ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 09. MAREC 2018 Sekcija za internistič no onkologijo 14. ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA KATEDRA ZA ONKOLOGIJO Strokovni odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. prof. dr. Marko Hoč evar, dr.med. prof. dr. Primož Strojan, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizacijski odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. Marko Boc, dr.med. ga. Lidija Kristan Urednika zbornika: Marko Boc, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistič no onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, marec. 2018 VSEBINA 14. ŠOLE MALIGNEGA MELANOMA: B. Perić : Epidemiologija in genetika melanoma....................................................................................................6 T. Mesti, J. Ocvirk: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanoma ...................................................................18 M. Marolt-Mušič : Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom ………………………………………………………30 B. Luzar: Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma…………………………………………………. 52 M. Hoč evar: Kirurško zdravljenje malignega melanoma………………………………………………………….100 J. Ocvirk: Sistemsko dopolnilno zdravljenje malignega melanoma…………………………………………… 116 J. Knez, M. Reberšek: Primer bolnika - dopolnilno zdravljenje...………….……………………………………………..... 133 M. Reberšek: Sistemsko zdravljenje malignega melanoma-kemoterapija................................................................ 138 J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje razsejanega malignega melanoma-imunoterapija...………………………… 149 M. Ignjatovič , M. Pernek, J. Ocvirk: Primer bolnika – imunoterapija.……………………………..............................................................175 M. Boc: Sistemsko zdravljenje malignega melanoma-tarč no zdravljenje…………………………………… 184 N. Fokter, M. Boc: Primer bolnika – tarč no zdravljenje.................................................................................................... 194 P. Jaki: Retinopatija ob zdravljenju z MEK inhibitorji………………………………………………………198 P. Strojan: Mesto radioterapije v zdravljenju malignega melanoma.................................................................... 214 U. Smrdel: Stereotaksija........................................................................................................................................ 223 K. Šmuc-Bergar: Predstavitev klinič nih primerov s strani dermatologa........................................................................ 237 T. Bremec: Predstavitev klinič nih primerov s strani dermatologa........................................................................ 252 N. Glumac, G. Serša: Primer elektrokemoterapije................................................................................................................. 262 M. Hoč ervar, J. Ocvirk: Klinič na pot obravnave bolnika z melanomom in multidisciplinarni pristop k zdravljenju...............267 V. Zadnik: Klinič ni register melanoma................................................................................................................. 274 PROGRAM SREČANJA: ................................................... ................................................... ................................................... ............. PETEK, 09.03.2018 ................................................... ................................................... ................................................... ............. 07.00-08.30 REGISTRACIJA UDELEŽENCEV ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: dr. Barbara Perić, dr.med., Aleksandra Du gonik, dr.med., dr. Mesti Tanja, dr.med. 08.30-08.50 B.Perić: Epidemiologija in genetika melanoma 08.50-09.20 T. Mesti, J. Ocvirk: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanom a 09.20-09.50 A.Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na melanom 09.50-10.20 M. Marolt Mušič: Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom 10.20-10.50 B. Luzar: Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma 10.50-11.00 RAZPRAVA ................................................... ................................................... ................................................... ............. 11.00-11.15 ODMOR ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med., asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. 11.15-11.45 M. Hočevar: Kirurško zdravljenje melanoma 11.45-12.10 J. Ocvirk: Sistemsko dopolnilno zdravljenje melanoma J. Knez, M. Reberšek: Primer bolnika 12.10-12.25 M. Reberšek: Sistemsko zdravljenje razsejanega malignega melanom a-kemoterapija 12.25-12.40 RAZPRAVA 12.40-13.10 J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje razsejanega melanoma - imuno terapija M. Ignjatović, M. Pernek, J. Ocvirk: Primer bolnika ................................................... ................................................... ................................................... ............. 13.10-14.00 ODMOR (KOSILO) ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Primož Strojan, dr.med., izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 14.00-14.30 M. Boc: Sistemsko zdravljenje razsejanega melanoma – tarčno zdravljenje N. Fokter, M. Boc: Primer bolnika 14.30-14.45 P. Jaki: Retinopatija ob zdravljenju z MEK inhibitorji 14.45-15.15 SATELITSKI SIMPOZIJ 15.15-15.35 P. Strojan: Mesto radioterapije v zdravljenju melanoma 15.35-15.55 U. Smrdel: Stereotaksija 15.55-16.10 RAZPRAVA ................................................... ................................................... ................................................... ............. 16.10-16.20 ODMOR ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med. 16.20-17.05 PREDSTAVITEV KLINIČNIH PRIMEROV BOLNIKO V Z VIDIKA DERMATOLOGA (30 min) K. Šmuc Bergar: Primer 1 T. Bremec: Primer 2 T. Planinšek Ručigaj: Primer 3 PRIMER ELEKTROKEMOTERAPIJE (30 min) N. Glumac, G. Serša: Primer 4 17.05-17.20 V. Zadnik: Klinični register melanoma 17.20-17.40 M. Hočevar, J. Ocvirk: Klinična pot obravnave bolnika z melanomom in multi disciplinarni pristop k zdravljenju 17.40-18.00 RAZPRAVA IN ZAKLJUČKI Epidemiologija in genetika melanoma asist.dr. Barbara Perić, dr. med. Oddelek za kirurško onkologijo Breme KM v svetu Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 6/282 Incidenca • KM 232.000 v svetu zboli • 55.000 umre • KM 0.6% letno pri < 50 let • EU 13/100.000 vs.SLO 20.6/100.00 Spremembe More skin, more sun, more tan, more melanoma. Chang C, Murzaku EC, Penn L, et al.Am J Public Heal th. 2014, Voda, zrak in svetloba -Arnold Rikli (1823 -1906 ) -ob 190 -letnici rojstva .Toplak C, Zupanič SZ.. Isis , ISSN 1318 -0193, jan. 2014 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 7/282 Posledice Starostno standardizirana incidenca melanoma glede n a količino v kopalnih oblačilih izpostavljene kože a) ženske b) moški More skin, more sun, more tan, more melanoma. Chang C, Murzaku EC, Penn L, et al.Am J Public Heal th. 2014 Socialno-ekonomski vpliv Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 8/282 Incidenca • ‘‘suggest that the melanoma epidemic is real and not simply an artefact of increased detection pressure of earlier-stage T1/T2 lesions’’ Skin Cancer : Epidemiology, Disease Burden, Pathophysiology, Di agnosis, and Therapeutic Approaches. Apalla Z, Nashan D, Weller RB, Castellsagué X. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Jan;7(Suppl 1):5-19. Tveganje • svetlopolI → 1 izmed 40 ( 2.5% ) • temnopolI → 1 izmed 1000 ( 0.1%) • ↑ starostjo, ≈ 63 let Odrasli 20 -39 • dojka • limfom ( non-Hodgk & Hodgk ) • melanom • sarcoma • GIN (cerviks in ovarij) • ščitnica • testis • kolorektalni • leukemija • CŽS Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 9/282 Slovenija 5.612 bolnikov leta 2014 • 62.3% Breslow < 1.5mm • 12.5% Breslow > 4mm • 11.3% stadij III Incidenca • 9/teden • 3.8% vseh rakov • 6.mesto • tveganje 1.6% do 75 leta • 24.8/100.000 • delež letne spremembe grobe inc.st.4.0% Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 10/282 Umrljivost UMRLJIVOST • 2/teden • med vsemi raki 2.1% • tveganje do 75 leta 0.3% • 2.9/100.000 Preživetje Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 11/282 Preživetje po stadiju Slovenija 2011-2016 Preživetje po vrsti prvega zdravljenja Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 12/282 Etiologija < 90% < 10% Update in genetic susceptibility in melanoma . Potrony M, Badenas C, Aguilera P, Puig -Butille JA, Carrera C, Malvehy J, Puig S. Ann Transl Med. 2015 Sep;3(15) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 13/282 Genska predispozicija • 10% družinska anamneza • penetranca genov • 50% pozitivne družinske NE • drugi raki? pankreas mezoteljom ledvični glioblastom 20-40% družin CDKN2A CDKN2A • tumor supresor • p16 in p14ARF • penetranca ↔ geografska lega Značilnosti: multipli primarni > 3 družinski člani, pankreas zgodnje obolevanje Breslow > 0.4 mm Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 14/282 Gensko svetovanje in testiranje • „ the results influence clinical decisions and treatment can be implemented to prevent or improve clinical outcomes “ • ! samopregledovanje, zaščita pred soncem, pogostejši pregledi, osveščenost Melanomagenetics .Read J, Wadt KA, Hayward NK. J Med Genet. 2016 Jan;53(1):1-14. Indikacija SVETOVANJE • KM 2 sorodnika v prvem kolenu • 2 s KM v družini, če je eden od bolnikov zbolel z več primarnimi KM ali ima sindrom atipičnih nevusov • družina s ≥ 3 sorodniki z KM ODVZEM KRVI • posameznik s ≥ 3 KM • 3 s KM v prvem ali drugem kolenu sorodstva • 2 s KM in bolnik z rakom trebušne slinavke v prvem ali drugem kolenu sorodstva • s KM in 2 bolnika z rakom trebušne slinavke v prvem ali drugem kolenu sorodstva Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 15/282 OI svetovanje in testiranje • 2001 –2017 • 253 pts • 30 pts CDKN2A • Gly101Trp → Italija → Kelti • IVS1-1G>A !!! • 9 VUS Ala148Thr • MC1R • sekvenciranje druge generacije (NGS, Illumina MiSeq DX, panel TruSight Cancer Panel) • sekvenciranjem po Sangerju • CDKN2A, CDK4, BAP1, DDB2, ERCC2-5, RB1, WRN, XPA, XPC • SNPs; MITF, TERT, MC1R Svetovanje • obisk pri dermatologu (pregled kože skalpa, oralne mukoze, nohtov, genitalij); – več kot 50 nevusov, številni atipični nevusi –prvič v 3 mesecih po svetovanju, nato na 6 mesecev – več kot 50 nevusov, nesumljivi –na 6 mesecev, če ni zko tveganje obiski 1x letno – maloštevilni nevusi –prvič po 6 mesecih, nato 1x le tno • 1x mesečno samopregledovanje kože z upoštevanje ABC DE kriterijev, ob odkritju sumljivega znamenja posvet z osebnim zdrav nikom • preprečiti nastanek sončnih opeklin • v primeru visokega UV indeksa uporabiti zaščitna ob lačila • uporaba zaščitnih krem na delih telesa, katere ne m oremo zaščititi z oblačili. Priporočene so tiste z SPF 30 ali več ter UVA in UVB zaščito. Nanašati jih je potrebno vsaki 2 uri, v primeru kop anja pa pogosteje. • poskrbite za ustrezen vnos vitamina D (200 IU, 5mcg , po 50 letu starosti 400 IU, 10mcg vit D dnevno) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 16/282 HVALA ! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 17/282 Tanja Mesti MAPK inAKT/PI3K signalne poti Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, Tr avers MD, et al. (2011) A Melanoma Molecular Diseas e Model. PLOS ONE 6(3): e18257. doi:10.1371/journal.pone.0018257 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371 /journal.pone.0018257 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 18/282 Primarni molekularni subtipi Sekundarni molekularni subtipi Molekularni ModelMelanoma S. J. Vidwans. “A melanoma moleculardiseasemodel,” P LoSONE, vol. 6, no. 3, ArticleID e18257, 2011 BRAF Signalna Pot Asciertoetal. JournalofTranslationalMedicine 2012, 1 0:85 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 19/282 BRAF testiranje v Sloveniji Obdobje: april 2013 –december2017(367bolnikov) Tip BRAF mutacije Obdobje: april 2013 –december2017(197 BRAF+bolnikov ) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 20/282 BRIM3: registracijska raziskava faze III pri bolnikih z metastatskim melanomom, s potrjeno mutacijo BRAF V600 OS –v podskupini BRAF V600E v raziskavi BRIM-3 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 21/282 OS –v podskupini BRAF V600K v raziskavi BRIM-3 coBRIM(GO28141): vemurafenib + kobimetinibv primerj avi s samostojnim zdravljenjem zvemurafenibompriBRAFV600- mutiranemmetastatskemmelanomu Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 22/282 coBRIM : PFS –analiza podskupin coBRIM : OS –analiza podskupin Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 23/282 OS –ni povezave med OS in biološkimi označevalci ob izhodišču (Ki67, pERK, pS6) COMBI-d: dizajn Presented by: Keith T. Flaherty, MD N = 947 screened Primary Endpoint: investigator-assessed PFS Secondary Endpoints: OS, overall response rate (ORR), duration of response, safety N = 423 • BRAF V600E/K • Unresectable stage IIIC/IV • Treatment naive • ECOG PS 0/1 • No brain metastases, unless: Treated Stable ≥ 12 weeks Stratification • BRAF -mutant (V600E vs K) • LDH (> ULN vs ≤ULN) Dabrafenib + trametinib 150 mg BID + 2 mg QD n = 211 Dabrafenib + placebo 150 mg BID + placebo QD n = 212 Pre-planned interim OS [95 events] Primary Analysis (PFS) [213 events] Aug 2013 Final Analysis (OS) [222 deaths] Jan 2015 BID, twice daily; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LDH, lactate dehydrogenase; QD, once daily; ULN, upper limit of normal. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 24/282 COMBI-d: Normalen LDH in < 3 metastatskih lokacij Presented by: Keith T. Flaherty, MD 96 93 77 65 56 45 36 2 0 76 72 62 52 46 41 35 4 0 D+Pbo D+T Number at risk Dabrafenib + Trametinib (n = 76) Dabrafenib + Placebo (n = 96) 3-y OS, 62% 3-y OS, 45% 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 Months From Randomization OS Probability 2-y OS, 68 % 2-y OS, 61% 6 12 30 18 24 36 42 48 96 64 41 25 16 5 3 0 76 56 39 34 28 25 19 0 D+Pbo D+T Number at risk 0 Months From Randomization 6 12 18 24 36 42 30 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3-y PFS, 15% 3-y PFS, 38% Dabrafenib + Trametinib (n = 76) Dabrafenib + Placebo (n = 96) PFS Probability OS PFS COMBI-d: Genomski podpis Presented by: Keith T. Flaherty, MD • Genomic landscape showed alterations in: ‒ Previously identified recurrently mutated melanoma genes (TP53, PTEN, CDKN2A, CTNNB1) ‒ MAPK-pathway inhibition resistance genes (MAP2K1, MAP2K2, NF1, MITF) 100 80 40 20 0 60 # Mutations/Mb 40 30 10 0 20 OS, months Censored Event BRAF BRAF-CNV TP53 PTEN PTEN-CNV CDKN2A CDK2A-CNV CDKN2B-CNV CDK4 ARID2 CTNNB1 DDX3X MET MAP2K1 NF1 PPP6C MAP2K2 NRAS FBXW7 MITF MITF-CNV WT1 TERT 100% 3% 17% 12% 2% 10% 13% 12% 9% 8% 8% 5% 5% 4% 4% 3% 3% 2% 2% 2% 5% 2% 2% LDH high LDH low Syn Missense Splice site Nonsense Frame shift In frame idel Other non syn Amplification Deletion BRAF V600K Dabrafenib + trametinib Dabrafenib + placebo Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 25/282 Presented by: Keith T. Flaherty, MD COMBI-d: CDKN2A delecija v Dabrafenib + Trametinib roki • CDKN2A mutation and deletion were significantly associated with poorer OS (P = 0.027 a ) and PFS (P < 0.001 a ) • Preclinical data suggest that combination with CDK4/6 inhibitors could be a beneficial strategy a Cox proportional hazards P value; +, censored. 0 6 12 30 42 18 24 36 0 12 18 30 42 48 6 24 36 PFS 45 WT Months From Randomization PFS Probability Mut 31 17 16 16 12 9 18 6 2 2 1 1 1 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 3-y PFS, 6% 3-y PFS, 27% CDKN2A WT (n = 45) CDKN2A Mut (n = 18) OS 45 WT Months From Randomization OS Probability Mut 41 34 26 25 23 7 0 18 15 9 6 4 4 24 4 2 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 3-y OS, 24% 3-y OS, 55% CDKN2A WT (n = 45) CDKN2A Mut (n = 18) 0 Number at risk Number at risk • Higher overall mutation rate a was associated with longer OS in the dabrafenib + trametinib arm (P = 0.06, b P = 0.01 c ) • No significant association with PFS was detected (P = 0.3) NRAS Kožni MM UV + 15 –20% NRAS Ø BRAF Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 26/282 Kaplan-Meier krivulje (A) Čas do progresa in (B) Celo tno preživetje ob imunoterapiji v prvem redu zdravlj ena za NRAS-mutirane in NRAS-nemutirane skupine NRAS/Imunoterapija Panel A shows an NRAS-mutant melanoma sample with strong ly positive expression (~50% of cells); Panel B show s a WT melanoma with <1% of cells with PDL1 expression. Pane l C shows the distribution of PD-L1 staining by geno type. Panel D shows number of samples evaluated by genotype and whether the y were positive for PD-L1 expression (≥5%) or negati ve (<5%). Johnson DB etal. CancerImmunolRes. 2015 Mar; 3(3): 28 8–295 Ekspresija PD-L1 glede na prisotnost BRAF, NRAS mut acij Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 27/282 NRAS/MEK162 zaviralec AsciertoPA etal. Lancet Oncol2013; 14: 249–56 cKit 3% MM: mukoznih akralnih kožni MM UV Ø Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 28/282 CarvajalRD etal. JAMA. 2011 Jun 8; 305(22): 2327–2334. Imatinib Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 29/282 marec 2018 Slikovne preiskave pri bolnikih z malignim melanomom asist dr. Maja Muš ič , spec. radiologije Oddelek za radiologijo, OI Slikovne preiskave pri MM 1. Preiskave pri zamejitvi bolezni 2. Slikovne metode pri sumu na progres 3. Sledenje , ocena uč inka terapije Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 30/282 !  Diagnostič na ekscizija pigmentne lezije z varnostnim robom 2- 5 mm + biosija varovalne bezgavke !  