Pogostost in histopatološke značilnosti tumorjev veznice
Frequency and histopathoLogicaL features of conjuctivaL tumors
Ana Pajtler, Brigita Drnovšek Olup
Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Grablovičeva 46,1525 Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
izr. prof. Brigita Drnovšek-Olup, dr. med., višja svetnica Očesna klinika, Univerzitetni klinični center, grablovičeva 46, 1525 Ljubljana e-mail: brigita. drnovsek@kcLj.si, tel. +386 1 5221900 Fax +386 1 522 1960
Ključne besede:
neoplazme veznice, razvrstitev, diagnoza, kirurgija
Key words:
conjuctival neoplasms, classification, diagnosis, surgery
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2010; 79: I-56-61
Prispelo: 6. apr. 2009, Sprejeto: 27. okt. 2009
Izvleček
Izhodišča: Predstaviti pogostost, klinične in histopatološke značilnosti tumorjev veznice, ki smo jih operirali na Očesni kliniki v Ljubljani v zadnjih desetih letih.
Metode: Retrospektivna študija 111 bolnikov s tumorji veznice, operiranih od junija 1998 do junija 2008. Vključili smo le primere s histopa-tološkim izvidom spremembe na veznici. Določili smo starost, spol, trajanje anamneze, mesto, velikost in histopatološko diagnozo tumorja ter klinične značilnosti primerjali med skupinama benignih in malignih tumorjev.
Rezultati: Mediana starosti bolnikov je bila 35 let (od 4 do 86), 63 (57 %) je bilo žensk, 48 (43 »/o) je bilo moških. 68 (61 %) od 111 bolnikov je imelo melanocitne tumorje, 12 (11 %) benigne tumorje epitela, 8 (7 »%) predmaligne in maligne epitelne tumorje, 4 (4 »%) žilne tumorje, 4 (4 »%) limfoidne tumorje, 1 (1 »%) miksom, 1 (1 »%) der-moid, 13 (11 /) neneoplastične spremembe. Od 111 bolnikov je imelo 15 (14 »%) bolnikov maligne tumorje in 96 (86 /) benigne tumorje. Mediana starosti bolnikov z malignimi tumorji je bila statistično pomembno višja (70 let; od 30 do 86) kot pri benignih tumorjih (32,5 let; od 4 do 85). Mediana trajanja simptomov je bila pri malignih spremembah statistično pomembno krajša (4 mesece, od 1 do 24) kot pri benignih tumorjih (24 mesecev; od 1 do 660). Velikost spremembe je bila statistično pomembno večja pri malignih tumorjih (10 mm; od 3 do 20) kot pri benignih tumorjih (5 mm; od 2 do 14).
Zaključki: Spekter tumorjev veznice je zelo raznolik. Večina tumorjev veznice je benignih. Najpogosteje se pojavljajo melanocitni tumorji ter na drugem in tretjem mestu benigni in maligni tumorji epitela.
Abstract
Background: To present the frequency, clinical and histopathological features of conjunctival tumors operated at Eye hospital in Ljubljana over a 10-year period.
Methods: A retrospective study of 111 patients with conjuctival tumors operated from June 1998 till June 2008. All samples were histopathologi-caly verified. The age, gender, duration of patient history, location, size of lesion and histopatho-logical diagnosis were recorded and clinical features were compared between benign and malignant tumors.
Results: Median patient age was 35 years (range from 4 to 86 years), 63 (57 »%) were female, 48 (43 »%) were male. 68 (61 »%) out of 111 patients had melanocytic tumors, 12 (11 /) patients had benign tumors of epithelium, 8 (7 %) had prema-lignant and malignant epithelial tumors, 4 (4 %) had vascular tumors, 4 (4 %) had lymphoid tumors, 1 (1 %) had myxoma, 1 (1 %) had dermoid, 13 (11 %) had non-neoplastic lesions. 15 (14 %) patients out of 111 had malignant conjuctival tumors and 96 (86 %) had benign tumors. Median age of patients with malignant tumors was significantly higher (70 years; range 30 do 86) then in patients with benign tumors (32.5 years; range 4 do 85). Median duration of history in patients with malignant tumors was significantly shorter (4 months, range 1 do 24) then in patients with benign tumors (24 months; range 1 do 660). Maximum diameter of malignant lesion was significantly larger (10 mm; range 3 do 20) then in benign tumors (5 mm; range 2 do 14).
