I-159
Strokovni prispevek/Professional article
ZDRAVLJENJE KRVAVITEV IN PROTITELES ZA FVIII
PRI BOLNIKIH S PRIDOBLJENO HEMOFILIJO A
TREATMENT OF BLEEDING AND FACTOR VIII INHIBITORS IN ACQUIRED
HEMOPHILIA A PATIENTS
Peter Černelč1, Janez Tomažič2
1 Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
2 Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Klinični center, Japljeva ulica 2, 1525 Ljubljana
Prispelo 2004-02-26, sprejeto 2004-03-04; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 159–61
Key words: acquired hemophilia A; treatment; FEIBA;
glucocorticoids; cyclophosphamide
Abstract – Background. Bleeding in acquired hemophilia A
patients with FVIII autoantibodies is often severe. The
authors describe a successfuly acquired hemophilia A treat-
ment with Feiba, glucocorticoids and cyclophosphamide in
three patients.
Results. In a 66-year patient with chest hematoma and m.
iliopsoas hematoma, APTT 50.1 s, FVIII 0.05 IU/mL and inhi-
bitors FVIII (anti-FVIII) 22 BU/ml were found. After treatment
of hemorrhages with Feiba, dexamethasone and cyclophosp-
hamide, FVIII increased to 0.54 IU/mL and no inhibitors we-
re found on day seventeen. In a 46-year patient with
advanced AIDS, multiple hematomas and liver cirrhosis after
HCV infection, the platelet count was 92 × 109/L, APTT 48.2 s,
FVIII 0.05 IU/mL and anti-FVIII 1.7 BU/mL. The hemorrhages
were treated with FEIBA and methylprednisolone therapy was
started after 14 months. After 42 days FVIII increased to 0.56
IU/mL and no inhibitors were found. In a 69-year patient
suffering from thyroiditis and idiopathic thrombocytopenic
purpura, extensive gluteal and chest hematomas were detected
during the maintenance therapy with methylprednisolone 16
mg/day. The thrombocyte count was normal but APTT 48.8 s,
FVIII 0.01 IU/mL and anti-FVIII 7.0 BU/mL was found. FVIII
activity were 1.72 IU/mL and no inhibitors was noted after
330-days of treatment with cyclophosphamide.
Conclusions. The treatment with FEIBA was effective in
stopping the hemorrhages. The glucocorticoids were efficient
in prompt decreasing of the inhibitor titer whereas the effect
of cyclophosphamide was retarded.
Ključne besede: pridobljena hemofilija A; zdravljenje; FE-
IBA; glukokortikoidi; ciklofosfamid
Izvleček – Izhodišča. Pri pridobljeni hemofiliji A zaradi pro-
titeles za FVIII bolnika pogosto ogrožajo obsežne krvavitve.
Prikazujemo tri bolnike s hudo obliko pridobljene hemofilije
A, kjer smo krvavitve uspešno zdravili s FEIBO, protitelesa pa
z glukokortikoidi in ciklofosfamidom.
Rezultati. Pri 66-letnem bolniku s hematomom v steni prsne-
ga koša in krvavitvijo v m. iliopsoas smo ugotovili: delni trom-
boplastinski čas (DTČ) 50,1 s, FVIII 0,05 E/ml in titer protite-
les za FVIII 22 Be (Bethesda enot)/ml. Po zdravljenju krvavi-
tev s FEIBO, protiteles pa z deksametazonom in ciklofosfami-
dom, je porastel FVIII na 0,54 E/ml, protitelesa pa so izginila
17. dan. Pri 46-letnem bolniku z napredovalim aidsom in
številnimi hematomi v koži, jetrno cirozo po hepatitisu C je
bilo število trombocitov 92 × 109/L, DTČ 48,2 s, FVIII 0,05 E/
ml in titer protiteles za FVIII 1,7 Be/ml. Po zdravljenju krvavi-
tev s Feibo, smo po 14 mesecih začeli zdraviti z metilpredni-
zonom. Po 42 dneh je porastel FVIII na 0,56 E/ml, protitelesa
pa so izginila. Pri 69-letni bolnici s tiroiditisom in idiopatič-
no trombocitopenično purpuro smo ugotovili hematome v
koži prsnega koša in glutealno med zdravljenjem z metilpre-
dnizonom 16 mg/dan. Število trombocitov je bilo normalno,
DTČ 48,8 s, FVIII 0,01 E/ml in titer protiteles FVIII 7,0 Be/ml.
Po 330-dnevnem zdravljenju s ciklofosfamidom je porastel
FVIII na 1,72 E/ml, protitelesa so izginila.