Radikalna ekscizija +/- disekcija bezgavč ne lož e Klinič no jasni MM Hoč evar in sod. Klinič na pot.. OI, 2010 Pomen UZ preiskave !  Zamejitev bolezni ob odkritju UZ preiskava primarne lezije UZ preiskava regionalne bezgavč ne lož e !  Follow – up !  Ponovitev bolezni Harland C.C. et all., Br J Dermatol, 2000. Binder M., et al., Eur J Cancer, 1997 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 31/282 4 mm 0.4 mm UZ izgled MM UZ – primarni MM  Primarni MM - prekrvavitev Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 32/282 UZ- primarni MM  ✤   UZ-preiskava primarne pigmentne lezije ne more nadomestiti klinič nega pregleda. ✤   Na UZ-preiskavo naj bodo napoteni le bolniki, ki imajo po dermoskopskem pregledu PKL, sumljivo za MM ✤   UZ-izmera debeline primarnega MM je objektivna metoda z visoko ponovljivostjo med različ nimi preiskovalci. ✤   Dermoskopija in UZ nista metodi, s katerima lahko vedno razlikujemo benigne pigmentne lezije od MM. Muš ič M; Pomen UZ preiskave…, Doktorska disert. 2010 UZ bezgavč ne lož e !  Neinvazivna metoda !  Relativno poceni !  Dostopna !  Izmerimo največ ji premer bezgavke !  Odvisna od izvajalca Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 33/282 Reaktivna bezgavka Roit: Immunology 2000 Benigna bezgavka D hilus D korteks oblika Vassallo P . Radiology 1992 D/ > 2 D/ < 2 Spremembe v bezgavkah Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 34/282 UZ- Benigna bezgavka  !  Razmerje dolž ina/ š irina > 2 !  Hiperehogen hilus !  Hilusni tip prekrvavitve p p Benigna bezgavka - UZ Hilusni tip prekrvavitve Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 35/282 Maligna bezgavka Maligna bezgavka reaktivna bezgavka lokalno zadebeljen korteks periferna prekrvavitev spremenjeno razmerje D/Š asimetrič en hilus Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 36/282 UZ- bezgavč na lož a  ✤   Obč utljivost UZ preiskave, da prepozna zasevke v VB je 24% 88% ✤   Pozitivna napovedna vrednost 45% ✤   Negativna napovedna vrednost 76% !  Obč utljivost UZ- TIAB, da v UZ spremenjeni bezgavki prepozna zasevek je 58% !  Specifi č nost 100% !  Pozitivna napovedna vrednost 100% !  Negativna napovedna vrednost 78% ✤ Obč utljivost UZ preiskave, da prepozna zasevke v VB je 24% 88% 88% ✤ Pozitivna napovedna vrednost 45% ✤ Negativna napovedna vrednost 76% ! Ob Obč utljivost UZ- TIAB, da v UZ utljivost UZ- TIAB, da v UZ spremenjeni bezgavki prepozna zasevek je 58% ! Specifi č nost 100% ! Pozitivna napovedna vrednost 100% ! Negativna napovedna vrednost 78% Ob utljivost UZ- TIAB, da v UZ 1.Slikovne preiskave za zamejitev MM STADIJ Preiskave za zamejitev bolezni stadij 0, IA IB, IIA, IIB zamejitvene preiskave niso potrebne rtg, UZ ( bezgavč ne lož e, trebuha), c.p opravimo samo ob simptomih II C ( MM > 4mm, N0) UZ bezgavč ne lož e in trebuha, rtg p.c. IIIA ( N1..) rtg p.c., UZ/ CT trebuha IIIB, C CT prsnega koš a + trebuha ali PET/CT IV ( brez mož ganskih zasevkov) CT prsnega koš a + trebuha ali PET/CT Hoč evar M, in sod : Smernice in klin. pot…., 2010 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 37/282 Pljuč a CT je superioren nad rtg.p.c. UZ preiskava trebuha - MM UZ – jetrne metastaze Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 38/282 UZ region. bezgavč ne lož e- follow up !  UZ preiskava regionalne bezgavč ne lož e je visoko obč utljiva !  Bolj obč utljiva od palpacije !  + TIAB : dokonč na dg !  Podaljš uje prež ivetje !  Različ na senzitivnost, specifi č nost Blum A., et al. Cancer 2000 Voit: Sem in Onc 2002 In-transit metastaza xxxxxxx xx xxxxxxx xx Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 39/282 Razsoj MM ✤   pljuč a ✤   jetra ✤   CŽ S ✤   skelet ✤   GI trakt ….. Ponovitev bolezni- CT CT- pljuč na metastaza MM najpogosteje zaseva v pljuč a Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 40/282 MM- plevra November 13 September 13 November 13 Razsoj mediastinum mediastinalne bezgavke in posledič na obstrukcija Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 41/282 Sindrom zgornje vene cave MM- progres v CŽŠ maj 2010 avgust 2010 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 42/282 ©2001 by Radiological Society of North America MM- mož ganske metastaze Metastaze v CŽ S 49-73% MM – ponovitev bolezni  20s, 50s 5min, 20min Dinamič ni MRI 5 5 5 2 2 2 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 43/282 Ponovitev bolezni - CT Metastaza L ingvinalno Ponovitev bolezni tromb v D iliak.veni Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 44/282 Zakaj potrebujemo kriterije za oceno odgovora (response evaluation) "  Ocena uč inka zdravljenja v klinič ni praksi "  Odgovor na zdravljenje "  Obdobje brez bolezni "  Č as do progresa "  …drugo ? "  Ocena uč inkovitosti zdravljenja "  Faza II. in III. Klinič nih š tudij "  Posamezen bolnik( zanesljivost, standardizacija) "  Primerjava prež ivetja RECIST - response evaluation criteria in solid tumors "  Za evaluacijo vedno ista slikovna preiskava "  Najbolj primeren CT (debelina reza > 5 mm) "  Uporaba i.v. KS (portalna faza), razen HCC in NET "  Meritve v aksialni ravnini, opis lege "  MR "  UZ ni primeren "  Tu markerji (v pomoč ) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 45/282 RECIST- osnovna preiskava •  5 lezij (vsota največ iih premerov) •  največ 2 /organ •  reproducibilnost ••• ••• ••• Tarč ne lezije •  opiš emo v izvidu Ne-tarč ne lezije Ocena odgovora na zdravljenje RECIST KRITERIJI POPOLN ODGOVOR (complete response) - CR vse tarč ne lezije so izginile vse bezgavke so preč no ≤ 10 mm REGRES zmanjš anje vsote maksimalnih premerov > 30 % PROGRES poveč anje vsote maksimalnih premerov > 20% Absolutno poveč anje > 5 mm Nastanek vsake nove lezije STAGNACIJA Spremembe ne zadošč ajo kriterijem za progres ali regres Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 46/282 Ocena odgovora na terapijo regres progres RECIST - regres pred po terapiji Pred th Po th Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 47/282 Odgovor na zdravljenje – biološ ko zdravilo  maj 2011 avgust 2011 M, 37 let Odgovor na zdravljenje –  biološ ka zdravila avgust 2011 oktober 2011 16 mm 12 mm 18 mm 12mm 26 mm 45 mm Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 48/282 Imunoterapija "  Povzroč i specifi č en imunski odgovor  "  S spremembo naravnega imun. odgovora "  487 p, z razsejanim melanomom, zdravljenih z ipilimumabom "  3 multicentrič ne š tudije faza II  "  4 različ ič ne vrste odgovora: "  Regres vseh lezij/ brez novih "  Stagnacija , z poč asnim zmanš evanjem "  Odgovor po zač etnem porastu lezij "  Zmanjš anje obstoječ ih lezij/ nastanek novih "  irRECIST (Nichino et all, 2014) Wolchok J., Clin Ca Res, 2009 Wolchok, Jur of Clin Ca Res, 2009 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 49/282 !"#$%&’()*+,)-.-()/0%1+- "  Razkorak med zač etkom aplikacije zdravila in č asom preiskave – rast tu v vmesnem  "  imunska reakcija na tu mikro okolje "  T-celič na infiltracija:  ✤   Pseudoprogres ✤   Detekcija novih, predhodno okultnih lezij Henze J., Curr Radiol Rep, 2016 ✤   !"#$%&’ ! RECIST ! irRECIST Nova lezija  Vedno progres  Premer lezije dodamo k vsoti (do 5 lezij- celokupno breme) 2 leziji/organ)  Vse nove lezije se označ ijo kot ne-tarč ne lezije Progres > 20% porast vsote vseh lezij Vsaka nova lezija >20% porast TMTB Potrditi po >4 tednih Klinič no progres Henze J., Curr Radiol Rep, 2016 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 50/282 HVALA ZA POZORNOST Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 51/282 VLOGA PATOLOGA V DIAGNOSTIKI MELANOMA Boštjan Luzar Inštitut za patologijo Medicinska fakulteta Ljubljnana Slove nija VLOGA PATOLOGA V DIAGNOSTIKI MELANOMA -PREGLED PREDAVANJA- ZAKAJ JE HISTOLOŠKA ANALIZA MELANOCITNIH LEZIJ LAHKO PROBLEMATIČNA HISTOLOŠKI KRITERIJI ZA MELANOM HISTOLOŠKE RAZLIČICE MELANOMA STANDARDIZIRANI HISTOLOŠKI IZVID Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 52/282 Nekaj dejstev o melanocitnihlezijah • 15% vseh medicinsko-pravnih zahtevkov • Napačna diagnoza patologa • Dezmoplastični/nevrotropni melanom • Nevoidni melanom • Spizoidni melanom Maligna lezija, opredeljena kot benigna • Rekurentni melanocitni nevus • Pagetoidni Spitz nevus • Spitz nevus (izven obdobja adolescence) Benigna lezija, opredeljena kot maligna Melanocitne spremembe lahko ustrezno in zanesljivo opredelimo ( 95%) Melanocitni nevus Melanom Zanesljiva diagnoza občasno problematična (do 5%) Atipični Spitz tumor Atipični blue nevus Natančna histološka diagnoza izjemoma ni mogoča Melanocitna lezija nejasnega malignega potenciala Nekaj dejstev o melanocitnihlezijah Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 53/282 SPEKTER SPITZOIDNIH LEZIJ SPITZ NEVUS ATIPIČNI SPITZ TUMOR SPITZOIDNI MELANOM Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 54/282 GERAMI ET AL AM J SURG PATHOL 2014; 38: 934 ATYPICAL SPITZ TUMOR -Konceptualni problem - 13 EKSPERTOV 75 ‘ATIPIČNIH’ SPITZ TUMORJEV MELANOM/ NI MELANOM KAPA=0,3 (zelo slabo) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 55/282 UPS! I DID IT, AGAIN! PAGETOIDNA PROLIFERACIJA PORABA EPIDERMISA MATURACIJA LIMFATIČNI AGREGATI NIMAJO NAPOVEDNE VREDNOSTI Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 56/282 ATIPIČNI SPITZ TUMOR ? ? ? * ATIPIČNI SPITZ NEVUS JE GENETSKO HETEROGENA SKUPINA MELANOCITNIH PROLIFERACIJ ! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 57/282 FANTEK, STAR 2 LETI, 1 MESEC Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 58/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 59/282 p16 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 60/282 HOMOZIGOTNA DELECIJA 9p21 OMOGOČA RAZLIKOVANJE MED SPITZOIDNIM MELANOMOM IN SPITZOIDNIMI PROLIFERACIJAMI Z BENIGNIM POTEKOM Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 61/282 Yazdanet al. Am J SurgPathol 2014; 38: 638-645. ATIPIČNI SPITZ TUMOR KLINIČNIPOTEK HETEROZIGOTNA DELECIJA 9p21 (N=16) HOMOZIGOTNA DELECIJA 9p21 (N=22) BREZ BOLEZNI 75% 23% BREZBOLEZNI & NEG SENTINEL BEZG. 6% 27% BREZ BOLEZNI & POZ SENTINEL BEZG. 19% 9% PREKO SENTINEL BEZG. 0 22% ODDALJENI ZASEVKI 0 9% SMRT 0 9% ATIPIČNI SPITZ TUMOR ? ? ? Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 62/282 ATIPIČNI SPITZ TUMOR DELECIJA 9p21 ? ? WIESNERJEV NEVUS (BAP-om ) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 63/282 WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS DVE NEODVISNI DRUŽINI 1. MULTIPLE KOŽNE SPREMEMBE 2. EPITELIOIDNA SPITZOIDNA MORFOLOGIJA 3. DRUGA DEKADA ŽIVLJENJA 4. POVEČANO TVEGANJE ZA MELANOM: KOŽA, OČESNO OZADJE Wiesner T et al. Nat Genet 2011; 43: 1018-1021. M, 22 LET SKALP Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 64/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 65/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 66/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 67/282 Ki-67 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 68/282 BAP1 BRAF Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 69/282 WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS AUTOSOMNO DOMINANTNO DEDOVANJE ‘Germline’ BAP1 MUTACIJE BRAF MUTACIJE 37 Wiesner T et al. Nat Genet 2011; 43: 1018-1021. WIESNERJEV MELAOCITNI NEVUS -Molekularna genetika - • Mutacija BAP1 gena – izguba ekspresije BAP1 proteina • Mutacija BRAF gena – BRAF V600E Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 70/282 WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS WIESNERJEV NEVUS FAMILIARNO POJAVLJANJE SPORADIČNI 39 Wiesner T et al. Am J Surg Pathol 2012; 36: 818-830 . MELANOCITNI IN OSTALI TUMORJI Z MUTACIJO BAP1 • MELANOM OČESNEGA OZADJA 50% • MEZOTELIOM (PERITONEJ>PLEVRA) 20% • KUTANI MELANOM 5% • KARCINOM LEDVICE, SVETLOCELIČNI 8% • MENINGIOM • ADENOKARCINOM PLJUČ Wiesner T et al. J Clin Oncol 2012; 30: 337-340. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 71/282 ATIPIČNI SPITZ TUMOR DELECIJA 9p21 WIESNERJEV NEVUS ? ATIPIČNI SPITZ TUMOR DELECIJA 9p21 WIESNERJEV NEVUS NRAS MUTACIJE ALK FUZIJA ??? Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 72/282 ATIPIČNI SPITZ TUMOR NAJPOGOSTEJŠI VZROKI NEUSTREZNIH DIAGNOZ Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 73/282 Neustrezen vzorec za histološko preiskavo Neustrezni klinični podatki Pomanjkanje izkušenj patologa Subjektivnost histoloških parametrov za oceno melanocitnih sprememb Najpogostejši vzroki neustreznih diagnoz NEUSTREZEN VZOREC Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 74/282 MELANOCITNE LEZIJE NE BEREJO USTREZNIH UČBENIKOV!!! DELNE EKSCIZIJA/BIOPSIJA • Ne omogočijo natančne ocene celotne lezije in zvečujejomožnost napačne interpretacije!!! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 75/282 KLINIČNI PODATKI • LOKALIZACIJA • STAROST • ANAMNEZA • koliko časa • kako hitro • predhodni posegi • ... KLINIČNI PODATKI Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 76/282 Spitznevus / Spitzoidnimelanom 5 let 68 let ZAKAJ JE POMEMBNA STAROST BOLNIKA? 15 let 55 let Melanom Rekurentninevus ZAKAJ JE POMEMBEN PODATEK O PREDHODNEM POSEGU? Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 77/282 ZAKAJ JE POMEMBEN PODATEK O LOKALIZACIJI? 54 21-letna nosečnica Kl. dg: melanom! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 78/282 55 56 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 79/282 57 58 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 80/282 59 60 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 81/282 61 62 21-letna nosečnica Kl. dg: melanom! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 82/282 MELANOCITNI NEVUS VULVE Melanocitninevusina posebnih mestih Arhitekturne in citološke posebnosti, ki na običajnih mestih niso prisotne! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 83/282 Klinični podatki so KLJUČNI za ustrezno vrednotenje histoškihvzorcev MELANOM Koža (90%) Sluznice Oko Leptome ninge Mehka tkiva Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 84/282 Melanom praviloma vznikne znotraj epidermisa. Primarni intradermalni melanomi so izjemno redki Histološki kriteriji za melanom Arhitekturni Citološki Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 85/282 Nesimetričnost Neostra omejenost Neenakomerno velika gnezda Tanek epidermis Posamezni melanociti Lentiginozna rast Pagetoidna rast Atipični melanociti Veliki nukleoli Nesimetričnost Odsotnost zorenja Neenakomerno razporejen pigment Pigment v globini Prisotnost mitoz Atipični melanociti Veliki nukleoli Histološke različice melanoma Nevoidni melanom Spitzoidni melanom Dezmoplastični / nevrotropni melanom Pigment sintetizirajoči melanom Blue-nevus-u podoben melanom Pečatnocelični melanom Rabdoidni melanom Melanom, ki tvori rozete .... Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 86/282 Histološke različice melanoma Nevoidni melanom Spitzoidni melanom Dezmoplastični/ nevrotropnimelanom Pigment sintetizirajoči melanom Blue-nevus-u podoben melanom Pečatnocelični melanom Rabdoidni melanom Melanom, ki tvori rozete .... Desmoplastičnimelanom • Starejši (60 let in več) • M:Ž=2:1 • Soncu izpostavljena koža predela glave in vratu • Ulceriraneritematozenplak, vozlič • Pogosto amelanotičen Klinična diagnoza pogosto neznačilna! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 87/282 Cancer 1971; 28: 914-936 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 88/282 Velik delež dezmoplastičnih melanomov nima epidermalne melanocitne komponente Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 89/282 Uporabni histološki parameter: Limfatični agregati oziroma folikli so pogosto prisotni na obrobju lezije Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 90/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 91/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 92/282 Desmoplastic melanoma: čisti vs. mešani • čisti • >90% dezmoplazije • mešani • 10-90% dezmoplazije Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 93/282 George et al. J Cutan Pathol 2009; 36: 425-432. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 94/282 Katere podatke vsebuje histopatološki izvid pri melanomu? Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 95/282 Koža, lokacija: Melanom • Nivo in globina invazije − Clark − Breslow • Radialna rast • Vertikalna rast • Mitoze • Ulceracija • Pigmentacija • Limfocitna infiltracija • Regresija • Spremljajoč melanocitni nevus • Vaskularnainvazija • Satelitski infiltrati • Kirurški robovi • Koža zunaj tumorja NEODVISNI HISTOLOŠKI NAPOVEDNI DEJAVNIKI •DEBELINA INVAZIJE (BRESLOW) •ULCERACIJA •MITOZE V INVAZIVNI KOMPONENTI Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 96/282 Debelina melanoma (Breslow) Najpomembnejši neodvisni napovedni dejavnik Osnova za določanje stadija T Merimo v milimetrih, na eno decimalno mesto • od zgornjega dela granularnega sloja do naglobje leže čega malignega melanocita • od dna ulceracije do najglobje ležečega malignega mel anocita Princip merjenja: Število mitoz (za melanome v vertikalni fazi rasti) • Število na 1 mm 2 • Zelo pomemben neodvisni napovedni dejavnik Azzola MF et al, 2003 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 97/282 ULCERACIJA •ODSOTNOST EPIDERMISA NAD TUMORJEM 2017 AJCC, 8 izdaja • T1a ≤ 0.8 mm, brez ulceracije • T1b ≤ 0.8 mm, z ulceracijo 0.8-1.0 mm, z/brez ulceracijo Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 98/282 Pogostost melanoma v Sloveniji narašča Nujnost usklajenega delovanja Referenčni centri Pomen patologa Postavitev pravilne diagnoze Opredeliti napovedne dejavnike SKLEPI Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 99/282 Maligni melanom – kirurško zdravljenje Marko Hoč evar Onkološki inštitut Zdravljenje raka Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 100/282 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Primarna lezija • Ekscizijska biopsija – Varnostni rob 2-5 mm • Incizijska biopsija/punch biopsija – Celotna debelina najbolj suspektnega dela • Ablacija nohta (subungualni melanom) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 101/282 Primarna lezija - histologija • Benigno • In situ melanom • Invazivni melanom 2-5 mm ≥ 1 cm } Primarna lezija - radikalna ekscizija – Veronesi U N Engl J Med. 1988 ;318(18):1159-62. • <2 mm 1-3 cm – Balch CM Ann Surg Oncol. 