RIZIČNI FAKTORJI PRI ENDOMETRIJSKEM KARCINOMU Jule Kovačič, Stelio Rakar, Meta Hren-Božič* Endometrijski karcinom je postal v zadnjih letih najpogostnejši karcinom ženskega spolovila in je odgovoren za določeno število smrti v ženski populaciji. V naši študiji smo z monovariantno analizo ugotavljali, kateri faktorji in v kakšni meri vplivajo na smrtni izhod bolezni. V analizo smo vključili 402 primera endometrijskega karcinoma, ki so bili v obdobju 1978 do 1985 kirurško zdravljeni na Ginekološki kliniki v Ljubljani. Za vse analizirane primere imamo zadnje podatke iz prvega četrtletja leta 1992, pri večini podatkov nam je pomagal Register za raka Slovenije. Najkrajša doba sledenja je bila pet let. Od 402 primerov je umrlo 87 žensk. Smrtnost je znašala 21,6%. Tabela 1 prikazuje strukturo stadijev. Tabela 1. Struktura stadijev bolezni pri 402 primerih endometrijskega karcinoma Stadij Število % I. 340 84,6 II. 39 9,7 III. 23 5,7 Vseh 402 100,0 V analizi smo upoštevali naslednje rizične faktorje: histološki tip, histološka diferenciacija, globina invazije v endometrij, stanje bezgavk in starost pacientk. V tabeli 2 je prikazana ustrezna smrtnost pri različnih histoloških tipih. Tabela 2. Histološki tip in smrtnost pri 402 primerih endometrijskega karcinoma Umrle Tip Število Število % Endometriozni 307 67 21,8 Adenokanton 40 1 2,5 Adenoskvamozni 17 7 41,2 Mucinozni 10 2 20,0 Papilarni 16 3 18,8 Svetlocelični 12 7 58,3 Vseh 402 87 21,6 * Prof. dr. Jule Kovačič, Ginekološka klinika UKC, Šlajmerjeva 3, 61000 Ljubljana Prof. dr. Stelio Rakar, Ginekološka klinika UKC, Šlajmerjeva 3, 61000 Ljubljana Prof. dr. Meta Hren-Božič, Ginekološka klinika UKC, Šlajmerjeva 3, 61000 Ljubljana 5 Iz tabele je razvidna visoka smrtnost pri adenoskvamoznem in svetloceličnem tipu endometrijskega karcinoma. Smrtnost, povezana z diferenciacijo, je prikazana v tabeli 3. Tabela 3. Smrtnost v zvezi z diferenciacijo (N — 402) IJmcle Stopnja difereneiranosti Število Število % Dobra 311 45 14,5 Srednja 32 11 34,4 Slaba 54 30 55,5 Neznana 5 1 Z2 = 49.1258 P <0,0000 Tabela 3 prikazuje signifikantno povečano smrtnost pri slabo diferenciranih tumorjih. Prav tako je signifikantno povečana smrtnost pri tumorjih z invazijo globlje kot do polovice miometrija (tabela 4). Tabela 4. Odvisnost smrtnosti od globine invazije (N = 402) Globina invazije Število Umrle Število % Manj kot 1/2 miometrija 239 22 9,2 Več kot 1/2 miometrija 150 62 41,3 Neznano 13 3 1} = 56.25306 P < 0,0000 Podrobnosti pa so prikazane v tabeli 5. Tabela S. Odvisnost smrtnosti od globine invazije Globina nvazije Število Umrle Število Samo endometrij in minimalna invazija v miometrij 121 Eksofitična rast 45 Invazija do seroze 57 Samo na polipu 8 4,1 13,3 52,6 Pelvične bezgavke so bile odstranjene pri 261 pacientkah, niso bile pa vzete pri 141 primerih. Smrtnost je prikazana na tabeli 6. 6 Tabela 6. Smrtnost odvisna od limfadenektomije (N = 402) Umrle Število Število % Bezgavke vzete 261 43 16,5 Bezgavke niso vzete 141 44 31,2 Z2 = 41,71 P < 0,0006 Tabela prikazuje dejstvo, da puščene bezgavke pri operaciji signifikantno zvišajo smrtnost v primerjavi z limfadenektomijo. Prav tako pozitivne bezgavke signifikantno zvišajo smrtnost (tabela 7). Tabela 7. Smrtnost odvisna od prizadetosti bezgavk Število Umrle Stanje bezgavk Število % Negativne 237 32 13,5 Pozitivne 24 11 45,8 Z2 = 16.55 P < 0,0000 Iz tabele je tudi razvidno, da so bile pelvične bezgavke prizadete v 24 primerih, kar znaša 9,2% vseh limfadenektomij. Kar zadeva starost pacientk je bila smrtnost povišana predvsem v starosti nad 70 let, kar pa je lahko povezano tudi z drugimi obolenji in starostjo samo (tabela 8). Tabela 8. Starostna struktura in smrtnost (N = 402) Starostna skupina Število Umrle Število % 35 do 44 let 18(4,5%) 4 22,0 45 do 69 let 320 (79,6%) 54 16,9 70 in več let 64 (15,9%) 29 45,3 Vseh 402 (100,0%) Pri endometrioidnem karcinomu smo analizirali tudi smrtnost pri kombinaciji sočasno prisotnosti stopnje diferenciranosti in globine invazije (tabela 9, 10 in 11). 