RAK MATERNICNEGA VRATU IN NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Marjetka Uršič-Vrščaj UVOD Rak materničnega vratu (RMV) je v večini evropskih drŽav še vedno pro- blem, ki ni rešen tako, kot bi ga bilo mogoče rešiti glede na njegov počasen in postopen razvoj ter uspešne metode odkrivanja. Po podatkih Registra raka za Slovenijo je leta 2002 v naši drŽavi za RMV zbolelo 187 Žensk, naj- pogosteje med 35. in 45' letom (1). Ukrepi zazmanjševanje zbolevanja in umrljivosti za RMV so mogoči na treh področjih: v primarni preventivi z odkrivanjem in s preprečevanjem izpostavljenosti nevarnostnim dejavnikom, na področju sekundarne preventive s presejanjem (test PAP) in z zgodnjim odkrivanjem ter zdravljenjem predrakave bolezni, v terciarni preventivi pa s čim uspešnejšim zdravljenjem invazivnega RMV. Presejanje Žensk s testom PAP je še vedno najuspešnejši in obenem najstarejši način zgodnjega odkrivanja RMV. Pasivno presejanje smo v Sloveniji začeli med prvimi drŽavami na svetu, v zgodnjih petdesetih letih. DrŽavni program organiziranega presejanja, imenovan ZORA, poteka v Sloveniji od leta 2002 (2)' Noben program presejanja pa ne more biti učinkovit, če Ženske ne prihajajo na ginekološke preglede in odvzeme citoloških brisov. Po podatkih, zbranih na ginekološko-onkoloških konzilijih v Sloveniji, ugotavljamo, da je deleŽ Žensk, ki v zadnjih treh letih pred ugotovitvijo bolezni niso bile na ginekološkem pregledu, še vedno prevelik (3)' V večini primerov se RMV raanl1e v invazivnega raka v več letih iz popĘšnjih blagih predrakavih in hujših predrakavih sprememb. Neupoštevanje priporočil o nujnosti rednih ginekoloških pregledov in odvzemov brisov materničnega vratu (test PAP) je zagotovo najpomembnejši dejavnik tveganja za RMV, ker onemogoča preventivno delovanje, s katerim lahko najučinkoviĘe vplivamo na RMV. Prav tako pomemben dejavnik tveganja za RMV je neustrezno ukrepanje v primeru patološkega izvida testa PAP (zmerna ali celo huda diaskarioza), bodisi da gre za nesodelovanje bolnice ali pa za neupošteva- nje strokovnih priporočil. Poleg ključnega dejavnika za nastanek predrakavih sprememb in RMV' okuŽbe s humanim papilomskim virusom (HPV), je znanih nekaj drugih sodejavnikov, ki prav tako večajo ogroŽenost z RMV. lzpostavljenost večjemu številu nevarnostnih dejavnikov pomeni večjo verjetnost za vznik predrakavih sprememb in invazivnega RMV in obratno. ozaveščanje Žensk o tistih dejavnikih, ki jih je mogoče preprečiti (to pa so dejavniki tveganja, npr. kajenje, spolno vedenje, ki povečuje okuŽbo s HPV)' je zelo pomembno. 37 Dobro pa je poznati tudi tiste nevarnostne dejavnike, na katere sicer ne moremo vplivati (npr. starost, druŽinska obremenjnost), saj podatki o njih lahko toliko bolj prepričajo Ženske o nujnosti rednih ginekoloških pregledov in odvzemov brisov materničnega vratu. NEVARNOSTNI DEJAVNIKI okuŽbe s hudo ogrožajočimi humanimi papllomskimivirusi Hudo ogľoŽajoči humani papiIomskivirusi (high risk HPĘ. Najpomemb- nejši dejavnik za nastanek predrakavĺh sprememb materničnega vratu in invazivnega RMV je okuŽba s t.i. hudo ogroŽajočimi ali onkogenimi humanimi papilomskimi virusi (slika 'ĺ) (4). Hudo ogroŽajoči HPV (hoHPV) menda povzročijo več kot 95 % RMV (4). Z analizo podatkov 1'ĺ raziskav, ki so potekale v 9 drŽavah in zajele 1.91B Žensk, so pri 95% bolnic z RMV ugotovili osem najpogostejših tipov hoHPV _ 16, 18, 31, 33, 35,45, 52 in 58 (5). Najpomembnejša sta hoHPV16 in 1B, sajso ju našli kar pri pribliŽno 70 % bolnic z RMV (hoHPV'l6 v 50-60 % in HPV'ĺ8 v 10_12 %) (6)' ostali pogostejši hoHPV so še tipi 45, 31, 33, 52,35, 39, 51, 56, 58, 63, 73 in 82. Tipa hoHPV16 in 1B sta najpogostejša, pogostost drugih pa je različna tako med posameznimi celinami kot tudi drŽavami' Zaradi karcinogenega delovanja hoHPV nastane tudi pribliŽno 40-50 o/o rakov Ženskega zunanjega spolovila, pa tudi 25 o/o rakov penisa in več kot B0 o/o rakov perianalnega področja (6). Poleg hoHPV so za ginekologe in dermatologe pomembni tudi drugi, t.i. genitalni HPV, ki ne delujejo karcinogeno, povzročajo pa neprijetne genitalne bradavice ali kondilome, tako pri Ženskah kot pri moških. Najpogostejša predstavnika sta HPV6 in HPV11. Prenos HPV poteka s koŽe na koŽo in najpogosteje prav pri spolnih odnosih (heteroseksualnih, homoseksualnih, vaginalnih, analnih ali oralnih), zato so okuŽbe s HPV najpogostejše spolno prenesene bolezni. Ker kondomi ne zaščitijo celotnega genitalnega področja, ne zagotavljajo popolne zaščite pred okuŽbo s HPV, zagotovo pa so zanesljiva zaščita pred tistimi spolnimi boleznimi, ki se prenašajo s telesnimi tekočinami. Velika večina Žensk, okuŽenih s hoHPV, nikoli ne zboliza RMV, sajokuŽba zaradi učinkovite obrambne reakcije organĺzme izzveni Že po B-12 mesecih. Vendar pa se pri pribliŽno 10 % Žensk razvije kronična perzistentna okuŽba; če gre zaokužbo s hoHPV, lahko tudi po mnogih |etih nastanejo predrakave spremembe in nato invazivni RMV. Redni odvzemi brisov materničnega vratu so pomembni prav zato, ker lahko odkrijejo patološke spremembe materničnega vratu, ko jih odkrijejo, pa je treba z dodatnimi diagnostičnimi ukrepi ugotoviti, kako resne so. 38 Ključna stopnja pri karcinogenem delovanju hoHPV je vgraditev virusne DNA v celično DNA in vpliv na delitvene in ostale nadzorne mehanizme celic materničnega vratu. Relativno tveganje za RMV, izračunano ob ugotovljenih onkogenih HPV, je najpogosteje 50-100, za nastanek hude predrakave spremembe (ClN 3) pa 300 (6). Slika 1. Humani papilomski virus (HPV) Dejavniki, ki večajo verjetnost okužbe s hoHPV. Nekateri dejavniki, kot sta zgodnja mladost pri prvem spolnem odnosu in večje število spolnih partnerjev, večajo fueganje za okuŻbo s HPV, s tem pa tudi za nastanek RMV (6). Pri deklicah, ki začnejo spolno občevati mlade, stare manj kot 15 let ali kmalu (eno leto) po prvi menstruaciji, so celice materničnega vratu menda bolj ranljive oz. manj odporne za okuŽbo s HPV. Večje število spolnih pańnerjev (po nekaterih raziskavah 7 ali več) pa pomembno veča tveganje, sajje okuŽenost s HPV pri moških pribliŽno enkrat večja kot pri Ženskah. Sodejavnikitveganja za RMV. Večje število porodov, peroralni kontraceptivi in kajenje menda večajo karcinogeno delovanje hoHPV in zato delujejo kot sodejavniki, na splošno kot promotor razvĄa okuŽbe v neoplazijo maternič- nega vratu, in zvečajo ogroŽenost za pribliŻno 3-krat (2-6 krat) (6). Večje števiIo porodov. Analiza podatkov osmih raziskav pri Ženskah z invazivnim RMV in kontrolnimi skupinami in dveh raziskav pri Ženskah s karcinomom materničnega vratu in situ każe, da so Ženske, ki so rodile tri- ali štirikrat, z RMV 2,6-krat bolj ogroŽene kot tiste, ki niso nikoli rodile; tiste, ki so rodile sedem- in večkrat, pa so kar 3,8-krat bolj ogroŽene (7). Verjetnost RMV je pri sedem- ali večrodkah še dvakrat večja kot pri Ženskah, ki so rodile le enkrat ali dvakrat. Na povezavo med številom porodov in verjetnostjo RMV kaŽejo tudi izsledki nekaterih drugih raziskav 39 (B' 