2001 ;8(2):101-8. • 1-4 mm 2-4 cm – Ringborg U Cancer. 1996 ;77(9):1809-14. • 0,8-2 mm 2-5 cm – Thomas JM N Engl J Med. 2004 ;350(8):757-66. • > 2 mm 1-3 cm – Haigh PI Can J Surg. 2003 Dec; 46(6): 419-26. – Zitelli JA J Am Acad Dermatol. 1997 ;37(3):422-9. • Več ina <1,5 mm – 6 mm (83%) – 9 mm (95%) – 12 mm (97%) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 102/282 Primarna lezija - radikalna ekscizija • Melanom in situ 5 mm • Melanom < 1 mm 1 cm • Melanom 1-4 mm 1-2 cm • Melanom > 4 mm ≥ 2 cm Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 103/282 Melanom – regionalne metastaze • Najpomembnejši prognostič ni dejavnik • 65% bolnikov → sistemski razsoj Shaw HM. Pathology 1985; 17: 271-274 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 104/282 Regionalne metastaze TNM N1 1 bezgavka a:klinič no okultna metastaza b:klinič no odkrita metastaza c:in transit metastaza, mikrosatelit/satelit N2 2-3 bezgavke a:klinič no okultne metastaze b:klinič no odkrite metastaze c:okultne/klinič no odkrite metastaze v 1 bezgavki + in transit metastaza, mikrosatelit/satelit N3 ≥ 4 a:klinič no okultne metastaze b:klinič no odkrite metastaze ali zrašč ene bezgavke c:okultne/klinič no odkrite metastaze v ≥ 2 bezgavkah ali zrašč ene bezgavke + in transit metastaza mikrosatelit/satelit Regionalne metastaze Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 105/282 Regionalne metastaze Regionalne metastaze Klinič no ugotovljene • Radikalna limfadenektomija – En-block odstranitev celotne bezgavč ne lože Klinič no okultne • SLNB (biopsija sentinel bezgavke) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 106/282 Radikalna limfadenektomija • Vrat (≥ 15LN) • Aksila (≥ 10LN) • Ingvine (≥ 5LN) Vratna limfadenektomija Kompletna • RND • mRND – I (XI.nerve) – II (XI. nerve, SCM) – III (XI.nerve, SCM, jugular vein) Selektivna O’Brien CJ. Head&Neck 1995; 17: 232-241. Shah JP. Am J Surg 1991; 162: 320-323. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 107/282 Vratna limfadenektomija • Nivoji I-III • Nivoja V, V Aksilarna limfadenektomija • Kompletna – Nivoji I-III Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 108/282 Ingvinalna limfadenektomija • Superficialna (ingvinalna ) • Globoka (ingvinoiliakalna) Biopsija sentinel bezgavke • Nuklearna medicina • Kirurgija • Patologija • Bolnik Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 109/282 Biopsija sentinel bezgavke Nuklearna medicina limfoscintigrafija Biopsija sentinel bezgavke kirurgija Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 110/282 Biopsija sentinel bezgavke patologija serijsko rezanje imunohistokemija RT-PCR Biopsija sentinel bezgavke Bolnik individualnipristop minimalnoinvaziven ↑ histopatologška občutljivost Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 111/282 Biopsija sentinel bezgavke • Verjetnost regionalnih metastaz ≥ 10% – (T1b melanomi)? – ≥ T2 melanomi • Prednosti • najpomembnejša prognostič na informacija • najnatanč nejša zamejitev bolezni • Neželjene posledice • 5-10% možnost infekta, seroma, limfedema, • krvavitve, tromboze, zapleti splošne anestezije Pozitivna biopsija sentinel bezgavke • Kompletna radikalna limfadenektomija • Aktivno spremljanje – UZ regionalnih bezgavk na 3-12 mesecev • Prednosti – najpomembnejša prognostič na informacija – ↓ regionalnih ponovitev • Neželjene posledice – Limfedem! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 112/282 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze In transit metastaze • Multifokalne kožne ali podkožne metastaze, ki se širijo po limfatič nem sistemu med mestom primarnega tumorja in regionalno bezgavč no ložo Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 113/282 In transit metastaze • ↓ število majhnih in-transit metastaz (< 5) – kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom • številne in/ali velike in-transit metastaz na udih – Isolated limb perfusion (ILP) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF • EKC (perfuzor, oksigenator) • transfuzija – Isolated limb infusion (ILI) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan, D actinomicin • Interventni radiolog • Ni transfuzije Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 114/282 Metastazektomija • Solitarne metastaze – CŽS – pljuč a – jetra – vranica – mehka tkiva • Ileus Zaključ ki • Kirurgija je osnovno in najpomembnejše zdravljenje melanoma • Edini kurativen nač in zdravljenja • Omogoč i uporabo specifič nih zdravil, ki so sistemsko preveč toksič na za klinič no uporabo Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 115/282 Adjuvantno zdravljenje Prof.dr.Janja Ocvirk, dr.med. ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE • Je dodatno zdravljenje po uspešni operaciji z namenom, da bi povečali možnost ozdravitve. Uporabljamo ga, ko obstaja veliko tveganje za metastatsko bolezen, vendar brez evidentnih znakov metastaz. Adjuvantno zdravljenje je lahko kemoterapija, radioterapija, hormonska ali biološka terapija. • Pri bolnikih z melanomom uporabljamo biološko terapijo in radioterapijo. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 116/282 Cilji adjuvantne terapije in morebitni cilji adjuvantnih preskušanj • Izboljšanje OS? Težko ga je prikazati Potencial za ozdravljenje • Izboljšanj RFS? Pacientom je pomemben čas brez bolezni "Most" za boljše zdravljenje OS = celokupno preživetje; RFS = preživetje brez po novitve. Prilagojeno po Lorigan P. Predstavljen na ASCO 2016 Kdo potrebuje adjuvantno zdarvljenje? Stage I/II Melanoma Stage III Melanoma Years 0 2.5 7.5 12.5 17.520.0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Proportion of Survival Rate 15.0 10.0 5.0 IA (n = 9452) IB (n = 8918) IIA (n = 4644) IIB (n = 3228) IIC (n = 1397) Years 0 2.5 7.5 12.5 17.520.0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Proportion of Survival Rate 15.0 10.0 5.0 IIIA (n = 1196) IIIB (n = 1391) IIIC (n = 720) High-risk patients: higher recurrence rate and relatively poor survival Adapted from Balch CM et al. J Clin Oncol. 2009;27:6199-6206. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 117/282 Opcije adjuvantnega zdravljenja 1-4 IFN = interferon; LN = lymph node; mets = metastases; PEG = pegylated. 1. Garbe C et al. Eur J Cancer. 2016;63:201-217. 2. NCCN Guidelines ® : Melanoma. Version 3.2016. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/melanoma.pdf. Accessed September 2016. 3. McArthur GA. J Clin Oncol. 2014;32:171-173. 4. Eggermont AM et al. New Engl J Med 2016 Oct 7. IFN-α High-dose IFN-α (preferred in USA) Low-dose IFN-α (preferred in EU) PEG–IFN-α • Some RFS improvement • Marginal OS improvement • Toxicity concerns Ipilimumab (10 mg/kg) -approved for patients with LN mets > 1 mm • RFS improvement • OS improvement • Toxicity concerns Clinical Trial Observation Adjuvantni IFN-α – Kaj vemo? Mocellin S et al, J Natl Cancer Inst. 2010;102:493-501. HR LL UL SE Patien ts Events (IFN/Contr ol) NCCTG (Creagan, 1995) 0.90 0.64 1.25 0.17 264 68/72 F1684 (Kirkwood, 1996) 0.73 0.54 0.99 0.15 287 81/90 FCGM (Grob, 1998) 0.70 0.49 0.98 0.17 499 59/76 E1690 (Kirkwood, 2000) 0.98 0.76 1.24 0.12 642 194/186 SMG (Cameron, 2001) 0.86 0.54 1.35 0.23 96 31/36 E1694 (Kirkwood, 2001) 0.72 0.52 0.99 0.16 880 52/81 WHO (Cascinelli, 2001) 0.95 0.76 1.20 0.12 444 146/138 UKCCCR (Hancock, 2004) 0.94 0.74 1.17 0.12 674 151/156 EORTC18871 (Kleeberg, 2004) 0.98 0.77 1.23 0.12 484 137/202 EORTC18952 (Eggermont, 2005) 0.91 0.76 1.07 0.09 1388 534/292 DeCOG (Garbe, 2008) 0.62 0.44 0.86 0.17 296 65/88 EORTC18991 (Eggermont, 2008) 1.00 0.84 1.18 0.09 1256 256/257 0.89 0.83 0.98 0.04 OS Hazard Ratios 0.5 2 1 Favors IFN Favors Control Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 118/282 RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE za IFN • Kardiovaskularne bolezni • Pulmonarne bolezni • Jetrna disfunkcija • Metabolne bolezni • Psihiatrična stanja • Slabo nadzorovana sladkorna bolezen • Nepravilnosti delovanja ščitnice • Autoimune bolezni NAJPOGOSTEJŠI NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA z IFN- α2b Simptomi Znaki Fatigue Neutopenija/ Mialgija AST/ALT Glavobol Gripozni Alopecija TT sindrom Mrzlica Nausea/Vomiting Diareja Spr. volje/depresija Anoreksija Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 119/282 Obvladovanje neželenih učinkov • Uporaba paracetamola, antiemetikov • Dobra hidracija • Nesteroidni antirevmatiki pri glavobolu in mialgiji • Pomen prehrane in prehranjevanja • Zgodnja detekcija depresije • Pravilne nega suhe kože Eggermont AM et al. New Engl J Med 2016 Oct 7. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 120/282 Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete r esection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a ra ndomised, double-blind, phase 3 trial (Eggerrmont AMM, et al, Lancet Oncol 2015; 16: 522–30)- 1 Eggerrmont AMM, et al, Lancet Oncol 2015; 16: 522–30)- 2 Eggerrmont AMM, et al, Lancet Oncol 2015; 16: 522–30)- 2 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 121/282 Eggerrmont AMM, et al, Lancet Oncol 2015; 16: 522–30)- 2 OS Eggermont AM et al. Presented at ESMO 2016; abstract LBA 3070. P a tie n ts A liv e (% ) a Stratified by stage provided at randomization. Ipilimumab Placebo Deaths/patients 162/475 214/476 HR (95.1% CI) a 0.72 (0.58, 0.88) Log-rank P value a 0.001 65% 54% Y ears 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 O N Num ber of patients at risk 162 475 431 369 325 290 199 62 4 214 476 413 348 297 273 178 58 8 Ipilim um ab Placebo Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 122/282 OS: Forrest Plot Eggermont AM et al. Presented at ESMO 2016; abstract LBA 3070. Adjuvantni ipilimumab v primerjavi s placebom po po polni resekciji visoko rizičnega melanoma stadija III (EO RTC 18071): randomizirano, dvojno slepoto preiskušanje 3. faze (Eggerrmont AMM, et al, Lancet Oncol 2015; 16: 522-30) - 1 • 951 bolnikov, pri katerih je bila opravljena popoln a resekcija kožnega melanoma stadija III (brez metastaze brez l imfnih vozlov ≤ 1 mm ali samo v tranzitnih metastazah), stadij IIIA / IIIB / IIIC (42% ulceriranih primarnih in 58% makroskopskih bezgavk) , stratificiran po stadiju in regiji, od 1: 1 do 10 mg / kg (n = 47 5) ali PBO (n = 476) q3w za 4 odmerke, nato vsake 3 mesece do tri leta d o zaključka, ponovitve bolezni ali nesprejemljivega toksičnosti. Primarni cilj je bil RFS, sekundarni cilji vključujejo DFS, OS in varnos t. Median FU 2,74 let Mediana RFS: ipilimumab vs placebo: 26,1 meseca vs 17,1 meseca (HR 0,75; 95% CI 0,64-0,90; p = 0,0013) 3-letni RFS: ipilimumab vs placebo: 46,55 vs 34,8% Toksičnost G3-G4: prebavila (16% vs 4%), jetrna (11 % vs <1%), endokrine (8% vs 0%) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 123/282 Patients with an RFS event Ipilimumab (n = 264) Placebo (n = 323) Any antitumoral therapy 73.5 77.4 Chemotherapy 15.2 16.1 Radiotherapy 7.2 5.9 Surgery 15.5 9.6 Chemoradiotherapy 0.4 1.2 Other 12.5 11.1 Ipilimumab 9.1 23.5 Anti–PD-1 agent 9.1 9.3 BRAF inhibitor 23.9 27.2 a Patients could receive more than 1 subsequent antitumoral therapy. Eggermont AM et al. Presented at ESMO 2016; abstract LBA 3070. Zdravljenej po relapsu (%) a OS po ponovitvi bolezni je bil podoben Eggermont AM et al. Presented at ESMO 2016; abstract LBA 3070. P a tie n ts A liv e (% ) a Stratified by stage provided at randomization. Ipilimumab Placebo Deaths/patients 162/264 214/323 HR (95% CI) a 0.89 (0.72, 1.09) Median OS, months (95% CI) 23.3 (18.9, 27.9) 22.8 (17.1, 25.8) Y ears 0 1 2 3 4 5 6 7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 O N Num ber of patients at risk 162 264 179 1 14 77 56 21 6 214 323 205 140 96 56 25 8 Ipilim um ab Placebo Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 124/282 • Učinkovitost ipilimumaba 10 mg / kg vs placebo • Podaljšani OS, DMFS in RFS 28-odstotno zmanjšanje tveganja smrti; 24-odstotno zmanjšanje tveganja za DMFS in RFS • Povečane 5-letne vrdnosti OS: 65% vs 54%; DMFS: 48% proti 39%; RFS: 41% proti 30% Varnostni rezultati kažejo pomembno stopnjo AE, pov ezano z imunskim sistemom Trenutno je adjuvant ipilimumab pomembna možnost zdravljenja pri bolnikih z visokim tveganjem stopnj e III melanom Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 125/282 BID, twice daily; DMFS, distant metastasis–free sur vival; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FF R, freedom from relapse; OS, overall survival; QD, once daily; RFS, relapse-free survival. a Or until disease recurrence, death, unacceptable to xicity, or withdrawal of consent; b Patients were followed for disease recurrence until the first recurrence and thereafter for survival; c The study will be considered complete and final OS analysis will occur when ≈ 70% of randomized patien ts have died or are lost to follow-up; d New primary melanoma considered as an event. Combi-AD: Study design Key eligibility criteria • Completely resected, high-risk stage IIIA (lymph node metastasis > 1 mm), IIIB, or IIIC cutaneous melanoma • BRAF V600E/K mutation • Surgically free of disease ≤ 12 weeks before randomization • ECOG performance status 0 or 1 • No prior radiotherapy or systemic therapy R A N D O M I Z A T I O N Stratification • BRAF mutation status (V600E, V600K) • Disease stage (IIIA, IIIB, IIIC) 1:1 Dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD (n = 438) 2 matched placebos (n = 432) Treatment: 12 months a Follow-up b until end of study c •Primary endpoint: RFS d •Secondary endpoints: OS, DMFS, FFR, safety N = 870 Hauschild A, presented at ESMO 2017 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 126/282 438 413 405 392 382 373 355 336 325 299 282 276 263 257 233 202 194 147 116 110 66 52 42 19 7 2 0 432 387 322 280 263 243 219 203 198 185 178 175 168 166 158 141 138 106 87 86 50 33 30 9 3 0 0 Months From Randomization Dabrafenib plus trametinib Placebo No. at Risk 0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Proportion Alive and Relapse Free 1 y, 88% 2 y, 67% 3 y, 58% 1 y, 56% 2 y, 44% 3 y, 39% NR, not reached. Group Events, n (%) Median (95% CI), mo HR (95% CI) Dabrafenib plus trametinib 166 (38) NR (44.5-NR) 0.47 (0.39- 0.58); P <.001 Placebo 248 (57) 16.6 (12.7-22.1) P = .0000000000000153 Relapse-free survival (primary endpoint) Long GV, NEJM 2017 Macrometastasis and no ulceration (n = 201) Micrometastasis and no ulceration (n = 165) 0.01 1.00 0.10 0.51 0.37 0.52 0.51 0.33 0.43 0.49 0.43 0.44 10.00 HR Favors Dabrafenib Plus Trametinib Favors Placebo V600K (n = 78) V600E (n = 792) Male (n = 482) Female (n = 388) < 65 years (n = 712) ≥ 65 years (n = 158) Disease stage IIIA (n = 154) Disease stage IIIB (n = 356) Disease stage IIIC (n = 347) Micrometastasis (n = 309) Macrometastasis (n = 319) Macrometastasis and ulceration (n = 116) Micrometastasis and ulceration (n = 143) 1 Nodal metastatic mass (n = 360) 2–3 Nodal metastatic masses (n = 308) ≥ 4 Nodal metastatic masses (n = 145) 0.45 0.50 0.44 0.38 0.51 0.55 0.43 0.48 0.54 Relapse-free survival by Subgroup Relapse-free survival by Subgroup Long GV, NEJM 2017 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 127/282 438 413 405 392 382 373 355 336 325 299 282 276 263 257 233 202 194 147 116 110 66 52 42 19 7 2 0 432 387 322 280 263 243 219 203 198 185 178 175 168 166 158 141 138 106 87 86 50 33 30 9 3 0 0 Proportion With Freedom From Relapse Dabrafenib plus trametinib Placebo No. at Risk 3 y, 59% 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Months From Randomization 1 y, 88% 2 y, 67% 1 y, 56% 2 y, 44% 3 y, 39% Group Events, n (%) Median (95% CI), mo HR (95% CI) Dabrafenib plus trametinib 165 (38) NR (44.5-NR) 0.47 (0.39- 0.57); nominal P <.001 Placebo 247 (57) 16.6 (12.7-22.3) Freedom from relapse 438 426 416 414 408 401 395 387 381 376 370 366 362 352 328 301 291 233 180 164 105 82 67 28 12 5 0 432 425 415 410 401 386 378 362 346 337 328 323 308 303 284 269 252 202 164 152 94 64 51 17 7 1 0 0 0 0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Proportion Alive 1 y, 97% 2 y, 91% 3 y, 86% 1 y, 94% 2 y, 83% 3 y, 77% a Prespecified significance boundary ( P = .000019). Months From Randomization Group Events, n (%) Median (95% CI), mo HR (95% CI) Dabrafenib plus trametinib 60 (14) NR (NR-NR) 0.57 (0.42- 0.79); P =.0006 a Placebo 93 (22) NR (NR-NR) Dabrafenib plus trametinib Placebo No. at Risk Overall survival (first interim analysis) Hauschild A, presented at ESMO 2017 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 128/282 AE, adverse event; SAE, serious adverse event. a Most common AEs leading to treatment discontinuatio n in the dabrafenib plus trametinib arm were pyrexi a (9%) and chills (4%). Safety summary AE Category, n (%) Dabrafenib Plus Trametinib (n = 435) Placebo (n= 432) AnyAE 422 (97) 380 (88) AEsrelated to study treatment 398 (91) 272 (63) Any grade3/4 AE 180 (41) 61 (14) Any SAE 155 (36) 44 (10) SAEs relatedto study treatment 117 (27) 17 (4) Fatal AEs related to study drug 0 0 AEs leading to dose interruption 289 (66) 65 (15) AEs leading to dose reduction 167 (38) 11 (3) AEs leading to treatment discontinuation a 114 (26) 12 (3) Hauschild A, presented at ESMO 2017 Common adverse events Dabrafenib Plus Trametinib (n = 435) Placebo (n= 432) AEs, n (%) All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 Any AE(> 20% with dabrafenib plus trametinib) a 422 (97) 180 (41) 380 (88) 61 (14) Pyrexia 273 (63) 23 (5) 47 (11) 2 (< 1) Fatigue 204 (47) 19 (4) 122 (28) 1 (< 1) Nausea 172 (40) 4 (1) 88 (20) 0 Headache 170 (39) 6 (1) 102 (24) 0 Chills 161 (37) 6 (1) 19 (4) 0 Diarrhoea 144 (33) 4 (1) 65 (15) 1 (< 1) Vomiting 122 (28) 4 (1) 43 (10) 0 Arthralgia 120 (28) 4 (1) 61 (14) 0 Rash 106 (24) 0 47 (11) 1 (< 1) a Eleven patients (3%) in the treatment arm and 10 pa tients (2%) in the placebo arm had new primary mela nomas; 8 (2%) and 7 (2%),respectively, had cutaneou s squamous cell carcinoma/keratoacanthoma; 19 (4%) an d 14 (3%), respectively, had basal cell carcinoma; and 10 (2%) and 4 (1%),respectively, had noncutaneo us malignancies. Hauschild A, presented at ESMO 2017 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 129/282 • Prva randomizirana študija kombinacija BRAF in MEK inhibitorjev v adjuvantnem zdr. Melanoma • Dabrafenib plus trametinib je pomembno zmanjšal tveganje ponovitve bolezni v primerjavi s placebom pri bolnikih z reseciranim melanomom z BRAF V600E / K mutiranim, stadija III (RFS HR, 0,47 [95% IZ, 0,39-0,58], P <.001) • Ocenjene 1-, 2- in 3-letne stopnje RFS z dabrafenibom in trametinibom so bile 88%, 67% in 58% Long GV, NEJM 2017 • Poleg RFS je bil dokazano tudi izboljšanje OS z dabrafenibom in trametinibom (HR, 0,57 [95% IZ, 0,42-0,79]) • Dabrafenib plus trametinib bo nova možnost adjuvantnega zdravljenja za bolnike z BRAF V600-mutiranimi melanomi, ko bo uvrščeno na listo zdravil Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 130/282 Slovenska priporočila • Prenova slovenskih priporočil – temelji na mednarodnih priporočilih • predstavitev kasneje v programu Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 131/282 Učinkovito zdravljenje je mogoče le z: • Edukacijo bolnikov, podporo, motivacijo • Sodelovanje bolnikov večja dobrobit zdravljenja • Zaupanje Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 132/282 ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE MALIGNEGA MELANOMAZ IFN- α2BIN OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV PRIKAZ KLINIČNEGAPRIMERA 14.ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA, 9.MAREC 2018 J A S N A K . A R B E I T E R , D R . M E D . , N E Ž K A H R I B E R N I K , D R . M E D . , A S I S T. D R . M A R T I N A R E B E R Š E K , D R . M E D . S E K TO R I N T E R N I S T I Č N E O N KO L O G I J E O N KO L O Š K I I N Š T I T U T L J U B L J A N A KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER – – – –ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM 45 45 45 45 –– – – letna bolnica, st. po op. melanoma kože desno letna bolnica, st. po op. melanoma kože desno letna bolnica, st. po op. melanoma kože desno letna bolnica, st. po op. melanoma kože desno lumbaln o lumbalnolumbalnolumbalno 2/2013 operacija, 2/2013 operacija, 2/2013 operacija, 2/2013 operacija, 4/2013 4/2013 4/2013 4/2013 reekscizija reekscizijareekscizijareekscizijain biopsija varovalne bezgavke (oboje ne gativno) in biopsija varovalne bezgavke (oboje negativno) in biopsija varovalne bezgavke (oboje negativno) in biopsija varovalne bezgavke (oboje negativno) primarno primarno primarno primarno stadij stadij stadij stadij IIB IIB IIBIIB Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 133/282 KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER – – – –ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM 5/2013 5/2013 5/2013 5/2013 začetek aplikacij začetek aplikacij začetek aplikacij začetek aplikacij IFN IFN IFN IFN- -- -α α α α2b 2b 2b2bv visokih v visokih v visokih v visokih odmerkih i.v. odmerkih i.v. odmerkih i.v. odmerkih i.v. Vrednosti S-100 in LDH v mejah normale, transaminaz emejno zvišane (AST 0.54 ukat/L, ALT 0.67 ukat/L), CRP 8 mg/L. Povišana telesna temperatura do 39.5°C, mrzlica, utrujenost, bolečine v mišicah in kosteh. Dnevno zaužila do 4 tbl. paracetamola. Po prvih 5 aplikacijah i.v. L 2.37x10 9 /L T 115x10 9 /L Hb148 g/L N 0.74x10 9 /L AST 0.84 ukat/L ALT 0.76 ukat/L KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER – – – –ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM Po 10 aplikacijah i.v. V ospredju predvsem utrujenost. Dnevno zaužila do 4 tbl. Lekadola. L 2.16x10 9 /L T 214x10 9 /L Hb150 g/L N 0.63x10 9 /L AST 2.64 ukat/L ALT 3.24 ukat/L Prekinitev terapije z interferonom za 7 dni. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 134/282 KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER – – – –ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM 6/2013 nadaljevanje 6/2013 nadaljevanje 6/2013 nadaljevanje 6/2013 nadaljevanje aplikacij aplikacij aplikacij aplikacij IFN IFN IFN IFN- -- -α α α α2b 2b 2b2bv visokih odmerkih i.v. v visokih odmerkih i.v. v visokih odmerkih i.v. v visokih odmerkih i.v. Normalizacija krvne slike, AST 0.98ukat/L, ALT 1.73 ukat/L Po 15 aplikacijah i.v. Utrujenost, bolečine v sklepih in kosteh, slabši apetit, suha usta. Dnevno zaužila do 4 tbl. paracetamola. L 2.15x10 9 /L T 176x10 9 /L Hb150 g/L N 0.62x10 9 /L AST 1.26 ukat/L ALT 1.55 ukat/L KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER – – – –ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM Po 20 aplikacijah i.v. Utrujenost, bolečine v sklepih in kosteh, glavobol, slabši apetit. Dnevno zaužila do 4 tbl. paracetamola. L 2.68x10 9 /L T 170x10 9 /L Hb144 g/L N 1.24x10 9 /L AST 1.17 ukat/L ALT 1.31 ukat/L Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 135/282 KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER – – – –ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM 7/2013 7/2013 7/2013 7/2013 pričetek z aplikacijami pričetek z aplikacijami pričetek z aplikacijami pričetek z aplikacijami IFN IFN IFN IFN- -- -α α α α2b 2b 2b2bv polovičnem odmerku s.c. 3x tedensko. v polovičnem odmerku s.c. 3x tedensko. v polovičnem odmerku s.c. 3x tedensko. v polovičnem odmerku s.c. 3x tedensko. Kontrole v ambulanti 1x/mesec, izmenjaje s kontrola mi pri izbranem osebnem zdravniku. 11/2013 ↑ AST (2.15 ukat/L) / ALT (2.33 ukat/L) in izrazita utrujenost 11/2013 ↑ AST (2.15 ukat/L) / ALT (2.33 ukat/L) in izrazita utrujenost 11/2013 ↑ AST (2.15 ukat/L) / ALT (2.33 ukat/L) in izrazita utrujenost 11/2013 ↑ AST (2.15 ukat/L) / ALT (2.33 ukat/L) in izrazita utrujenost znižanje znižanje znižanje znižanje odmerka odmerka odmerka odmerka s.c. aplikacij s.c. aplikacij s.c. aplikacij s.c. aplikacij IFN IFN IFN IFN- -- -α α α α2b 2b 2b2b(75%). (75%). (75%). (75%). 12/2013 12/2013 12/2013 12/2013 prehodna prekinitev zaradi ↑ AST (2.86 ukat /L) / ALT (3.87 ukat/L) in tireotoksičnosti prehodna prekinitev zaradi ↑ AST (2.86 ukat/L) / AL T (3.87 ukat/L) in tireotoksičnosti prehodna prekinitev zaradi ↑ AST (2.86 ukat/L) / AL T (3.87 ukat/L) in tireotoksičnosti prehodna prekinitev zaradi ↑ AST (2.86 ukat/L) / AL T (3.87 ukat/L) in tireotoksičnosti (TSH 28.47 mU/L). (TSH 28.47 mU/L). (TSH 28.47 mU/L). (TSH 28.47 mU/L). KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER – – – –ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM 1/2014 1/2014 1/2014 1/2014 po 5 tednih premora zaključek zdravljenja z po 5 tednih premora zaključek zdravljenja z po 5 tednih premora zaključek zdravljenja z po 5 tednih premora zaključek zdravljenja z IFN IFN IFN IFN- -- -α α α α2b 2b 2b2bzaradi vztrajajočih povišanih zaradi vztrajajočih povišanih zaradi vztrajajočih povišanih zaradi vztrajajočih povišanih vrednosti TSH ( vrednosti TSH ( vrednosti TSH ( vrednosti TSH (14.28 14.28 14.28 14.28 mUmU mU mU/L /L /L /L), ), ), ), (AST 0.54 (AST 0.54 (AST 0.54 (AST 0.54 ukat ukat ukat ukat/L, ALT 0.71 /L, ALT 0.71 /L, ALT 0.71 /L, ALT 0.71 ukat ukat ukat ukat/L)./L). /L). /L). Prisoten kožni izpuščaj obeh goleni (pordelo, boleč e, srbeče, trdo). Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 136/282 KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER – – – –ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM 5/2014 zadnja kontrola v ambulanti internističnega onkologa. Vrednosti transaminazAST 0.49 ukat/L, ALT 0.56 ukat /L. Vrednost TSH 5.7 mU/L. Izpuščaj na golenih popolnoma izzvenel. Nadaljuje kontrole pri lečečemkirurgu na OI. VPRAŠANJA in KOMENTARJI VPRAŠANJA in KOMENTARJI VPRAŠANJA in KOMENTARJI VPRAŠANJA in KOMENTARJI HVALA ZA POZORNOST Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 137/282 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NAPREDOVALEGA SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NAPREDOVALEGA SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NAPREDOVALEGA SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NAPREDOVALEGA MELANOMMELANOMMELANOMMELANOM A A A A – – – –KEMOTERAPIJA KEMOTERAPIJA KEMOTERAPIJA KEMOTERAPIJA 14.šola melanoma 9.marec2018 ASIST.DR.MARTINA REBERŠEK, DR.MED. SEKTOR INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA Razvoj sistemske terapije metastatskega melanoma Razvoj sistemske terapije metastatskega melanoma Razvoj sistemske terapije metastatskega melanoma Razvoj sistemske terapije metastatskega melanoma 1975 2011 2013 2014/2015 2016 2017 2018… DTIC dabrafenib trametinib vemurafenib ipilimumab, tremelimumab 1998 IL-2 BRAF inhibitorji+ MEK inhibitorji pembrolizumab nivolumab kombinacija anti PD 1in anti CTLA 4 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 138/282 Neozdravljiva bolezen Slaba prognoza Srednje preživetje z metastatsko boleznijo ~7-9 mes ecev 5-letno preživetje <4 % Najpogostejše lokalizacije: -koža, podkožje,bezgavke v 50% -CŽSv 40% -pljuča v 18-36% -jetra -kosti SISTEMSKO ZDRAVLJENJE SISTEMSKO ZDRAVLJENJE SISTEMSKO ZDRAVLJENJE SISTEMSKO ZDRAVLJENJE METASTATSK METASTATSK METASTATSK METASTATSKEGA EGAEGAEGAMELANOM MELANOMMELANOMMELANOMA A A A TNM klasifikacija Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 139/282 Podskupine M glede na mesto zasevanja in vrednost L DH -M1a → koža, podkožje, oddaljene bezgavke -M1b → pljuča -M1c → drugi visceralni organi ali več kot ena metas tatska lokalizacija ali povišana LDH neodvisno od mesta zasevanja -M1d →CŽS z ali brez M1a, M1b, M1c, z ali brez ↑ LDH TNM kriteriji Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 140/282 Srednja starost ob diagnozi 40- 50 let Srednje preživetje ~ 9 mesecev: -Nevisceralne metastaze ~14 mesecev (M1a) in ~16 me secev (M1b-pljuča) -Visceralne metastaze ~7 mesecev (M1c) -CŽS ~ 3 mesece Preživetje odvisno od: -mesta prvega razsoja -števila metastatskih lokalizacij -odgovora na zdravljenje na predhodno terapijo ZNAČILNOSTI MELANOMA STADIJA IV Historically poor survival prognosis in Stage IV me lanoma LDH=lactate dehydrogenase; SQ=subcutaneous Survival by LDH status Survival by site of metastati c disease Balch CM, et al. J Clin Oncol 2009;27:6199–6206 . Survival of patients with stage IV melanoma Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 141/282 Sistemska kemoterapija Imunoterapija Tarčna zdravila ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI NCCN NCCN NCCN NCCN smernice za sistemsko kemoterapijo in imunoter apijo napredovalega in smernice za sistemsko kemoterapijo in imunoterapijo napredovalega in smernice za sistemsko kemoterapijo in imunoterapijo napredovalega in smernice za sistemsko kemoterapijo in imunoterapijo napredovalega in metastatskega metastatskega metastatskega metastatskega melanoma melanomamelanomamelanoma Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 142/282 -Dakarbazin,temozolomid -Analogi platine -Analogi nitrozaureje -Vinka alkaloidi -Taksani SISTEMSKA MONOKEMOTERAPIJA objektivni odgovor na zdravljenje v 8-20 % ~5% popolnih odgovorov srednje trajanje odgovorov 4-6 mesecev <2% bolnikov preživi 6 let -nobena klinična raziskava faze III ni pokazala pom embno daljšega preživetja z zdravljenjem z DTIC vs BSC -dolgoletno edini odobren citostatik za zdravljenje metastatskega melanoma obvladljivi neželeni učinki DAKARBAZIN (DTIC) DAKARBAZIN (DTIC) DAKARBAZIN (DTIC) DAKARBAZIN (DTIC) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 143/282 analog dakarbazina vobliki tbl prehaja skozi krvno-možgansko bariero podobno učinkovit kot DTIC manj ponovitev bolezni z napredovanjem v CŽS ne izboljša pomembno preživetja in odgovora na zdra vljenje v primerjavi z DTIC TEMOZOLOMID TEMOZOLOMID TEMOZOLOMID TEMOZOLOMID Analogi platine: -cisplatin, karboplatin učinkovita v 15-20%, nekajme sečno trajanje odgovora -oksaliplatin neučinkovit Analogi nitrozaureje : karmustin, lomustin, semustin, fotemustin fotemustin: najučinkovitejši,odgovor v 20-25%, popolni odgovor v 15 % Vinka alkaloidi :odgovor v 14% Taksani :odgovor v 16-17%( nab-paklitaksel v 22-26%) SISTEMSKA MONOKEMOTERAPIJA(2) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 144/282 Polikemoterapija CVD (cisplatin,vinblastin,DTIC) vs DTIC: -odgovor v 19% vs 14% , brez razlike v trajanju odgo vorov in preživetju bolnikov med obema skupinama Dortmouthov režim (cisplatin,karmustin,DTIC) -v kombinaciji s tamoksifenom vs polikemoterapija,od govor v 30% vs 21%, v kombinaciji s tamoksifenom vs DTIC, odgovor 18.5% vs10.2% CVD (cisplatin,vinblastin,DTIC) vs CVD+ IL- 2+ IFN alfa : odgovor 25% vs 48%, srednje preživetje mesecev 9.2 vs 11.9 mesecev Polikemoterapija v kombinaciji s hormonsko terapijo ali kombinaciji z imunoterapijo : META-ANALIZA 6 randomiziranih kliničnih raziskav • kemoterapija vs kemoterapija z imunoterapijo s a li brez tamoksifena → brez razlike v preživetju in učinkovitosI zdravljenja med skupinami KOMBINIRANASISTEMSKAKEMOTERAPIJA IN IMUNOTERAPIJA KOMBINIRANASISTEMSKATERAPIJA Klinična raziskava faze II BEAM: -paklitaksel+karboplatin (PK) vs paklitaksel+karbop latin + bevacizumab (PKB) -vključenih 214 bolnikov - OS : PK 8.6 mesecev vs PKB 12.3 mesecev (HR 0.67) - ORR: PK 16.4% vs PKB 25.5% -OS ↑ pri bolnikih z M1c in ↑LDH na terapiji PKB Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 145/282 Sistemska kemoterapija Odgovor na zdravljenje (%) Sre dnje trajanje odgovora (meseci) DTIC/temozolomid 8-20 4-6 CCV(cisplatin, CCNU, vinblastin) ~20 ~3 Paklitaxel/karboplatin ~20 ~3 ODGOVOR (%) Terapija popolni celokupni monokemoterapija <5 10-20 imunoterapija <5 10-20 kombinirana kemoterapija ~5 20-40 kemoimunoterapija 10-20 40-60 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 146/282 Algoritem zdravljenja metastatskega melanomaAlgoritem zdravljenja metastatskega melanomaAlgoritem zdravljenja metastatskega melanomaAlgoritem zdravljenja metastatskega melanoma Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd : Nature Reviews Clinical Oncology. Kaufman HL, Kir kwood JM, Hodi FS, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on tumour immunotherapy for the treatment of cutaneous melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10:588 . Copyright © 2013.www.nature.com/nrclinonc. -Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo je malo učink ovito -Sistemsko kombinirano zdravljenje s kemoterapijo n e podaljša pomembno preživetja v primerjavi s kemoterapijo v m onoterapiji, več je neželenih učinkov -Paliativno sistemsko zdravljenje v 2. ali 3.redu: -M1c, ↑LDH: paklitaksel+karboplatin+ bevacizumab (“K ategorija 2C”) ZAKLJUČZAKLJUČZAKLJUČZAKLJUČKI O SISTEMSKI KEMOTERAPIJI METASTATSKEGA KI O SISTEMSKI KEMOTERAPIJI METASTATSKEGA KI O SISTEMSKI KEMOTERAPIJI METASTATSKEGA KI O SISTEMSKI KEMOTERAPIJI METASTATSKEGA MELANOMAMELANOMAMELANOMAMELANOMA Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 147/282 HVALA ZA POZORNOST Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 148/282 IMUNOTERAPIJA V ZDARVLJENJU MELANOMA Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med. T cell TCR CTLA4 APC MHC CD28 B7 CTLA-4 blokira ko-stimulacijo: Ni T-celične activnosti IPILIMUMAB BLOKIRA NEGATIVNI SIGNAL CTLA4 Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008 T cell TCR CD28 CTLA4 APC MHC B7 Ipilimumab blokira CTLA-4: T-celična aktivnost ipilimumab T cell TCR APC MHC CD28 B7 ko-stimulacija preko CD28: T-celične aktivacije Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 149/282 IPILIMUMAB ¢ Protitelo proti CTLA- 4 ¢ Klinična raziskava faze III: ¢ Ipilimumab+ gp 100 vs. Ipilimumab vs. Gp 100 ¢ Dobrobit na preživetje (44% vs 46% vs 25%)., odgovor na zdravljenje, kontrolo bolezni (20,1% vs. 28,5% vs. 11%) MDX010-20: STUDY DESIGN 4 R A N D O M I Z E Pre-treated Metastatic Melanoma (N=676) (N=137) (N=136) (N=403) gp100 + placebo Ipilimumab + placebo Ipilimumab + gp100 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 150/282 5 Survival Rate Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136 1 year 44% 46% 25% 2 year 22% 24% 14% KAPLAN-MEIER ANALIZA PREŽIVETJA Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C) 1 2 3 4 Years NEŽELENI UČINKI IPILIMUMABA Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora: ¢ Gastrointestinalni- driska, kolitis ¢ Kožni – srbečica, urtika ¢ Endokrini – hipotiroidizem, hipopituitarizem Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 151/282 PRIMARY ANALYSIS OF POOLED OS DATA:
