Jesensko strokovno srečanje Združenja za senologijo 2019 Hormonska terapija zgodnjega raka dojk Mreža zdravljenja raka dojk v Sloveniji 29. november 2019 Vila Vipolže, Dobrovo Predavatelji: Asist. Alenka Zavrtanik, dr. med., Splošna bolnišnica “dr. Franca Derganca” Nova Gorica Dr. Mojca Humar, dr. med., Splošna bolnišnica “dr. Franca Derganca” Nova Gorica Tanja Ovčariček, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Doc. dr. Mirjana Rajer, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Maja Ravnik, dr. med., Oddelek za onkologijo, Univerzitetni klinični center Maribor Marina Čakš, dr. med., Oddelek za onkologijo, Univerzitetni klinični center Maribor Nataša Snoj Šarvari, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Dr. Simona Borštnar, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Branko Zakotnik, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Janez Žgajnar, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Urednici zbornika: Simona Borštnar Anja Kovač Organizator in izdajatelj: Združenje za senologijo pri Slovenskem zdravniškem društvu Onkološki inštitut Ljubljana Strokovno srečanje so finančno omogočili AstraZeneca, Eli Lilly, EwoPharma, Novartis, PharmaSwiss in Roche. Dobrovo, november 2019 PROGRAM STROKOVNEGA SREČANJA, 29. november 2019 15.45–16.15 Zbiranje udeležencev 16.15–16.35 Ovariektomija pri bolnicah z rakom dojk Pogled ginekologa – Alenka Zavrtanik, SB “dr. Franca Derganca” Nova Gorica Pogled onkologa – Mojca Humar, SB “dr. Franca Derganca” Nova Gorica 16.35–16.55 Večgenski podpis v klinični praksi Tanja Ovčariček, Mirjana Rajer, Onkološki inštitut Ljubljana 16.55–17.10 Indikacije za podaljšano hormonsko zdravljenje pri zgodnjem raku dojk Maja Ravnik, Marina Čakš, Oddelek za onkologijo, UKC Maribor 17.10–17.30 Hormonska terapija pri starejših bolnicah z rakom dojk Nataša Snoj Šarvari, Onkološki inštitut Ljubljana 17.30–17.50 Razprava 17.50– 18.10 Odmor za kavo 18.10–19.15 Predlog mreže zdravljenja raka dojk v Sloveniji: predstavitev in razprava Branko Zakotnik, Janez Žgajnar, Simona Borštnar, Onkološki inštitut Ljubljana Ovariektomija pri bolnicah z rakom  dojk Pogled ginekologa Alenka Zavrtanik Čelan Odsek za bolezni dojk SB Nova Gorica Jesensko srečanje Združenja za senologijo pri SZD Vila Vipolže, 29.11.2019 Hormonsko zdravljenje raka dojk pri  predmenopavzalnih bolnicah • supresija funkcije ovarija učinkuje pri  zdravljenju predmenopavzalnih bolnic z rakom  dojke (Lancet 1896) • supresija ovarijske funkcije in tamoksifen izboljšata preživetje premenopavzalnih bolnic  z metastatskim rakom dojke (J Natl Cancer Inst 2000) Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, et al. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J Natl Cancer Inst. 2000;92:903‐11 Hormonsko zdravljenje raka dojk pri  predmenopavzalnih bolnicah • SOFT: supresija ovarijske funkcije in  tamoksifen glede na monoterapijo s  tamoksifenom – pomembno podaljšan čas do ponovitve bolezni – statistično značilno izboljšano celokupno  preživetje Fleming G, Francis PA, Láng I, et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor‐positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the SOFT trial. Presented at the 2017 San  Antonio Breast Cancer Symposium; December 5‐9, 2017; San Antonio, Texas. Abstract GS4‐03. Hormonsko zdravljenje raka dojk pri  predmenopavzalnih bolnicah • SOFT/TEXT: supresija ovarijske funkcije in  eksemestan glede na supresijo ovarijske funkcije in tamoksifen – pomembno podaljšan čas do ponovitve bolezni Fleming G, Francis PA, Láng I, et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor‐positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the SOFT trial. Presented at the 2017 San  Antonio Breast Cancer Symposium; December 5‐9, 2017; San Antonio, Texas. Abstract GS4‐03. • pri približno tretjini bolnic je bolezen odkrita v  času pred menopavzo postmenopavza premenopavza Estrogeni Produkcija  estrogena Premenopavza Postmenopavza jajčniki periferna  tkiva tamoksifen AI Menopavzalni status • trajno prenehanje menstruacije kot posledica  zmanjšane produkcije estrogenov v jajčnikih • definicija:  – amenoreja >12 mesecev  – FSH, estradiol v pomenopavzalnem območju Menopavzalni status • pri premenopavzalnih ženskah, ki so na KT ali  hormonskem zdravljenju amenoreja ni  zanesljiv znak menopavze • lahko gre le za prehodno ovarijsko odpoved NCCN smernice • menopavza je trajno prenehanje menstruacije in  trajno zmanjšanje ovarijske sinteze estrogenov • kriteriji: – obojestranska odsotnost jajčnikov – starost 60 let ali > – starost < kot 60 let in amenoreja > 12 mesecev, FSH in  estradiol v pomenopavzalnem območju, vendar brez • KT • tamoksifena in drugih SERM • ovarijske supresije z GnRH analogi NCCN Guidelines Version 3.2019 Invasive Breast Cancer NCCN smernice • ni mogoče določiti menopavzalnega statusa na  podlagi amenoreje pri ženskah, ki – prejemajo GnRH analoge – premenopavzalni status ob uvedbi KT • za ženske  s terapijo inducirano amenorejo  priporočajo – odstranitev jajčnikov – serijske meritve FSH in estradiola NCCN Guidelines Version 3.2019 Invasive Breast Cancer Zakaj kirurška odstranitev jajčnikov? • prikladnost – časovno ugodno (1 dan hospitalizacije, hiter  povratek k družini in v službo) – poceni ‐ SPP 1,37 (1.673,09 eura) – trajna, takojšnja in zanesljiva blokada estrogenske  produkcije v ovarijih – HR+ metastatski rak dojke  – zanesljiva adherenca k terapiji – nosilke BRCA mutacij: zmanjšano tveganje za rak  ovarijev in jajcevodov COUNTERPOINT: LHRH Agonists vs Ovarian Ablation for Suppression of Ovarian Function in Premenopausal Breast CancerPatients By Philip D. Poorvu, MD and Ann H. Partridge, MD, MPH Zakaj ne kirurška odstranitev jajčnikov? • prednost ima manj invazivna terapija • reprodukcija • invazivni kirurški poseg v abd. votlini v spl.  anesteziji • povečano tveganje za zaplete prezgodnje  menopavze • možnost prekinitve terapije ob neprenosljivih  stranskih učinkih prezgodnje menopavze COUNTERPOINT: LHRH Agonists vs Ovarian Ablation for Suppression of Ovarian Function in Premenopausal Breast CancerPatients By Philip D. Poorvu, MD and Ann H. Partridge, MD, MPH Medikamentozna supresija ovarijske funkcije • SOFT randomizacija ‐ supresija ovarijske funkcije – 82 % medikamentozna terapija – 18% ablacija jajčnikov (kirurška, obsevanje) Bellet M, Gray KP , Francis PA, et al. Twelve‐month estrogen levels in premenopausal women with hormone receptor‐positive breast cancer receiving adjuvant triptorelin plus exemestane or tamoxifen in the Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT): the SOFT‐EST Substudy. J Clin Oncol. 2016;34:1584‐93. Medikamentozna supresija ovarijske funkcije • SOFT‐ EST  – 34% (18%, če je prag višji) pacientk v 1. letu  povišane vrednosti estradiola ob GnRH analogih – ob terapiji z AI to lahko pomeni neučinkovitost  zdravljenja – prebojna ovarijska aktivnost in slabši izid  zdravljenja? – serijske meritve FSH, estradiola? – doza medikamentozne ovarijske supresije? Bellet M, Gray KP , Francis PA, et al. Twelve‐month estrogen levels in premenopausal women with hormone receptor‐positive breast cancer receiving adjuvant triptorelin plus exemestane or tamoxifen in the Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT): the SOFT‐EST Substudy. J Clin Oncol. 2016;34:1584‐93. Laparoskopska obojestranska salpingo‐ ovariektomija • pomembna je pravilna tehnika – odstranitev jajčnikov in jajcevodov – minimalno invaziven laparoskopski pristop – avaskularni prostori – odmik ureterja – preparacija cca 2 cm infudibulo‐pelvičnega ligamenta Adhezije in nepopolna odstranitev  jajčnikov Lap/sk obojestranska adneksektomija v SB Nova Gorica • pregled 10 let (1.1.2009 – 22.11.2019) • Ginekološko‐porodniška služba • 173 posegov ‐ le lap/sk adneksektomija • večina  odstranitev adneksov v sklopu drugih  ginekoloških operacij zaradi benignih ali  malignih bolezni • SPP 1,37 (1.673,09 eura) Lap/sk obojestranska adneksektomija v SB Nova Gorica • 103 posegi ‐ benigna stanja • 11 posegov ‐ operacija za zmanjšanje tveganja • družinska obremenitev z rakom jajčnikov in jajcevodov • 59 posegov v povezavi z zdravljenjem raka  dojk Lap/sk obojestranska adneksektomija v SB Nova Gorica • 50 posegov v adjuvantnem zdravljenju – povprečna starost bolnice  47,2 leta (od 39 do 59  let) • 9 posegov v metastatskem zdravljenju – povprečna starost bolnic  44,4 leta (od 32 do 64  let) Zaključki • kirurška ablacija jajčnikov je pomembna in  varna terapevtska opcija za izbrano populacijo  bolnic – z zgodnjim HR+ rakom dojk – metastatskim HR+ rakom dojk – nosilk BRCA mutacij – nezadostno estrogensko blokado z GnRH analogi Zaključki • informiran pristanek za poseg • toksični stranski učinki iatrogene menopavze • vročinski polivi • suhost nožnice • zmanjšanje libida, depresija • višja umrljivost: • kardivaskularna obolenja • osteoporotične frakture • povečano tveganje za rak pljuč, kolona Parker WH et al.Long‐term mortality associated with oophorectomy compared with ovarian conservation in the nurses' health study. Obstet Gynecol. 2013 Apr;121(4):709‐16  Zaključki • adjuvantno sistemsko zdravljenje mora  zagotoviti, da bodo bolnice živele dlje ali bolje • z bolnici prilagojeno izbiro zdravljenja pa  morda dlje in bolje Steven E. Vogl.Adjuvant ovarian suppression for resected breast cancer: 2017 critical assessment. Breast Cancer Res Treat (2017) 166:1–13  SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA LYNPARZA 100 mg filmsko obložene tablete, LYNPARZA 150 mg filmsko obložene tablete Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg olapariba ali 150 mg olapariba. INDIKACIJE: Rak jajčnikov: zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za: • vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic z napredovalim (stadij III in IV po FIGO) epitelijskim rakom visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju z mutacijo gena BRCA1/2 (germinalno in/ali somatsko), ki so v odzivu (popolnem ali delnem) po zaključeni prvi liniji kemoterapije na osnovi platine. • vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic, pri katerih je prišlo do ponovitve epitelijskega raka visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. Rak dojk: zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalno mutacijo gena BRCA1/2, ki imajo HER2-negativnega lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojk. Bolniki morajo biti predhodno zdravljeni z antraciklinom in taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja ali zdravljenja metastatske bolezni, razen če za ti zdravljenji niso primerni. Pri bolnikih, ki imajo raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji (HR), je morala bolezen prav tako napredovati med predhodnim hormonskim zdravljenjem ali po njem, ali morajo bolniki veljati za neprimerne za hormonsko zdravljenje. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Priporočeni odmerek zdravila Lynparza je 300 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 600 mg). 100 mg tablete so na voljo za zmanjšanje odmerka. Bolnice morajo začeti zdravljenje z zdravilom Lynparza najpozneje v 8 tednih po zadnjem odmerku sheme zdravljenja na osnovi platine. Zdravljenje ponovitve raka jajčnikov in raka dojk je priporočljivo nadaljevati do napredovanja osnovne bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Zdravljenje prve linije raka jajčnikov je priporočljivo nadaljevati do radiološkega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti do največ 2 leti, če po 2 letih ni radioloških znakov bolezni. V primeru znakov bolezni po 2 letih, se lahko zdravljenje nadaljuje če bi le to po mnenju zdravnika bilo koristno za bolnico. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov je priporočeno zmanjšanje odmerka na 250 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 500 mg). Če je potrebno še dodatno zmanjšanje odmerka, je priporočljivo zmanjšanje odmerka na 200 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 400 mg). Zdravljenje z zdravilom Lynparza mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Mutacijsko stanje BRCA mora določiti izkušen laboratorij z validirano testno metodo. Genetsko svetovanje bolnicam z mutacijami BRCA je treba opraviti v skladu z lokalnimi predpisi. Zdravilo Lynparza se lahko pri bolnicah z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min) uporablja brez prilagoditve odmerka. Pri bolnicah z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 31 do 50 ml/min) je priporočen odmerek 200 mg dvakrat na dan. Uporaba zdravila se pri bolnicah s hudo okvaro ali končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina ≤ 30 ml/min) ne priporoča, ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza se lahko daje bolnicam z blago ali zmerno okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough A ali B) brez prilagoditve odmerka. Uporabe zdravila Lynparza se ne priporoča pri bolnicah s hudo okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough C), ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza je za peroralno uporabo. Tablete zdravila Lynparza je treba pogoltniti cele in se jih ne sme gristi, drobiti, raztapljati ali lomiti. Lahko se jih jemlje s hrano ali brez nje. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Dojenje med zdravljenjem in en mesec po zadnjem odmerku. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Hematotoksični učinki: Pri bolnicah, zdravljenih z olaparibom, so bili opisani hematotoksični učinki, vključno s klinično diagnozo in/ali laboratorijskimi izsledki, na splošno blage ali zmerne (stopnja 1 ali 2 po CTCAE) anemije, nevtropenije, trombocitopenije in limfocitopenije. Bolnice ne smejo začeti zdravljenja z zdravilom Lynparza, dokler ne okrevajo po hematotoksičnih učinkih predhodnega zdravljenja proti raku. Preiskava celotne krvne slike je zato priporočljiva na začetku zdravljenja, potem vsak mesec prvih 12 mesecev zdravljenja in pozneje redno. Če se pri bolnici pojavijo hudi hematotoksični učinki ali je odvisna od transfuzij krvi, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in uvesti ustrezno hematološko testiranje. Če krvne vrednosti ostanejo klinično nenormalne še 4 tedne po prekinitvi uporabe zdravila Lynparza, je priporočljivo opraviti preiskavo kostnega mozga in/ali krvno citogenetsko analizo. Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija (MDS/AML): Celokupa pojavnost MDS/AML je bila pri bolnicah, ki so v kliničnih preizkušanjih prejemale monoterapijo z zdravilom Lynparza < 1,5 % in večina teh primerov je bila s smrtnim izidom. Vse bolnice so imele dejavnike, ki so lahko pripomogli k pojavu MDS/AML. Če je med zdravljenjem z zdravilom Lynparza potrjen MSD in/ali AML, je priporočljivo uporabo zdravila Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. Pnevmonitis: V kliničnih študijah je bil pnevmonitis, vključno s smrtnim izidom, opisan pri < 1,0 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Lynparza, spremljali pa so jih številni predispozicijski dejavniki. Če se pri bolnici pojavijo novi ali poslabšajo obstoječi dihalni simptomi, npr. dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, ali je ugotovljen nenormalen radiološki izvid prsnih organov, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in takoj opraviti preiskave. Če je pnevmonitis potrjen, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Zdravilo Lynparza se uporablja kot monoterapija in ni primerno za uporabo v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, vključno z zdravili, ki poškodujejo DNA. Sočasna uporaba olapariba s cepivi ali imunosupresivnimi zdravili ni raziskana. Za presnovni očistek olapariba so pretežno odgovorni izoencimi CYP3A4/5, zato olapariba ni priporočljivo uporabljati z znanimi močnimi ali zmernimi induktorji tega izoencima. Če bolnik, ki že prejema zdravilo Lynparza, potrebuje zdravljenje z močnim ali zmernim induktorjem CYP3A, se mora zdravnik, ki predpisuje zdravilo, zavedati, da se lahko učinkovitost zdravila Lynparza bistveno zmanjša Sočasna uporaba zdravila Lynparza z znanimi močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 prav tako ni priporočljiva. Če je treba sočasno uporabiti močne ali zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerek zdravila Lynparza zmanjšati. Prav tako med zdravljenjem z zdravilom Lynparza ni priporočljivo pitje grenivkinega soka. In vitro je olaparib substrat efluksnega prenašalca P-gp, zato je potrebno bolnike, ki sočasno prejemajo substrate P-gp, ustrezno klinično spremljati. Olaparib in vitro zavira CYP3A4 ter in vitro predvidoma blago zavira CYP3A. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi olapariba z občutljivimi substrati CYP3A4 ali substrati, ki imajo ozko terapevtsko okno. Bolnike, ki sočasno z olaparibom prejemajo substrate CYP3A z ozkim terapevtskim oknom, je priporočljivo ustrezno klinično spremljati. In vitro so ugotovili indukcijo CYP1A2, 2B6 in 3A4, prav tako ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib inducira CYP2C9, CYP2C19 in P gp, zato lahko olaparib po sočasni uporabi zmanjša izpostavljenost substratom teh presnovnih encimov in prenašalne beljakovine. In vitro olaparib zavira BCRP , OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib poveča izpostavljenost BCRP , OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Še zlasti je previdnost potrebna, če se olaparib uporablja v kombinaciji s katerim koli statinom. NEŽELENI UČINKI: Zelo pogosti neželeni učinki: anemija, nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija, zmanjšanje apetita, omotica, glavobol, spremenjen okus, kašelj, dispneja, bruhanje, driska, navzea, dispepsija, bolečine v zgornjem delu trebuha in utrujenost vključno z astenijo. Pogosti neželeni učinki: limfocitopenija, izpuščaj, stomatitis, in zvišanje kreatinina v krvi. PLODNOST, NOSEČNOST IN DOJENJE: Ženske v rodni dobi ne smejo biti noseče na začetku zdravljenja z zdravilom Lynparza in ne smejo zanositi med zdravljenjem in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka. Pri vseh ženskah v rodni dobi je potrebno pred zdravljenjem opraviti test nosečnosti in ga redno izvajati med celotnim zdravljenjem. Priporočljivi sta dve visoko učinkoviti in komplementarni obliki kontracepcije. Zaradi možnega medsebojnega delovanja olapariba s hormonsko kontracepcijo je treba razmisliti o dodatni nehormonski kontracepciji. Pri ženskah s hormonsko odvisnim rakom je treba razmisliti o dveh nehormonskih načinih kontracepcije. Zdravilo Lynparza je kontraindicirano med obdobjem dojenja in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka. POMEMBNE RAZLIKE V ODMERJANJU MED KAPSULAMI IN TABLETAMI ZDRAVILA LYNPARZA Kapsule zdravila Lynparza (50 mg) se ne sme zamenjati s tabletami zdravila Lynparza (100 mg in 150 mg) na podlagi miligrama za miligram, ker se odmerjanje in biološka uporabnost med eno in drugo obliko razlikujejo. Zato je treba upoštevati specifična priporočila za odmerke za vsako posamezno obliko. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: Zdravilo se izdaja le na recept. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: Junij 2019 (SI-0666). IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje , Švedska. Dodatne informacije so na voljo pri podjetju AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, telefon: 01/51 35 600. Prosimo, da pred predpisovanjem preberete celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Informacija pripravljena: september 2019 Samo za strokovno javnost. SI-0700 REFERENCE: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lynparza, junij 2019. 2. Centralna baza zdravil, dostopno na http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/9DB3679CB2715F92C1257DF10004AD72?opendocument, dostopano 10.9.20192019 * Omejitev predpisovanja: Zdravilo Lynparza v Sloveniji ni razvrščeno za zdravljenje raka dojke. Zdravilo Lynparza je na listo P100* razvrščeno kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje bolnic z mutacijo gena BRCA, pri katerih je prišlo do ponovitve slabo diferenciranega seroznega epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarno peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. Predpisovanje je omejeno na interniste onkologe. Astrazeneca uk Limited, Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 55, 1000 Ljubljana, tel.: (01) 513 56 00 Imam HER2-negativnega raka dojk TESTIRAJ ME na prisotnost mutacije gena BRCA ZDRAVI ME z zdravilom Lynparza Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalno mutacijo BRCA1/2, ki imajo HER2-negativnega lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojke. Bolniki so morali biti predhodno zdravljeni z antraciklinom in taksanom v okviru (neo) adjuvantnega zdravljenja ali zdravljenja metastatske bolezni, razen če za ti zdravljenji niso bili primerni. Pri bolnikih, ki imajo raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji (HR), je morala bolezen prav tako napredovati med predhodnim endokrinim zdravljenjem ali po njem, ali morajo bolniki veljati za neprimerne za endokrino zdravljenje. 1* INDIKACIJA ZA ZDRAVLJENJE RAKA DOJK Ovariektomija pri bolnicah z rakom dojk pogled onkologa Dr. Mojca Humar, dr.med. Vipolže, 29.11.2019 Premenopavzalne ženske • Agresivnejši tumorji (genetika) • Bolj napredoval rak dojk • Slabša prognoza Anders CK, et al. J Clin Oncol 2008;26:3324‐3330 KT Rak  dojke Tamoksifen 20 mg/dan + OFS* (n = 1015) TEXT in SOFT študiji Tamoksifen 20 mg/dan + OFS* (n = 1328) Premenopavzalne ženske HR+ RD ≤ 12 tednov po KRG (N = 2672; FU: 5.6 let) *OFS  TEXT: triptorelin 3.75 mg IM/28 dni 6  mesecev, nato možnost KRG/RT  blokade  SOFT: možnost izbire TEXT Eksemestan 25 mg/dan + OFS* (n = 1014) Tamoksifen 20 mg/dan (n = 1018) Premenopavzalne ženske HR+ RD ≤ 12 tednov po KRG (če brez KT)  ali ≤ 8 mesecev po KT (N = 3066; FU: 5.6 let) SOFT Tamoksifen + OFS* (n = 2344) Eksemestan + OFS* (n = 2346) Eksemestan 25 mg/dan + OFS* (n = 1332) Skupna analiza 5 let Pagani O, et al. ASCO 2014. Abstract LBA1. SABCS 2017: 8‐letni FU SOFT in TEXT študij • DFS: T vs T+OFS vs T+EXE (78.9% vs. 83.2% vs. 85.9%),  P = .009 • Dobrobit največja pri visoko rizičnih bolnicah (<35 let/pri tumorjih,  kjer je indicirana KT) • Brez statistično pomembne razlike med T+OFS in EXE+OFS Ovariektomija da ali ne: to je zdaj vprašanje OVARIEKTOMIJA KEMIČNA ZAVORA JAJČNIKOV • Reverzibilna • Dražja • Nujne redne aplikacije • Načrtovanje družine • Zanesljivost blokade? • Zanesljiva pomenopavza • Stroškovno učinkovita • Enkraten 15 min poseg • ↓tveganje za rak  jajčnikov pri genetski  obremenjenosti PREZGODNJA MENOPAVZA: ↑smrtnost (KV zaple, osteoporoza, večje  tveganje za  rak pljuč in črevesja) Prava odločitev je  produkt zaupanja  med pacientko in  zdravnikom ob  ustrezni znanstveni  podpori. Hvala! EDINI zaviralec CDK4 & 6, ki se jemlje NEPREKINJENO VSAK DAN, 2x NA DAN 1, 2, 3 Pomembno: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpisovanjem zdravila Verzenios si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios. Datum zadnje revizije besedila: 21.10.2019. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance. Dostop preverjen 15.10.2019. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Dostop preverjen 15.10.2019. Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljub lja na, te le fon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-AL-SI-0040, 06.11.2019, Samo za strokovno javnost. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNA ČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. T ako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih. IME ZDRAVILA: Verzenios 50 mg/100 mg/150 mg fi lmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLI ČINSKA SESTAVA: Ena fi lmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abemacikliba. Ena fi lmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). Terapevtske indikacije: Zdravilo Verzenios je indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptor) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) ne- gativnim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormone–Releasing Hormone). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Zdravilo Verzenios v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem: Priporočeni od- merek abemacikliba je 150 mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem. Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali do pojava nesprejemljive toksičnosti. Če bolnica bruha ali izpusti odmerek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvide- nem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ ali zmanjšanje odmerka. Zdravljenje z abemaciklibom prekinite v primeru povišanja vrednosti AST in/ali ALT >3 x ZMN SKUPAJ s celokupnim bilirubinom > 2,0 x ZMN v odsotnosti holestaze. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba znižati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba do- datno znižati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogoče z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba znižati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abemacikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnosti. Način uporabe: Zdravilo Verzenios je namenjeno za peroralno uporabo. Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravilo se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Tableto je treba zaužiti celo (bolnice je pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtropeniji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o pove- čanih vrednostih ALT in AST. Pri bolnicah, pri katerih se pojavi nevtropenija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemeljeno. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče potrebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malapsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Abemaciklib se primarno presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom se je treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abemaciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontracep- tive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni u činki: Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, driska, bruhanje, navzea, zmanjšanje apetita, disgevzija, omotica, alopecija, pruritus, izpuščaj, utrujenost, pireksija, povečana vrednost alanin-aminotransferaze, povečana vrednost aspartat-ami- notransferaze. Pogosti: limfopenija, povečano solzenje, venska trombembolija, suha koža, mišična šibkost. Občasni: febrilna nevtropenija. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet: 27. september 2018 Datum zadnje revizije bese- dila: 21.10.2019 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. abemaciklib vsak dan dvakrat na dan Multigenski podpisi pri obravnavi bolnic z  zgodnji HR+Her‐2‐ rakom dojke Ta n ja   O vča r i č e k,   d r. m e d November 2019 Hormonsko odvisen, HER‐2 negativen zgodnji rak dojke ER+HER2 negativen rak dojke: 70‐75% Heterogena bolezen: luminal A+ luminal B Klinične raziskave in metaanaliza potrdile  dobrobit dodatka KT k HT v dopolnilnem  zdravljenju ER+:TAM ± (±C)MF (N=668) 10-letno DFS 88% vs. 92%, p=0.02, +4% Paik et al. N Eng J Med 2004; Paik et al. J Clin Oncol 2006; Sparano, Paik. J Clin Oncol 2008 Velik delež bolnic s ER+Her‐2 neg. zgodnjim rakom dojke nima dobrobiti  od zdravljenja z dopolnilno KT Kako izbrati tiste, ki zdravljenje s KT  potrebujejo? 