SINTEZE V VRSTI PIRIDAZINOV ing. A. Pollak Ljubljana, oktober 1964. i o o L tf y Pred petnajstimi leti so se začele obŠirne raziskave na podroSju kemije piridazinovih spojin in 80 dandanes že dobro znane njihove kemijske in fizikalne lastnosti, Ker doslej ni= so bile obdelane sinteže in reakcije 3>4,5-trifenil-piridazi= nov, Mannichova reakcija na merkapto-piridazinih, nukleofilne izmenjave in ciklizacije do bicikličnih sistemov pri 1-fenil-4,5~dibrom-6-(lH)-piridazonu in nekaterih drugih piridazinih, je bila moja naloga obdelati sinteze, reakcije in strukturo spojin v tej vrsti piridazinov. Delo sem izvršil na Katedri za organsko kemijo Fakultete za naravoBlovje in tehnologijo Univerze v Ljubljani. Zahva= ljujem se prof. dr. ing, k. Tišler-ju za številne strokovne nasv6te in kritiČne diskusije v zvezi z mojim delom ter ena= ko prof, dr. D. Hadži-ju in doc. dr, ing. B. Stanovnik-u. V naslednjih 50 letih je v literaturi objavljeno sicer nekaj Slankov o sintezah piridazina in njegovih spojin, vendar 80 pričeli z obširnejšimi raziskavami o sintezah in preosnovah tega heteroaromatekega sistema po letu 1950, ko so odkrili, da imajo 3,6-dihidroksi-piridazin in njegovi derivati odlične fi= tohormonske in herbicidne lastn^sti (580), Prvo spojino s piridazinovo strukturo je sintetiziral že leta 1886 Fischer (95)> sam piridazin pa je pripravil 1. 1895 Tauber (421) z oksidacijo fenazona (II) do piridazin-2f3,4,5-tetra-karbokeilne kisline (III) in nadaljno dekarboksilacijo v piridazin: Piridazin (I) ali 1,2-diazin je šestčlenski heteroaromat= eki obročni sistem, iz skupine treh izomernih diazinov, in ^e formuliran: U V 0 D - 2 - I. SINTEZE PIRIDAZINOV. Sinteze piridazinov lahko razde^imo v sledeče glavne vr= ste: 1. Ciklizacije hidrazina ali substituiranih hidrazinov z 2,3-nena8iČenimi 1,4-dikarfronilnimi spojinami 2. Oksidacije dihidropiridazinov, dobljenih iz l,4-dikarbo= nilnih spojin. 3. Redukcije mono- in diklor-piridazinov, ki jih dobimo z učinkovanjem fosforoksiklorida na piridazone oziroma pi= ridazindione, 4. Dekarboksilacije piridatin karboksilnih kislin, 5. Posebne sinteze kot: skrčitev obroča, izmenjava hetero= atomov v obročih, Diels-Alderjeva sinteza, itd. 1. Ciklizaci.ie 2«3~nenasičenih 1.4-dikarbonilnih spojin. Ciklizacija 2,3-nenasičenih 1,4-diketonov s hidrazinom je najkrajša pot sinteze piridazinov, Dibenzoileten (IV) in sub= stituirani dibenzoileteni dajo 3,6-disubstituirane piridazine z odličnim izkoristkom ( 50, 84, 154, 219, 206, 251, 252, 404, 432). - 3 - V etanolu reagirajo samo cis izomere, trans izomere ne re= agirajo. Tako predpostavljajo da obstaja 3-heksen-2,5-dion kot trans izomera, ker ne tvori piridazina (379). Maleinanhidrid, pripravljen iz acetala, da s hidrazinom sam piridaiin (435). Tu= di vec substituiranih piridazinov je bilo eintetiziranih iz 1,4-dikarbonilnih spojin (192, 196). Naslednji tip sinteze piridazinov pa uporablja furanove de= rivate kot izhodne spojine. Tako da furan (V) (122, 211, 212) s solitrno kislino v acetanhidridu spojino s trukturo VI ali VII ( 95, 368), ki ciklizira 8 hidrazin-hidratom v piridazin: Podobno ciklizirajo s hidrazin-hidratom v piridazine 2,5-diacetoksi-2,5-diraetoksi- ali 2,5-dietoksi-2,5-dihidro-furan, 2,5-dimetoksi-2-hidroksimetil-2,5-dihidrofuran in 2,5-dimetok= si-2,5-dimetil-2,5-dihidrofuran ( 58, 59, 60, 73, 83, 87, 123, 188, 184, 191, 195, 196, 286, 319). 2. Oksidaci.ie dihidropiridazinov. dobl.ienih iz 1.4-dikarbonil= nih spo.iin. Ciklizacija l,4~nasicenih diketonov s hidrazinom da obiSaj= no dve vrsti produktov in sicer dihidropiridazin in l-aminopi= rol; razen tega pa se tvorijo še mono- in bis-hidrazoni ter po= limerizacijski produkti. Ta^ko da etilni ester — diacetilmaslene kisline (162,164), dietil= nim estrom <*,/i -dibenzoiljantarjeve kisline (159). p-nitro in 2,4-dinitrofenilhidrazin tvorita običajno mono- in bis hidrazone, ki neradi ciklizirajo (8, 13, 111, 112, 255, 399). p-nitrofenilhidrazin ciklizira z dietilnim estrom diacetiljantar= jeve kisline v 10$ ocetni kiakini v piridazinov derivat in ne 1-anilino-pirol (149) ./l-(2-furoil)-propionove kisline etilni e= ster cikliziramo s hidrazin hidratom v 4,5-dihidro-3 -(2-furil)-6(1H)- piridazon (264). - 5 - Cianhidrin acetonilacetona tvori s hidrazinom 3-ciano-3,6-dime= til-2,3,4,5-tetrahidropiridazin, ki pri 150°C odda HCN in tvori 3,6-dimetilhidropiridazin (17, 152, 241). oc-(p-fenilfenacil)-acetocetni ester tvori 8 hidra= zin hidratom piridazinov derivat, s fenilhidrazinom pa l-anili= nopirolov derivat (88). Nadaljnja oksidacija dihidropiridazinov v piridazine poteka s kalijevim oziroma natrijevim nitritom v ledoctu ( 161, 248, 250, 397), s kromovo kislino v ledoctu (33, 397), s permanganatom v acetonu (253), s solitrno kislino (253), z vodikovim peroksidom (7) in z dibromdioksanom v dioksanu (329). 3. Redukci.ie mono- in diklorpiridaziiiov dobl.ienih iz piridazonov oziroma piridazindionov, Redukcija monoklor-pirldazinov dobljenih iz piridazonov je zelo dobra metoda za sintezo piridazinov, Sinteza je sicer ve5= stopenjska, vendar je izkoristek v vseh stopnjah dober. Po tej metodi so najprej pripravili 3-fenil-piridazin (XIV) iz benzoil= akrilove kisline (XI) preko vmesnega 3~fenil-6-piridazona (XII) in 3-fenil-6-klorpiridazina (XIII) (98): Redukcioo lahko izvršimo s fosforjem v HJ, še boljša pa je ka= talitična redukcija z nikljem (243) ali paladijem (86) kot kata= - 6 - lizatorjem. Sam piridazin je bil na ta način pripravljen iz >ke= toglutarjeve kisline s 24% izkoristkom (86). Počlobno so pripravi* li 3-metilpiridazin iz levulinove kisline (142, 243, 244)in ve5= je število substituiranih piridazinov (9, 68, 71, 72,76, 105, 106, 117, 121, 148, 173, 184, 193, 235, 383, 407, 423). Najboljša metoda za pripravo piridazinov pa je katalitiSna reduk= cija 3,6-dikior-piridazinov, ki jih dobimo z učinkovanjem POCl-na 3-hidroksi-6-(lH)-piridafcone. Tako so pripravili sam piridazin (XVI) iz 3,6-diklorpiridazina (XV): katerega so reducirali v etanolu pri 3 atm pritiska.Kot kataliza= tor so uporabili paladij na ogljuf izkoristek v tej stopnji je 705^ (73). Ka podoben način so sintetizirali piridazin (76, 121, 127, (217, 383 ) in substituirane piridazine (4, 121, 218, 383). 4. Bekarboksilaci.ia piridafcin karboksilnih kislin. Piridazin karboksilne kisline pri segrevanju na cca 200°C dekarboksilirajo tvoreč pri tem piridazine (33, 40, 97, 248, 249, 251, 252, 253, 383, 411, 412, 421). Dekarboksilacija poteSe tudi pri nižji temperaturi ob prisotnosti razredčene HCl (249, 251, 42l).4,5-piridazin-dikarboksilna kisli= na pri 150°C parcialno dekarboksilira v 4-piridazin-karboksilno kislino (184). Druey (325) je pripravil iz substituiranih 4-piri=s dazin karboksilnih kislin z dekarboksilacijo večje število eub= stituiranih piridazinov. - 7 - Z dietilnim eetrom azodikarboksilne kisline in substituira= nimi butadieni je bilo pripravljeno večje število substituiranih tetrahidropiridazinov (7, 19, 18, 67, 99, 189, 190, 194, 208, 348, 367, 385, 386, 389). Z butadieni reagirajo tudi druge azo spoji= ne tvoreS tetrahidropiridazine (38, 110, 194, 387, 388). Wiberg (433) je pri temperaturi tekočega dušika dobil z adicijo ciklopro= pena na etilni ester diazoocetne kisline etilni ester 3,4-dihidro= 5. Ostale sinteze piridazinov. a) Diels-Alderjeva dienska einteza Diels (66) je opazil da tvori dietilni ester azodikarboksil= ne kisline (XVII) z 2-metilbutadienom (XVIII) 1,2-dikarbetoksi-4-metil-tetrahidropiridazin(XIX): Ta metoda se uporablja precej zato, ker 80 piridazin karbo= keilne kisline lahko dostopne. Tako jih dobimo z oksidacijo poli= cikličnih sietemov, n.pr.: fenazona (421), ftalazinov (97), cino= linov (411, 412) in drugih (107). Tudi metilne skupine na pirida= zinovem obroču se okeidirajo 8 permanganatom v karboksilno skupi= no (117, 383). fladaljnja sintetska metoda za pripravo piridazin karboksilnih kislin je tudi hidroliza cian-piridazinov. Tako da ciklizacija cian-hidrazida z raznimi 1,2-diketoni v Na-etilatu 3,4-disubstituirane 5-cian-piridazine, ki dajo po hidrolizi in de= karboksilaciji 3,4-disubstituirane piridazine (384). - 8 - piridazin-3-karboksilne kisline; podobno reagirajo tudi ciklopro= penoni z diazometanom (129). Tetrahidropiridazini, pripravljeni z diensko sintezo se dajo z nadaljnjo dekarboksilacijo in hidrogeni= ranjem s Pt katalizatorjem ali LiAlH. pretvoriti v sicer težko do= etopne heksahidropiridazine (7, 38, 364, 389, 390). 4,5-dihidroksi-heksahidropiridazine (XXI) so pripravili tudi z a=s dicijo hidrazinov na butadienoksid (XX) (363)s b) Sinteze iz drugih heteroaromatskih sistemov, Ajjello (3) je pripravil iz 2,5-dimetil-4-izonitrozo piro= la s hidrazin hidratom 3>6-dimetil-5-izonitrozo tetrahidropiridazin, Podobno reagirajo s hidrazin hidratom tudi trisubstituirani 4-izo= nitrozopiroli tvoreČ 3>4,6-trisubstituirane-5-izonitrozo-tetrahi= dropiridazine (2), Carboni (5l) 3e pripravil večje število substituiranih piri= dazinov iz 1,2,4,5-tetrazinov in substituiranih acetilenov. Tako reagira 3,6-difenil-l,2,4,5-tetrazin (XXII) z l,2-difenil-aceti= lenom tvoreČ 3,4,5,6-tetrafenil-piridazin (XXIII): Podobno 80 sintetizirali tudi nekatere 2>6~dipiridil-piridazine iz 3,6-dipiridil~l,2,4,5-tetrazina in substituiranih acetilenov (39). Zanimiva je tudi sinteza piridazinov iz substituiranih dia= zepinov, Tako razpade 3j6-difenil~tiadiazepin (XXIV) pri poviša= ni temperaturi v 3,6-difenil-piridazin (XXV) in H^S (183)s - 10 - II, FIZIKALNE LASTNOSTI PIRIDAZINOV. 1. Splošne fizikalne lastnosti piridazinov. Piridazini so šibke monobaze z visokim vreliščem. Sam piri= dazin je brezbarvna tekočina in ima šibak, piridfcnu podoben duh; tališče piridazina je -6,4°C, vrelišče 207,4°C pri 762,5 mm Hg, 20 20 n* = 1,5231 in d|w = 1,1054 (122). Krioskopske meritve so pokaza= le, da je piridazin v benzenu in dioksanu le malo asociiran, zato razlagajo visoko vrelišče piridazina kot posledico visokega di= polnega momenta (3, 94), podobno kot pri nitrobenzenu (122, 395). Izračunani dipolni moment piridazina (10,116, 205, 239) se dobro ujema z eksperimentalno določenim. Tudi površinska napetost ( 46,9 dyn/cm pri 34°C) je skoraj enako velika kot pri nitroben= zenu (122). Piridazin je šibka baza s pKa 2,33 (5) in je šibkejša v pri= merjavi s piridinom s pKa 5,23 venfiar močnejša kot izomerni piri= midin in pirazin. pKa in ionizacijski potencial sta določila Na= kaji^a (229) in Iwaizumi (138). Piridazin je neskon5no topen v vodi, alkoholu, dioksanu in benzenu, slabše topen v etru in skoraj netopen v cikloheksanu (122), Nekateri alkilpiridazini, posebno 3-metil-piridazin (254) in 3,6-dimetil-piridazin (249) so izredno higroskopični. Tjebbes ( 424 ) je izmeril sežigno toploto piridazina (566,59 kcal/mol) in izračunal tudi reeonančno energijo. Nadalje 60 piridazinu dolocili magnetno susceptibilnost (94), interatom= ske razdalje ( 54) in termično stabilnost pri visokih temperatu= rah (140/. JRaziskovali so tudi polarografsko obnašanje piridazi= nov (216, 419). - 11 - 2, Ultravi.iolični in infrardeči spektri piridazinov. Piridazin in njegovi derivati so na poirocju UV 8pektrofcko= pije razmeroma slabo obdelani, Korshun in cjdeiavci ( 162, 163) so na podlagi UV spektrov uspeli razlikovati pirolove derivate od piridazinovih. J3iquard (28, 29) je na podla^i UV apektrov eklepal, da je produkt, ki nastane pri reakciji raed fenilhidrazi= nom in maleinanhidridom v ocetni kislini l-fon.il-3-hidroksi-b-pi= ridazon in ne 1-anilino-maleinimid. Spekter piridazina kaže v UV obmooju dva abt:orpcijska maksi= muma, od katerih je maksiraum pri daljši valovni dolž^.ni močno od= visen od polarnoeti topila (79, 86,108) Xlmak8. = 2b° "^ l0ZZ ^maks.- 5'° C^O.n-hekaan) * 2maka. = 34° V l0gL 2makS.= 2'6 ("-h«^an) ^2«ake. =300^ l0gL2tta,B= 2'6 lH20) U-dlAO • Linnel (202) smatra, da je velika odviBnost dru^e^a mak^imuma od topila posledica vodikove vezi. Kvantnomehanski izračun predvide= va absorpcijski makBitnura pri 336 mu (2C7). UV spcktre piridazina so študirali še drugi (126). Posneli so tudi liV spekter piridazi= na v parni fazi (108) ter UV spekoer piridazinium aniona v tei-.ra= hidrofuranu (69). Konetitucijo 3~alkilpiridazinov s pomoČjo UV spektroskopije je študirala vrsta avtorjev (102, 103, 242, 243). Bolj podrobno so študirali zvezo med UV spsktri in konetitu= cijo pri 6-(lii)~piridazonih in 3-hidroksi-6-(lii)-piridazonih. 0^e= rend in eodelavci (243) so ugotovili, da obstaja 3-metil-6-(lH)-piridazon pretežno v laktamski tavtomerni obliki, ker ima abaorp= cijski makeimum 285 mp, podobno kot l-etil-3-metil-6-(lH)-pirida= zon, ki ima absorpcijski maKSimum pri 290 m^i, dočim pa ima 3-me= - 12 - til-6-metoksi-piridazin absorpcijski maksimum pri 271 mji. Eichenberger in sodelavci (79) so izmerili UV spektre 86 derivatom piridazina in 6-(lH)-piridazona in preiskali odvisnost maksimalne absorpcije od substituent, podobno kot je že znano v benzenovi, pirolovi in pirimidinovi vrsti, kjer je uspelo poieka= ti pravilo, po katerem se da približno izračunati lego abeorpcij« skega maksimuma. Y tabeli I eo navedeni nekateri inkrementi za 6-(lH)-piridazone: T a b e 1 a 1 Povprecni premik abs.maksimuma v odvisnosti od substituent Substituenta Inkrement mji 1-metil -f 5 3-metil + 4 5-metil - 5 4-metil - 7 1-fenil + 19 3-hidrokei + 21 3-metoksi + 17 5-klor + 6 4-klor + 7 3-klor + 10 5-cian + 38 4,5-dibrom + 13 - 13 - Arndt in eodelavci (16) so študirali epektre 3-hidroksi-6-(lH)-piridazonov in N-monosubstituiranih derivatov in prišli do zak= Ijučka, da obstajajo te spojine kot 3-hidrok8i-6-(lH)-piridazo= ni. Podobno so ugotovili (82, 144, 391, 392), da obstaja 3,6-di= merkapto-piridazin v obliki 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. Ma osngvi podrobne študije UV in IR efektrov 3-hidroksi-6-(lH)-merkapto-piridazina in 3,6-dimerkapto-piridazina ter njunih 0-me=s til in S-metil derivatov pa je Stanovnik (406) prišel do zaključ= ka? da imajo te spojine eno hidroksilno oziroma merkapto skupino, druga "tioamidna" skupina pa o^ dipolarna. Tudi na podrocju IR in Ramanske spektroskopije so piridazin in njegovi derivati razmeroma malo obdelani. Prvi je podal IR epekter tekocega piridazina Barnes (20), vendar samo v omejenem območju med 750 in 2000 cm . Ito in sodelavci (137) so na osno= vi posnetega IR in Ramanskega spektra domnevali, da ima piridazi= nova molekula simetrijo tipa Cp in da je trak pri 964 cm~ , ki je IR in ramansko aktiven fundamentalen. To domnevo 80 s še po= drobnejšo študijo potrdili Lord in sodelavci (204), ki so oprede= lili tudi vse ostale trakove po Herzbergovi shemi (393)» podobno kot so to napravili za benzen (215) in piridin (ll). Ka osnovi IR spektrov so proučevali tudi tavtomerijo hidroksi in merkapto-piridatinov (391, 394, 406), Nitta in sodelavci (230) so na osnovi IR spektrov proucevali struk^ turo 3- in 4-aminopiridazina, Od ostalih metod za proucevanje strukture piridazinove mole= kule naj omenim študijo elektronske spin resonance piridazinovega negativnega iona (43l), NMR raziskave nekaterih piridazin-l-oksi= dov (425) in 3-hidroksi-6-(lH)-piridazona (147). - 14 - III. KEMIJSKE LASTMOail IlM RKAKCIJE PlfllDAZIMOV. 