9) Fiziološka povezava med nastankom RMV in številnejšimi porodi ni prepoznana; morda imajo pomembno vlogo med nosečnostjo zvišane ravni spolnih hormonov, še verjetneje pa poškodbe celic materničnega vratu ob porodih, ki lahko olajšajo okuŽbo s HPV. Peroralni kontraceptivi. Po izsledkih nekaterih raziskav dolgoletna raba peroralnih kontraceptivov (5 let in več) zveč,a ogroŽenost z RMV. Analiza podatkov desetih raziskav pri bolnicah z invazivnim karcinomom maternič- nega vratu, s karcinomom materničnega vratu in situ ter kontrolnimi skupi- nami, ki jo je opravila Mednarodna agencija za raziskovanje raka (IARC), kaŽe pri Ženskah, okuŽenih s HPV, 4-S-krat večjo verjetnost nastanka RMV in siŕu in invazivnega RMV (10). Ker iz pridobljenih podatkov ni mogoče povsem izključiti vpliva spolnega vedenja in uspešnejšega prese_ janja pri bolnicah, jemalkah peroralnih kontraceptivov, bodo za verodostoj- nejši odgovor na to vprašanje potrebne dodatne raziskave, predvsem v različnih populacijah Žensk (11). Čeprav podatkĺ kaŽejo, da se tveganje za vznik RMV ob dolgoletni rabi peroralnih kontraceptivov veča, pa ostajajo priporočila glede njihove rabe enaka. Zmanjševanje števila porodov (tudi kot pomembnega dejavnika tveganja za RMV in maternalne umrljivosti) in uspešnejše preprečevanje RMV s presejanjem, sta za mnoŽico Žensk zagotovo korist, ki prevlada nad nekoliko večjim tveganjem za RMV ob dol- goletnĺ uporabi peroralnih kontraceptivov (12). Kajenje. Kajenje je kot sodejavnik tveganja za RMV Źe več kot dvajset let predmet števiĺnĺh raziskav (13, 14). Glede na izsledke pregledne raziskave, ki jo je napravil |ARC in je vključevala 8 kohortnih in 44 raziskav primerov s kontrolnimi skupinami ter je bila objavljena leta 1998, je tveganje za RMV pri kadilkah statistično značilno dvakrat večje kot pri nekadilkah. Večje tve- ganje se je pokazalo pri Ženskah s hudimi predrakavimi spremembami materničnega vratu. V števĺlnih raziskavah, vključenih v pregledno razis- kavo IARC, se je pokazalo tudi statistično značilno zvečanje tveganja z intenzivnejšim kajenjem, kar je za dokaz o vzročni povezanosti ključnega pomena (14)' Substance, ki jih vsebuje tobačni dim, so odkrĺli v cervikalni sluzi. Domnevajo, da prav te snovi okvarjajo DNA v cervikalnih celicah ali da delujejo imunosupresivno in tako pripomorejo k nastanku RMV (11). Drugi nevarnostni dejavniki Virus HlV. Ženske, okuŽene s HlV, so pogosteje okuŽene tudi s HPV in pogosteje ter tudi hitĘe zbolĺjo za predrakavimi spremembami in invazivnim RMV kot Ženske, pri katerih okuŽbe s HlV ni. Pogostejše okuŽbe s HPV, hitrejŠe karcinogenezno deĺovanje hoHPV pa tudi hitrejši prehod predrakavih sprememb v invazivni RMV so verjetno posledĺca zmanjšane odpornosti in oslabelosti imunskega sistema, ki ju povzroča 40 okuŽba s HlV. ogroŽenost doslej še ni bila točneje opredeljena (15' 16). Zaradi oslabelosti imunskega sistema je menda nevarnost RMV večja tudi pri bolnicah, ki dobivajo imunosupresivna zdravila. Druge spolno prenesene bolezni' Ženske, ki so dokazano okuŽene s HPV in imajo hkrati še kako drugo pogosĘšo spolno preneseno bolezen, kot sta okuŽba s klamidijo trahoma ali virusom herpesa simpleksa 2, pogosteje zbolevajo za predrakavimi spremembami in invazivnim RMV kot Ženske, ki nimajo drugih spolno prenesenih bolezni. lzsledki analize sedmih raziskav kaŻejo (po izključitvi drugih dejavnikov tveganja), da je groŽnja rakavih sprememb in invazivnega RMV pri Ženskah, okuŽenih z virusom herpes simpleks 2, trikral večja