01 02 03 04 05 0 Recurrence Score 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 Distant Recurrence at 10 Years Recurrence Score result Ta m Tam + Chemo Benefit zdravljenja s KT Klinično‐patološki prognostični  dejavniki:  velikost,  gradus, ER/PR/Her‐2,  Lnn,  Ki67 (nevalidiran) Genski podpisi: Intrinzična (molekularna) lastnost tumorja Paik et al. J Clin Oncol 2006; Sparano, Paik. J Clin Oncol 2008 Genski podpisi: biologija tumorja S pomočjo računalniških/matematičnih algoritmov so izbrani geni, ki so vključeni v genske podpise na osnovi razlike v ekspresiji genov med fenotipsko prognostično različnimi tumorji (dobra vs slaba prognoza) Validicija za prognostifikacijo v kliničnih raziskavah TEST ASCO NCCN ESMO* St  Gallen  Group* EGTM Oncotype DX Ln ‐ , strong Ln ‐, 1 Ln +, 2A IB yes Ln +/‐ MammaPrint Ln ‐, strong Ln +, moderate Ln ‐/+, 1 IB yes Ln +/‐ PAM50 Ln ‐, moderate Ln ‐/+, 2A IB yes Ln +/‐ EndoPredict Ln ‐, moderate Ln ‐/+, 2A IB yes Ln +/‐ BCI Ln ‐, moderate Ln NR, 2A no yes Ln ‐ OncotypeDX RS: Recurrence score  visok RS  intermediaren RS  nizek RS  Prognostična vrednost: verjetnost lokoreg/oddaljenih ponovitev,  preživetje  Prediktivna vrednost:  napoved dobrobiti dodatka KT Validacija na 2 prospektivnih raziskavah ER+HER‐ 2neg, negativne pazd. Bezgavke: Prognostična vrednost (B‐14 raziskava ‐ tamoxifen): nizek riziko ponovitve, če je RS nizek Prediktivna vrednost (B‐20 study – tam ± CMF):velik benefit KT, če je RS: visok OncotypeDx:ER+HER‐2‐lnn‐ Paik et al. N Eng J Med 2004; Paik et al. J Clin Oncol 2006, Sparano, Paik. J Clin Oncol 2008 B-20 Bolniki 10-year DFS (%) Ponovitev ob dodatku KT RS No. % Tam Tam+Chemo HR 95% CI P 0-10 177 27 98 95 1.788 0.360 to 8.868 0.471 11-25 279 43 95 94 0.755 0.313 to 1.824 0.531 26-100 195 30 63 88 0.285 0.148 to 0.551 <0.0001 Δ 25% Verjetnost oddaljenih zasevkov. B‐14 51% 27% 22% Oncotype DX RS (N=11,232): ER+HER‐2neg, lnn neg Tu 1‐5 cm, ali 0.6‐1 cm (G2/3/LVI) (N=10,273) nizek RS 0‐10 (N=1629 ) HT Intermediaren RS 11‐25 (N=6711) RANDOMIZACIJA HT  (N=3399) HT+KT (N=3312) Visok RS 26‐100 (N=1389) HT+KT Raziskava  TAILORx Sparano JA. N Engl J Med 2018 RS 0-10: HT RS 11-25:HT RS 11-25: KT+HT RS 26-100: KT+HT A:  HT (RS 0‐10)  3% oddaljenih  ponovitev B in C: Randomizacija (RS 11‐25) 5% oddaljenih  ponovitev D: KT+HT(RS 26‐100) 13% oddaljenih  ponovitev 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Freedom from Distant Recurrence at 9 Years ±SE (%) Bolnice ≤50 let Δ1.6% RS 16‐20        RS: 21‐25 HT HT+KT 9‐letno preživetje brez dogodka RS  11‐25 Roka B HT Roka C HT+KT IDFS 83.3% 84.3% DRFI 94.5% 95.0% RFI 92.2% 92.9% OS 93.9% 93.8% < 1% razlike   Δ6.5%  Zdravljenje s HT ni inferiorno zdravljenju s HT+KT v celotni  skupini bolnic s RS 11‐25  Signifikantna interakcija med kemoterapijo in starostjo v  intermediarni skupini (RS: 16‐25): prediktivna vrednost za  napoved odgovora na KT, razlike največje v RS:21‐25 Δ 25% (NSABP) pretretirani podtretirani OncotypeDx pri ER+HER‐2‐, lnn:1‐3 Study a Type of study N Study design  SWOG S8814  Prospective‐ retrospective;  validation  367 (62%/38%  1–3N+/≥4N+)  TA M   v s .   CAF→T  transATAC Prospective‐ retrospective;  validation  306 (79%/21%  1–3N+/≥4N+)  ANA vs. TAM  vs. ANA + TAM  SEER  Prospective  outcomes  6768  (42%/54%/4%  N1mi/1– 3N+/≥4N+)  Population‐ based registry  Clalit Prospective  outcomes  709 (42%/58%  N1mi/1–3N+)  Population‐ based registry  WSG PlanB Prospective  outcomes  905 (100% 1– 3N+)  RS <12: ET RS  ≥12: CT  RS <18, 18– 30, ≥31  RS <12, 12–25, >25 Albain et al. Lancet Oncol 2010, Dowset M. J Clin Oncol 2010, GlutzO J Clin Oncol 2016, Stemmer SM NPJ Breast Cancer 2017 Prognostična in prediktivna vrednost RS pri lnn+ bolnicah: SWOG 8814 Albain et al. Lancet Oncol 2010 Rxponder: prospektivna raziskava OncotypeDx pri bolnicah s HR+HER‐2 neg raku dojke z 1‐3 pozitivnimi bezgavkami 1‐3 pozitivne bezgavke  HR+, HER‐2 neg OncotypeDx RS > 25 RS < 25 KT KT+HT HT 82,4% 80,1% 84,5% 85,7% 17,6% 19,9% 15,5% 14,3% RS 26‐100 pri približno 15 % v različnih  raziskavah 0-25 Recurrence Score SEER register (n = 40 134) CLALIT (n = 1 801) Globalna Databaza (n > 600 000) TAILORx (n = 10 273) 26 - 100 1. Sparano et al. N Engl J Med 2015, Sparano et al. N Engl J Med 2018 3. Petkov et al. npj Breast Cancer 2016; 4. Stemmer et al. npj Breast Cancer 2017; 5. Blohmer et al. ESMO 2017. Abstract 192P 14 N0/N+ N0 N0 N0  DNA mikromreže na FFP (ekspresija 70 genov) na lnn‐ 78 tu vzorcih vzorcih  Matematični model izračuna mejo med low risk in high risk skupino Mammaprint Stockholm raziskava:  tamoksifen vs no: 20 letno  preživetje s tamoksifenom 97 vs 94% brez van't Veer LJ. Nature 2002, Mook et al. Cancer genomics and proteomics 2007, Esserman LJ.Jama Oncol 2017 Retrospektivna validacija: Mammaprint kot prognostičen dejavnik na 295  BC vzorcih (lnn+ in lnn‐) van de Vijver MJ. N engl J Med 2002 Raziskava MINDACT: 6693, T1‐T3, 0‐3 lnn,  genomski riziko: Mammaprint, klinični: AdjuvantOnline Buyse M et al, JNCI 2006 Odločitev glede na  klinični riziko Odločitev glede na  genomski riziko Vsi ER+ prejmejo dopolnilno HT Brez KT KT Klinično in genomsko visok  Kinično in genomsko nizek R Diskonkordanca Klinično visok‐genomsko nizek (23.2%) Klinično nizek‐genomsko visok  (8.8%) Klinično‐patološki (Adjuvant!) in genomski riziko ponovitve (Mammaprint) 27% 32% n=2142 41% Cardoso F et al. N Engl J Med 2016 5‐letno  DMFS:90.6% 5‐letno  DMFS:97.6% Klinični riziko: 10‐letno BCSS brez sistemske terapije>88% ER+HER‐2‐ LNN‐ ER+HER‐2‐ LNN+ g1 g2 g3 g1 g2 g3 <3cm 3.1‐5cm < 2 cm <1 cm < 2cm 2.1‐5 cm 1.1‐5 cm 2.1‐5 cm Katerakoli velikost Katerakoli velikost K‐nizek K‐visok K‐nizek K‐nizek K‐nizek K‐visok K‐visok K‐visok K‐visok K‐visok MINDACT Visok klinični Nizek genomski Nizek klinični visok genomski KT Brez KT KT Brez KT 5‐ letno DMF S 5‐ letno  OS % 95.9 98.4 94.4 97 95.8 97.1 95.0 97.8 Ni razlike v preživetju  ob dodatku KT,  odločitev glede na  genomski riziko Ni razlike, nizek  klinično riziko‐ni  smiselno gensko  testiranje 46%  klinično  visok/genomsko nizek 5‐letno OS brez KT  97% Cardoso F et al. N Engl J Med 2016 Bolnice s  klinično  visokim  rizikom:  46% nizek  genomski ZAKLJUČEK:kdaj se odločamo za genski  podpis? • ER+HER‐2‐ zgodnji rak dojke lnn negativne ali 1‐3 pozitivne • klinično‐patološke značilnosti ne zadostujejo ali so prognostično  „mejne“ (npr. G2 tumorji) Datum priprave: 10/2019, EPMBG-HAL-19-00030 Ewopharma d.o.o. Cesta 24. junija 23 | 1231 Ljubljana - Črnuče T: +386 (0) 590 848 40 | info@ewopharma.si Skrajšan SmPC pripravljen po SmPC IME ZDRAVILA: HALAVEN 0,44 mg/ml raztopina za injiciranje KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: En mililiter vsebuje 0,44 mg eribulina v obliki eribulinijevega mesilata. Ena 2 ml viala vsebuje količino eribulinijevega mesilata, ki ustreza 0,88 mg eribulina. Ena 3 ml viala vsebuje količino eribulinijevega mesilata, ki ustreza 1,32 mg eribulina. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Zdravilo HALAVEN je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredo- valim ali metastatskim rakom dojke, ki je napredoval po vsaj enem režimu kemoterapije za napredovalo bolezen. Predhodna zdravljenja morajo vključevati antraciklin in taksan, bodisi kot adjuvantno zdravljenje ali za zdravljenje metastatskega raka dojke, razen če to zdravljenje za bolnika ni bilo primerno. Zdravilo HALAVEN je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim liposarkomom, ki so predhodno prejeli zdravljenje, ki vsebuje antraciklin (razen če ni bilo primerno) za napredovalo ali metastatsko bolezen. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Priporočeni odmerek eribulina v obliki raztopine, pripravljene za uporabo, je 1,23 mg/m2 in se daje intravensko v obliki 2- do 5-minutne infuzije 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Zdravilo HALAVEN je namenjeno za intravensko uporabo. Odmerek se lahko razredči z do 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ ml) za injiciranje. Ne sme se ga redčiti v 5-odstotni infuzijski raztopini glukoze. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte SmPC. Pred dajanjem se prepričajte, da obstaja dober periferni venski dostop ali prehodna centralna linija. Ni znakov, da bi eribulinijev mesilat povzročal mehurje ali dražil. V primeru ekstravazacije mora biti zdravljenje simptomatsko. Za informacije glede ravnanja s citotoksičnimi zdravili glejte glejte SmPC. POVZETEK NEŽELENIH UČINKOV: Neželeni učinek, o katerem najpogosteje poročajo v zvezi z zdravilom HALAVEN, je supresija kostnega mozga, ki se kaže kot nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija s pridruženimi okužbami. Poročali so tudi o novem začetku ali poslabšanju že obstoječe periferne nevropatije. Med neželenimi učinki, o katerih poročajo, je toksičnost za prebavila, ki se kaže kot anoreksija, navzea, bruhanje, driska, zaprtost in stomatitis. Med drugimi neželenimi učinki so utrujenost, alopecija, zvečani jetrni encimi, sepsa in mišičnoskeletni bolečinski sindrom. PREVIDNOSTNI UKREPI IN OPOZORILA: Hematologija: Mielosupresija je odvisna od odmerka in se primarno kaže kot nevtropenija. Pri vseh bolnikih je treba pred vsakim odmerkom eribulina opraviti pregled celotne krvne slike. Zdravljenje z eribulinom se lahko uvede le pri bolnikih z vrednostmi ANC ≥ 1,5 x 109/l in s trombociti > 100 x 109/l. Febrilna nevtropenija se je pojavila pri < 5 % bolnikov, zdravljenih z eribulinom. Bolnike, pri katerih se pojavijo febrilna nevtropenija, huda nevtropenija ali trombocitopenija, je treba zdraviti v skladu s priporočili v SmPC. Pri bolnikih z alanin-aminotransferazo (ALT) ali aspartat-aminotransferazo (AST) >3 x zgornja meja normale (ULN-upper limit of normal) je bila incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Čeprav je podatkov malo, je tudi pri bolnikih z bilirubinom > 1,5 x zgornja meja normale incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Poročali so o smrtnih primerih febrilne nevtropenije, nevtropenične sepse, sepse in septičnega šoka. Hudo nevtropenijo lahko zdravnik zdravi z uporabo granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja (G-CSF-granulocyte colony-stimulating factor,) ali enakovrednim zdravilom po presoji zdravnika v skladu z ustreznimi smernicami. Periferna nevropatija: Bolnike je treba skrbno nadzirati za znake periferne motorične in senzorične nevropatije. Pri razvoju hude periferne nevrotoksičnosti je treba odmerek prestaviti ali zmanjšati. V kliničnih preskušanjih so bili bolniki z obstoječo nevropatijo več kot 2. stopnje izključeni. Pri bolnikih z obstoječo nevropatijo 1. ali 2. stopnje se simptomi niso razvili prej ali se poslabšali kot pri tistih bolnikih, ki ob vstopu v preskušanje niso imeli tega stanja. Podaljšanje QT intervala: V nekontrolirani, odprti študiji z EKG so pri 26 bolnikih 8. dan opažali podaljšanje QT intervala, neodvisno od odmerka eribulina, pri čemer 1. dan niso opažali nikakršnega podaljšanja QT intervala. Če začnemo zdravljenje pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, z bradiaritmijami ali s sočasnim zdravljenjem z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, vključno z antiaritmiki razreda Ia in III, in z elektrolitskimi motnjami, je priporočljivo spremljanje EKG. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom HALAVEN je treba popraviti hipokaliemijo, hipokalciemijo in hipomagneziemijo in te elektrolite je treba občasno kontrolirati med zdravljenjem. Eribulina ne smemo dajati bolnikom s prirojenim sindromom dolgega intervala QT. KONTRAINDIKACIJE IN INTERAKCIJE: Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v SmPC. Dojenje. Medsebojno delovanje zdravil se z zaviralci in induktorji CYP3A4 ne pričakuje. Ketokonazol, zaviralec CYP3A4 in P-gliko- proteina (Pgp), in rifampicin, induktor CYP3A4, nista vplivala na izpostavljenost eribulinu (AUC in Cmax). Podatki in vitro kažejo, da je eribulin blag inhibitor pomembnega encima CYP3A4, ki presnavlja zdravila. Podatki in vivo niso na voljo. Priporočljiva je previdnost in spremljanje glede neželenih učinkov, kadar sočasno uporabljamo snovi, ki imajo ozko terapevtsko okno in se odstranjujejo iz telesa predvsem s presnovo preko CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus). Eribulin ne zavira CYP encimov CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ali 2E1 v pomembnih kliničnih koncentracijah. Eribulin v pomembnih kliničnih koncentracijah ni zaviral aktivnosti, ki jo posredujejo prenašalci BCRP , OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 in OATP1B3. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, e-mail: medinfo_de@eisai.net Nemčija. NAČIN IN REŽIM PREDPISOVANJA TER IZDAJE ZDRAVILA: H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST! Celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila je na voljo pri strokovnih sodelavcih, sedežu družbe Ewopharma d.o.o. ter internetni strani EMA. V Sloveniji zastopa: Ewopharma d.o.o., Cesta 24. junija 23, 1231 Lj - Črnuče. Privacy notice: Za več informacij o tem, kako podjetje Ewopharma obdeluje osebne podatke, obiščite spletno stran https://www.ewopharma.si/politika-zasebnosti/ Neželene učinke je potrebno poročati. Obrazce in informacije najdete na: https://www.jazmp.si/humana-zdravila/farmakovigilanca/porocanje-o-nezelenih-ucinkih-zdravil/. Datum priprave informacije: januar 2019 1 Referenca: SmPC zdravila Halaven VEČ KOT SAMO PREŽIVETJE HALAVEN® eribulin, 0,44 mg/ml raztopina za injiciranje PRI METASTATSKEM RAKU DOJKE Zdravilo Halaven® je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki je napredoval po vsaj enem režimu kemoterapije za napredovalo bolezen. Predhodna zdravljenja morajo vključevati antraciklin in taksan, bodisi kot adjuvantno zdravljenje ali za zdravljenje metastatskega raka dojke, razen če to zdravljenje za bolnika ni bilo primerno. 1 2019.11 Halaven oglas A4 297x210 lezec.indd 1 21. 11. 