1861 PATIENTS Presented By Marc Ernstoff at 2016 ASCO Annual Meeting Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 152/282 IPILIMUMAB + DTIC ¢ Klinična raziskava faze III v 1. liniji metastatskega melanoma ne glede na BRAF mutacijo ¢ Ipilimumab + DTIC vs DTIC ¢ Kombinirano zdravljenje podaljša celokupno preživetje – HR 0,72, p=0,0009 ¢ Trajanja odgovora na zdravvljenje 19,3 meseca vs. 8,1 meseca Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 153/282 PD-L1 IN PD-L2 SO LAHKO IZRAŽENI NA NEKATERIH TUMORSKIH CELICAH ¢ Ekspresija PD-L1 v nekaterih tumorjih lahko z vezavo na PD-1 zmanjša delovanje tumorsko specifičnih T celic ¢ PD-L2 ima pomembno vlogo pri tem, da se zaobide imunski sistem ¢ Imonologija pri raku, ki zajema tudi PD-1 in njegova liganda PD-L1 in PD-L2, je v fazi intenzivnih raziskav Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 154/282 ¢ Anti PD-1 nivolumab pembrolizumab ¢ Anti PD-L1( v fazi kliničnih preizkušanj) atezolizumab BMS-936559 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 155/282 CHECKMATE 066 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 156/282 STUDY DESIGN Unresectable or metastatic melanoma Previously untreated 945 patients Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg q3w for 4 doses then Nivolumab 3 mg/kg q2w R 1:1:1 Randomized, double-blind, phase III study to compare nivolumab + ipilimumab or nivolumab alone to ipilimumab alone: Stratify by: • PD-L1 expression* • BRAF status • AJCC M stage Ipilimumab 3 mg/kg q3w for 4 doses + Nivolumab-matched placebo Nivolumab 3 mg/kg q2w + Ipilimumab-matched placebo Treat until progression** or unacceptable toxicity N=314 N=316 N=315 *Verified PD-L1 assay with 5% expression level was used for stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacy analyses **Patients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances CheckMate 067 Larkin et al. Nejm 2015 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 157/282 Larkin et al. Nejm 2015 Larkin et al. Nejm 2015 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 158/282 SAFETY SUMMARY Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting MOST COMMON TREATMENT-RELATED SELECT AES Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 159/282 Larkin et al. Nejm 2015 ¢ bolniki z izrazom PDL1> 5% enako dobro odzivajo na kombinacijo in na sam Nivo. Vendar so se pri bolnikih s PDL1 <5% bolniki bolje odzvali na kombinacijo kot samo zdravilo Nivo. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 160/282 KAPLAN-MEIER ESTIMATES OF OS BASED ON RESPONSE PER RECIST V1.1 AND IRRC A a Assessed per central review. Analysis cut-off date: April 18, 2014. Hodi FS et al. Presented at: SITC 29th Annual Meeting & Associated Programs; November 6-9, 2014; National Harbor, MD, USA. Median, mo 95% CI Rate, 24 mo NR 25.9- NR 78% 20.2 15.9- NR 37% 6.4 5.1-8.4 14% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Overall Survival, % Time, months 215 215 213 210 206 197 192 159 136 79 60 55 31 8 0 57 56 50 46 44 41 37 28 22 13 9 6 3 2 1 139 116 84 66 54 42 33 23 20 15 10 8 1 1 0 Non-PD by RECIST v1.1 and irRC PD by RECIST v1.1, non-PD by irRC PD by RECIST v1.1 and irRC Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 161/282 C Robert ASCO 2016 KEYNOTE-002 (NCT01704287): INTERNATIONAL, RANDOMIZED, PIVOTAL STUDY ¢ Primary end points: PFS and OS ¢ Secondary end points: ORR, duration of response, safety ¢ Prespecified exploratory end point: health-related quality of life at week 12 (HRQoL) Patients ts • Advanced melanoma a • Advanced melanoma a PD within 24 weeks after er PD within 24 ≥2 IPI doses w 24 es es • ≥2 IPI doses es Previous BRAF or MEK Previous BRA inhibitor (if RAF or M BRA (if (if BRAF or M AF AF MEK M or M AF AF mutant) nt) nt • inhibitor (if ECOG PS 0 (if 0 0- (if (if 0 0- -1 BR BR BR BR f BR - -1 1 1 1 • ECOG PS 0 0 0 1 1 Resolution of IPI IPI- I-related AEs AEs • Resolution of IP IPI I related AE re re AEs No chronic systemic steroid No chronic systemic st therapy (>10 mg/day therapy (>10 mg/day prednisone or equivalent) nt) • prednisone or equivalent No active autoimmune No active disease e ctive ase ase Pembrolizumab b Pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W mab b 3W 3W 3W Pembrolizumab b Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W b b W W W Inv. Choice Inv. Choice Chemotherapy py py R 1:1:1 • Paclitaxel + carboplatin • Paclitaxel • Carboplatin • Dacarbazine • Temozolomide Stratification factors: • ECOG PS (0 vs 1) • LDH (normal vs elevated) • BRAF status (mutant vs wild type) Pembrolizumab b b Pembrolizuma mab 2 mg/kg IV Q3W mab mab b b 3W 3W 3W 3W 3W 3W 3W Pembrolizumab b b Pembrolizumab mab 10 mg/kg IV Q3W b b b W W W W W PD PD Crossove r Eligible Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 162/282 PRIMARY END POINT: PFS (RECIST V1.1, CENTRAL REVIEW) a Restricted mean PFS time based on 12 months of follow-up. Analysis cut-off date: May 12, 2014. 179 128 43 22 15 4 2 1 0 0 180 181 153 158 74 82 53 55 26 39 9 15 4 5 2 1 0 1 0 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Progression-Free Survival, % Time, months Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean, a mo HR (95% CI) P Pembro 2 Q3W 2.9 (2.8-3.8) 34% 24% 5.4 0.57 (0.45- 0.73) <0.0001 Pembro 10 Q3W 2.9 (2.8-4.7) 38% 29% 5.8 0.50 (0.39- 0.64) <0.0001 Chemotherap y 2.7 (2.5-2.8) 16% 8% 3.6 — — Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean a mo 34% 24% 5.4 38% 29% 5.8 16% 8% 3.6 6 HR (95% CI) P 0.57 (0.45- 0.73) <0.0001 001 0.50 (0.39- 0.64) <0.0001 001 an, PFS ASSESSED BY INVESTIGATOR REVIEW Analysis cut-off date: May 12, 2014. RECIST v1.1 Modified RECIST v1.1 (requires confirmation of PD) 179 128 47 26 15 4 2 1 0 0 180 152 94 64 36 15 5 2 0 0 181 156 107 69 50 19 7 2 2 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Chemotherapy Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W Progression-Free Survival, % T ime, months 179 127 47 23 14 4 2 1 0 0 180 152 84 58 32 15 5 2 0 0 181 156 101 65 47 19 7 2 2 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Progression-Free Survival, % T ime, months Chemotherapy Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo HR P Pembro 2 Q3W 3.7 (2.9-5.4) 39% 0.49 <0.0001 Pembro 10 Q3W 5.4 (3.8-6.8) 45% 0.41 <0.0001 Chemotherap y 2.6 (2.4-2.8) 15% — — Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo HR P Pembro 2 Q3W 4.2 (3.1-6.2) 43% 0.45 <0.0001 Pembro 10 Q3W 5.6 (4.2-7.7) 48% 0.39 <0.0001 Chemotherap y 2.6 (2.5-2.8) 17% — — Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 163/282 SUMMARY OF EXPOSURE AND TREATMENT-RELATED AES Pembrolizumab 2 Q3W n = 178 Pembrolizumab 10 Q3W n = 179 Chemotherapy n = 171 Exposure, days Median (range) 112.5 (1-499) 145 (1-505) 61 (1-335) Mean (SD) 144.2 (107.7) 157.0 (115.1) 75.5 (66.4) Any grade AE 121 (68%) 133 (74%) 138 (81%) Grade 3-5 AE 20 (11%) 25 (14%) 45 (26%) Serious AE 14 (8%) 20 (11%) 17 (10%) AE leading to death 1 (<1%) 0 (0%) 0 (0%) AE leading to discontinuation 5 (3%) 12 (7%) 10 (6%) Analysis cut-off date: May 12, 2014. Exposure, days Median (range) 112.5 (1-499) 145 (1-505) 61 (1-335) Mean (SD) 144.2 (1 (107.7) ) 157.0 (1 (115.1) ) 75.5 ( (66.4) ) Time to First Treatment-Related Grade 3-5 AE 121 171 44 29 13 6 0 0 0 0 0 154 178 117 83 58 35 19 9 4 2 1 156 179 121 89 67 42 29 12 6 2 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 500 450 Chemotherapy Pembrolizumab 2 Q3W Pembrolizumab 10 Q3W Cumulative Event Rate, % T ime, days y gr (6 ) (7 (7 ) ) (8 (8 ) ) Grade 3-5 AE 20 ( (11%) %) 25 ( (14%) %) 45 ( (26%) %) KEYNOTE 006 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 164/282 KEYNOTE 006 DOBROBIT ANTI PD1 ¢ Dolgoročni izidi pembrolizumaba kažejo, da povečajo preživetje v primerjavi z ipilimumabom za približno 18% z 22 na 40% pri treh letih ¢ Randomizirane študije (Keynote 006 in Checkmate 067) potrjujejo to opazovanje Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 165/282 Marc Ernstoff at 2016 ASCO Marc Ernstoff at 2016 ASCO Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 166/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 167/282 TREATMENT-RELATED ADVERSE EVENTS (1/3) 39 Event N=153 Grade 1-2 Grade 3 Grade 4 n (%) n (%) n (%) Any 78 (51) 59 (39) 10 (7) Fatigue 74 (48) 0 0 Rash 60 (39) 4 (3) 0 Pruritus 63 (41) 0 0 Diarrhoea 39 (25) 1 (1) 0 Lipase concentration increased 7 (5) 17 (11) 8 (5) Vitiligo 30 (20) 0 0 Nausea 26 (17) 0 0 Amylase concentration increased 19 (12) 5 (3) 1 (1) Dry mouth 25 (16) 0 0 Hypothyroidism 24 (16) 0 0 Arthralgia 19 (12) 1 (1) 0 Maculopapular rash 18 (12) 1 (1) 0 ALT increased 15 (10) 3 (2) 0 AST increased 17 (11) 0 0 Hyperthyroidism 14 (9) 2 (1) 0 Headache 15 (10) 1 (1) 0 G.Long, ASCO 2016 IMMUNE-MEDIATED ADVERSE EVENTS 40 N=153 Grade 1-2 Grade 3 Grade 4 Hypothyroidism 25 (16) 0 0 Hyperthyroidism 15 (10) 2 (1) 0 Hypophysitis 13 (8) 3 (2) 0 Pneumonitis 13 (8) 3 (2) 0 Hepatitis 6 (4) 9 (6) 0 Colitis 3 (2) 11 (7) 0 Skin reactions 1 (1) 12 (8) 0 Thyroiditis 8 (5) 0 0 Infusion reactions 5 (3) 1 (1) 0 Adrenal insufficiency 4 (3) 1 (1) 0 Pancreatitis 4 (3) 1 (1) 0 Uveitis 4 (3) 0 0 Nephritis 1 (1) 2 (1) 0 Type 1 diabetes 0 2 (1) 1 (1) Myositis 1 (1) 0 0 G.Long, ASCO 2016 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 168/282 G.Long, ASCO 2016 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 169/282 G.Long, ASCO 2016 1. Hawkins LK, et al. Lancet Oncol 2002;3:17– 26; 2. Fukuhara H, Todo T. Curr Cancer Drug Targets 2007;7:149– 155; 3. Pol JG, et al. Virus Adapt Treat 2012;4:1– 21; 4. Melcher A, et al. Mol Ther 2011;19:1008– 16; 5. Dranoff G. Oncogene 2003;22:3188– 92; 6. Liu BL, et al. Gene Ther 2003;10:292– 303. T-VEC – AN HSV-1-DERIVED ONCOLYTIC IMMUNOTHERAPY DESIGNED TO PRODUCE LOCAL AND SYSTEMIC EFFECTS Proposed mechanism of action for T-VEC. Local effect: virus-induced tumour-cell lysis Systemic effect: tumour-specific immune response Selective viral replication in tumour tissue 1,2 Tumour cells rupture for an oncolytic effect 1– 3 Systemic tumour-specific immune response 4,5 Death of distant cancer cells 4– 6 Oncology Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 170/282 Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015 [Epub ahead of print]. STUDY DESIGN AND ENDPOINTS *Responses were determined using modified WHO criteria by a blinded EAC; † TTF was defined as time from baseline to first clinically relevant disease progression for which no objective response was subsequently achieved or until death. EAC, endpoint assessment committee; OPTiM, OncoVEX GM-CSF Pivotal Trial in Melanoma. Patients enrolled between May 2009 and July 2011. Discontinuation of treatment because of progressive disease per response assessment criteria was not required before 24 weeks unless alternate therapy was clinically indicated. Randomisation stratification: 1. Disease stage 2. Prior non-adjuvant systemic treatment 3. Site of disease at first recurrence 4. Presence of liver metastases 2:1 N = 436 Intralesional T-VEC ≤ 4 mL × 10 6 pfu/mL once, then after 3 weeks, ≤ 4 mL × 10 8 pfu/mL Q2W Subcutaneous GM-CSF 125 μ g/m 2 daily × 14 days of every 28-day cycle Injectable, unresectable Stage IIIB– IV melanoma Primary endpoint • Durable response rate (DRR), defined as objective response (PR + CR) beginning within 12 months of initiating therapy and lasting continuously for ≥ 6 months* Key secondary endpoints • OS • Best overall response • Tumour burden • Onset and duration of response • Time to treatment failure (TTF) † Andtbacka RHI, et al. SITC 2014: Abstract P263. CLINICALLY MEANINGFUL IMPROVEMENT IN FINAL OVERALL SURVIVAL ANALYSIS WITH T- VEC VS GM-CSF Surviva l, months GM- CSF, % T- VEC, % Difference % (95% CI) 60 NE 33 NE HR, 0.79 (95% CI, 0.62– 1.00) Log-rank P (descriptive) = 0.0494 Median follow-up = 49 months (range 37– 63) Events/n (%) Median (95% CI), months 190/295 (64) 23.3 (19.5– 29.6) 101/141 (72) 18.9 (16.0– 23.7) T-VEC GM-CSF Patients at risk: T-VEC 295 269 230 187 159 145 126 114 86 57 32 15 GM-CSF 0 141 124 100 83 63 52 46 41 31 21 10 5 3 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 100 0 20 40 60 80 Kaplan– Meier (%) Time (months) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 171/282 0 20 50 75 100 Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015 [Epub ahead of print]. EXPLORATORY SUBGROUP ANALYSIS OF OS BY DISEASE STAGE NE, not evaluable. Time (months) Log rank: P = 0.71 (descriptive) HR, 1.07 (95% CI, 0.75– 1.52) Stage IV M1b/c Stage IIIB/C, IV M1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Time (months) Log rank: P < 0.001 (descriptive) HR, 0.57 (95% CI, 0.40– 0.80) Kaplan– Meier (%) 163 157 146 129 113 104 93 73 51 23 10 1 0 86 78 65 55 43 35 30 22 17 10 2 0 T-VEC GM-CSF Risk set, n 0 T-VEC Risk set, n 131 112 84 58 46 41 32 22 15 13 6 1 0 GM-CSF 55 46 35 28 20 17 16 14 10 5 3 0 0 T-VEC 41.1 (30.6– NE) GM-CSF 21.5 (17.4– 29.6) 80/163 (49) 57/86 (66) T-VEC 13.4 (11.4– 16.2) GM-CSF 15.9 (10.2– 19.7) 109/131 (83) 44/55 (80) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 0 20 50 75 100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Events/n, % Median (95% CI), months Events/n, % Median (95% CI), months 0 Kaplan– Meier (%) Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015 [Epub ahead of print]. EXPLORATORY SUBGROUP ANALYSIS OF OS BY TREATMENT LINE First-line therapy Log rank: P < 0.001 (descriptive) HR, 0.50 (95% CI, 0.35– 0.73) 138 130 116 98 89 82 72 50 37 12 0 65 56 44 35 24 19 16 11 8 2 0 Log rank: P = 0.46 (descriptive) HR, 1.13 (95% CI, 0.82– 1.57) 157 139 114 89 70 63 53 45 29 24 16 2 0 0 76 68 56 48 39 33 30 25 19 13 5 0 ≥ second -line therapy 17.1 (14.3– 22.3) 23.2 (16.2– 32.4) 33.1 (25.9– NE) 17.0 (12.8– 20.9) 73/138 (53) 48/65 (74) Events/n, % 116/157 (74) 53/76 (70) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | Kaplan– Meier (%) T-VEC GM-CSF T-VEC GM-CSF Events/n, % Time (months) Time (months) T-VEC GM-CSF Risk set, n T-VEC Risk set, n GM-CSF 0 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20 50 75 100 0 0 20 50 75 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Kaplan– Meier (%) Median (95% CI), months Median (95% CI), months Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 172/282 PFS UPDATE Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 173/282 ¢Anti-CTLA- 4 terapija je bolj učinkovita kot KT ¢Anti-PD-1 terapija ja bolj učinkovita kot KT ¢Anti-PD-1 terapija je bolj učinkovita kot anti-CTLA-4 terapija ¢Kombinacija imunoterapije je bolj učinkovita , vendar tudi bolj toksična ¢Anti CTLA 4 pt lahko vplivajo na expresijo PD-L1 ¢Imunoterapija je učinkovita pri BRAF WT in mutiranih bolnikih z napredovalim melanomom Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 174/282 METASTATSKI MELANOM Prikaz primera 1 & 2 Marija Ignjatović, dr. med. Matej Pernek, dr. med. Izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. PRIKAZ PRIMERA 1 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 175/282 50 let, ♂ FA: negativna Brez pridruženih obolenj Brez redne terapije Dolgoletni kadilec, 40 cigaret/dan Histologija: epiteloidnocelični tumor nejasne histio geneze, S-100 +, melan A -, HMB 45 – Konzultacija s patologom iz tujine: melanom-primarn i tumor ali metastaza Maj 2017: odstranitev kožne spremembe hrbta Julij 2017 Paket bezgavk v levi aksili 3.5 x 4.5 x 5.5 cm, nekaj satelitskih lezij premera do 12 mm CT toraksa in abdomna – brez razsoja ABTI Zasevek melanom Zasevki melanoma (11/27 bezgavk) Pooperativna RT Aksilarna limfadenektomija Konzilij Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 176/282 Pooperativna RT RT 28 x 2 Gy (TD 56 Gy) (22/8 – 29/9/17) Bezgavka SCL levo 2.5 x 2 cm ABTI Zasevek melanoma PET CT Zasevki v bezgavkah na vratu l. v regiji V in subpektoralno Molekularno testiranje → Sistemka terapija Konzilij Sistemska terapija Molekularno testiranje B-RAF muticija Pembrolizumab (2 mg/kg/3 tedne) Tarčna terapija – BRAFi + MEKi Imunoterapija – antiPD-1 Imunoterapija Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 177/282 Pembrolizumab 1. aplikacija (3/10/17) Po 2. apikaciji bezgavke več niso tipno povečane PET CT (po 5. aplikaciji – 9/1/18) CR! Stranski učinki Po 6. aplikaciji papulozni izpuščaj v predelu leve a ksile Topikalni KS, antihistaminik Odgovor na zdravljenje PRIKAZ PRIMERA 2 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 178/282 P.B.1947: več suspektnih lezij po telesu Ekscizija spremembe v D poplitealni regiji 2009 • Histološka Dg: maligni melanom in situ • Reekscizija Ekscizija spremembe na hrbtu 2010 • Histološka Dg: maligni melanom T1a • Reekscizija • Follow up na 6 mesecev 5 let, dermatolog (SB Celje/ kirurg (OI) Povečane bezgavke na vratu 2016 • UZ vratu + citološka punkcija bezgavke L supraklav ikularno • Citološka Dg: zasevek malignega melanoma Maj 2016, OI KLINIČNI PREGLED • „na vratu L tipnih več pomič nih bezgavk od 2. do 5. nivoja“ • PS po WHO 0 LAB.IZVIDI • ↑ LDH (9.61 L) • ↑ S100 (0.711) PET CT Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 179/282 68-letni bolnik v odlični fizični kondiciji z MM in metastazami v bezgavkah L na vratu ter para aortralno TH: • Disekcija bezgavk L na vratu in v trebuhu HIST.IZVID: • Metastatske bazgavke • Vrat: 20,s preraščanjem kapsule in obsežno vaskularno invazijo • Abdomen: 34 MOL.DIAGNOSTIKA: • B-Raf mutiran (V600E) B-Raf mutiran tumor, vendar mali obseg bolezni IMUNOTERAPIJA! PEMBROLIZUMAB • Junij-oktober 2016, 7 aplikacij • Brez večjih stranskih učinkov MED ZDRAVLJENJEM • Ponovno tipne povečane bezgavke na vratu težave s požiranjem, hripavost • Ponovni porast tumorskih markerjev, ki so bili po op. v upadanju LDH 26.97 (po op. 3.88), S100 2.14 (po op. 0.184) KONTROLNI PET CT Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 180/282 BRAF mutiran tumor TARČNO KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE (braf + mek inhibitorji) UZ srca: bp, razen blago povečanegaL atrija VEMURAFENIB + COBIMETINIB • November 2016-april 2017, 6 ciklusov Pomembno klinično in biokemično izboljšanje PO 1. CIKLLUSU • Paket patoloških bezgavk pred zamenjavo th.7x7 cm, seda j 3 cm v najdaljšem promeru • LDH 7.11 (pred zamenjavo th. 22.34), S100 0.236 (pred za menjavo th. 1.220) Kontrolni UZ srca po 3.ciklusu v mejah normale MED 6.CIKLUSOM • PAF (EK sinusni ritem) in srčno popuščanje • Respiratorni infekt (azitromicin) • Srčna tampondana Srčna tamponda perikardiocenteza hemoragičen izliv (cito,izvid: brezmlgcelic ; MB izvid: (an)aerobna kultura negativno Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 181/282 P.B.1947 Tipne povečane bezgvke na vratu (2 meseca po vkinitvi tarčenga zdravljenja) BK progres PET CT progres bolezni Paklitaksel + karboplatin KT • Junij-oktober 2017, 5 ciklusov • Slabost, nevtropenija gr.2 PROGRES • Klinično - ponovno tipne bezgvke na vratu • BK - porast LDH in s100 • CT trojček - nadaljni progres bolezni v bezgavkah. Srce normalne velikosti, brez perikardialnega izliva . Pljučna embolija 70 letni moški PS 0-1 Braf mutiran tumor Brez odgvora na imunoterapijo in KT Odličen odgvor na tarčno terapijo Resni zapleti med zdravljenjem Kako naprej ??? Kontrolni UZ/EKG Ponovna uvedba tarčne terapije??? Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 182/282 UZ srca popolnoma v mejah normale EKG sinusni ritem 100% odmerek DABRAFENIB + TRAMETINIB • November 2017 • Povišena TT, mrzlica PO 2. CIKLUSU • Klinično: bezgavke na vratu so komaj tipne • Tumorski markeji v upadnju … KONTROLNI CT V KRATKEM HVALA ZA POZORNOST! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 183/282 TARČNO ZDRAVLJENJE METASTATSKEGA MALIGNEGA MELANOMA MARKO BOC, DR.MED., SEKTOR ZA INTERNISTIČNO ONKOLOG IJO ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 14. ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA 09.03.2018 METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE tirozin-kinazni inhibitorji (male molekule) vemurafenib (BRAFi) dabrafenib (BRAFi) trametinib (MEKi) BRAFi + MEKi PD-1 - “anti-programmed-death-receptor-1” PD-L1- „programmed-death-ligand-1“ CTLA-4 - cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 -receptor Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 184/282 1. Flaherty KT, Fisher DE. Clin Cancer Res 2011;17:4922–4928. 2. Jakob JA, et al. Cancer 2012;118:4014–4023. 3. Lovly et al. PLoS One. 2012; 7(4): e35309. ~ 50% bolnikov ima prisotno BRAF V600 mutacijo 2 (exon 15) Signalne poti pri melanomu 1 : METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI 3 80-90% BRAF V600E BRAF V600K BRAF-MAPK celična pot METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI -monoterapija VEMURAFENIB 1 (BRIM 3) mPFS: 6.9 vs 1.6 meseca, HR = 0.38, P <.0001 mOS: 13.6 vs 9.7 meseca, HR = 0.70, P = .0008 ORR: 57% DABRAFENIB 2 (BREAK-3) mPFS: 6.9 vs 2.7 meseca; HR 0.37; p<0.0001 mOS: 18.2 vs. 15.6 meseca; HR 0.76; p=NS ORR: 53% 3 mPFS – srednje preživetje brez progresa mOS – srednje celokupno preživetje ORR – objektivni odgovor (CR+PR) 1. McArthur GA, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 323-3 2. 2. Latimer NR, et al. TheOncologist 2015;20:798–805. 3. Hauschild A, et al. Lancet 2012; 380: 358-65. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 185/282 Najbolj pogosto v prvih 7-8 tednih zdravljenja Dobro diferencirana neoplazma z majhno možnostjo zasevanja Terapija EKSCIZIJA METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI –KOŽNA TOKSIČNOST 1/3 SCC MAKULO-PAPULARNI ERITEM. IZPUŠČAJ FOLIKULARNI ERITEMATOZNI IZPUŠČAJ METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI –KOŽNA TOKSIČNOST 2/3 NODOSUM-LIKE PODKOŽNI NODULI Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 186/282 METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI –KOŽNA TOKSIČNOST 3/3 FOTOSENZITIVNOST ŽE V PRVEM TEDNU ZDRAVLJENJA OB IZPOSTAVLJENOSTI SONCU • Izpuščaj • Fotosenzitivnost • SCC, keratoakantomi • Jetrna toksičnost • Pireksija • Mrzlica • Slabost • Bruhanje • Driska • Bolečine v mišicah in sklepih • Utrujenost METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE BRAF INHIBITORJI –NEŽELJENI UČINKI VEMURAFENIB 1 DABRAFENIB 2,3 +++ + +++ + +++ + +++ + + +++ + +++ + + + + + + ++ ++ +++ ++ 1. McArthur GA, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 323-3 2. 2. Hauschild A, et al. Poster presentation at ASCO 2014, Abstract 1092PD. 3. Hauschild A, et al. Poster presentation at ASCO 2013. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 187/282 S l i de 6 at 2014 ASCO Annual Meeting DVOJNA INHIBICIJA ONKOGENE POTI PRI MM BRAF V600 Mutirane melanomskecelice BRAF V600 Wild-type(normalne)celice • Izboljšan ORR • Preprečitev rezistence (daljše trajanje odgovora in daljši PFS) • Daljši OS • Manj kožne toksičnosti, ki je posledica paradoksalne aktivacije MAPK poti • DABRAFENIB+TRAMETINIB (COMBI-d, COMBI-v) 1,2 • mOS: 25,1-25,6 mesecev • tveganje za smrt manjše za 29-34% • (HR 0.71, HR 0.66) • mPFS: 11,0-12,6 mesecev • tveganje za progres manjše za 33-39% • (HR 0.67, HR 0.61) • objektivni odgovor na zdravljenje: 66-69% • kontrola bolezni: preko 90% METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE UČINKOVITOST KOMBINIRANEGA ZDRAVLJENJA 1. Robert C, et al. Ann Oncol. 2015;26(suppl6) [abstract 3301]. 2. Long GV, et al. Lancet . 2015;386(9992):444-451. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 188/282 • VEMURAFENIB + KOBIMETINIB (co-BRIM) 1 • mOS: 22,3 meseca • tveganje za smrt manjše za 30% (HR 0.70) • mPFS: 12,3 meseca • tveganje za progres manjše za 42% (HR 0.58) • objektivni odgovor na zdravljenje: 70% METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE UČINKOVITOST KOMBINIRANEGA ZDRAVLJENJA 1. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-1260. Epub 2016 J ul 30. Robert C, et al. Ann Oncol. 2015;26(suppl6) [abstract 3301]. METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE CELOKUPNO PREŽIVETJE & LDH (COMBI-v) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 189/282 Lancet Oncol 2016: Published online July 29, 2016. METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE CELOKUPNO PREŽIVETJE & LDH (co-BRIM) Lancet Oncol 2016: Published online July 29, 2016. METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE PREŽIVETJE BREZ PROGRESA & LDH (co-BRIM) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 190/282 Presented at the 2014 ESMO Congress; Poster 1104P . METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE VEMURAFENIB IN MOŽGANSKI ZASEVKI DABRAFENIB IN MOŽGANSKI ZASEVKI Georgina VL, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 1087-95. Georgina VL, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 1087-95. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 191/282 METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE NEŽELJENI UČINKI KOMBINIRANEGA ZDRAVLJENJA (co-BRIM ) Lancet Oncol 2016; 17: 1248–60 Prenehanje terapije zaradi NU v 14%. METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE NEŽELJENI UČINKI KOMBINIRANEGA ZDRAVLJENJA (COMBI-v, COMBI-d) 1. Long GV, et al. Lancet . 2015;386(9992):444-451. 2. Robert C, et al. N EnglJ Med . 2015;372(1):30-39. 3. dabrafenib(dabrafenib) [summaryof productcharacte ristics]. West Sussex, UK: Novartis EuropharmLimite d; 2015. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 192/282 • Za zdravljenje z BRAF-inh v monoterapiji ali v komb inaciji z MEK-inh je potrebna pristotnost BRAF V600 mutacije (prediktivni dejavnik) • BRAF inhibitorji v monoterapiji v primerjavi z kemo terapijo signifikantno podaljšajo celokupno preživetje in preživetje brez progresa • Kombinacija BRAF in MEK-inh omogoča objektivni odgo vor na zdravljenje in kontrolo bolezni v najvišjih odstotk ih (cca. 70% in > 90%), v primerjavi z ostalimi vrstami sistemskih zdravlje nj, ki so trenutno na voljo • V primerjavi z imunoterapijo je srednji čas do odgo vora na zdravljenje in izboljšanja simptomov krajši simptomatski bolniki z velikim bremenom bolezni • Možganski zasevki niso kontraindikacija za zdravlje nje z BRAF-inh METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE ZAKLJUČKI • Profil neželjenih učinkov različnih BRAF-inh in nji hovih kombinacij z MEK-inh se razlikuje • Večina neželjenih učinkov je ob ustreznih podpornih ukrepih in ustrezni informiranosti bolnikov obvladljiva • Bolniki z normalnim LDH in z zasevki v manj kot tre h organskih sistemih imajo veliko boljšo prognozo (daljše celokupno prež ivetje, daljši čas do progresa) METASTATSKI MALIGNI MELANOM SISTEMSKA TERAPIJA –TARČNO ZDRAVLJENJE ZAKLJUČKI Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 193/282 Tarčno zdravljenje napredovalega melanoma Prikaz primera Nina Fokter Dovnik Marko Boc Prvi pregled: april 2014 71 y. Arterijska hipertenzija Hiperplazija prostate Hiperlipidemija 5 let zatrdlina v lasišču okcipitalno desno, pred 3 leti lasersko odstranjena, ponovno zrasla, opravljena ekscizija PET-CT: Vretenasta formacija na vratu levo ne kopiči FDG – najverjetneje lipom; sumljivo za maligno raščo v sublingvalni žlezi desno Citologija spremembe na vratu levo: intramuskularni lipom Citologija spremembe v ustnem dnu desno: ploščatocelični karcinom Histologija ekscidiranega tumorja v lasišču: maligni melanom, Breslow 6.3, brez ulceracije, 10 mitoz/mm 2 , brez satelitskih mikroinfiltratov, tumor vrašča v globoki in stranski rob 7 let zatrdlina na vratu levo Direktoskopija: karcinom orofarinksa T3N1 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 194/282 November-december 2015: poop. RT glave 10 x 3 Gy + stereotaktični boost na ležišče tumorja 1 x 18 Gy Potek zdravljenja (1) 2014 2016 2018 2017 2015 1. 8. 2014: reekscizija melanoma v lasišču; brez rezidualnega tumorja Avgust-oktober 2014: radikalna KT-RT karcinoma orofarinksa; dosežen kompletni odgovor 3. 3. 2015: SNB; 2 bezgavki negativni November 2015: upočasnjenost, disfazija, epi napad; ugotovljen 2 cm solitarni tumor z okolno krvavitvijo frontalno levo; CT toraksa + abdomna brez zasevkov 16. 11. 2015: krg. odstranitev tumorja in krvavitve; histološko zasevek melanoma Februar 2016: ekscidiran kožni zasevek melanoma na vratu desno; kontrolni PET-CT pokaže razsoj v nadledvičnico, mišice, podkožje in skelet Sistemski razsoj: marec 2016 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 195/282 Uvedba tarčne terapije • Marec 2016: vemurafenib 960 mg/12 h • Maj 2016: priključen kobimetinib 60 mg/24 h 3 tedne , 1 teden pavze (v okviru programa razširjene dostopnosti) • Neželeni učinki • otekanje obraza ob 1. ciklu vemurafeniba • rdečina kože in občasno izpuščaj po izpostavljenost i soncu • utrujenost • nihanje vida, oftalmološko brez jasnega vzroka • angioedem/šen obraza po > 1 letu terapije, zdravlje nje prehodno prekinjeno, nato ob normalizaciji stanja uveden znižan odmerek zdravil • S-100 se normalizira po 1. ciklu vemurafeniba, LDH ob uvedbi normalen Marec 2016: uvedeno tarčno zdravljenje z vemurafenibom Maj 2016: priključen kobimetinib Potek zdravljenja (2) 2014 2016 2018 2017 2015 Junij 2016: kontrolni PET-CT – kompletni odgovor September 2016: PET-CT – vztraja kompletni odgovor December 2016: PET-CT – vztraja kompletni odgovor Februar 2017: žena ob redni kontroli navaja 2 meseca trajajoče nevrološke težave Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 196/282 Nevrološke težave • Stopnjujoča epizodična pozabljivost, težave z govor om, motnje ravnotežja, otežena hoja • Poskus s kortikosteroidi brez vpliva na simptome • MR: izključen progres v možganih, izražene pooperat ivne in poobsevalne spremembe • Nevrolog: depresija in blaga kognitivna motnja s ps ihomotorično upočasnjenostjo, lahko posledica obsevanja; predpiš e escitalopram, piracetam in vitamin B12 • Zaradi neželenih učinkov (zaspanosti) zavrača zdrav ljenje z antidepresivi • Na kontrolnih slikovnih preiskavah vztraja kompletn i odgovor Odstranjen solitarni zasevek v možganih Odstranjen maligni melanom T4aN0M0 Potek zdravljenja –povzetek 2014 2016 2018 2017 2015 Ugotovljen sistemski razsoj, uvedena tarčna terapija Dosežen kompletni odgovor, ki vztraja že 21 mesecev Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 197/282 Retinopatija, kijopovzročainhibitor MEK Polona Jaki Mekjavić Očesnaklinika, UKC Ljubljana 14. šolao melanomu, 9.3.2018 Financial disclosures - Bayer: C, L - Novartis: C, L - Allergan: C, L - Roche: L Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 198/282 • MEKAR –MEK-inhibitor associated retinopathy • samoomejujočise serozniodstopinevrosenzornemrežnice na zadajšnjempoluobehoči odvisniod časa(najboljizraziteprve4 urepoaplikaciji zdravilain prvihnekajtednovod začetkazdravljenja) pokončanemzdravljenju(do 2 leti) izzvenijosimptomii n nividnihmorfološkihsprememb MEKAR Urner-Bloch, EurJ Canser2016. MEKAR Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 199/282 MEKAR Kliničnovidnespremembe naočesnemozadjupriMEKAR • rumeno-sivkasteprozorneizboklinice(viteliformnelezi je) zaradi plitvesubretinalnetekočine • okrogle(živosrebrovekapljice) • unifokalnealimultiple • velikepovprečno½ premerapapile • pogostobinokularno, relativnosimetrično • pogostovsajenalezija v foveji Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 200/282 Simptomi priMEKAR • motenvid, mehurček(temenkrogec) v centru, oranžensi jaj okrogpredmetov • le pripribližno¼ bolnikovz retinopatijoMEK • pojavijose nekajurdo nekajtednovpouvedbiterapije • običajnoizzvenijopoenemtednu 3.10.16 20.10.17 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 201/282 OCT –optičnakoherenčna tomografija Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 202/282 OCT –optičnakoherenčna tomografija Staurenghiet al. Ophthalmology 2014 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 203/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 204/282 OCT –optičnakoherenčna tomografija 18.1.2011 9.6.2011 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 205/282 Staurenghi. Ophthalmology 2014 Staurenghi. Ophthalmology 2014 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 206/282 MEKAR MEKAR Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 207/282 MEKAR ZnačilnostiMEKAR naOCT Hiporeflektivenprostormed RPE in IZ –zunanjisegment i fotoreceptorjev(in zunanjimislojimrežnice) Različnestopnjeakumulacijetekočine? gosenica valovi špranja kupola Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 208/282 Simptomi priMEKAR • motenvid, mehurček(temenkrogec) v centru, oranžensi jajokrog predmetov • le pripribližno¼ bolnikovz retinopatijoMEK • pojavijose nekajurdo nekajtednovpouvedbiterapije • običajnoizzvenijopoenemtednu • vidnaostrinanormalnaalinekolikoznižana–meglenvid (d o 0,4 cc) do 2 vrsticipoSnellenugledenaVO predzdravljenjem • VO se poresorbcijitekočineizboljšaalicelovrnenaizho dno • VO se spreminja Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 209/282 Diferencialnediagnoze MEKAR • Centralnaseroznahorioretinopatija(CSC) • Bestovaviteliformnadistrofija, Bestovadistrofijaz z ačetkomv odraslidobi • multifokalnihorioretinitis, post. skleritis, disemi nirana intravask. koagulopatije, nefritis(TINU), vitelifor mnaSDM, POHS… Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 210/282 PatogenezaMEKAR • nipoznana • vplivzafunkcijoRPE (tesnistiki, transportnikanalčki zavodo) (nenormalnoArdenovorazmerjenaEOG): – prekoprotiteles? 1 – direkten toksičniučinek? 2 1. Koreen, Arch Ophthalmol2011. 2.vanDijk,Ophthalmolog y 2015. MEKAR • bolnikiimajovid le blagoposlabšan, ponavadiostanedo volj doberzavožnjo • vplivnavid je običajnoprehoden • čeje vid preslab, silahkopomagajos hipermetropimioč ali (+ Dsph) • seroznelezijenamrežnicinajboljeprikažemoz OCT in IR • morfološkespremembeobičajnoizzvenijokljub nadaljevanjuzdravljenja Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 211/282 Gavricet al. RadiolOncol2018 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 212/282 Gavricet al. RadiolOncol2018 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 213/282 ZDRAVLJENJE MELANOMA Z OBSEVANJEM Primož Strojan Sektor radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana 9.3.2018 UVOD RT DANES: - uč inkovit ne-kirurš ki nač in zdravljenja melanoma - lokoregionalno zdravljenje INTEGRALNI DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 214/282 INDIKACIJE ZA RT 1) RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT 3) PALIATIVA RT 1 2 3 INDIKACIJE RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE REDKO: -bolniki v s labem s ploš nem s tanju - bolniki ki so odklonili predlagano operacijo -obsež en lentigo maligna melanom kož e obraza 1 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 215/282 LENTIGO MALIGNA MELANOM Harwood AR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 1019-21. Schmid-Wendtner MH et al. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 477-82. Farshad A et al. Br J Dermatol 2002; 146: 1042-6. RT LMM J E U Č INKOVIT N AČ IN ZDRAVLJENJA S KURATIVNIM POTENCIALOM ALTERNATIVA KIRURGIJI, KADAR BI TA POVZROČ ILA P OMEMBNO FUNKCIONALNO IN/ALI KOZMETIČ NO OKVARO 1 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji: primarnega tumorja področ nih m etastaz 2 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 216/282 Po operaciji primarnega tumorja: visoko tveganje za lokalno ponovitev po sami KRG -bliž nji/pozitiven resekcijski rob (re-operacija ni mož na) -obsež na s atelitoza - (zgodnji ali multipli lokalni recidivi)- - desmoplastič ni primarni Tu G&V - mukozni melanom G&V INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Randomizirana raziskava faze III: TROG 08.09 & ANZMTG 01.09 Smithers BM et al. World J Surg 1992; 16: 186-90. Quinn MJ et al. Cancer 1998; 83: 1128-35. Johanson CR et al. Cancer 1983; 51: 226-32. Kelly JW et al. Ann Surg 1984; 200: 759-63. Leon P et al. Arch Surg 1991; 126: 1461-8. Stevens G et al. Cancer 2000; 88: 88-94. Cooper JS et al. Cancer J 2001; 7: 498-502 2 MUKOZNI MELANOM Terapija izbora: KIRURGIJA → LRR @50% RT: verjetno izboljaša LK še posebej po ne radikalni resekciji – - veliki primarni Tu - perinevralna invazija - primarni Tu v nosni votlini/obnosnih sinusih najbolj učinkovit način zdravljenja obsežne/neresektabilne bolezni vloga elektivne RT vratu = ? (tumorji ustne votline, ustnega žrela) brez vpliva na preživetje! Ballo M, Ang KK. Surg Clin N Am 2003: 323-42. Mendenhall WM et al. Am J Clin Oncol 2005; 58: 626-30. Krengli M et al. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65: 121-8. <0.5% vseh primerov melanoma @50% se jih nahaja v področju G&V 2 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 217/282 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT - neradikalna operacija - ekstrakapsularno širjenje T u - premer prizadete bezgavke ‡3fi4 cm - multiple prizadete bezgavke ‡1fi3 - (recidiv po predhodni operaciji) Po operaciji področ nih zasevkov v bezgavkah RR £60% 2 Surgery Surgery plus radiotherapy Author, year Ref. No. of pts. Nodal basin recurrence (%) Author, year Ref. No. of pts. Nodal basin recurrence (%) Parotid & neck Parotid & neck Bayers, 1986 54 28 50 Ang et al., 1994 62 95 8 Calabro et al. 1989 45 287 15 O’Brian et al., 1997 47 45 7 O’Brian et al ., 1997 47 107 19 Shen et al., 2000 51 21 14 Shen et al., 2000 51 196 14 Ballo et al., 2002 63 160 8 Pidhorecky et al., 2001 52 44 43 Strojan et al., 2010 22 45 18 Strojan et al., 2010 22 42 40 Total 366 10 Total 704 20 Axilla Axilla Bowsher et al., 1986 53 22 14 Ballo et al, 2002 64 89 10 Calabro et al. 1989 45 438 15 Beadle et al., 2009 65 200 10 Pidhorecky et al., 2001 52 116 30 Total 289 10 Kretschmer, et al., 2001 55 63 10 Total 639 17 Groin Groin Bowsher et al., 1986 53 36 8 Ballo et al., 2004 66 40 23 Kissin et al., 1987 56 44 34 Calabro et al. 1989 45 276 17 Hughes et al., 2000 57 132 19 Pidhorecky et al., 2001 52 93 19 Kretschmer et al., 2001 58 104 34 Allan et al., 2008 59 72 8 Total 757 20 All sites All sites Bowsher et al., 1986 53 66 15 Burmeister et al., 1995 67 26 12 Calabro et al. 1989 45 1001 16 Corry et al., 1999 23 42 21 Miller et al., 1992 49 55 18 Stevens et al., 2000 68 174 1 11 Monsour et al., 1993 48 48 52 Cooper et al., 2001 41 40 1 8 Pidhorecky et al., 2001 52 253 28 Fuhrmann et al., 2001 69 58 16 Mayer et al., 2002 60 140 34 Chang et al., 2006 21 54 12 Henderson et al., 2009 44 108 31 Burmeister et al., 2006 24 234 7 Agrawal et al., 2009 61 106 41 Ballo et al., 2006 70 466 9 Total 1777 23 Henderson et al., 2009 44 123 18 Agrawal et al., 2009 61 509 10 Total 1726 11 Strojan P, Radiol Oncol 2010. Gojkovič -Horvat et al., 2012 36 14 2 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 218/282 Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF, Di Iulio J, Fisher R, Hong A, et al. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: results of an intergroup randomized trial (ANZMTG 01.02/TROG 02.01). Lancet Oncol 2012; 13: 589-97 in Lancet Oncol 2015; 16: 1049-60 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Stadij III, Visoko tveganje za RR Št. N+: - parotis ‡1 - vrat/aksila ‡2 - dimlje ‡3 PBK+ Naj. premer: - vrat/aksila ‡3 cm - dimlje ‡ 4 cm KRG OBS RT 2 RR 34/108 = 31.5% RR 20/109 = 18.4% RO 0.56 (95% IZ = 0.32-0.98) P=0.041 FUP mediana = 40 mes 2 - pri 50-60% se bodo pojavile oddaljeni zasevki - ni izboljšanja preživetja Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 219/282 po BVB + (Bonnen et al, Cancer 2004; Ballo et al, Head Neck 2005) po tehnič no neustrezni operaciji (ekscizija klinič no evidentne bezgač ne metastaze) potrebna je dodatna, bolj obsež na operacija, ki pa ni izvedljiva ali nanjo bolnik ne pristane (Ballo et al, Head Neck 2005) INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT ZDRAVLJENJE REZIDUALNE BOLEZNI: 2 Zmanjš ati znake & simptome, ki jih povzroč a bolezen KDAJ? kirurgija: - ni mož na (neoperabilni zasevki, slabo sploš no stanje bolnika) - ni smiselna (multipli zasevki, multiorganska prizadetost) KAJ? vse vrste zasevkov (kož ni, bezgavč ni, kostni, visceralni...) ZAKAJ? INDIKACIJE RT KOT DEL PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA 3 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 220/282 KOSTNI ZASEVKI - odprava boleč ine pri 60% Chow E et al. J Clin Oncol 2007;25:1423-36. - pooperativna RT (po kirurš ki fiksaciji zlomljene kosti) ZASEVKI KI POVZROČ AJO KOMPRESIJO HRBTENJAČ E - samo RT + kortikosteroidi - pooperativna RT (po laminektomiji) fi zadrž i lokalno razrast tumorja fi podaljš a interval brez simptomov KOŽ NI – LIMFATIČ NI ZASEVKI - £1 cm fi >85% PO Overgaard J et al, R&O 1986;5:183-92. Bentzen SM et al. R&O 1989:16:169-82. - >5 cm fi <30% PO INDIKACIJE PALIATIVNA RT MOŽ GANSKI ZASEVKI (40-60% M+ bolnikov; avtopsija – 80%) - solitarni 40-50% multipli 50-60% - prognoza: v preteklosti <6 mes danes fi leta (izbrani bolniki) - multipli: RT mož gan + kortikosteroidi Cohen JV et al. Pigm Cell Mel Res 2016;29:627-42. fi podaljš anje srednjega prež ivetja za 1-2 mes (3.4:2.1 mes) fi merljivo › stanja zmogljivosti pri 60-70% bolnikih - 1-3 zasevki, 2r <3 cm: stereotaktič na RT + RT mož gan fi lokalna kontrola ‡80% fi glavni vzrok smrti: zasevki izven CŽ S fi sporadič ni primeri daljš ega prež ivetja Gaudy-Marqueste C et al. IJROBP 2006;65:809-16. INDIKACIJE PALIATIVNA RT Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 221/282 • sinergistični učinek • abskopalni učinek (Lat. ab – izven & scopus – tarča) NOVI TRENDI RT + IMUNOTERAPIJA Ishihara et al., Cancer Immunol Immunother 2016 ZAKLJUČ KI 1) KIRURGIJA 2) neradikalna KRG in/ali neugodni prognostič ni dejavniki fi ADJUVANTNO zdravljenje 3) RT = uč inkovita (kurativna, paliativna) varna NEPOGREŠ LJIV DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 222/282 STEREOTKTI NA RADIOKIRURGIJA PRI MELANOMU Uroš Smrdel 10.3.2016 STEREOTAKTI NA RADIOKIRURGIJA (SRS) • Stereotaksija - iz grš ine in , kar pomeni prostorska dispozicija • Radiokirurgija – obsevanje z enim samim visokim odmerkom • Lars Leksel 1951, 1962 Gamma knife, 1982 linearni pospeševalnik • Prostorsko na rtovanje in obsevanje • Hiter padec odmerka izven obsevanega volumna • Metastaze, nekateri primarni tumorji, žilne malformacije, nekatera funkcionalna stanja SRS pri možganskih metastazah • Pogosto dojka, plju a, ledvica, maligni melanom • Omejeno število dobro omejenih lezij • Rekurzivna particijska analiza (RPA) za oceno primernosti bolnika za postopek • Ob asno hipofrakcionirana stereotakti na radioterapija (velikost in lokalizacija lezij) • Uporaba stereotakti nega okvirja ali pa slikovno vodena Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 223/282 KOGA ZDRAVITI S SRS • samo del bolnikov ima korist od zdravljenja • popolnoma zanesljivega orodja za dolo itev prognoze ni • pomagamo si lahko z nekaj orodji – REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – STOPENJSKA PROGNOSTI NA OCENA REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – enostavno orodje za dolo itev prognoze – ni odvisna od tipa tumorja • stanje zmogljivosti (KPS - >70 vs <70) • kontrola bolezni izven CŽS – RPA 1: KPS > 70, ni bolezni izven CŽS • bolnik bo imel korist od zdravljenja – RPA 2: KPS < 70, bolezen izven CŽS • bolnik ima lahko korist od zdravljenja – RPA 3: KPS < 70 • bolnik ne bo imel koristi od zdravljenja GRADED PROGNOSTIC ASSESSMENT Sperduto et al. J Clin Oncol. 2012 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 224/282 SRS v Sloveniji • Od sredine 2007 • Do konca leta 2010 s stereotakti nim okvirjem, od sredine 2011 samo še slikovno vodena • 142 stereotakti nih procedur do konca 2012, 63 SRS, ostalo frakcionirano • 7 bolnikov z malignim melanomom, vsi SRS SRS pri možganskih metastazah malignega melanoma • Srednja starost 56,5 let (47 -62) • 4 – m, 3 – ž • Število metastaz 4- 1, 2- 2, 1- 3 • RPA razred 6- 2, 1- 1 • WBRT 30 Gy pred SRS- 3, ne- 2, pred ve meseci po op 2 • 2 bolnika operacija pred asom, 1 metastaza v meduli oblongati, Rezultati • Srednje preživetje 6,85 mesecev (SD 2,89) • U inek 2 x CR, 3 x SD, 2x ni evaluacije • Progres v CŽS 1x - medula oblongata, 1 x izven podro ja SRS, 1x progres lezije po 1 letu Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 225/282 Primer 1 • 47 letni bolnik • Neznana primarna lezija • Disekcija ingvinalnih bezgavk, brez pooperativnega zdravljenja (2008) • 5 cm zasevek okcipitalno, 3 mm sumljiva lezija d temporalno • Operacija okcipitalno, WBRT 30 Gy #10 frakcij (10/2010) • Temozolomid • Progres lezije d temporalno (03/2011) Primer 1 • 3.5.2011 SRS, 25 Gy # 1 frakcija • 10.8.2011 MRI CR • 16.11.2011 MRI progres izven obsevanega podro ja, infiltracija mening • 12/2011 paliativna RT 24 Gy # 8 frakcij • Asimptomatski, KT FOLFIRI, bevacizumab 3 ciklusi • Bolnik spomladi 2012 umrl Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 226/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 227/282 Primer 2 • 55 letni bolnik • 2005 znamenje v predelu d. rame, mm- Clark IV, Breslow 1,9; rob 6 mm od tumorja; varovalna bezgavka: mikrozasevek pod desno klju nico, aksila, vrat negativno • pazdušna in vratna disekcija bezgavk • reekscizija prim brazgotine – histološko ni bezgavke 0/50 – brazgotina ni rezidualnega tumorskega tkiva Primer 2 • stadij III A; Interferon 40000000 I.E. 5x tedensko, Interferon 20000000 I.E. 3x tedensko • 09/2006: recidiv d. Infraklavikularno, 10/2006 resekcija recidiva; metastatski mm; 6 bezgavk, mikroskopske metastaze v podkožnem maš evju • pooperativna radioterapija 52,5 Gy #21fr, do 09/2006 • 04/2008 zasevki v vranici; splenektomija; spremljanje Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 228/282 Primer 2 • 01/2009 metastaza temporoparietalno desno 3x2 cm, manjša v levi polovici ponsa • PET-CT: meta. tik za levim m. rectus abdominis, L3, d temporoparietalno • operacija zasevka d temporoparietalno; WBRT TD 30 Gy #10 frakcij • Na rtovana SRS: MRI za na rtovanje: T1, KS, 0,8 mm – poleg odstranjene metastaze in metastaze v ponsu še 2 metastazi, 6 mm l frontalno, 7 mm medialno v l cerebelarni hemisferi Primer 2 • SRS vseh treh rezidualnih lezij – l. frontalno 20 Gy; l. cerebralni pedunkel 18 Gy; l. cerebelarna hemisfera 18 Gy • 06/2009; MRI:tumorske formacije v podro ju operativniga podro ja skoraj ni ve videti, vidni le še ostanji. Tudi metastaze ob 4. ventriklu cerebelarno levo kot tudi ob levem cerebralnem pedunklu so manjše. Novih lezij intrakranialno ni videti. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 229/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 230/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 231/282 Primer 3 Bolnica 55 let 2010 operacija tumorja v pinealni regiji makroskopsko v zdravo v enem kosu ni drugih lezij na koži ali pove anih bezgavk PET-CT hipermetabolne bezgavke na vratu reaktivne konzilij: spremljanje pri operaterju 2013 adnoca plju pT3N0M0 lobektomija adjuvantna terapija Primer 3 11.3.2015 MR sum na ponovitev melanoma v CŽS nevrokirurg: spremembe niso operabilne Primer 3 možgansko deblo v neposredni bližini tumorja SRS omejitev možgansko deblo: <1ccm 12 Gy Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 232/282 Primer 3 obsevanje ventrikularnega sistema 36 Gy # 12 frakcij po 3 Gy CT 11. 11. 2015 regres še stereotakti ni boost Primer 3 dodatek: 12 Gy # 3 frakcije po 4 Gy Primer 3 omejitve za radiokirurgijo presežene, možna SRT Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 233/282 Primer 3 Tumorji kontrolirani 10 mesecev nato progres V vmesnem asu zdravljena še s tar no terapijo zaradi karcinoma plju SRS • SRS je lahko u inkovita kot reševalna terapija po operaciji • SRS ne more odpraviti u inka mase, ki ga povzro a tumor • SRS ne zmanjša edema • Ve inoma so progresi izven obsevanega podro ja (lokalna terapija) • Možno je frakcionirano obsevanje (npr. Možgansko deblo) • Ob uporabi maske je udobje bolnika ve je • Bolniki, ki so RPA razred 3 niso kandidati za SRS, saj le ta ne doda k preživetju OMEJITVE SRS • ni primerna za tumorje, kjer težave povzro a u inek mase • možgansko deblo: v 1 frakciji najve 1 ml 12 Gy • radionekroza odvisna od volumna in odmerka • SRT (lokalna RT visoke natan nosti) • primerna za ve je lezije, za lezije v predelih, kjer bi s SRS povzro ili nove izpade • ker je frakcionirana je potrebna še bolj natan na izbira bolnikov Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 234/282 fiksacija s stereotakti nim okvirjem dobra fiksacija ni slikovno vodeno ni za ve frakcij nevrokirurg fiksacija z masko fiksacija slabša IGRT možna frakcionacija enostavna Zaklju ki • Stereotakti na radiokirurgija je u inkovito orodje za paliacijo omejenega števila možganskih zasevkov – postopek je enakovreden operativnemu zdravljenju – ni invaziven – ambulanten • GLEDE NA KLINI NE REZULTATE NI RAZLIK V USPEHU ZDRAVLJENJA GLEDE NA TEHNIKO – NovalisTx vs Cyber knife vs Gamma knife • multiple lezije ? (<5 vs 5-10) ZAKLJU KI • postopek izvajamo pri zasevkih v centralnem živ evju • stereotakti no zdravljenje zasevkov drugod po telesu (plju a, hrbtenica) • v pripravi tudi jetra Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 235/282 ZAKLJU KI • v letu 2010 na OI pri el obratovati NovalisTX • 2016 pri etek ekstrakranialne stereotaksije – plju a – solitarne lezije v hrbtenici (prve izkušnje v pripravi protokol) – jetra (v pripravi) – prostata (v pripravi, potreba?) – .... Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 236/282 14. Šola o melanomu Onkološki inštitut Katarina Šmuc Berger, spec.dermatovenerologije Splošna bolnišnica Izola Prikaz bolnikov Katere bolnike obravnavamo? • Z novonastalimi /sumljivimi pigmentnimi spremembami • S številnimi pigmentnimi spremembami • Spremljanje bolnikov po odkritem melanomu • S pozitivno družinsko anamnezo • Išč emo možen izvor metastaz • Izrežemo sumljive spremembe Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 237/282 Primer 1: G.A. , ♀ , 67 let • Hipostatski dermatitis, onihomikoza • Lokalna terapija? Anamneza: -Znamenje že od mladosti -Spreminja se zadnje leto -Upala, da bo kdo opazil/ sama ni opozorila Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 238/282 Obravnava : • Ekscizija • Maligni melanom, Clark III., Breslow 1,6, 2 mitozi/mm², v melanocitnem nevusu • Dodatne lab. in slikovne preiskave • Napotitev na OI, BVB neg. • Kontrole na OI in v dermatološki ambulanti S.V., ♀ , 32 let • Eno leto spremenjeno znamenje • V otroštvu sonč ne opekline • Številna znamenja • Družinska anamneza negativna • Dobila info material o melanomu! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 239/282 Leva podlaht Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 240/282 Obravnava : • Ekscizija • Maligni melanom in situ v preeksistenč nem melanocitnem nevusu • Reekscizija • Observacija, zašč ita pred UV žarki P.A., ♂ , 65 let • Pribl. 1 mesec krvaveč a tvorba na hrbtu • Poškodba? • v preteklosti dosti izpostavljen UV žarkom, delal na prostem, več krat opeč en • Družinska anamneza negativna Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 241/282 Obravnava: • Ekscizija • Maligni melanom, nodularni tip, Clark III., Breslow 5 mm, do 8 mitoz/mm², blago pigmentiran • Lab. in slikovne preiskave • Napotitev na O.I. • Kontrole onkolog, dermatovenerolog Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 242/282 Š.M. , ♀ , 78, let • Razjeda na peti, več mesecev • Preveze s strani sorodnice • Sprememba se širi • Gospa ne more več stopiti na nogo Ni vsaka razjeda na stopalu žilne etiologije! M.B., ♂ , 44 ,let • Ob avskultaciji opažena sprememba na hrbtu • Sam ne ve nič • Dosti izpostavljen UV žarkom • Številni nevusi • Družinska anamneza negativna Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 243/282 “Grdi rač ek” Scope A et al. Arch Dermatol 2008; 58-64. Obravnava: • Ekscizija • Maligni melanom pretežno in situ, fokalno invaziven do Breslow 0.25 mm, Clark II, ni ostankov nevusa • Reekscizija • Kontrole v dermatološki ambulanti • Samoopazovanje, zašč ita pred UV žarki Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 244/282 • Bolnike spodbujajmo k samoopazovanju! • Poglejmo kožo ! Zaključ ek-vprašanja Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 245/282 Katerega bolnika napotimo k dermatologu? 1. S spremembo sumljivo za melanom 2. Po odstranitvi melanoma 3. S številnimi melanocitnimi pigmentnimi nevusi 4. Vse zgoraj našteto 0% 0% 0% 0% 10 Melanom? A B Odgovori 1 : A+C 2: A+B+C 3: A+B+C+D 4: C D C Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 246/282 Melanom? 1. A in C 2. A, B in C 3. A, B, C in D 4. C 0% 0% 0% 0% 10 Pravilni odgovori: vsi (A+B+C+D) • A: maligni melanom, Breslow 25 mm • B: maligni melanom, Breslow 8 mm • C: maligni melanom, in situ • D: maligni melanom Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 247/282 Melanom? Vsi! A B Odgovori 1 : A+C 2: A+B+C 3: A+B+C+D 4: C D C Melanom? A B C D Odgovori : 1: B+C 2: A+B+C 3: A+B+C+D 4: C Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 248/282 Melanom? 1. B in C 2. A, B in C 3. A, B, C in D 4. C 0% 0% 0% 0% 10 Pravilni odgovor: 3: A+B+C+D A B C D Površinsko rastoč i, Breslow 4, Clark V, ulceracija Nodularni, Breslow 6.6, Clark IV, ulceracija Površinsko rastoč i, Breslow 0.4, Clark II, nepigmentiran Površinsko rastoč i, Breslow 0.4, Clark II Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 249/282 Melanom? A B Odgovori : 1: A 2: B 3: A+B 4: noben Melanom? 1. A 2. B 3. A + B 4. noben 0% 0% 0% 0% 10 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 250/282 Maligni melanom, Breslow 2mm, Clark III, brez ulceracije Biopsija potrdi maligni melanom Pravilni odgovor: 3: A+B A B Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 251/282 Tomi Bremec Dermatovenerološkaklinika, UKC Ljubljana 14.