150 DIHALA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3214 Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa Treatment with biologics in severe asthma and chronic rhinosinusitis Sabina Škrgat,1,2 Tanja Košak Soklič,2,3 Jure Urbančič,2,3 Mihaela Zidarn2,4 Izvleček Med pogoste kronične vnetne bolezni zgornjih in spodnjih dihalnih poti sodijo alergijski rinitis, kronični rinosinuzitis in astma. Bolezni so znotraj enotne dihalne pot med seboj epidemiološko in patofiziološko povezane. Pri večini bolnikov z astmo lahko preodzivnost in obstrukcijo dihalnih poti nadzorujemo z zdravili. Bolnike s kroničnim rinosinuzitisom z nos- nimi polipi zdravimo z lokalnimi glukokortikoidi, sistemskimi antibiotiki v podaljšanem odmerjanju, pulzno s sistemskimi glukokortikoidi in kirurško. Slab nadzor bolezni zgornjih dihal lahko povzroči poslabšanje bolezni spodnjih dihal, saj jih v okviru enotne dihalne poti razumemo kot eno funkcionalno enoto. S pomočjo bioloških označevalcev je treba bolnike z astmo in/ali kroničnim rinosinuzitisom z nosnimi polipi razdeliti v endotipe. Z endotipizacijo bi utegnili v prihodnosti razkriti tudi patofiziološko ozadje bolezni in napovedati odziv na zdravljenje. Huda astma in hud kronični rinosinuzitis sta stanji, ko bolnikovih težav, kljub skrajnim oblikam zdravljenja, ne uspe več nadzorovati, sistemsko zdravljenje z glukokor- tikoidi pa povzroča obolevnost zaradi njihovih neugodnih učinkov. Biološka zdravila so protitelesa, ki predstavljajo bolj usmerjen način zdravljenja težkega rinosinusitisa z nosnimi polipi in težke astme. Vsako biološko zdravilo je tarčno zdra- vilo, ki zavira samo določene dele vnetne poti, zato gre za personalizirano zdravljenje bolezni dihalnih poti. Na aktivnost posameznih poti sklepamo iz klinične slike in nekaterih bioloških označevalcev. Dragoceno bi bilo zgodnje prepoznavanje dejavnikov in bioloških označevalcev ugodnega odziva, kar bi omogočilo hitrejšo in lažjo odločitev o načinih zdravljenja. Abstract The concept of the common airway is a paradigm shift in the understanding of common diseases such as allergic rhini- tis, chronic rhinosinusitis and asthma. These clinical entities share common epidemiology and probably some patho- physiological cornerstones. In asthma, airway obstruction and hyperresponsiveness can be well-controlled by local Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Interna Klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija 2 Medicinska Fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 Klinični oddelek za otorinolaringologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 4 Klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik, Golnik, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Sabina Skrgat, e: sabina.skrgat@gmail.com Ključne besede: biološka zdravila; astma; kronični rinosinuzitis; breme oralnih glukokortikoidov; imunopatogeneza Key words: biologicals; asthma; chronic rhinosinusitis; oral glucocorticoid load; immunopathogenesis Prispelo / Received: 11. 1. 2021 | Sprejeto / Accepted: 31. 5. 2021 Citirajte kot/Cite as: Skrgat S, Košak Soklič T, Urbančič J, Zidarn M. Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa. Zdrav Vestn. 2022;91(3–4):150–60. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3214 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3214 doi 11.1.2021 date-received 31.5.2021 date-accepted Respiratory system Dihala discipline Professional article Strokovni članek article-type Treatment with biologics in severe asthma and chronic rhinosinusitis Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa article-title Treatment with biologics in severe asthma and chronic rhinosinusitis Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa alt-title biologicals, asthma, chronic rhinosinusitis, oral glucocorticoid load, immunopathogenesis biološka zdravila, astma, kronični rinosinuzitis, breme oralnih glukokortikoidov, imunopatogene- za kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2022 91 3 4 150 160 name surname aff email Sabina Škrgat 1,2 sabina.skrgat@gmail.com name surname aff Tanja Košak Soklič 2,3 Jure Urbančič 2,3 Mihaela Zidarn 2,4 eng slo aff-id Department of Pulmonary Diseases and Allergy, Division of Internal Medicine, University Medical Centre, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Interna Klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Medicinska Fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 2 Department of otorhinolaringology and cervicofacial surgery, University Medical Centre, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za otorinolaringologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 University Clinic of Respiratory and Allergic Diseases Golnik, Golnik, Slovenia Klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik, Golnik, Slovenija 4 151 STROKOVNI ČLANEK Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa 1 Uvod Dihalna pot, ki jo arbitrarno delimo na zgornja in spodnja dihala, ima mnoge skupne anatomske in imu- nološke lastnosti. Vnetne bolezni, ki prizadenejo zgornja in spodnja dihala, imajo pogosto podobno imunopato- fiziološko osnovo, katere posledica je kronično vnetje. Zdravila, usmerjena v zdravljenje imunsko pogojenega vnetja, so uporabna za zdravljenje bolezni zgornjih in spodnjih dihalnih poti. Astmo in kronični rinosinuzitis vse bolj pojmujemo kot sindrom z več podtipi, ki jih opredeljujejo predvsem imunopatofiziološki mehanizmi. Fenotip opiše vidne in merljive značilnosti, ki temeljijo na izražanju genotipa in medsebojnem delovanju z okoljem. Nova spoznanja o imunopatofiziologiji astme in kroničnega rinosinuziti- sa z nosnimi polipi pa so omogočila opredelitev njunih endotipov na podlagi prevladujočih mediatorjev vnetja in vnetnic ter odziva na zdravila (1). Pomemben pre- mik v smeri personaliziranega zdravljenja (angl. perso- nalized medicine) astme in kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi je omogočil razvoj bioloških zdravil, ki so usmerjena v ključne imunopatofiziološke mehaniz- me. Biološka zdravila so omogočila zdravljenje, ki je bolj prilagojeno podskupinam bolnikov v okviru posamezne diagnoze. Astma in kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi sta povezani bolezni (2). Ker se obe bolezni zelo verjetno pričneta že dolgo časa, preden jih kot polno izražene tu- di diagnosticiramo, so na nosne simptome bolniki tako navajeni, da jih v pogovoru z zdravnikom niti ne ome- nijo, če jih o tem usmerjeno ne