1. Splošne kemijske lastnosti. Piridazin spada v skupino šestČlenskih heteroaromatekih sis= temov s pomanokanjem 77-elektronov v obroču. To pomanjkanje nasto= pi, podobno kot pri piridinu zato, ker obročna dušikova atoma, ki sta v orto-položaju privlačita k eebi 7T-elektrone iz obroča. Mole= kula piridazina je zato polarizirana, največja elektronska gosto= ta je v bližini dušikovih atomov, najmanjša pa ob * C-atomih. Že prvi približni izračuni molekularnega orbitalnega diagrama za piridazinovo molekulo ( 55» 239) so pokazali, da je elektronska goetota ob 3 oziroma 4 C atomu manjša kot ob 2 oziroma 4 C atomu pri piridinu in je zato možnost elektrofilnih subetitucij na ka= teremkoli mestu v piridazinu mnogo manj verjetna kot pri piridi= nu na mestu 3« Nadaljni točnejši izraČuni (100, 239)> posebno pa še zelo natan= 5en izraSun Browna (36, 37) pa je dal sledeč diagram (XXVI) elek= tronekih gostot v piridazinovi molekuli (diagram za piridin (XXVII) izračunan od istega avtorja za primerjavo): - 15 - Iz diagrama je jasno razvidno da je elektronska gostota obroSnih C atomov nizka in zato niso uspele poizkušane elektrofilne sub= stitucije kot n.pr. nitracija piridazina /68/. flasprotno pa pote= kajo na vseh mestih v piridazinu dobro nukleofilne substitudije oziroma izmenjave. Nadaljnja znaSilnost piridazinovega sistema je velika resistenca napram oksidantom. Tako se n.pr. pri policikličnih sistemih, kot je fenzon, prej oksidirajo aromatski obroči kot pa piridazinov o= broč (421). Tudi z drugimi oksidanti kot HLOp ali peroksi kislina= mi poteče prej oksidacija do W-ok8idov kot pa razgradnja obro= ča (254). Piridazinov obroč je obstojen tudi napram reducentom. Tako ga ne hidrogenira vodik pri 3 atm ob prieotnoeti Pd na azbestu, kot je bilo že omenjeno pri pridobivanju piridazina iz 3>6-di= klorpiridazina (73). Tudi pri redukciji z natrijem v etanolu 80 izolirali le majhno količino 1,4-diaminobutana ob večini neredu= ciranega piridazina (211, 212). Podobno kot piridin tvori tudi piridazin soli kot n.pr. hi= drohalogenide, nadalje pikrate in dvojne soli z aurikloridom,pla= tinkloridom, fosformolibdensko kislino in merkuri kloridom; zad= nje 80 bile uporabljene tudi za karakterizacijo (24, 235, 42l). Z metiljodidom tvori piridazin kvarterno amonijevo sol, podobno poteka kvarternizacija tudi pri alkilpiridazinih (218). Metilne skupine na mestu 3 ali 4 pri metil-piridazinih so aktivirane in se dajo kondenzirati z aldehidi (33, 218). Tako na primer kondenzira 3-metilpiridazin (XXVIII) z benzaldehidom do (XXIX): Podobno poteka tudi kondenzacija 8 ftalanhidridom. - 16 - ^, Keuiijtikc- reakcije p^ridazina in nje(Jo"ih derivatov. 1. L.l&ktrofixne substitucije. .ot je b^lo je rrej omenjeno so elektrofllne substituci= je na 4iridaziru vem obro^u zaradi nizke gostote elektroncv na o= brocnin C aboraih onemogočene, iako ni uspela nitracija piridazi= na z zmeBjo H?3G. in KiNO, pri 10C C, kar ao zelo ostri pogoji ni= tracije (08). home^ in sodelavci (117) so zato skušali izvesti ni racijo pri pirida inovih derivatih, ki imajo na jedru nukleo= fi?ne fcubstituv. ate kot so -OH ali -CtL . i^ri teh dcrivatih je elek= tron8ka gostota na orto oziroma Dara mestih vecja kot pri piridazi= nu in so s tem elektrofilne substituci.je na teh meotih olajLane. Vendar pa nitracija ni uspela niti pri 6-(lH)-piridazinonu nit. pri 3-me1il-6-(lH)-piridazonu, pri zadnjera je potekla le okeida= ciju l ;tilne nkupine v karboksilno, Dixon in Fodelavci (68) so ni= t^irali tudi 3-amino-piriaazin, vendar tudi tu ni potekla nitra^ cija na jedru, ampak na amino Rkupini, iz reakcijske zraesi 80 nau.-reč izolirali samo ^-nitraminu-piridazin, i.itracija pa poteka pri piridazin w-ol sidih na para mestu z ozirom na !<-*• 0 skupino. To mesto je namrec aktivirano zato, • er je z osncvno strukturo (XXX) v resonanci tudi ot.ukt.ura XXXI: - 17 - Tako so nitrirali 3-metil-piridazin-l-oksid do 3-metil-4-nitro-piridazin-1-oksida ( 14bf 221, 222) in piridazin-1-oksid do 4-ni= tro-piridazin-1-oksida (133, 134). Nitracija je uspela tudi pri raznih 3,6-disubstituiranih~piridazin-l-oksidih do 4-nitro epojin (132, 135, 136, 222). iMekoliko lažje izgleda da poteka direktno halogeniranje pi* ridazinovih derivatov, ki imajo na jedru nukleofilne substituente. Tako so dobili pri kloriranju l-fenil-3-metil-6-piridazina 4-klo= ra derivat (l, 105, 245, 267, 271). Tudi 3-hidroksi-l-fenil-6-pi= ridazon da pri kloriranju s PCl,- 3,4-diklor spojino (245). Pri direktnem kloriranju l,3-dimetil-6-piridazona s klorom pri 100°C 80 izolirali 4-klora in 4,5-diklora derivat (118, 182, 296). Podobno poteka tudi direktno bromiranje nekaterih 1-fenil-6-(lH)-piridazonov ob sorazmerno milih pogojih (242). Piridazin N-oksidi se zelo lahko halogenirajo na para mestu k N-»- 0 skupini. Tako so dobili pri kloriranju 3,6-dimetoksl-piri= dazin-1-oksida 8 POCl, 4-klorovo spojino z dobrim izkoristkom (124). 0 nadaljnjih dveh elektrofilnih substitucijah piridazina in njegovih derivatov, t.j. sulfoniranju in alkiliranju po Friedel-^ Crafts-u v literaturi ni nobenih podatkov. Podobno kot pri piridinu, sta na piridazinovem obroču mesti 3 in 4 zaradi nizke elektronske gostote ugodni za nukleofilne sub= stitucije. Kljub temu da je v literaturi navedenih veliko število nukleofilnih izmenjav (n.pr. izmenjava halogena z -NH^, -OH, -SH, -SR itd. skupinami) pa so redki primeri direktne nukleofilne sub= stitucije na piridazinovem obroSu. Tako ni podatkov o direktnem aminiranju piridazina z natrijevim amidom, podobno kot znano pri - 18 - piridinu in drugih heterociklih (236). Izvršili so le direktno n-butiliranje piridazina (XXXII) z n-butillitijem do 3-n-butil-piridazina (XXXIII) (188): 3 • i!H!LiL2Lil!2L-.iLmLLiia.yL.i a) Izmenjava halogenov z amino-skupinami. flukleofilna izmepjava halogenov pri halogeno-piridazinih z amino skupinami poteka sorazmerno lahko. Keakcija 3~klorpiridazi= na z amoniakom poteka pri 150°C v vodni (244) in etanolni razto= pini M, (12, 117, 244) in že pri 100°C s tekočim amoniakom (106). Pod podobnimi pogoji poteka reakcija s primarnimi in eekundarnimi alifatskimi amini (271, 297), Z anilinom in drugimi aromatskimi amini reagirajo 6-subetituira= ni-3-klor piridazini pri 150-180°C (235,575). 3-bfom-piridazin in 6-substituirani~3-brom piridazini reagirajo pri nižjih temperatu= rah z amoniakom in alifatskimi oziroma aromatskimi amini (235,310)* Pri 3,6-diklorpiridazinu (XXXIV) izmenjava obeh klorov ne poteče enako lahko. Prvi klor reagira z amoniakom že pri 100 C in nastali 3-amino-6-klor piridazin (XXXV) so dobili z 90^ izko= ristkom (73, 101,200, 292, 350, 408). Izmenjava drugega klora do 3,6-diamino-piridazina (XXXVI) pa gre šele pri 200°C ob prisot= nosti Cu katalizatorja (lOl): - 19 - Dobro preštudirana je reakcija med 3,6-diklor-piridazinom in p-amino-benzensulfonamidom s katero so dobili 3-klor-6-(p-benzensul= fonamido)-piridazin, pomemben intermediat za terapevtske sulfon= amide (56, 73, 119, 120, 121, 287, 306, 321, 360). Dvojna izmenjava 3,6-diklorpiridazina s primarnimi in sekundarni= mi amini poteka lažje kot z aDioniakom (73, 127, 341, 365), še laž* je pa poteka z anilinom in substituiranimi anilini (170). Podobno kot 3,6-diklor-piridazin reagira z amini tudi 3,6-dibrom-piridazin (73). Substitucije 3,4,5-triklor in 3,4,6-triklor-piridazina z a= moniakom, amini in hidrazinom je študiral Kuraishi (176, 177, 178, 179, 180) in je ugotovil da je najreaktivnejši klor na me= stu 4. Podobno poteka izmenjava klora na mestu 4 tudi e p-amino-benzen-sulfonamidom (228). Izmenjave klora pri 3-klor-6-(lH)-piridazinih potekajo težje in pri višjih temperaturah (71, 72, 324). Pri 3,4- in 3,5-diklor-6-(1H) piridazonu sta reaktivnejša klora na mestu 4 oziroma 5 (71, 72, 289, 307, 323), vendar poteče pri 4,4-diklor-6-piridazonu z alifatskimi amini tudi dvojna izmenjava (70). Podobno kot z amoniakom poteče monosubstitucija 3,6-diklorpirida= zina tudi 8 primarnimi in sekundarnimi amini (365) in substitui= ranimi anilini (121, 365, 376, 429). Pri reakciji 3,6-diklor-piridazina (XXXVII) z antranilno kislino (XXXVIII) poteče ciklizacija do piridazino-(3,2-b)-kinazolonove= ga derivata (XXXIX) (25, 26): - 20 - Pri 4,5-dibrom-l-fenil-6-(lH)-piridazonu je reaktivnejši brom na meetu 4- (400), podobno tudi klor na mestu 4- pri 4,5-diklor--3-hidroksi-l-fenil-6-(lH)-piridazonu (342, 358). Nasprotno pa je pri 4,5-diklor-6-(lii)-piridazonu reaktivnejši klor na mestu 5- (53). Podobno kot z amoniakom poteka substitucija klora pri klor-piridazinih tudi 8 hidrazin hidratom. Tako so pripravili 3-hidra= zino-piridazin (198, 294), 3-hidrazino-6-metil-piridazin (269, 33l), 3-hidrazino-6-piridazin karboksilno kislino (197, 278), 3-hidrazino-6-klor-piridazin (85, 272), različne substituirane piridazine, 3-hidrazino-6-fenil-piridazin (27, 76, 279, 285, 288, 322, 436) in 4-hidrazino-6-(lR)-piridazon (240). Tudi pri piridazin-N-oksidih so izmen^ali halogene z amini. Tako reagira 3>6-dimetoksi-5-klor-piridazin-l-oksid s substitui= ranimi amini tvorec ustrezne 5-alkilamino-piridazine (128). b) Izmenjava halogenov s hidroksi-, alkoksi- in ariloksi- sku= pinami. i^ukleofilna izmenjava halogenov 8 hidroksi- in alkoksi- sku= pinami poteka pri halogeno-piridazinih pod eorazmerno milimi po= goji. Tako so sintetizirali 3~metok8i-piridazin z dvournim re= fluktiranjem 3-klorpiridazina z Wa-metilatom v metanolu (86). Wa podoben način so sintetizitali tudi druge 3-alkoksi- in 3-aril=s oksi-piridazine z dobrim izkoristkom (98, 102, 106, 148, 242, 243, 254, 343, 382). 3,6-diklor-piridazin (XL) reagira z 1 molom Na-metilata pri 60°C do 3-metoksi-6-klor-piridazina (XLI), z 2 moli Wa-metilata pri 120°C pa do 3,6-dimetoksi-piridazina (XLIl) (73)5 - 21 - Pri milejših pogojih poteka torej izmenjava enega klora, pod ostrej šimi pa dveh. Na ta nacin so pripravili razne 3-alkokei-, 3-aril« oksi- in 3-hidroksi-6-klorpiridazine (73, 127, 174, 200, 220, 228, 304, 409, 417, 427), ter razne 3,6-bisalkoksi- in 3,6-biea= riloksi-piridazine (73,340, 347, 376, 408, 418, 420, 427). Podob= no kot 3,6-diklor-piridazin reagirata tudi 3,6-dibrom- in 3,6-di= jod-piridazin (62, 73, 310). Pri 3,4,5-triklor- in 3,4,6-triklor-piridazinu je najbolj re= aktiven klor na mestu 4- in se zelo lahko izmenja z metoksi sku= pino (81, 177), ostala dva klora pa je uspelo izmenjati samo pri 3,4,6-triklor-piridazinu (124). 3-klor, 4-klor-, 3,4-diklor- in 3,5-diklor-6~(lH)-piridazo= ni so manj reaktivni kot klorpiridazini, vendar poteče pri viš= jih temperaturah izmenjava halogenov z alkoksi- skupinami (70,74, 290, 346). Pri 4,5-dibrom-l-fenil-6-(lH)-piridazonu je reaktivnej= ši brom na mestu 4-, tako, da je tJonn (400) izoliral samo 4-met= oksi derivat. Tudi pri piridazin I\l-oksidih potekajo izmenjave halogenov z alkoksi skupinami. Tako so sintetizitali 3-metoksi-6-klor-pirida= zin-1-oksid iz 3,6-diklor-piridazin-l-oksida (223) in 3,4,6-tri= metoksi-piridazin-1-oksid iz 3,6-dimetoksi-4-klor-piridazin -1-okeida (128). 22 - c) Izmenjava halogenov z merkapto-, alkilmerkapto- in arilmer= kapto- skupinami. Izmenjava halogenov z merkapto-skupinami je glavna sintetska metoda za pripravo merkapto-piridazinov. Kot reagent za uvajanje -SH skupine se uporablja najveČ etanolno raztopino WaSH ali KHS (73), redkeje ^^10 v piridinu (52). Tako so Gregory s sosdelavci (104) dobili z dobrim izkoristkom 3~metil-6-(lH)-piridazintion iz 3-metil-6-klor-piridazina z etanolno raz= topino NaSH pri segrevanju na 80°C. Druey in sodelavci (73) so do= bili pri reakciji 3,6-diklor-piridazina (XLIII) z 1 molom KHS pri sobni temperaturi 3-klor-6-(lH)-piridazintion (XLIV), z 2 moloma etanolne raztopine KHS pri 140°C pa 3~merkapto-6-(lH)-piridazin= tion (XLV): Po tej metodi so pripravili razne 3-substituirane~6-(lH)-pirida= zintione (77, 155, 157, 262, 291, 381, 417) in 3,5,6-trifenil-4-merkapto-piridazin (40l). Kumagai (171, 172, 317) je sintetiziral 6-(lH).piridazintione preko vmesnih izotiuronium kloridov. Tako je dobil pri reakciji 3,6-diklor-piridazina (XLVI) z 2 moloma tioseč= nine pri refluktiranju v etanolu vmesno izotiuronium sol (XLVIl), ki razpade po naalkaljenju v 3-merkapto-6-(lH)-piridazintion (XLVIII): - 23 - Podobno kot s KHS poteka izmenjava halogenov pri piridazinih tu= di z Ma- in K-merkaptidi. Tako so sintetizirali večje število 3-alkilmerkapto-, 3-arilmerkapto-, 3,6-bis-alkilmerkapto, 3,6-bie-arilmerkapto-piridazinov (73, 127, 136, 155, 157, 283, 409, 418) ter nekatere 3,4,5-trialkilmerkapto-piridazine (52). d) Izmenjava halogenov z jodom. Klorpiridazini imajo pri segrevanju s HJ ali z JNaJ v aceto= nu to lastnost, da izmenjajo klor z jodom, podobno kot je to zna= no pri alkil-kloridih. Tako je dobil Gabriel (98) pri kratkotraj= nem segrevanju 3-klor-piridazina s HJ s slabim izkoristkom 3-jod-piridazin, Izkoristek je pri tej metodi slab zato, ker poteka kot konkurenčna reakcija redukcija do piridazina, posebno še pri neko* liko višji temperaturi (98). Coad in sodelavci so uporabili pri pripravi 3,6-dijod-pirida* zina iNa-jodid v acetonu. Pri dodatku malo HJ, ki služi kot katali=* zator, poteče reakcija hitro in brez tvorbe stranskih produktov. e) Izmenjava halogenov z drugimi skupinami. Z nukleofilnimi izmenjavami halogenov so pripravili še neka= tere piridazinove derivate. Tako so dobili pri reakciji 3,6-di= klor-piridazina z NH.aCi^ v acetonu 3-tiociano-6-klor-piridazin(l54! - 24 - Klorpiridazini reagirajo tudi z natrijevimi solmi alkil- in aril-eulfinatov. Tako so dobili 3-alkilsulfonil-piridazine (284f 318), 3-arileulfonil-piridazine (26l) in 3,6-bi8-arilsulfonil-piridazi» ne (259, 261). Iz klorpiridazinov in JNa-soli O-alkil-tiofosfornih kislin so pripravili tudi večje število piridazinil-0-alkil-tio= fosfatov (35, 312, 313, 314, 315, 339, 351). f) Izmenjava drugih skupin. Ker ne uspe direktno halogeniranje piridazina, je izmenjava -OH skupin pri piridazonih edina pomembna metoda za pripravo klor= piridazinov in brompiridazinov, Kot reagent za uvedbo klora 8e je najbolj obnesel fosforoksiklorid, manj pa fosforpentaklorid, Tako Tako reagira 6-(lH)-piridazon s prebitnim POCl, že pri 70°Ct izko= rietek 3-klorpiridazina pa je 60% (86), Po tej metodi so pripravi= li 3-metil-6-klor-piridazin (142, 148, 168, 243, 244) in veSje šte= vilo 3-substituiranih-6-klor-piridazinov (9, 71, 72, 68, 105, Io0, 117, 148, 98, 184, 193, 235, 311). 