kot pri Ženskah brez okuŽbe s tem virusom (17). okuŽbe s klamidijo so pogoste, zato sodobno zdravljenje tovrstnih okuŽb pripomore tudi k zmanjševanju pomembnega sodejavnika za nastanek RMV. Slabo družbenoekonomsko stanje je znan nevarnostni dejavnik za mnoge bolezni, vključno za RMV (1B). Ženske v slabem druŽbenoekonomskem poloŽaju imajo pogosteje kakovostno manj primerno prehrano in na splošno Živijo manj zdravo oz' za svoje zd1a_vje pomembno manj skrbijo oz. storijo. Manj jih sodeluje tudi v presejanju za RMV, vendar se še tiste, ki pridejo na prvi pregled, neredneje odzivajo na vabila na nadaljnji ginekološki pregled in zdravljenje, ki bi bila potrebna zaradi patološkega izvida testa PAP. Pogosto preverjana domneva, da je pomanjkljiva osebna higiena tudi eden od dejavnikov tveganja za RMV, pa še ni nedvoumno potrjena (18). Staľost. Nevarnost RMV se veča po 25. letu, pri mlajših pa je RMV redka bolezen. Največ Žensk zboli za RMV med 35. in 45. letom starosti, vrh pojavljanja predrakavih sprememb materničnega vratu pa je pribliŽno 5-10 let prej. Tudi umrljivost za RMV narašča s starostjo (1 't). Dietilstilbestrol (DES) je hormonsko zdravilo, ki so ga ginekologi med letoma 1940 in 197'1 predpisovali predvsem nosečnicam, za katere so domnevali, da jim grozi spontani splav. DES naj bi prĺ enĺ od 1.000 Žensk, katerih matere so dobivale DES (predvsem V prvih 16 tednih nosečnosti), povzročil nastanek svetloceličnega adenokarcinoma noŽnice ali materničnega vratu. Ali povedano drugače: 99,9 % hčera mater, ki so dobivale DES, ne bo nikoli dobilo svetloceličnega adenokarcinoma noŽnice (kije pogostejši) oz. materničnega vratu (kije redkejši). Povprečna starost zbolelih za svetloceličnim adenokarcinomom noŽnice oz' materničnega vratu, povezanih z DES' je 19. let. Glede na starost ogroŽene skupine Žensk (danes so stare 30-60 let), opaŽajo upad zbolevanja, čeprav trajanje ogroŽenosti ni znano oz. tudi po več desetletjih ni izključeno. Nekatere 41 raziskave kaŽejo tudi večjo ogroŽenost s ploščatoceličnim RMV oz. njegovimi predstopnjami (6). Družinska obremenjenost z RMV. Nekatere najnovejše raziskave kaŽejo, da je zbolevanje za RMV večje pri tistih Ženskah' katerih oŽje sorodnice so tudi imele RMV. Domnevajo, da je vzrok lahko zmanjšana odpornost na okuŽbo s HPV oz. pomanjkljiva imunska reakcija (6). ZAKLJUCEK Cepivo proti hoHPV, ki bi spodbujalo tvorbo specifičnih protiteles in bi ga dajali profilaktično, bi bilo najučinkovitejše sredstvo za zmanjšanje zbolevanja za RMV. lzsledki prospektivne randomizirane raziskave profilaktičnega cepljenja s cepivom proti HPV'ĺ6 in 18, ki so jo opravili v Severni Ameriki, Kanadi in Braziliji in v katero je bilo vključenih 1.113 HPV negativnih Žensk, starih od 15 do 25 let, so obetavni, tako da lahko v Evropi pričakujemo začetek profilaktičnega cepljenja proti HPV16 in 1B Že ob koncu prihodnjega leta. V povprečnem opazovalnem obdobju 27 mesecev je cepivo pri 91 % Žensk uspešno preprečevalo akutne okuŽbe z virusoma HPV16 in 1B, 1OO-odstotno pa je bilo uspešno proti perzistentni okuŽbi: citološki bris materničnega vratu je bil normalen pri 93 % Žensk, cervikointraepitelijskih (ClN) ali predrakavih sprememb pa ni bilo pri nobeni cepljeni Ženski (19). Raziskovali so tudi uspešnost cepiva proti malo ogroŽajočima tipoma HPV6 in 1'ĺ; tudi izsledki te raziskave so spodbudni. Čeprav je s HPV í6 in 1B menda povezanih le70% RMV, pa vendarle to pomeni, da kar v dveh tretjinah vseh primerov RMV. Zmanjšanje incidence