Conclusions:Tumors of the conjuctiva occupy a large spectrum of conditions. Most of them are benign. The most common are melanocitic tumors, second and third most common are benign and malignant epithelial tumors.
Tabela i: Pogostost in histopatoLoška razvrstitev tumorjev veznice.
Histopatološka razvrstitev	Št. bolnikov	(%)
Melanocitni tumorji	68	61
nevusi	60	54
Primarna pridobljena melanoza (PPM)	3	3
Maligni melanom (MM)	5	4
Benigni tumorji epitela	12	11
aktinična keratoza	2	2
Papilom	9	8
epitelijske inkluzijske ciste	1	1
Premaligni in maligni tumorji epitela	8	7
konjuktivalna intraepitelijska neoplazija	1	1
Ploščatocelični karcinom	7	6
Žilni tumorji 4 4		
Limfoidni tumorji 4 4		
MaLt-Limfom (angl. mucosa-associated lymphoid tissue)	2	2
Benigna reaktivna limfoidna hiperplazija	2	2
Miksom	1	1
Kongenitalne spremembe - Kompleksni horistom (dermoid z vložki zrele skeletne mišice)	1	1
Neneoplastične spremembe (pingvekula, piogeni granulom, kronično nespecifično vnetje, kovinski tujek)	13	11
Skupaj	111	100
Uvod
Tumorji veznice so raznovrstna skupina sprememb, od pogostih, kot je nevus, do zelo redkih, kot je miksom. Tumorje veznice lahko razdelimo na prirojene (kongenital-ne) in pridobljene spremembe. Pridobljene spremembe razdelimo naprej glede na izvor na: epitelne, melanocitne, žilne, fibrozne, neuralne, histiocitne, miksoidne, miogene, lipomatozne, limfoidne, leukemične in me-tastaske tumorje. Melanocitne spremembe vključujejo: nevus, primarno pridobljeno melanozo (PPM) in maligni melanom (MM). Najpogostejši nemelanocitni neo-plastični spremembi sta ploščatocelični kar-cinom in limfom.^'^ Žmurka ima nekoliko drugačno vrsto tumorjev. Najpogostejša sta nevus in papilom, lahko pa najdemo tudi onkocitom in adenom.^ Klinično razlikova-
nje med tumorji temelji na anamnezi in določenih kliničnih značilnostih tumorjev, kot so velikost, obarvanje in mesto spremembe.
V	članku predstavljamo pogostost, klinične in histopatološke značilnosti tumorjev ter primerjavo kliničnih značilnosti med benignimi in malignimi tumorji.
Metode
V	retrospektivno študijo smo vključili 111 bolnikov, ki so bili operirani na Očesni kliniki v Ljubljani od junija 1998 do konca junija 2008. Vključili smo le primere s histo-patološkim izvidom spremembe na veznici.
Pri vseh bolnikih smo določili starost, spol, trajanje anamneze, mesto, velikost in histopatološko diagnozo tumorja ter klinične značilnosti primerjali med benignimi in malignimi tumorji. Za statistično analizo
Tabela 2: Primerjava starosti, trajanja anamneze in največjega premera spremembe na veznici med boLniki z benignimi in malignimi tumorji.
	Benigni tumorji (n = 96)	Maligni tumorji (n = 15)	P vrednost
Starost (leta)	32,5 (4-85)	70 (30-86)	< 0,0005
trajanje anamneze (meseci)	24 (1-660)	4 (1-24)	< 0,0005
največji premer (mm)	5 (2-14)	10 (3-20)	< 0,0005
podatkov smo uporabili program SPSS 13.0. Za analizo kliničnih značilnosti smo uporabili opisne statistične metode. Za primerjavo kliničnih značilnosti med skupinama be-nignih in malignih tumorjev smo uporabili test hi-kvadrat za kategorične spremenljivke (spol in mesto tumorja) in Mann-Whitne-yjev test za zvezne spremenljivke (starost, trajanje anamneze in velikost spremembe na veznici). Rezultati so prikazani za kategorične spremenljivke v odstotkih, za zvezne spremenljivke zaradi nesimetrične razporeditve v skupini kot mediana (srednja) vrednost z minimumom in maksimumom.
