihpreiskavah. ZapostavitevdiagnozeFESjepotrebnapri- sotnostvsajenegaglavnegainvsajštirih pomožnihkriterijev,vendarjezaradiodsot- nostizadostnespecifičnostinjihovaupora- bavpraksiomejena(3,8).Izvidilaborato- rijskihpreiskavsouporabnilezapotrditev kliničnediagnozeinspremljanjeuspešno- sti zdravljenja, saj nobena laboratorijska preiskavanima zadostneobčutljivosti in specifičnostizapostavitevdiagnozeFES(4). Hematološke preiskave lahko pokažejo anemijo,kisepojavljapri70%bolnikov,in trombocitopenijo,kiserazvijeprido50% bolnikov.Zbiokemijskimipreiskavamilah- kougotovimohipokalcemijozaradivezave prostihmaščobnihkislinnaserumskikal- cijinzvišanoravenserumskelipaze,kipa sepogostopojavljapribolnikihspoškod- bamiskeletatudivodsotnostiFES.Prav takokoncentracijalipidovvkrvinizadosten diagnostičnikriterij,sajizraženostklinične slike FES ni sorazmerna s koncentracijo maščobvkrvi.Citološkapreiskavakrvi,uri- naaliizmečkapobarvanjuzbarvilomaSu- danaliOilRedOlahkoprikažeprisotnost maščobnihkapljic,kisobodisiprosteali znotrajmakrofagov,anjihovaprisotnostni nujnazapotrditevdiagnoze.Pravtakoso veniizmedraziskavugotavljaliprisotnost 106 AljaGabrilo,PrimožGradišek Sin drom maš čob ne em bo li je in pri kaz pri me ra maščobnihkapljicvserumuprivečkot 50% bolnikov,kisoutrpelienegaalivečzlomov innisorazvilikliničneslikeFES(7). Diag- nostičnavrednostbronhoalveolarnelavaže zadokazovanjemaščobnihkapljicvalveo- larnihmakrofagihnidokazana,sajobčutlji- vostinspecifičnosttemetodenistaznani. NaRTGprsnegakošavzačetnihfazah razvojaFESnisprememb,kasnejepaselah- kopojavijoobojestranskiintersticijskiinal- veolarniinfiltrati(4). Značilnespremembe naCTpljučsozgostitvevidezamlečnega stekla z zadebeljenimi interlobularnimi septami,lahkopasovidnitudicentrolobu- larnialisubplevralninoduli,kipredstav- ljajomikrokrvavitve,alveolarniedemali lokalnivnetniodzivzaradiishemije(12). Za- radinespecifičnekliničneslikeinlabora- torijskih kazalnikov FES s prevladujočo nevrološkosimptomatikojeslikovnadiag- nostikapritejskupinibolnikovšeposebej pomembnazapostavitevdiagnoze.CTgla- veobičajnonepokažesprememb,vneka- terih primerih pa lahko razkrije difuzni možganskiedemzmikrokrvavitvamivbeli možganovini.Boljobčutljivapreiskavaje MRIglave.NaT2-obteženihslikahsoti- pičnemajhne,hiperintenzivnespremembe, kidajejovidezzvezdnateganeba.Pojavlja- josepredvsemvperiventrikularni,subkor- tikalniinglobokibelimožganovini(13). Za večjoobčutljivostinspecifičnostMRIupo- rabimodifuzijskoobteženoslikanje,naka- teremsoznačilnebelepikčastespremem- benatemnemozadju,kipravtakodajejo videz zvezdnateganeba(14).Vzadnjemčasu se v diagnostikimožganske prizadetosti vokviruFESuporabljatudisusceptibilno obteženoMRI,kiprikažedifuznemikrokr- vavitvevmožganovinokotpodročjanizke intenzitete (15).Diferencialna diagnoza tovrstnihnajdbnaMRIglavepolegFES vključuje tudi difuzno aksonsko okvaro, vazogeniedemzmikroinfarktiindemieli- 107MedRazgl.2019;58(1): Ta be la 1. Gurdovikriteriji.PaO2 –delnitlakkisikav arterijskikrvi(angl.partialpressureofarterialoxygen), FiO2 –deležkisikav vdihanizmesi(angl.fractionofinspiredoxygen). Gur do vi kri te ri ji Pri la go je ni Gur do vi kri te ri ji Glav ni kri te ri ji petehije petehijenaveznicializgornjemdelutrupa hipoksemija PaO2 < 60mmHgpriFiO2 0,21s pljučniminfiltratom, vidnimnaRTGprsnegakošaalibrez spremenjenazavest spremenjenazavestz večlezijamiv belimožganovini, vidniminaMRIglave Po možni kri te ri ji tahikardija srčnafrekvenca> 100⁄min povišanatelesnatemperatura telesnatemperatura> 38 °C trombocitopenija številotrombocitov< 100 × 103⁄ml nepojasnjenaanemija anemijas koagulopatijoalidiseminiranointravasku- larno koagulacijobrezdokazanegamestakrvavitve anurijaalioligurija anurijaalioligurija embolivmrežnici embolivmrežnici maščobnekapljicev urinualiizmečku zlatenica pospešenasedimentacijaeritrocitov nizacijskebolezni(13). Spatohistološkimi preiskavamisoodkrili,dalahkoločimopri- zadetostvsklopuFESoddifuzneaksonske okvaregledenalokalizacijoopisanihspre- memb.VprimeruFESnastanejospremembe predvsemvbelinivelikihinmalihmožga- nov ter v spleniumu kaloznega korpusa, medtemkosospremembepridifuzniak- sonskiokvariznačilnevpredelustikamed beloinsivomožganovino,vdorzolateral- nemdelumožganskegadeblainspleniumu kaloznegakorpusa(15). Pre prečeva nje Najpomembnejšaukrepazapreprečevanje nastankaFESpripoškodovancihstazgod- nja imobilizacija in zunanja ali notranja učvrstitevzlomov.IncidencaFESjenižjapri bolnikih,prikaterihsobilizlomioskrblje- nioperativno(4). Dokazov,dabizapiranje PFO zmanjšalo pojavnost FES, še ni (3). Pri bolnikihspolitravmojepotrebnoindi- vidualnoodločanjeonačinuinčasovnem okviru učvrstitve zlomov, da dosežemo ravnovesjemedčimhitrejšostabilizacijo zlomov in obenem preprečimo pretiran imunskiodzivzaradidolgotrajnihinzaple- tenihoperativnihposegovpritakempoško- dovancu(16).Medspecifičnimizdraviliso zapreprečevanjerazvojaFESpribolnikih z zlomi dolgih kosti najpogosteje preiz- kušaniglukokortikoidi.Glukokortikoidinaj bibiliučinkovitizaradisvojegaprotivnet- negadelovanja,sstabilizacijopljučnihka- pilarnihmembran pa naj bi zmanjševali pojavnosthipoksemijeterverjetnostrazvo- jaFES.Žalzadnjametaanaliza,opravljena leta2009,nidokazalanjihovegavplivana umrljivost(3,7). Zdrav lje nje SpecifičnegazdravljenjaFESni,zatoje zdrav- ljenje lepodporno.Ssimptomatskimiukre- pivečinabolnikovpopolnomaokreva(17). Podpornozdravljenjezajemaoptimizacijo nasičenostikrviskisikom,ventilacije,vzdr- ževanjehemodinamskestabilnostiznado- meščanjemtekočininvazopresorji,prepre- čevanjeglobokevensketrombozeterzdrav- ljenjeodpovedidesnegaprekatazinotrop- nimi zdravili (3, 6).Glukokortikoidi pri zdravljenjuFESnisoučinkoviti,pravtako jenejasenpomenprimarneprotiepileptične profilakse(3). RaZPRava Predstavljenprimermladegapoškodovan- casFESnazornoprikaže,kakoraznolikin nespecifičenjelahkokliničnipotek.Greza življenjeogrožajočestanje,kigajepotreb- nodovoljhitroprepoznatiinbolnikuzago- tovitipravočasnopodpornozdravljenje,ki vvečiniprimerovomogočipopolnookre- vanje.Ravnozaradinespecifičneklinične slikeinodsotnostispecifičnihlaboratorij- skihtestovpredstavljaFESdiagnostičniiz- ziv.VopisanemprimerusejeFESrazvilkot hitronapredujočaprizadetostosrednjega živčevja.Žepribližno12urpopoškodbije bolnikpostalhipotenzivenintahikarden, njegovazavestsejevnaslednjihnekaj urah hitrozožila,vendarnezaradihipotenzije. Postaljeneodziven(vrednostGCS3),poja- vilisosetudikrčipodesnistranitelesa,ki sodajalivtisepileptičneganapada.Simp- tomiinznakidihalnestiske,kisoobičajno prvainnajpogostejšakliničnapredstavitev FES,sepribolnikunisorazvili.TudiCTpr- snegakošanipokazalznačilnihsprememb. Opazilipasmoznačilnipetehialniizpuščaj vpodročjupazduhinočesnihveznic.Kljub precej neznačilni klinični sliki z nevro- loškoprizadetostjo,kibisediferencialno diagnostičnolahkorazvilatudizaradidifuz- neaksonskeokvarealidrugemožganske patologije,smopostavilisumnaFES.Izvor maščobneembolijejebilnajverjetneje zlom črevnice, vendar je bolnik utrpel zlome večkosti,polegdesnečrevnicešeleve nad- lahtnice,golenicetermečnice,karjesklad- nozvišjoincidencorazvojaFESpribolni- kihzvečimizlomi.BiljepremeščenvCIT, kjersmogazaradinezavestiinkrčevsedi- raliinumetnopredihavali.Diagnozajebila 108 AljaGabrilo,PrimožGradišek Sin drom maš čob ne em bo li je in pri kaz pri me ra potrjenazMRIglave,kijenaT2-obteženih slikahprikazalaMRIspremembe,značilne za FES. Tudi spremembe na difuzno in susceptibilnoobteženihMRIsobilesklad- nezdiagnozo.Naprvijebilavidnamotnja difuzijevpredelihhiperintenzivnihlezij,na drugipasobilevidneštevilnehipointen- zivnespremembe.StransezofagealnimUZ smoizključilimožnostdesno-levekomuni- kacijevsrcu,kibilahkobilavzrokparadok- sneembolijevsistemskiobtok.Takotapri- merdokazujedejstvo,dalahkomaščobne kapljiceprehajajovsistemskiobtok tudi vodsotnostitovrstnekomunikacije.Toje možnoskozipljučnokapilarnožiljeobpo- višanempljučnemarterijskemtlaku,alipa skoziznotrajpljučneobvode.Opravilismo tudibronhoalveolarnolavažo,skaterosmo pobarvanjuzbarvilomOilRedOugotovi- liprisotnostmaščobvalveolarnihmakro- fagih,karjeznačilnozamaščobnoembolijo, čepravjediagnostičnavrednosttemetode vprašljiva.PoGurdovihkliničnihdiagno- stičnihkriterijihzapostavitevdiagnozeFES jebolnikizpolnjevaldvaglavnakriterija(ne- vrološkaprizadetostinpetehialnekrvavi- tve)terdvapomožnakriterija(maščobne kapljicevalveolarnihmakrofagihintahi- kardija).Polegpodpornegazdravljenjasmo zagotovilitudistabilizacijozlomov,insi- cersmomuženadanpoškodbenamestili zunanjifiksaternagolenico,danpospre- jemuvCITpasmomuoperativnostabili- ziralizlomačrevniceinnadlahtnice.Perio- perativnezaščitezglukokortikoidiniprejel. Bolnikjebilustreznosimptomatskozdrav- ljen.Stanjesemujepostopnoizboljševa- loin19.danzdravljenjajebilodpuščeniz CIT.Bolnikniimelzgodnjihalipoznihne- vrološkihposledic. ZaKLJUČEK FESježivljenjeogrožajočestanje,kilahko zaradineznačilneinraznolikekliničnesli- keterizvidovlaboratorijskihpreiskavpred- stavljadiagnostičniizziv.Predstavilismo primer bolnika s hitro nastalo in napre- dujočonevrološkosimptomatiko,brezzna- čilnepljučneprizadetostiinznastankom sistemskihembolijvosrednježivčevjeter kožovodsotnostidesno-levepovezavevsrcu. Pribolnikihzzlomivečkostimoramoob vsakispremembistanjazavestitudivod- sotnostitežavzdihanjempomislitinaFES. Vprimeruprevladujočenevrološkepriza- detostijeenanajboljuporabnihdiagnostič- nihpreiskavMRIglave,kiprikažeznačil- nespremembe.Zustrezniminpravočasnim podpornimzdravljenjemlahkopreprečimo zapleteinomogočimopopolnoozdravitev bolnika. 