sprašujemo (3). Eozi- nofilno vnetje spodbujajo limfociti Th2, limfoidne celice naravne odpornosti tipa 2 (angl. Type 2 innate lymphoid cells,ILC2) in citotoksični limfociti tipa 2 (4). Aktivira- jo jih citokini, ki izvirajo iz epitela kot odziv na različne dražljaje iz okolja. Za visoko vnetje T2 je značilno pre- vladovanje eozinofilcev, pri nizkem vnetju T2 lahko pre- vladujejo nevtrofilci ali pa je vnetnic malo (1). V preglednem članku opisujemo mehanizme glucocorticoid therapy. Chronic rhinosinusitis with nasal polyps is treated by local glucocorticoids, prolonged systemic antibiotic administration, systemic glucocorticoid pulses and surgery. Suboptimal management of the disease in the up- per airways can also lead to worsening of the condition in the lower airways. Patients with severe asthma and chronic rhi- nosinusitis with nasal polyps have persistent uncontrolled symptoms despite maximal treatment; however, receiving sys- temic glucocorticoids carries a growing risk for long-term side effects. Biologicals are the latest, next-generation treatment used in asthma and chronic rhinosinusitis with nasal polyps. These antibodies target only specific inflammation pathways. Therefore, they represent essentially personalized medicine. Different pathways seen in upper and lower airway diseases can be recognized by characteristic biomarkers. Ideally, early endotypization would help us select the particular type of endotype tailored treatment as quickly as possible. delovanja bioloških zdravil, ki so zaenkrat na voljo za zdravljenje eozinofilnega vnetja T2 dihalnih poti in pre- dloge za njihovo izbiro ter opisujemo potencialne tarče za biološka zdravila v prihodnosti. 2 Huda astma Astmo označuje kronično vnetje dihalnih poti, ki se klinično kaže s preodzivnostjo in variabilno obstrukcijo dihalnih poti. Pri večini bolnikov lahko astmo uredimo s pravilnim naborom inhalacijskih zdravil, ki naj vselej vključuje inhalacijske glukokortikoide (5,6). Pri okoli 5 % ljudi pa astma izrazito neugodno poteka in ostane neurejena, kljub temu, da se bolniku predpišejo visoki odmerki inhalacijskih glukokortikoidov (IGK) in dol- godelujočih bronhodilatatorjev (angl. Long Acting Beta Agonists, LABA) in jih ti vestno jemljejo. Hudo astmo opredeljujejo priporočila Evropskega respiratornega združenja Aameriškega torakalnega združenja (ERS / ATS) z naslednjimi merili (7): • Diagnoza astme je nedvomno potrjena. • Pridružene bolezni so čim bolj obvladane. • Bolnik prejema velike odmerke IGK in/ali sistemske glukokortikoide več kot 2-krat letno za ureditev simp- tomov astme. Pri pojmovanju velikih odmerkov upo- števamo priporočila ERS/ATS, razvidna v Tabeli 1. • Bolniku se stanje hitro poslabša, če poskusimo zmanjšati jemanje sistemskih glukokortikoidov ali če poskusimo zmanjšati visoke odmerke IGK. V primerjavi z bolniki z urejeno boleznijo se bolniki s hudo astmo pogosto obravnavajo v bolnišnici, imajo stranske učinke sistemskih glukokortikoidov (OGK) in slabo kakovost življenja (8). V zadnjih letih smo doživeli pomemben napredek pri razumevanju kompleksne patofiziologije astme. To pa je privedlo do razvoja novih možnosti pri zdravljenju hude astme. Za bolnike, pri katerih astme ni možno optimalno 152 DIHALA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3214 urediti na primarni in sekundarni ravni, je primerna obravnava v specializiranih enotah, vključno z oceno primernosti za uvedbo sodobnih načinov zdravljenja. Ta vključujejo biološka zdravila in bronhialno termoplasti- ko (9,10). Astma je heterogena bolezen z več fenotipi, ki imajo v ozadju različne patofiziološke mehanizme in endotipe (11-14). Pri opredelitvi endotipa v osnovi lo- čimo »astmo T2« in »astmo ne-T2«, ki se razlikujeta po izražanju citokinov. Astmo T2 označuje vnetje tipa 2, pri katerem sodelujejo interlevkini IL-4, IL-5, IL-13, posre- dujejo pa ga CD4+ celice T pomagalke 2 (angl. T hel- per cells 2-Th2), prirojene limfoidne celice tipa 2 (angl. innate lymphoid cells type 2, ILC-2) in CD8+ citotoksič- ne celice T tipa 2 (Tc2) (4,15). Zato se je v zadnjem času tudi terminologija poimenovanja endotipa spremenila iz endotipa Th2 v endotip astme T2. Bistvo zdravljenja je vplivanje na natančno določene citokine in poti, kjer ti citokini igrajo ključne vloge. Pri obravnavi bolnika torej iščemo specifične tarče, na katere usmerimo biološko zdravljenje. Govorimo o personaliziranem zdravljenju (angl. personalized medicine) hude astme (16). 2.1 Pristop k bolniku z astmo T2 Vnetje T2 oziroma endotip je prisoten pri več kot po- lovici bolnikov s hudo astmo (16). Pri tem endotipu pri- haja do interakcije med vdihanimi alergeni, mikrobi in onesnaževalci okolja na eni stani ter epitelom dihalnih poti na drugi strani. Ta interakcija aktivira prirojeni imunski odziv, izločanje mediatorjev (alarminov), kot so timični stromalni limfopoetin (TSLP), IL-25 in IL-33. Ta proces v nadaljevanju preko celic Th2, ILC2 in Tc2 spro- ži tip vnetja T2. Citokini IL-4, IL-5 in IL-13 privabljajo in aktivirajo bazofilce, eozinofilce ter mastocite, tvorijo IgE iz limfocitov B, aktivirajo se mukozne žleze, pri tem pa se krčijo gladke mišice dihalne poti. Klinična posle- dice tega imunopatofiziološkega procesa so: bronhokon- strikcija, preodzivnost dihalnih poti, nastajanje sluzi v dihalni poti in preoblikovanje dihalnih poti (17,18). Astma T2 vključuje alergijsko in nealergijsko eozi- nofilno astmo. Čeprav za alergen specifični procesi IgE igrajo pomembno vlogo pri alergijski astmi, igrajo cito- kini T2 prevladujočo vlogo ob vnetju pri nealergijski eo- zinofilni astmi. Eozinofilci v izkašljaju in krvi, serumski IgE, dušikov oksid v izdihanem zraku (NO) so prepoz- nani označevalci vnetja T2, ki nam pomagajo pri izbiri in napovedi odziva na biološka zdravila (19). 2.2 Biološki označevalci in kazalci astme T2, uporabni v klinični praksi Citokinov, ki so vpleteni v patofiziologijo vnetja T2, v klinični praksi ne merimo. Biološki označevalci, ki jih merimo, morajo biti enostavno merljivi in dostopni. Ključno je, da potem iz njihove prisotnosti sklepamo na aktivnost določene patofiziološke poti in tako oprede- limo endotip astme pri posameznem bolniku. To je t.i. personalizirani pristop k bolniku z astmo, ki je temelj pravilne izbire zdravljenja za bolnika (16). 