Rezultati
V desetih letih je bilo na Očesni kliniki v Ljubljani operiranih 111 bolnikov z spremembami na veznici. Mediana starosti bolnikov je bila 35 let (od 4 do 86), 63 (57 "/o) je bilo žensk, 48 (43 %) je bilo moških. 29 (26 "%) je bilo otrok, mlajših od 16 let, in 82 (74 /o) odraslih. Pogostost in histopatološka razvrstitev tumorjev veznice je prikazana v Tabeli 1. 68 (61 "%) od 111 bolnikov je imelo melanocitne tumorje, 12 (11 »%) benigne tumorje epitelija, 8 (7 %) predmaligne in maligne epitelne tumorje, 4 (4 %) žilne tumorje, 4 (4 %) limfoidne tumorje, 1 (1 %) miksom, 1 (1 %) dermoid, 13 (11 %) neneoplastične spremembe. Od 111 bolnikov jih je imelo 15 (14 %) maligne tumorje in 96 (86 %) benigne tumorje.
Tabela 2 prikazuje primerjavo starosti, trajanja anamneze in največjega premera spremembe med bolniki z benignimi in malignimi tumorji. Mediana starosti bolnikov z malignimi tumorji je bila statistično pomembno višja (70 let; od 30 do 86) kot pri benignih tumorjih (32,5 let; od 4 do 85). Mediana trajanja anamneze je bila pri ma-
lignih spremembah statistično pomembno krajša (4 mesece, od 1 do 24) kot pri beni-gnih tumorjih (24 mesecev; od 1 do 660) (p < 0,0005). Velikost spremembe je bila statistično pomembno večja pri malignih tumorjih (10 mm; od 3 do 20) kot pri beni-gnih tumorjih (5 mm; od 2 do 14). Razporeditev benignih in malignih tumorjev glede na mesto na veznici je prikazana v Tabeli 3. Najpogostejše mesto vseh tumorjev je bila bulbarna veznica (74 %), sledijo ji žmurka (15 %), semilunarna plika (8 %) in palpebral-na veznica (2 %). Maligni tumorji se v 80 % pojavljajo na bulbarni veznici ob limbusu in v 20 % drugje. Benigni tumorji se v 51 % pojavljajo na bulbarni veznici ob limbusu in v 49 % drugje. Maligni tumorji v 40 % vrašča-jo na roženico, medtem ko benigni le v 3 %.
Razpravjanje
Na veznici se lahko pojavi veliko različnih benignih in malignih tumorjev, vendar so maligni tumorji redki in predstavljalo manj kot 1 % vseh malignih tumorjev.^
Pri primerjavi med skupinama benignih in malignih tumorjev smo ugotavljali, da so bili bolniki z malignimi tumorji veznice statistično pomembno starejši (mediana 70 let) kot bolniki z benignimi tumorji (mediana 32,5 let). Prav tako je bilo statistično pomembno krajše trajanje anamneze (mediana 4 mesece) kot pri benignih tumorjih (mediana 24 mesecev). Zaključimo torej lahko, da benigne spremembe na veznici rastejo počasneje. Največji premer tumorja je bil pri malignih tumorjih statistično pomembno večji (10 mm) kot pri benignih tumorjih (5 mm), kar si lahko razlagamo, da se z velikostjo spremembe veča verjetnost maligne alternacije.
Tabela 3: Razporeditev benignih in malignih tumorjev gLede na mesto na veznici.
