PREGLED UČINKOVIN V ZDRAVLJENJU RAN
an overview of drugs in the treatment of wounds
AVTOR / AUTHOR:
izr. prof. dr. Marko Anderluh, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: marko.anderluh@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
V prispevku predstavljamo sistematičen pregled zdravilnih učinkovin, ki jih uporabljamo v oskrbi ran. Namen prispevka je pojasniti delovanje zdravilnih učinkovin na različne faze celjenja ran in predstaviti aktualne informacije o tistih, ki so trenutno registrirane v Republiki Sloveniji. S tem želimo zdravstvenim delavcem olajšati izbor najustreznejšega zdravljenja v oskrbi ran, ki naj ne temelji le na poznavanju smernic zdravljenja, temveč tudi na poznavanju mehanizmov delovanja uporabljenih zdravilnih učinkovin.
KLJUČNE BESEDE:
zdravljenje ran; anatomsko-terapevtsko-kemična klasifikacija zdravil; zdravljenje, ki temelji na znanju
1
UVOD
Fiziološke procese ob celjenju rane delimo v štiri osnovne faze, to so hemostaza, vnetna reakcija, proliferacija - tvorba novega tkiva, znana tudi kot granulacija in kontrakcija, in re-modeliranje tkiva (1, 2, 3). V proces celjenja so vključeni celični in izvencelični dejavniki, ki vplivajo na pravilen potek celjenja.
Takoj po poškodbi se sprožijo dejavniki hemostaze ter povzročijo lokalno vazokonstrikcijo in strjevanje krvi, tako da preprečujejo izgubo krvi ob hkratni tvorbi matriksa za celično migracijo. Aktivirani trombociti izločajo v neposredno okolico rane specifične citokine in rastne dejavnike, kot so trombo-citni rastni dejavnik ali PDGF (platelet-derivedgrowth factor),
ABSTRACT
The article provides a systematic overview of drugs used in the treatment of wounds. Its purpose is not to give treatment guidelines for specific types of wounds, but rather to review mechanisms of drug action according to the individual phases of wound healing and to present current information on active ingredients that are currently registered or are available in the Republic of Slovenia. In this way, health professionals may select appropriate knowledge-based therapies in the process of wound care.
KEY WORDS:
wound care; Anatomical Therapeutic Chemical Classification System; knowledge-based therapy
transformirajoči rastni dejavnik beta ali TGF-p {transforming growth factor beta) in transformirajoči rastni dejavnik alfa ali TGF-a {transforming growth factor alpha). Slednji privlačijo fibroblaste, endotelijske celice in celice imunskega odziva, ki sprožijo vnetje in proces celjenja. Vnetna reakcija lahko traja največ 7 dni, pri čemer imajo odločilno vlogo fagociti, kot so nevtrofilci in makrofagi. Ti skrbijo za zaščito rane pred vdirajočimi bakterijami in za odstranjevanje nekrotičnega tkiva ter sproščajo različne rastne dejavnike in citokine. Ob vnetnem procesu sočasno poteka faza proliferacije, med katero fibroblasti, endotelijske celice in keratinociti tvorijo vezivno tkivo, sprožijo rast novih krvnih žil (angiogenezo) in epitelizacijo. V fazi remodeliranja tkiva se začasni matriks počasi nadomešča z vlakni kolagena (1, 2, 4).
AL
>o
IN
E
VTS N A N
Z
D E L
a
E R
P
397
farm vestn 2016; 67
<
cc
cc
O
N >
21
21
>o
3
O LÜ _l O
LÜ cc
Celjenje ran poteka večinoma spontano, brez potrebe po farmakološkem ukrepanju, zato temu naravnemu procesu ne namenjamo večje pozornosti. Vendar pa je farmakote-rapija v primeru obsežnejših ran, ran z veliko verjetnostjo okužb ali že okuženih ran, kroničnih ran in ran, pri katerih je velika verjetnost močnega brazgotinjenja, ustrezen pristop tako v smislu dopolnitve oskrbe rane kot tudi samostojnega zdravljenja. Učinkovine, ki jih uporabljamo v far-makoterapiji ran, smo v nadaljevanju razdelili glede na njihovo vpletenost v posamezno fazo celjenja:
•	antitrombotiki in vazodilatatorji (vplivajo na hemostazo),
•	protivnetne učinkovine in analgetiki (vplivajo na vnetno reakcijo),
•	protimikrobne učinkovine (vplivajo na vnetno reakcijo),
•	učinkovine za pospeševanje celjenja ran (vplivajo na pro-liferacijo),
•	učinkovine, ki delujejo na fazo remodelacije (velikokrat spadajo v prejšnjo skupino).