2.2.1 Ocena krvne eozinofilije Preverjanje stopnje krvne eozinofilije je enostaven način določanja prisotnosti profila astme T2. Ocena eo- zinofilije v krvi je zelo dober posnetek vnetja na ravni dihalne poti. Citokini iz profila T2 namreč spodbujajo preživetje in dozorevanje eozinofilcev. Le-te bi lahko merili tudi v induciranem izkašljaju. Eozinofilija v in- duciranem izkašljaju namreč zanesljivo napove izraža- nje vnetnega profila T2 (20). Ker je tehnični postopek za pridobitev ustreznega vzorca in izvida zahteven, široka uporaba te preiskave ni možna. Prihrani se le za speci- alizirane centre. Stopnja krvne eozinofilije med 250 do 300 celic/mikroL kaže na prag, ki ločuje med astmo T2 in ne-T2 (20-23). Pri oceni krvne eozinofilije je potrebno vselej preve- riti, ali je bolnik doslej prejemal sistemske glukokorti- koide. Slednji v krvi namreč povsem zabrišejo eozinofi- lijo. Pri najtežjih oblikah astme, ko bolnik prejema tudi Legenda: ERS – Evropsko Respiratorno združenje (angl. European Respiratory Society); ATS – Ameriško Torakalno Združenje (angl. American Thoracic Society); CFC – klorofluorokarbon; HFA – hidrofluoroalkan; GINA – angl. Global Initiative for Asthma. Inhalacijski glukokortikoid Dnevni odmerek (mcg) ERS/ATS Dnevni odmerek (mcg) GINA beklometazon ≥ 2000 prah ali ≥ 1000 aerosol ≥ 1000 CFC ali ≥ 400 HFA budezonid ≥ 1600 ≥ 800 ciklosonid ≥ 320 ≥ 320 flutikazon propionat ≥ 1000 ≥ 500 prah ali ≥ 500 aerosol flutikazon furoat (prah) 200 mometazon ≥ 800 ≥ 400 Tabela 1: Veliki odmerki IGK (inhalacijski glukokortikoidi) pri odraslih bolnikih. Povzeto po priporočilih ERS/ATS, 2014 (7) in priporočilih GINA, 2021 (5). 153 STROKOVNI ČLANEK Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa sistemske glukokortikoide, je korelacija med krvno eo- zinofilijo in sluznično eozinofilijo na ravni dihalne po- ti zato slaba (24). To pomeni, da bolnik ob prejemanju sistemskih glukokortikoidov v krvi nima eozinofilcev, so pa lahko prisotni v sluznici dihalne poti. Če nismo pozorni, pri bolniku napačno opredelimo, da gre za astmo tipa ne-T2 in ga tako prikrajšamo za zdravljenje. Ocena krvne eozinofilije zaenkrat predsta- vlja najbolj enostaven način preverjanja prisotnosti vne- tja T2 oz. ločevanja med astmo T2 in ne-T2. 2.2.2 NO (dušikov oksid) v izdihanem zraku Če je epitel dihal izpostavljen IL-13 in IL-5, izloča in- ducibilno NO sintazo (iNOS), ta pa spodbudi nastajanje NO, ki ga lahko izmerimo v izdihanem zraku (FeNO). To je neinvazivna meritev, ki se opravi po standardiziranem postopku (25). Podatki glede značilne koncentracije, ki že kaže na vnetje T2, niso zelo čvrsti; FeNO > 50 ppb pri odraslih in >35 ppb pri otrocih pomenijo eozinofilno vnetje na ravni dihalne poti. Meritve FeNO pa je treba dejansko gledati v širšem kontekstu celotne klinične slike bolnika: tako npr. povišane vrednosti preko 45 ppb kažejo tudi na bolnikovo slabše sodelovanje pri zdravljenju z inhalacijskimi gluko- kortikoidi (26). Prav tako obstajajo poročila o zmanjša- nju pogostosti poslabšanj astme pri nosečnicah in posa- meznikih z več kot enim poslabšanjem astme na leto, če titriramo odmerek inhalacijskih glukokortikodov z upo- števanjem meritve FeNO v izdihanem zraku (27,28). Zadnja priporočila za obravnavo bolnika s težko ob- liko astme (5,6) opredeljujejo možnost vnetja T2 že pri bolnikih, ki imajo FeNO > 20 ppb. Tukaj upoštevamo, da gre za bolnike, ki prejemajo visoke odmerke inhalacij- skih glukokortikodov ali celo dnevne odmerke sistem- skih glukokortikoidov. FeNO v izdihanem zraku torej tolmačimo v širšem kontekstu, spremljanje dinamike pa nam pove veliko več kot ena sama meritev. Tako npr. biološka zdravila iz skupin anti IgE in anti IL4/13 znižu- jejo FeNO. Če je FeNO kot biološki označevalec izhodno povišan, je v tem primeru npr. lahko napovedni dejavnik ugodnega odziva na biološko zdravljenje z zdravili teh skupin (23,29). Meritev NO v izdihanem zraku pomeni dodano vrednost v primerih, ko sumimo na astmo T2, čeprav je stopnja krvne eozinofilije nizka. 2.2.3 Celokupni IgE Koncentracije IgE zdravniki v klinični praksi večkrat določajo, da bi z namenom opredelili atopijski status. V resnici pa je vloga IgE kot napovednika vnetja T2 v di- halnih poteh omejena in ni vezana le na atopijski status, saj imajo citokinski profil T2 lahko tudi neatopiki (30). Celokupni IgE so tudi šibek biološki označevalec za opredelitev ugodnega odziva na zdravljenje z anti IgE. Verjetno bi bile meritve lokalnih IgE v dihalni sluzni- ci uporaben označevalec, vendar pa v klinični praksi to nikjer ni dosegljivo (31). Specifična protitelesa IgE proti alergenom okolja ka- žejo na senzibilizacijo za določeni alergen. V klinični praksi je potem potrebno presoditi, ali je odkrita sen- zibilizacija tudi klinično pomembna. To pomeni, da odkrijemo povezavo med senzibilizacijo, izpostavitvijo alergenu in slabšanjem simptomov alergijskega rinitisa in/ali astme (32). 3 Alergijska astma Alergijska astma je bolezen, povezana s klinično pomembno senzibilizacijo za aeroalergene, ki povzroči simptome astme in vnetje v dihalnih poteh. Gre za po- sredovano vnetje T2. Alergijska astma se navadno začne v otroštvu; bole- zen v tem zgodnjem obdobju lahko spremljata atopijski dermatitis in alergijski rinitis (33). Vdihavanje aeroalergena povzroči akutno bronhokonstrikcijo, ki sproži takojšnjo fazo astmatskega odziva. Temu sledi vnetni imunski odziv, ki povzroči po- zno (odloženo) fazo astmatičnega odziva (1). Alergijska astma je verjetno najpogostejši fenotip astme. Okrog 80 % otrok in 50 % odraslih z astmo ima alergijsko komponento te bolezni. Pogosta je tudi dru- žinska anamneza astme (34). Alergijska senzibilizacija za aeroalergene se navadno zgodi po drugem letu starosti, zato prevalenca alergij- ske astme narašča v otroštvu in adolescenci. V etiopa- togenezo je vključen imunski odziv na virusno okužbo in aeroalergene v zgodnjem otroštvu, tveganje pa se še poveča pri otrocih z okužbami dihal v prvem letu in z atopijo. Alergijska astma je pogosto trajna in se nadaljuje v odraslo dobo (35,36). Pri nekaterih bolnikih se v odrasli dobi alergijska astma pokaže v težki obliki. Anamneza je ključne- ga pomena pri začetni opredelitvi glede diferencialne diagnoze. 