109MedRazgl.2019;58(1): LITERaTURa 1. SreenivasaRS,KumbhatM,SodalaguntaMB,etal.Fatembolismsyndrome:casereport.JNeurolRes.2016; 6(5–6):114–7. 2. TenDuisHJ.Thefatembolismsyndrome.Injury.1997;28(2):77–85. 3. GodoyDA,DiNapoliM,RabinsteinAA.Cerebralfatembolism:recognition,complications,andprognosis[internet]. Neurocritcare.2017Sep20[citirano2018Jan4].Dosegljivona:https://doi.org/10.1007/s12028-017-0463-y 4. SaigalR,MittalM,KansalA,etal.Fatembolismsyndrome.JAssocPhysiciansIndia.2008;56:245–9. 5. JohnsonMJ,LucasGL.Fatembolismsyndrome.Orthopedics.1996;19(1):41–9. 6. BulgerEM,SmithDG,MaierRV,etal.Fatembolismsyndrome.A 10-yearreview.ArchSurg.1997;132(4):436–9. 7. GuptaA,ReillyCS.Fatembolism.ContinEducAnaesthCritCarePain.2007;7(5):148–51. 8. MakarewichCA,DwyerKW,CantuRV.Severeneurologicmanifestationsoffatembolismsyndromeina polytrauma patient.AmJOrthop.2015;44(1):E25–E8. 9. CarrJ,HansenS.Fulminantfatembolism.Orthopedics.1990;13(2):258–61. 10. KingMB,HarmonKR.Unusualformsofpulmonaryembolism.ClinChestMed.1994;15(3):561–80. 11. KaplanRP,GrantJN,KaufmanAJ.Dermatologicfeaturesofthefatembolismsyndrome.Cutis.1986;38(1):52–5. 12. VandenBrandeFGJ,HellemansS,DeSchepperA,etal.Post-traumaticseverefatembolismsyndromewith uncommonCTfindings.AnaesthIntensiveCare.2006;34(1):102–6. 13. ParizelPM,DerneyHE,VeeckmansG,etal.Earlydiagnosisofcerebralfatembolismsyndromebydiffusion weightedMRI(starfieldpattern).Stroke.2001;32(12):2942–4. 14. SimonAD,UlmerJL,StrottmanJM.Contrast-enhancedMRimagingofcerebralfatembolism:casereportand reviewoftheliterature.AJNRAmJNeuroradiol.2003;24(1):97–101. 15. ZaitsuY,TeraeS,KudoK,etal.Susceptibility-weightedimagingofcerebralfatembolism.JComptAssist Tomogr.2010;34(1):107–12. 16. PapeHC,TornettaP,TarkinI,etal.Timingoffracturefixationinmultitraumapatients:theroleofearlytotal careanddamagecontrolsurgery.JAmAcadOrthopSurg.2009;17(9):541–9. 17. MellorA,SoniN.Fatembolism.Anaesthesia.2001;56(2):145–54. Prispelo20. 3. 2018 110 AljaGabrilo,PrimožGradišek Sin drom maš čob ne em bo li je in pri kaz pri me ra AnitaMeglič1 Gos pa z občut kom su hih oči in ust Ambulantodružinskegazdravnikajeobiskala56-letnagospazaradivečmesecevtrajajočega občutkasuhihoči.Očisojopogostopekle,večkratjeimelaobčutek,daimavnjihpesek.Povedala jetudi,daimaženekajlettežavessuhimiusti,kijihjedokajuspešnolajšalaspogostimpitjem vodeinizogibanjemsuhihrani,kotsopiškotiinkrušnepalčke.Občasnosojobolelisklepina kazalcu(metakarpofalangealniindistalniinterfalangealnisklep)insredincu(metakarpofa- langealnisklep)leveroketerdesnozapestje.Opažalajetudi,dajezadnjihnekajmesecevčez- mernoutrujena.Čepravjeponočidobrospalainsijevsakopopoldneprivoščilavsajenouro počitka,jebilaševednoutrujenainbrezenergije.Kroničnihboleznininavajala,pravtakoni jemalanobenihzdravil.Odotroštvajebilaalergičnanaarašide. Prikliničnempregledusoopazili,dastaobeočesipordeli.Ustnasluznicajebilasuhain lepljiva.Jezikjebilsuh,pordelinrazbrazdan,papilesobiledelnoodsotne.Drugihposebnosti obkliničnempregledunisoopazili. vpra ša nja 1. Kakšnajevašadelovnadiagnoza? 2. Katerianamnestičnipodatkiinnajdbeobkliničnempregledusoskladnizvašodelovno diagnozo? 3. Kateresomožnediferencialnediagnoze? 4. Kakobipostavilidiagnozobolezni? 5. Kakšnajeetiopatogenezabolezni? 6. Kakšnesomožnostizdravljenja? Odgovorenavprašanjanajdetenanaslednjistrani. 1 AnitaMeglič,štud.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; anitameglic@gmail.com 111MedRazgl.2019;58(1):111–14 • Diagnostični izziv Od go vo ri 1. Sjögrenovsindrom.Sjögrenovsindromjekroničnasistemskaavtoimunskavnetnabo- lezen,zakaterojeznačilnoimunskopovzročenouničenjesolznihžlezinžlezslinavk, lahkopatudidrugihžlezzzunanjimizločanjem.Kadarbolezenpotekasamostojno, govorimooprimarnemSjögrenovemsindromu,čepajeSjögrenovsindrompridružen kakšnidrugiavtoimunskibolezni,govorimoosekundarnemSjögrenovemsindromu. Najpogostejesepojavljapribolnikihzrevmatoidnimartritisom,sistemskimlupusom eritematozusominsistemskosklerozo.Ženskezbolijodevetkratpogostejekotmoški. VSlovenijijeprevalencaprimarnegaSjögrenovegasindroma0,6% inletnainciden- ca4/100.000odraslihprebivalcev(1). 2. Vpridnašidelovnidiagnozigovorijonaslednjisimptomi:občuteksuhihustinoči, utrujenost,lahkopatudibolečinevsklepih.Prikliničnempregledusmoopazili,da ima bolnicapordeliobeočesi,suhoinlepljivoustnosluznicoterrazbrazdaninpordeljezik zdelnoodsotnimipapilami.Sjögrenovsindromimaizjemnoširokrazponsimptomov inznakov.Vgrobemjihrazdelimonasimptomeinznake,kisopovezanisprizadetost- jožlezzzunanjimizločanjem,intiste,kisopovezanizzunajžleznooz.sistemskopriza- detostjo.Suheočiinznjimipovezanisimptomi(občutekpeskavočeh,občuteksuhih inpekočihoči,povečanaobčutljivostnasvetlobo)soprisotnipri95% bolnikov,suha ustainznjimipovezanisimptomi(bolniktežkopožirasuhohrano,imatežavepridol- gotrajnemgovorjenju)papri90% bolnikov.Suhostočiinuststav45% tudizačetna kliničnamanifestacijabolezni.Kliničnolahkoopazimosuhinrazbrazdanjezikzdel- noalipopolnomaodsotnimipapilami.Pri50% bolnikovlahkozatipamoobojestran- skopovečaniobušesnislinavki.Suhosluznicogrlainsapnikaopazimopri20% bol- nikov,le-tajetudirazlogzakroničensuhkašeljinhripavost.Najpogostejšazunajžlezna pojavaboleznistautrujenostinbolečisklepi,kisepojavljatapri70%bolnikov.Ray- naudovfenomensepojavljapri30%bolnikov(1,2). 3. Pomislitimoramošenadrugevzroke,kibilahkopovzročilisimptomatikosuhihoči inust.Medmožnevzrokesodijodehidracija,sarkoidoza,starostnaatrofijažlez,stanje poobsevanjupodročjaglaveinvratu,psihološkidejavniki,Alzheimerjevabolezen,ami- loidoza,zimunoglobulinom(Ig)G4povezanabolezen,okužbasHIV,okužbaz virusom hepatitisaC(angl.hepatitis C virus,HCV),novotvorbe,sladkornabolezen,neželeniučinki uživanjanekaterihzdravil(opioidi,tricikličniantidepresivi,antihistaminiki,antiho- linergiki,benzodiazepini,diuretikiitd.).Diferencialnodiagnostičnomoramopomisliti tudinasistemskilupuseritematozus,revmatoidniartritisintudinadrugevezivno- tkivnebolezni(1,3). 4. DiagnozaSjögrenovegasindromajevednoklinična.Lahkopasipomagamozrazvrsti- tvenimimerilizaprimarniSjögrenovsindrom,kistajihleta2016sprejelaAmeriško revmatološkozdruženjeinEvropskozdruženjezabojprotirevmatizmu.Zadiagnozo Sjögrenovegasindromamorabolnik(1,3,4): • Skupnozbratištiritočkealivečprinaslednjihrazvrstitvenihmerilih: • Žariščnolimfocitnovnetježlezslinavkz≥1limfocitnimžariščemna4mm2 (3točke). • PrisotnostprotitelesprotiantigenuRo(3točke). • Schirmerjevtest≤ 5mmv5min(navsajenemočesu)(1točka). 112 AnitaMeglič Diag no stič ni iz ziv • VanBijsterveldovtest≥ 4aliočesnibarvnitest≥ 5(navsajenemočesu)(1točka). • Nestimuliranpretoksline≤ 0,1ml/min(1točka). • Izpolnjevatiustreznavključitvenamerila(prvoalidrugo): • Imetimoraizraženesimptomesuhostiočialiust.Merilojeizpolnjeno,čeodgovori pritrdilnonavsajenoodnaslednjihpetihvprašanj: • Aliimatevečkottrimesecevsakdanstalenobčuteksuhihoči? • Aliimateponavljajočseobčutekpeskaalimivkevočeh? • Aliuporabljateumetnesolzevečkottrikratdnevno? • Aliimatevečkottrimesecevsakdanobčuteksuhihust? • Alipogostopijetetekočino,dabisipomagalipripožiranjusuhehrane? • ImetimorapostavljensumnaSjögrenovsindromnapodlagitočkovnikaESSDAI (TheEuropeanLeagueAgainstRheumatismSjögren’sSyndromeDiseaseActivity Index):prizadetostvsajenegaorganskegasistema(pozitivnavsajenadomena). • Nesmeimetiizključitvenihmeril: • anamnezaobsevanjavpredeluglaveinvratu, • aktivnaokužbasHCV, • aids, • sarkoidoza, • amiloidoza, • reakcijapresadkaprotigostitelju, • zIgG4povezanabolezen. Diagnostičnametodazadokazovanjefokalnegalimfocitnegavnetjažlezslinavkjebiopsija malihžlezslinavk.ZadokazprisotnostiprotitelesprotiantigenuRonaredimoimuno- serološkepreiskave.Taprotitelesaima60–70%bolnikov,njihovaprisotnostpajepo- vezanazzgodnejšimnastopombolezniinvečjoverjetnostjozunajžlezneprizadetosti. Tudibolnikizdrugimivezivnotkivnimiboleznimiimajolahkoprisotnataprotitelesa. SSchirmerjevimtestomizmerimoizločanjesolzstestnimilističi.Navadnotestizvajamo vodsotnostilokalneanestezijeinznjimmerimorefleksnoizločanjesolz.ZVanBijster- veldovimtestominzočesnimtestomzbarvilomRoseBengalovrednotimopoškodbo očesnevezniceinroženice.Test,skaterimizmerimonestimuliranpretoksline,traja 15min,preiskovanecmedtestompustislinoiztekativmerilnivalj.Znjimizmerimo bazalnokoličinosline,kiseizločiizvsehžlezslinavk(1,3,4). 5. Vzrokazanastanekbolezninepoznamo.Medmožnedejavnikeprištevamogenetsko ozadje,dejavnikeokoljainvplivehormonov.Obstajapovezavamedprimarnim Sjögre- novimsindromominsistemomčloveškihlevkocitnihantigenov(angl.humanleuko- cyteantigen,HLA).VnastanekSjögrenovegasindromasoverjetnovpletenitudivirusi (HCV,virusEpstein-BarrinhumaniT-celičnilimfotropnivirus(HTLV)1).Tilahkopre- komehanizmamolekularnemimikrijespremenijotolerancoorganizmazalastnean- tigeneintakoaktivirajolimfociteTtersprožijopatološkoaktivacijonaravneimunosti ininterferonskihpoti.Naživalskihmodelihsodokazali,dalahkopomanjkanjeestrogena vplivananastanekSjögrenovegasindroma.TudipatogenezanastankaSjögrenovega sindromaniznana.Vprisotnostigenetskegaozadjainokoljskihalihormonskihsprožil- cevpridedodegranulaciježleznihcelictersproščanjakemokinovinadhezijskihmo- lekul.TospodbudimigracijodendritičnihcelicinlimfocitovTinBvžleze.Dendritične celiceproizvajajovelikointerferonov,karpovzročiprihodševečjegaštevilalimfocitov 113MedRazgl.2019;58(1): vtkivo,natopapridedonjihoveaktivacije.Polegtegainterferonispodbudijonasta- nekB-celičnegaaktivacijskegadejavnika,kispodbujanapačnodozorevanjelimfoci- tovB,karvodivnastanekavtoreaktivnihlimfocitovB,kilokalnoizločajoavtoprotitelesa. Nastanejoimunskikompleksimedavtoantigeniinavtoprotitelesi,kineprestanospodbu- jajosintezointerferonov.Tiprekopozitivnepovratnezvezenatošedodatnospodbujajo delitevindiferenciacijolimfocitovB,vzpostavisezačaranikrog(1,5). 