2019 13:24:28 Predstavitev rezultatov genskih  testiranj ONCOTYPE DX® in  MAMMAPRINT® Doc. dr. Mirjana Rajer, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana Mentorstvo: dr. Simona Borštnar, dr. med in Tanja Ovčariček, dr. med Osnovni podatki • N=66 • MAMMAPRINT n=26 (39,4%),  ONCOTYPE n=40 (60,6%) • Obdobje izvedbe med 4‐11‐2010  in 23‐10‐2019 • Izločenih 5 primerov zaradi  manjkajočih osnovnih podatkov  ali podvojitve (ni všteto v 66) Rezultati testov Rezultat testa Mammaprint Oncotype Skupaj high risk 8 11 19 low risk 18 29 47 Skupaj 26 40 66 • Visoko tveganje v 28,8% primerov, delež med testoma podoben  (27,5% O vs 30,8% M) Genetsko vs klinično tveganje Genetsko vs Klinično tveganje Kl. nizko Kl. visoko Skupaj GENETSKO nizko 18 29 47 GENETSKO visoko 5 14 19 Skupaj 23 43 66 Opisne statistike • STAROST: povprečje 52,5  let, razpon (29 – 70) • MENOPAVZALNI STATUS:  45,5% pre, 54,5% peri/po Značilnosti tumorja • IDC 75,8%, ILC 19,7%, drugo (n=3; 2x mucinozni, invazivni  mikropapilarni) • GRADUS: 1 (6%), 2 (74%), 3 (20%) • VELIKOST: med 5 in 50mm Značilnosti tumorja (2) • MITOZE: 1 – 51,5%, 2 – 39,4%, 3 – 9,1%  • ER: vsi pozitivni, 50% ali več • PR: pri 4 vrednost „0%“, dodatnih 8 med 1‐5%, ostali 10% ali več • MIB‐1:  • Meja PREDICT: 23 (=34,8%) vrednost 10% ali manj; 43 (=65,2%) nad mejo • Meja 14%: distribucija enaka kot PREDICT, ker ni vrednosti med 10 in 15 • HER‐2: le 1 primer pozitiven, test delan na izrecno željo pacientke • LV I: NE 63,6%, DA 30,3%, neznano 6,1%  • LIMFOCITNA INFILTRACIJA:  NE 72,7%, DA 21,2% (največ blaga – 10,6%),  neznano 6,1% • BEZGAVKE: 47% brez pozitivnih, 53% z eno ali več (1 – 42,4%, 2 – 6,1%, 3 – 4,5%)  Zdravljenje • Adj. KT: da – 35% (število ciklov med 1  in 16) • HT ‐ tip: največji delež tamoksifen, sledi  AI; 3 bolnice še niso prejele HT, ker še  prejemajo KT • HT – trajanje: od 66 pacientk 3 še niso  prejele HT (KT v teku), od preostalih 63  jih je le 9 (7 tamoksifen, 2 AI) že  zaključilo s HT (povprečen čas 5,2 leti,  med 4 in 7,5 let) Vrsta HT Število Delež Tamoksifen 29 46,0% AI 17 27,0% AI + zolendronska kislina 7 11,1% Tamoksifen + Goserelin 4 6,3% AI  + goserelin 3 4,8% Tamoksifen / AI 3 4,8% Zdravljenje ‐ KT • 35% (število ciklov med 1 in 16) • GENSKI TESTI: vse visoko rizične so dobile KT, poleg manjšega števila  (4) nizko rizičnih • KLINIČNO TVEGANJE: tudi primeri ocenjeni kot visoko tvegani, ki niso  dobili KT KT DA KT NE Skupaj high risk 19 0 19 low risk 4 43 47 Skupaj 23 43 66 Klinično tveganje KT da KT ne Skupaj nizko 7 16 23 visoko 16 27 43 Skupaj 23 43 66 Rezultati zdravljenja • Po podatkih v času priprave analize vse pacientke žive • Relaps bolezni le pri 2 – oddaljen • Pri kar 83% primerov (n=55) je bila odločitev glede  poteka zdravljenja sprejeta s pomočjo testa; pri  preostalih 11 je bila odločitev na podlagi klinike (n=7)  ali kombinacije obojega (n=4) Pregled izidov testov glede na spremenljivke • Nobene statistično značilne razlike med „low risk“ in „high risk“ skupino glede na starost (P=0.810), velikost tumorja  (P=0.932) in pozitivne bezgavke (P=0.458) (N=66, test = Mann‐ Whitney U) • Ravno tako ni značilne razlike glede menopavzalnega statusa  (P=0.150) ali gradusa (P=0.083) (N=66, test = Pearson hi‐kvadrat) • Značilna pa je razlika glede MIB‐1 (meja 14) – P=0.039 (N=66,  test = Pearson hi‐kvadrat) • Druge statistične primerjave niso smiselne zaradi razporeditve  podatkov (npr. PR – le 4 negativne vrednosti v celotnem  naboru)  Izid testa – distribucija glede na MIB‐1 in  gradus MIB‐1 <14% >14% Skupaj high risk 3 16 19 low risk 20 27 47 Skupaj 23 43 66 GRADUS I II III Skupaj high risk 1 11 7 (36,8%) 19 low risk 3 38 6 (12,8%) 47 Skupaj 4 49 13 66 MIB‐1 pod 14% nad 14% Skupaj gradus I 3 1 4 gradus II 19 30 49 gradus III 1 12 13 Skupaj 23 43 66 • MIB‐1 vs izid testa – tudi statistično  značilen • GRADUS – ni statistično značilen,  vendar delež III v high risk precej višji  (majhen vzorec) • MIB‐1 vs GRADUS – malo visokih MIB z  nizkim gradusom ter obratno Navezava na model Predict • HT so prejele, prejemajo ali bodo prejel vse pacientke, zajete  v analizo. • KT je prejelo ali prejema 35% pacientk. • Gledano po celotnem vzorcu, je povprečna dobrobit po  Predict za skupino, ki je dejansko dobila KT 4%t (razpon 1‐ 7), za drugo skupino pa 3,1%t (razpon 1‐6). • Če gledamo le skupino, kjer je bila odločitev o zdravljenju  sprejeta predvsem na osnovi testa, je razlika manjša (3,4%t  vs 3,2%t). Zaključki • 1. Bolj pogosto smo se odločali za Oncotype; Mammaprint bolj pogosto pri pozitivnih lnn (65%), čeprav je 45% tistih, pri katerih smo se odločili za  Oncotype, imelo 1‐3 +lnn. • 2. Večinoma smo vključili bolnice z g2 tumorji (74%) in velikostjo tu 15‐25  mm. • 2. Genomsko visoko tveganje ocenjeno pri 28%; podobno med obema testoma, kar je skladno z raziskavami. • 3. 67% klinično ocenjenih kot visoko tveganih je imelo genomsko nizko  tveganje. • 4. Vse bolnice ocenjene kot genomsko visoko tvegane so prejele KT – in  tudi 4 bolnice ocenjene kot genomsko nizko tvegane. Hvala za vašo  pozornost! ZDRAVILO ŽIVLJENJE * za Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Samo za strokovno javnost. Datum priprave materiala: november 2019 SI-2019-KIS-048 Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značil- nosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Kisqali 200 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje ribociklibijev sukcinat v količini, ki ustreza 200 mg ribocikliba. Indikacija: Zdravilo Kisqali je v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki je hormonsko odvisen (HR pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 negativen), in sicer kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje. Pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi je treba hormonsko zdravljenje uporabljati skupaj z agonistom gonadoliberina (LHRH-luteinizing hormone releasing hormone). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Priporočeni odmerek je 600 mg (tri 200-miligramske tablete) ribocikliba 1x/dan 21 dni zaporedoma, čemur sledi 7 dni brez zdravljenja, tako da celotni ciklus traja 28 dni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Kisqali je treba uporabljati skupaj z 2,5 mg letrozola ali drugim zaviralcem aromataze ali s 500 mg fulvestranta. Zaviralec aromataze je treba jemati peroralno 1x/dan neprekinjeno vseh 28 dni ciklusa. Fulvestrant je treba odmerjati intramuskularno 1., 15. in 29. dan ciklusa, nato pa 1x/mesec. Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zaviralec aromataze oz. fulvestrant. Ženske pred menopavzo ali v perimenopavzi morajo prejemati tudi katerega od agonistov gonadoliberina v skladu z lokalno klinično prakso. Kisqali je treba jemati peroralno 1x/dan skupaj s hrano ali brez nje. Bolniki naj vzamejo odmerek zdravila vsak dan ob približno istem času, najbolje zjutraj. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih pred zaužitjem ne sme gristi, drobiti ali lomiti. Tablet, ki so razlomljene, zdrobljene ali kako drugače poškodovane, se ne sme zaužiti. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha ali pozabi vzeti odmerek, na ta dan ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek mora vzeti ob običajnem času. Prilagajanje odmerkov: Obvladovanje hudih ali nesprejemljivih neželenih učinkov zdravila lahko vključuje prekinitev jemanja zdravila, znižanje odmerka ali ukinitev zdravila Kisqali. Ob prvem zmanjšanju odmerek zmanjšamo na 400 mg/dan (dve 200-miligramski tableti), ob drugem zmanjšanju pa na 200 mg/dan (ena 200-miligramska tableta). Če bi bilo treba odmerek zmanjšati na manj kot 200 mg/dan, je treba zdravljenje ukiniti. Za priporočila glede prekinitve jemanja zdravila, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja v primerih, ko je to potrebno za obvladovanje določenih neželenih učinkov zdravila, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za prilagajanje odmerkov in druge pomembne podatke v primeru toksičnega delovanja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za sočasno uporabljeni zaviralec aromataze, fulvestrant oz. agonist gonadoliberina. Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (aGFR 15 do < 30 ml/min)je priporočen začetni odmerek 400 mg, potrebna je previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnega delovanja. Okvara jeter: Bolnikom z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh razreda B) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je priporočeni začetni odmerek zdravila Kisqali 400 mg 1x/dan. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Starostniki: Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Kritična visceralna bolezen: Učinkovitosti in varnosti ribocikliba pri bolnikih s kritično visceralno boleznijo niso proučevali. Nevtropenija in hepatobiliarna toksičnost: Pregled celotne krvne slike in vrednosti jetrnih testov je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, nato v prvih 2 ciklusih vsaka 2 tedna, v naslednjih 4 ciklusih na začetku vsakega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. Če pride do nenormalnih vrednosti jetrnih testov stopnje ≥ 2, so priporočene pogostejše meritve jetrnih testov. Za bolnike z zvišanjem vrednosti AST/ALT stopnje ≥3 ob izhodišču priporočila za odmerjanje niso dognana. Glede na to, kako močno je izražena nevtropenija ali zvišane vrednosti aminotransferaz, je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Podaljšanje intervala QT: Pred začetkom zdravljenja je treba posneti EKG. Zdravljenje je mogoče začeti samo pri bolnikih s trajanjem intervala QTcF manj kot 450 ms. EKG je treba ponovno posneti približno 14. dan prvega ciklusa in na začetku drugega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. V primeru, da v času zdravljenja pride do podaljšanja intervala QTcF, je priporočeno pogostejše snemanje EKG. Ustrezno spremljanje koncentracij elektrolitov v serumu (vključno s koncentracijami kalija, kalcija, fosforja in magnezija) je treba izvajati pred začetkom zdravljenja, nato na začetku prvih 6 ciklusov in kasneje kot je klinično indicirano. Kakršnekoli nepravilnosti je treba odpraviti pred začetkom oz. med potekom zdravljenja z zdravilom Kisqali. Uporabi zdravila Kisqali se je treba izogibati pri bolnikih s prisotnim podaljšanjem intervala QTc ali s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QTc. To vključuje bolnike s sindromom podaljšanega intervala QT, z neurejenim ali pomembnim srčnim obolenjem, kar vključuje nedaven miokardni infarkt, kongestivno popuščanje srca, nestabilno angino pektoris in bradiaritmije ter bolnike z elektrolitskimi nepravilnostmi. Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Kisqali z zdravili, za katera je znano, da lahko podaljšajo interval QT, kot so antiaritmiki (med drugim amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol) ter druga zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT (med drugim klorokin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid in intravenski ondansetron). Zdravila Kisqali prav tako ni priporočeno uporabljati v kombinaciji s tamoksifenom. Če se zdravljenju z močnim zaviralcem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Glede na izmerjeno podaljšanje intervala QT v času zdravljenja je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Sojin lecitin: Zdravilo vsebuje sojin lecitin. Bolniki s preobčutljivostjo na arašide ali sojo ne smejo jemati zdravila Kisqali. Plodnost, nosečnost in dojenje: Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti status nosečnosti. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Kisqali in še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka uporabljajo učinkovito kontracepcijsko metodo. Bolnice, ki jemljejo zdravilo Kisqali, ne smejo dojiti še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka. Glede na ugotovitve študij pri živalih lahko zdravilo Kisqali zmanjša plodnost pri reproduktivno sposobnih moških. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo, omotičnostjo ali vrtoglavico. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4, med drugim klaritromicinu, indinavirju, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinavirju, ritonavirju, nefazodonu, nelfinavirju, posakonazolu, sakvinavirju, telaprevirju, telitromicinu, verapamilu in vorikonazolu. Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugih zdravil z manjšim potencialom za zaviranje CYP3A4, bolnike pa je treba spremljati glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Če mora bolnik sočasno z ribociklibom prejemati močan zaviralec CYP3A4, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Pri bolnikih, pri katerih je odmerek že zmanjšan na 400 mg/dan, je treba odmerek zmanjšati na 200 mg, pri bolnikih, pri katerih je odmerek ribocikliba že zmanjšan na 200 mg dnevno, pa je treba zdravljenje z zdravilom Kisqali prekiniti. Zaradi interindividualne variabilnosti priporočeno prilagajanje odmerjanja morda ni najboljše za vse bolnike, zato je priporočeno skrbno spremljanje bolnikov glede znakov toksičnega delovanja. Če bolnik preneha jemati zdravilo, ki je močan zaviralec, je treba odmerek zdravila Kisqali prilagoditi in po najmanj 5 razpolovnih dobah močnega zaviralca CYP3A4 spet začeti z odmerkom zdravila Kisqali, ki ga je bolnik prejemal pred začetkom uporabe močnega zaviralca CYP3A4. Po začetku sočasne uporabe šibkih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 odmerka ribocikliba ni treba prilagajati, priporočeno pa je spremljanje bolnikov glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Bolnikom je treba naročiti, naj se izogibajo uživanju grenivk in njihovega soka, ker lahko povečajo izpostavljenost ribociklibu. Snovi, ki lahko znižajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 lahko zmanjša izpostavljenost zdravilu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost zdravila. Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med drugim fenitoina, rifampicina, karbamazepina in šentjanževke (Hypericum perforatum). Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugega zdravila, ki ne inducira oziroma ima manjši potencial za indukcijo CYP3A4. Učinka zmernega induktorja CYP3A4 na izpostavljenost ribociklibu niso proučevali. Sočasna uporaba zmernega induktorja CYP3A4 lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti ribociklibu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost, še posebej pri bolnikih, ki se zdravijo z ribociklibom v odmerku 400 mg ali 200 mg 1x/dan. Snovi, na katerih koncentracijo v plazmi lahko vpliva zdravilo Kisqali: Ribociklib je zmeren do močan zaviralec CYP3A4, zato lahko pride do interakcij z zdravili, ki so substrati oz. jih presnavlja CYP3A4, kar lahko povzroči zvišanje koncentracij sočasno uporabljenih zdravil v serumu. Pri sočasnem odmerjanju ribocikliba z drugimi zdravili je praviloma treba pregledati povzetek glavnih značilnosti drugega zdravila in poiskati priporočila za sočasno odmerjanje z zaviralci CYP3A4. Pri sočasni uporabi z občutljivimi substrati CYP3A4, ki imajo nizek terapevtski indeks, je priporočena previdnost. Pri teh substratih, med drugim pri alfentanilu, ciklosporinu, everolimusu, fentanilu, sirolimusu in takrolimusu, je v nekaterih primerih treba zmanjšati njihov odmerek, saj ribociklib lahko poveča izpostavljenost tem snovem. Izogibati se je treba sočasni uporabi ribocikliba v odmerku 600 mg skupaj z naslednjimi substrati CYP3A4: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam in triazolam. Pri uporabi klinično ustreznega odmerka 600 mg je mogoče pričakovati le šibak zaviralni učinek ribocikliba na substrate CYP1A2 (< 2-kratno povečanje AUC). Snovi, ki so substrati prenašalcev: Vrednotenje podatkov in vitro raziskav kaže, da ima ribociklib potencial za zaviranje aktivnosti prenašalcev P-gp, BCRP , OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 in BSEP . Pri sočasnem zdravljenju s snovmi, ki so občutljivi substrati teh prenašalcev in imajo nizek terapevtski indeks, med drugim z digoksinom, pitavastatinom, pravastatinom, rosuvastatinom in metforminom, je priporočena previdnost in spremljanje bolnikov glede toksičnega delovanja. Zdravila, ki zvišujejo pH v želodcu: Pri populacijski farmakokinetični analizi in nekompartmentalni farmakokinetični analizi pri sočasni uporabi niso opažali sprememb v absorpciji ribocikliba. Medsebojno delovanje med ribociklibom in letrozolom oz. anastrozolom oz. fulvestrantom oz. tamoksifenom: Med ribociklibom in letrozolom oz. med ribociklibom in anastrozolom ne prihaja do medsebojnega delovanja pri sočasnem odmerjanju obeh zdravil. Po podatkih iz klinične študije fulvestrant nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost ribociklibu pri sočasnem odmerjanju, po sočasnem odmerjanju ribocikliba in tamoksifena pa se je izpostavljenost tamoksifenu povečala na približno 2-kratno vrednost. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥ 1/10): okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, zmanjšan apetit, glavobol, omotičnost, dispneja, kašelj, navzea, diareja, bruhanje, obstipacija, stomatitis, bolečine v trebuhu, alopecija, izpuščaj, pruritus, bolečine v hrbtu, utrujenost, periferni edemi, astenija, zvišana telesna temperatura, nenormalne vrednosti jetrnih testov. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): limfopenija, trombocitopenija, febrilna nevtropenija, hipokalciemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, vrtoglavica, močnejše solzenje, suhe oči, sinkopa, motnje okušanja, dispepsija, hepatotoksičnost, eritem, suha koža, vitiligo, suha usta, orofaringealna bolečina, zvišana vrednost kreatinina v krvi, podaljšan interval QT v elektrokardiogramu. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska. Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: avgust 2019. Literatura: 1. Im SA, Lu YS, Bardia A, in sod. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381:307-16. 2. Slamon D, Neven P , Chia S in sod. Overall Sur- vival Results From the Phase III MONALEESA-3 Study of Fulvestrant ± Ribociclib in Postmenopausal Patients With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer. Predstavljeno na kongresu ESMO, Barcelona, 27 september - 1 oktober 2019, dostopno na povezavi https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/Overall-survival-OS-results-of-the-Phase-III-MONALEESA-3-trial-of-postme- nopausal-patients-pts-withhormone-receptor-positive-HR-human-epidermal-growth-factor-2-negative-HER2-advanced-breast-cancer-ABC-treated-with-fulvestrant-FUL-ribocicl (dostopano 8.10.2019) 3. Fasching PA, Esteva FJ, Pivot X, in sod. Patient-reported outcomes in advanced breast cancer treated with ribociclib + fulvestrant: results from MONALEESA-3. Predstavljeno na: European Society for Medical Oncology Congress; October 19-23, 2018; Munich, Nemčija. 4. Harbeck N, Vazquez RV, Franke F, in sod. Ribociclib + tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2- negative advanced breast cancer: MONALEESA-7 patient-reported outcomes. Predstavljeno na: European Society for Medical Oncology Congress; 19-23 oktober 2018; Munich, Nemčija. 5.Verma S, O’Shaughnessy J, Burris HA, in sod. Health-related quality of life of postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with ribociclib + letrozole: results from MONALEESA-2. Breast Cancer Res Treat 2018; 170: 535–45. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA KISQALI ® BREZ DROBNEGA TISKA izboljša ali vzdržuje kvaliteto življenja. 3,4,5 je EDINI zaviralec CDK4/6 z dvema študijama z dokazi za podaljšano življenje. 1,2 MONALEESA-3 je bila randomizirana, dvojno-slepa, s placebom nadzorovana multicentrična raziskava faze III zdravljenja pomenopavznih žensk z napredovalim HR+ HER2- rakom dojk, ki so poleg fulvestranta prejemale še zdravilo Kisqali ali placebo v prvi ali drugi liniji zdravljenja. V raziskavo je bilo vključenih 726 bolnic, zdravilo Kisqali je prejemalo 484 bolnic. V študiji je bil dosežen sekundarni cilj, dokazana je bila statistično značilna razlika med obema skupinama v dolžini preživetja bolnic. Relativno znižanje tveganja za smrt je bilo 28%. MONALEESA-7 je bila randomizirana, dvojno-slepa, s placebom nadzorovana multicentrična klinična raziskava faze III zdravljenja premenopavznih in perimenopavznih žensk z napredovalim HR+ HER2- rakom dojk, ki so poleg endokrinega zdravljenja prejemale še zdravilo Kisqali ali placebo. V raziskavo je bilo vključenih 672 bolnic, zdravilo Kisqali je prejemalo 335 bolnic. V študiji je bil dosežen sekundarni cilj, dokazana je bila statistično značilna razlika med obema skupinama v dolžini preživetja bolnic. Relativno znižanje tveganja za smrt je bilo 29%. RAZVRŠČENO Za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega HR+ HER2- raka dojk v kombi- naciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom, kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje. INDIKACIJE ZA PODALJŠANO  HT Marina Čakš Dobrovo, november 2019 Adjuvant Tamoxifen: EBCTCG Oxford Meta‐analysis (≈20.000 women, ≈ 200.000 woman‐years of FU) 39%  RR 30%  RR EBCTCG, Lancet 2011 Reduced risk of recurrence  and risk of  breast cancer mortality irrespective of ER  positivity level, Age, Stage, Grade and Tumor Diameter. Raziskave‐podaljšana HT Po 5. letih tamoksifena: • tamoksifen (pribl. 15‐25%↓tveganje za ponovitev  bolezni, učinek nastopi kasneje) • AI (pribl. 35% ↓ tveganje za ponovitev bolezni) Po 5. letih AI (+/‐ nekaj let tamoksifena): • AI (pribl. 20% ↓ tveganja za ponovitev bolezni) Metaanalize govorijo v prid podaljšane HT. Celokupno (še) ni dokazanega vpliva na OS. Metaanalize govorijo v prid podaljšane HT. Celokupno (še) ni dokazanega vpliva na OS. Absolutni benefit raste s številom pozitivnih bezgavk. Toksičnost zdravljenja s podaljšano HT Al‐Mubarak M et al.,PLOS One 2014 HR+ rak dojke • Tveganje ponovitve bolezni vztraja tudi 20 let po postavljeni DG  (navkljub 5 letnem dopolnilnem zdravljenju s HT) • Tveganje manjše ob zdravljenju s podaljšano HT (toksičnost) • Kateri bolniki imajo: ‐Visoko tveganje za pozno ponovitev  ‐ Nizko tveganje za pozno ponovitev Klinično ‐ patološki  dejavniki Klinično ‐ patološki  dejavniki Klinično ‐ patološki  dejavniki Molekularni  dejavniki Molekularni  dejavniki Klinično ‐ patološki  dejavniki Molekularni  dejavniki IN Kaj pravijo smernice oz. priporočila • ESMO 2019: • ASCO 2019: SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Akynzeo 300 mg/0,5 mg trde kapsule (netupitant/palonosetron) TERAPEVTSKE INDIKACIJE Pri odraslih za preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja, povezanih z zelo emetogeno kemoterapijo na osnovi cisplatina za zdravljenje raka ter z zmerno emetogeno kemoterapijo za zdravljenje raka. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE Eno 300 mg/0,5 mg kapsulo je treba dati približno eno uro pred začetkom vsakega cikla kemoterapije. Trdo kapsulo je treba pogoltniti celo. Kapsulo je mogoče vzeti s hrano ali brez nje. Priporočeni peroralni odmerek deksametazona je treba ob sočasni uporabi z Akynzeom zmanjšati za približno 50 %. Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna. Pri uporabi tega zdravila pri bolnikih, starejših od 75 let, je potrebna previdnost zaradi dolgega razpolovnega časa učinkovin in omejenih izkušenj s to populacijo. Varnost in učinkovitost Akynzea pri pediatrični populaciji nista bili dokazani. Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic predvidoma ni potrebna. Potrebno se je izogibati uporabi Akynzea pri bolnikih s končnim stadijem bolezni ledvic, ki potrebujejo hemodializo. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnje 5−8 po lestvici Child-Pugh) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnja ≥ 9 po lestvici Child-Pugh) je treba Akynzeo uporabljati previdno. KONTRAINDIKACIJE Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, nosečnost. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI Palonosetron lahko podaljša čas prehoda skozi debelo črevo, zato je treba bolnike z anamnezo zaprtja ali znaki subakutne zapore črevesja po dajanju zdravila spremljati. Pri uporabi antagonistov receptorjev 5-HT 3 samih ali v kombinaciji z drugimi serotonergičnimi zdravili (vključno s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)) so poročali o serotoninskem sindromu. Priporočamo ustrezno opazovanje bolnikov glede simptomov, podobnih kot pri serotoninskem sindromu. Akynzeo vsebuje antagonist receptorjev 5-HT 3 , zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, ali pri bolnikih, ki so razvili podaljšan interval QT, oziroma je verjetno, da ga bodo. Tega zdravila ne smemo uporabljati za preprečevanje navzee in bruhanja v dneh po kemoterapiji, razen v povezavi z dajanjem naslednjega cikla kemoterapije. Ne smemo ga uporabljati za zdravljenje navzee in bruhanja po kemoterapiji. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je potrebna previdnost, saj je za te bolnike na voljo malo podatkov. To zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno peroralno prejemajo učinkovine, ki se primarno presnavljajo prek CYP3A4 in imajo ozko terapevtsko območje. Netupitant je zmeren zaviralec CYP3A4 in lahko poveča izpostavljenost kemoterapevtskim zdravilom, ki so substrati za CYP3A4, npr. docetakselu. Zaradi tega je treba bolnike spremljati glede povečane toksičnosti kemoterapevtskih zdravil, ki so substrati za CYP3A4, vključno z irinotekanom. Poleg tega lahko netupitant vpliva tudi na učinkovitost kemoterapevtskih zdravil, pri katerih je potrebna aktivacija prek presnove s CYP3A4. Akynzeo vsebuje sorbitol in saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila. Poleg tega lahko vsebuje tudi sledi lecitina, pridobljenega iz soje. Zaradi tega je treba bolnike z znano preobčutljivostjo na arašide ali sojo skrbno spremljati glede znakov alergijske reakcije. Ženske v rodni dobi ne smejo biti noseče ali zanositi med zdravljenjem z Akynzeom. Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti test nosečnosti pri vseh ženskah, ki še niso imele menopavze. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še en mesec po njem. Akynzeo je kontraindiciran med nosečnostjo. Med zdravljenjem z Akynzeom in do 1 mesec po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem. INTERAKCIJE Ob sočasni uporabi Akynzea z drugim zaviralcem CYP3A4 lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij netupitanta. Pri sočasni uporabi Akynzea in zdravil, ki spodbujajo delovanje CYP3A4, lahko pride do znižanja plazemskih koncentracij netupitanta, kar lahko privede do zmanjšane učinkovitosti. Akynzeo lahko zviša plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo prek CYP3A4. Ob sočasnem dajanju deksametazona z Akynzeom je treba peroralni odmerek deksametazona zmanjšati za približno 50 %. Ob sočasnem dajanju z Akynzeom se je izpostavljenost docetakselu in etopozidu povečala za 37 % oziroma 21 %. Pri ciklofosfamidu po sočasnem dajanju netupitanta niso opazili konsistentnih učinkov. Pri eritromicinu, midazolamu ali drugih benzodiazepinih, ki se presnavljajo prek CYP3A4 (alprazolam, triazolam), je treba ob sočasnem dajanju Akynzea upoštevati možne učinke njihovih zvišanih plazemskih koncentracij. Pri sočasnem dajanju Akynzea z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol) je potrebna previdnost, sočasnemu dajanju z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (npr. rifampicin) pa se je treba izogibati. Priporočamo previdnost pri uporabi netupitanta v kombinaciji s peroralnim substratom encima UGT2B7 (npr. zidovudin, valprojska kislina, morfin), ker in vitro podatki kažejo, da netupitant zavira UGT2B7. Priporočamo previdnost pri kombiniranju netupitanta z digoksinom ali drugimi substrati P-gp, kot sta dabigatran ali kolhicin, ker podatki in vitro kažejo, da je netupitant zaviralec P-gp. NEŽELENI UČINKI Za popolno informacijo o neželenih učinkih, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila Akynzeo. Pogosti (≥ 1/100, < 1/10): glavobol, zaprtje, utrujenost. Občasni (≥ 1/1.000, < 1/100): nevtropenija, levkocitoza, zmanjšan apetit, nespečnost, omotica, vrtoglavica, atrioventrikularni blok prve stopnje, kardiomiopatija, motnja prevajanja, hipertenzija, kolcanje, bolečina v trebuhu, driska, dispepsija, napenjanje, navzea, alopecija, urtikarija, astenija, zvišane jetrne transaminaze, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišan kreatinin v krvi, podaljšanje QT na elektrokardiogramu. Redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000): cistitis, levkopenija, limfocitoza, hipokaliemija, akutna psihoza, sprememba razpoloženja, motnja spanja, hipestezija, konjunktivitis, zamegljen vid, aritmija, atrioventrikularni blok druge stopnje, kračni blok, popuščanje mitralne zaklopke, miokardna ishemija, ventrikularne ekstrasistole, hipotenzija, disfagija, obložen jezik, bolečina v hrbtu, občutek vročine, nekardialna bolečina v prsnem košu, nenormalen okus zdravila, zvišan bilirubin v krvi, zvišana kreatin fosfokinaza MB v krvi, depresija segmenta ST na elektrokardiogramu, nenormalen segment ST-T na elektrokardiogramu, zvišan troponin. Vrsta ovojnine in vsebina: Škatla z eno kapsulo v pretisnem omotu iz aluminija. Režim izdaje: Rp Imetnik dovoljenja za promet: Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd, Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irska AKY-042018 Pred predpisovanjem in uporabo zdravila, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila! Samo za strokovno javnost! AKY-0618-02, junij 2018 Akynzeo® je registrirana blagovna znamka podjetja Helsinn Healthcare SA, Švica. * CINV: Chemotherapy-induced nausea and vomiting [Slabost in bruhanje povzročena s kemoterapijo] 1. Aapro M et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1328-33., 2. Hesketh et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1340-46., 3. Gralla RJ et al, Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1333-39., 4. Rojas C et al. Eur J Pharmacol. 