3,6-difclor-piridazin (L) so prvi sintetizirali Mizzoni in sodelev= ci (217) iz 3-hidroksi-6-(lH)-piridazona (XLIX) s prebitnim POCl^: Zgornjo metodo za pripravo 3,6-diklor-piridazina so nekaterl ©vtorji še modificirali, preavsem čiščenje surovega produkta in ta» ko dobili boljSi izkorisbek (62, 76, 92, 121, 127, 217, 273, 328, 336, 357). Sintetizirali so na ta način tudi 4,5-substituirane - 25 - 3,6-diklorpiridazine (188, 217). Podobno kot klorpiridazine lahko sintetiziramo tudi brompiri= dazine, le da uporabimo pri reakciji prebitek fosforpentabromida ali pa zmes PBr^ + POBr^ (217, 345, 347, 335). Zmes 68L 3,6-dibrom-piridazina in 32$ 3,6-diklorpiridazina, ki jo uporabljamo za sinte= zo 3-metoksi-6-(p-amino-benzen-sulfanilamido)-piridazina, so dobi= li z dobrim izkoristkom pri reakciji med 3-hidroksi-6-(lH)-pirida= zona in zmesjo PCCl, in Br^ (308). Kljub temu, da je glavna metoda za pripravo merkapto-pirida= zinov izmenjava halogenov s -3H skupinami, so jih nekateri avtorji 8intetizirali direktno iz piridazonov, Tako so dobili 3-metil-6-(lH)-piridazintion pri refluktiranju 3~nietil-6-(lH)-piridazona v ksilenu s ^/^in, vendar je bil izkoristek zelo slab (104). Z neko= liko boljšim izkoristkom so pripravili nekatere 3-substituirane-6~(lli)-piridazion-tione pri uporabi P/Slt) v piridinu (77). 3. Izmenjava -0H skupine z^amino^ekugino^ Buchererjevo reakcijo so na primeru 3~^etil-6-(lH)-pirida= zona študiral Gregory in sodelavci (104); reakcija je potekla z vodno ra^topino amoniaka in Na-sulfita pri 240°C, vendar je bil izkoristek 3~naetil-6-araino-piridazina zelo slab. 4. Izmen^ava -^H skugine z_amino_skuLino; 3-merkapto-6~(lH)-piridazin-tion reagira z anilinom in sub= stituiranimi anilini pri 150°C tako, da se izmenja ena merkapto skupina z arilamino skupino ob izhajanju HpS. 3 to reakcijo so sintetizirali večje Število 3-arilamino-6-(lH)-piridazin-tionov (375). - 26 - 4. Modifikacije substituent. a) ^odificira^e^-OH^Bkugine Od modificiranih -OH skupin pri piridazonih je najbolj obdelano metiliranje oziroraa alkiliranje in aciliranje. Metilira= nje 6-(lH)-piridazonov v alkalnem mediju da izključno N-metilne derivate. Literatura navaja več primerov K-metiliranja (14, 15* 16, 102, 148, 153, 243, 254), vendar je Arndt (14,15,16) dobil pri metiliranju 3-"ietil-6-(lH)-piridazona s CHpNp s slabim izko= ristkom 3-metil-6-metoksi-piridazin. Arndt razlaga da reagira z diazometanom samo "laktira oblika" (LIV) "hetero tavtomernih oblik" (LIIl) in (LIV) in tvori 6-metoksi-derivat, laktam oblika pa je premalo kisla, da bi reagirala z diazometanora, za kar govori dej= stvo da iz reakcijske zmesi ni izoliral niti najmanjše količine l,3-dimetil-6-(lH)-piridazona: S hidrazin hidratom se izmenjata obe merkapto skupini pri 3-merkapto-6-(lH)~piridazin-tionu. Tako je dobil Druey (73, 249, 344) z dobrim izkoristkom 3,6-dihidrazino-piridazin (LIl) pri re= fluktiranju 3-merkapto-6~(lH)-piridazin-tiona (Ll) e prebitnim hidrazin hidratom: - 27 - Metiliranje 3-hidroksi-6-(lH)-piridazona (LXI) z dimetilsul« fatom v alkalnem mediju vodi do N-metilderivata (LXII), ki rea= gira s prebitnim dimetilsulfatom do N-tO-dimetil derivata (LXIII) Arndt (14, 15, 16) zato predpostavlja da struktura LVIII ni ver« jetna ker pri metiliranju z diazometanom ni dobil 3,6-aimetokei-piridazina; pravtako ni verjetna dilaktam oblika s etrukturo LIX, ker 8e pri reakciji ne tvori pirazolinov derivat LX9 kot pri reak= ciji meleinimida z diazometanom (14, 15): ii N-alkilne derivate 6-(lH)-piridazona so dobili tudi pri feak= ciji z drugimi alkilhalogenidi, dialkileulfati, zOi-in ^-klorki= elinami in estri z (l -kloralkoholi in A.-kloramini ( 75, 153, 186, 187, 270, 295, 288, 309, 331). V zvezi s strukturo 3-hidroksi-6-(lH)-piridazona so zelo po» drobno študirali metiliranje z diazouetanom. 3-hidroksi-6-(lH)-pi= ridazon za katerega predpostavljajo na oenovi spektrov strukturo LV (73, 79), reagira zelo hitro z diazometanom tvoreč O-metil-deri= vat LVI, ki reagira 8 prebitnim diazometanom poČasi do N-,O-dimetil< derivata LVII (14, 15, 16): - 28 - in N-,N-dimetil-derivata (LXIV). Strukturo spojin (LXIII) in (LXIV) so potrdili s sintezo iz maleinauhidrida in metil- in sim. dimetil-hidrazina. Tudi 3,6-dimetokei-piridazin (LJLV) se premesti ob prisotnosti dimetilsulfata, metiljodida in kislin po Levieu pri 120-180°C v derivata (LXIIl) in (LXIV), kot je raz= vidno iz spodnje tabele: 3-hidroksi-6~(lH)-piridazon reagira tudi z benzilkloridom, z estri klormravljinčne in klorocetne kisline ter z nekaterimi -kloralkoholi tvorec N-substituirane derivate (91, 146, 256, 257, 349, 410), z dvemi moli benzilklorida pa so dobili 0-,N-dibenzil-derivat (428). Z acetanhidridom se acetilira 3-hidroksi-6-(lH)-piridazon do O-acetil-derivata (300, 370), z nekaterimi acilklo= ridi in anhidridi pa so dobili monoacilne derivate za katere ni ugotovljeno ali so 0-acil oziroma N-acil derivati (275, 334). - 29 - b) Modificirane^-SH^Bkugine^ Metiliranje 6-(lH)-piridazintiona z metiljodidom ali di= metilsulfatom v alkalnem mediju poteka na žveplu tako, da nasta= ne 3-metilmerkapto-piridazin (104). Tudi pri alkiliranju 3-sub= Btituiranih-6-(lH)-piridazintionov z različnimi alkilhalogenidi, eetri klorocetne kisline in nekaterimi amidi klorocetne ki&line v alkalnem mediju nastanejo vedno 6-alkil-merkapto-piridazini (155, 157, 168, 262), Zanimivo premestitev S-alkilderivatov v N-alkilderivate pri 3,4-substituiranih-6-(lH)-piridazintionih (LXVI) je odkril Wagner (430). Opazil je namreČ, da se 6-glukozilmerkapto-piridazini (LXVII), ki jih je dobil pri reakciji 6-(lH)-piridazintionov z -tetraacetilbromglukozo v alkalnem mediju v alkalnem mediju pre= mestijo pri refluktiranju v toluenu ob prieotnosti HgpClp v W-«lukozil-6-(lH)-piridazintione (LXVIII): Tudi 3-merkapto-6-(lH)-piridazintion reagira z dvemi moli metiljodida v alkalnem mediju do 3,6-dimetilmerkapto-piridazi= na (73). Še podrobneje je študiral metiliranje 3-merkapto-6-(lH)-piridazintiona (LXIX) Kumagai (167), ki je ugotovil, da na« stane pri metiliranju z 1 molom metiljodida v alkalnem mediju sa= mo 3-metilmerkapto derivat (LXX), pri metiliranju z 2 moloma metil= jodida pa 3,6-dimetilmerkapto-piridazin (LXXI), pri metiliranju z dimetilsulfatom v NaOH pa naetane poleg večine 3,6-dimetilmer= kapto-piridazina tudi manjša koliČina l-metil-3-metilmerkapto-6- Piridazin-6-(lH)-tioni reagirajo v alkalnem mediju z bromcianom do 6-tiociano-piridazinov (36l). Acetiliranje 3-merkapto-6-(lH)-piridazintiona z acetanhidri= dom da 3-acetilmerkapto-derivat (167), acetiliranje z acetilklo= ridom pa vodi do 3-acetilmerkapto- in 3,6-bis-acetilmerkapto de= rivata (73). Pri benzoiliranju z benzoilkloridom je izoliral Ku= magai(l67) l-benzoil-3-merkapto-6-(lH)-piridazintion in lt2-diben= zoil-3,6-piridazin-dition. Merkapto ekupine pri piridazintionih se dajo oksidirati z 30= dovico do disulfidov (167, 171, 409), s HNO- pa do sulfonekih ki= slin (415), podobno kot je to znano pri alifatskih in aromatskih merkapto spojinah. 3"alkil-merkapto-piridazini se oksidirajo s 6-(lH)«piridazintioni reagirajo tudi s klorocetno kislino v alkal= nem mediju do 6-karboksi-metilmerkapto-piridazinov (LXX1V) (258, 303), Ohta (234) pa je te cikliziral v acetanhidridu v mezoion= 8ke epoiine s strukturo (LXXV): (lH)-piridazintiona (LXXIl): - 30 - - 31 - KMnO. v ledoctu do sulfonov (105), s HpOp v ledoctu pri nižji tem= peraturi do aulfoksidov (416), pri višji temperaturi pa do eulfo= nov (416), c ^ !?2§iLiLilLnLLa2i22-LiLHEiL®.l Amino-piridazini so slabo bazične spojine, vendar tvorijo v vodi stabilne soli kot so hidrokloridi in pikrati (244, 246). 3-amino-piridazlni reagirajo s HNO vendar ne tvorijo diazonije= ve soli ampak nitrozamine(lOl), pač pa je uspelo diazotirarge 1-fenil-4~amino-5-klor-6-(lH)~piridazona (LXXVl) ob istocasni izme= njavi klora na mestu 5- s hidroksilno skupino (305): Diazonijeva sol (LXXVII) je toliko obstojna, da se da pripa= Jati na fenole (305). JNitracija 3-aminopiridazina ne poteče na jedru, pač pa se tvori 3-nitramino-piridazin (68), Acetiliranje amino-piridazinov z acetanhidridom daje monoa= cetil derivate (200, 244)• Iz različnih 3- in 4-amino-piridazi= nov so po konvencionalnih metodah pripravili veliko število eul= fonamidov (12, 73, 105, 106,"244, 245, 260, 266, 268, 277, 267, 265, 330, 332, 333, 327, 355, 366, 371, 413, 426). Podobno kot aminopiridazini reagirajo tudi hidrazinopiridazi= ni z mineralnimi kislinami, tvoreč obstojne soli (198, 269, 294). Z aldehidi in ketoni reagirajo normalno do ustreznih hidrazonov (73, 198). 3-hidrazino-piridazini (LXXVIIl) se v močno kiBlem o= keidirajo z NaOCl do neobstojnih diazonijevih soli, ki razpadejo - 32 - v klor-piridazine (LXXIX) in dušik (201): Diazotiranje 3-hidrazino-piridazinov (LXXX) v ocetni kisli= ni ne vodi do 3-azido-piridazinov pač pa potece ciklizacija do tetrazolo-(l,5-b)-piridazinov(LXXXl) (181, 362, 414) s Tudi pri formiliranju oziroma acetiliranju 3~hidrazino-piri= dazinov (LXXXIl) poteče ciklizacija do s-triazolo-(4,3-b)-pirida= zinov (LXXXIII) ( 181, 199, 279, 293, 414)s Pri 3,6-dihidrazino-piridazinu poteka ciklizacija v triazo= lov oziroma v tetrazolov obro6 samo z eno hidrazino skupino, dru= ga pa se normalno acilira oziroma pretvori v azidno skupino (130). - 33 - Metilne skupine pri metilpiridazinih se lahko oksidirajo s permanganatom v karboksilne skupine. fta ta način so sintetizi= rali več piridazin-karboksilnih kislin (117, 247, 383). Podobno 80 oksidirali tudi 3-hidroksimetil-piridazin do piridazin 3-kar= boksilne kisline (59, 338). Metilne skupine pri 3- ali 4-metil-pi= ridazinih so aktivirane in se dajo kondenzirati z aldehidi (33, 142, 218) in ftalanhidridom (245). Piridazinkarboksilne kisline se z alkoholi ob prisotnosti ki= elin kot katalizatorjev normalno zaestrijo (6, 153, 175, 274, 405). Estri piridazinkarboksilnih kislin se dajo z amonolizo z amonia= kom pretvoriti v kislinske amide(l41, 281, 337, 377, 434), s hi= drazin hidratom pa v kislinske hidrazide (96, 213, 326, 378). 3- in 4-piridazin karboksamidi se dajo pretvoriti s segreva= njem s PClc v 3- in 4-ciano-piridazine, ki so sicer doetopni tudi z direktno ciklizacijo cianacethidrazida z 1,2-dikarbonilnimi spo= jinami (142, 369, 422). Obratno pa so hidrolizirali cianopiridazine v žvepleni kislini do piridazinkarboksilnih kislin, katere so z dekarboksilacijo pre= vedli v enostavnejše piridazinove derivate (384). 5. Ostale reakcije. 8am piridazin reagira hitro z metiljodidom in tvori ob= stojniv1-metil-piridazinium jodid (32, 218). Tudi z drugimi al= kilhalogenidi ee tvorijo mono kvarterne soli (32).Pri substitui= ranih piridazinih substituente ali olajšajo kvarternizacijo ali pa oo otežkočijo. Duffin in sodelavci (77), ki so proučevali kvar= ternizacijo vecjega števila 3- in 6-substituiranih piridazinov, so ugotovili, da skupine s pozitivnim induktivnim efektom (+1) - 34 - aktivirajo sosednji dušikov atom, skupine z negativnim induktiv= nim efektom (-1) pa ga deaktivirajo in onemogočijo kvarternizacijo« Tako da 3-klor-6-metil~piridazin (LXXXIV) z metiljodidom samo 1,6-dimetil-3~klor-piridazinium jodid (LXXXV) brez primesi izomernega 2,6-dimetil-3-k.lor-piridazinium jodida: Tudi alkilne skupine na mestu 4- aktivirajo dušikov atom v para položaju, tako da dajo 4-metil-, 4-etil- in 4-izopropil-pi= ridazin izkljucno 1-metil-piridazinium jodide (83, 218). Kvarter= nizacija enega dušika potece tudi pri tetrahidro-piridazinih (352). 3~substituirani l~metil~6-(lh)-piridazintioni (LXXXVl) rea= girajo z metiljodidom do kvarternih soli (LXXXVII), ki reagirajo z 2,3-dimetilbenzotiazolium jodidom pri 120°C do cianskih barvil, tipa LXXXVIII (77, 276, 353, 354, 359): b) Oksidacija piridazinov^do^piridazin^^oksidov^^ Piridazinov obročni sistem, ki je sicer zelo obstojen na= pram oksidantom, oksidirajo organeke peroksikisline do piridazin-W-oksida.Tako poteče oksidacija samega piridazina s peroksiocetno - 35 - kislino do piridazin-l-okeida že pri sobni temperaturi (132, 160, 224). Pri substituiranih piridazinih nastanejo izomerni 1- in 2-oksidi, vendar vplivajo substituente na razmerje ene in druge izo= mere, Tako nastane pri oksidaciji 3-metil-piridazina (LXXXIX) pre: težno 3-metil-piridazin-2-oksid (LXL) ter manjša količina 3~me= til-til-piridazin-l-oksida(LXLl) (165, 166, 221, 232). Strukturo (LXL) potrjuje reakcija z acetanhidridom, pri kateri nastane ace= tat-3-piridazin-metanbla:(LXLll) Tudi ostali 3-metil-piridazini (LXLIII) ki so na mestu 6-substituirani s -fenilno, -Cl, -OCH,, -0H in -NH2 skupinami se oksidirajo pretežno do piridazin-2~oksidov (LXLIV) (221, 222, 225, 226, 263): Kasprotno pa nastane pri oksidaciji 3-metoksi-piridazina samo 3-metoksi-piridazin-l-oksid (124, 125, 136, 227), pri oksi= daciji 3-alkoksi-6-klor-piridazinov samo piridazin-1-oksidi (135) pri oksidaciji 3-amino- in 3~alkilamino-piridazinov pa zmes piri= dazin-1-oksidov in piridazin-2-oksidov (131, 373)• - 36 - Substituente na mestu 4- in 5- imajo manjši vpliv na mesto oksi= dacije, tako da ee tvori zmes piridazin-1-oksidov in piridazin-2-oksidov (233, 372). Zelo težko poteče oksidacija 3,6-diklor-piridazina, se peroksikislino se namreč hidrolizira samo do 3-klor-6-(lH)-piridazina, pač pa se oksidira s peroksiftalno kisli= no v etru (133, 374). c) 5eakci^[e_adici^e^na^giridazine^ Pri nekaterih 3,6-disubstituiranih piridazinih poteka adi= cija Grignardovih reagentov. Tako je dobil Crossland (57, 64) pri adiciji alkil-Mg-bromidov na 3>6-dimetok8i-piridazin (LXLV) vmes= ne produkte (LXLVl), ki dajo po hidrolizi 4-alkil~3,4-dimetoksi-4,5-dihidro-piridazine(LXLVIl): Analogno reagira z alkil-Mg-bromidi tudi 3,6-diklor-pirida= zin (64)« Na. piridazin (LXLV1II) se adirata 2 mola maleinanhidrida, pri čemer nastane adukt (LXLIX), ki da po hidrolizi tetrakarbo= ksilno kislino (C) (63): - 37 - Pri okeidaciji K-soli 3-hidroksi-6-(lH)-piridazona (Cl) s t-bu= til-hipokloritom (61) ali Pb-tetraacetatom (150) pri temperaturi - 75 C se tvori zelo neobstojni 3,6-piridazin-dion (CIl), ki že p pri -20°C razpade v l,4,6,9-tetraokso-piridazino-(l,2-a)-pirida= fzin (CIIl). Spojina (CIl) je tudi močno dienofilna in tvori z bu= tadieni že pri -20°C Diels-Alderjeve adukte, t.j. l,4-diokso-pi= ridazino-(l,2~a)-6,9-dihidro-piridazine (CIV): d) Skrčitev piridazinove^a^obroča^. Maki in sodelavci (209, 210) so opazili, da pri reakciji l-fenil-3,5-diklor-6-(lH)-piridazona (CV) s prebitnim KOH ni na= etal l-fenil-3,5-dihidroksi-6-(lH)-piridazon (CVI), pač pa je po= tekla skrcitev obroča do l-fenil-3-pirazol-karboksilne kisli=: ne (CVII): - 38 - IV* IHIFKiaL-flhlDAZlAil. Sinteze v vrsti trifenil-piridazinov so sorazmerno malo ob= delane. Tako so z direktno cikllzacijo cis-dibenzoil-stirena s hidrazin hidratom pripravili 3,4,6-trifenil-piridazin (401, 402, 403). Sprio (401) je pripravil s ciklizacijo cis-2-brom-l,2-di= benzoil-stirena s hidrazin hidratom 4-brom-3»5>6-trifenil-piri= dazin, Ker je brom na mestu 4- precej gibljiv so ga z različnimi nukleofilnimi substitucijami izmenjali, Tako so pripravili 4-hi= droksi-, 4-merkapto-, 4-metilmerkapto-in 4-fenilamino-3,5,6-tri= fenil-piridazin (401), Breslau in sodelavci (34) so pri reakciji l,2-difenil-3~benzoil-ciklopropana s hidrazin hidratom dobili 3,4,6-trifenil-1,6-dihidro-piridazin, Schmidt in sodelavci (384) pa so s ciklizacijo benzil-mono-hidrazona in etilnega estra fenilocetne kisline z 1 moloin Na-eti= lata v absolutnem etanolu pripravili 4,4,6-trifenil-3-piridazon, Ker ni bil še sintetiziran 4,5,6-trifenil-piridazin-3-tion in njegovi derivati sem obdelal sinteze teh.4,5f6-trifenil-3-pi= ridazin-tion sem pripravil na dva naČina. S kondenzacijo ekvimolar= nih količin benzil-monohidrazona (I) in karboksimetil estra ditio= fenil-ocetne kisline (II) s tremi moli tta-etilata z refluktiranjem v absolutnem etanolu: - 39 - Pri drugem načinu sinteze pa sem izhajal iz 4,5,6-trifenil-3-piridazona (VI) (384), katerega sem z refluktiranjem 8 prebitnim P4310 v toluenu pretvoril v 4,5,6-trifenil-3-piridazin-tion (V): Spojini (III) in (V) imata identično tališče brez depresije, tu« di IR epektra obeh spojin sta identiČna. 