6. VzročnozdravljenjeSjögrenovegasindromaneobstaja,zatojezdravljenjepredvsem simptomatsko.Zalajšanjesuhostiočisonavoljoumetnesolze,protivnetnekapljice za oči,kivsebujejociklosporinA,inzaporanosno-solznihkanalčkovssilikonskimičepki, sčimerseupočasniodtekanjepreostalihsolz.Suhostustsibolnikiblažijospogostim pitjeminumetnoslino.Polegtegajezelopomembno,davzdržujejodobroustnohigie- noinrednoobiskujejozobozdravnika,sajsomočnonagnjenikrazvojuzobnegnilobe. Takosuhostustkotsuhostočilahkozdravimotudizzdravili,kispodbujajodelovanje žlezzzunanjimizločanjem(sekretagogi).Takizdravilistapilokarpinhidroklorid,ki gadajemovodmerku10–30mg nadan,incevimelinhidroklorid,kigadajemotrikrat dnevnopo30mg.Tazdravilapaimajotudištevilneneželeneučinke,kotsoslabost, prekomernopotenje,glavobolitd.Zazmanjševanjeutrujenostisepriporočarednatelesna dejavnost.Paracetamol innesteroidne antirevmatikepredpišemoza zmanjševanje bolečinvsklepih.Prikroničnemartritisulahkouporabimoantimalarike,vprimeru njihoveneučinkovitostipametotreksat.Zglukokortikoidiinimunosupresivnimizdra- vilizdravimoprizadetostpljuč,ledvicindrugihorganskihsistemov,kisoprizadeti vsklopuSjögrenovegasindroma.Čedrugazdravilanepomagajo,lahkopredpišemo tudirituksimab(1,6). 114 AnitaMeglič Diag no stič ni iz ziv LITERaTURa 1. HočevarA,PirkmajerPerdanK.Sjögrenovsindrom.In:KošnikM,ŠtajerD,eds.InternaMedicina.Ljubljana:Buča; 2018.p.1392–6. 2. MavraganiCP,MoutsopoulosHM.Sjögrensyndrome.CMAJ.2014:186(15):E579–E86. 3. StefanskiAL,TomiakC,PleyerU,etal.ThediagnosisandtreatmentofSjögren’ssyndrome.DtschArzteblInt. 2017;114(20):354–61. 4. RischmuellerM,TieuJ,LesterS.PrimarySjögren’ssyndrome.BestPractResClinRheumatol.2016;30 (1):189–220. 5. NairJJ,SinghTP.Sjogren’ssyndrome:Reviewoftheaetiology,pathophysiology&potentialtherapeuticinterven- tions.JClinExpDent.2017;9(4):E584–E9 6. StrömbeckBE,TheanderE,JacobssonLT.Effectsofexerciseonaerobiccapacityandfatigueinwomenwith primary Sjogren’ssyndrome.Rheumatology(Oxford).2007;46(5):868–71. 115MedRazgl.2019;58(1):115–22 • Novice Pre se ja nje pri mlajših odra slih ni zmanjšalo raz šir je no sti spol no pre nos lji ve okužbe s kla mi di jo Lancet,oktober2018 Vnekaterihgospodarskomočnejšihdržavah spodbujajopresejanjezagenitalnookužbo zbakterijoChlamydiatrachomatis,vendarje gledenjegoveučinkovitostiprecejpomisle- kov.Avstralskiraziskovalcisozatozasno- valirandomiziranokontroliranoraziskavo, vkaterisovplivpriložnostnegatestiranja vosnovnizdravstvenidejavnostinarazšir- jenostokužbesC.trachomatis preučilipri mlajšihodraslihzavstralskegapodeželja. Vraziskavosozajelimanjšamesta, vka- terihježivelovsaj500moškihinžensk,sta- rih16–29let.Vposameznemnaključnoiz- branemmestusoizvajalibodisiprogram ambulantnegatestiranjazaC.trachomatis bodisiobičajnozdravstvenoobravnavoza tostarostnoskupino.Programtestiranjaza C. trachomatis je vključeval računalniške opomnike za izvajanje presejanja, pouk, plačilazaizvajanjetestiranjainpovratnein- formacijeodeležuvključenihpreiskovan- cev.Zdravnikiindrugozdravstvenooseb- jevambulantahsorazporeditevpoznali, preiskovanciinlaboratorijskoosebje,kije izvajalopreiskave,pane. Vobdobjuoddecembra2010dosep- tembra2015jebilovraziskavozajetih26 krajevs63ambulantami,kjersoizvajali presejanje,in26krajevs67ambulantami, kjersoizvajaliobičajnoobravnavo.Vpov- prečno3,1letasovraziskavotakozajeli 93.828preiskovancev,kisojimopravilipre- sejalno preiskavo, in 86.527 kontrolnih preiskovancev.Ocenjenarazširjenostokužbe sC.trachomatis sejezmanjšalazizhodiščnih 5,0% na3,4% vmestih,kjersoizvajalipre- sejanje, in z izhodiščnih 4,6% na 3,4% vmestih,kjernisoizvajalipresejanja.Raz- likanibilastatističnoznačilna,raziskovalci pasozaključili,dastovrstnimprogramom najbržnimogočedosečipomembnejšega zmanjšanjarazširjenostispolnoprenoslji- veokužbesC.trachomatis. 116 Novice Do ka zi o ko ri stih sta ti nov zu naj srca in ožilja ne pre pričlji vi AnnalsofInternalMedicine,oktober2018 Vlogastatinovvzdravljenjuboleznisrcain ožilja temelji naprepričljivih dokazih in soglasju strokovnjakov o njihovi koristi. Mnogaporočilasotazdravilapovezovala tudiskoristnimiizidipridrugihboleznih. Izsledkikrovnemetaanalizekažejo,daso dokaziokoristihstatinov,kipresegajonji- hovučineknasrceinožilje,neprepričljivi. SkupinaraziskovalcevzUniverzevEdin- burghu (Združenokraljestvo)inizdrugih svetovnihsrediščjespoizvedbamipoelek- tronskihbibliografskihvirihzbralapodat- keoobjavljenihraziskavahinmetaanali- zahrezultatovraziskavzaobdobjedomaja 2018.Vkončnianalizisoovrednotiliuči- nek zdravljenjasstatinina278različnihizi- dovnepovezanihssrčno-žilnimidogodki, iz112metaanalizopazovalnihraziskavin 144metaanalizrandomiziranihkontrolira- nihraziskav. Analizazaopazovalneraziskaveniraz- krilanobenegaprimeraprepričljivegadoka- zaopovezavistatinovzopazovanimiizi- di.Vdvehprimerihješlozazelopomenljivo povezavo (zmanjšanje umrljivosti zaradi raka in zmanjšanje pogostosti akutnega poslabšanjakroničneobstruktivnepljučne bolezni),v21primerihzapovezavo,kina- kazujeučinek,v42primerihpazašibko povezavozizidi,nepovezanimissrčno-žil- nimi dogodki. Analiza za randomizirane kontroliraneraziskavejepokazala,dajele zmanjšanjeumrljivostipribolnikihskro- ničnoboleznijoledvicdoseglozadostnora- venprepričljivostibreznakazanepristran- skosti.Opazovalneraziskavesonakazale, dasostatinipovezanizvečjimtveganjem zapojavsladkornebolezniinmiopatije,ran- domiziraneraziskavepanisorazkrilesta- tističnopomembnepovezavemedstatiniin miopatijo,bolečinamivmišicahinrabdo- miolizo. Raziskovalcisovzaključkuporočila opo- zorili,danekatereraziskavespomembni- mipodatkimordanisobilezajetevmeta- analizeindajeocenaprepričljivostitemeljila napredpostavkahinarbitrarnodoločenih merilihzapotrebeteraziskave.Kljubtemu somnenja,daodsotnostprepričljivihdoka- zovoučinkihstatinovzunajsrcainžiljautr- jujeveljavnostsodobnihpriporočilzaupo- rabotehzdravil. 117MedRazgl.2019;58(1): Iz go re lost zdrav ni kov ogroža bol ni ke JAMAInternalMedicine,oktober2018 Zavedanje,dajezdravnikovodobropočutje kazalec kakovosti zdravstvenega sistema, je vsevečje.Tudidokazov,dajeizgorelost zdravnikovpovezanazmanjvarnoinmanj kakovostnooskrbo,jevseveč.Dodatna spoz- nanjavzvezistemsoprispevaliraziskoval- ciizvečakademskihsrediščvZdruženem kraljestvuinGrčiji,kisoobjaviliizsledkesi- stematičnegapregledaliteraturezmetaana- lizorezultatovizbranih47opazovalnihra- ziskav,kisopreučevaleizgorelostzdravnikov. Vraziskave,kisojihpoiskalizelektron- skimibibliografskimiviri,jebilovključenih 42.473zdravnikov(59%moških),odkaterih jihjebilapolovicastaravsaj38let(razpon 27–53let).Statističneanalizesopotrdile, dajebilaizgorelostpovezanazvečjim tve- ganjemzaincidente,povezanezvarnostjo bolnikov(razmerjeobetov1,96;95-odstotni intervalzaupanja1,59–2,40),slabšokako- vostjo oskrbe zaradi nizke stopnje stro- kovnosti (2,31; 1,87–2,85) in manjšim zadovoljstvombolnikov(2,28;1,42–3,68). Raziskovalcisopoudarili,dajebilastopnja raznolikostiraziskavvelika,metodološka kakovostpamajhnadosrednja.Povezava medizgorelostjo jebilaprimlajšihzdrav- nikihnazačetkupoklicnepotimočnejšakot pristarejših. Izgorelost zdravnikov ogroža oskrbo bolnika,sovzaključkuporočilazapisalira- ziskovalci.Zmanjšanjetovrstnegaogrožanja bolnikovbimoralirazumetikottemeljnicilj zdravstvenepolitikevvsehokoljih.Zdrav- stveneustanovebimoraleponjihovempre- pričanjuvložitivečtrudavizboljšanjedo- brega počutja zdravnikov, posebej tistih nazačetkupoklicnepoti. Bol ni ki, ki iščejo nuj no zdrav niško po moč za ra di zvišane ga krv ne ga tla ka, red ko spre je ti v bol nišnico AnnalsofEmergencyMedicine,oktober2018 Ljudje,kisidomaizmerijo(močno)zvišan krvnitlak,sevsepogostejeodločijoza nujen posvetzzdravnikom,karobremenjujecen- trezanujnozdravniškopomoč.Kanadski raziskovalci so razsežnosti tega pojava preučilivretrospektivniopazovalniraziska- viinrezultateobjavilivoktobrskištevilki revijeAnnalsofEmergencyMedicine. Raziskovalci so zbrali podatke o bol- nikih,ki sovobdobjuodaprila2010do marca2011iskalizdravniškopomočnaur- gentnemoddelkukatereodpetihsplošnih aliterciarnihbolnišnicvkanadskiprovinci Ontarioinjebilakotglavnadiagnozazanje zabeleženaarterijskahipertenzija.Vanalizo sozajelipodatkeza1.508bolnikov.Njihova 118 Novice povprečnastarost jebila63,3 ± 16,0 leta, približno60% jebiložensk.Vrednemde- lovnemčasu(8.