Zaključki. Zdravljenje krvavitev s FEIBO je bilo učinkovito pri
vseh treh bolnikih. Zdravljenje protiteles z glukokortikoidi in
ciklofosfamidom je bilo hitro učinkovito, medtem ko se je
učinek ciklofosfamida pojavil kasneje.
Uvod
Protitelesa proti faktorjem koagulacije se pojavijo zelo redko,
najpogosteje pa proti FVIII (1, 2). Protitelesa za endogeni FVI-
II so avtoprotitelesa razreda IgG, najpogosteje z IgG1 ali IgG4.
Usmerjena so proti prokoagulacijski aktivnosti FVIII, zelo red-
ko pa vplivajo na druge lastnosti molekule FVIII. Pri pojavu
protiteles za FVIII pa ugotavljamo velike razlike med bolniki:
od različnega titra protiteles in porasta titra po zdravljenju,
vrsti in obsegu krvavitev pa do odzivnosti na zdravljenje (3).
Aloprotitelesa proti koncentratu FVIII, ki so ga prejemali za
zdravljenje krvavitev, se pojavijo najpogosteje pri mlajših bol-
nikih s hemofilijo v 15 do 25% (4, 5). Pri nehemofilikih pa se
pojavijo avtoprotitelesa za FVIII, predvsem pri odraslih, od
nosečnic do starejših oseb, brez drugih bolezni ali pa sočasno
z različnimi imunskimi boleznimi, kot so sistemski lupus erite-
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-159–61
I-160 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
matozus, revmatoidni artritis in miastenija gravis (2). Pogost-
nost pojava pridobljene hemofilije zaradi protiteles je 0,2–1
bolnik na 1 milijon prebivalcev (6). Vzrok za nastanek pridob-
ljene hemofilije ni poznan. Opisali so spontane remisije, pred-
vsem ko so se protitelesa pojavila po porodu ali po hudi reak-
ciji po penicilinu (7, 8).
Pri bolnikih s hemofilijo in protitelesi za FVIII se pojavijo krva-
vitve predvsem v sklepe, mišice in druga mehka tkiva. Prisot-
nost protiteles za FVIII pa pri bolniku s hemofilijo ne poveča
pogostnosti krvavitev. Pri bolnikih s pridobljeno hudo hemofi-
lijo zaradi protiteles pa so krvavitve pogosto spontane in ob-
sežne. Nenadoma se pojavi obsežen hematom, makrohema-
turija, retroperitonealni hematom ali možganska krvavitev,
medtem ko so krvavitve v sklepe redkejše (9).
Za predstavitev naših bolnikov smo se odločili, ker je pridob-
ljena hemofilija pri nas zelo redka bolezen, še redkeje pa jo
zasledimo v literaturi pri istem bolniku z drugimi imunskimi in
avtoimunskimi boleznimi.
Prikaz bolnikov
69-letni bolnici, ki je preobčutljiva na penicilin in Primotren, so
pomladi 1997 ugotovili hipokomplementarni urtikarijski vaskuli-
tis, nekaj mesecev kasneje pa hipotirozo zaradi kroničnega tiroidi-
tisa. Pri citološkem pregledu je bil kostni mozeg zmerno hipercelu-
laren, neznačilen za bolezen krvi ali krvotvornih organov. Leto
pozneje so jo začeli zdraviti z azatioprinom in malimi odmerki
glukokortikoidov. Med zdravljenjem smo jo septembra 1999 spre-
jeli na Klinični oddelek za hematologijo zaradi krvavitev v kožo in
sluznice. V krvni sliki smo ugotovili hudo trombocitopenijo (števi-
lo trombocitov 29 × 109/L, število levkocitov 9,8 × 109/L, koncentra-
cija hemoglobina 130 g/L). V testih hemostaze je bil delni trombo-
plastinski čas (DTČ) zmerno podaljšan na 37,2 s (N 17–24 s). V
kostnem mozgu so bili pri citološkem pregleduje megakariociti
pomnoženi, drugih sprememb ni bilo. Menili smo, da ima bolnica
avtoimunsko trombocitopenično purpuro. Zvečali smo odmerek
metilprednizolona na 32 mg/dan, dodali alendronat in ukinili aza-
tioprin. Po tritedenskem zdravljenju se je število trombocitov v krvi
normaliziralo. Sredi oktobra istega leta smo jo ponovno sprejeli
zaradi obsežnega hematoma desno glutealno in podplutb po no-
gah zaradi poškodb pri padcu. V krvni sliki je bila huda normocit-
na anemija (koncentracija hemoglobina 66 g/L, PVE 96 fL, število
trombocitov 140 × 109/L, število levkocitov 10,9 × 109/L). V testih
hemostaze je bil DTČ podaljšan (42,1 s), aktivnost FVIII pa močno
zmanjšana (0,01 E/ml), prisotna so bila protitelesa za FVIII (7,4 Be/
ml). Na osnovi teh izsledkov smo menili, da gre za pridobljeno
hemofilijo A s srednjim titrom protiteles. Zaradi obsežnih hemato-
mov smo jo zdravili s FEIBO 3500 E (50 E/kg telesne mase) dvakrat
na dan tri dni. Poleg tega smo začeli zdraviti protitelesa za FVIII z
ciklofosfamidom 100 mg/dan. Hematomi so se postopno zmanj-
šali, sveže krvavitve se niso pojavile. Kasneje smo jo do marca
2000 še trikrat sprejeli v bolnišnico zaradi večjih krvavitev v mišice
udov, levo glutealno in v mišico iliopsoas. Slednjo smo ponovno
uspešno zdravili s FEIBO 3500 E (50 E/kg telesne mase)/dvakrat
na dan šest dni. Po enajstmesečnem zdravljenju samo s ciklofos-
famidom smo ugotavili odsotnost protiteles za FVIII.