4,5>6-trifenil-3-piridazin-tion sem z metiljodidom v etanol= nem KOH pretvoril v 4,5,6-trifenil-3-metilmerkapto-piridazin (VI): Pri poizkusu priprave 3>4,5-trifenil-piridazlna z odžveplanjem 4,5,6-trifenil-3-piridazintiona z Raney nikljem pa je potekla skrČitev obroča do 2,3f4-trifenil-pirola. Pretvorba piridazinovih derivatov v pirolove derivate je objavil Lemal (185), ki je 8 kislinami kot katalizatorji pretvoril delno hidrogenirane 1-tozil-piridazine v M-tozilamino-pirole, Na drugi etrani pa do sedaj niso znane skrČitve heterocikličnih obročev pri reduktivnem odžveplanju eksocikličnega žvepla (113)» tako je do= bil Duffin (77) pri odžveplanju 6-fenil-piridazin-tiona z Raney nikljem pričakovani 3-fenil-piridazln. Odžveplanje 4,5,6-trifenil-3-piridazin-tiona (III) z Raney nikljem in pretvorba v 2,3,4-trifenil-pirol (VII) poteče pri re= - 40 - Strukturo, doslej po literaturi še neznanega 2,3>4-trifenil-piro= la je potrdila najprej elementna analiza, ki ustreza navedeni for= muli. IR spekter kaže močno abeorpcijo pri 3460 cm" , ki je ka= rakteristiČna za sokundarno KH-skupino, ne kaže pa absorpcije o= koli 1565 cm , ki je značilna za piridazinov obroS (22, 137, 204). Nadalje daje epojina pozitivno barvno reakcijo 8 p-dimetilamino= benzaldehidom, ki je znacilna za pirolove derivate, ki imajo sub= stituirana alfa-mesta (89). Reakcija je pozitivna že z nekaj ga= ma spojine, kar je znacilno za polisubstituirane pirole. fluktiranju v etanolu: - 41 - EK3PERIMJ3NTALNO DELO UV spektri so bili posneti na Beckmannovem DU spektrofoto= metru, IR spektri na Perkin-Klmerjevem spektrografu model 21 (doloceni kot suspenzije v nujolu ali heksaklorbutadienu (HKB), razen če ni drugače navedeno), tališča so bila dolocena na Kof= lerjevem mikroskopu z ogrevalno mizico. Karboksimetilester ditiofenil-ocetne kisline (156) Iz 16,5 g Mg in 82,2 g benzilklorida pripravimo v 300 ml etra v dušikovi atmosferi Grignardovo spojino in jo počasi dokapa= vamo k dobro mešani ledenomrzli raztopini 76,5 g CS« v 150 ml etra, Mešamo še eno uro pri 0 C in nato pustimo stati preko no= či brez hlajenja, Wato dodarno k rumeni reakcijski zmesi 400 g le= du in v ločniku ločimo spodnjo vodno plast od zgornje eterne, ki jo zavržemo. Vodni rak.topini dodaino raztopino 64,2 g klorocetne kisline in 38,0 g natrijevega karbonata v 250 ml vode med dobrim mešanjem. Po par minutah se izlocijo drobrii rumeni kristali na= trijeve soli ditiofenilocetne kisline. Heakcijsko zmes pustimo stati v hladilniku 48 ur pri 0°C. r-ied tem casom strdne v rume= no kristalinicno maso, Tej masi dodamo med mocnim mešanjem in hlajenjem raztopino 45 ml žveplene kisline v 50 ml vode. izpade rumeno olje. Heakcijski zmesi dodamo 200 ml etra, odločimo eter= no plast, jo sušimo z natrijevim sulfatom in uparimo v vakuumu. Preostalo olje, karboksimetilester-ditiofenil-ocetne kisline str= dne v rumene kristale, Izkoristek spojine cca 80 g (55/0. - 42 - 4.5t6-trifenil-3-(2H)-piridazin-tion 1,72 g (0,075 mol) natrija raztopimo v 125 ml absolutnega etanola in dodamo 16,20 g (0,075 mol) karboksimetilestra ditio= fenilocetne kisline in 11,20 g (0,050mol) benzil monohidrazoria. Kefluktiramo 30 minut in dodamo raztopino 2,30 g (0,100 mol) natrija v 50 ml absolutnega etanola. Kefluktiramo še tri ure, alkohol odparimo v vakuumu in nakisamo z 2 N HCl do pH * 3» lz= pade oljnata oborina, ki jo locimo in prelijemo s 30 ml etra. Izpade rumena oborina, ki jo odnučamo in izpirarno z etrom. Ta= lišce surovega produkta je 260-295 C. Po prekristalizaciji iz toluena dobimo rumene iglice s tališčem 303-304 C. Izkoristek surovega produkta: 4,20 g (25^). C22H16M2S mol.masa = 340,40 Analiza: teoreticno ugotovljeno C = 77,63 % C = 77,53 * H = 4,74 1* H = 4,76 # N = 8,23 f> W = 8,02 f« S « 9,40 ^ 3 = 9,17 c/> UV spekter: vC2H50H: X maka. = 380 mH L=23.800 v CHC13: X maks. = 314 ^ L = 24-400 IR spekter: v nujolu; maksima: 3150, 1794, 1642, 1581, 1555, 1493, 1456, 1445, 1375, 1312, 1297, 1279, 1258, 1179, 1160, 1098, 1063, 1043, 1031, 998, 917, 870, 768, 763, 706, 699 cm"1 v HKB; maksima: 3145, 2857, 1770 cm"1 - 43 - UV epekter 4,5,6-trifenil-3-(2H)-piridazin-tiona IR spekter 4,5,6-trifenil-3-(2h)-piridazin-tiona - 44 - 4.5.6-trifenil-5-metilmerkapto-piridazin 1,00 g ( 0,0033 mol) 4,5,6-trifenil-3-(2H)-piridazin-tiona raztopimo v 3,5 ml 1 N itiaOH (0,0035 mol) in dodamo 5 ml etanola. Tej raztopini dodamo 5,00 g (0,0035 mol) metiljodida in močno 8tre= samo pol ure. Kjavkasto oborino, ki takoj izpade odnučamo in iz= piramo z vodo.Izkoristek O,95g (935*0 • Tališče surovega produkta je 170-200°C, Po prekristalizaciji iz zmesi etanol:voda v raz= merju 1:1 z dodatkom malo aktivnega oglja dobimo lahno rumenka= C23H18N2S ste kristale s tališčem 202 C. mol.masa = Analiza: teoretiSno N = 7,90 fi S = 9,03 t UV spekter: v CoHc0H : v CHCl,: X maks. - 270 m^ X maks. " 272 ^ 354,40 ugotovljeno jN = 8,05 1* S = 8,90 io Z = 23.200 8 = 24.500 IR spekter: v nujoluj maksima: 2924, 2865, 1675, 1524, 1486, 1456, 1443, 1376, 1325, 1295, 1274, 1205, 1166, 1115, 1075, 1026, 964, 916, 859, 766, 715, 702 cm -1 v HKB; maksima: 3021, 2915 cm -1 - 45 - UV spekter 4,5,6-trifenil-3-wetilmerkapto piridazina IR spekter 4,5,6-trifenil-3-metilmerkapto-piridazina - 46 - 4.5.6-trifenil-5-(aH)-piridazoQ (384). V 200 ml absolutnega etanola raztopimo 1,26 g (0,055 mol) natrija in dodamo 12,60 g (0,055 mol) benzilmonohidrazona in 13,50 g (0,085 mol) etilnega estra fenilocetne kisline. Reflukti= ramo tri ure in alkohol odparimo v vakuumu. Ostanek topimo v vo= &i in nakisamo z 2N HCl do pH = 5« Izpadli produkt odnučamo in izpiramo z vodo. Izkoristek 10,2 g (58;»). Tališče je neostro in je 170-270°C. Produkt topimo v 50 ml 2W ftaOH, odfiltriramo in iz= pborimo s HCl 1:1; oborino odnučaiao in izpiramo z vodo. Izkori= stek 3,5 g (20>). Tališče spojine je 291-293°C. Po prekristaliza= ciji iz toluena dobimo brezbarvne iglice s tališcein 294~295°C. /Lit.(92) tališce 276°C/- C22H16N2° Analiza: UV spekter: v CoHc0H : v CHCl^ : mol.masa = 324,37 teoreticno H = 8,64 # Xmaks. = 246 ra^ Xmaks. =5O5ffiH Xmaks. = 248 mH ugotovljeno: N = 8,68 # i = 22,500 e = 7.030 L = 23.800 IR spekter: v nujolu; maksima: 2899, 1818, 1642, 1603, 1582, 1531, 1490, 1460, 1447, 1376, 1290, 1271, 1230, 1170, 1101, 1074, 1044, 1031, 1016, 1000, 923, 807, 762, 738, 697 crif1 v HKB; maksima: 2985, 2857 cnf1 - 47 - UV spekter 4,5,6-trifenil-3-(2H)~piridazona IR spekter 4,5,6-trifenil-3-(2H)-piridazona - 48 - 4.5.6-trifenil-5-(2H)-piridazin-tion. 3,2 g /0,01 mol/ 4,5,6-trifenil-3-(2H)-piridazina reflukti= ramo s 6 g ^4^10 v -^O m-^ brezvodnega toluena, 3 ure. Se vroco reakcijsko zmes filtriramo. Po ohlajenju izpadlo rumeno obori= no odnučamo in izpiramo z etronu Izkoristek 1,80 g (50^). Tali= šče je neostro 170-250°C. Surovi produkt nato topimo v zmesi lOml 2 W NaOH in 10 ml etanola, filtriramo in oborimo z 2 N HCl, Obori= no odnu6amo in izpiramo z vodo. Izkoristek 0,60 g (17%). Tališče spojine je 293-295°C, Spojina ne kaže depresijo tališča s 4,5,6-trifenil-3-(2H)-piridazin-tionom sintetiziranim z direktno cikli= zacijo. C22H16N2S Analiza: mol.masa = 340,40 teoreticno S = 9,40^ ugotovljeno S = 9,20^ IR spekter: v nujolu; maksima: 3148, 1795, 1640, 1580, 1555, 1495, 1458, 1447, 1374, 1312, 1297, 1279, 1259, 1179, 1159, 1098, 1062, 1043, 1031, 998, 917, 870, 768, 763, 706, 699 cm"1 v HKB; maksima: 3145, 2857, 1773 cnf1 1R spekter 4,5,6-trifenil-3~02H).piridazin-tiona. - 49 - 2.j3»4-trifenil~-pirol. 2,00 g (0,006 mol) 4,5,6,-trifenil-3-(2H)-piridazin-tiona ra^topimo v 80 ml etanola in 15 ml konc, amoniaka in dodamo 20 g sveže pripravljenega Raney niklja W 6 (41l). Kefluktiramo eno in pol ure, nato etanol odparimo v vakuumu na volumen 25 ml in do= damo 30 ml vode. Izpade bela oljnata oborina, ki jo odnuČamo, iz= piramo z vodo in sušimo v vakuumu nad KOH. To oljnato oborino na= to suspendiramo v 30 ml n-heksana, belo oborino, ki takoj izpade odnucamo in še izpirarao z n-heksanom. Izkoristek 0,38 g (21$>). Tališče surovega produkta je neostro in je 160-167 C. Po pre= kristalizaciji iz cikloheksana dobiino bele iglice s tališčem 1 168°C. C22H17N mol.masa = 295,40 Analiza teoretično ugotovljeno C = 89,46 % C = 89,00 % H = 5,80 fo H = 5,93 * h = 4,74 $ N = 4,82 % UV spekter: v C2H50H: Xmaks. * 249 m^ C= 22'420 v CHCl^: Xffiaks. = 248 m^ e = 22'9°° IR spekter: v nujolu; raaksima: 3425, 2915, 1600, 1527, 1499, 1481, 1453, 1437, 1376, 1129, 1091, 1072, 1064, 1026, 952, 931, 911, 906, 843, 767, 756, 616, 707, 698, S^euT1 v HKB; maksima: 3425, 3049 cnf1 - 50 - UV spekter 2,3,4-trifenil-pirola IK spekter 2,3,4-trifeniI-pirola - 51 - V. HIDROKSI- in AMINO-MaTILIRAiMJE PIRIDAZIKOV. Reakcija hidroksi- in amino-metiliranja (Mannichova reakci= ja) eo študirali le pri 6-(lH)-piridazonih in pri 3-hidroksi-6-(lH)-piridazonih. Gregory in sodelavci so dobili pri reakciji 3-metil-6-(lH)-piridazona 8 formaldehidom monohidroksi metilni derivat za katerega so na osnovi UV spektrov ugotovili, da je l-hidroksimetil-3-metil-6-(lH)-piridazon. Hidrokeimetiliranje po« teka torej na obročnem dušiku, podobno kot poteka pri celi vrsti heterocikličnih spojin 8 -CO-NH-skupino (115). Helliaann (114,301) ^e nadalje ugotovil da tudi 3-hidroksi-6-(lH)-piridazon (VIII), ki ima laktamizirano samo eno amidno skupino, reagira z enim mo= lom formaldehida tvorec l-hidroksimetil-3-hidroksiT6-(lH)-piri» dazon (IX): Tudi pri aminometiliranju t.j. pri reakciji piridazona z 1 molom formaldehida in 1 molom sekundarnega ali primarnega ami= na ee veže aminometilna skupina na obročni dušik. Tako so dobili s to reakcijo večje število substituiranih l-aminometil-6-(lH)-piridazonov (114, 280, 282, 301). Podobno kot 6-(lH)-piridazoni reagirajo tudi 4,5-dihidro-6-(lH)-piridazoni s formaldehidom tvore5 1-hidroksimetilne deriva= te (313). Te so s tionilkloridom pretvorili v 1-klormetilne de= rivate, te pa 8 ^S^ v metanolu do piridazinil-tiofosfatov, ki imajo insekticiden učinek ( 312, 313, 35l). - 52 - Reakcija hidroksi- in amino-metiliranja merkapto-piridazi= nov še ni bila izvršena, zato sem obdelal predvsem to. Kot iz= hodne spojine sem uporabil 3-merkapto-6-piridazin-tion, 3-me= tilmerkapto-6-piridazin-tion in 3-klor-6-(lH)-piridazin-tion. 3-merkapto~6-(lH)-piridazin-tion (X) reagira nasprotno kot 3-hidroksi-6-(lH)-piridazon z dvema moloma formaldehida. Izoli= ral sem bis-hidroksilni derivat za katerega sem ugotovil, da je N-,S-bis-bishidroksimetilna spojina s strukturo (XI): Struktura spojine (XI) je bila potrjena na osnovi sledečih ugo= tovitev: IR spekter ne kaže absorpcije pri 2350 cnf"1, ki je zna=s čilna za 3-SH skupino pri 3>6-dimerkapto-piridazinu, vendar da spooina pozitivno jodazidno reakcijo (90), kar dokazuje, da en žveplov atom v tioamidni skupini ni hidroksimetiliran. Nadalje je UV spekter (XI) bolj podoben spektru 3-merkapto-6-(lH)-piri= dazin-tionu in l-metil-3-nietilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tionu kot pa UV spektru 3,6-dimetilmerkapto-piridazinu, kot je razvid= no iz tabele II. T a b e 1 a II spojina maks.^ (L) l-hidroksimetil-3-metilol-merkapto-6-(lH)-piridazin-tion 308 16.210 l-metil-3-metilmerkapto--6-(lH)-piridazin-tion 294 3-merkapto-6-(lH)-piridaiiin-tion 315 23.900 3,6-dimetil-merkapto-piridazin 270 21,900 - 53 - Pri amino-metiliranju 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona z ekvimolarno količino formaldehida in sekundarnega amina smo izo= lirali samo mono-N-amoni-metilni derivat s strukturo (XII): Struktura spojine XII je bila potrjena 2 metilranjeia (XII) z metil= jodidom ali z eterno raztopino diazometana, ki da l-(subst,metil= amino)-3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tion (XIII). Identična spooina (identično tališce in IR spekter) pa je bila dobljena pri direktnem amino-metiliranju 3-nietilmerkapto-6-(lH)~pirida= zin-tiona (XIV): Tudi pri amino-metiliranju 3~klor-6-(lH)-piridazin-tiona (XV) je bil izoliran W-amino~metilni derivat s strukturo (XVI): - 54 - EKSPERIMEMTALN 0 DELO 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tion in 3-klor-6-(lH)-piridazin-ti= on eta bila sintetizirana po postopku Drueya in sodelavcev (73)< l-hidroksimetil-3-hidroksimetilmerkapto-6-(lH)-piridazin--tion. 6,00 g (0,04 mol) 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona suspen= diramo v 50 ml metanola in dodamo 10 ml 35# formaldehida. Reak= cijsko zmes refluktiramo 10 minut in še vroče filtriramo. Po o= hlajenju izpade 7,0 g (96?O drobnih rumenih iglic, ki jih odnu= čamo in izpiramo z metanolom. Tališče surovega produkta je neo= stro 139-149°C. Po prekristalizaciji iz emtanola dobimo rumene iglice s tališčem 148-149°C, C6H8N202S2 Analiza mo. masa = 204,14 teoreticno ugotovljeno C = 35,30 % C = 35,19 % H = 3,95 t ¦ . H = 4,12 % N = 13,72 % ¦ M = 13,68 % S = 31,35 cfr S = 31,15 % UV spekter: v C2H5OH : Xmaks<= 380 mH L=16.210 IR spekter: v nujolu; maksima: 3413, 3356, 3049, 2924, 1600, 1502, 1422, 1408, 1379, 1337, 1304, 1209, 1195, 1176, 1142,1119 , 1074, 1052, 1036, 1024, 968, 917, 909, 883, 825, 736, 702, 678 cnf1 v HKB; maksima : 3413, 3356, 3049, 2933, 1613, 1600 cnf1 - 55 - UV spekter l-hidroksi-3-Mdrok8imetilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. IK spekter l-hidroksi-3-Mdroksimetilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. - 56 - l-(morfolinometil)-3~merkapto-6»(lH)TPiridazin~tion. 1,50 g (0,01 mol) 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona suspen= diramo v 15 ml metanola in dodamo 0,90 ml (0,01 mol) morfolina in 1,00 ml (0,01 mol) 30% formaldehida. Reakcijsko zmes reflukti= ramo 5 minut, v tem času se ves 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-ti= on raztopi. Raztopino še vroČo filtriramo in po ohlajenju izpad= le rumene kristale odnučamo in izpiramo z metanolom. Izkoristek 1,40 g (60$), Tališče surovega produkta je neostro 155-156°C. Po prekristalizaciji iz etilacetata dobimo rumene kockaste kristale s tališčem 165~166°C. C9H13W3032 mol.masa = 243,22 Analiza teoretično ugotovljeno M = 17,30 % N = 17,23^ S = 26,32 % S = 26,44 % UV spekter v tetrahidrofuranu Xmak8. = 31° m^ C= 23.500 IR spekter: v nujolu; maksima: 3165, 