–16.ure)jihjebiloobrav- navanihpribližno40%.Srednjavrednost krvnega tlaka ob sprejemu na urgentni oddelek je bila 182/97mmHg, najpogo- stejšisimptomipasobiliglavobol(38,0%), omotičnost (29,5%) in bolečina v prsih (16,3%).Zvišankrvnitlaksije40,9% bol- nikovizmerilodoma;pri8,3% bolnikovso zvišankrvnitlakizmerilivlekarni,13,3% bolnikov je na urgentni oddelek zaradi zvišanegakrvnegatlakanapotilzdravnik, za37,5% bolnikovpapodatekonapotitvi nibilzabeležen. Vbolnišnicojebiloskupajsprejetih109 bolnikov(7,2%).Odbolnikov,kisosizvišan krvnitlakizmerilidomaoz.sojimgaizme- rilivlekarni,jihjebilovbolnišnicospre- jetih3,1%,odbolnikov,kijihjenaurgentni oddeleknapotilzdravnikoz.bolnikov,zaka- terepodatekonapotitvinibilznan,paso jihvbolnišnicosprejeli11,9% oz.11,0%. Umrljivostvdvehletihpoobravnavinaur- gentnemoddelkujebilavrazponu5,3–6,5%. Od 92,8% bolnikov, ki niso bili sprejeti vbolnišnico,jihje11% venemletuznova iskalonujnozdravniškopomočzaradipo- višanegakrvnegatlaka. Merjenjekrvnegatlakadomaimane- dvomne koristi v obvladovanju kronično zvišanegakrvnegatlaka,soraziskovalciza- pisalivzaključku,cenazatekoristipaje tudivečjaobremenitevurgentnihcentrov. Izsledkipomnenjuraziskovalcevpotrjuje- jo,dajepribolnikihzzvišanimkrvnimtla- kombrezznakovokvaretarčnihorganov redkopotrebensprejemvbolnišnico,zato bimoralivečinotehbolnikovnajprejobrav- navativosnovnizdravstvenidejavnosti. večji vnos ko fei na s kavo po ve zan z manjšo po jav nost jo ro za cee? JAMADermatology,oktober2018 Nekateriučinkikofeinabilahkoimeliime- lidoločenovlogovpatofiziologijirozacee, zatogavnekaterihporočilihomenjajokot sprožileczagonatebolezni.Izsledkidose- danjihepidemiološkihraziskavsobiline- skladnitakogledevelikostikotgledesmeri vplivakofeinainvnosakavenatveganjeza pojavrozacee.Raziskovalciizvečsredišč vZDAinnaKitajskemsotopovezavo ovre- dnotilizanalizopodatkov,zbranihvpro- spektivnikohortniraziskaviNurses’Health StudyIIvletih1991–2005. Vokviruomenjeneraziskavesovsaka štiriletazbiralipodatkeopitjukave,čaja in gaziranih pijač ter uživanju čokolade. Analizajezajela82.737preiskovank,prika- terihsovskupaj1.120.051oseba-letihsle- denjazabeležili4.945novoodkritihprime- rovrozacee. Statistični izračun, v katerem so bili upoštevani medsebojni vplivi številnih dejavnikov,jepokazalobratnosorazmerje medvnosomkofeinaintveganjemzapo- javrozacee.Slednjejebilovpetinipreisko- 119MedRazgl.2019;58(1): vankznajvečjimvnosomkofeinaza24% manjšekotvpetiniznajmanjšimvnosom kofeina(razmerjetveganj0,76;95-odstotni intervalzaupanja0,69–0,84).Podobnoso ugotovilitudigledevnosakofeinaskavo, kjer jebilotveganjezapojavrozaceepri preiskovankah,kisovpovprečjupopilevsaj štiriodmerkekavednevno,za23%manjše kotpripreiskovankah,kisovpovprečjupo- pilemanjkotenodmerekkavemesečno (0,77;0,69–0,87).Vnoskavebrezkofeinain vnoskofeinaizdrugihvirov(čaj,gazirane pijače, čokolada)nibilpovezanspojavnost- jorozacee. Raziskovalcisopoudarili,dasotakopo- datkiouživanjukofeinakotpodatkiodiag- nozirozaceetemeljilinanavedbahpreisko- vankinjezatolahkoprišlodopristranskosti pripriklicu,innavedlišenekajdrugihza- držkovgledezanesljivostirezultatov.Za- ključilipaso,daizsledkinegovorijovprid omejevanjuvnosakofeinakotukrepazapre- prečevanjepojavarozacee. Dek sa me ta zon ne zmanjša po go sto sti višin ske bo lez ni pri bol ni kih s kro nično ob struk tiv no pljučno bo lez ni jo CHEST,oktober2018 Bolnikiskroničnoobstruktivnopljučnobo- leznijosoboljnagnjenikakutnivišinskibo- lezniindrugimzvečjonadmorskovišino povezanimškodljivimučinkomzazdravje. Randomiziranakontroliranaraziskava,kiso joopravilišvicarskiraziskovalciizUniver- zitetnebolnišnicevZürichu,jepokazala, da tveganjazatezapleteobvzponuna večjo nadmorsko višino ni mogoče zmanjšati zzdravljenjemzdeksametazonom. Raziskavajezajela118bolnikovskro- ničnoobstruktivnopljučnoboleznijo(KOPB) stopnje1ali2poGOLD(GlobalInitiative forChronicObstructiveLungDisease)raz- vrstitvi, ki so živeli na nadmorski višini največ800m.Vsibolnikisosepovzpelina nadmorskovišino3.100mintamdvadni bivalivvišinskikliniki.Ponaključnostnem izborusojihrazporedilivdveskupini,ki sta pred vzponom in med bivanjem na višiniprejemali8mgdeksametazonadnev- nooz.ustrezenplacebo. Rezultati so pokazali, damed skupi- namani bilo statistično značilne razlike vpojavnostiakutnevišinskeboleznioz.in drugihzvišinopovezanihzapletov,čeprav jebilavskupini,kijeprejemaladeksame- tazon,nekolikomanjša(22% proti24%). Ugotovilipaso,dajezdravljenjezdeksame- tazonomboljkotplaceboublažilozvišino povezanoznižanjedelnegatlakakisika var- terijskikrvi. 120 Novice Pri sotnost kor ti kal nih simp to mov pri akut ni možgan ski kapi raz me ro ma za nes ljiv ka za lec za po re ve li ke žile Stroke,oktober2018 Pribolnikihzakutnoishemičnomožgansko kapjozaradizaporevelikežilejepomemb- no,dasočimprejprepeljanivsredišče,kjer jenavoljoznotrajžilnozdravljenje.Prepro- stainhitratriažavpredbolnišničniobrav- navi je zato ključnega pomena. Nemški raziskovalcisozretrospektivnoanalizo po- datkovza543bolnikov,kisobiliobravnava- nizaradisumanamožganskokap,ugotovili, daježeprisotnostkortikalnihsimptomov samaposebirazmeromazanesljivkazalec zaporevelikežile. Polovica bolnikov je bila starejša od 74 let (razponmedskrajnimačetrtinama 62–81let),srednjavrednostizhodiščne oce- netežemožganskekapipoNIHSS(Natio- nalInstitutesofHealthStrokeScale)jebila 5(2–13).Ishemičnomožganskokapso ugo- tovilipri504bolnikih,pri181ješlozaza- porovelikežile. Statističnaanalizajepokazala,dajebila prisotnostkateregakolikortikalnegasimp- tomanapovednikzaporevelikežilez91% občutljivostjoin70% specifičnostjo,karje bilozanesljivejšeodprisotnostihemipare- ze,kijeimela85% občutljivostin53% spe- cifičnost.Vnasprotjuznekaterimidrugimi točkovnikiinNIHSSjetriaža,kitemeljina prisotnostikortikalnihsimptomov,prepro- stainhitra.Prisotnostkateregakolikorti- kalnegasimptomajeponjihovemmnenju zadostnazatakojšnonapotitevvsredišče, kiopravljamehanskotrombektomijo. Zdrav lje nje z mi no ci kli nom ne ub laži ne ga tiv nih simp to mov pri bol ni kih z zgod njo shi zo fre ni jo LancetPsychiatry,oktober2018 Obvladovanjenegativnihsimptomov,kotso odmaknjenostoddružbe,samozanemarja- nje,čustvenaodmaknjenostinizgubamo- tivacije,ostajapribolnikihsshizofrenijokli- ničniizziv.Temeljneraziskavesotesimp- tomepovezalesstrukturnimisprememba- mi,povezanimizatrofijomožganov,karje spodbudilohipoteze,dabibilomogoče raz- vojnegativnihsimptomovzaustavitizzgod- njim zdravljenjem z nevroprotektivnimi 121MedRazgl.2019;58(1): zdravili.Enotakihzdraviljeantibiotikmi- nociklin.Randomiziranakontroliranarazi- skavaBeneMinjebilazatozasnovanazna- menomovrednotitikoristzdravljenjastem zdravilominizboljšatirazumevanjemeha- nizmanjegovegaučinka. Raziskavajepotekalav12večjihbritan- skihjavnozdravstvenihsistemihinjezaje- la207bolnikov,prikaterihsougotovilishi- zofrenijodopetletprejinsoimelivtem obdobjuvseskozipozitivnesimptomebolez- ni.Približno75%jebilomoških,njihova povprečnastarostobvstopuvraziskavoje bilanekajvečkot25let.Bolnikesonaključ- nostnorazporedilivdveskupini.Enajepri- čelazdravljenjezminociklinomvodmerku 200mgdnevnoprvih14dniinganatona- daljevalazodmerkom300mgdnevno,druga, kontrolna,pa je jemalaustrezenplacebo. Zdravljenjejebilodvojnozaslepljenoinje trajalo12mesecev.Njegovučineksosledili stočkovnikomPANSS(PositiveandNega- tiveSyndromeScales)obrednihkontrolnih pregledihtersslikovnoinfunkcijskoMRI. Po12mesecihzdravljenjamedskupi- no,kijeprejemalaminociklin,inskupino, kijeprejemalaplacebo,nibilorazlikevoceni negativnihsimptomov.Ocenapotočkovni- kuPANSSjebilasicerza0,19točkevprid minociklina,aobširokem95-odstotnemin- tervaluzaupanja(–1,23–0,85)nibilastati- stičnoznačilna(p = 0,73).Medskupinama tudinibilostatističnoznačilnerazlike vpo- gostostiresnihneželenihdogodkov,večino- maješlozaposlabšanjeduševnegastanja. Slikovnainfunkcijskadiagnostikanistapo- kazaliučinkaminociklinaintudinenapre- dujočihnevropatskihalivnetnihsprememb, kibibilepovezaneznegativnimisimptomi. Raziskovalcisovzaključkuporočila za- pisali,dajebilaBeneMinnajvečjarando- miziranakontroliranaraziskavazdravljenja zminociklinomvtehkliničnihokoliščinah doslej.Rezultatjebilprepričljivonegativen inpomnenjuraziskovalcevnepuščadvo- ma,dazdravljenjezminociklinompribol- nikihzzgodnjoshizofrenijoniprimerno. Funkcijskeštudije,kisojihopravilivok- viruraziskave,pakažejo,datudinadaljnje raziskavezdravljenjatehbolnikovzmino- ciklinomnisosmiselne. Obe tav ni re zul ta ti zdrav lje nja bol ni kov z ne-Hodg ki no vim lim fo mom z mo no klon skim za vi ral cem CD47 TheNewEnglandJournalofMedicine,november2018 Zdravljenje s humaniziranimmonoklon- skimprotitelesomHu5F9-G4,kizavirapo- vršinskiantigenCD(angl.clusterofdiffe- rentiation)47intakospodbujafagocitozo tumorskihcelic,imavkombinacijizritu- ksimabompribolnikihzB-limfocitnimne- -Hodgkinovim limfomomobetavneučinke brez klinično pomembnejših varnostnih zadržkov.Tojeključnaugotovitevraziska- ve,opravljenevzačetnifazikliničnegapreiz- kušanja tegazdravila. SHu5F9-G4sozdravili22bolnikovstr- dovratniminnazdravljenjezrituksimabom neodzivnimne-Hodgkinovimlimfomom,od katerihjihjeimelo15difuznivelikocelični B-limfocitnilimfom,7pafolikularnilim- fom.Bolnikisopolegrituksimabanajprej prejelizačetniodmerek1mg/kg,natopaso Hu5F9-G4prejemalivtedenskihodmerkih 10–30mg/kg.Neželeniučinki,kisojihza- beležilimedzdravljenjem,sobilivečino- mastopnje1ali2,najpogostejeješloza anemijoinzareakcijenaintravenskoinfu- zijozdravila.Neželeniučinki,zaradikate- rihbibilotrebazmanjšatiodmerek,sobili redki. Zanadaljevanjeraziskavesoizbraliod- merek30mg/kg,skaterimsodoseglisko- raj100-odstotnozasedenostCD47recep- torjevnardečihinbelihkrvničkahvkrvi. Objektivenodgovornazdravljenjesodose- glipri50% bolnikov,pri36% bolnikovje bilodgovornazdravljenjepopoln.Tadeleža stabilapribolnikihsfolikularnimlimfo- mom(71% in43%)večjakotpribolnikih z difuznimvelikoceličnimB-limfocitnim limfomom (40% in 33%). Po srednjem časusledenja8,1mesecaoz.6,2mesecaje odgovorševztrajalpri91% bolnikov. 