7 Tabela 9. Število Umrle Število % Endometrioidni karcinom z invazijo manj kot polovico Entometrioidni karcinom z invazijo več kot polovico 188 105 18 46 9,6 43,6 Z2 = 46,25 P < 0,0000 Tabela 10. Število Umrle Število % Endometrioidni karcinom z invazijo manj kot polovico in dobro diferenciacijo Entometrioidni karcinom z invazijo več kot polovico in dobro diferenciacijo 141 57 15 16 10,6 28,1 Z2 = 9,34 P < 0,002 Tabela 11. Število Umrle Število % Endometrioidni karcinom z invazijo manj kot polovico in dobro diferenciacijo Entometrioidni karcinom z invazijo več kot polovico in dobro diferenciacijo 57 26 16 18 28,1 69,2 Z2 = 12,51 P < 0,0004 Tabela 9, 10 in 11 kažejo, da sta slaba diferenciranost in globina invazije več kot polovico debeline miometrija pomembna rizična faktorja. Kirurško terapijo so sestavljali klasični, takoimenovani stari Wertheinvenostavna abdominalna histerektomija in vaginalna histerektomija. Limfadenekto-mija je bila izvršena vedno pri klasičnem Wertheimu, pa tudi pri določenem številu enostavnih abdominalnih histerektomij. Vaginalna histerektomija je prišla v poštev pri starejših ženskah in pri takšnih, kjer je bil operativni riziko povečan. 8 Tabela 12 prikazuje odnos smrtnosti in tipa operativne terapije. Tabela kaže, da je bila najmanjša smrtnost pri pacientkah, s klasično Wertheimovo operacijo. Razlika je signifikantna. Tabela 12. Tip operativne terapije in smrtnost Število Umrle Število % Klasični Wertheim Abdominalna histerektomija Vaginalna histerektomija 173 179 50 21 54 12 12,2 30,2 24,2 Z2 = 17,049 P < 0,002 Tabela 13 prikazuje smrtnost zaradi karcinoma pri posameznih stadijih odvisno od tipa operacije. Tudi tu je smrtnost po klasičnem Wertheimu znatno manjša kot po običajni abdominalni histerektomiji. Tabela 13. Smrtnost pri posameznih stadijih v odvisnosti od tipa operacije Wertheim Abdominalna operacija umrle (%) Umrle (%) Stadij I. 10,0 24,6 Stadij II. 23,5 47,4 Stadij III. 33,3 77,8 Tabela 14 prikazuje signifikantno povečano smrtnost, če je bila pri invaziji več kot polovico debeline miometrija izvršena samo enostavna abdominalna histe-rektomija. Isto velja tudi za primere s slabo diferenciacijo (tabela 15). Tabela 14. Smrtnost pri globini invazije več kot polovico miometrija v odvisnosti od tipa operacije Število Umrle Število % Wertheim Abdominalna histerektomija OO 00 15 37 22,1 55,1 Z2 = 15,07 P < 0,0001 9 Tabela 15. Smrtnost pri slabo diferenciranih primerih v odvisnosti od tipa operacije Umrle Število Število % Wertheim 22 7 31,8 Abdominalna histerektomija 28 20 71,4 Z2 = 7,78 P < 0,005 Fisher Exact Probability P 0,0058 Dobljeni podatki kažejo, da bo potrebno pri primerih z invazijo več kot polovico debeline miometrija in s slabo diferenciacijo, če je le mogoče opraviti klasično Wertheimovo operacijo z limfadenektomijo. Informacijo o teh dveh faktorjih lahko dobimo pred terapijo s histološko preiskavo kiretaže, vaginalnim ultrazvokom in tudi z vaginalnim ultrazvokom z uporabo color Doppler tehnike. Razen 30 primerov so bile vse pacientke še pooperativno obsevane. Pri primerih, ki smo jih uvrstili med ugodne, smo predlagali samo aplikacijo radija v kupolo vagine, v primerih s slabo prognozo (večji tumorji in slaba diferenciacija) pa zunanje obsevanje. Struktura je prikazana v tabeli 16. Tabela 16. Struktura pooperativnega obsevanja Število % Vaginalni radij 216 53,7 Zunanje obsevanje 156 38,8 Niso bile obsevane 30 7,5 Pri 13 primerih smo opazovali vaginalni recidiv (3,2%). Pri 12 primerih je šlo za primere s slabo prognozo in so bile vse zunanje obsevane. Vse so umrle. Pri enem primeru je šlo za dobro diferenciran karcinom z invazijo manj kot polovico debeline. Ta pacientka je po operaciji dobila radij v vagino. Pacientka še živi. Z našo monovariantno analizo smo ugotovili, da sta najmočnejša rizična faktorja globina invazije in slaba diferenciacija in da je pri takih primerih, če je le mogoče, potrebno opraviti klasično Wertheimovo operacijo z limfadenektomijo. 10