Omenjene učinkovine lahko razdelimo tudi po anatomsko-terapevtsko-kemični (ATC) klasifikaciji zdravil, kjer najdemo zdravila za oskrbo ran in razjed pod oznako D03, vendar pod to razvrstitev spadajo le zdravila za oskrbo brazgotin (D03A) in encimi (D03B) (5). V farmakoterapiji in oskrbi ran uporabljamo še antitrombotike (B01A), periferne vazodila-tatorje (C04A), antibiotike in kemoterapevtike za uporabo v dermatologiji (D06), antiseptike in dezinficiense (D08) ter kortikosteroide za sistemsko zdravljenje (H02) (6, 7). Zato v nadaljevanju poleg ozkega pojmovanja po ATC-klasifikaciji podajamo še pregled zdravilnih učinkovin po literaturi, vključno s podatki o zdravilnih učinkovinah in snoveh, katerih uporaba je med oskrbo rane kontraindicirana.
2
ANTITROMBOTIKI IN VAZODILATATORJI
Učinkovine, ki vplivajo na agregacijo trombocitov, koagu-lacijo krvi in pospešujejo ali zavirajo krvni pretok z neposrednim učinkom na vazodilatacijo, lahko bodisi zmanjšajo zaplete in pospešijo celjenje ran bodisi negativno vplivajo na ta proces (8). Povzetek učinkov te skupine podaja preglednica 1.
2.1 antikoag ulanti
Antikoagulanti (antagonisti vitamina K - kumaro, heparini) preprečujejo tvorbo fibrina in posledično krvnega strdka
ter motijo normalen proces celjenja ran. Poleg podaljšanja celjenja ran lahko v nekaterih primerih povzročijo nekrozo tkiva (npr. varfarin), daljša raba heparina lahko povzroči trombocitopenijo, zato njihovo uporabo v oskrbi ran odsvetujemo (6, 9). Ker pa novejše raziskave kažejo, da zastoj venskega krvnega pretoka povzroča poškodbo žilnega en-dotelija in nalaganje fibrina, bi antikoagulanti v tem primeru lahko delovali ugodno, zato je v posebnih primerih dobro razmisliti o smotrnosti njihove uporabe (8).
2.2	zaviralci agregacije trombocitov
Zaviralci agregacije trombocitov preprečujejo tvorbo krvnih strdkov, zato moramo omejiti ali preprečiti njihovo rabo v predoperativni pripravi bolnikov in ob čezmernih krvavitvah. Vendar pa imajo zaviralci ciklooksigenaz lahko ugodne učinke pri celjenju ran, saj zmanjšajo čezmerno vnetje, občutek bolečine in poškodbe tkiv (zaradi zaviranja tvorbe strdkov), poleg tega tudi dokazano zmanjšajo natezno napetost ran (8). Iloprost spada po klasifikaciji ATC med B01AC - zaviralce agregacije trombocitov brez heparina, a je po mehanizmu delovanja tudi vazodilatator s številnimi učinki. Tako zavira agregacijo in adhezijo trombocitov, razširja arteriole in venule, stimulira fibrinolizo in deluje protiv-netno. Uporabljamo ga v farmakoterapiji intermitentne klav-dikacije in ishemije okončin (6). Apliciran intravensko iloprost ugodno vpliva na celjenje arterijskih in vaskularnih razjed ter razjed, ki so posledica Raynaudove bolezni (6, 8).
2.3	hemoreološke učinkovine
Pentoksifilin je metilksantinski derivat in ga primarno uporabljamo v zdravljenju mišičnih bolečin zaradi periferne arterijske bolezni oz. v zdravljenju intermitentne klavdikacije (10). Po klasifikaciji ATC spada med C04A - periferne va-zodilatatorje, C04AD - derivate purina. V tem primeru ga obravnavamo ločeno, saj ne deluje le vazodilatacijsko, temveč tudi protivnetno z zaviranjem izločanja dejavnika tu-morske nekroze a (TNF- a), zmanjša agregacijo trombocitov, poveča fleksibilnost membrane eritrocitov in stimulira fibrinolizo. S tem poveča periferno mikrocirkulacijo in zmanjša viskoznost krvi, zato njegovo uporabo priporočamo v zdravljenju razjed, ki nastanejo kot posledica žilnih bolezni (6, 8, 11).