3125, 3049, 2924, 2865, 2604, 1603, 1548, 1471, 1456, 1427, 1393» 1539, 1316, 1307, 1295, 1280, 1239, 1225, 1203, 1172, 1155, 1139, 1124, 1112, 1067, 1055, 1012, 1004, 952, 916, 880, 859, 851, 775, 672 cnf1 v HKB; maksima: 3165, 3125, 3049, 3021, 2841, 2604 cnf1 - 57 - UV spekter l-(morfolinometll)-3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tion?L. IR spekter l-(morfolinometil)-3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona - 58 - l-(piperidinometil)-5-merkapto-6-(lH)-piridazin-tion. 1,50 g (0,01 mol) 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona suspen= diramo v 15 ml metanola in dodamo 1,00 ml (0,01 mol) piperidina in 1,00 ml (0,01 mol) 30# formaldehida. Keakcijsko zmes reflukti= ramo 5 minut, v tem Času se ves 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tion raztopi, Raztopino še vročo filtriramo in po ohlajenju izpadle rumene kristale odnucamo in izpiramo z metanolom. Izkoristek je lt50 g (65$). Tališče surovega produkta je neostro, 145-15O°C. Po prekristalizaciji iz etilacetata dobimo rumene kockaste kri= etale s tališčem 152-153°C C,nH1cN,So mol.masa = 241,24 Analiza: teoreti6no ugotovljeno M = 17,42 % M - 17,45 % S « 26,53 56 S - 26,64 % UV spekter : v tetrahidrofuranu: ^ maks ** ^09 m^ ^ = 20.820 IR spekter: v nujoluj maksima: 3106, 3049, 2924, 1595, 1531, 1460, 1453, 1383, 1300, 1266, 1217, 1156, 1148, 1115, 1099, 1059, 1050, 1005, 995, 934, 903, 864, 851, 827, 769, 768 cnfX v HKB; maksima: 3106, 3049, 2933, 2825 cnf1 - 59 - UV spekter l-(piperidinometil)->merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona IR spekter l-(piperidinometil)-3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona - 60 - l~(N~morfolinometil)~3~inetilmerkapto~6~(lH)-T)irida^in~tion. ( z metiliranjem z diazometanom) 1,20 g (0,005 mol) l-(ft-morfolinometil)-3-merkapto-6-(lh)-piridazin-tiona suspendiramo v 30 ml etra in ohladimo na 0°C. Na« to dodamo k tej suspenziji 50 ml etra, ki vsebuje 1,00 g (0,025 mol) diazometana (419). Takoj se pricne razvijanje dušika in 1-(N-morfolinometil)~3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tion se hitro raz= topi. Keakcijsko zmee pustimo stati 24 ur pri 0 C in nato eter v vakuumu odparimo do suhega, Dobimo 1,20 g (90^) surovega pro= dukta z neostrim tališčem 110-130 C. Po prekristalizaciji iz zme= si n~heksan:etilacetat v razmerju 2:1 dobimo ruinene iglice s tali= ščem 143-144°C. ^pojina ne kaže depresije tališča z l(tt-morfolino= metil)-3-nietilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tionom, dobljenim z amino-metiliranoera 3~metilnierkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. cloHi5N3OS2 mol.masa = 257,24 Analiza: teoretično ugotovljeno S = 24,74 $ S = 24,79 # UV spekter: v tetrahidrofuranu: ^maks.= 5°6 m^ ^ = 20'700 IR spekter: v nujoluj maksima: 3058, 2933, 2865, 1626, 1504, 1453, 1435, 1422, 1377, 1350, 1318, 1295, 1266, 1235, 1179, 1163, 1147, 1112, 1089, 1068, 1045, 1026, 1006, 967, 892, 863, 853, 836, 772, 742, 710, 696, 668 cnf1 v HKB; maksima: 3058, 2959, 2933, 2857 cnf1 - 61 - UV spekter l-(morfolinometil)-3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin« tiona. IR spekter l-(morfolinometil)-3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. - 62 - l-(N-morfolinometil)-5-metilmerkapto-6-(lH)-i)iridazin-tion. ( z metiliranjem z metiljodidom) 1,20 g (0,005 mol) l-(fl-mo * linometil)->metilmerkapto-6--(lH)-piridazin-tiona raztopimo v 15 ml 0,5 rt wa0H in dodamo 0,70 g (0,005 mol) metiljodida v 5 ml etanola. Močno stresamo, po nekaj minutah izpade produkt v obliki drobnih rumenih iglic, katere odnučamo in izpiramo z zmesjo metanol: voda v razmerju 1:1. Izkoristek 0,90 gv(67 fi). Taliišce surovega produkta je ne= ostro 115-120°C. Po prekristalizaciji iz zmesi n-heksan:etilace: tat v razmerju 2:1 dobimo rumene igličaste kristale s tališčem 143-144°C. Spojina ne kaže depresije tališča z l-(W-morfolino= metil)-3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tionom, dobljenim z ami: no-metiliranjem 3^ni.3tilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. CnnHncN-0So mol.masa = 257, 24 Analiza: teoretično ugotovljeno S = 24,74 * 3 = 24,89 * UV spekter: v tetrahidrofuranu: *maks = 5°6 mfi ^ = 21#9°° IR epekter: v nujolu; maksima: 3058, 2933, 2865, 1623, 1504, 1452, 1435, 1420, 1376, 1351, 1318, 1294, 1266, 1236, 1178, 1163, 1147, 1113, 1088, 1068, 1045, 1025, 1006, 967, 892, 863, 853, 836, 772, 742, 710, 696, 668 cnf1 v HKB; maksima: 3058, 2959, 2933, 2857 cm"1 - 63 - UV epekter l-(morfolinometil)-3~metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. IR spekter l-(morfolinometil)-3-metilinerkapto-6-(lii)-piridazin-tiona. - 64 - 3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tion je bil sintetiziran po po= stopku Kumagaia (420). Tališče spojine 148-149°C (lit. 420) l-(N-morfolinometil)-3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tion. ( aminometiliranjem) K 1,60 g (0,01 mol) 3~metilmerkapto~6-(lH)~piridazin-tionu dodamo 0,90 g (0,01 mol) morfolina in 1 ml (0,01 mol) 30% formal= dehida. Reakcijska zmes se močno ugreje in se takoj ssrdi. Po 3 u= rah razredčimo s 25 nil vode, ruineno maso zdro*.: \o, odnučamo in iz= piramo z vodo. Izkoristek 1,80 g (70$). Tališče surovega produk= ta je neostro 138-143 C. Po prekristalizaciji iz zmesi n~heksan: etilacetat v razmerju 2:1 dobimo rumene iglice s tališcem 143~ 144°C C10H N30S2 mol.masa = 257,24 Analiza: teoretično ugotovljeno N = 16,34 % 3 =: 24,74 * S = 24,99 % UV spekter: v tetrahidrofuranu: ^maks = "^06 m^ ^= 21#^00 IR spekter: v nujolu; maksima: 3067,2933, 2860, 1623, 1502, 1453, 1422, 1377, 1351, 1316, 1295, 1264, 1236, 1178, 1164, 1148, 1112, 1088, 1068, 1044, 1025, 1007, 967, 891, 863, 852, 835, 772, 742, 710, 696, 668 cnf1 v HKB ; maksima: 3049, 2950, 2933, 2849 cnf1 -.65- UV spekter l~(morfolinometil)-3-metilmerkapto-6-(lh)-piridazin-tiona. IR spekter l-(morfolinometil)-3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. - 66 - l-(^»piT)eridinometil)-Vmetilmerkapto-6~(lH)»piridazin~tion. K 1,60 g (0,01 mol) 3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tionu dodamo 1,00 ml (0,01 mol) piperidina in 1,00 ml (0,01 mol) 30$ formaldehida. Reakcijska zmes se močno ugreje in se etrdi, Po treh urah razredčimo s 25 ml vode, rumeno maso zdrobimo, jo od= nučamo in izpiramo z vodo. Izkoristek je 1,82 g (71^). Tališče surovega produkta je neostro 65-7O°C. Po prekristalizaciji iz n-hek8an:etilacetat v razmerju 2:1 dobimo rumene iglice s tali= ščem 71-72°C. C11H17N3S2 mol.masa = 255,30 Analiza: teoreticno ugotovljeno W = 16,46 Jo u = 16,31 f> S = 25', 07 f> UV spekter: v tetrahidrofuranu: *makS = 5°4 "91 ^ = 20*8Q0 IR epekter: v nujolu; maksima: 2941, 2865, 1597, 1502, 1468, 1441, 1416, 1379, 1366, 1342, 1319, 1290, 1282, 1258, 1198, 1182, 1166, 1152, 1120, 1089, 1064, 1037, 1028, 997, 969, 958, 862, 848, 819, 760, 733, 708, 694 cnf1 v HKB ; maksima: 2941, 2841 cnf - 67 - UV spekter l~(piperidinometil)-3~nietilmerkapto-6-(lh)-piridazin-tiona. IR spekter l-(piperidinometil)-3-nietilmerkaptp-6--(lH)-piridazin-tiona. - 68 - l~(^~morfolinoiiietil)~5-klor~6~(lH)~pijridaziri~tion. K 1,50 g (0,01 mol) 3-klor-6-(lH)-piridazin-tionu dodamo 0,90 ml (0,01 mol) morfolina in 1,00 ml (0,01 mol) 30^ formal= dehida. Eeakcijska zmes se močno ugreje in se kmalu strdi v ru= meno kristalinicno maso. Po 24 urah stanja pri sobni temperatu= ri maso zdrobimo, razredčimo s 25 ml vode, odnučamo in izpira= mo z vodo. Izkoristek je 2,0 g (82^). Tališce surovega produkta je neostro 110-115 C. Po prekristalizaciji iz n-heksana dobimo rumene igliČaste kristale s tališčem 121~122°C, C9H12C]LW30S mol.masa = 245,73 Analiza: teoretično ugotovljeno JM = 17,10 $ s = !5f^5 fi 3 = 13,38 % UV spekter: v tetrahidrofuranu: ^makS = ^04 mp. L = 17.200 IH spekter: v nujolu; maksima: 3067, 2924, 2857, 1587, 1504, 1449, 1416, 1389, 1377, 1368, 1348, 1321, 1284, 1233, 1178, 1163, 1140, 1109, 1089, 1068, 1054, 1047, 1038, 1006, 977, 896, 857, 850, 845, 829, 772, 739, 694 cnf1 v HKB ; maksima: 3125, 3030, 2967, 2857 cnf1 - 69 - UV spekter l-(raorfolinometil)->klor-6-(lH)-piridazin-tiona. IR spekter l-(morfolinometil)-3-klor-6-(lH)-Liridazin-tiona, - 70 - l-(N-piperidinometil)-Vklor-6-(lM)-piridazin--tion. K 1,50 g 3-klor-6-(lH)-piridazin-tiona dodamo 1,00 ml (0,01 mol) piperidina in 1,00 ml (0,01 mol) 30^ formaldehida. Reakcij= ska zmes se mocno segreje in se strdi v rumeno kristalinično ma= so, Po 24 urah maso zdrobimo in jo razredčimo s 25 ml vode, od= nučamo in izpiramo z vodo. Izkoristek 2,0 g (83c/°) • Tališce suro= vega produkta je neostro 90-95 C. Po prekristalizaciji iz n-hek= sana dobimo rumene kristale s talisČem 98-99°C» C10H14C1N3S mol.masa = 243,75 Analiza: teoretično ugotovljeno N = 17,24 % S = 13,17 cjo • S = 13,36 % UV spekter: v tetrahidrofuranu: ^maks = 5°4 m^ ^ = 17#60° IR spekter: v nujolu; maksima: 3058, 2924, 2857, 1592, 1504, 1462, 1445, 1416, 1372, 1366, 1321, 1276, 1261, 1202, 1176, 1161, 1153, 1145, 1127, 1119, 1092, 1068, 1038, 1032, 999, 976, 956, 864, 851, 843, 836, 762, 731, 693 cnf1 V HKB : maksima: 3058, 2941, 2849 cnf1 - 71 - UV spekter l-(piperidinometil)-3-klor-6-(lH)-piridazin-tiona IR spekter l-CpiperidinornetilJ-^-klor-S-ClH^-piridazin-tiona. - 72 - VI. HUKLEOPILNE IZM&NJAVK pri l-gENlL-4.5-DIBROK-6--(iH)-PIRIDAZONU. l-fenil-4f5-dibrom-6--(lK)-piridazon je prvi sintetiziral Bistrzycki (30) tako, da je segreval v etanolu ekvimolarno zmes mukobromove kisline in fenilhidrazina, pri čemer je izoliral dve spojini in sicer rumene krietale fenilhidrazona mukobromove ki= sline in brezbarvne kristale z višjim tališčem t.j. l-fenil-4,5--dibrom-piridazon, Pri uporabi ledocta kot topila pa so dobili samo cikliziran produkt (302, 298). Bistrzycki ni pripravil no= benega derivata z izmenjavo bromov na mestih 4- in 5-. P&č pa je Sonn (400)dobil pri reakciji z ivia~etilatom 4-etoksi derivat, pri reakciji s primarnimi in sekundarnimi alifatskimi amini pa 4-al= kilamino derivate. Sonn je dokazal, da so nastali pri reakciji 4-alkoksi- oziroma 4-alkilaraino derivati tako, da jih je katali= tično dehalogeniral in jih primerjal z derivati, ki jih je sinte= tiziral iz 4- oziroma 5-brorn~l-fenil-6-(lh)-piridazona. Tako je dobil pri dehalogeniranju etoksi derivata (XVII) spojino (XVIII), ki je bila identicna s spojino dobljeno pri reakciji 4~brom-l-fe= nil-6~(lH)~piridazona (XIX) z Ka-etilatom: ftekatere 4-alkilaniino derivate je iz l-fenil-4,5~dibrom-6--(iH)-piridazona sintetiziral tudi Meier in sodelavci (214), ki so podobno kot Sonn (400) z dehalogeniranjem z Kaney nikljem po= - 73 - trdili njihovo strukturo. i^iadaljnjo izmenjavo obeh bromov je iz= vedel Castle (52) tako, da je segreval l-fenil-4,5-dibrom-6-(lH)-piridazon (XX) s L48^ v piridinu in dobil l-fenil-4,5-dimerkap= to-6-(lH)-piridazin-on (XXI), ki ga je z 2 moli benzilklorida pretvoril tudi v l-fenil-4,5-bisbenziltio-6-(lli)-piridazon (XXII):, Ker nisem v literaturi zasledil nobenih bicikličnih spojin, ka= terih sinteze bi potekle iz l-fenil-4,5-dibrom-6-(lH)-piridazonaf sem obdelal predvsem sinteze teh. Iz l-fenil-4,5-dibrom-6-(lH)-piridazona (XXIII) sem s teko= čim amoniakom pri 100 C sintetiziral l-fenil-4-amino-5-brom-6--(lH)-piridazon (XXIV), ki se da pri refluktiranju z acetanhidri= dom pretvoriti v monoacetil derivat (XXV): l-fenil-4-amino-5-brom-6-(lH)-piridazon (XXIV) reagira z enim molom CS? in enim molom KOH v monoetiletru dietilengliko= la (Carbitol) tvorec kalijevo sol ditiokarbaminove kisline(XXVl), ki pri segrevanju na l60°C ciklizira v 2-merkapto-6-fenil-tia= zolo-(4,5-d)-piridazin-7-on (XXVII): - 74 - Spcgina (XXIX) da pozitivno jodazidno reakcijo (90), IR spekter pa kaže absorpcijo pri 2440 cm , ki je značilna za -SH skupi= ne (23). Pri metiliranju z dvemi moli metiljodida sem dobil l-fenil-4,5-bis(-metilmerkapto)~6-(lH)-piridazon, ki ne da pozi= tivne jodazidne reakcije. l-fenil-4,5-dimerkapto-6-(lH)-piridazon (XXX) tvori z benz= aldehidom ob pris6tnosti etanolne HCl ciklicni merkaptal (XXXI); podobno nastane pri istih pogojih s cikloheksanom ciklični mer= kaptol (XXXII): Strukturo spojine (XXVII) potrjuje elementna analiza.Spoji= na da nadalje pozitivno jodazidno reakcijo (90), 2-metilmerkapto derivat, ki ga dobimo z metiliranjem z metiljodidom pa da nega= tivno jodazidno reakcijo, Iz l~fenil-4,5-dibrom-6-(lH)~piridazona sem dobil pri segre= vanju s 4 raoli KH3 v etanolu pri 150°C l~fenil-4,5~merkapto-6-(lH)-piridazon (XXIX) z dobrim izkoristkom: - 75 - Z 1,2-dibrometanom ciklizira l-fenil-4,5-diinerkapto-6-(lH)-piridazon (XXXIV) ob prisotnosti 2 molov Wa-etilata pri 100°C v absolutnem etanolu do 2,3-dihidro-6-fenil-l,4-ditiino-(2,3-d)--piridazin-5-(6H)~ona (XXXV): 2,3~dihidro-6-fenil-l,4-ditiino-(2,3~d)-piridazin-5(6H)-on (XXXV) sem oksidiral s peroksiocetno kislino do 2,3-dihidro-6-fe= nil-l,4-ditiino-(2,3-d)-5-(6H)-on-l,l,4,4-tetroksida (XXXVI): - 76 - EKSPERIMEMTALNO DLLO Mukobromovo kielino eintetiziramo po poetopku iSimmonisa (396), Talisče 124-125°C /lit.(396) navaja tališče 125-126°C/. l-fenil-4«5-dibrom-6-(lH)-piridazon« 25,8 g (0,1 mol) mukobromove kisline raztopimo pri 50°C v 250 ml zmesi voda-ocetna kislina 2:1 in dodamo 14,5 g ^0,1 mol) fenilhidrazinhidroklorida, Kaztopina postane intenzivno rumeno obarvana. Keakcijsko zmes segrevamo na vodni kopeli na 95°C, Po nekaj minutah pričnejo izpadati rahlo rjavo barvani kristali l-fenil-4,5~dibrom-6-(lH)-piridazona. Po eni uri segrevanja reak= cijsko zmes ofeladimo, kristale odnučamo in jih izpiramo z vodo. Izkoristek 25,0 g (78^). Tališce surovega produkta je 142~144°C. Po prekristalizaciji iz etanola dobimo brezbarvne iglice s tali= ščem 144-145°C/lit.(3O) navaja tališče 144-145°C/. C10H6Br2N2° Analiza: UV spekter: mol.masa = 329,99 teoretično ugotovljeno N = 8,51 f> N = 8,76 > v C^H^OH: Z = 5.490 L = 6.290 Xmaks. - 269 m^ Xmaks. " 522 m^ IR spekter: v nujolu; maksima: 3067, 2924, 2865, 1795, 1650, 1621, 1595, 1563, 1490, 1456, 1376, 1359, 1304, 1290, 1217, 1159, 1124, 1070, 1045, 1024, 905, 898, 794, 751, 739, 736 cnf1 - 77 - UV spekter l-fenil-4,5-dibrom-6-(lH)-piridazona, IR spekfcer l-fenil-4,b-dibrom-6-(lH)-piridazona - 78 - l-fenil-4-amino-»5-brom~6-(lH)-piridazon. Zmes 6,60 g (0,02 mol) l-fenil-4,5-dibrom-6-(lH)-piridazona in 30 ml tekočega amoniaka segrevamo v avtoklavu pri 100°C 4 ure. Po ohlajenju pustimo odpareti prebitni amoniak, tranemu preostan« ku dodamo 50 ml vode. Izpadle kristale odnuSamo in jih izpiramo z vodo. Izkorietek 3,50 g (65%). TališČe surovega produkta je ne= ostro 200-220°C. Po prekristalizaciji iz etilacetata dobimo brez= barvne kristale 8 tališčem 225-226°C, C10H8BrM30 Analiza: mol.masa = 266,10 teoretično C . 