66-letnemu bolniku z angino pektoris so konec oktobra 2001 ugo-
tovili krvavitev v desno mišico iliopsoas, podplutbe v koži in akut-
no okužbo dihal. Sprejeli smo ga na Klinični oddelek za hematolo-
gijo. V krvni sliki smo ugotovili število trombocitov 346 × 109/L,
število levkocitov je bilo 13,3 × 109/L, koncentracija hemoglobina
108 g/L. V testih hemostaze je bil DTČ podaljšan (50,1 s), aktivnost
FVIII pa močno zmanjšana (0,05 E/ml), prisotna so bila protitelesa
za FVIII (22,0 Be/ml). Na osnovi teh izsledkov smo menili, da gre
za pridobljeno hemofilijo A z velikim titrom protiteles za FVIII.
Krvavitve smo zdravili s FEIBO 4000 E (50 E/kg telesne mase)
dvakrat na dan štiri dni. Poleg tega smo začeli zdraviti z deksame-
tazonom 16 mg na dan in ciklofosfamidom 100 mg na dan. Bole-
čina v trebuhu je po nekaj dneh prenehala, po enem tednu je že
iztegnil nogo v desnem kolku. Po sedemnajstdnevnem zdravlje-
nju z deksametazonom in ciklofosfamidom smo ugotovili odsot-
nost inhibitorjev za FVIII.
Pri 46-letnem bolniku, ki se je dve leti zdravil zaradi ponavljajočih
se okužb pri aidsu, dekompenzirane jetrne ciroze zaradi kronične-
ga hepatitisa C so se konec novembra 2000 pojavile številne krva-
vitve v kožo in sluznice. Sprejeli so ga na Kliniko za infekcijske
bolezni in vročinska stanja. V krvni sliki so ugotovili število trom-
bocitov 93 × 109/L, število levkocitov je bilo 5,1 × 109/L, koncentra-
cija hemoglobina 106 g/L. V testih hemostaze je bil DTČ podaljšan
(48,2 s), aktivnost FVIII pa močno zmanjšana (0,05 E/ml), prisotna
so bila protitelesa za FVIII (1,7 Be/ml). Na osnovi teh izsledkov so
menili, da gre za pridobljeno hemofilijo A. Krvavitve so zdravili s
FEIBO, sprva tri dni v polovičnih odmerkih, ob kasnejših krvavit-
vah pa s 4000 E (50 E/kg telesne mase) dvakrat na dan, enkrat pa s
Proplexom v enakem odmerku 5 dni. Po treh mesecih in pol so ga
začeli zdraviti z metilprednizolonom v odmerku 64 mg/dan. Po 23-
dnevnem zdravljenju so ugotovili odsotnost protiteles za FVIII.
Razpravljanje
Pojav avtoprotiteles za FVIII pri pridobljeni hemofiliji ima dru-
gačen potek kot pri bolnikih s hemofilijo in aloprotitelesi proti
koncentratu FVIII, ki so ga prejemali za zdravljenje krvavitev.
Pri teh protitelesa inaktivirajo FVIII progresivno in v neposre-
dnem razmerju z njihovo koncentracijo, medtem ko pri pri-
dobljeni hemofiliji poteka sprva hitra inaktivacija FVIII, nato
pa se počasi vzpostavi ravnotežje, ko še zaznamo zmerno ko-
agulacijsko aktivnost FVIII, ki pa ne zadošča za ustrezno zašči-
to proti krvavitvam (10). Koncentracijo inhibitorjev za člove-
ški in svinjski FVIII izrazimo v Bethesda enotah na mililiter
(Be/ml) (11).