122 Novice vre me po ve za no s tve ga njem za po jav miokardnega in fark ta JAMACardiology,november2018 Vremenskerazmere,predvsemmrzloinve- trovnovreme,sopovezanezvečjopogo- stostjoakutnegamiokardnegainfarkta,so zapisaliraziskovalciizvečsrediščnaŠved- skem.Ugotovitvetemeljijonaanalizipodat- kov,prospektivnozbranihvšvedskemnacio- nalnemkoronarnemregistruSWEDEHEART, inpodatkovnacionalnegameteorološkega zavoda. Raziskovalci so preučili podatke za več kot280.000bolnikov,kisobilivletih 1998–2013sprejetivkoronarnoenotoza- radimiokardnegainfarkta,mednjimitudi 92.044bolnikov, ki so imeli akutnimio- kardniinfarktzdvigomspojniceST.Popol- nimeteorološkipodatkisobilinavoljoza 294.029oz.nekajvečkot97% bolnikov. Izračunisopokazali,dasejepojavnost miokardnegainfarktapovečevalazzniže- vanjem temperature zraka, zniževanjem zračnegatlaka,povečevanjemhitrostivetra inkrajšanjemsončnegadeladneva.Najbolj statističnotrdnajebilapovezavastempe- raturozraka,sajse jetveganjezaakutni miokardniinfarktzvsakimdvigomtempera- ture za1standardniodklon(7,4 °C)zmanj- šaloza2,8% (razmerjepojavnosti0,972; 95-odstotniintervalzaupanja0,967–0,977). Raziskovalcisopoudarili,dasobilirezultati skladnivvsehpodskupinahinvvsehšved- skihzdravstvenihregijahtervskupini bol- nikovzinfarktomzdvigomspojniceSTpo- dobnikotvskupinibolnikovzinfarktom brezdvigaspojniceST. 123MedRazgl.2019;58(1): Sez nam di plo man tov, ki so di plo mi rali na Me di cin ski fa kul te ti v Ljub lja ni od 21. no vem bra 2018 do 21. ja nuar ja 2019 Di plo man ti medi ci ne SotlerTadeja 3.12.2018 GregorcPetra 5.12.2018 IntiharUrška 5.12.2018 ŠebatAna 5.12.2018 BolhaAnja 7.12.2018 JonkeBenjamin 7.12.2018 LindičMaja 11.12.2018 GostinčarAljaž 12.12.2018 KrčManca 12.12.2018 LipovšekŠpela 12.12.2018 MedvešekLuka 12.12.2018 RecekEva 12.12.2018 VeroneseAirin 12.12.2018 ŽibernaKarmen 12.12.2018 ZormanMatjaž 17.12.2018 ColnarHrastarNika 18.12.2018 MajcenMaša 19.12.2018 AlatičJan 20.12.2018 MekišJana 28.12.2018 ŽitekKlemen 28.12.2018 ŽagarTea 3.1.2019 TrevenAndraž 7.1.2019 SotošekNika 14.1.2019 KeceljMojca 15.1.2019 PetričTjaša 18.1.2019 Diplomanti dentalne medicine NunčičMaja 10.12.2018 HrovatPia 12.12.2018 SkominaLuka 17.12.2018 KreseKlara 21.12.2018 Me di cin ska fakul te ta, Uni ver za v Ma ri bo ru HaračićKsenija 6.12.2018 OrešičSara 20.12.2018 PulkoNejc 4.1.2018 ŠrotTajda 23.11.2018 PrelogSandra 29.11.2018 PoredošSanja 30.11.2018 124 125MedRazgl.2019;58(1): Navodila avtorjem Medicinskirazgledisorecenziranastrokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izhajaštirikratletno.Vrevijisoobjavljeni raziskovalni in pregledni članki z vseh področijbiomedicinskihznanosti terkli- nični primeri. Namen revije je ciljnemu bralstvu,predvsemštudentomsplošnein dentalnemedicine terdružinskimzdrav- nikomvsplošnipraksi,vslovenskemjeziku posredovati najnovejša dognanja na po- dročjubiomedicine.Stemželimopripomoči k napredku in uveljavljenosti slovenske biomedicinskeznanosti.Ciljuredništvaje objavljatikakovostneznanstveneprispevke, negledenavrstointematiko,pričemer dajemoprednostraziskovalnimčlankomin zanimivimkliničnimprimeromizprakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevkimorajobitipripravljenivskladu spriporočili,kijihobjavljaInternational Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)–RecommendationsfortheCon- duct,Reporting,EditingandPublicationof ScholarlyWorkinMedicalJournals.Pripo- ročilasodostopnanahttp://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvosprejemasamoprispevke,ki šenisobili innebodoobjavljenidrugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da vuredniškipostopeksprejmežeobjavljen oz.podobenprispevek,zakateregajekori- stno,dadoseženajširšikrogbralstva(npr. kliničnesmerniceinpriporočila),pričemer morajoavtorjitouredništvusporočitiob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornegaurednika revije, kjer jepri- spevek že bil objavljen. Vse oddane pri- spevkeuredništvopregledasprogramsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka,kisopovzetipodrugiliteraturi (predvsemslikeintabele),moraspremljati dovoljenjeavtorjainzaložnikaprispevkaza reprodukcijo. Jezik besedila Zaželenoje,dasoprispevkivslovenskem jeziku,pričemerjihmoraobveznosprem- ljati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnihbesed(angl.keywords)vangleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani vpriporočilihICMJE,ključnipasonaslednji kriteriji: • znatnosodelovanjeprizasnoviinobliko- vanjuprispevkaoz.prizbiranju,analizi in interpretacijipodatkov, • zasnovanjeosnutkaprispevkaoz.pregled vsebinele-tega, • pregledinstrinjanjeskončnoverzijopris- pevkain • strinjanjesprevzemomodgovornostiza prispevekinpripravljenostkrazreševanju vsehvprašanj,povezanihznatančnostjo inintegritetoprispevka. Avtorjiprispevkamorajoizpolnjevativse štirizgorajnavedenekriterije.Samozbiranje podatkovnezadostujezaavtorstvo.Kakrš- nekolispremembevavtorstvuprispevkapo oddajiprispevkauredništvumorajospod- pisompotrditivsiavtorjiprvotnooddanega prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Priprispevkih,kiobravnavajoraziskavena ljudehaliživalih,morabitivpoglavjume- tode navedenoustreznosoglasjepristojne komisijeoz.ustanove,dajeraziskavaetično sprejemljivainvskladuznačeliHelsinške deklaracijeoz.ostalimipomembnimidoku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskihraziskav.Zakliničneštudije(angl. clinicaltrial)jezaželenaregistracijaštudije pri enem od javnih registrov, odobrenih sstraniICMJE,vskladusstandardiSvetovne zdravstveneorganizacije.Več informacij, vključno z definicijo klinične študije, je dostopnihnahttp://www.who.int/ictrp/en/ Obveznoje,daavtorjikliničnihprime- rov(angl.casereport)pridobijoprivolitev bolnikov(oz.četonimogoče,bližnjihsvoj- cev)zaobjavokliničnegaprimera.Privolitev nipotrebnalevprimeru,čelahkoavtorji prispevkazanesljivozagotovijo,daistovet- nostbolnikaniugotovljiva. Avtorjisouredništvudolžniposredo- vati informacijeovseh(finančnih,osebnih, akademskihitd.)navzkrižjihinteresov(angl. conflictofinterest),kibilahkovplivalana objektivnostinverodostojnostprispevka. Struktura prispevka Prispeveknajbopripravljenvprogramskem paketuMicrosoftWord®aliOpenOffice.org (datotekeskončnicama.docali.docx), pisava najboTimesNewRoman,velikostčrk12pt, razmikmedvrsticami1,5inširina robov 2,5 cm.Skupajznaslovnostranjoinlitera- turonajprispevekobseganajveč30strani. Prispevekmora obvezno imeti naslovno stran,izvlečkainključnebesedevsloven- skem in angleškem jeziku ter seznam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeninanaslednjapoglavja:izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni člankiinkliničniprimerisolahkozasnovani drugače,pričemernajbodelitevnapoglavja inpodpoglavjajasnorazvidna,obveznopa morajovsebovatiuvodinzaključek. Naslovna stran Obseganajnaslovprispevkavslovenskem inangleškemjeziku,imenaavtorjevzna- tančnimi akademskimi in strokovnimi naslovi,kontaktnimelektronskimnaslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kratek in natančen, opisen in ne trdilen(povedivnaslovihnisodopustne). Navedeninajbodovirifinančnihsredstev, opreme,zdravilitd.,potrebnihzaizvedbo raziskave,inizjavaavtorjevomožnihnavz- križjihinteresov. Izvleček in ključne besede Drugastrannajobsegaizvlečkavsloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnegačlankanajbostrukturiran (izhodišča,metode,rezultatiinzaključki), izvlečkiostalihprispevkovsonestruktu- rirani.Vizvlečkunajbopredstavljenosnov- ninamenprispevka,vsebinskonajpovzema innelenaštevabistvenevsebineprispevka. Izvlečeknesmevsebovatikraticinokrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed,kinatančnejeopredeljujejovsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu(pripreglednihčlankihinklinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevkavlogičnemzaporedju,odširšega kontekstaintrenutnoveljavnihdejstev, do ožjeopredeljenegaspecifičnegaproblema oz.novihspoznanj,kijihželijopredstaviti vprispevku(t. i.strukturalijaka).Prirazisko- valnihčlankihmorabitivizhodiščihjasno oblikovanahipoteza. Metode Vpoglavjumetodeavtorjiopišejoprotokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problemoz.potrditihipotezo.Opisproto- kolamorabitidovoljnatančenintemeljit, dabibiloenakoraziskavomožnoponoviti. Avtorjimorajonavestitipinproizvajalca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenihvraziskavi.Pravtakomorajo navestistatističnemetodeinprogramsko opremo,kijebilauporabljenazaanalizo podatkov.Obveznajeizjavaoetičniustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati Vbesedilupoglavjarezultatiavtorjipred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovornaraziskovalnovprašanje,podrob- 126 Navodila avtorjem prispevkov nepodatkepapodajovtabelahalislikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkoviztabelalislikvbesedilu.P-vred- nosti jetrebapodatinajmanjnatrideci- malkenatančno. Razprava, zaključek Razpravaninamenjenaponovnemunava- janjurezultatov,temvečnjihoviinterpre- tacijiinprimerjavissorodnimiobjavami vliteraturi.Trebajepodatizaključek(pri preglednih člankih inkliničnihprimerih naj botosamostojnopoglavje),kjeravtorji razpravljajoouporabnostiinpomembnosti svojegaprispevkatermožnihusmeritvah zaprihodnjedelo. Tabele Tabelenajbodosmiselnovstavljenevbese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrstnemredu,navsakotabelosejetreba sklicevati v besedilu. Nad tabelo sodi spremnobesedilo,kinajvsebujezaporedno številkotabeleinkrateknaslov,pojasnjene najbodotudivsekratice,okrajšaveinne- standardneenote,kisepojavljajovtabeli. Slike Slikemorajobitiprofesionalnoizdelaneali fotografirane.Slikesprejemamosamovdi- gitalnioblikiinsamovkvaliteti,primerni zatisk(300DPI).Sprejemamoslikev rastr- skihzapisih(datotekeskončnicami.jpeg, .tiff,.png,.gifitd.)alivvektorskemzapisu (datotekeskončnicami.ai, .eps, .cdritd.). Preprosteshemelahkonarišetetudispo- močjo programskega paketa Microsoft Word®.