4 Eozinofilna, nealergijska astma Nealergijska eozinofilna astma je fenotip astme, ki nastane v odrasli dobi. Značilno se pojavi v 4. ali 5. desetletju življenja. Označuje ga eozinofilno vnetje T2 154 DIHALA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3214 v dihalnih poteh, ki vztraja kljub zdravljenju z inhala- cijskimi glukokortikoidi. Astma običajno že od samega začetka težje poteka, obstaja še težnja za razvoj preobli- kovanja dihalne poti in trajne obstrukcije, pri čemer z bronhodilatatorjem ne dosežemo več normalizacije pljučne funkcije. Poslabšanja bolezni so pogosta, tako da bolniki velikokrat prejemajo sistemske glukokortikoide. Bolniki tako nosijo precejšnje glukokortikoidno breme in stranske učinke zdravljenja s sistemskimi glukokorti- koidi. Značilno pridruženo stanje pri eozinofilni nealer- gijski astmi je eozinofilni kronični rinosinusitis z nosni- mi polipi, ki ima najtežji potek ter številna poslabšanja. Posebna, klinično hujša podskupina so bolniki z into- leranco na aspirin in nesteroidne antirevmatike (37,38). 5 Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi (KRSzNP) je kronično vnetje sluznice nosu in obnosnih votlin, ki traja več kot 12 tednov. Endoskopsko ugotovimo nosne polipe obojestransko v srednjih nosnih hodnikih, lah- ko z gostim izcedkom. Računalniškotomografski (CT) ali magnetnoresonančni (MRI) znaki so zadebeljena sluznica sinusov in zapora osteomeatalnih kompleksov. Značilni simptomi KRSzNP so mukopurulentni izce- dek, zamašenost nosu in delna ali popolna izguba vo- njanja, lahko tudi obrazna bolečina ali pritisk v predelu obnosnih votlin (39,40). Bolnike s KRSzNP zdravimo z glukokortikoidi za nos, sistemskimi glukokortikoidi v obliki kratkega pulznega zdravljenja do 2-krat letno, sistemskimi antibiotiki v podaljšanem odmerjanju, ki- rurško pa z endoskopskim posegom in z intenzivnim izpiranjem nosu in sinusov s fiziološko raztopino v veli- ki količini, da bi odstranili vnetne presnovke iz nosu in obnosnih votlin (39). 5.1 Eozinofilni KRSzNP Pomnoženi in aktivirani degranulirani sluznični eo- zinofilni granulociti, ki jih je več kot 10 na polje visoke povečave (angl. high power field, HPF), so značilni za eozinofilni KRSwNP, ki ga običajno spremlja eozinofil- na astma z začetkom v odrasli dobi. Bolniki imajo težje simptome, slabšo kakovost življenja, neustrezen imun- ski odziv, akutne virusne okužbe in pogoste bakterijske superinfekcije ter zato ponovna poslabšanja tudi po en- doskopskem kirurškem zdravljenju (41-45). Gre za vnetje tipa 2, kjer sodelujejo celice Th2 in ILC2 (46-48), pom- nožene in aktivirane pa so tudi dvojno negativne (CD4– CD8–) celice T, ki so prav tako sposobne izločati vnetne mediatorje tipa 2 (49,50). Sluznica je pri eozinfilnem KRSzNP infiltrirana z limfociti in eozinofilci. Značilno je remodeliranje mukoznih žlez s hiperplazijo, zadebeljeno bazalno membrano, ploščatocelično metaplazijo, izgubo migetalk in submukoznim edemom. 5.2 Hud KRSzNP Vsaj 20 % bolnikov ima kljub ustreznemu zdravlje- nju z zdravili in kirurškemu zdravljenju hud KRSzNP z vztrajajočimi motečimi hudimi simptomi z oceno 5 ali več na vizualni analogni lestvici (angl. visual analogue scale, VAS) od 0 do 10 (0 stanje brez simptomov in 10 stanje z nevzdržnimi simptomi) ter endoskopskimi zna- ki. Ti bolniki imajo zaradi KRSzNP pomembneje slab- šo kakovost življenja, ki jo zaznamo tudi z vprašalniki o kakovosti življenja, kot je Sino Nasal Outcome Tes 22 (SNOT-22), prirejen in validiran tudi za slovenske bolnike (51). Hkrati imajo pogosta poslabšanja tudi po endoskopski operaciji in potrebujejo vsaj 2-krat letno sistemski glukokortikoid, pogosteje pa tudi ponovne ki- rurške posege (52,53). 6 Biološka zdravila 6.1 Biološka zdravila, usmerjena proti IgE Omalizumab je humanizirano monoklonsko pro- totelo anti IgE (mAb), ki je bilo prvo biološko zdravilo za zdravljenje hude astme. V Sloveniji je na trgu od leta 2009. Uporablja se za zdravljenje hude alergijske astme, pri kateri igrajo ključno vlogo protitelesa IgE. Po izpo- stavitvi alergenu namreč pride do neustreznega odziva imunskega sistema na antigen. V procesu senzibilizacije so limfociti B spodbujeni k tvorbi specifičnih protiteles IgE, za kar so potrebne celice pomagalke CD4+ limfo- citov T, ki tvorijo IL-4. Protitelesa IgE krožijo v krvi in se vežejo na mastocite in bazofilce. Ponovna izposta- vitev alergenu v vdihanem zraku povzroči sproščanje predpripravljenih mediatorjev iz mastocitov. Posledica je takojšnja alergijska reakcija v dihalnih poteh. Sledi tvorba lipidnih mediatorjev in sproščanje citokinov, kar povzroči počasneje potekajočo vnetno ali pozno fazo, ki jo označuje kopičenje nevtrofilcev, eozinofilcev in mak- rofagov. Omalizumab prepreči vezavo bolnikovih IgE na mastocite in bazofilce, ker zasede mesta na protite- lesih IgE, s katerimi se ta vežejo na receptorje z visoko afiniteto FceRI na mastocitih in bazofilcih. Posledica je manjše sproščanje vnetnih mediatorjev in tako zmanj- šan alergijski odziv (54,55). Omalizumab je učinkovit tako pri hudi alergijski astmi (56) kot pri neurejenem alergijskem rinitisu (57). Klinične študije so pokazale, da 155 STROKOVNI ČLANEK Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa omalizumab lahko zmanjšuje število poslabšanj astme tufi zaradi virusnih okužb. Kaže, da je klinični odziv na zdravljenje povezan s pospešenim nastajanjem interfe- rona (IFN), kar dovoli možnost spremenjeniti protiviru- sni učinek (58). Klinični učinki omalizumaba so povzeti v Tabeli 2. Če se po prvih 16 tednih izkaže za neučinko- vitega, ga lahko brez vmesnega premora zamenjamo za drugo biološko zdravilo (59). Osnovna dejstva pri uvajanju omalizumaba pri bol- niku s hudo alergijsko astmo (5,6) so: • Registriran je za bolnke s hudo alergijsko astmo. • Celotni IgE mora biti med 30–1500 IU/ml. • Večji klinični učinek pričakujemo, kadar je NO večji od 20 ppb in krvna eozinofilija preko 260 celic/mi- kroL. • Vnese se podkožno na 2 ali 4 tedne (glede na koncen- tracijo cIgE in telesno težo). • Uspešnost kliničnega odgovora se oceni po približno 4 mesecih. • Pri spremljanju učinkovitosti ne merimo koncentra- cij IgE. Bazalni periostin in prosti IgE sta sicer bio- loška označevalca učinkovitosti omalizumaba (60), vendar ju v klinični praksi ne merimo. • Možnost anafilaksije je 0,1–0,2 %, zato naj ima bolnik pri sebi set za samopomoč. • Bolnika opazujemo 2 uri v času prvih 3 aplikacij, kas- neje 30 minut. Če bolnik zdravilo dobro prenaša, si ga lahko daje tudi sam v domačem okolju s posrednim nadzorom. 