			Tumorji	Skupaj
		Benigni	Maligni	
	Žmurka	17 (18 %)	0 (0 %)	17(15 %)
	Semilunarna plika	8 (9 %)	1 (6 %)	9(8 %)
	Bulbarna veznica: ob limbusu	46 (48 %)	6 (40 %)	52(47%)
Lokacija	Bulbarna veznica: ob limbusu raste na roženico	3 (3 %)	6 (40 %)	9 (8 %)
	Bulbarna veznica: zunaj limbusa	21 (22 %)	1 (7 %)	22 (20 %)
	Palpebralna veznica	1 (1 %)	1 (7 %)	2 (2 %)
Skupaj		96(100 %)	15 (100 %)	111 (100 %)
Do sedaj je bilo objavljenih le nekaj večjih raziskav o vezničnih tumorjih. Grossniklaus s sodelavci je objavil veliko serijo 2455 vezničnih tumorjev pri starejših od 15 let.4 V njegovi raziskavi so bile najpogostejše spremembe pterigij (18 %), nevus (8 %) in vnetne nespecifične spremembe (7 "%). Najpogostejši maligni tumorji so bili ploščatocelični karcinom (4 %) in maligni melanom (MM) (3 »%). Podobna je razvrstitev vezničnih tumorjev, ki jo je objavil Shields v retrospektivni raziskavi 1643 melano-citnih in nemelanocitnih tumorjev, v kateri je bilo melanocitnih tumorjev 53 % in neme-lanocitnih tumorjev 47 »/o.^ Najpogostejši so bili nevus (28 %), maligni melanom (13 %), ploščatocelični karcinom (11 %) in limfoi-dni tumorji (8 %). Čeprav je bila naša serija bolnikov manjša, je razporeditev podobna, kot sta jo objavila Grossniklaus in Shields s sodelavci. V naši študiji nekoliko izstopa visok odstotek nevusov (54 %), vendar so bili v študijo vključeni tudi otroci, mlajši od 16 let (26 %), medtem ko je Grossniklaus objavil rezultate le za starejše od 15 let. Elsas in Green sta objavila serijo 302 epibilbarnih tumorjev pri otrocih, mlajših od 15 let, in ugotovila, da se pojavlja nevus v 29 Shields je naredil pregled kliničnih značilnosti in naravnega poteka pri 410 bolnikih z nevusom in objavil, da so spremembe v 65 % močno pigmentirane, v 19 % rahlo pigmentirane in v 16 % nepigmentirane.6 Običajno se nevus klinično pokaže v prvem ali drugem desetletju življenja, kar potrjujejo tudi naši rezultati, saj je bila mediana starosti bolnikov z
nevusi 14 let (od 4-48 let). Nevus se tipično pojavlja na interpalpebralni bulbarni veznici.® Interpalpebralno mesto je tako značilno, da moramo v primeru, da se pigmentira-na sprememba pojavi zunaj tega področja, dvomiti v diagnozo nevusa. Razvoj nevusa v maligni melanom (MM) je bil izredno redek.®
Maligni melanom (MM) veznice se sicer pojavlja sorazmerno redko. Približno 1/40 redkeje kot MM horoideje in 500-krat redkeje kot MM na koži. Incidenca je 0,2 do 0,8 na milijon pri beli populaciji.^'®'® Običajno se pojavi v srednji starosti in pri starejših, kar potrjujejo tudi naši rezultati, saj je bila mediana starost bolnikov z MM 65 (od 49 do 86) let. V 12 % vznikne na novo, v 75 % pa iz PPM z atipijo, redko pa lahko tudi iz nevusa.10 Klinično se lahko MM kaže zelo raznoliko. Pojavlja se lahko kjer koli na veznici, najpogosteje pa ob limbusu (Slika 1), tako kot tudi v naši študiji, kjer je bil v 80 % na bulbarni veznici ob limbusu.^'^^ Debelina tumorja, ki jo izmerijo od površinskega epitela do najglobljega dela tumorja v sub-staciji propriji, je glavni napovedni dejavnik za preživetje. Desetletna umrljivost zaradi MM veznice je 25-30 % in je višja, če je MM zunaj bulbarne veznice, pri večžariščnih tumorjih, lokalnem recidivu MM in večji debelini tumorja.10'13'14
Drugi in tretji najpogostejši tumorji veznice so bili v naši raziskavi benigni tumorji epitela ter predmaligni in maligni tumorji epitela, ki so predstavljali 11 % oz. 7 % vseh tumorjev veznice. Shields je v primerjavi z
Slika 1: 81-Letna bolnica z malignim meLanomom (zgoraj), ki je vznikniL iz primarno pridobLjene meLanoze s hudo atipijo, in histopatoLoški razrez spremembe na veznici (spodaj).