45,14 % H » 3,02 * M = 15,79 # ugotovljeno C = 45,25 * H * 3,17 % M « 15,73 % UV epekter: vC2H5OH: Xmak8. - 227 "F Xmaks. = 51° * L = 25.100 E « 10.050 1R epekter: v nujolu; maksima: 3484, 3300, 3205, 3058, 2949, 2865, 1634, 1603, 1531, 1493, 1466, 1418, 1379, 1346, 1307, 1294, 1242, 1134, 1075, 1045, 1000, 896, 800, 772, 765, 734, 711, 675 cnf1 v HKB; maksima: 3484, 3000, 3205 cnf1 - 79 - UV epekter l~fenil-4-amino-5-brom-6-(lH)-piridazona. IR epekter l-fenil-4-amino-5-brom-6-(lH)-piridazona. - 80 - l-fenil-4-acetamino-5-brom-6-(lH)-piridazon. K 1,30 g (0,005 mol) l-fenil~4-amino-5-brom-6-(lH)-pirida= zonu dodamo 10 ml acetanhidrida. Keakcijsko zmes refluktiramo 4 ure, nato prebitni acetanhidrid odparimo v vakuumu, Oljnate= mu preostanku dodamo 25 ml vode in pustimo etati 24 ur. ttato iz= padle kristale odnučamo in jih izpiramo z vodo. Izkoristek 1,20 g (92^). Tališče surovega produkta je neostro 180-200°C. Po pre= kristalizaciji iz etilacetata z dodatkom aktivnega oglja dobimo brezbarvne iglice s tališčem 204-205°C. 12H10BrN3°2 mol.masa = 308,13 Analiza: teoretično ugotovljeno N = 13,63 * . N = 13,70 UV spekter: v CoHc0H: X = 226 mji L= 20.100 2 p inaks. ^ Xmaks. = 284m»a L=11.600 IR spekter: v nujolu; raaksima: 3268, 3226, 3115, 2924, 2865, 1704, 1645, 1605, 1592, 1534, 1493, 1464, 1420, 1391, 1321, 1285, 1247, 1193, 1157, 1149, 1070, 1049, 1021, 996, 914, 881, 806, 768, 746, 704, 694, 681 cnf1 v HKB; maksima: 3268, 3226, 2924 cm"1 - 81 - UV apekter l-fenil-4-acetamino-5-brom-6-(lh)-piridazona IR spekter l-fenil-4-acetamino-5-brom-6~(lH)-piridazona. - 82 - 2Tmerkapto-6-fenil-tiazolo-(4.5-d)-piridazin-7-on. 0,80 g (0,02 mol) kalija raztopimo v 30 ml dietilenglikol« monometil etra (Carbitol) in dodamo 2,66 g (0,01 mol) 1-fenil-4-amino-5-brom-6-(lH)-piridazona in 1,20 g (0,015 mol) CS^. Re* akcijsko zmes refluktiramo 3 ure pri 160 C. Po ohladitvi zmes razredČimo 8 100 ml vode, nakisamo 8 HCl 1:1 do pll = 1; izpads lo rjavo obroino odnučamo in dobro izpiramo z vodo. Izkorietek je 1,30 g (65#). TališSe surovega produkta je neostro 300-308°C. Po prekristalizaciji iz W,W-dimetil-formamida z dodatkom aktiv= nega oglja dobimo rahlo rdečkasto obarvane krietale s tališčem 315-317°C. CllH7N30S2 mol.masa = 261,20 Analiza: teoretično ugotovljeno C = 50,58 * C = 50,90 * H m 2,70 f> H - 2,90 $> S = 24,50 % S = 24,49 # UY spekter: v C^H.OH ; X . Q = 236 m;i L= 14.300 2 5 maks. X . m 302 mu L= 25.400 make. y r ¦ 1R spekter: v nuooluj maksima: 2915, 2674, 1618, 1575, 1538, 1475, 1383, 1342, 1294, 1259, 1227, 1136, 1124, 1062, 1031, 877, 836, 817, 779, 760, 743, 693, 675 cm"1 v HKB; maksima: 3030, 2967, 2933, 2674 cnf1 - 83 -UV spekter 2-merkapto-6-fenil-tiazolo-(4,5-d)-piridazin-7-ona, IR spekter 2-merkapto-6-fenil-tiazolo-(4f5-d)-piridazin-7-ona, - 84 - 2-metilmerkapto-6-fenil-tiazolo-(4.5-d)-piridazin-7--on. V 20 ml vode raztopimo 0,56 g (0,01 mol) KOH in dodamo 2,60 g (0,01 mol) 2-merkapto-6-fenil-tiazolo-(4,5-d)-piridazin-7-ona. Motno raztopino filtriramo in ji dodamo 1,50 g (0,01 mol) metil= jodida v 10 ml etanola. Reakcijsko zmes močno stresamo in hladi= mo* Po nekaj minutah pričnejo izpadati rjavkasti kristali. Stre= eamo še pol ure, oborino odnučamo in jo izpiramo z vodo. Izkori= etek je 2,6 g (95^)- Tališce surovega produkta je neoetro 120 do 130°C. Po prekristalizaciji iz etilacetata dobimo brezbarvne i^! t. ce s tališčem 133-134°C. C12H9N3032 mol.masa = 275,20 Analiza. teoretično ugotovljeno C = 52,37?& C = 52,57> H = 3,30 % H = 3,60 $> b = 23,26 ^ S = 23,35L UV spekter: VWH! ^ maks.= 268 ^ L=17.100 * maks^ 5O5 V L=11.700 IR epekter: v nujoluj maksima: 2924, 2874, 1661, 1595, 1546, 1493, 1458, 1412, 1395, 1335, 1316, 1287, 1227, 1121, 1115, 1059, 1031, 951, 899, 836, 772, 758, 690 cnT1 v HKB; maksima: 3058, 2924 cm""1 - 85 - UV spekter 2-metilmerkapto-6-fenil-tiazolo-(4,5-cl)--piridazin--7-ona, IR spekter 2-metilraerkapto-6-fenil-tiazolo-(4,5-d)-piridazin-- 7-ona. - 86 - 1-fenil-4.5-dimerkapto-6-(lH)-piridazon. 3,30 g (0,01 mol) l-fenil-4,5-dibrom-6-(lH)-piridazona sus= pendiramo v etanolni raztopini KHS, katero pripravimo iz 2,25 g (0,04 mol) KOH v 50 ml etanola z uvajanjem HLS do pH 7. Reakcij= eko zmes segrevamo v avtoklavu 4 ure pri 150 C. Po ohlajenju raz= redčimo s 100 ml vode in nakisamo 8 HCl 1:1 do Ph 1. Izpadlo obo= rino odnučamo In jo izpiramo na filtru. Se mokro oborino razto= pimo v 10/L raztopini NapCO-z in raztopino filtriramo« Filtrat na= kieamo s HCl 1:1 do pU 1, oborino odnučamo in izpiramo z vodo. Izkoristek je 1,2 g (4535^). Tališče $e neostro 120-124°C Po pre= kristalizaciji iz zmesi n-hcksan-etilacetat 1:1 dobimo lahho ru= menkaste kockaste kristale s tališčem 125*5-126,5°C. C10WS2 Analiza: mol.masa = 236,31 teoretično C = 50,85 °fr H = 3,41 % N = 11,89 % 3 = 27,09 * ugotovljeno C = 51,04 % H = 3,66 % U = 12,30 jL 3 = 27,05 $ UV spekter: v etanolu: L= 23.950 L= 7.260 L= 8.250 Xmaks. - 268 *» ^maks. " 5°6 m^ Xmak8. - 562 m^ IR spekter: v nujolu; maksima: 3067, 2924, 2857, 2427, 1603, 1590, 1563, 1493, 1456, 1362, 1321, 1311, 1290, 1266, 1161, 1153, 1064, 1022, 990, 955, 889, 825, 761, 744, 695 cm"1 v HKB ; maksima: 3067, 2439 cnf1 - 87 - UV spekter l-fenil-4t5-dimerkapto-6-(lH)-piridazona. IR spekter l-fenil-4,5-dimerkapto-6-(lH)-piridazona. - 88 - l-fenil-4.5-biB(metilmerkapto)-6-(lH)-piridazon. 1,18 g (0,005 mol) l-fenil-4,5-dimerkapto-6-(lH)-piridazona raztopimo v 20 ml 0,5 N KOH (0,01 mol) in dodamo 1,50 g (0,01 mol) metiljodida v 10 ml etanola. Močno etresamo; po nekaj minutah iz» pade oborina. Stresamo še pol ure, oborino odnučamo in jo izpira* mo z vodo. Izkoristek je 1,00 g (65#). Tališče je neostro in je 115-12O°C. Po prekri8talizaciji iz zmesi etilacetat-n-rhekean 1:1 dobimo brezbarvne iglice s tališčem 123f5-124,5°C. C12H12N2032 Analiza: UV spekter: v etanolu: teoretično C = 54,54^ H . 4,58 * S = 24,21 ^ mol. masa = 264,17 ugotovljeno C « 54, 55 5 H * 4,76 $ 3 m 23,80 ^ Xmake.= 518 ^ a = 12.050 l m 10.030 IR 8pekter: v nujolu; maksima: 2924, 2874, 1656, 1597, 1543, 1493, 1471, 1451, 1377, 1312, 1304, 1242, 1164, 1136, 1073, 1058, 1027, 974, 939, 875, 815, 767, 747, 715, 702, 696, 661 cnf1 v HKB ; maksima: 2933 cm""1 - 89 - UV epekter l-fenil-4,5-bis(metilmerkapto)-6-(lH)-pirida2;ona. IR spekter l-fenil-4,5~bis(metilmerkapto)-6-(lH)-piridazona, -90 - Ciklični merkaptal z benzaldehidom 1,18 g (0,005 mol) l-fenil-4,5-dimerkapto-6-(lH)-piridazo= na raztopimo v 20 ml absolutnega etanola in dodamo 0,b0 g (0,005 mol) sveže predestiliranega benzaldehida. V reakcijsko zmes uvaja= mo nad konc. HpSO, sušen klorvodik do nasičenja. Nato zmes refluk^ tiramo 1 uro. Etanol odparimo v vakuumu in preoetanek razredčimo s 25 ml vode. Izpadlo oborino odnučamo in jo izpiramo z vodo. Iz= koristek 1,1 g (35 #). Tališceseurovega produkta je neostro 180 do 190°C. Po prekristalizaciji iz zmesi etilacetat-tetrahidrofu= ran 1:1 dobimo brezbarvne kockaste kristale s tališČem 194-195°C. mol.masa = 324,34 Analiza: C17H12N20S2 UY epekter: v etanolu: teoretično C = 62,96 $> H = 3,73 CA S = 19,73 * ^maks^258^ XmakB.= 514 V-^maks^572^ ugotovljeno C = 62,66> H = 3,79 L 3 = 19,72 $ L= 21,950 L= 7.860 6= 3.780 IR spekter: v nujolu; maksima: 3077, 2914, 2857, 1647, 1595, 1555, 1493, 1460, 1379, 1300, 1266, 1176, 1130, 1075, 1059, 1026, 959, 907, 877, 844, 809, 796, 760, 725, 696, 687 cnf1 v HKB f maksima : 3077, 2914 cnf1 - 91 - UV spekter cikličnega merkaptala z benzaldehidom. IH spekter cikličnega merkaptala z benzaldehidom, - 92 - Ciklični merkaptol s cikloheksanonom. 1,18 g (0,005 mol) l-fenil-4,5-dimerkapto-6-(lH)-piridazo= na raztopimo v 20 ml absolutnega etanola in dodamo 0,5 g (0,005 mol) cikloheksanona. V reakcijsko zmes uvajamo nad konc. H-SO, sušen klorvodik do nasičenja, toato refluktiramo 1 uro in etanol odparimo v vakuumu. Oljnatemu preostanku dodamo 25 ml vode. Po 24 urah oljnati preostanek kristalizira. Kristale odnučamo in jih izpiramo z vodo. Izkoristek 1,3 g (41 >). Tališče surovega produkta je neostro 141-148°C# Po prekristalizaciji iz zmesi e= tilacetat-tetrahidrofuran 1:1 dobimo brezbarvne kockaste krista=s le s tališcem 150,5-151,5°C. C,,H..No0So mol.masa = 318,45 lb lo 2 c Analiza: teoretično ugotovljeno C = 60,76 % C = 60,95 % H = 5,10 % H = 5,07 ch 3 = 20,24 % S = 20,20 % UV spekter: v etanolu: X . e = 256 mja L= 26.400 maks. ^ maks.= 312 "» L= 8'530 Xmak8.= 361 V L= 4-63° IR spekter: v nujolu; maksima: 2933, 2874, 1647, 1596, 1550, 1493, 1456, 1441, 1377, 1353, 1304, 1263, 1242, 1176, 1164, 1136, 1076, 1064, 1027, 1013, 958, 919, 899, 893, 870, 864, 840, 817, 769, 741, 702, 692 cnf1 v HKB ; maksima : 2941, 2874 cm ""1 - 93 - UV ciklicnega merkaptola s cikloheksanonom, IR spekter cikličnega raerkaptola s cikloheksanonom. - 94 - 2.5-dihidro-6-fenil~1.4-ditiino-(2.3-d)-T)iridazin-5-(6H)~on. V 50 ml absolutnega etanola pustimo zreagirati 0,50 g (0,021 mol) natrija in dodamo 2,35 g (0,01 mol) l-fenil-4,5-di= merkapto-6-(lH)-piridazona ter 2,20 (0,01 mol) 1,2-dibrometana. Reakcijsko zmes segrevamo 3 ure v avtoklavu pri 100°C. Po ohla= jenju odparimo etanol v vakuumu, preostanek razredčimo e 50 ml vode; izpadlo oborino odnučamo in izpiramo z vodo. Izkoristek 1,9 g ( 73 %). TaliŠČe surovega produkta je neostro 1OO-116°C. Po prekristalizaciji iz zmesi cikloheksan-benzen z dodatkom ak= tivnega oglja dobimo brezbarvne iglice s tališčem 121-122°C, C12H10N20S2 mol.masa = 262,20 Analiza: teoretično ugotovljeno C = 54, 96 % C = 55,18 °/> H = 3,84 > H = 4,10 °h S = 24,41 % S = 24,25 L UV spekter: v etanolu: X makg = 256 m/i L= 20.900 X maks. » 512 m^ L= 8-050 IR epekter: v nujolu; maksima: 2924, 2857, 1642, 1595, 1493, 1453, 1379, 1302, 1290, 1247, 1183, 1145, 1121, 1067, 1029, 950, 897, 869, 823, 756, 706, 687 cnf1 v HKB : maksima: 2941 cnf - 95 - UV spekter 2,3-dihidro-6-fenil-l,4-ditiino-(2,3-d)-piridazin--5-(6H)-ona. IR spekter 2,3-dihidro-6-fenil-l,4-ditiino-(2f3-d)~piridazin--5~(6H)-ona. - 96 - 2.3-dihidro-6~fenil-1.4-ditiino-(2.5-d)-piridazin--^-UtO-on-l.l^.^-tetroksid. K 20 ml acetanhidrida damo kapljico konc. H^SCL in ga ohla= dimo z ledom na 5°C. Med mešanjem in hlajenjem dokapavamo 5 ml 30% HpOp. K tej raztopini peroksiocetne kisline dodamo 1,0 g (0,004 mol) 2,3-dihidro-6-fenil-l,4-ditiino-(2,3-d)-piridazin--5-(6ii)-ona, ki se takoj raztopi, i^ekoliko kalno reakcijsko zmes filtriramo in jo pustimo stati pri sobni temperaturi. Po 24 urah pričnejo iz raztopine kristalizirati rumeni prozorni kristali. Po 3 dneh stanja rumene kristale odnušamo in jih izpiramo z ledoctom, Izkorietek 0,4 g ( 28 i°). Tališce 293-294°C. Po prekristalizaci« ji iz ledocta je tališče 294-295°C C12H10N2°5S2 mol.masa « 326,35 Analiza: teoretično ugotovljeno C = 44,18 % C = 44,41 # H = 3,09 % H = 3,24 1» 3 = 19,61 % S = 19,80 %> 1R spekter: v nujoluj maksima: 2924, 2857, 1669, 1595, 1497, 1453, 1418, 1399, 1370, 1342, 1285, 1181, 1171, 1160, 1147, 1124, 1105, Lo75, 1053, 1022, 1005, 939, 874, 863, 853, 811, 777, 757, 747, 702, 698, 689 cm"1 v HKB ; maksima: 3077, 2967, 2890 cnf1 - 96a - IR spekter 2,3~dihidro-6-fenil-l,4-ditiino-(2,3-d)-piridazin--5- (6H)-on-l,l,4,4-tetroksida. - 97 - VII. KEKATERE SlftTEZE V VRSTI PIKIDAZIftOV. 1. l-(piridazinil-3M-4-aril-tiosemikarbazidi. l-^-klor-piridazinil-^')-4-aril-tioeemikarbazide (XXXVIII) eem dobil pri reakciji med 3-hidrazino-6-klor-piridazinom (XXXVII) ter ekvimolekularno koliČino aril-izotiocianatov pri refluktira= nju v etanolu: Nastali, slabo topni substituirani tiosemikarbazidi, dajo pozi tivno jodazidno reakcijo (40), IR epektri pa kažejo močne NH-t> kove v območju 3100 do 3300 cm" . Reakcija 8 p-dimetilaminoben aldehidom na prosto -NU^ skupino je negativna, kar izključuje možnost, da bi pri zgornji reakciji naetali izomerni 2-amino-^ -(S-klor-piridazinil-^')-4-aril-tiosemikarbazidif ki imajo prc 8to -^Hp skupino. 2. l-fenil-3-klor-6-(lH)-piridazin-tion. Pri refluktiranju l-fenil-3-klor-6-(lH)-piridazona (XXXIX), ki ga dobimo pri reakciji l-fenil-3-hidrok8i-6-(lfl)-piridazona 8 POCl, (71) s prebitnim fosforpentasulfidom v toluenu, sem izo liral l-fenil-3-klor-6-(lH)-piridazin-tion (XL): - 96 - Spojina da pozitivno jodazidno reakcijo, IR spekter ne kaže absorpcije -CO-skupine v območju 1670 cnT kot 30 kaže IR spekter izhodnega l-fenil-3-klor-6-(lH)-piridazona, UV spekter pa ima mak» 8imum pri 303 nm, kar je značilno za N-substituirane-6-(lH)-pi» ridazintione. 3. Adicija 3-merkapto-6-(lH)-piridazintiona na p-benzokinon. Alifatske in uromatske merkapto spojine se adirajo zelo hits ro na p-benzokinon, pri čemer nastanejo 2-alkil- oziroma 2-aril-merkapto-hidrokinoni. Ker podobna reakcija ni bila izvršena pri piridazintionih, sem poizkusil adicijo 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona (XLI) na p-ben« zokinon(XLIl). Adicija 1 mola 3-nierkapto-6-(lH)-piridazin-tiona na 1 mol p-benzokinona pote5e v metanolu že pri sobni temperatu= ri in iz reakcijske zmesi sem izoliral 3-(l* t^-^-aihidroksi-^')--merkapto-6-(lH)-piridazin-tion (JCLIII): Strukturo (XLIIl) potrjuje IR spekter, ki ne kaže absorpci* je pri 2350 cm"1, ki je znacilna za pravo -SH skupino pri 3-mer= kapto-6-(lh)-piridazin-tionu, pač pa sta v IR spektru dva maksimu= ma pri 3170 cm"1 in 3380 cm"" , ki sta v obmo6ju za fenolne -0H skuas pine (21). - 99 - EKSPERIMENTALttO D iž L 0 3-hidrazino-6-klor-piridazin. Sintetiziram iz 3,6-diklor-piridazina s hidrazin hidra= tom (272). Tališče 135-136°. /tališče po lit.(272) 135°C/. l-^^-klor-piridazinil-V )-4-fenil-tiosemikarbazid. 1,45 g (0,01 mol) 3-hidrazino-6-klor-piridazina raztopino v 30 ml etanola in dodamo 1,35 g (0,01 mol) fenilizotiocianata. Re= akcijsko zmes vremo pod povratnim hladilnikom; po nekaj minutah izpadejo brezbarvni kristali. Hefluktiramo še 10 minut, ohladimo, kristale odnučamo in jih izpiramo z metanolom. Izkorietek 2,15 g ( 77 ^). Tališče surovega produkta je 166-169°C. Po prekristali« zaciji iz etanola z dodatkom aktivnega oglja dobimo brezbarvne kristale s tališčem 169-17O°C. CllH10N5C1S mol.masa = 279,75 Analiza: teoreticno ugotovljeno W = 25,03 $ tf = 25,38 ^ S = 11,46 f> 3 = 11,28 % UV spekter: v etanolu: *maks = 246 T * = 25#5°° IR spekter: v nujoluj maksima: 3125, 2907, 1587, 1531, 1508, 1449, 1403, 1374, 1359, 1284, 1253, 1220, 1186, 1149, 1127, 1070, 1055, Lo26, 1000, 967, 930, 900, 835, 776, 739, 691 cm"1 v HKB ; maksima: 3125 cm"1 - 100 - UV apekter l-^-klor-piridazinil-?' )-4-fenil-tid8emlkarbazida. IK spekter l-CS^-klor-piridazinil-J*)-4-fenil-tiosemik&rbazida. - 101 - l-CS^klor-piridazinil-^M-^-Cm-klorfenilJ-tiosemikarbažid. 1,45 g (0,01 mol) 3-hidrazino-6-klor-piridazina raztopimo v 50 ml etanola in dodamo 1,70 m-klorfenil-izotiocianata. Reak= cijsko zmes vremo pod povratnim hladilnikom. Po nekaj minutah izpadejo brezbarvni kristali. Kefluktiramo še 10 minut, ohladi= mo, kristale odnučamo in jih izpiramo z metanolom. Izkorietek 2,60 g (83 %). Tališče surovega produkta je 17O-173°C. Po pre= kristalizaciji iz etanola z dodatkom aktivnega oglja dobimo brez: barvne kristale s tališcem 177-178°C. C11H9C12^5S mol.masa = 3H,21 Analiza: teoretično ugotovljeno S = 10,20 3 = 10,12 L N = 21,62 $ N « 21,30 1> UV epekter: v etanolu: ^ maks.