Črke,številkealisimbolinasliki morajobitijasni,enotniindovoljveliki,da soberljivitudinapomanjšanisliki.Foto- grafijam,nakaterihselahkougotoviisto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenjebolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati vbesediluprispevka.Sliknevstavljajtele vbesediloprispevka,ampakjihposredujte tudivsamostojnihdatotekah,poimenova- nihzzaporednoštevilkoslikeinimenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremnobesedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika skupaj s spremnim besedilommora biti razumljivatudibrezbranjaostalegabesedila. Pojasnitimoratevseokrajšavenasliki.Če imatekakršnekolidvomegledekakovosti slik,sepredhodnoposvetujtezuredništvom. Merske enote Vbesediluuporabljajteenote,kisovskladu zmednarodnimsistemomenot(SI). Kratice in okrajšave Vnaslovih(pod)poglavijinizvlečkihnajne bokratic.Namestu,kjersekraticaprvič pojavivbesedilu,najbole-tapolnoizpi- sana,kraticapanajbonapisanavoklepaju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskihenotinsplošnouveljavljeneokraj- šave(3D,aids,AMP,ATP,cAMP,cGMP,CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA,RTG,UZ,ZDA). Literatura Vsakonavajanjetrditevalidognanjdrugih moratepodpretizreferenco.Referencevbe- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče voklepajuzarabskimištevilkaminakoncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrskisistemcitiranja).Reference najbodovbesediluoštevilčenepovrstnem redu,takokotsepojavljajo.Reference,kise pojavljajosamovtabelahalislikah,najbodo oštevilčenetako,kotsebodopojavilevbe- sedilu. Seznamcitirane literaturenaj bo na koncuprispevka.Literaturocitirajtepo navodilih,kijihnavajaameriškaNational LibraryofMedicinevvodičuCitingMedicine (dosegljivonahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/),zapomočpricitiranju imenrevijpriporočamouporabospletnega portalaPubMed(dosegljivonahttp://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/).Vcitatunaveditevse avtorje,levprimeru,dasoavtorjivečkot 127MedRazgl.2019;58(1): trije,navediteleprvetriinpripišiteetal. Istoveljazanavajanjeurednikovknjig. Vnadaljevanjunavajamonekajprime- rovpravilnegacitiranjaliterature: Članekv reviji PetekŠterM,ŠvabI.Bolnikissočasnimi boleznimivdružinskimedicini.MedRazgl. 2008;48(2):205–11. BajukStudenK,PreželjJ,KocjanT,etal. Mehanizmisrčno-žilneogroženostižensk ssindromompolicističnihovarijev.Zdrav Vestn.2009;78:129–35. PetittiDB,CrooksVC,BuckwalterJG,etal. Bloodpressurelevelsbeforedementia. Arch Neurol.2005;62(1):112–6. Članekv reviji,kjerjeavtororganizacija AmericanDiabetesAssociation.Diabetes update.Nursing.2003;Suppl:19–20,24. Volumens suplementom VeselS.SpremembenasrcupriKawasa- kijevibolezni.MedRazgl.2002;41Suppl 2: 139–43. ShenHM,ZhangQF.Riskassessmentof nickelcarcinogenicityandoccupationallung cancer.EnvironHealthPerspect.1994;102 Suppl2:275–82. Številkas suplementom PayneDK,SullivanMD,MassieMJ.Women's psychological reactions tobreast cancer. SeminOncol.1996;23(1Suppl2):89–97. Posameznideličlanka(izvlečki,pisma uredništvuipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complicationsofhantavirusnephropathy (HVN)[izvleček].KidneyInt.1992;42:1285. JacksonB,FlemingT.Adrugiseffectiveif betterthanaharmlesscontrol[pismoured- ništvu].Nature.2005;434(7037):1067. Knjiga AhčanU.Prvapomoč:priročnikspraktič- nimiprimeri.Ljubljana:RdečikrižSlovenije; 2007. JenkinsPF.Makingsenseofthechestx-ray: ahandsonguide.NewYork:OxfordUniver- sityPress;2005. EyreHJ,LangeDP,MorrisLB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis,treatment,andrecovery.2nded. Atlanta:AmericanCancerSociety;c2002. AdvancedLifeSupportGroup.Acutemedical emergencies:thepracticalapproach.London: BMJBooks;2001. Poglavjev knjigi MožinaM,JamšekM,ŠarcL,etal.Zastru- pitve.In:KocijančičA,MrevljeF,ŠtajerD, eds. Internamedicina.Ljubljana:Litterapicta; 2005.p.1143–507. Rojko JL,HardyWD Jr. Feline leukemia virusandotherretroviruses.In:Sherding RG,ed.Thecat:diseasesandclinicalmana- gement.NewYork:ChurchillLivingstone; 1989.p.229–332. KoneBC.Metabolicbasisofsolutetransport. In:BrennerBM,RectorFC,eds.Brennerand Rector'sthekidney.8thed.Vol.1.Philadelp- hia:SaundersElsevier;c2008.p.130–55. Poročilas kongresov FerreiradeOliveiraMJ,ed.Accessibilityand qualityofhealthservices.Proceedingsof the28thMeetingoftheEuropeanWorking GrouponOperationalResearchAppliedto HealthServices(ORAHS);2002Jul28–Aug2; RiodeJaneiro,Brazil.Frankfurt(Germany): PeterLang;c2004. 10thInternationalPsoriasisSymposium; 2004Jun10–13;Toronto,ON.Chicago:Skin DiseaseEducationFoundation;2004. 128 Navodila avtorjem prispevkov RiceAS,Farquhar-SmithWP,BridgesD,et al. Canabinoidsandpain.In:DostorovskyJO, CarrDB,KoltzenburgM,eds.Proceedings ofthe10thWorldCongressonPain;2002 Aug17–22;SanDiego,CA.Seattle(WA):IASP Press;c2003.p.437–68. Doktorskainmagistrskadela,raziskovalne naloge ŠabovičM.Mehanizemfiziološkegainfarma- kološkegaraztapljanjakrvnihstrdkov[doktor- sko delo].Ljubljana:UniverzavLjubljani;1992. Liu-AmbroseTY.Studiesof fall risk and bonemorphologyinolderwomenwithlow bonemass[doktorskodelo].Vancouver (BC): Uni-versityofBritishColumbia;2004. WeisbaumLD.Humansexualityofchildren andadolescents:acomprehensivetraining guideforsocialworkprofessionals[magistr- sko delo].LongBeach(CA):CaliforniaState University,LongBeach;2005. Pravnelistineinzakoni Zakonozdravniškislužbi1999.Uradnilist RSšt.98/1999. Internetnastran AMA:helpingdoctorshelppatients[internet]. Chicago:AmericanMedicalAssociation; c1995–2007[citirano2007Feb22].Doseg- ljivona:http://www.ama-assn.org/ Članeknainternetu Polgreen PM,DiekemaDJ, Vandeberg J, et al.Risk factors forgroinwound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet].2006 [citirano2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiganainternetu KasperDL,BraunwaldE,FauciAS,etal.,eds. Harrison'sonline[internet].16thed.Colum- bus(OH):McGraw-HillCompanies;c2006 [citirano2006Nov20].Dosegljivona:http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovnabazanainternetu Online Archive of American FolkMedi- cine [internet].LosAngeles:Regentsofthe University ofCalifornia.1996[citirano2007 Feb1].Dosegljivona:http://www.folkmed. ucla.edu/ ČlaneknaCD-ju,DVD-juipd. KauffmanCA,BonillaHF.Trendsinanti- biotic resistancewithemphasisonVRE. FPR[CD-ROM].1998;20(10). KnjiganaCD-ju,DVD-juipd. KacmarekRM.Advancedrespiratorycare [CD-ROM].Verzija3.0.Philadelphia:Lippin- cottWilliams&Wilkins;c2000. RačunalniškiprogramnaCD-ju,DVD-juipd. MeaderCR,PriborHC.DiagnosisPro:the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM].Verzija6.0.LosAngeles:MedTech USA;2002. Neobjavljeniprispevek LakingG,LordJ,FischerA.Theeconomics ofdiagnosis.HealthEcon.Vtisku2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevkeinslikepošljitepoelektronski poštinanaslovprispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemuurednikuoddajateprispevek, nakratkopredstavitevsebinoprispevkain pomembnenoveugotovitvevnjemternave- dite korespondenčnegaavtorja (spolnim naslovom,telefonskoštevilkoinelektron- skimnaslovom),kiboskrbelzakomuni- kacijozuredništvominostalimiavtorji. Oddaniprispevekmoraobveznosprem- ljatiizjavaoavtorstvuinavtorskihpravicah, skateropotrjujete,daizpolnjujetekriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da se 129MedRazgl.2019;58(1): strinjatesprenosomavtorskihpravicna DruštvoMedicinskirazgledi.Izjavomorajo lastnoročnopodpisativsiavtorjiinorigi- nalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski razgledi,Korytkovaulica2,1000Ljubljana. Doklerizjaveneprejmemo,prispevkane bomoobjavili.Izjavonajdetenanašispletni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorniurednikvsakoddaniprispevek pregledainseodločiouvrstitvivuredniški postopek.Prispevke,uvrščenevuredniški postopek,posredujeostalimčlanomured- niškegaodbora,kiposkrbijozatehničnein slogovnepopravke,terpopravljenprispevek vrnejoavtorjemvpregled.Natovsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtorjemniznan,pravtakostrokovnirecen- zentniseznanjenzidentitetoavtorjev.Pris- pevek pregledatatudilektorjazaslovenski inangleškijezik.Avtorpredobjavoprispev- kadobinavpogledkrtačneodtise(t. i.prve korekture),vendarnatejstopnjiupoštevamo samopopravketiskarskihnapak.Komen- tarjenakrtačneodtisemoratevrnitivtreh dneh,sicermenimo,danimatepripomb. Uredništvopri svojemdeluupošteva priporočilaComitteeonPublicationEthics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Priprispevkih,kjerjeedenodavtorjev glavniurednik,odgovorniurednik,tehnični urednikaličlanuredniškegaodboraMedi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPEzazagotavljanjeneodvisnegainpre- glednegauredniškegapostopka. Navodilaavtorjemprispevkovsobila nazadnjeposodobljena23. 3. 