6.2 Biološka zdravila, usmerjena proti citokinu IL-5 (mepolizumab, reslizumab) in proti receptorju za citokin IL-5 (benralizumab), pri težki eozinofilni nealergijski astmi IL-5 (interlevkin 5) je citokin, ki sodeluje pri zorenju eozinofilcev in njihovem izplavljanju iz kostnega mozga, privabljanju v sluznico, aktiviranju ter preživetju eozi- nofilcev. Z inhibiranjem te poti zdravila iz skupine anti IL-5 zmanjšujejo eozinofilno vnetje v bronhialni sluzni- ci (40). Mepolizumab in reslizumab sta protitelesi, ki se vežeta na IL-5 in preprečita, da bi se IL-5 vezal na svoj receptor na eozinofilcih. Benralizumab se veže na alfa podenoto receptorja za IL-5 na eozinofilcih in bazofil- cih. IL-5 se tako ne more vezati na svoj receptor. Poleg tega benralizumab deluje na celice ubijalke (angl. natural killer cells); končni izid je apoptoza eozinofilcev (61). Pričakuje se boljši klinični odziv teh zdravil pri izra- zitejši eozinofiliji, višjem številu poslabšanj v preteklem letu in odvisnosti od sistemskih glukortikoidov. Zdravila iz skupine anti IL-5, ki so registrirana za zdravljenje hude eozinofilne astme: • Mepolizumab – daje se podkožno, 100 mg 1-krat na 4 tedne. Mejna krvna eozinofilja znaša 150/300 celic/ mikroL ali več. Možnost, da si ga bolnik daje sam na domu. • Reslizumab – daje se v veno 3 mg/kg 1-krat na 4 te- dne. Mejna krvna eozinofilija znaša 400 celic/mikroL ali več. Legenda: KRSzNP – Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi; HPF – na polje visoke povečave (angl. high power field). Klinični kazalci Verjetnost vnetja T2 Diagnosticiranje tkivna eozinofilija nad 10 eozinofilcev/HPF zagotovo vnetje T2 histološko, klinično (biopsija) aspirinska intoleranca zagotovo vnetje T2 klinično bilateralni KRSzNP brez soobolevnosti Velika klinično, endoskopsko alergijska senzibilizacija zelo velika klinično enkrat ali večkrat letno potreba po sistemskem glukokortikoidu zelo velika klinično obojestranski KRSzNP brez soobolevnosti velika klinično Biološki označevalci Verjetnost vnetja T2 Diagnosticiranje eozinofilija v krvi > 150 zelo velika laboratorijsko povišani serumski poliklonalni IgE zelo velika laboratorijsko serumski IgE proti stafilokoknem enterotoksinu zagotovo vnetje T2 laboratorijsko Tabela 2: Hud kronični rinosinusitis z nosnimi polipi: kazalci vnetja tipa 2. Povzeto po Cardell LO, et al., 2020 (63). 156 DIHALA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3214 • Benralizumab – daje se podkožno, 30 mg na 4 tedne 3-krat zapored, nato na 8 tednov. Mejna krvna eozi- nofilija znaša 300 celic/mikroL ali več. Možnost, da si ga bolnik daje sam na domu. 6.3 Anti-IL-4/IL-13 Dupilumab je protitelo, katerega tarča je receptor IL- 4 alfa. Blokira delovanje tako IL-4 kot tudi IL-13, torej dveh ključnih citokinov, ki vzdržujeta zorenje limfocitov B in nastajanje IgE, privabljata vnetne celice, stimulirata hiperplazijo mukoznih žleznih celic (čašic) v sluznici in tvorbo sluzi, spodbujata zadebelitev bazalne membrane, odlaganje fibrina (tvorbo nosnih polipov) in kolagena (fibrozo). IL-4 in IL-13 modulirata pretirano odzivost dihalnih poti in sčasoma njihovo preoblikovanje. Posle- dica tega je slabša učinkovitost standardnega zdravljenja (z bronhodilatatorji in glukokortikoidi) (62). Ključni klinični učinki pri bolnikih z astmo so pov- zeti v Tabeli 2. Il-13 in Il-4 sta udeležena pri sintezi iNOS (inducibilna NO sintaza), zato je povišan NO v izdiha- nem zraku napovednik ugodnega odziva na dupilumab. Kandidati za zdravljenje z dupilumabom so tudi bolniki s hudim kroničnim rinosinusitisom z nosnimi polipi, ki so že bili endoskopsko operirani na sinusih in izpol- njujejo 3 od naslednjih 5 meril: • pozitivni kazalci vnetja tipa 2 (Tabela 2) (63); • potrebujejo vsaj enkrat na leto pulzno zdravljenje s sistemskim glukokortikoidom ali pa so zanje sistem- ski glukokortikoidi kontraindicirani; • pomembno slabša kakovost življenja (SNOT-22 > 40); • izguba vonjanja; • spremljajoča astma. Bolniki, ki niso kandidati za endoskopsko kirurško zdravljenje, morajo imeti izpolnjene 4 od prej naštetih 5 meril (64). Bolniki niso kandidati za kirurško zdravlje- nje, če niso sposobni zanj zaradi spremljajočih težjih bolezni. Če se bolnik ne odloči za predlagano kirurško zdravljenje, ki bi mu po mnenju zdravnika koristilo, je o predpisu bioloških zdravil primerna presoja v multi- disciplinarnem timu (pulmolog, alergolog in specialist ORL) glede na pričakovane koristi in tveganja za bolnika. 6.4 Izbira bioloških zdravil pri zdravljenju hudih oblik astme in hudega KRSzNP Vseh pet bioloških zdravil, ki so na voljo, kot kaže, zmanjšuje pogostost poslabšanj astme za okoli 50 % (Tabela 3). Učinkovitejša so pri bolnikih, ki imajo višje koncentracije eozinofilcev v krvi. Ker je glavna vloga an- ti IL-5 omejena na dozorevanje, sproščanje iz kostnega mozga, preživetje in privabljanje eozinofilcev v sluznico, se tudi pričakuje, da bodo zdravila učinkovala pri tistih bolnikih, ki jim obstrukcijo v dihalnih poteh in simpto- me ter težo bolezni vzdržuje eozinofilija sluznice (16). Pri KRSwNP se je zdravljenje z anti IL-5 v kliničnih raziskavah že izkazalo za uspešno, vendar se vsi bolniki ne odzovejo dobro na zdravljenje ali pa po nekaj letih Legenda: OGK – oralni glukokortikoidi; IGK – inhalacijski glukokortikoidi. Biološko zdravilo Poslabšanja astme Ukinitev OGK Pljučna funkcija Stranski učinki Omalizumab zmanjšana za okoli 25 % zmanjša porabo IGK, manj čvrsti dokazi, da zmanjšuje OGK minimalno izboljšanje v 0,1–0,2 % tveganje za anafilaksijo Mepolizumab zmanjšana za okoli 50 % zmanjša breme OGK, ukinitev OGK iz osnovnega zdravljenja (14 %) brez spremembe redko povzroča anafilaksijo, lahko povzroči reaktiviranje herpesa zostra Reslizumab zmanšana za okoli 50–60 % ni ocene izboljšana 0,3-odstotno tveganje za anafilaksijo Benralizumab zmanjšana za 25–60 % zmanjšanje uporabe OGK, prekinitev zdravljenja z OGK (50 %). izboljšana redko preobčutljivostna reakcija Dupilumab zmanjšana od 50–70 % zmanjšanje uporabe OGK, ukinitev OGK (50 %) izboljšana bolečnost na mestu injekcije zdravila, prehodno višja eozinofilija v periferni krvi (4–14 %) Tabela 3: Učinkovitost bioloških zdravil za zdravljenje astme T2. Povzeto po McGregor MC, et al., 2019 (16). 