= 246 m^ ^ s 26#10° IR spekter: v nuoolu; maksiiaa: 3145, 2924, 1610, 1592, 1570, 1527, 1508, 1475, 1460, 1377, 1295, 1259, 1242, 1220, 1189, 1163, 1152, 1112, 1060, 1042, 1010, 924, 877, 835, 802, 742 cm"1 v HKB ; maksima: 3226, 3U5, 2941 cm"1 - 1U4 - UV spekter l-(6'-klor-piridazinil-3')~4-(p-etoksi-fenil)-tiose-mikarbazida. IR spekter l-(6'-klor-piridazinil-3' )-4-(p-etoksi-fenil)-tiose= mikarbazida. - 105 - l~fenil-VhidrokBi-6>(lH)-piridazonft aintetiziramo po postopku Drueya in eodelavcev (7lh TališČe produkta 255-256°C./literatura navaja tališSe 255-256°/. l-fenil-5-klor-6-(lH)-piridazon. sintetiziramo po postopku Drueya in eodelavcev (7l). Tališče produkta 112-113°C/literatura navaja taliSče 112-U3°C/. l-fenil~5~kIor-6-(lH)-piridazin-tlon» 4,12 g (0,02 mol) l-fenil-3-klor-6-(lH)-piridazona suspen« diramo v 50 ml brezvodnega toluena in dodamo 6,0 g P^S.^, Pod povratnim hladilnikom segrevamo do vrenja 3 ure in še vročo reak« cljsko zmee filtriramo. Rumeni filtrat uparimo v vakuumu do bu= hega, preostanek suependiramo v 50 ml 10% raztopine NaHC0,# Ko preneha razvijanje COp rumeno oborino, ki se ne raztopi v bikars bonatu, odnučamo in izpiramo z vodo. Izkoristek 2,8 g ( 60 ^ ). Tališče surovega produkta Je neostro, 120-125°C. Po prekristali= zaciji iz zmesi ciklohekean-etilacetat 2:1 dobimo rumene iglice 8 tališČem 128-129°C. C1OH7C1N2S Analiza: teoretično N = 12,59 % S « 14,39 % UV spekter; v etanolu: A ^^ 242 mp X 303 mu maks. / mol.masa = 222,69 ugotovljeno N = 12,31 % S m 14,30 % i = 10.000 e = 13.430 - 106 - v kloroformu: ^maks = 2^8 ^ L»10.720 Xmaka. - 5°5 V *" 15-000 IR epekter: v nujoluj maksimas 3058, 2933, 2865, 1592, 1499, 1490, 1456, 1418, 1377, 1323, 1244, 1211, 1155, 1143, 1072, 1053, 1020, 1000, 993, 900f 826, 766, 711 cm"1 v HKB ; maksimas 3067, 2985 cm - 107 - UV spekter l-fenil-3-klor-6-(lH)-piridazin-tiona, IR spekter l-fenil-3-klor-6-(lH)-piridazin-tiona. - 108 - 1,50 g (0,01 mol) 3-merkapto-6-(lE)-piridazin-tiona suspen= diramo v 20 ml metanola in dodamo 1,10 g (0,01 mol) p-benzokino= na, Heakcijska zmes ee lahmo segreje in obe reakcijski komponen= ti se raztopita* Po 24 urnem stanju pri eobni temperaturi meta= nol uparimo v vakuumu na 5 ral, pri čemer izkristalizira reakcij= ski produkt v obliki rumenih kristalov, ki jih odnuČamo in izpis ramo z etrom. Izkoristek 1,60 g (64 %)• Tališce surovega produk= ta je neostro 210-220°C. Po prekristalizaciji iz etilacetata do= bimo rumene kristale s tališčem 225-226°C. C.nHoNo0o3o mol. masa = 252,18 ±\J OC.CC. Analiza: teoretično ugotovljeno M = 11,11 % S = 25,36 % S » 25,39 * ,UV spekter: v etanolu: Xmaks, = 5°6 T L = 22'600 1R spekter: v nujoluj maksima: 3378, 3185, 2899, 1580, 1538, 1499, 1429, 1374, 1328, 1263, 1245, 1227, 1196, 1170, 1156, 1130, 1055, 1014, 904, 859, 831, 816, 777 cm"*1 v HKB ; maksima: 3378, 3195, 2959 cm"1 - 109 - UV spekter 3-(l'^'-dihidroksi-fenil-^')-merkapto-6-(lH)-pi: ridazin-tiona. IR spekter 3-(lf»V-dihidroksi-fenil-^*)-merkapto-6-(lh)-pi: ridazin-tiona. - 110 - VIII. MEUSPELE REAKCIJE 1. Ciklizacija diacetila s karboksimetil estrom ditio= fenilocetne kisline do 4,5—dimetil-6-fenil-3-(2H)-piridazin-tiona ni uspela. Iz reakcijske zmesi sem izoliral neizpreme= njen benzilmonohidrazon in rjavo olje iz katerega mi ni uspe= lo izolirati zgoraj navedeno spojino, 2. Poizkus priprave l-klormetil-3-klormetil-merkapto-6--(lH)-piridazin-tiona iz l-hidroksimetil-3-hidroksimetil-mer= kapto-6-(lH)-piridazin-tiona pri reakciji s tionilkloridom ni uspel. l~hidroksimetil-3-hidroksimetil-merkapto-6-(lH)~pirida= zin-tion reagira s tionilkloridom že pri temperaturi -30°C, vendar se reakcijska zmes zelo hitro spremeni v temno rjavo olje, ki v kratkem Času strdne v črno netopno eubstanco. Tudi pri odparevanju prebitnega tionilklorida v visokem vakuumu pri temperaturi -30°C je reakcijska zmes počrnela in se strdila v zgoraj navedeno netopno substanco, 3. Ker l-klormetil-3-klormetilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tion ni obstojen pri sobni temperaturi sem ga skušal reducirati do l-metil-3-metilmerkapto-6-(lH)-piridazin-tiona. Kljub temu, da je bil l-klormetil-3-klormetil-merkapto-6-(lH)~piridazin-tion pripravljen pri temperaturi -30°C in je bil v zelo krat= kem času pri isti temperaturi odparjen tudi prebitni tionil= klorid redukcija z litijevim aluminijevim hidridom oziroma ka= lijevim borhidridom v etru ni uspela. V obeh primerih sem iz reakcijske zmesi izoliral samo majhno kolicino rumenega olja, iz katerega nisem mogel izolirati zaželjene spojine. - 111 - 4. Poizkus amino-metiliranja 3-merkapto-6-(lH)-piridazin-tiona z 2 moli formaldehida in 2 moli sekundarnega amina (na primer: piperidin, morfolin), pri katerem naj bi nastali S-, N-bisaiainonietil derivati ni uspel. Iz reakcijske zmesi sem do= bil po odparebanju topila samo rumena olja, ki niso kristali= zirala tudi po daljŠem času. 5. Hidroksimetiliranje 3-klor-6-(lH)-piridazin-tiona tu= di ni uspelo, Keakcija hidroksimetiliranja sicer poteče, ven= dar ni nastali hidroksimetil derivat dovolj Sist; ni mi ga u= spelo dovolj očistiti, da bi vrednosti analize ustrezale. Iz= gleda, da je spojina zelo neobstojna in razpada že tekom kri= stalizacije v izhodni 3-klor-6-(lH)-piridazin-tion in formal= dehid. 6. Izmenjava obeh bromov z amino skupino pri l-fenil-4,5--dibrom-6-(lH).piridazonu ni uspela. Tudi z dodatkom bakra kot katalizatorja in pri reakcijski temperaturi 200°C sem izoliral samo l-fenil-4-amino-5-brom-6-(lH)-piridazon s slabim izkorist= kom ob vecji količini karbonizirane substance. 7. Oksidacija 2,3-dihidro-6-fenil-l,4-ditiino-(2,3-d)-pi= ridazin-7-(6H)-ona do 6-fenil-l,4-ditiino-(2,3-d)-piridazin-7--(6H)-ona s tetraklorkinonom z refluktiranjem v ksilenu ni u= spela. Iz reakcijske zmesi sem izoliral samo izhodne substance. 8. Poizkus uvedbe -CN skupine potom reakcije 3>6-diklor-piridazina s kalijevim cianidom v etanolu oziroma v acetonu pri temperaturi do 130°C ni uepel. Iz reakcijske zmesi sem lah= ko izoliral samo izhodne snovi. Reakcija ni potekla tudi pri - 112 - uporabi bakrovega cianida, reagenta za uvajanje -CN skupine. 9. Poizkus ciklizacije 3-hidrazino-6-klor-piridazina z maleinanhidridom do 3"{39'hidrokBi-69"(VH)"hidTok^\-pirida^= zinil-l')-6-klor-piridazina pri refluktiranju v ledoctu ni uspel. Iz reakcijske zmesi sem izoliral rumene igličaste kristale; reakcija obstane na stopnji ^-(^'-klor-piridazinil-J')-mono-hidrazida maleinove kisline« 10. Hvedba hidrazino skupin na mesto 4- in 5* pri reakci= ji l-fenil-4,5~dimerkapto-6-(lH)""piridazona s hidrazin hidra= tom ni uspel. Iz reakcijske zmesi sem lahko izoliral samo izhodno snov, 11. Priprava 5~Jod-6-(lH)-piridazin-tiona iz 3|6-*dijod-piridazina ni uspela, Izoliral sem sicer rumeno substanco, ki daje pozitivno jodazid= no reakcijo, vendar kljub veckratni prekiistalizaciji substan= ca ni ustrezala analitskim vrednostim za 3-jod-6-(lH)-pirida= zin-tion. 12. Adicija 2 molov p-benzokinona na 1 mol 3-merkapto-6--(lH)-piridazin-tion, ki naj bi dala 3»6-bis-(l*,4'-dihidrok= si-fenil-2*)-piridazin ni uspela. Iz reakcijske zmesi sem lahko izoliral samo evetlo rumeno olje, ki ni kristaliziralo tudi po daljšem času. - 113 - 13. Poizkua priprave l-fenil-3-merkapto-6-(lH)-piridazo= na iz l-fenil-3-klor-6-(lH)-piridazona pri reakciji s prebit= nim kalijevim sulfhidratom v etanolu ni uspel. Tudi pri reak= cijski temperaturi 140°C eem iz reakcijeke zmesi izoliral sa= mo precej neizreagirane izhodne substance. - 114 - ZAKLJUCEK Opisana sta dva naČina sinteze 4,5,6-trifenil-3-(2H)--piridazin-tiona in njegovo reduktivno odžveplanje pri katerem je nastal ob skrčitvi piridazinovega obroča 3,4,5-trifenil-pirol. i^adalje je bila študirana reakcija hidroksi- in amino-metiliranja pri iaerkapto-piridazinih, iMa osnovi neodvisnih sin= tez in primerjave UV- in IR-spektrov je bila ugotovljena struk= tura pri reakciji dobljenih hidroksimetil- in aminometilnih derivatov, Z nukleofilnimi zmenjavami broinov pri l-fenil-4,5-dibrom--6-(lH)-piridazonu so bili sintetzirani amino- in merkapto de= rivati, ki so bili ciklizirani cto doslej neznanih bicikličnih sistetBov kot so: tiazolo-(4,5-d)""piridazin in 1,4-ditiino--(2,^-d^-piridazin. Opisane so tudi sinteze 3~piridazinil-tiosemikarbazidov in sinteze nekaterih drugih piridazinovih derivatov. - 115 - LITERATURA 1. ACH F.: Ann. 2L2, 44, (1889) 2. AJJELLO T., MIRAGLIA A., 1'OKCETTO R.: Gazz.Chim.ital. S2» 2232, (1959) 3. AJJELLO T., 3PRI0 V., VACARO G.C.: Gazz. Chim. ital. XLt 525, (1947) 4. AKASHI H.: Kogyo Kagaku Zasshi 66, 124, (1963) 5. ALBERT A.f GOLDACRE R.J., PHILLIPS J.: J.Chem.Soc. 1948. 2240 6. ALDER K., illKLAS N.f AUMIjLlER R.f OLSEN B.z Ann. ^§5, 81, (1954) 7. ALDER K.f KIKLAS H.f AUMULLiSR B.f OLSLN B.: Ann. ^§5, 83, (1954) 8. ALDER K., SCHKIDT C.ri.: Ber. 26, 183, (1943) 9. ALMSTRON G.K.: Ann. ^CO, 131, (1913) 10. AftOS A.T., HALL G.G.: Mol.Phys. L, 25, (1961) 11. AADER30N F.A., BAK B., BRADERaOM 3., KASTRUP-AiNDERSOiv J.: J.Chem.Phys. 22, 1047, (1955) 12. ANDERSOM G.W., FAITH H.E., MARSOIM W.H., VflMiiK P.S., ROBLIN R.O.Jr.: J. Am.Chem. 3oc. 6i, 2902, (1942) 13. ARBUZOW A., KHRUTZCKI N.: J. Russ. Phys. Chem. Soc. L$, 699, (1913) 14. ARNDT F.: Angew. Chem. 61, 397, (1949) 15. ARNDT F.: Rev. fakulte sci. univ. Istambul LA, 19, (1944) 16. ARNDT F., LOEVEB L., ERGENER L»: Rev. Fac. 3ci,Univ. Istam= ^l ±2A> 103, (1948) - 116 - 17. MCHHETTI T.: Gazz.Chim. ital. 80^ 783, (1950) 18. BARANGER P.f LEVISALLES P.: Bull. Soc. Chim. France 1957. 704 19. BARANGER P., LEVISSALLE3 J., VUIDART M.: Compt.Kend. . 2^6, 1365, (1953) 20. BARNES R. B-, GORE R.C-, LIDDEL V., ItflLLIAMS V.Z.: Infra= red Spectroacopy, Reinhold, itew York (1944), str. 97 21. BELLAMY L.J.: The Infrared Spectra of Complex Molecules London (1960),. str. 99 22. BELLAMY L.J.: The Infrared Spectra of Complex Molecules London (1960), str. 251, 285 23. BELLAMY LTJ.: The Infrared Spectra of Complex Molecules London (1960), str. 351, 352 24. BEVISSP B.: Microchim. Acta 1960. 898 25. BEYER H., VOELKER C.E.: Z. Chem. 1, 224, (1961) 26. BEYER H., VOELKER C.E.: Ber. 21, 390, (1964) 27. BIENICKI S., HAASE A., IZDEBSKI J., RYLSKI L.: Bull.Acad. pol. sci., ser. sci. CHim.,geolog. et geograph., 6, 227 , (1958) 28. BIQUARD D., GRAMMATICATI3 P#: Bull. Soc. Chim. France 7, 776,. (1940) 29. BIQUARD D., CRAMMATICATIS P.: Bull. Soc. Chim. France 2, 675, (1942) 30. BISTRZYCKI A., SIMONIS H.: Ber. 12, 534, (1899) 31. BLAISE E.E.: Compt. rend. 171. 34, (1920) 32. BLOOD A.E., KALLER C.R. :J. Org. Chem. 22, 844, (1957) 33. BORSCHE W., KLEIl^" A. : Ann. L48, 74, (1941) 34. BRESLAU R., B0IKER3 R., BATTISTI M. : Tetrahedron Letters 1960, 42 35. BREUIL S. : J. Org. Chem. 26, 3382, (1961) - 117 - 36. BROV/N R.D.,- COLLEH B. : Personal Comm. 1960. 37. BROWN R.D., HEFFERMN i'i.L. : Aust. J. Ghem. 12, 554, (1959) 38. BUECHI J., VETSCH W., FABIAM P. : Helv. Chim. Acta 45, 37, (1962) 39. BUTTE V/.A., CA3E F.H. : J. Org. Chem. 26, 4690, (l96l) 40. BUELLOW C. : Ber. 25t 4311, (1902) 41. BUELLOW C. : Ber. 21» 2424, (1904) 42. BUEL. C. : Ber. 2§» 2366, (1905) 43. BUELLON Ctt : Ber. L2, 3311, (1909) 44. BUELLOV C, isNGLlSR R. : Ber. L2, 632, (1919) 45. BUELLOW C, UKSS R. : Ber. 51, 24, (1918) 46. BUELLOV/ C, KLKMAi^ K, z Ber. 40, 4749, (1907) 47. BUKLLOW C, SAUTKRMnilSTEK C. : Ler. 22, 647, (1906) 48. BUELLOtf C, WEIDLICH R. : Ber. 22, 3372, (1900) 49. BUELLOW C, WEiDLICH R. : Ber* 40, 4326, (lfO7) 50. CAMPBELL N.f KHAlMiU N.M. : J. Chem. Soc. 1.949, 33 51. CAKB0M R.A., LIi\iDi>EY R.V. : J. Am. Chem. Soc. 81, 4342, (1959) 52. CASTLE R.N., KOJI K. : Tetrahedron Letters 1962. 393 53. CASTLE R.N., 3EESE Wm.S. : J. Org. Chem. 12, 1534,(1954) 54. CAVVA S., PALEZZO S., SIHOKETTA M. : Atti acad. nac. Lincei Rend.classe sci. fiz. mat. e nat. 2.2» 428, (1957) 55. CHALVET 0., SAMDFORY C. : Compt. Rend. 228, 566, (1949) 56. CHAi^G C.K., CHANG P. : Yao Hsueh T'ung Pao 7, 460 (1959) 57. CHRISTEiMSEtt A., CROSSLAMD I. : Acta Chem. scand. 17, 1276, (1963) 58. CLAUSQLi-KAAS N., LI S., ELMING W. : Acta Chem. scand. 4, 1233, (1950) 59. CLAUSOft-KAAS M., LIMBOKG i\ .: Acta Chem. scand. 1, 619, (1947) - 118 - 60. CLAUSON-KAAS fl., LIMBOKG *'., GLHNS K., KLMIfiG N. : Acta Chein. scand. 6, 531, (1952) 61. CLEMENT R.A. : J. Org. Chem. 27, 1115, (1962) 62. COAD P., CGAD P.A., CLOUGH 3., HYEPOCK J., SALI3BURY R., VflLLKINS C. : J. Org. Chem. 28, 218, (1963) 63. COOKSOfl K.C., ISAACS N.S. : 1'etrahedron 12, 1237, (1963) 64. CROSSLAHD I. : Acta Chenu scand. 16, 1877, (1962) 65. CURTIUS T, : J. prakt. Chem, 50, 508, (1894) 66. DIELS 0., BLOM J.H., KOLL itf. : Ann. 1L2» 142, (1925) 67. DliiLS 0., ALDER K. : Ann. 450, 237, (1926) 68. DIJLOM S., WXGGINS L.F. : J. Chera. Soc. 1950. 3236 69. DODD J.W., HOPTOiN F.J., HUSH M.S- : Proc. Chem. 3oc. 1262, 61 70. DRUEY J. : Angew. Chemie 70, 5, (1958) 71. DRUi,Y J., HUWI A., HIiaGIJiR D.H., STAMiKLIli A, : Helv. Chim. Acta 21, 510, (1954) 72. I>RUEY J., HUiil A., RIUIGIKR D.H., STAiSHELIN A.: Helv. Chiia. Acta 21, 523, (1954) 73. DRULY J., MEIER K., EICHENBERUfiii K. : Helv. Chim. Acta 21, 121, (1954) 74. DRUKY J., WliIKR"K.f STAiiH^LIi^ A. : Pharm. Acta helv. 28, 498, (1963) 75. DRULY J., MEIKR K., aTAiiiH^LIi^ A. : Helv. Chim. Acta i^, 1485, (1962) 76. DRULIY J., HIJSGIER D.H. : Helv. Chim. Acta 21» 195, (1951) 77. DUFFIB G.T., KKNDALL J.D. : J. Chem. 3oc. 1959. 3789 78. LDWARDS W.R., MITCHiiLL M.J. : J. Am. Chera. Soc. 76, 5160, (1954) 79. EICHENBERGER K., ROMETiJCH R., DRUKY J. : Helv. Chim. Acta 21, 1298, (1954) - 119 - 80. EICHEi\iBERGER K., STAEHliLlisi A., J)RuEY u. : Helv. Chim. Acta 27, 837, (1954) 81. EICHENBERGER K., KOMETSCH R., DRUEY J. : ilelv. Chim. Acta 22, 1755, (1956) 82. ELDVIDGE J.A., Rlii)MM A.P. : J. Chem. Soc. 1960. 1710 83. ELMIMG W. : Acta Chem. scand. L.F : J. Chem. Soc. 1948. 2195 118. HOMER R.F., GREGOR* H.,.WIGGIWS L.F. : J. Chem. Soc. 124S, 2191 119. HORIE T., KINJO K., UEDA T. : Chem. Pharm. Bull. 10, 591, (1962) 120.H0RIE T., KINJO K., UEDA X. : Chem. Pharm. Bull. 10, 595, (1962) 121. HORIE T., KINJO K., UliDA T1. : Chem. Pharm. Bull. 10, 580, (1963) - 121 - 122. HUECKEL W.f JAHNETZ W. ; iter. J%f 1438, (1942) 123.HUFF0KD D.L., TARBULL D.S., KOSCALKA T.R. : J. Am. Chem. Soc. 21,,3014, (1952) 124. IGETA H. : Chem. Pharm. Bull. Japan §, 368, (1960) 125. IGETA H. : Chem. Pharm. Bull. Japan 8, 550, (1960) 126. INjNES K.K., MJSRHIT J.A., TlflCHER W.C, TILFOKD S.G. : Ha> ture 181, 560, (1960) 127. ITAI T., IGETA H. : J. Pharm. Soc. Japan J±t 1195, (1954) 128. ITAI T., IGETA H. : J. Pharm. Soc. Japan 2L, 966, (1955) 129. IZZO P.T., KEHDE A.a. : Chem.e Ind. 1964. 839 130. ITAI T., KAMIYA S. : Cnem. Pharm. Bull. Japan 11, 348, (1963) 131. ITAI T., MKASiilMA T. : Chem. Pharra. Bull. Japan 10, 936, (1962) 132. ITAl T., UATSUME S. : Chem.Pharm. iiull.Japan 10, 643, (1962) 133. ITAI T., WATSTJMfi S. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 83, (1963) 134. ITAI T., iUTSUME S. : Chem. Pharm. Bull. Japan JJL, 3427, 11963) 135. ITAI T., SAKO S. : Chem. Pharm. Bull. Japan 10, 933, (1962) 136. ITAI T., i3AK0 3. : Chem. Pharm. Bull. Japan 2, 140, (l96l) 137. ITO M., SH114ADA R., KURAISHI T., rtlZUSHIMA W. : J. Chem. Phys. 21$ 597, (1956) 138. ItfAIZUMI ii. : Nippon Ka^aku Zasshi 82, 306, U96l) 139. JAi\!AI M., KUHAIahl T., KIWOSliITA ll. : Yakugaku Zasshi. 81, 708, (1961) 140. J0hiM3 I.B., r-lc ELHILL E.A., 5MITH J.O. : J. Chem. hng. Data 7, 2776, (1962) 141. JONES H.G. : J. Org. Chem. 2L, 956, U96O) 142. J0iMK3 R.U., KORiiFiSLD Jti.G.,ivic LAUGHLIiJ K.C. : J. Am. Chem. aoc. 72, 3539, (1950) 143. JUCKER E. : Angew. Chem. 71, 321, (1959) - 122 - 144. KABAČiUK M.I., JGFPE 3.T., SCHEIflKER Yu.fl. : Žur.Obšč. Khim. 26, 2025, (1956) 145. KAHO H., OGETA M., WATAtfABL II., I3HIZUKA I. : Chem. Pharm. Bull. Japan 2183, (1904) 162. KORSCHUInI G., ROLL K. : Bull. 3oc. chim. France 22» 55,(1923) 163. KGRSCHUN G., ROLL K. : Bull. Soc. chim. France 22» 1223, (1926) 164. KORSCHUN G., ROLL K. : Gazz. chim. ital. 41, 186, (1911) - 123 - 165. KUMAGAI M. : iMippon Kagaku Zasshi 81, 350, (1960) 166. KUMAGAl M. : Nippon Kagaku Zasshi 81, 1148, (1960) 167. KIjMAGAI M. : ttippon Kagaku Zasshi 81, 1886, (1960) 168. KUMAGAI M. : Nippon Kagaku Zasshi 81, 489, (1960) . 169. KUMAGAI M. : lUppon Kagaku Zasshi 61, 1149, d960) 170. KUMAGAI 14. : iuppon Kagaku Zasshi 82, 227, (1961) 171. KUMAGAI h. : wippon Kagaku Zasshi 81, 1604, (1960) 172. KUMAGAI M., BAInIDO M. : ttippon Kagaku Zasshi 8±, 995, (1963) 173. KbMAGAI M. : iMippon Kagaku Zasshi 81, 490, (1960) 174. KUKOLJA S., GHNIČ Z., K0LJ3AH D. : Tetrahedron l^, 1153, (1963) 175. KbMAtiHIRO I. : iUppon Kagaku Zasshi 82, 928, (l96l) 176. KURAISHI" I. : Chem. J^harm. Jbull. Japan 4, 497, (1956) 177. KURAISHI T. : Chem. Pharm. Bull. Japan 5, 376, (1957) 178. KURAIShl T. : Chem. Pharm. Bull. Japan 6, 331, (1958) ' 179. KUHAI8HI T. : Chem. Pharm. iiull. Japan 6, 641, (1958) 180. KURAISHI T. : Chem. Pharm. Bull. Japan ±, 137, (1956) 181. KURAISHI T., CASTLE R.Ll. : J. Heterocyclic Chem. 1, 42, (1964) 182. KUTCKEROV V.F. : Zhur. ObšS. Khim. 20, 1658, (1950) 183. LAUDO1\1 J.D., YOUNG L.B. : J. Chem. Soc. 1963, 5496 184. LhAi^lZA w.J., BČCRER H.J., ROGEhS Jti.F. : J. Am. Chem. Soc. 21, 4086, (1953) 185. LEMAL D.M., RAWE T.W. : Tetrahedron 1L, 1119, (1963) 186. LčSPAGNOL A., D^PREI J. : Bull. Soc. Chim. France 1962. 1117 187. LE3PAGU0L A., DEPRhY J. : Bull. Soc. Chim. France 1961. 606 188. LETSIflGER R.L., LA3C0 R. : J. Org. Chem. 21, 812, (1956) 189. LKVIl^A R.Ya., SHAJ3AR0V S.Yu., Kuz'niin M.G., Vasil'ev W.I., TKESCHOVA E.G. : Doklady Akad. imuk 3Sl>R 121, 303 (1958) - 124 - 190. LEVINA R.YA.f SHABAROV S.Yu.f KUZ'MIiM M.G., VASIL'EV iM.I., POKRAKA S.I., TRESCHOVA E.G. : Žur. Obšč. Khim. 2$, 3541, (1959) 191. LEVISALLES J. : Bull. Soc. Chim. France 1957. 997 192. LEVISALLES J. : Bull. Soc. Chim. France 1957. 1009 193. LEVI3ALLE3 J. : Bull. Soc, Chim. France 1957, 1004 194. LEV13ALLES J., BARAJNGEK P. : Compt. Rend. L28, 592, (1954) 195. LEVISALLES J., BARAimGER P. : Compt. Rend. 2^0, 444, (1955) 196. LEVISALLE8 J., BARAMGKR P. : Compt. Rend. LL2, 1336, (1956) 197. LlBERMAWi>J D., GAliThIč.R 13., R0UAIX A., MAILLARD J., HIM= BERT J., CAL^ o, : Bull. Soc. Chira. France 1954. 1430 198.LIBERMA1\IK D., HOIjAIa Aa : iiull. aoc. Chim. France 1959. 1793 199. LIBERMAMN D., JACUIER R. : Bull. Soc. Chim. France 1962.555 200. LIKHOLTER 8., KRISTENSEN A.B., ROSEftOERJtf R., mlELaiEN S.&., KAABER M. : Acta Chem. scand. 1L, 1660, (l96l) 201. LII^HOLTER S., ROSiEiiOERN R., Vli\iCEwTS L.: Acta Chem. scand. 12, 960, (1963) 202. LI^ELL R.H. : J. Chem. Phys. 2i, 698, (1961) 203. LOFTHbS A. : ttol. Phys. 2, 367, (1959) 204. LORD R.C., MR3T0W A.L., MILLER F.A. : Spectrochim. Acta 2, 113, (1957) 205. L0EWDIK P.O. : J. Chem. Phys. 14, 1323, (l95l) 206. LUTZ R.E., KliJG S.H. : Jc Org. Chem. 17, 1519, (1952) 207. MACCOLL A. : J. Chem. 3oc. 1946, 670 208. MAC KEx (1955) 217. MIZZONI R.M., 3P0ERKI P.E. : J. Am. Chem. Soc. 12, 1873, (1951) 218. MIZZGNI R.M., SPOERKI P.E. : J. Am. Chem. Soc. 16, 2201, (1954) 219. MOSBY W.L. : J. Chem. 3oc, 1251, 3997 220. ISAGAKOME T. : Yakugaku Zasshi 82, 249, (1962) 221. NAGAKOME T. : Yakugaku Zasshi 82, 251, (1962) 222. MAGAKOMfi T. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 726, (1963) 223. MAGAKOMii T. : Yakugaku Zasshi 82, 244, (1962) 224. NAGAKGM3 T. : lakugaku Zasshi 82, 253, (1962) 225. NAGAKOME T. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 721, (1963) 226. KAGAKOME T. : Yakugaku Zasshi 82, 1206, (1962) 227. NAGAKOME T. : Yakugaku Zasshi 81, 554, (l96l) 228. NAGAKOME T., HAYAHA T., KAMTSU J., iiDA Y. ; Yakugaku Zasshi 82, 1103, (1962) 229. NAKOJIMA T., PULLMAU A. : J. Chim. Phys. 55, 793, (1958) 230. KITTA Y., TOMII H., YOiMLDA F. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 747, (1963) 231. MITTA Y., YOMEDA F., OHTAKA T., KATO T. : Chem. Pharm. Bull. Japan 12, 69, (1964) 232. OGATA M., KAWO H. : Chera. Pharm. Bull. Japan 11, 29, (1963) 233. OGATA M.f KAftG H. : Chem. Pharrn. Bull. Japan 11, 35, (1963) 234. OHTA M., KISHIhOTO K. : Bull. Chem. 8oc. Japan 2±t 1402, (1961) - 126 - 235- OPPEiMEIM A. : Ber. 24, 4227, (1901) 236. GRGAMC REACTIOJNS, Vol. I, New York (1942), etr. 91 237. ORGANIC SYflTHESLS, Coll. Vol. III, i^ew York (1955), str. 244 238. ORGANIC SY14THK3ES, Coll. Vol. III, i^ew York (1955), str. 176 239. ORGEL L.L., COTTkELL I.L., MCK W., SUTTON L.E. : Trans. i'aradays Soc. 47, 113, (1951) 240. OSNER W.H., CASTLE R.lM., ALD0U3 D.L. : J. Pharm. Sci. ^2, 539, (1963) 241. 'OVERhERGER C.G., GIBB T.±J., CHILJSIK S., PAU-TUNG HUANG, MAiiAGLE J.J. : J. Am. Chem. Soc. 1±, 3290, (1952) 242. OVKRiLlUD W.Gft? TURTOi^ L.M., WIGGIjmS L.F. : J. Chem. Soc. i25Ji, 3505 243. OVEREMD V/.G., TURTOM L.M., WIGGIi4> 1570) 258. Austr. 206.444 (C.A. 5L, 2380) - 127 - 259. i>elg. 574.204 (C.A. L4, 5714) 260» Belg. 574.205 (C.A. L4, 4635) 261. Belg. 577.515 (C.A. L4, 5715) 262. Belg. 579.219 (C.A. 54, 9968) 263. Belg. 628.525 (C.A. 61, 1876) 264. Belg. 630.438 (C.A. 60, 13260) 265. Belg. 633,464 (C.A. 61, 1876) 266. Brit. 563.629 (CA. 40, 3144) 267. Brit. 600.532 (C A.42, 8216) 268. Brit. 615.328 (C.A. 41,7517) 269. iirit. 629.177 (C.A. 44, 4516) 270. Brit. 631.755 (C.A. 44» 4046) 271. Brit. 656.228 (C.A. L6, 7593) 272. Brit. 711.756 (C.A. 42» 11724) 273. Brit. 730.949 (C.A. L0, 7153) 274. Brit. 762.141 (C.A. 51, 18013) 275. Brit. 769.181 (C.A. 51, 14835) 276. Brit. 775.368 (C.A. 51, Ibl62) 277. Brit. 776.730 (C.A. 51, 12988) 278. Brit. 788.502 (C.A. 52, 11967) 279. Brit. 839.020 (C.A. 55, 2323) 280. Brit. 840.522 (C.A. 55, 3627) 281..Brit. 856.409 (C.A. 55, 13459) 282. Brit. 858.036 (C.A. 55, 15521) 283. Brit. 866.785 (C.A. 52, 3937) 284. Brit. 866.838 (C.A. 56, 3490) 285. Brit. 868.462 (C.A. 56, 1464) 286. Brit. 878.099 (C.A. 52, 2460 ) 287. Brit. 884.827 (CA. 56, 15521) 288. Brit. 885.520 (C.A. 52, 7429) 289. Brit. 889.317 (C.A. 58, 12581) - 128 - 290. Brit. 917.948 (C.A. 52, 1663) 291. Ceeh. 95.897 (C.A. 55, 15520) 292. Ceeh. 96.167 (C.A. 55, 17665) 293. Fr.. 1.284.409 (C.A. 56', 10160) 294. Fr. 1.288.703 (CA. 5g, 535) 295. Pr. 1.355.220 (C.A. 61, 1876) 29b. Ger. 579.391 (C.A. 27, 4631) 297. Ger. 859.621 (C.A. 52, 2261) 298. Ger. 881.616 (C.A. 56, 6844) 299. Ger. 946.806 (C.A. 52, 4313) 300. Ger. 1.014.998 (C.A. 52, 18071) 301. Ger. > '\*>8.127 (C.A. 54, 18564) 302. Ger. 1,086.238 (C.A. 56, 5982) 303. Ger. 1.098.000 (C.A. 56, 8728) 304. Ger. 1.099.544 (CA. 56, 11600) 305. Ger. 1.102.162 (C.A. 56, 481) 306. Ger. 1.107.232 (C.A. 56, 5982) 307. Ger. 1.107.998 (C.A. 56, 3846) 308. Ger. 1.129.496 (C.A. 51,¦12512) 309. Ger.east 19.629 (C.A. 5L, 22346) 310. Jap. 5.279 (f6c0 (C.A. 55,1688) 311. Jap. 6.985 (f60) (C.A. 55, 6505) 312. Jap. 9.782 ('60) (C.A. 55, 8445) 313. Oap. 12.386 (»60) (C.A. 55, 11447) 314.Jap. 13.145 ('60) (C.A . 55, 893) 315. Jap. 13.825 ('61) (C.A. 56, 10170) 316. Jap. 19.567 (>6l) (C.A. 52, 13776) 317. Jap. 21.590 (»61) (C.A. 51, 13781) 318. Jap. 21.737 ('61) (C.A. 51, 13737) 319. I*orw. 78.673 (CA. 46, 1047) - 129 - 320. 321. 322. 323. 324. 325. 326. 327. 328. 329. 330. 331. 332. 333. 334. 335. 336. 337. 338. 339. 340. 341. 342. 343. 344. 345. 346. 347. 348. 349. Span. Span. Swiss Swiss Svriss Swi88 US3R USSR USSR UStiR U.S. U.S. U.S. U.S. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. u.s. 246.128 246.746 266.287 325.291 331.321 333.366 134.269 146.313 158.886 159.852 2.371.115 2.484.029 2.506.351 2.524.802 2.614.917 2.671.086 2.712.011 2.724.710 2.728.768 2.759.937 2.764.584 2.785.161 2.786.840 2.833.766 2.838.513 2.846.433 2.657.384 2.858.311 2.921.068 2.916.491 (CA. 54, (CA. 55, (C.A. 15, (C.A. 52, (C.A. 52, (C.A. 52» (c.a. 55, (C.A. 51, (C.A. 60, (C.A. 60, (C.A. 40, (c.a. 44, (c.a. 44, (c.a. 45, (c.a. 47, (c.a. 42, (c.a. 50, (c.a. 50, (c.a. 50, (c.a. 51, (c. A.51, (C.A. 51, (C.A. 51, (C.A. 52, (CA. 52, (c.a. 52, (c.a. 52, (c.a. 52, (c.a. 54, (c.a. 54, 24826) 1668) 7605) 9258) 14712) 16168) 14490) 15125) 12025) 12025) 604) 4046) 6883) 2021) 1869) 1824) 5777) 12120) 10800) 2885) 3673) 15611) 16611) 20212) 13807) 3552) 6252) 6269) 8867) 5716) -130- 350. U.S. 2.927.112 (C.A. 51, 12168) 351. U.S. 2.938.902 (C.A. 54, 21146) 352. U.S. 2.946.790 (C.A. 55, 3628) 353. U.S. 2.954.292 (C.A. 55, 14141) 354. U.S. 2.965.485 (C.A. 55, 8135) 355. U.3. 2.974.137 (C.A. 55, 17065) 356. U.S. 2.985.657 (C.A. 57, 11209) 357. U.S. 3.004.027 (C.A. 57, 9863) 358. U.S. 3.004.972 (C.A. 56, 12909) 359. D.S. 3.030.365 (CA. 52, 13777) 360. U.S. 3.051.702 (C.A. 58, 1477) 361. U.S. 3.089.809 (C.A. 60, 1774) 362. U.s. 3.096.329 (CA. 52, 14004) 363. U.S. 3.105.833 (C.A. 60, 2972) 364. U.S. 3.127.400 (C.A. 60, 15888) 365. RJiLYJSA D.I., RIDD&L J.A., TAWMY P.O. : J. Med. Chem. 6, 807, (1963) 366. RlCCIišttl M., STiSIN M.L., : Ann. Chim. 51, 575, (1961) 367. RIMK M., MEHIA S. : Arch. pharm. 222, 225, (1959) 368. RIMJSS I.J., : Kec. Trav.Chim. 12» H69, (1930) 369. ROBBA M. : Ann. Chim. 5, 351, (1960) 370. RUGGLI P., HAKTMAM C. : helv. Chim. Acta 5, 439, (1961) 371. SADO T., M1YAMOTO F., JANO K., 3AK0 I., WATAflABB J. : Agr, biol. Bhem. 25, 77, (1961) 372. SAKO 3. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 337, (1963) 373. SAKO S. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 261, (1963) 374. SAKO S. : Chem. Pharm. Bull. Japan 10, 956, (1962) 375. SATO S. ; ^akugaku Zasshi 82, 1085, (1962) 376. SATODA I., FUKUI T., MORI K. : Yakugaku Zasshi 82, 302, ( 1962) - 131 - 377. SATODA 1t, Y03HIDA N.f MORI K. : Yakugaku Kenkyu 28, 609, (1956) 378. SCHAVEL J., LEOiUKD F., Mc MILLAJS F.H., KING J.A.: J. Am. Pharm. Assoc. 42, 402, (1953) 379. SCHENCK G.O. : Ber. 77» 741, (1944) 380. SCHOEJttE D.L., HOFF O.L. : Science 102, 583, (1949) 381. SCHOENBECK R. : Monatshefte 22, 284, (1959) 382. SCHMIDT P., DRUEY J. : Helv. Chim. Acta 40, 1749, (1957) 383. SCHMIDT P., DRUEY J. : Helv. Chim. Acta 21» 1467, (1954) 334. SCHMIDT P., DRUEY J. : Helv. Chim. Acta 21, 134, (1954) 385. SHABAROV 3.Yu., KUZ'MIW M.G., LEVIIU R.Ya. : Žurn. Obš6. Khim. 2L» 2476, (1960) 386. SHABAROV S.Yu.f VASILJflV K.I.f MAMAEVA W.K.f LEVIJsiA R.Ya. : Žur. Obšc. Khim. 22» 1206, (1963) 387. SHABAROV S.Yu., VASILEV l^.I., LEVINA P.Ya. : Doklady Akad. i^auk SSSR 12i, 600, (1959) 388. SHABAROV S.Yu., VASILEV W.I.f LEVliMA 1.3., LEVIImA P.Ya. : Žur. ObSč. Khim. 2L, 2806, (1962) 389. SHABAROV S.Yu., LhVIMA R.Ya., KUZ'Mli^ M.G., VAŠILLV 'H.I.9 DAKIR jtf.A. : Žur. Obšč. Khim. 2L»32,10 (1960) 390. SHABAROV S.Yu.f VASILEV K.I., MAMAJiVA W.K., LEVIM R.Ya. : žur. Obšč. Khim. 22» 1206, (1963) 391. 3CHEIMER i\i.Yu., GORTIKSKAJA T.V.,3YCHEYA T.B. : Zur. Phys. Khim. 2i» 599, (1957) 392. SCHEIUKER l\.Yu., GORTli^SKAJA I.V., SYCH2VA T.P. : J. Chim. Phys. 55, 217 (1958) 393. SCHEIMER N.Yu., POMEKA^TZEV M.Yu. : Žur. Phys. Khim. 22» 79, (1956) 394. SCHEIMER Im.Yu., PUMERAi\ITZEV i\.Yu. : Žur. Phys. Khim. jJO, 81, (1956) - 132 - 395. SCHNEIDER C.Wm. : J. Am. Chem. Soc. 70, 627, (1948) 396. SIMCMS H. : Ber. L2, 2085, (1899) 397. SMiTH A. : J. Chem. Soc. 57, 643, (1890) 398. SMITH A. : Ann. 28^, 310, (1896) 399. SMITH A., Mc C0Y H.M. : Ber. 25» 2169, (1902) 400. SOJNN A.,: Ann. 518, 290, (1935) 401. SPRIO V., FABRE 1. : Ann. Chim. 51, 135, (1961) 402. SPRIO V., MADOHIA P. : Gazz. Chim. ital. §5, 965, (1955) 403. 3PRI0 V., tiADOillA P. : Gazz. Chim. ital. 86, 101, (1956) 404. SPRIO V., MAD0MA P. : Ann. Chim. 48, 1316, (1958) 405. STAEi-ii2LIltf A., EIChEAlBEiiGERGER K., DRUEY J.: Helv. Chim. Acta 22t 1741, (1956) 406. STANOVNIK B., TISLEH M. : Croat. chem. Acta ^S, 81, (1964) 407. STECK E., BRUftDAGE R., FLETChER L.T. : J. Am. Chem. iioc, 26, 3225, (1954) 408. STECK E., URU^DAGE P., FLETCHER L.T. : J. Am. Chem. Soc. 2Žt 4454, (1954) 409. STECK J&., BRUKDAGJb! P. :J. Am. Chem. ^oc. 81, 6511, (1959) 410. STEFANYE D., hOWARD L.Wn. : J. Org. Chein. l^, 115, (1954) 411. STOERMER R., FIKCKE H. : Ber. 1L, 3115, (1909) 412. STOEKMER R., GAliS 0. : Ber. 45, 3104, (1912) 413. SUZUKI S., UKEMO K., MORI K. : Yakugaku Kenkyu 21, 224, (1962) 414. TAKAHAYASHI W. : J. Pharm. Soc. Japan 25» 1245, (1955) 415. TAKAHAYASHI H. : J. Pharm. Soc. Japan 76, 1293, (1956) 416. TAKAHAYASKI hi*t UOEDA R. : Chem.Pharm. Bull. Japan 6, 722, (1958) 417. TAKAHAYASH1 rt. : J. Pharm. 3oc. Japan 25, 778, (1955) 418. TAKAHAYASH1 JJl. : J. Pharm. Soc. Japan J6, 1296, (1956) 419. TAKEUCHI T., YAKOUCHI h. : Bunschi Kagaku 5, 399, (1956) - 133 - 420. TAMURA S.t HOJIMA T. : Agr. Biol. Chem. (Tokio) L7, 653, (1963) 421. TAUBER E. : Ber. 28, 451, (1895) 422. TEOTINO V.M., CIGMRELLA G. : Gazz. Chim. ital. §2, 1200, (1959) 423. THOMAS A.F., MARXER A. : Helv. Chim. Acta LL, 1898, (1958) 424. TJEBBES J. : Acta Chem. scand. 16, 916, (1962) 425- TORI K., OGATA M.f KAIiO H. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 235, (1963) 426. YAMI M., KIN03H1TA T. : Yakugaku Zaeshi 82, 857, (1962) 427. YA1UI M., KURAISHI T., KIM03HITA T. : Yakugaku Zasshi 81, 7C8, (1961) 428. YONEDA F., NITTA Y. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 669, (1963) 429. YONEDA F., OHTAKA T., iMITTA Y. : Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 740, (1963) 430. tfAGNER G., HELLER D. : Z. Chem..±± 28, (1964) 431. WARD R.L. : J. Am. Chem. Soc. 8Lf 332, (1962) 432. WLYGAND C, LAi^ZENDORF W. : J. pract. Chem. 1^1,221, (1938) 433. VttBERG K.B., BARTLEY W.J. : J. Am. Chem. 3oc. 82,6375,(1960) 434. WILLEY R., JAKBEL C. : J. Org. Chem. 21, 256, (1956) 435. WOHL A., BERWRr,UTHER E. : Ann. ^81, 1, (1930) 436. ZUGRAVESCU I., PjlTROVANU M., RUCIWSCHI E. : Rev. chim. Rou= maine 7, 1405, (1962). K A Z A L 0 Uvod 1 Sinteze piridazinov 2 Fizikalne lastnosti piridazinov 10 Kemijske lastnosti in reakcije piridazinov 14 Trifenil-piridazini 38 eksperimentalno delo 41 Hidroksi- in amino-metiliranje piridazinov 51 eksperimentalno delo 54 JUukleofilne izmenjave pri 1-fenil- 4,5-dibrom-6-(lH)-piridazonu 72 eksperiinentalno delo 76 l^ekatere sinteze v vrsti piridazinov 97 eksperimentalno delo 99 ftieuspele reakcije 110 Zakljucek 114 Literatura 115 NRRODNfl IN UNIUERZITETNR KNJI2NICR 000130437883