2014.Navodi- lasodostopnanahttp://www.medrazgl.si/ 130 Navodila avtorjem prispevkov Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewedscientificjournal,whichhasbeen incontinuouspublicationforover50years. Itpublishesresearchandreviewarticles fromall fieldsofbiomedicalsciencesas wellasclinicalcasereports.Thescopeof Medicinski razgledi is tooffer its target readership,specificallymedicalanddental studentsaswellasfamilydoctors,infor- mationaboutthelatestbiomedicaldevel- opmentsinSlovenianlanguageandthus contributetotheadvancementandrecog- nitionofSlovenianbiomedicine.Theaimof theeditorialboardistopublishgoodsci- entificmanuscripts,regardlessoftopicand form,withaspecialemphasisonresearch articlesandinterestingclinicalcasereports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION ManuscriptsmustconformtotheRecom- mendations for the Conduct, Reporting, EditingandPublicationofScholarlyWork in Medical Journals published by the InternationalCommitteeofMedicalJournal Editors(ICMJE).Therecommendationsare available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Onlymanuscriptsthathavenotalready beensubmittedandwillnotbesubmitted elsewhereareaccepted.Itisattheeditor- ial board's discretion to decide whether aduplicateoranoverlappingpublication mightbejustifiableduetothenatureofthe manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intentofreachingthebroadestaudience possible).Ifsuchanexceptionistobemade, the authors have to notify the editorial boardofapossibleduplicateoranover- lappingpublicationinadvanceandobtain thepermissionoftheeditorofthejournal towhichthemanuscriptwasoriginallysub- mitted.Allsubmittedmanuscriptswillbe analyzedwithplagiarismdetection soft- ware.Ifapartofasubmittedmanuscript wastakenfromanotherpublication(e.g.fig- uresandtables),theauthorsmustobtain copyrightpermissionfromtheauthorofthe originalpublicationanditspublisher. Language ThepreferredlanguageofMedicinskiraz- gledi is Slovenian. The abstract and key wordsshouldbesubmittedinbothSlovenian andUSEnglish. authorship AsperICMJErecommendations,determi- nationofauthorshipisbasedonthefol- lowingfourcriteria: • substantialcontributionstotheconcep- tionordesignofthemanuscript;orthe acquisition,analysis,orinterpretationof data, • draftingofthemanuscriptorcritical revi- sionforimportantintellectualcontent, • finalapprovaloftheversiontobepub- lished,and • agreementtobeaccountableforallaspects ofthemanuscriptinensuringthatques- tionsrelatedtotheaccuracyorintegrity ofanypartofthemanuscriptareappro- priately investigatedandresolved. Alldesignatedauthorsofamanuscriptshould meetallaforementionedcriteriaforauthor- ship.Participationindataacquisitionalone isinsufficientformanuscriptauthorship. Anychangesintheauthorshipoftheman- uscriptaftersubmissionhavetobecon- firmedtotheeditorialboardinwritingby everyonelistedasauthorsintheoriginally submittedmanuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscriptsbasedonresearchinvolving humansoranimalsmustlistundermethods 131MedRazgl.2019;58(1): Guidelines for authors the approval of an appropriate ethical reviewboardwhichstatesthattheresearch was carried out in accordancewith the DeclarationofHelsinkiandotherimportant documentspertainingtotheethicsofbio- medicalresearch.Clinicaltrialsshouldbe registeredinoneofICMJE-approvedpub- lictrialsregistriesinaccordancewiththe WorldHealthOrganizationstandards;more informationregardingclinicaltrialregis- trationisavailableathttp://www.who.int/ ictrp/en/ Itismandatoryfortheauthorsofcase reports to obtain permission from the patient(or,ifthatisnotpossible,closerel- atives)beforesubmittingthecasereport. Permission is not required only if the authorscanguaranteethatthecasecannot beidentified. Authorsshoulddiscloseinformationon anypossibleconflictofinterest(financial, personal,academicetc.)thatcouldinfluence theobjectivityandvalidityofthemanu- script. Organization of the manuscript ManuscriptsshouldbeeditedusingMicro- softWord®orOpenOffice.orgsoftwareand submittedas .docor .docxfiles.Thefont shouldbeTimesNewRoman,size12 pt, with line spacing of 1.5 andmargins of 2.5cm.Thelengthofthemanuscriptshould not exceed 30 pages, including the first (title)pageandreferences.Themanuscript mustcontainafirstpage,abstractsandkey wordsinSlovenianandEnglishaswellas alistofreferences.Researcharticlesshould havethefollowingstructure:introduction, methods, results and discussion.Review articlesandcasereportscanbestructured differently,buthaveto includean intro- ductionandconclusions. First (title) page Thefirstpageshouldcarrythearticletitle inbothSlovenianandEnglish,fullnames oftheauthors(includingtheiracademicand professional titles), contact e-mail and addressoftheinstitution,instituteorclin- ictowhichtheworkshouldbeattributed. Thetitleshouldbeconcise,descriptive and notaffirmative(nosentences).Sourcesof financial support, equipment, drugs etc. shouldbestatedalongwiththedisclosure ofconflictsofinterest. Abstract and key words Thesecondpageshouldcontaintheabstracts in Slovenian and English. The abstracts shouldbebetween150and250wordsin length.Researcharticleabstracts should havethefollowingstructure:backgrounds, methods,resultsandconclusions.Review articleabstractsandcasereportabstracts shouldbeunstructured.Thepurposeofthe abstractistopresenttheaimoftheman- uscriptwhile recapitulating the content. Theabstractshouldnotcontainabbrevia- tions.Authorsmust listuptosevenkey words,whichsummarizethecontentofthe manuscript. Introduction Theauthorsshouldpresenttheproblemin abrief,yetstructuredway,proceeding from the general, broad context and already knownfacts,totheproblemitselfandits solutionswithin themanuscript (theso- calledfunnelstructure).Inresearcharticles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods Themethodschaptershoulddescribethe protocolauthorsusedtofindananswerto aproblemortotestthehypothesis.Protocol description should be precise enough to allowfortherepeatabilityoftheresearch. Authorshavetostatethetypeandmanu- facturer of the scientific equipment and chemicalsusedintheresearch.Methods andsoftwareusedforstatisticalanalysis havetobeclearlydescribed.Theapproval ofrelevantethicalcommitteesmustalsobe 132 Guidelines for authors stated(formoreinformationseechapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results Thetextoftheresultschaptershouldclear- ly statethemainfindings,withadditional details provided in tables and figures. Authorsshouldavoid repeating thedata fromthetablesandfiguresinthetext.They should provide exact P-values (at least threedecimalplaces). Discussion, conclusions Thepurposeofthediscussionisnottoreca- pitulateresults,buttointerpretthemand comparethemwithrelevantexistingpub- lications.Conclusions(inreviewarticlesor inclinicalcasereportstheyshouldform a separate chapter), are intended for the authorstodiscusstheimplicationsoftheir findings and possible considerations for futureresearch. Tables Tablesshouldbelogicallyinsertedintothe textandsequentiallynumbered.Eachtable hastobereferencedinthetextoftheman- uscript.Tablesshouldcontainatitlewith thesequentialnumberandanexplanation ofalltheabbreviationsandnon-standard unitsusedinthetable. Figures Figuresshouldbeprofessionallydesigned orphotographedandsubmittedindigital formandinprintquality(300DPI).Figures canbesubmittedasrastergraphics(.jpeg, .tiff,.png,.gifetc.)orasvectorgraphics(.ai, .eps,.cdretc.)Simpleschemescanbecre- atedusingMicrosoftWord®software.Letters, numbersorsymbolsshowninthefigures shouldbeclear,uniform,andlargeenough tobereadableoncethefigureisminimized. Figuresfromwhichtheidentityofthepatient canbedeterminedmustbeaccompaniedby writtenconsentofthepatient. Inthetext,everyfigurehastoberef- erenced.Aswellasbeinginsertedintothe appropriateplaceinthemanuscript,figures shouldbealsosubmittedasseparatefiles, withfilenamescontainingthesequential numberofthefigureandthenameofthe first author of the manuscript. Legends underthefiguresshouldcontainthesequen- tial number,figuretitleandtheinforma- tion necessary for the understanding of figurecontent.Figurestogetherwithaccom- panyinglegendsshouldbeunderstandable withoutreadingthebodytext.Allabbre- viationsinthefiguresmustbeexplained. Ifyouhaveanydoubtsaboutthetechnical adequacyoffigures,pleaseconsulttheedi- torial boardbeforesubmission. Units of measurement Allunitsofmeasurementusedintheman- uscriptshouldbestatedusingtheInter- nationalSystemofUnits(SI). Abbreviations Thechapterheadingsandabstractsshould notcontainabbreviations.Allnon-standard abbreviationsshouldbeexplainedinthefol- lowingway:thetermshouldbewrittenin fullthefirsttimeitappearsinthetext,fol- lowedbytheabbreviationinparentheses. Theexceptiontothisrulearestandardunits of measurement and abbreviations (3D, aids,AMP,ATP,cAMP,cGMP,CT,DNA,EKG, EUR,GMP,GTP,HIV,MRI,RNA,RTG,US, USA). References Everycitationorfactstatedinthetext,fig- uresortablesmustbesupportedwitharef- erence.References shouldbe listedwith sequentialArabicnumbersinparentheses beforethefullstoporcolon,writteninital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tionstyle).Thereferencenumbersincluded onlyinthefiguresandtablesshouldfol- lowthesamesequenceasinthetext.The sectionlistingallthereferencesappearing 133MedRazgl.2019;58(1): inthemanuscriptshouldbeincludedat the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/)shouldbeused.Journalnames should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/).The namesofthefirstthreereferencedauthors ofthemanuscriptshouldbestated,followed byetal. Examplesofcorrectreferenceformatting: Journalarticle PetekŠterM,ŠvabI.Bolnikissočasnimi boleznimivdružinskimedicini.MedRazgl. 