2.4	periferni vazodilatatorji/ vazokonstriktorji
Peroralno uporabne vazodilatatorje, kot sta nifedipin in ilo-prost, lahko uporabljamo v zdravljenju Raynaudovega sin-
398
farm vestn 2016; 67
Preglednica 1: Zdravilne učinkovine z delovanjem na žilni sistem v zdravljenju ran (6, Table 1: Vascular agents in wound healing (6, 8).
Farmakološki razredi	Mehanizem delovanja	Učinek na zdravljenje ran (+/-)
Antikoagulanti (kumarini, heparin)	•	indirektni antikoagulanti zavirajo biosintezo koagulacijskih dejavnikov •	direktni antikoagulanti zavirajo encimsko delovanje koagulacijskih dejavnikov	+ zmanjšanje nalaganja fibrina ter zato poškodb in vnetja - podaljšanje celjenja ran zaradi zaviranja tvorbe fibrina in strdkov ter potencialne trombocitopenije
Zaviralci agregacije trombocitov: nesteroidne protivnetne učinkovine, iloprost	•	zaviranje agregacije trombocitov: zaviranje biosinteze prostaglandinov •	iloprost - sintezni analog prostaciklina z antiagregacijskim delovanjem	+ zmanjšanje vnetja in analgezija + zmanjšanje tkivne poškodbe + iloprost poveča periferno perfuzijo - povečanje tveganja za krvavitve
Hemoreološke učinkovine (pentoksifilin)	• povečanje perfuzije tkiv zaradi zmanjšane viskoznosti krvi	+ pospešitev celjenja ran in razjed
Vazodilatatorji: zaviralci kalcijevih kanalčkov, gliceriltrinitrat	• povečanje perfuzije zaradi širjenja krvnih žil	+ pospešitev celjenja ran
Vazokonstriktorji: nikotin, (psevdo)efedrin, agonisti adrenergičnih receptorjev alfa 1	• zmanjšanje perfuzije zaradi zožanja krvnih žil	-	povečanje nekroze razjed -	upočasnitev in nepopolno celjenje ran
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
a
LU
cc
q_
droma in razjed, ki nastanejo kot posledica žilnih bolezni (6, 8). Gliceriltrinitrat in njegov terapevtski analog izosor-biddinitrat sta donorja dušikovega(II) oksida, ki povzroča močno vazodilatacijo, zato ju v dermalni farmacevtski obliki uspešno uporabljamo v zdravljenju ran z ishemijsko etiolo-gijo (6). Nasprotno delujoče učinkovine, vazokonstriktorji, kot so npr. nikotin, ergotamin, adrenalin, efedrin in kokain, pa lahko z zaviranjem mikrocirkulacije povzročijo hipoksijo tkiv in upočasnijo celjenje ran (6). Zato v času celjenja ran zelo odsvetujemo kajenje in uporabo omenjenih učinkovin (6, 8).
3
PROTIVNETNE UČINKOVINE IN ANALGETIKI
Steroidne protivnetne učinkovine delimo po klasifikaciji ATC glede na način njihove uporabe na H02 - kortikosteroide za sistemsko zdravljenje (H02AB - glukokortikoidi) in D07 - kortikosteroide - dermatike. Kortikosteroidi za sistemsko
zdravljenje so sestavni del zdravljenja razjed, ki nastanejo kot posledica vnetja vezivnega tkiva, npr. pri revmatoidnem artritisu, sklerodermi in vnetju krvnih žil (6, 12). Njihovi dolgotrajni uporabi se moramo izogniti, saj imajo številne neželene učinke v vseh fazah celjenja ran (6, 8). Tako npr. steroidna atrofija povzroči tudi tanjšanje epidermisa in tvorbo strij (13). Zaradi vsega naštetega so kortikosteroidi, še posebej dermalni, kontraindicirani v oskrbi ran, pri čemer pa je zelo pomembna jakost njihovega delovanja. Medtem ko ima dermalni hidrokortizon (1 %) le šibek neželeni učinek na celjenje ran, imajo fluorirani kortikosteroidi bistveno močnejše delovanje (14). Tako npr. triamcinolon acetonid v 0,1-odstotnem mazilu lahko zavre reepitelizacijo za kar 60 % (15).