2014 Jan 5;722:26-37., 5. Akynzeo SmPC, april 2018, 6. Stathis M et al. Eur J Pharmacol. 2012 Aug 15; 689(1-3):25-30 MOČ SINERGIJE 4,6 Cilja na 2 procesa nastanka CINV* v 1 odmerku Zagotavlja učinkovito 5-dnevno preprečevanje CINV 1-5 En odmerek Dvojno delovanje 5-dnevno preprečevanje 1-5 Odgovoren za trženje v Sloveniji po licenci Helsinn Healthcare SA, Švica: PharmaSwiss d.o.o., Brodišče 32, 1236 Trzin telefon: +386 1 236 47 00, faks: +386 1 283 38 10 Hormonska terapija pri starih bolnicah z rakom dojk Nataša Snoj Šarvari, OI Ljubljana Pristop k starostniku z rakom Bolniki z rakom ≥ 70 let Bolniki ustreznega zdravja ranljivi krhki Geriatrična intervencija Standardno zdravljenje - prilagojeno zdravljenje - paliativno zdravljenje Delitev bolnikov • Hitri presejalni testi - VES13 - G8 - Mini-COG • Geriatrična ocena • Geriatrična intervencija P. Soubeyran, C. Bellera, J. Goyard, et al.Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study PLoS One, 9 (2014), p. e115060 G8 Enota Možni odgovori MGO (modificirana geriatrična ocena) A Ali je v zadnjih 3 mesecih zmanjšal/a vnos hrane zaradi: slabšega apetita, težav s prebavo, težav z žvečenjem, grizenjem hrane ali težav s požiranjem? 0: hudo zmanjšanje vnosa hrane 1: zmerno zmanjšanje vnosa hrane 2: brez zmanjšanja vnosa hrane B Izguba telesne teže v zadnjih 3 mesecih 0: izguba telesne teže > 3 kg 1: ne ve 2: izguba telesne teže med 1 in 3 kg 3: brez izgube telesne teže C Pokretnost 0: vezan na posteljo ali voziček 1: vstane iz poselje vendar ne hodi ven 2: hodi ven E Nevropsihološke težave 0: huda demenca ali depresija 1: začetna demenca ali blaga depresija 2: brez psiholoških težav F Indeks telesne mase (BMI = telesna teža v kg/telesna višina² v m²) 0: BMI < 18,5 1: BMI = 18,5 do BMI < 21 2: BMI = 21 do BMI < 23 3: BMI ≥ 23 Polifarmacija H Ali prejema več kot tri zdravila dnevno? 0: da 1: ne Samo-ocena zdravja P Kako sam/a oceni svoje zdravje v primerjavi z drugimi ljudmi istih let? 0: slabše 0.5: ne ve 1: enako dobro 2: boljše Starostna razdelitev Starost 0: > 85 let 1: 80 – 85 let 2:< 85 let Skupno točk 0 – 17 1 2 3 4 Mini-COG • test pomnenja treh besed Rakuša M, Kogoj A. Clock drawingtest – new scoring system. Eur J Neurol. 2007;14(Supl 1): 66. Borson S, Scanlan JM, Brush M et al. The Mini-Cog: A cognitive ‘vital signs’ measure for dementia screening in multi-lingual elderly. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15: 1021–1027. S. Borson, J.M. Scanlan, P. Chen, M. GanguliThe Mini-Cog as a screen for dementia: validation in a population-based sample; J Am Geriatr Soc, 51 (2003), pp. 1451-1454 • test risanja ure Pomen pričakovane življenske dobe pri načrtovanju zdravljenja ePROGNOZA Risk Calculator 1. How old is your patient? 2. What is the sex of your patient? 3. Does your patient have diabetes? 4. Does your patient have heart disease? 5. Does your patient have lung disease? 6. Does your patient have cancer? 7. What is your patient's smoking status? 8. Does your patient use alcohol? 9. What is your patient's body mas index (BMI)? 10. Is your patient engaging in physical activity once or more per week? 11. Because of health problems, does your patient have any difficulty with bathing or showering? 12. Because of health problems, does your patient have any difficulty walking several blocks? 13. Did your patient report correctly today's date (day/month/year)? 14. What is your patient's self-reported health? 5 6 7 Samo za strokovno javnost. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Perjeta, dostopano novembra 2019 na http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002547/WC500140980.pdf DVOJNA BLOKADA HER2 DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13g, 1000 Ljubljana za zdravljenje bolnikov z zgodnjim HER2- pozitivnim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev in ne glede na čas operacije. Zdravilo Perjeta® je Zgodnji rak dojk: • neoadjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim, vnetnim rakom dojk ali zgodnjim stadijem raka dojk z visokim tveganjem za ponovitev, • adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjim HER2-pozitivnim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev.  Ime zdravila: Herceptin 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje in Herceptin 600 mg raztopina za injiciranje v viali. Kakovostna in količinska sestava: Herceptin 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje (v nad. Herceptin i.v.): ena viala vsebuje 150 mg trastuzumaba. Pripravljena raztopina zdravila Herceptin vsebuje 21 mg/ml trastuzumaba. Herceptin 600 mg raztopina za injiciranje v viali (v nad. Herceptin s.c.): ena 5-mililitrska viala vsebuje 600 mg trastuzumaba. Trastuzumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, pridobljeno iz suspenzijske celične kulture sesalcev. Terapevtske indikacije: Metastatski rak dojk Zdravilo Herceptin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2 pozitivno metastatsko obliko raka dojk: a) kot monoterapija za zdravljenje tistih bolnikov, ki so za svojo metastatsko bolezen predhodno že prejemali najmanj dve liniji kemoterapije. Predhodna kemoterapija mora vsebovati vsaj en antraciklinski in taksanski derivat, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni. Bolniki s hormonsko odvisnimi tumorji, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem hormonskem zdravljenju, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni. b) v kombinaciji s paklitakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen in za katere antraciklini niso primerni. c) v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen. d) v kombinaciji z zaviralcem aromataze za zdravljenje bolnic v postmenopavzi z metastatsko obliko raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki predhodno niso bile zdravljene s trastuzumabom. Zgodnji rak dojk Zdravilo Herceptin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk: a) po operaciji, kemoterapiji (neoadjuvantni ali adjuvantni) in radioterapiji (če je primerno); b) po adjuvantni kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom; c) v kombinaciji z adjuvantno kemoterapijo z docetakselom in karboplatinom; d) v kombinaciji z neoadjuvantno kemoterapijo, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom Herceptin, za lokalno napredovalo (tudi vnetno) bolezen ali tumorje > 2 cm v premeru. Zdravilo Herceptin se uporablja le za bolnike z metastatskim ali zgodnjim rakom dojk, katerih tumorji imajo ali čezmerno izražen HER2 ali amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo. Metastatski rak želodca (le za Herceptin i.v.) Zdravilo Herceptin je v kombinaciji s kapecitabinom ali 5-fluorouracilom in cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov s HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki še niso prejemali zdravil za zdravljenje raka za metastatsko bolezen. Zdravilo Herceptin se uporablja le za bolnike z metastatskim rakom želodca, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2, definiran kot IHC2+ z nadaljnjim potrditvenim SISH ali FISH rezultatom ali kot IHC3+. Treba je uporabljati točne in validirane metode. Odmerjanje in način uporabe: Pred začetkom zdravljenja je potrebno testiranje na HER2. Pomembno je preveriti ovojnino zdravila in zagotoviti, da bolnik prejme pravilno obliko, kot mu je bila predpisana. Intravenska oblika zdravila Herceptin ni namenjena subkutani aplikaciji in se lahko daje le z intravensko infuzijo. Subkutana oblika zdravila Herceptin ni namenjena intravenski aplikaciji in se lahko daje le s subkutano injekcijo. Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo Herceptin (trastuzumab) in ne zdravila Kadcyla (trastuzumab emtanzin). Odmerjanje Herceptin i.v.: Metastatski rak dojk: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Tedenski režim: Uvajalni odmerek: 4 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 2 mg/kg telesne mase, z začetkom en teden po uvajalnem odmerku. Zgodnji rak dojk: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/ kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Tedenski režim: Pri tedenskem režimu (uvajalni odmerek 4 mg/kg telesne mase, nato 2 mg/kg telesne mase vsak teden) se zdravilo Herceptin daje sočasno s paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom. Metastatski rak želodca: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Trajanje zdravljenja: Bolnike z metastatskim rakom dojk ali metastatskim rakom želodca je treba z zdravilom Herceptin zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Način uporabe: Uvajalni odmerek zdravila Herceptin se daje kot 90-minutna intravenska infuzija. Zdravila ne smemo dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus. Infuzijo mora dajati zdravstveno osebje, usposobljeno za ukrepanje ob anafilaksiji; na voljo mora biti oprema za urgentno ukrepanje. Bolniki morajo biti pod nadzorom vsaj šest ur po začetku prve infuzije in dve uri po začetku nadaljnjih infuzij zaradi nevarnosti pojava simptomov, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica in drugi simptomi, povezani z infundiranjem. Prekinitev ali upočasnitev hitrosti dajanja infuzije lahko pomaga pri nadzoru teh simptomov. Ko simptomi izginejo, lahko z infuzijo nadaljujemo. Če je bolnik uvajalni odmerek dobro prenašal, lahko nadaljnje odmerke dajemo kot 30-minutne infuzije. Odmerjanje Herceptin s.c.: Priporočeni odmerek zdravila Herceptin v subkutani obliki je 600 mg ne glede na bolnikovo telesno maso. Trajanje zdravljenja: Bolnike z metastatskim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Izpuščeni odmerki: Če je bolnik izpustil odmerek zdravila Herceptin v subkutani obliki, mu je treba dati naslednji (izpuščeni) 600-mg odmerek čim prej. Interval med zaporednima odmerkoma zdravila Herceptin v subkutani obliki ne sme biti krajši od treh tednov. Način uporabe: Odmerek 600 mg moramo dati izključno s subkutano injekcijo v 2 do 5 minutah vsake tri tedne. Bolniki morajo biti pod nadzorom šest ur po prvem injiciranju zdravila in dve uri po nadaljnjih aplikacijah zaradi možnosti znakov in simptomov reakcij, povezanih z aplikacijo zdravila. Zmanjšanje odmerka (obe obliki): Med kliničnimi preskušanji niso zmanjševali odmerka zdravila Herceptin. Bolniki lahko nadaljujejo zdravljenje tudi med obdobji reverzibilne mielosupresije, ki je posledica kemoterapije, vendar pa jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov nevtropenije. Če odstotek iztisnega deleža levega prekata (LVEF) pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko kongestivno srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati. Kontraindikacije: Preobčutljivost za trastuzumab, murine beljakovine ali katerokoli pomožno snov; pri bolnikih, ki imajo hudo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni, ali pri tistih, ki potrebujejo zdravljenje s kisikom. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba zaščiteno ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti. Motnje v delovanju srca Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Herceptin, obstaja večje tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja ali asimptomatične motnje v delovanju srca. Te neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Herceptin v monoterapiji ali v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom, zlasti po kemoterapiji z antraciklini. Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov s povečanim srčnim tveganjem. Vsem kandidatom za zdravljenje z zdravilom Herceptin, posebno tistim, ki smo jih predhodno zdravili z antraciklini in ciklofosfamidom, moramo pred zdravljenjem pregledati delovanje srca, vključno z anamnezo in fizičnim pregledom, EKG, ehokardiogramom in/ali radioizotopsko ventrikulografijo ali magnetnoresonančnim slikanjem. Vse nadaljnje kardiološke preglede, je treba med zdravljenjem ponoviti vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po prejemu zadnjega odmerka. Če je mogoče, se po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin do 7 mesecev izogibamo zdravljenju z antraciklini. Če bolnika zdravimo z antraciklini, je treba skrbno spremljati delovanje njegovega srca. Med zdravljenjem je treba nadzorovati delovanje srca pri vseh bolnikih. Za bolnike z asimptomatičnimi motnjami v delovanju srca je koristen pogostejši nadzor. Pri bolnikih s kontinuiranim upadanjem funkcije levega prekata, ki ostajajo asimptomatični, naj zdravnik razmisli o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, če klinična korist ni bila opazna. Če odstotek LVEF pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati. Če se med zdravljenjem z zdravilom Herceptin razvije simptomatsko srčno popuščanje, ga zdravimo s standardnimi zdravili za kongestivno srčno popuščanje. Metastatski rak dojk Pri zdravljenju metastatskega raka dojk kombinacije zdravila Herceptin in antraciklinov ne smemo dajati sočasno. Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so se predhodno zdravili z antraciklini, pri zdravljenju z zdravilom Herceptin tveganje za motnje v delovanju srca še vedno obstaja, le da je manjše kot pri sočasni uporabi. Zgodnji rak dojk Pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo z antraciklini, je priporočljivo nadaljnje spremljanje delovanja srca, ki ga je treba izvajati letno do 5 let po zadnjem dajanju zdravila Herceptin ali dlje, če LVEF stalno pada. Bolniki z anamnezo miokardnega infarkta, angino pektoris, ki jo je treba zdraviti, anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja ali prisotnim kongestivnim srčnim popuščanjem, LVEF < 55 %, drugimi kardiomiopatijami, srčno aritmijo, ki jo je treba zdraviti, klinično pomembno boleznijo srčnih zaklopk, slabo uravnano hipertenzijo in hemodinamsko efektivno perikardialno efuzijo niso bili vključeni v adjuvantna in neoadjuvantna ključna preskušanja zgodnjega raka dojk z zdravilom Herceptin. Zato za te bolnike zdravljenja ne moremo priporočiti. Adjuvantno zdravljenje Pri adjuvantnem zdravljenju raka dojk zdravila Herceptin in antraciklinov ne smemo dajati sočasno. Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk so opazili povišanje incidence simptomatskih in asimptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ko so zdravilo Herceptin (v intravenski obliki) dajali po kemoterapiji, ki je vsebovala antraciklin v primerjavi s sočasnim dajanjem z neantraciklinskim režimom, ki je vseboval docetaksel in karboplatin. Povišanje incidence je bilo izrazitejše pri sočasnem dajanju zdravila Herceptin (v intravenski obliki) in taksanov kot pri zaporednem dajanju zdravila Herceptin (v intravenski obliki) po taksanih. Neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk, ki so primerni za neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje, se zdravilo Herceptin uporablja sočasno z antraciklini le pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, in to samo pri shemah z majhnimi odmerki antraciklinov. Če so se bolniki v neoadjuvantnem zdravljenju sočasno zdravili z majhnimi odmerki antraciklinov v celoti in zdravilom Herceptin, potem jim po operaciji ne smemo dati dodatne citotoksične kemoterapije. Kliničnih izkušenj pri bolnikih, starejših od 65 let, je malo. Reakcije, povezane z infuzijo, in preobčutljivost (Herceptin i.v.) Poročali so o resnih reakcijah, povezanih z infuzijo zdravila Herceptin, vključno z dispnejo, hipotenzijo, piskanjem, hipertenzijo, bronhospazmom, supraventrikularno tahiaritmijo, zmanjšano saturacijo arterijske krvi s kisikom, anafilaksijo, dihalno stisko, urtikarijo in angioedemom. Za zmanjšanje tveganja pojava teh neželenih učinkov lahko uporabimo premedikacijo. Če se pojavi infuzijska reakcija, je potrebno infundiranje zdravila Herceptin prekiniti ali upočasniti njegovo hitrost in bolnika nadzorovati, dokler vsi simptomi ne izzvenijo. Lahko jih zdravimo z analgetikom/antipiretikom ali antihistaminikom. Pri večini bolnikov so simptomi izzveneli in so z infundiranjem zdravila Herceptin nadaljevali. Resne reakcije so uspešno zdravili s podpornim zdravljenjem, kot so kisik, beta agonisti in kortikosteroidi. Poročali so tudi o primerih začetnega izboljšanja, ki mu je sledilo klinično poslabšanje, in zapoznelih reakcij s hitrim kliničnim poslabšanjem. Reakcije, povezane z aplikacijo (Herceptin s.c.) Znano je, da se pri dajanju subkutane oblike zdravila Herceptin pojavijo reakcije, povezane z aplikacijo. Za zmanjšanje tveganja pojava reakcij, povezanih z aplikacijo, lahko uporabimo premedikacijo. Čeprav o resnih neželenih reakcijah, povezanih z aplikacijo v kliničnih preskušanjih subkutane oblike zdravila Herceptin niso poročali, je potrebna previdnost, saj so te povezane z intravensko obliko. Bolnike je treba zaradi pojava reakcij, povezanih z aplikacijo, opazovati šest ur po prvem injiciranju in dve uri po nadaljnjih injiciranjih. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenja, obstaja večje tveganje za reakcije, povezane z aplikacijo, s smrtnim izidom. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Herceptin. Pljučni zapleti V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri uporabi zdravila Herceptin v intravenski obliki poročali o hudih pljučnih zapletih. Poleg tega so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, akutnem respiratornem distresnem sindromu, pljučnici, pnevmonitisu, plevralnem izlivu, dihalni stiski, akutnem pljučnem edemu in respiratorni insuficienci. Med dejavnike tveganja, povezane z intersticijsko boleznijo pljuč, spada predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe, za katere je znana povezava s to boleznijo, kot so taksani, gemcitabin, vinorelbin in zdravljenje z obsevanjem.Ti učinki se lahko pojavijo kot del infuzijske reakcije ali pa nastopijo kasneje. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenj, obstaja večje tveganje pljučnih zapletov. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Herceptin. Pozorno je treba spremljati znake pnevmonitisa, še posebno pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s taksani. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. V kliničnih preskušanjih niso opazili klinično pomembnega medsebojnega delovanja med zdravilom Herceptin in zdravili, ki so jih bolniki jemali sočasno. Neželeni učinki: Med najbolj resnimi in/ali pogostimi neželenimi učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Herceptin (intravenske in subkutane oblike), so motnje v delovanju srca, infuzijske reakcije oz. reakcije povezane z aplikacijo, hematotoksičnost (še posebno nevtropenija), okužbe in pljučni neželeni učinki. Zelo pogosti neželeni učinki zdravila Herceptin, ki se pojavijo pri več kot 1 od 10 bolnikov, so: okužba, nazofaringitis, febrilna nevtropenija, anemija, nevtropenija, zmanjšano število belih krvnih celic/levkopenija, trombocitopenija, zmanjšanje telesne mase/izguba telesne mase, anoreksija, nespečnost, tremor, omotica, glavobol, parestezija, disgevzija, konjunktivitis, povečano solzenje, znižanje krvnega tlaka, zvišanje krvnega tlaka, nereden srčni utrip, palpitacije, trepetanje srca, zmanjšanje iztisnega deleža, vročinski oblivi, piskanje, dispneja, kašelj, epistaksa, rinoreja, diareja, bruhanje, navzea, otekanje ustnic, bolečina v trebuhu, dispepsija, zaprtje, stomatitis, eritem, izpuščaj, otekanje obraza, alopecija, spremembe na nohtih, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, artralgija, napetost mišic, mialgija, astenija, bolečina v prsnem košu, mrzlica, utrujenost, gripi podobni simptomi, reakcija, povezana z infundiranjem, bolečina, pireksija, vnetje sluznic in periferni edem. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 1.0/19. Informacija pripravljena: november 2019. DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, 1000 Ljubljana Perjeta/Herceptin - opozorila za nosečnice in bolnice, ki bi lahko zanosile • Uporabi zdravila Herceptin se je med nosečnostjo treba izogibati, razen v primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod. Uporaba zdravila Perjeta med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva. Podatkov o uporabi zdravil Perjeta/Herceptin pri nosečnicah je malo in varna uporaba zdravil Perjeta/Herceptin med nosečnostjo in dojenjem ni bila raziskana/dokazana. • Podatkov o vplivu na plodnost za zdravili Herceptin/Perjeta ni oz. so omejeni. • V obdobju po prihodu zdravila Herceptin na trg so pri nosečnicah, ki so prejemale zdravilo Herceptin, poročali o primerih motenj v rasti plodovih ledvic in/ali njihovem delovanju v povezavi z oligohidramnijem, od katerih so bili nekateri povezani s smrtno hipoplazijo pljuč pri plodu. • Pred uvedbo zdravljenja z zdravili Perjeta/Herceptin preverite, ali je bolnica morda noseča. Ženske, ki so v rodni dobi, morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravili Perjeta/Herceptin ter vsaj še 6 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. vsaj še 7 mesecev po koncu zdravljenja z zdravilom Herceptin. • Bolnice, ki zanosijo med zdravljenjem z zdravili Perjeta/Herceptin ali v 6 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. v 7 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Herceptin, je treba spremljati glede oligohidramnija. • Ni znano, ali se pri ljudeh zdravilo Herceptin izloča v materino mleko. Ker se humani IgG izloča v materino mleko, potencialni škodljivi vpliv na otroka pa ni znan, ženske ne smejo dojiti med zdravljenjem z zdravilom Herceptin in še 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila. Pri zdravilu Perjeta se je treba odločiti o prenehanju dojenja ali prenehanju zdravljenja. Poudarjeno varnostno poročanje za morebitne primere nosečnosti ob izpostavljenosti zdravilu Perjeta/Herceptin. Če se zdravili Perjeta/Herceptin uporabljata med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem ali v 6 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. 7 mesecih po zadnjem odmerku zdravila Herceptin, vas prosimo, da to takoj sporočite podjetju Roche farmacevtska družba d.o.o. (na e-naslov: slovenia.drugsafety@ roche.com ali po telefonu na številko 01 3602 606). Prosili vas bomo za dodatne informacije o izpostavljenosti zdraviloma Perjeta/Herceptin med nosečnostjo in v prvem letu otrokovega življenja. Informacije bodo podjetju Roche omogočile boljše razumevanje varnosti uporabe zdravil Herceptin /Perjeta in s tem bodo ustrezno obveščeni tudi regulatorni organi, zdravstveni delavci in bolniki. PM-0158-2019-OMN Ime zdravila: Perjeta 420 mg koncentrat za raztopino za infundiranje. Kakovostna in količinska sestava: Ena 14-ml viala koncentrata vsebuje 420 mg pertuzumaba s koncentracijo. 30 mg/ml. Po razredčitvi vsebuje en ml raztopine približno 3,02 mg pertuzumaba v začetnem odmerku in približno 1,59 mg pertuzumaba v vzdrževalnem odmerku. Terapevtske indikacije: Zgodnji rak dojk: Zdravilo Perjeta je v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo indicirano za neoadjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim, vnetnim rakom dojk ali zgodnjim stadijem raka dojk z visokim tveganjem za ponovitev; adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev. Metastatski rak dojk: Zdravilo Perjeta je v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojk ali z lokalno, neoperabilno ponovitvijo raka dojk, ki pred tem še niso prejeli anti-HER2 terapije ali kemoterapije za metastatsko bolezen. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje z zdravilom Perjeta lahko uvede le zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Perjeta lahko daje samo zdravstveni delavec, ki zna ukrepati v primeru anafilaksije, in ga daje v okolju, kjer je na voljo vsa nujno potrebna medicinska oprema za oživljanje. Odmerjanje: Bolniki, zdravljeni z zdravilom Perjeta, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemično opredeljen kot 3+ in/ali razmerje pri in situ hibridizaciji (ISH) > 2,0, opredeljeno z validiranim testom. Priporočen začetni uvajalni odmerek pertuzumaba je 840 mg v 60-minutni intravenski infuziji, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 420 mg vsake 3 tedne, dan v 30 do 60 minutah. Po koncu vsakega infundiranja je bolnike priporočljivo opazovati 30 do 60 minut. To obdobje opazovanja mora biti končano pred poznejšim infundiranjem trastuzumaba ali kemoterapije. Zdravilo Perjeta in trastuzumab je treba dati zaporedoma in se ju ne sme mešati v isti infuzijski vrečki. Zdravilo Perjeta in trastuzumab je mogoče dati v katerem koli vrstem redu. Bolniki, ki prejemajo taksan, morajo zdravilo Perjeta in trastuzumab dobiti pred taksanom. Bolniki, ki prejemajo shemo na osnovi antraciklina, morajo zdravilo Perjeta in trastuzumab dobiti po koncu celotne sheme antraciklina. Metastatski rak dojk: Zdravilo Perjeta je treba uporabjati v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom. Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov tudi v primeru ukinitve zdravljenja z docetakselom. Zgodnji rak dojk: Pri neoadjuvantnem zdravljenju, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk, je treba zdravilo Perjeta dajati 3 do 6 ciklov v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo. V okviru adjuvantnega zdravljenja je treba zdravilo Perjeta uporabljati v kombinaciji s trastuzumabom v skupnem trajanju eno leto, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk in ne glede na čas operacije. Zdravljenje mora vključevati standardno kemoterapijo na osnovi antraciklina in/ali taksana. Zdravilo Perjeta in trastuzumab naj se začneta uporabljati 1. dan prvega cikla, ki vsebuje taksan, in ju je treba uporabljati še naprej, tudi če se kemoterapija ukine. Prilagoditev odmerka: Odmerkov zdravila Perjeta ali trastuzumaba ni priporočljivo zmanjševati. Bolniki lahko med obdobji reverzibilne mielosupresije, povzročene s kemoterapijo, nadaljujejo z zdravljenjem, vendar jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov, ki jih lahko povzroči nevtropenija. Če se ukine zdravljenje s trastuzumabom, je treba ukiniti tudi zdravljenje z zdravilom Perjeta. Disfunkcija levega prekata: Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tednev primeru znakov in simptomov, ki kažejo na kongestivno srčno popuščanje. Bolniki z metastatskim rakom dojk morajo imeti iztisni delež levega prekata (LVEF) pred zdravljenjem ≥ 50 %. Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če: LVEF pade pod 40 %; je LVEF 40- % do 45-%, in je njegova vrednost glede na vrednost pred zdravljenjem padla za ≥ 10 odstotnih točk. Bolniki z zgodnjim rakom dojk morajo imeti LVEF pred zdravljenjem ≥ 55 % (≥ 50 % po koncu antraciklinske komponente kemoterapije, če je uporabljena). Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če: LVEF pade pod 50 % in je njegova vrednost glede na vrednost pred zdravljenjem padla za ≥ 10 odstotnih točk. Posebne populacije: V celoti niso opažali razlik v učinkovitosti in varnosti zdravila Perjeta med bolniki, starimi ≥ 65 let, in bolniki, starimi < 65 let; izjema je bila driska, ki je bila pogostejša pri bolnikih, starih ≥ 65 let. Za bolnike, starejše od 65 let, prilagajanje odmerka zdravila Perjeta ni potrebno. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka pertuzumaba ni potrebno. Varnost in učinkovitost zdravila Perjeta pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani. Varnost in učinkovitost zdravila Perjeta pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista raziskani. Način uporabe: Zdravilo Perjeta se daje v intravenski infuziji, ki pa ne sme biti hitra. Zdravila se ne sme dajati v obliki bolusa. Infuzijske reakcije: Če se razvije infuzijska reakcija, se hitrost infuzije upočasni ali infundiranje prekine. Ko simptomi izzvenijo, lahko z infundiranjem nadaljujemo. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba ime in številko serije danega zdravila jasno zabeležiti. Disfunkcija levega prekata (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem): Med uporabo zdravil, ki zavirajo aktivnost HER2, med katere spada tudi zdravilo Perjeta, so poročali o zmanjšanju LVEF. Pojavnost simptomatske sistolične disfunkcije levega prekata je bila večja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, kot pri tistih, ki so prejemali trastuzumab in kemoterapijo. Bolniki, predhodno zdravljeni z antraciklini ali obsevanjem v predelu prsnega koša, imajo lahko večje tveganje za zmanjšanje LVEF. Večino primerov simptomatskega srčnega popuščanja v okviru adjuvantnega zdravljenja so zabeležili pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi antraciklina. Pred uvedbo zdravila Perjeta je treba oceniti vrednost LVEF in jo nato med zdravljenjem z zdravilom Perjeta tudi redno spremljati ter zagotoviti, da LVEF ostaja znotraj normalnih vrednosti. Pred uporabo zdravila Perjeta skupaj z antraciklinom je treba skrbno razmisliti o kardiološkem tveganju in ga pretehtati glede na zdravstvene potrebe posameznega bolnika. Z upoštevajnjem farmakološkega delovanja zdravil, usmerjenih proti HER2, in antraciklinov je med sočasno uporabo zdravila Perjeta in antraciklinov mogoče pričakovati večje tveganje za kardiotoksičnost kot med zaporedno uporabo. O varnosti sočasne uporabe zdravila Perjeta in antraciklina pa je na voljo le malo podatkov. Infuzijske reakcije: Priporoča se skrbno opazovanje bolnika med prvo infuzijo in še 60 minut po njej ter med vsako naslednjo infuzijo zdravila Perjeta in še 30 do 60 minut po njej. Če se pojavi pomembna infuzijska reakcija, je treba hitrost infuzije zmanjšati ali jo prekiniti in uporabiti ustrezna zdravila. Bolnike je treba pregledati in jih natančno nadzirati, dokler znaki in simptomi povsem ne izginejo. Pri bolnikih s hudo infuzijsko reakcijo je treba razmisliti o trajnem prenehanju uporabe zdravila. Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija: Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij. Pri zdravilu Perjeta so opazili hudo preobčutljivost, vključno z anafilaksijo in dogodki s smrtnim izidom. Zdravila za zdravljenje take reakcije kot tudi oprema za nujne primere morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo. Zdravilo Perjeta je treba dokončno ukiniti v primeru preobčutljivostne reakcije stopnje 4 po merilih NCI-CTCAE, bronhospazma ali akutnega respiratornega distresnega sindroma. Febrilna nevtropenija: Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije v primerjavi z bolniki, ki se zdravijo s placebom, trastuzumabom in docetakselom, še posebej med prvimi 3 cikli zdravljenja. V študiji CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk je bilo najmanjše število nevtrofilcev podobno pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Perjeta, in bolnikih, ki so prejemali placebo. Večja incidenca febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, je bila povezana z večjo incidenco mukozitisa in driske pri teh bolnikih. Smotrno je razmisliti o podpornem zdravljenju mukozitisa in driske. Driska: Zdravilo Perjeta lahko izzove hudo drisko. Driska je najpogostejša med sočasnim prejemanjem terapije s taksanom. Starejši bolniki (> 65 let) imajo lahko večje tveganje za drisko v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let). Zdravljenje driske poteka po standardni praksi in smernicah. Zlasti pri starejših bolnikih in v primeru hude ali dolgotrajne driske je treba razmisliti o zgodnjem zdravljenju z loperamidom in nadomeščanju tekočin ter elektrolitov. Ko je driska uravnana, lahko zdravljenje s pertuzumabom ponovno uvedemo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Pri 37 bolnikih, ki so bili vključeni v podštudijo ključnega randomiziranega preskušanja CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk, niso opazili medsebojnega farmakokinetičnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom in tudi ne med pertuzumabom in docetakselom. Tudi farmakokinetična populacijska analiza ni pokazala medsebojnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom ali med pertuzumabom in docetakselom. Pet študij je ocenjevalo vpliv pertuzumaba na farmakokinetiko sočasno danih citotoksičnih zdravil: docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina in erlotiniba. Med pertuzumabom in navedenimi zdravili niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj. Neželeni učinki: Zelo pogosti neželeni učinki: nazofaringitis, febrilna nevtropenija, nevtropenija, levkopenija, anemija, infuzijska reakcija, zmanjšanje teka, nespečnost, periferna nevropatija, glavobol, dizgevzija, periferna senzorična, nevropatija, omotica, parestezija, povečano solzenje, oblivi vročine, kašelj, epistaksa, dispneja, driska, bruhanje, stomatitis, slabost, zaprtje, dispepsija, bolečina v trebuhu, alopecija, izpuščaj, bolezni nohtov, pruritus, suha koža, bolečina v mišicah, bolečina v sklepu, bolečina v okončinah, vnetje sluznic, periferni edem, zvišana telesna temperatura, utrujenost in astenija. Pogosti neželeni učinki: paronihija, okužba zgornjih dihal, preobčutljivost, preobčutljivost na zdravilo, disfunkcija levega prekata, mrzlica, bolečina in edem. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 2.0/19. Informacija pripravljena: november 2019. DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, 1000 Ljubljana MREŽA CENTROV ZA ZDRAVLJENJA RAKA DOJK, CENTROV ZA BOLEZNI DOJK IN AMBULANT ZA NADZOR BOLNIC Z RAKOM DOJK PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU Branko Zakotnik, Janez Žgajnar, Simona Borštnar 29.11.2019 Opurtunistični screening Simptomatske Presejanje (asimpttomatske) (50-69 let) ZDRAVLJENJE ~ 100 000 SLEDENJE ~ 7000* ~ 10 000** *upoštevano: 1300 novih na leto (krg+/- RT+/-KT+/- antiHer2 terapija)+ 4000-5000 na dopolnilni HT +1000 bolnic z razsejanim rakom ** prevalenca - bolniki na zdravljenju DIAGNOSTIKA Druge asimptomatske Vizija Bolnikom z RD v Sloveniji zagotoviti enakovredno in dostopno strokovno obravnavo diagnostike, multidisciplinarnega zdravljenja, rehabilitacije in nadzora po zaključenem zdravljenju. Cilj Mreža onkoloških centrov za diagnostiko in zdravljenje ter spremljanje bolnic in posledic zdravljenja RD bo v Sloveniji, po preverjanju pogojev usposobljenosti kadrov in primerne opreme, vključno z informacijsko povezavo ter prostorov, vzpostavljena do konca leta 2020 1 2 3 4 Izhodišča Zaradi prostorske stiske in preobremenjenosti zdravstvenega osebja na OI je nujna prerazporeditev dela zdravljenja, predvsem pa nadzora vedno večjega števila bolnikov, ki so zdravljenje že zaključili, potrebujejo pa redne kontrole. Vzpostaviti je treba kakovostne in enakovredno usposobljene Centre za diagnostiko in zdravljenje RD, ki bodo delovali po Sloveniji. V času zdravljenja ter vsaj pet let po diagnozi bolniki potrebujejo vsaj enkrat letno pregled pri internistu onkologu, kirurgu ali radioterapevtu v Centru za zdravljenje raka dojk, nato pa redne kontrole enkrat letno v Ambulanti za nadzor. Mreža Centrov za bolezni dojk (CBD)  Zaposluje vsaj dva dodatno usposobljena zdravnika, ki bosta/bodo opravili ustrezno izobraževanje s področja RD na OIL (organizirano 1x letno).  Zaposluje ustrezno izobraženega radiologa za odčitavanje mamografij ter pregled z UZ in izvajanje UZ vodenih punkcij.  Ima možnost izvedbe citopatološke diagnostike, ki dosega standarde kakovosti ali ima dogovorjeno in utečeno možnost napotitve v ustrezen drug center.  Zaposluje ustrezno izobražene diplomirane radiološke inženirje (DRI).  VCBD mora biti odčitanih vsaj 2000 mamografij letno.  CBD mora razpolagati s kakovostnim mamografskim aparatom (po možnosti s tomosintezo) in z vsemi dodatki za ciljano slikanje s povečavo ter kakovosten UZ.  Imeti mora vsaj 1 preiskovalno postajo z vsaj 5K ekranom za odčitavanje.  Imeti mora informacijski sistem za beleženje rezultatov. Zahteve CBD: radiološki inženir in radiolog Radiološki inženir (DRI): Zaposluje DRI, ki mora imeti najmanj 40 ur usmerjanega izobraževanja na področju bolezni dojk. DRIS mora biti sposoben izvesti več kot 75% odličnih mamografij v skladu z zahtevami smernic EU. Radiolog: Zaposluje radiologa, ki ima vsaj 60 ur izobraževanja s področja diagnostike bolezni dojk. Odčita najmanj 1000 mamografij letno Diagnostiko naj izvaja radiolog, ki se vsaj 30 % svojega delovnega časa ukvarja z RD. Zahteve CBD: citopatologija Citopatološka diagnostika naj se izvaja v laboratorijih, kjer so zaposleni vsaj trije patologi z znanjem iz citopatologije dojke in imajo možnost konzultacij na več-glavnem svetlobnem mikroskopu. Podrobnejša klinična pot za diagnostiko RD po CBD-jih bo natančneje opredeljena naknadno, pri čemer načrtujemo, da bodo v procesu diagnostike za napotovanje na citologijo opredeljeni posamezni centri glede na posamezno geografsko lokalizacijo tako, da bo za vzhodno Slovenijo citologija opravljena v UKC Maribor, za osrednjo, zahodno in severno primorsko regijo pa na OIL. 5 6 7 8 Mreža Centrov za zdravljenje raka dojk (CZRD)  V CZRD bodo zdravljene ženske z RD ali drugimi boleznimi dojk. Bolnice z RD odkritim v programu DORA bodo zdravljene na OIL in UKC Mb. V mrežo je lahko vključen le javni zdravstveni zavod, ki bo zadostoval pogojem s področja operativnih strok, sistemskega zdravljenja, radioterapije, citopatologije, radiologije, nuklearne medicine, informacijskega sistema in ostalih storitev. Splošne zahteve:  Vsaj 150 na novo odkritih RD letno.  Vsi člani ekipe morajo biti dodatno izobraženi na področju bolezni dojk. Zahteve CZRD: diagnostične stroke Radiologija: Zaposlena vsaj 2 radiologa, izkušena na področju mamografij, UZ, MR, stereotaktičnih in UZ punkcij ter lokalizacij netipnih lezij, ki po možnosti sodelujeta tudi v presejalnem programu. Odčitata vsak najmanj 1000 mamografij letno (če sta v presejalnem programu potem vsak odčita po 5000 presejalnih mamografij). Obvezno sodelujeta na multidisciplinarnih konzilijih. Nuklearna medicina: CZRD mora imeti oddelek za nuklearno medicino. Patologija: V centru morata biti na voljo vsaj dva patologa, ki se ukvarjata s patologijo dojk. Eden naj posveča temu vsaj 50 % svojega delovnega časa, drugi pa vsaj 25 % delovnega časa; minimalno število pregledanih vzorcev na patologa je 50 na leto. Patološki laboratorij mora določati vse značilnosti tumorja , ki so navedene v nacionalnih in evropskih smernicah in mora sodelovati v mednarodnih analizah kakovosti. Zahteve CZRD kirurgija Operacijo mora izvesti kirurg, ki je dodatno izobražen v kirurgiji RDk in posveča vsaj 50 % svojega delovnega časa delu na področju RD (operacije, ambulante, konziliji) ter opravi letno najmanj 50 operacij za zdravljenje RD; center mora imeti najmanj 2 kirurga, ki ustrezata tem zahtevam. Center, ki izvaja kirurško zdravljenje RD, mora imeti možnost izvedbe biopsije varovalne bezgavke (SNB), operacije netipnih lezij dojk in možnost rekonstrukcije dojk v sodelovanju z rekonstruktivnim kirurgom. Zahteve CZRD: internistična onkologija V ustanovi, ki se ukvarja s sistemskim zdravljenjem RD, morata delovati vsaj dva internista onkologa, ki se najmanj 50 % delovnega časa ukvarjata z zdravljenjem RD. Internist onkolog mora sodelovati pri odločitvah o zdravljenju RD in izvajati predoperativno, dopolnilno sistemskem zdravljenju ter sistemsko zdravljenje razsejane bolezni. Sistemsko zdravljenje RD lahko poteka v ustanovah izven CZRD, ki ustrezajo navedenim pogojem. Taka ustanova mora biti strokovno in informacijsko povezana z CZRD. 9 10 11 12 Zahteve CZR: radioterapija V centru, ki izvaja obsevanje Rd, morata biti na voljo vsaj dva radioterapevta, ki se več kot 40 % delovnega časa ukvarjata z bolniki z RD. Radioterapevtski oddelek mora biti ustrezno opremljen z vsaj dvema obsevalnima aparatoma, simulatorjem in možnostjo 3-D planiranja. Zahteve CZRD: informacijski sistem Center bo preko e-zdravjem povezan z ostalimi centri v mreži tako, da bo lahko prenašal podatke o diagnostiki, e-kartonu, odpustnici in drugih podatkov bolnika. Center mora imeti hospitalni informacijski sistem Zahteve CZRD: ostale storitve  genetsko svetovanje in genetsko testiranje,  psihoonkološka obravnava,  prehransko svetovanje,  fizioterapija in obravnava limfedema,  paliativna obravnava.  sodelovanje z reproduktivnim ginekologom,  sodelovanje z geriatrom. Mreža ambulant za nadzor bolnic (AMBN) Mreža AMBN se vzpostavi v prostorih CBD po Sloveniji in sicer so to: OIL, ZD Ljubljana, BGP Kranj, SB Nova Gorica, SB Izola, ZD Celje, SB Celje, ZD Novo mesto, SB Slovenj Gradec, SB Murska Sobota, UKC Maribor, ZD Maribor, SB Ptuj, SB Murska Sobota. Dokler zdravljenje ni zaključeno, bolniki ostanejo pod nadzorom onkologa. Po zaključenem zdravljenju je ustrezno urediti nadzor bolnikov čim bližje kraju bivanja. Zagotoviti je treba letni klinični pregled in mamografijo ter bolnika ob ugotovljenem progresu napotiti nazaj v center, kjer je prejel zdravljenje. 13 14 15 16 Diagnostika* IZOLA NOVA GORICA KRANJ LJUBLJANA NOVO MESTO MARIBOR PTUJ MURSKA SOBOTA SLOVENJ GRADEC CELJE * predlog, še v obravnavi DOMŽALE DOMŽALE Kirurško zdravljenje in multidisciplinarni konziliji IZOLA NOVA GORICA KRANJ LJUBLJANA NOVO MESTO MARIBOR PTUJ MURSKA SOBOTA SLOVENJ GRADEC CELJE * predlog, še v obravnavi Sistemsko zdravljenje* IZOLA NOVA GORICA SLOVENJ GRADEC CELJE MARIBOR LJUBLJANA * predlog, še v obravnavi Obsevanje* IZOLA NOVA GORICA SLOVENJ GRADEC CELJE MARIBOR LJUBLJANA 17 18 19 20 Sledenje* IZOLA NOVA GORICA KRANJ LJUBLJANA NOVO MESTO MARIBOR PTUJ MURSKA SOBOTA SLOVENJ GRADEC CELJE * predlog, še v obravnavi 21