157 STROKOVNI ČLANEK Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa prejemanja teh zdravil učinek na KRSwNP ni več opazen (39,65). IL-4 in Il-13 vplivata na dozorevanje limfocitov B in izločanje IgE, privabljanje eozinofilcev ter drugih vne- tnih celic, hiperplazijo čašastih mukoznih žlez, kopiče- nje sluzi, fibrina ter kolagena, kontrakcijo gladkih mišic in bronhialno preodzivnost. Pričakuje se torej, da anti IL4/13 učinkuje širše in ne samo na eozinofilijo sluznice (66). Pri napovedi odziva na posamezno biološko zdravi- lo bi pomagale izhodne klinične značilnosti bolnikov in biološki označevalci in/ali kombinacija obojega. Nekaj je že znanega, sicer je pa to področje še strokovni in razi- skovalni izziv: • Omalizumab – bolje se odzivajo bolniki, ki imajo težek potek alergijske astme, imajo povišan NO v iz- dihanem zraku prek 20 in krvno eozinofilijo prek 260 celic/mikroL. • Anti IL-5 – bolje odreagirajo bolniki, ki imajo krvno eozinofilijo, kronični rinosinuzitis in nosne polipe, neoptimalno pljučno funkcijo, pogosto potrebujejo sistemske glukokortikoide in imajo pogosta poslab- šanja. Dragoceno bi bilo, ko bi poznali napovedne dejav- nike ugodnega odgovora kmalu po uvedbi zdravljenja. Na ta način bi še pred obdobjem 4 mesecev vedeli, ali zdravljenje nadaljevati ali ne. Pri hudih oblikah astme je ključna klinična ocena po 4 mesecih zdravljenja. Najpomembnejši je podatek o zmanjšanju pogostosti poslabšanj bolezni, zaradi ka- terih bi bolnik potreboval sistemski glukokortikoid (Ta- bela 3). Pri bolnikih, ki so pred uvedbo bioloških zdravil potrebovali stalno bazično odmerjanje sistemskih glu- kokortikoidov, je ključen podatek, ali smo uspeli jema- nje OGK prekiniti in/ali odmerjanje vsaj pomembno zmanjšati. Na ta način zmanjšujemo breme zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi. 6.5 Astma brez izraženega vnetja T2 V slovenskem jeziku v stroki uporabljamo še izraz »astma ne-T2«. Astma, pri kateri se vnetje T2 ne izra- ža, vključuje: nevtrofilno in paucigranulocitno astmo, ki nastaneta zaradi aktiviranjae Th1 in Th17 celic; opi- sano je povečano izločanje IL-17 pri bolnikih z zmerno in hudo astmo (20). Ti bolniki se slabo odzivajo na sis- temske glukokortikoide in so ob postavitvi diagnoze na- vadno nekoliko starejši, niso atopiki, se slabše odzivajo na agoniste beta, pogosto je bolezen povezana z debelo- stjo in zapleti zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi. Trenutno za ta podtip astme ni bioloških zdravil, možni terapevtski pristopi pa so uvedba tiotropija, makrolidov in bronhialna termoplastika (67,68). Pomembni sta spremembi življenjskega sloga, ki vključujeta popolno abstinenco od aktivnega in pasiv- nega kajenja ter zmanjšanje telesne mase (69). 6.6 Neeozinofilni KRSzNP Le manjši delež bolnikov s KRSzNP ima neeozinofil- ni endotip, pri katerem je prisotna infiltracija z nevtro- filci ter mešano vnetje tipa 1 in tipa 3. Vnetje tipa 1 pos- redujejo celice Th1, ILC1, Tc1 in NK; izloča se predvsem interferon gama (IFN-γ ). Vnetje tipa 3 posredujejo Th17, Tc17 in ILC3, citokina tipa 3 pa sta IL-17 in IL-22 (4,48,69,70). Pri teh bolnikih nosni ali sistemski gluko- kortikoidi niso učinkoviti. Zdravljenje je endoskopsko kirurško z izdatnim izpiranjem s fiziološko raztopino z veliko količino ali z višjim tlakom. Izredno pomembna je opustitev kajenja (39). 7 Biološka zdravila v bližnji prihodnosti Z izboljšanim razumevanjem imunopatogeneze astme danes lahko vidimo še druge vnetne poti, ki jih lahko opredelimo kot terapevtske tarče za nova biološka zdravila. Med njimi prepoznavamo tarče IL-25, Il-33 in alarmin TSLP (tymično stromalni lipoprotein). Tezepe- lumab je protitelo proti TSLP, katerega uporaba se kli- nično kaže z zmanjšano pogostostjo poslabšanj astme neodvisno od periferne eozinofilije, IgE in NO v izdiha- nem zraku (71). 8 Zaključek Hude oblike astme in kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi si delijo nekatere imunopatogenetske značilnosti. Biološka terapija bolezni dihalnih poti po- meni revolucijo pri zdravljenju bolnikov s hudo astmo; najnovejša biološka zdravila pa so učinkovita tudi pri bolnikih s hudimi oblikami kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi. Ključnega pomena je, da bolnike, ki so kandidati za tovrstno zdravljenje, čim prej prepoznamo in tako zmanjšamo breme neželenih stranskih učinkov zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi ter izboljšamo njihovo kakovost življenja. S tem bolnikom s kroničnim rinosinuzitisom z nosnimi polipi tudi prihranimo po- novne operacije. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. 158 DIHALA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3214 Literatura 1. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2):355-60. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.037 PMID: 21281866 2. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al.; AllerGen. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63:8-160. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2007.01620.x PMID: 18331513 3. Chang EH, Stern DA, Willis AL, Guerra S, Wright AL, Martinez FD. Early life risk factors for chronic sinusitis: A longitudinal birth cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(4):1291-1297.e2. DOI: 10.1016/j. jaci.2017.11.052 PMID: 29355680 4. Annunziato F, Romagnani C, Romagnani S. The 3 major types of innate and adaptive cell-mediated effector immunity. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(3):626-35. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.11.001 PMID: 25528359 5. Global initiative for asthma. Global strategy forasthma management and prevention: updated 2020. Fontana: GINA; 2021 [cited 2021 Oct 14]. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2021/05/ GINA-Main-Report-2021-V2-WMS.pdf. 6. Škrgat S, Triller N, Košnik M, Poplas Susič T, Petek D, Vodopivec Jamšek V, et al. Priporočila za obravnavo bolnika z astmo na primarni in specialistični pulmološki ravni v Sloveniji. Zdrav Vestn. 2016;85(11/12):693-706. 7. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73. DOI: 10.1183/09031936.00202013 PMID: 24337046 8. Hyland ME, Whalley B, Jones RC, Masoli M. A qualitative study of the impact of severe asthma and its treatment showing that treatment burden is neglected in existing asthma assessment scales. Qual Life Res. 2015;24(3):631-9. DOI: 10.1007/s11136-014-0801-x PMID: 25201169 9. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, Fiterman J, Lapa e Silva JR, Shah PL, et al.; Asthma Intervention Research 2 Trial Study Group. Bronchial thermoplasty: long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(6):1295-302. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.08.009 PMID: 23998657 10. Dombret MC, Alagha K, Boulet LP, Brillet PY, Joos G, Laviolette M, et al. Bronchial thermoplasty: a new therapeutic option for the treatment of severe, uncontrolled asthma in adults. Eur Respir Rev. 2014;23(134):510- 8. DOI: 10.1183/09059180.00005114 PMID: 25445950 11. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, Halliday JL, Trudeau JB, Gibbs RL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(3):1001-8. DOI: 10.1164/ajrccm.160.3.9812110 PMID: 10471631 12. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-25. DOI: 10.1038/nm.2678 PMID: 22561835 13. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet. 2008;372(9643):1107-19. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61452-X PMID: 18805339 14. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet. 1999;353(9171):2213-4. DOI: 10.1016/S0140-6736(99)01813-9 PMID: 10392993 15. Lee N, You S, Shin MS, Lee WW, Kang KS, Kim SH, et al. IL-6 receptor α defines effector memory CD8+ T cells producing Th2 cytokines and expanding in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(12):1383-94. DOI: 10.1164/rccm.201403-0601OC PMID: 25390970 16. McGregor MC, Krings JG, Nair P, Castro M. Role of Biologics in Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(4):433-45. DOI: 10.1164/rccm.201810- 1944CI PMID: 30525902 17. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65. DOI: 10.1038/nri3786 PMID: 25534623 18. Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. New England Journal of Medicine. 2017;377(10):965-76. DOI: 10.1056/ NEJMra1608969 PMID: 28877019 19. Godar M, Blanchetot C, de Haard H, Lambrecht BN, Brusselle G. Personalized medicine with biologics for severe type 2 asthma: current status and future prospects. MAbs. 2018;10(1):34-45. DOI: 10.1080/19420862.2017.1392425 PMID: 29035619 20. Peters MC, Mekonnen ZK, Yuan S, Bhakta NR, Woodruff PG, Fahy JV. Measures of gene expression in sputum cells can identify TH2-high and TH2-low subtypes of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):388-94. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.07.036 PMID: 24075231 21. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, et al.; SIROCCO study investigators. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-27. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31324-1 PMID: 27609408 22. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-66. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00042-9 PMID: 25736990 23. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieranda F, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med. 2013;368(26):2455-66. DOI: 10.1056/NEJMoa1304048 PMID: 23688323 24. Mukherjee M, Nair P. Blood or sputum eosinophils to guide asthma therapy? Lancet Respir Med. 2015;3(11):824-5. DOI: 10.1016/S2213- 2600(15)00419-1 PMID: 26493937 25. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, et al.; American Thoracic Society Committee on Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-15. DOI: 10.1164/rccm.9120-11ST PMID: 21885636 26. McNicholl DM, Stevenson M, McGarvey LP, Heaney LG. The utility of fractional exhaled nitric oxide suppression in the identification of nonadherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(11):1102-8. DOI: 10.1164/rccm.201204-0587OC PMID: 23024023 27. Powell H, Murphy VE, Taylor DR, Hensley MJ, McCaffery K, Giles W, et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2011;378(9795):983-90. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60971- 9 PMID: 21907861 28. Petsky HL, Kew KM, Chang AB. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for children with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11(5). DOI: 10.1002/14651858.CD011439.pub2 PMID: 27825189 29. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011;154(9):573- 82. DOI: 10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00002 PMID: 21536936 30. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-95. DOI: 10.1164/ rccm.200903-0392OC PMID: 19483109 31. Pillai P, Chan YC, Wu SY, Ohm-Laursen L, Thomas C, Durham SR, et al. Omalizumab reduces bronchial mucosal IgE and improves lung function in non-atopic asthma. Eur Respir J. 2016;48(6):1593-601. DOI: 10.1183/13993003.01501-2015 PMID: 27824606 159 STROKOVNI ČLANEK Biološka zdravila v sodobnem zdravljenju hudih oblik astme in kroničnega rinosinuzitisa 32. Rath N, Raje N, Rosenwasser L. Immunoglobulin E as a Biomarker in Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(4):587-97. DOI: 10.1016/j.iac.2018.06.007 PMID: 30342581 33. Lemanske RF, Busse WW. Asthma: clinical expression and molecular mechanisms. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):S95-102. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.10.047 PMID: 20176271 34. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T, et al.; EAACI (the European Academy of Allergology and Cinical Immunology) nomenclature task force. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy. 2001;56(9):813-24. DOI: 10.1034/j.1398-9995.2001.t01- 1-00001.x PMID: 11551246 35. Holt PG, Upham JW, Sly PD. Contemporaneous maturation of immunologic and respiratory functions during early childhood: implications for development of asthma prevention strategies. J Allergy Clin Immunol. 2005;116(1):16-24. DOI: 10.1016/j.jaci.2005.04.017 PMID: 15990766 36. Oddy WH. A review of the effects of breastfeeding on respiratory infections, atopy, and childhood asthma. J Asthma. 2004;41(6):605-21. DOI: 10.1081/JAS-200026402 PMID: 15584310 37. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, Li H, Li X, et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(4):315- 23. DOI: 10.1164/rccm.200906-0896OC PMID: 19892860 38. Amelink M, de Groot JC, de Nijs SB, Lutter R, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Severe adult-onset asthma: A distinct phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(2):336-41. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.04.052 PMID: 23806634 39. Fokkens WJ, Lund VJ, Bachert C, Alobid I, Baroody F, Cohen N, et al. EPOS 2020: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020:1-464. 40. Bachert C, Pawankar R, Zhang L, Bunnag C, Fokkens WJ, Hamilos DL, et al. ICON: chronic rhinosinusitis. World Allergy Organ J. 2014;7(1):25. DOI: 10.1186/1939-4551-7-25 PMID: 25379119 41. Soler ZM, Sauer D, Mace J, Smith TL. Impact of mucosal eosinophilia and nasal polyposis on quality-of-life outcomes after sinus surgery. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;142(1):64-71. DOI: 10.1016/j. otohns.2009.10.005 PMID: 20096225 42. Tomassen P, Vandeplas G, Van Zele T, Cardell LO, Arebro J, Olze H, et al. Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(5):1449-1456. e4. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1324 PMID: 26949058 43. Bachert C, Nan Z. Medical Algorithm: Diagnosis and Treatment of Chronic Rhinosinusitis. Allergy. 