RMV kot znak učinkovitosti proÍilaktičnega cepljenja je mogoče pričakovati 10 let po njegovi uvedbi, morebitni dolgoročnejši vpliv na presejanje za RMV pa bo mogoče oceniti šele po 40 do 50 letih. Za sedajje bistveno, da kljub začetku cepljenja ohranimo dobro utečeni sistem organiziranega presejanja s testom PAP. Prehitro popuščanje pri presejanju za RMV bi lahko imelo neslutene negativne posledice. To pa je tudi ključno sporočilo, ki ga moramo v pogovorih o HPV in cepljenju proti njemu razumljivo in vedno znova ponavljati tako strokovni kot laičnijavnosti. LITERATURA 1. lncidenca raka v Sloveniji 2002. Register rakaza Slovenijo. onkološki inštitut, Ljubljana, 2005. 2. Poročilo o poteku drŽavnega programa ZoRA v letih 2003 in 2004, onkološki inštitut, Ljubljana, 2004. 3' Uršič Vrščaj M in sod. Rak materničnega vratu pri Ženskah, ki so hodile na ginekološke preglede - analiza podatkov zbranih v Sloveniji v letu 2003. Onkologija 2004;Vllll2;54-59. 42 4. Wallboomers JM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancerworldwide. J Pathol 1999; 189: 12-9. 5. Munoz N, Bosch FX, de sanjoze s et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. NEMS 2003; 348(6): 518-27. 6. Bosch FX, de Sanjose S. Chapter 1. Human papillomavirus and cervical cancer. Burden and assesment of causality. J Natl Cancer lnst Monographs 2003; 31: 3-1 3' 7. Munoz N, Franceschi s, Bosetti c et al. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002; 359: 1 093-1 01 . B. Brinton LA, Reeves WC, Brenes MM et al. Parity as a risk factor for cervical cancer. A J Epidemiol 19B9; 'ĺ30: 486-96. 9. Thomas DB, Qin Q, Kuypers J et al. Human papillomavirus and cervical cancer in Bangkok. Am J Epidemiol2001', 153:732-9 'ĺ0. Moreno V, Bosch FX, Munoz N et al. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002; 359: 1085-92. 1.1 . Bosch FX, Lorinz A, Munoz N, Meijer cJL and shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin pathol. 2002;55:244-65' 12. World health Organization. Cervical cancer, oral contraceptives and parity. Geneva, WHO, (Weekly Epidemiological record, No 20), 2002. 13. Hildesheim A, Herrero R, Castle PE, et al. HOV co-factors related to the development of cervical cancer: results from a population-based study in Costa Rica. BrJ Cancer2001 ; B4(9):1219-26. 14. Szarewski A, Cuzick J. Smoking and cervical neoplasia: a review of the evidence. J Epidemiol Biostat l99B; 3: 229-56. 1S. Clarke B, Chetty R. Postmodern cancer: the role of human immunodeficiency virus in uterine cervical cancer. Molecul Pathol 2002; 55(1):19-24. 16. Galfikin L, Ahmed S, Chen YQ et al. Risk faciors as the basis for triage in low-resource cervical cancer screening programs' lnt J Obstet Gynecol 2003; B0:41-7 ' 'ĺ7' Smith JS, Herrero R, Bosseti et al. Herpes simplex-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl Cancer lnst 2002; 94(21):1604-13. 18. Dos Santos lS, Beral V. Socio-economic differences in reprpductive behavour. IARC Scientific Publications 1997; 138: 285-308. 19. Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. Efficacy of a Bivalent L1 Virus-Like Particle Vaccine in preventing of lnfection With Human Papillomavirus Types 16 and 1B in Young Women: A iandomized, Controlled Trial. Obstet Gynecol Surv 2005; 60(5): 303-5' 20. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16, and.lB) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double- blind placebo-controlled multicentre phase ll efficay trial. Lancet Oncol 2005;6(5):271-B' 43