Bolnike s pridobljeno hemofilijo seznanimo z nevarnostmi kr-
vavitev, načini preprečevanja ter opozorimo na prepoved pre-
jemanja injekcij v mišico, uporabe zdravil, kot je acetil salicilna
kislina, in podobnih, ki vplivajo na trombocitno funkcijo.
Bolnike s pridobljeno hemofilijo s protitelesi za FVIII in krva-
vitvami začnemo običajno zdraviti z glukokortikoidi in ciklo-
fosfamidom. Bolnike s pridobljeno hemofilijo in protitelesi za
FVIII in obsežnejšimi krvavitvami, katerim po zdravljenju s kon-
centrati FVIII hitro poraste titer protiteles, danes najpogoste-
je zdravimo z rekombinantnim aktiviranim FVII (rFVIIa, Novo-
Seven), lahko pa tudi s koncentratom aktiviranih faktorjev pro-
trombinskega kompleksa v odmerkih od 50 do 75 E/kg tele-
Razpr. 1. Prikaz zdravljenja treh bolnikov s pridobljeno he-
mofilijo A zaradi inhbitorjev.
Table 1. The characteristics of treatment of three patients with
acquired inhibitors to factor VIII.
Bolnik
Preiskave ob
Zdravljenje
Preiskave po Trajanje
ugotovitvi zdravljenju zdravljenja
Patient
Initial
Treatment
Examinations Duration
examinations after treatment of therapy
AK Tr 140 × 109/L Ciklofosfamid Tr × 109/L 11 mesecev
69 let PTT 42,1 s 100 mg/dan PTT 20,3 s 11 months
69 years PT 1,50 INR Cyclophosphamide PT 1,30 INR
FVIII 0,01 E/ml 100 mg/day FVIII 1,72 E/ml
Anti FVIII 7,4 Anti FVIII 0
Be/ml Be/ml
VP Tr 346 × 109/L Ciklofosfamid Tr 180 × 109/L 17 dni
66 let PTT 50,1 s 100 mg/dan, PTT 25,3 s 17 days
66 years PT 1,14 INR deksametazon PT  0,96 INR
FVIII 0,05 E/ml 16 mg/dan FVIII 0,54 E/ml
Anti FVIII 22 Cyclophosphamide Anti FVIII 0
Be/ml 100 mg/day, Be/ml
dexamethasone
16 mg/day
IŠ Tr 93 × 109/L metilprednizolon Tr 140 × 109/L 23 dni
46 let PTT 48,2 s 64 mg/dan PTT 24,1 s 33 days
46 years PT 1,1 INR Methilprednisolone PT 0,94 INR
FVIII 0,05 E/ml 64 mg/day FVIII 0,56 E/ml
Anti FVIII 1,7 Anti FVIII 0
Be/ml Be/ml
Tr – število trombocitov v krvi  / platelet count, PTT – delni tromboplastinski čas
/ partial thromboplastin time, PT – protrombinski čas / prothrombin time, fak-
tor VIII / factor VIII, anti-FVIII – protitelesa za FVIII / FVIII antibodies to FVIII
I-161
sne mase na 8, 12 ali na 24 ur. Koncentrati imajo različno koli-
čino neaktiviranih in aktiviranih faktorjev koagulacije II, VII, IX
in X. Zdravljenje krvavitev je učinkovito pri 50 do 60% bolni-
kov s hemofilijo in protitelesi za FVIII (12). Med zdravljenjem
se lahko pojavijo trombembolični zapleti.
Bolnike s titrom protiteles od 5 do 10 Be/ml in krvavitvami
lahko zdravimo s koncentratom svinjskega FVIII v odmerkih
od 75 do 100 E/kg telesne mase. Protitelesa proti človeškemu
FVIII se pri večini bolnikov zaradi manjše avidnosti ne vežejo
na svinjski FVIII, zato je to zdravljenje v 80% učinkovito (13).