2020;75(1):240-2. DOI: 10.1111/all.13823 PMID: 30993703 44. Hulse KE, Stevens WW, Tan BK, Schleimer RP. Pathogenesis of nasal polyposis. Clin Exp Allergy. 2015;45(2):328-46. DOI: 10.1111/cea.12472 PMID: 25482020 45. Stevens WW, Lee RJ, Schleimer RP, Cohen NA. Chronic rhinosinusitis pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1442-53. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.10.009 PMID: 26654193 46. Miljkovic D, Bassiouni A, Cooksley C, Ou J, Hauben E, Wormald PJ, et al. Association between group 2 innate lymphoid cells enrichment, nasal polyps and allergy in chronic rhinosinusitis. Allergy. 2014;69(9):1154-61. DOI: 10.1111/all.12440 PMID: 24924975 47. Soklic TK, Rijavec M, Silar M, Koren A, Kern I, Hocevar-Boltezar I, et al. Transcription factors gene expression in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps. Radiol Oncol. 2019;53(3):323-30. DOI: 10.2478/ raon-2019-0029 PMID: 31326962 48. Wang X, Zhang N, Bo M, Holtappels G, Zheng M, Lou H, et al. Diversity of TH cytokine profiles in patients with chronic rhinosinusitis: A multicenter study in Europe, Asia, and Oceania. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1344-53. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.041 PMID: 27544740 49. Soklic TK, Silar M, Rijavec M, Koren A, Kern I, Hocevar-Boltezar I, et al. CD3+CD4-CD8- mucosal T cells are associated with uncontrolled chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(3):1235- 1237.e5. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.10.045 PMID: 30439404 50. Fischer K, Voelkl S, Heymann J, Przybylski GK, Mondal K, Laumer M, et al. Isolation and characterization of human antigen-specific TCR alpha beta+ CD4(-)CD8- double-negative regulatory T cells. Blood. 2005;105(7):2828-35. DOI: 10.1182/blood-2004-07-2583 PMID: 15572590 51. Urbančič J, Soklič Košak T, Jenko K, Iglič Č, Matos A, Rainer K, et al. SNOT-22: vrednotenje vprašalnika in ocena zdravljenja kroničnega rinosinuzitisa. Med Razgl. 2016;55:39-45. PMID: 15572590 52. Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis C, Bachert C, Cingi C, Dietz de Loos D, et al. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy. 2013;68(1):1-7. DOI: 10.1111/all.12040 PMID: 23025484 53. Hopkins C, Browne JP, Slack R, Lund V, Topham J, Reeves B, et al. The national comparative audit of surgery for nasal polyposis and chronic rhinosinusitis. Clin Otolaryngol. 2006;31(5):390-8. DOI: 10.1111/j.1749- 4486.2006.01275.x PMID: 17014448 54. Manka LA, Wechsler ME. Selecting the right biologic for your patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(4):406-13. DOI: 10.1016/j.anai.2018.07.033 PMID: 30056149 55. McCracken JL, Tripple JW, Calhoun WJ. Biologic therapy in the management of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16(4):375- 82. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000284 PMID: 27362324 56. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(1). DOI: 10.1002/14651858.CD003559.pub4 PMID: 24414989 57. Tsabouri S, Tseretopoulou X, Priftis K, Ntzani EE. Omalizumab for the treatment of inadequately controlled allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(3):332-40.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2014.02.001 PMID: 24811026 58. Teach SJ, Gill MA, Togias A, Sorkness CA, Arbes SJ, Calatroni A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-85. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.09.008 PMID: 26518090 59. Papadopoulos NG, Barnes P, Canonica GW, Gaga M, Heaney L, Menzies- Gow A, et al. The evolving algorithm of biological selection in severe asthma. Allergy. 2020;75(7):1555-63. DOI: 10.1111/all.14256 PMID: 32124991 60. Tajiri T, Matsumoto H, Gon Y, Ito R, Hashimoto S, Izuhara K, et al. Utility of serum periostin and free IgE levels in evaluating responsiveness to omalizumab in patients with severe asthma. Allergy. 2016;71(10):1472-9. DOI: 10.1111/all.12922 PMID: 27113353 61. Pelaia C, Calabrese C, Vatrella A, Busceti MT, Garofalo E, Lombardo N, et al. Benralizumab: From the Basic Mechanism of Action to the Potential Use in the Biological Therapy of Severe Eosinophilic Asthma. BioMed Res Int. 2018;2018:4839230. DOI: 10.1155/2018/4839230 PMID: 29862274 62. Pepper AN, Renz H, Casale TB, Garn H. Biologic Therapy and Novel Molecular Targets of Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(4):909-16. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.04.038 PMID: 28689841 63. Cardell LO, Stjärne P, Jonstam K, Bachert C. Endotypes of chronic rhinosinusitis: impact on management. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(3):752-6. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.01.019 PMID: 32001254 64. Bachert C, Mannent L, Naclerio RM, Mullol J, Ferguson BJ, Gevaert P, et al. Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients With Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(5):469-79. DOI: 10.1001/jama.2015.19330 PMID: 26836729 65. Bachert C, Zhang L, Gevaert P. Current and future treatment options for adult chronic rhinosinusitis: focus on nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1431-40. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.10.010 PMID: 26654192 160 DIHALA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3214 66. Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, et al. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin Exp Allergy. 2017;47(2):161-75. DOI: 10.1111/cea.12880 PMID: 28036144 67. Bullens DM, Truyen E, Coteur L, Dilissen E, Hellings PW, Dupont LJ, et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and granulocytic influx? Respir Res. 2006;7(1):135. DOI: 10.1186/1465-9921-7-135 PMID: 17083726 68. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10095):659-68. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31281-3 PMID: 28687413 69. Fitzpatrick AM, Chipps BE, Holguin F, Woodruff PG. T2-“Low” Asthma: Overview and Management Strategies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(2):452-63. DOI: 10.1016/j.jaip.2019.11.006 PMID: 32037109 70. Zhang N, Van Zele T, Perez-Novo C, Van Bruaene N, Holtappels G, DeRuyck N, et al. Different types of T-effector cells orchestrate mucosal inflammation in chronic sinus disease. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(5):961-8. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.07.008 PMID: 18804271 71. Corren J, Parnes JR, Wang L, Mo M, Roseti SL, Griffiths JM, et al. Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-46. DOI: 10.1056/NEJMoa1704064 PMID: 28877011