ŠOLAOMELANOMU * PRIMER 1 Anamneza: -68-letna gospa B.E. prihaja na pregled pigmentnih z namenj -opaža znamenje na levem licu, ki se povečuje -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status: -na levem licu temno pigmentirana makula, dermatosko psko suspektna za melanom -drugje na koži melanocitni nevusi, seboroične kerat oze in hemangiomi Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 252/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 253/282 Terapija: -gospa prejme napotnico pod nujno za kirurga plastik a za ekscizijo suspektne lezije v celoti Patohistološki izvid: A) Koža in podkožje levega lica, ekscizija Maligni melanom , nivo po Clarku II, globina tumorja po Breslowu 0,20 mm . Prisotna je radialna rast površinsko rastočega tipa . Prisotna je vertikalna rast epiteloidnoceličnega tipa. Ni ulceracije . V invazivnii komponenti tumorja ni mitoz (0/1 mm2 ). Pigmentacija je zmerna. V bazi tumorja je znatna limocitna infiltracija. Prisotni so znaki regresije tumorja. Prisoten je spremljajoči melanocitni intradermalni kongenitalni nevus. Ni va skularne invazije. Ni satelitskih mikroinifltratov. Stranski kirurški rob ovi niso tumorsko iniltrirani. Tumor je 3 mm oddaljen od stranskega kirurškega rob a. Kirurški rob v globini ni tumorsko infiltriran. Tumor je 5 mm oddaljen od kir urškega roba v globini. Na koži zunaj tumorja je solarna elastoza. -pri gospe je bil opravljen ponovni izrez ležišča primarnega melanoma (reekscizija) z 1 cm varnostnim robom Patohistološki izvid: A) Koža levega lica, reekscizija Brazgotinsko tkivo in intradermalni melanocitni nev us. Brazgotina leži centralno v vzorcu, sega preko celo tnega dermisa, deloma v subkutano maščevje. Ob robu ekscizata izven brazgot inskega tkiva je dermalni melanocitni nevus, ki raste preko vse debeline derm isa. V povrhnjem dermisu so dobro razmejeni otočki izaziteje epiteloidnih me lanocitov z zmerno stopnjo displazije, z globino melanociti dozorevajo, ureja jo se v ˝prolieracijske noduse˝. Koža izven tumorja kaže intenzivno solarno elastozo. KOMENTAR Ni rezidualnega melanoma. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 254/282 * PRIMER 2 Anamneza: -38-letni gospod S.R. prihaja na pregled zaradi spre minjanja pigmentnega znamenja na hrbtu ledveno -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status: -desno ledveno lezija suspektna za melanom -drugje na koži melanocitni nevusi in solarni lentig i, klinično in dermatoskopsko nesuspektno -regionalne bezgavke niso tipno povečane Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 255/282 Terapija: -gospoda pod nujno napotimo napotimo h kirurgu plast iku za ekscizijo suspektne lezije -Povzetek patohistološkega izvida: -maligni melanom desno ledveno -debelina po Breslowu 1,71 mm -2 mitozi/mm2 -brez ulceracije -gospod je bil napoten na OI za nadaljnje zdravljenj e (biopsijo varovalne bezgavke (BVB) in sočasno reeks cizijo) -Izvid BVB: negativen Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 256/282 * PRIMER 3 Anamneza -67-letni gospod B.A. prihaja na pregled zaradi lezi je v zatilju desno, ki jo opaža od otroštva -omenjena lezija se je bistveno povečala v zadnje po l leta -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status -okcipitalno desno melanom -regionalne bezgavke niso tipno povečane -po telesu melanocitni nevusi in solarni lentigi, kl inično in dermatoskopsko nesuspektni Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 257/282 Terapija -gospoda pod nujno napotimo za izrez suspektne lezij e h kirurgu plastiku -Patohistološki izvid A)Koža okcipitalno, ekscizija: Melanom , Clark IV, globina invazije 13,5 mm (Breslow) Prisotna je radialna rast površinsko rastočega tipa . Prisotna je vertikalna rast mešanoceličnega tipa. Ni ulceracije. Število mitoz 4/mm2. Tumor je blago do zmerno pigmentiran. V tumorju je blaga limocitna vn etna infiltracija. Ni znakov regresije tumorja. Ni spremljajočega melanocitnega nevusa. Priostna je melanomska limfangioza. V dermisu in podkožju ob in pod melanomom je več satelitskih mikroinfiltratov, ki merijo v največjem premeru do 1,5 mm. Stranski kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani, od stra nskega kirurškega roba je invazivni melanom (eden od satelitskih mikroinfiltr atov) oddaljen 1 mm. Globoki kirurški rob ni tumorsko infiltriran, od gl obokega kirurškega roba je invazivni melanom (eden od staelitskih mikroinfiltr atov) oddaljen 0,8 mm. KOMENTAR: Glede na globino invazije in satelitske m ikroinfiltrate bomo napravili molekularno-genetsko preiskavo za dokaz m utacije gena BRAF in drugih relevantnih genov. Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 258/282 -gospoda z izvidom histopatološke preiskave napotimo na melanomski konzilij na OI za nadaljnje zdravljenje Kontrolni pregled pri dermatologu (6 mesecev po odk ritju melanoma): -pri gospodu z melanomom okcipitalno desno (Breslow 13,5 mm, brez ulceracije, 4 mitoze/mm2) je bila biopsija varovalne bezgavke pozitivna -opravljena je bila cervikalna limfadenektomija desn o -gospod je bil pooperativno zdravljen z radioterapij o * PRIMER 4 Anamneza -39-letna gospa D.T. prihaja na pregled zaradi lezij e ob levi lopatici, ki jo opaža približno 4 leta -melanoma v družini ni Dermatološki status -paravertebralno torakalno levo lezija suspektna za melanom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 259/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 260/282 Terapija -gospo z nujno napotnico napotimo h kirurgu plastiku za ekscizijo suspektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom -Breslow 0,6 mm -brez ulceracije -brez mitoz -pri gospe je bila opravljena reekscizija (ponovni i zrez) ležišča primarnega melanoma z 1 cm varnostnim robom Hvala za pozornost! Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 261/282 PRIMER ZDRAVLJENJA Z ELEKTROKEMOTERAPIJO N. Glumac, M. Snoj, G. Serša 13. šola melanoma Ljubljana, 10.3.2017 POVZETEK II. • Zdravljenje multiplih kožnih in podkožnih metastaz melanoma • Pri majhnem številu metastaz na dostopnih mestih je kirurška ekscizija še vedno najprimernejši na in zdravljenja • Alternative: – A. Izolirana (infuzija) perfuzija uda – B. Radioterapija – C. Laserska evaporacija – D. Elektrokemoterapija ELEKTROKEMOTERAPIJA • Intratumorska ali iv. injekcija cisplatina (Platinol,1 mg/100 mm 3 ) • Interval med injekcijo cisplatina in aplikacijo elektri nih impulzov je med 1 in 8 minutami • Elektri ni impulzi dolžine 100 s, amplitude 910 V in frekvence 1 Hz – preko 2 kovinskih elektrod z medsebojno razdaljo 7 mm • Vozli i ve ji od 7 mm so tretirani ve krat, tako da je zajeta celotna površina tumorja Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 262/282 • Metastaze – razvoj sprememb po zdravljenju – Eritem in edem metastaz do 2. tedna – Površinska krusta, ki odpade po 4. do 8. tednih – Rahlo depigmentirana koža z minimalno retrakcijo – S asom tudi slednje spremembe izginejo ELEKTROKEMOTERAPIJA ELEKTROKEMOTERAPIJA • FILM KOKIC NE STREŽEMO Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 263/282 PRIMER BOLNICE • 57 letna bolnica, zdrava • 1992: široka ekscizija melanoma, Breslow 1,3 mm na sprednji strani desnega gležnja • Brez dodatnega zdravljenja • Januar 1997 • Multipli kožni in podkožni vozli i (16) na desni goleni, velikosti od 4 do 18 mm • Citološka punkcija: metastaze melanoma • UZ abdomna in RTG pc: brez znakov razsoja PRIMER BOLNICE ELEKTROKEMOTERAPIJA • Februar - Maj 1997 • 5 ciklusov elektrokemoterapije na 1-2 tedna • Vklju no z zdravljenjem dodatne 16 mm metastaze na stegnu, ki se je pojavila pred 5 ciklusom • Splošna anestezija Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 264/282 ELEKTROKEMOTERAPIJA • Avgust 1997 • Dosežen popoln odgovor metastaz • Razen tumorja v predelu gležnja, ki se je pove al na 6 cm in ekzulceriral • Odstranjen kirurško z ekscizijo in krioterapijo baze, defekt zaceljen per secundam ELEKTROKEMOTERAPIJA • Avgust 2005 • 2 podkožni metastazi na desni nogi pod (7 mm) in nad (13 mm) kolenom • Obe sta bili tretirani z elektrokemoterapijo s cisplatinom z enakimi parametri kot pri prvem zdravljenju • Odgovor na zdravljenje je bil enak – popoln POVZETEK I. • Zdravljenje multiplih kožnih in podkožnih metastaz melanoma z elektrokemoterapijo s cisplatinom je dalo popoln odgovor za dobo 8 let • Smiselna ponovitev zdravljenja • Multiple kožne in podkožne metastaze naj bi nastale z intralimfati nim širjenjem tumorskih celic, zato je dolgotrajen popoln odgovor težko dose i Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 265/282 POVZETEK II. • Pri majhnem številu metastaz na dostopnih mestih je kirurška ekscizija še vedno najprimernejši na in zdravljenja • Alternative: – Izolirana infuzija/perfuzija uda – Radioterapija – Laserska evaporacija – Elektrokemoterapija 13. šola melanoma THE END 13. šola melanoma THE END Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 266/282 Melanom klinična pot Marko Hočevar, Janja Ocvirk, Primož Strojan, Tomi Bremec, Tanja Ručigaj, Barbara Perić, Boštjan Luzar, Martina Reberšek, Marko Boc, Jože Pižem, Katarina Karner Klinična pot – zakaj? definiramo optimalno zdravljenje Kaj je potrebno narediti? Kdo naj naredi? Kako hitro? spremljamo primernost posamičnih postopkov zdravljenja merimo rezultate zdravljenja Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 267/282 Suspektna pigmentna lezija Diagnostič na ekscizija (2-5 mm) plastič ni kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog V 4 tednih Standardiziran histopatološki izvid V 3 tednih Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje 0 In situ melanom Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Široka ekscizija (5mm) v 3 mesecih Plastič ni kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Ni potrebno Lokoregionalno kirurg 1x po eksciziji v 1. mesecu Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji >95% Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 268/282 Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IA T1a < 0,8 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Plastič ni kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (1 cm) v 3 mescih Plastič ni kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog Ni potrebno Lokoregionalno kirurg 1x po eksciziji v 1. mesecu Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 95% Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IB T1b 0,8-1,0 mm brez ulceracije < 0,8 mm ulceracija ali T2a >1,0–2,0 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (1-2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Pozitivna SLNB glej Stadij III Ni potrebno Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto Kirurg onkolog (prvo leto) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji 89-91% Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 269/282 Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IIA T2b >1,0–2,0 mm ulceracija T3a >2,0-4,0 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Pozitivna SLNB glej Stadij III Ni potrebno Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2 leti, 6 mesecev 3.-5. leto Kirurg onkolog (prvi dve leti) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji 77-78% Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IIB T3b >2,0-4,0 mm ulceracija T4a > 4,0 mm brez ulceracije Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Pozitivna SLNB glej Stadij III Ni potrebno ali IFN v 2 mesecih internist onkolog Lokoregionaln o 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 63-67% Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 270/282 Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IIC T > 4,0 mm ulceracija Kompletni pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinič ni pregled regionalnih bezgavk Kirurg onkolog Ob simptomih in znakih: rtg pc UZ: bezgavč ne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Kirurg onkolog Pozitivna SLNB glej Stadij III Ni potrebno ali IFN v 2 mesecih internist onkolog Lokoregionaln o 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 45% Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje III A T1a/b- T2a N1a/2a Razmislimo o PET-CT Določ itev BRAF statusa iz metastaze (primernega tumorja) Radikalna limfadenektomia v 2-4 tednih ali aktivno spremljanje (UZ regionalnih bezgavk na 3- 12 mesecev) Kirurg onkolog ↓ rizič ni (<1mm) IFN/nič ↑ rizič ni (>1mm) BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor * BRAF nemutirani ↑ dozni Ipilimumab 3 leta* Nivolumab 1 leto* v 2 mesecih internist onkolog Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji 69% * Po razvrstitvi na listo zdravil Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 271/282 Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje III B T1a/b- T2a N1b/c ali N2b T2b-3a N1a-2b PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom V 4 tednih do zač etka zdravljenja Določ itev BRAF statusa iz metastaze (primernega tumorja) Radikalna limfadenektomi a ali ILP ali radikalna ekscizija Kirurg onkolog Obsevanje Radioterapevt Sistemsko zdravljenje Internist onkolog Obsevanje v 6 tednih: +multiple bezgavke (≥ 1-3) Velikost bezgavk ≥ 3-4 cm Perikapsularn a/invazija v sosednji organ Regionalni re- relaps Radioterapevt BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor* BRAF nemutirani ↑ dozni Ipilimumab 3 leta* Nivolumab 1 leto v 2 *mesecih internist onkolog Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 45% Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Adjuvantno zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje III C III D T1a-T3a N2c/N3a/b/ c T3b/4a N≥ 1 T4b N1a-2c T4b N3a/b/c PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom V 4 tednih do zač etka zdravljenja Določ itev BRAF statusa iz metastaze (primernega tumorja) Radikalna limfadenekto mia ali ILP ali radikalna ekscizija Kirurg onkolog Obsevanje Radioterapevt Sistemsko zdravljenje Internist onkolog BRAF mutirani BRAF+MEK inhibitor* BRAF nemutirani ↑ dozni Ipilimumab* 3 leta Nivolumab ali pembrolizu mab v 2 mesecih internist onkolog Lokoregionalno 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1x letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 30 % * Po razvrstitvi na listo zdravil Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 272/282 Stadij Opis Diagnostič na obdelava Zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IV Katerikoli T Katerikoli N M1 Citološka punkcija PET-CT z/brez MR možganov Namesto PET-CT lahko CT toraksa, abdomna in medenice s kontrastom Določ itev BRAF statusa iz metastaze (primernega tumorja) Sistemsko zdravljenje Kemoterapija Imunoterapija (pembrolizuma ali nivolumab ali ipilimumab) Tarč no zdravljenje (BRAF * MEK inh) Obsevanje Kirurgija ali Simptomatsko zdravljenje Ob simptomih in znakih <5 % Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 273/282 KLINIČNI REGISTER KOŽNEGA MELANOMA Register raka Republike Slovenije izr. prof. dr. Vesna ZADNIK, dr. med., spec. Onkološki inštitut Ljubljana Epidemiologija in register raka www.slora.si vzadnik@onko-i.si Register raka Republike Slovenije Služba za zbiranje in obdelavo podatkov o vseh novih primerih raka (incidenci) in o preživetju bolnikov z rakom .  Na Onkološkem inštitutu Ljubljana: Ur. l. RS, št. 4 7/15  Prijavnice, ki jih pošiljajo iz bolnišnic in diagno stičnih centrov, izjemoma iz ambulant osnovnega zdravstvenega varstv a  Podatki o osebi, bolezni in zdravljenju MELANOM  Lokacija telesa  Histološke različice  TNM, Breslow, Clark  KRG (varovalna b., rob, ustanova)  Sistemsko (KT, biološka - da/ne)  RT (da/ne)  Datumi (incidenca, preživetje) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 274/282 Državni program obvladovanja raka: SPREMLJANJE BREMENA RAKA VZPOSTAVITEV KLINIČNIH REGISTROV za izbrane vrste rakov se razširi nabor podatkov, k i jih spremlja Register raka Republike Slovenije, tako, da le-ti o mogočajo pripravo kazalnikov za vrednotenje kakovosti obravnave onkol oškega bolnika:  5 lokacij … MELANOM!  Aktivno zbiranje podatkov  Sprotni podatki (zamik do 1. leta) Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 275/282 Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 276/282 Št. % Splošna bolnišnica Celje 430 9,66 Splošna bolnišnica Jesenice 302 6,78 Univerzitetni klinič ni center Ljubljana 1413 31,74 Onkološki inštitut Ljubljana 166 3,73 Univerzitetni klinič ni center Maribor 393 8,83 Splošna bolnišnica Murska Sobota 129 2,90 Splošna bolnišnica Novo mesto 203 4,56 Sanatorij Rožna dolina 31 0,70 AKD D.O.O. 119 2,67 DERMATOLOGIJA BARTENJEV - ROGL D.O.O. 230 5,17 VOK MARKO-DERMATOVENEROLOŠKA ORDINACIJA 131 2,94 Estetika Fabijan 64 1,44 Zdravilišč e Rogaška - Zdravstvo d.o.o. 58 1,30 JANEŽIČ TOMAŽ,DR.MED. 41 0,92 ARSDERMA D.O.O. 41 0,92 Ostale zasebne ordinacije 158 3,55 Zdravstveni dom 104 2,34 Ostale ustanove** 439 9,86 SKUPAJ 4452 100,00 2011−2016 Bolnica ugotovitve Št. % Brez zdravljenja 60 1,9 Kirurgija in sistemska terapija 141 4,3 Kirurgija in radioterapija 150 4,6 Kirurgija, radioterapija in sistemska terapija 17 0,5 Radioterapija in sistemska terapija 5 0,2 Kirurgija (izključ no) 2842 87,6 Sistemska terapija (izključ no) 12 0,4 Radioterapija (izključ no) 16 0,5 Skupaj 3243 100 2011−2016 Vrsta 1. zdravljenja Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 277/282 RRRS-KRMel: KLINIČNI REGISTER MELANOM Register raka Republike Slovenije  Razširjen nabor podatkov:  HISTOLOŠKE ZNAČILNOSTI  ZAMEJITEV, BRAF  KIRURGIJA – re-ekscizije, operaterji  SISTEMSKA TERAPIJA – vrsta, doze, odziv Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 278/282 PATOLOGIJA: Vsebinski svetovalec: prof. dr. Boštjan LUZAR Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 279/282 KIRURGIJA: Vsebinska svetovalca: prof. dr. Marko HOČEVAR, dr. Barbara PERIČ SISTEMSKO ZDRAVLJENJE: Vsebinski svetovalec: prof. dr. Janja OCVIRK Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 280/282 RRRS-KRMel: KLINIČNI REGISTER MELANOM Registra raka Republike Slovenije  Testni primer kliničnega registra  Vzpostavljen v okviru OIL projekta na RRRS leta 201 7  Podatki za leto 2016 in naprej  Aktivna registracija: deljeno papirno-elektronsko z biranje podatkov  Kazalniki obravnave na voljo 1 leto po diagnozi in naprej Onkološki inštitut Ljubljana 14. šola malignega melanoma 09. marec 2018 281/282 14. ŠOLO MELANOMA SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: NOVARTIS ROCHE MSD SANOFI GENZYME SERVIER AMGEN EWOPHARMA ELI LILLY PFIZER TEVA