našimi rezultati opažal več predmalignih in malignih tumorjev epitela (11 %) in manj benignih tumorjev epitela (2 %).2 Prav tako je bil odstotek MM v njegovi študiji (11 %) višji in je bil na drugem mestu po pogostosti med vsemi tumorji, medtem ko je v naši študiji nižji (4 %) in je na četrtem mestu po pogostosti med vsemi tumorji. Višji odstotek Shields razlaga tudi sam kot posledico njihovega posebnega zanimanja za MM in pristranskih napotitev, saj k njim pošiljajo predvsem bolnike s sumljivimi spremembami na veznici.^ Glede mesta pojavljanja ploščatoceličnega karcinoma je Shields ugotavljal, da se v 65 % pojavlja na bulbarni
veznici ob limbusu.^ Prav tako smo v naši študiji ugotavljali, da se maligni tumorji najpogosteje pojavljajo na bulbarni veznici ob limbusu in v 40 % vraščajo na roženico, kar je posledica bolj invazivne rasti malignih tumorjev. Benigni tumorji vraščajo na roženico zelo redko.1 Na žmurki so maligni tumorji zelo redki in imajo nekoliko drugačno
razporeditev.3'15
Kljub temu, da naša serija predstavlja manjšo skupino, zajema tudi zelo redke oblike tumorjev veznice, kot je miksom. Do sedaj je objavljenih le 29 dobro dokumentiranih primerov miksoma na veznici.^^'^^
Zaključki
Tumorji veznice predstavljajo zelo raznovrstno skupino sprememb, od pogostih, kot je nevus, do zelo redkih, kot je miksom. Večina tumorjev veznice je benignih. Najpogosteje se pojavljajo melanocitni tumorji, na drugem in tretjem mestu benigni in maligni tumorji epitela.
Literatura
1.	Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol 2004; 49: 3-24.
2.	Shields CL, Demirci H, Karatza E, Shields JA. Clinical survey of 1643 melanocytic and nonmelano-cytic conjunctival tumors. Ophthalmology 2004; 111: 1747-54.
3.	Kaeser PF, Uffer S, Zografos L, Hamedani M. Tumors of the caruncle: a clinicopathologic correlation. Am J Ophthalmol 2006; 142: 448-55.
4.	Grossniklaus HE, Green WR, Luckenbach M, Chan CC. Conjunctival lesions in adults. A clinical and histopathologic review. Cornea 1987; 6: 78-116.
5.	Elsas FJ, Green WR. Epibulbar tumors in childhood. Am J Ophthalmol 1975; 79: 1001-7.
6.	Shields CL, Fasiudden A, Mashayekhi A, Shields JA. Conjunctival nevi: clinical features and natural course in 410 consecutive patients. Arch Ophthal-mol 2004; 122: 167-75.
7.	Seregard S. Conjunctival melanoma. Surv Ophthalmol 1998; 42: 321-50.
8.	Yu GP, Hu DN, McCormick S, Finger PT. Co-njunctival melanoma: is it increasing in the United States? Am J Ophthalmol 2003; 135: 800-6.
9.	Missotten GS, Keijser S, de Keizer RJ, De Wolff--Rouendaal D. Conjunctival melanoma in the Netherlands: a nationwide study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 75-82.
10.	Shields CL, Shields JA, Gunduz K, Cater J, Mer-cado GV, Gross N, et al. Conjunctival melanoma: risk factors for recurrence, exenteration, metastasis, and death in 150 consecutive patients. Arch Ophthalmol 2000; 118: 1497-507.
11.	Seregard S. Conjunctival melanoma. Surv Ophthalmol 1998; 42: 321-50.
12.	Brownstein S. Malignant melanoma of the conjuc-tiva. Cancer Control 2004; 11: 310-6.
13.	Anastassiou G, Heiligenhaus A, Bechrakis N, Bader E, Bornfeld N, Steuhl KP. Prognostic value of clinical and histopathological parameters in conjunctival melanomas: a retrospective study. Br J Ophthalmol 2002; 86: 163-7.
14.	Damato B, Coupland SE. Clinical mapping of co-njunctival melanomas. Br J Ophthalmol 2008; 92:
1545-9.
15.	0stergaard J, Prause JU, Heegaard S. Caruncular lesions in Denmark 1978-2002: a histopathologi-cal study with correlation to clinical referral diagnosis. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 130-6.
16.	Demirci H, Shields CL, Eagle RC Jr, Shields JA. Report of a conjunctival myxoma case and review of the literature. Arch Ophthalmol 2006; 124:
735-8.
17.	Chen CL, Tai MC, Chen JT, Chen CH, Jin JS, Lu DW. A rare case of conjunctival myxoma and a review of the literature. Ophthalmologica 2008; 222:
136-9.