2008;48(2):205–11. BajukStudenK,PreželjJ,KocjanT,etal. Mehanizmisrčno-žilneogroženostižensk ssindromompolicističnihovarijev.Zdrav Vestn.2009;78:129–35. PetittiDB,CrooksVC,BuckwalterJG,etal. Blood pressure levels before dementia. ArchNeurol.2005;62(1):112–6. Journalarticlewithorganizationasauthor AmericanDiabetesAssociation.Diabetes update.Nursing.2003;Suppl:19–20,24. Journalarticlevolumewithsupplement VeselS.SpremembenasrcupriKawasa- kijevibolezni.MedRazgl.2002;41Suppl 2: 139–43. ShenHM,ZhangQF.Riskassessmentof nickel carcinogenicity and occupational lungcancer.EnvironHealthPerspect.1994; 102Suppl2:275–82. Journalarticleissuewithsupplement PayneDK,SullivanMD,MassieMJ.Women's psychological reactions tobreast cancer. SeminOncol.1996;23(1Suppl2):89–97. Journalarticlewithtypeofarticleindicated ClementJ,DeBockR.Hematologicalcom- plicationsofhantavirusnephropathy(HVN) [izvleček].KidneyInt.1992;42:1285. JacksonB,FlemingT.Adrugiseffectiveif betterthanaharmlesscontrol[pismoured- ništvu].Nature.2005;434(7037):1067. Book AhčanU.Prvapomoč:priročnikspraktičnimi primeri.Ljubljana:RdečikrižSlovenije;2007. JenkinsPF.Makingsenseofthechestx-ray: ahands-onguide.NewYork:OxfordUniver- sityPress;2005. EyreHJ,LangeDP,MorrisLB. Informed decisions:thecompletebookofcancerdiag- nosis, treatment,andrecovery.2nded.Atlanta: AmericanCancerSociety;c2002. AdvancedLifeSupportGroup.Acutemedical emergencies:thepracticalapproach.London: BMJBooks;2001. Chapterina book MožinaM,JamšekM,ŠarcL,etal.Zastrupi- tve.In:KocijančičA,MrevljeF,ŠtajerD,eds. Internamedicina.Ljubljana:Litterapicta; 2005.p.1143–507. Rojko JL,HardyWD Jr. Feline leukemia virusandotherretroviruses.In:Sherding RG,ed.Thecat:diseasesandclinicalman- agement.NewYork:ChurchillLivingstone; 1989.p.229–332. KoneBC.Metabolicbasisofsolutetrans- port.In:BrennerBM,RectorFC,eds.Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conferenceproceedings FerreiradeOliveiraMJ,ed.Accessibility andqualityofhealthservices.Proceedings 134 Guidelines for authors ofthe28thMeetingoftheEuropeanWorking GrouponOperationalResearchAppliedto HealthServices(ORAHS);2002Jul28–Aug2; RiodeJaneiro,Brazil.Frankfurt(Germany): PeterLang;c2004. 10thInternationalPsoriasisSymposium; 2004Jun10–13;Toronto,ON.Chicago:Skin DiseaseEducationFoundation;2004. RiceAS,Farquhar-SmithWP,BridgesD,etal. Canabinoidsandpain.In:DostorovskyJO, CarrDB,KoltzenburgM,eds.Proceedings ofthe10thWorldCongressonPain;2002 Aug17–22;SanDiego,CA.Seattle(WA): IASPPress;c2003.p.437–68. Dissertationsandtheses,scientificreports ŠabovičM.Mehanizemfiziološkegainfar- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza vLjubljani;1992. Liu-AmbroseTY.Studiesof fall risk and bonemorphologyinolderwomenwithlow bonemass[doktorskodelo].Vancouver(BC): UniversityofBritishColumbia;2004. WeisbaumLD.Humansexualityofchildren andadolescents:acomprehensivetraining guideforsocialworkprofessionals[magi- strskodelo].LongBeach(CA):CaliforniaState University,LongBeach;2005. Legaldocuments Zakonozdravniškislužbi1999.Uradnilist RSšt.98/1999. Websites AMA:helpingdoctorshelppatients[inter- net].Chicago:AmericanMedicalAssociation; c1995–2007[citirano2007Feb22].Dose- gljivona:http://www.ama-assn.org/ Journalarticlesontheinternet PolgreenPM,DiekemaDJ,VandebergJ,et al. Riskfactorsforgroinwoundinfectionafter femoralarterycatheterization:acase-con- trolstudy.InfectControlHospEpidemiol [internet].2006[citirano2007Jan5];27(1): 34–7.Dosegljivona:http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Booksontheinternet KasperDL,BraunwaldE,FauciAS,etal., eds.Harrison'sonline[internet].16thed. Columbus(OH):McGraw-HillCompanies; c2006[citirano2006Nov20].Dosegljivona: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databasesontheinternet OnlineArchiveofAmericanFolkMedicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007Feb1].Dosegljivona:http://www.folk- med.ucla.edu/ JournalarticlesonCD-ROM,DVD,orDisk KauffmanCA,BonillaHF.Trendsinantibi- oticresistancewithemphasisonVRE.FPR [CD-ROM].1998;20(10). BooksonCD-ROM,DVD,orDisk KacmarekRM.Advancedrespiratorycare [CD-ROM].Verzija3.0.Philadelphia:Lip- pincottWilliams&Wilkins;c2000. ComputerprogramsonCD-ROM,DVD,orDisk MeaderCR,PriborHC.DiagnosisPro:the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM].Verzija6.0.LosAngeles:Med- TechUSA;2002. Forthcomingjournalarticles LakingG,LordJ,FischerA.Theeconomics ofdiagnosis.HealthEcon.Vtisku2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mittedviae-mailtoprispevki@medrazgl.si Thesubmissionshouldbeaccompanied byaLettertotheEditorstatingthetopic 135MedRazgl.2019;58(1): andmajorfindingsofthemanuscriptalong withcorrespondingauthor'sinformation(full name,phonenumberande-mailaddress). All submitted manuscripts must be accompaniedbytheAuthorshipandCopy- right Statement Form, with which the authorsconfirmthattheyfulfilltheICMJE criteria for manuscript authorship and that thecopyrightofallmaterialpublished is vestedinDruštvoMedicinskirazgledi. All authorsmustsignthestatementform and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkovaulica2,1000Ljubljana,Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authorshavebeenreceived.TheAuthorship andCopyrightStatementFormisavail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK Theeditorreviewseverysubmittedman- uscript.Acceptedmanuscriptsareforwarded toeditorialboardmembersfor technical editing.Themanuscriptsarethenreturned totheauthorsandsubsequentlyforward- edtopeerreviewers.Thepeerreviewprocess isconfidentialwithneithertheauthorsnor the peerreviewers being aware of each other'sidentity.Manuscriptsarealsoproof- readbyreadersforSlovenianandEnglish. Beforepublication, authors receivepage proofs.Theauthorsmustnotifytheedito- rialboardofanyprinterrorsinthepage proofsinthreeworkingdays,asnofurther correctionsarepossibleafterwards. Theeditorialboardconductsitsworkin accordancewiththeCommitteeonPubli- cationEthics(COPE)guidelines,whichare availableathttp://publicationethics.org/ Manuscriptswhichareco-authoredby theeditor-in-chief,editor,productionedi- torsormembersoftheeditorialboardare subjecttoCOPErecommendationsforan independentandunbiasedediting. Guidelinesformanuscriptauthorswere lastupdatedon23.3.2014andareavailable athttp://www.medrazgl.si 136 Guidelines for authors ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uRED NICA Tjaša Gortnar ODGOvORNI uREDNIK Anžej Hladnik TEHNIČNI uREDNIKI Maša Majcen, Jurij Martinčič, Samo Roškar, Gašper Tonin uRED NIš KI ODbOR Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Nik Krajnc, Irena Krapež, Anita Meglič, Jure Puc, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORjI Kristijan Armeni, Anja Draksler, Mateja Hočevar Gregorič, Lučka Zorko LEKTORjA ZA ANGLEšKI jEZIK Kristijan Armeni, Lucija Skarlovnik PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIjA NA NASLOvNICI Jurij Martinčič MEDICINSKE RAZGLEDE AbSTRAHIRAjO IN/ALI INDEKSIRAjO Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2019 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tjaša Gortnar MANAGING EDITOR Anžej Hladnik PRODuCTION EDITORS Maša Majcen, Jurij Martinčič, Samo Roškar, Gašper Tonin EDITORIAL bOARD Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Nik Krajnc, Irena Krapež, Anita Meglič, Jure Puc, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Kristijan Armeni, Anja Draksler, Mateja Hočevar Gregorič, Lučka Zorko READERS FOR ENGLISH Kristijan Armeni, Lucija Skarlovnik DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Jurij Martinčič MEDICINSKI RAZGLEDI IS AbSTRACTED AND/OR INDExED bY Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts SuPPORTED bY Faculty of Medicine, Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2019 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr19_1-naslov_naslov.qxd 21.3.2019 8:55 Page 2 LETNIK 58 šTEvILKA 1 MAREC 2019 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 58 š TEv ILK A 1 M A R EC 20 19 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 3 BiotechnologicalStrategiesinTreatmentofObesity –VeronikaCencen,JernejKovač, SimonHorvat,PrimožKotnik 13 Hyperkalemia –Etiology,ClinicalSignsandTreatment –PetraNovak,VanjaPeršič 23 AnatomyandClinicalSignificanceofAnterolateralKneeLigament –NikŽlak, LukaVitez,MarijaHribernik,MatejDrobnič 31 NovelApproachestoCardiacPacing –MarkJovanović,MartaCvijić 43 PercutaneousCoronarySinusReducerImplantation:a NewRefractoryAngina PectorisTreatmentMethod –ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc 55 VenomousSnakesinSlovenia –CompositionandActionofTheirVenoms – VidLeban,MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne 75 TonsillarDissectionTechniques –KlaraMihelič 83 HemophagocyticLymphohistiocytosis –NikKrajnc,JanezJazbec 93 PulmonaryLangerhansCellHistiocytosisandPassiveSmoking:a Review anda CaseReport –MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman 101 FatEmbolismSyndromeandCaseReport –AljaGabrilo,PrimožGradišek 111 DiagnosticChallenge 115 News 123 ListofGraduatedStudents 131 GuidelinesforAuthors 3 Biotehnološkipristopizazdravljenjedebelosti –VeronikaCencen,JernejKovač, SimonHorvat,PrimožKotnik 13 Hiperkaliemija –vzroki,kliničnaslikainzdravljenje –PetraNovak,VanjaPeršič 23 Anatomijainkliničnipomenanterolateralnevezikolenskegasklepa –NikŽlak, LukaVitez,MarijaHribernik,MatejDrobnič 31 Novejšeoblikeelektrostimulacijesrca –MarkJovanović,MartaCvijić 43 Perkutanavstavitevzmanjševalcapretokaskozikoronarnisinus:novametoda zdravljenjaodporneanginepektoris –ČrtLangel,MihaMrak,MatjažBunc 55 Strupenekačev Sloveniji–sestavaindelovanjenjihovegastrupa –VidLeban, MiranBrvar,IgorKrižaj,AdrijanaLeonardi,KatarinaČerne 75 Tehnikeodstranitvenebnic –KlaraMihelič 83 Hemofagocitnalimfohistiocitoza –NikKrajnc,JanezJazbec 93 PljučnahistiocitozaLangerhansovihcelicinpasivnokajenje-pregledliterature inkliničniprimer –MajaBadovinac,BarbaraSalobir,MarjetaTerčelj-Zorman 101 Sindrommaščobneembolijeinprikazprimera –AljaGabrilo,PrimožGradišek 111 Diagnostičniizziv 115 Novice 123 Seznamdiplomantov 125 Navodilaavtorjem 131 GuidelinesforAuthors mr19_1-naslov_naslov.qxd 21.3.2019 8:55 Page 1