Bolnike s titrom svinjskih protiteles nad 10 Be/ml in krvavitva-
mi začnemo takoj zdraviti z rFVIIa (14). Rekombinantni aktivi-
rani FVII se po infuziji 90 µg/kg telesne mase na 2 do 3 ure na
mestu poškodbe veže s tkivnim faktorjem v kompleks, ki ne-
posredno aktivira FX v FXa in omogoči lokalno hemostazo
brez sodelovanja FVIII in FIX. Sistemske hemostaze rFVIIa ne
aktivira, zato po njem skoraj ni trombemboličnih zapletov. Pro-
titelesa proti FVII se lahko pojavijo le pri bolnikih s pomanjka-
njem FVII (15). Zaradi velike učinkovitosti, ne glede na kon-
centracijo protiteles in odsotnost trombemboličnih zapletov,
rFVIIa uvrščajo v zadnjih letih med najprimernejše pripravke
za zdravljenje krvavitev pri bolnikih s hemofilijo in protitelesi
(16). Pri nas uporabljamo vse tri pripravke, izberemo najpri-
mernejšega oziroma tistega, ki je ob krvavitvi na voljo.
Zaključki
Zdravljenje krvavitev pri bolnikih s hemofilijo in protitelesi je
eden najzahtevnejših in najdražjih načinov zdravljenja krvavi-
tev pri bolnikih z motnjami hemostaze, saj zahteva poleg skrb-
ne opredelitve motnje hemostaze in obsega krvavitev pravil-
no izbiro ter odmerjanje pripravka za zdravljenje krvavitev.
Zdravljenje protiteles za FVIII pa je najučinkovitejše z upora-
bo glukokortikoidov ali pa v kombinaciji glukokortikoidov s
ciklofosfamidom.
Literatura
1. Shapiro SS, Hultin M. Acquired inhibitors to the blood coagulation factors.
Semin Thromb Hemost 1975; 1: 336–85.
2. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors
to factor VIII. Thromb Haemost 1981; 45: 200–3.
3. Lusher JM, Hillman CRL. The effect of inhibitors on factor assay. In: Triplett
DA. Advances in coagulation testing: Interpretation and application. Sko-
kie, Ilinois: College of american pathologists 1986: 73–86.
4. Schwarzinger I, Pabinger I, Korninger C, et al. Incidence of inhibitors in
patients with severe and moderate hemophilia A treated with factor VIII
concentrat. Am J Hematol 1987; 24: 241–5.
5. De Biasi R, Rocino A, Papa ML et al. Incidence of factor VIII inhibitor
development in hemophilia A patients treated with less pure plasma derived
concentrates. Thromb Haemost 1994; 71: 544–7.
5a. Kessler CM. An introduction to factor VIII inhibitors: the detection and
quantitation. Am J Med 1991; 91: Suppl: 1–5.
6. Palascak JE. Autoantibodies against clotting factors. In: Lussher JM, Barnhart
MI. Acquired bleeding disorders in children: Abnormalities of hemostasis.
New York: Churchill Livingstone, 1981: 99–113.
7. Green D. Factor VIII antibodies: Immunosuppressive therapy. Ann NY Acad
Sci 1975; 240: 389–99.
8. Kasper CK, Aledort LM, Counts RB et al. A more uniform measurement of
factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh 1975; 34: 869–72.
9. Green D. The management of factor VIII inhibitors in non-hemophilic pati-
ents. Prog Clin Biol Res 1984; 150: 337–52.
10. Lusher JM. Acquired inhibitors to factor VIII in non-hemophilic patients.
Princeton: Excerpta medica, 1995: 1–9.
11. Hedner U, Glazer S, Falch J. Recombinant activated FVII in the treatment of
bleeding episodes in patients with inherited and acquired bleeding disor-
ders. Trans Med Rev 1993; 2: 78–83.
12. Morrison AE, Ludlam Ca, Kessler CM. Use of porcine factor VIII in the
treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 1993; 81: 1513–20.
13. Kernoff PBA. Rationale and evolution of therapy with porcine Factor VIII:C.
Am J Med 1991; 92: Suppl: 20–2.
14. Sjamsoedin LJM, Heijnen L, Mauser EP et al. The effect of activated protrom-
bin-complex concentrate (FEIBA) on joint and muscle bleeding in patients
with haemophilia A and antibodies to factor VIII. A bouble-blind clinical trial.
N Engl J Med 1981; 305: 718–21.
15. Glazer S, Hedner U, Falch JF. Clinical update on the use of recombinant factor
VII. In Aledort LM, Hoyer LW, Lusher JM et al eds. Inhibitors to coagulation
factors. New York: Plenum, 1995: 163.
16. Feinstein DI. Inhibitors in hemophilia. InHoffman R, Benz EJ, Shattil SJ et al.
Hematology: Basis principles and practice. 3rd Ed. New York: Churchill
Livingstone, 2000: 1904–11.
ČERNELČ P, TOMAŽIČ J. ZDRAVLJENJE KRVAVITEV IN PROTITELES ZA FVIII PRI BOLNIKIH S PRIDOBLJENO HEMOFILIJO A