Nesteroidne protivnetne učinkovine delujejo kot neselektivni zaviralci ciklooksigenaz ali selektivni zaviralci ciklooksige-naze tipa 2. Neselektivni zaviralci ciklooksigenaz imajo omejeno uporabnost zaradi svojega antiagregacijskega delovanja, zato v primeru sočasnega zdravljenja bolečine raje posežemo po drugih učinkovinah. Selektivni zaviralci ciklooksigenaze tipa 2 (koksibi) delujejo protibolečinsko in
397
farm vestn 2016; 67
<
cc
cc
O
N >
21
21
>o
3
O lu _l O
LU cc
protivnetno ter pri tem ne zavirajo agregacije trombocitov. Predvsem protibolečinski učinek lahko dosežemo tudi z učinkovinami, katerih mehanizem ne temelji na zaviranju ciklooksigenaz, npr. s pirazoloni (propifenazon, natrijev me-tamizolat), anilidi (paracetamol), v primeru izrazito močnih bolečin pa z opioidnimi analgetiki.
4
PROTIMIKROBNE UČINKOVINE
Protimikrobne učinkovine v zdravljenju ran delimo na an-tiseptike (klasifikacija ATC: D08 - antiseptiki in dezinfi-ciensi) ter antibiotike in kemoterapevtike (klasifikacija ATC: D06 - antibiotiki in kemoterapevtiki za uporabo v dermatologiji). Povzetek njihovih učinkov navajamo v preglednici 2.
4.1 antiseptiki
Antiseptiki imajo razmeroma neselektiven in na kemijski strukturi temelječ mehanizem delovanja, zato razmeroma enostavno delujejo tudi na človeške keratinocite in fi-broblaste ter tako povečajo tkivno toksičnost in nekrozo v rani ter njeni okolici (8). Sicer se zdi njihova uporaba v zdravljenju ran primerna, ne glede na to, da v literaturi
najdemo dokaze o tem, da je njihov vpliv na celjenje ran zanemarljiv (7). Med antiseptiki za dermalno uporabo najpogosteje omenjajo povidon-jod, benzalkonijev klorid, klorheksidin in vodikov peroksid. Glede na jakost proti-mikrobnega delovanja je povidon-jod močnejši od vodikovega peroksida, saj nekatere bakterije izločajo kata-lazo, ki razgrajuje vodikov peroksid. Ta naj bi po eni strani zmanjšal proliferacijo fibroblastov in s tem neugodno vplival na celjenje ran, po drugi strani pa navajajo, da s tvorbo reaktivnih kisikovih zvrsti spodbuja celično migracijo in proces celjenja (7). Ker je veliko študij z nasprotujočimi si rezultati, nekateri avtorji priporočajo spiranje ran le s fiziološko raztopino, z utemeljitvijo, da to zagotavlja fiziološko in zato nedražeče in netoksično okolje za celice in tkiva (8). Posebej želimo izpostaviti kadeksomer-jod (po klasifikaciji ATC D03AX01), ki je spremenjen škrob z 0,9 % joda (16). Kadeksomer-jod v dermalnih oblikah dokazano pospešuje celjenje ran zaradi dvojnega mehanizma delovanja: najprej absorbira eksudat ran (čiščenje), nato pa se sprosti jod, ki deluje baktericidno (17).
4.2 antibiotiki in kemoterapevtiki
Dermalne antibiotike se v oskrbi ran pogosto uporabljali brez kritičnega pomisleka in upoštevanja morebitnih neželenih učinkov. Novejše smernice priporočajo njihovo uporabo le na okuženih ranah. Pri njihovem izboru se
Preglednica 2: Učinki protimikrobnih učinkovin na celjenje ran i Table 2: Effects of antimicrobial drugs on would healing (8).
Farmakološki razredi	Mehanizem delovanja	Učinek na zdravljenje ran (+/-)
Antiseptiki	•	neposredno mikrobicidno ali statično delovanje •	neselektivno kemično delovanje	+/- ni bistvenih prednosti pri celjenju ran -	povečanje tkivne toksičnosti in možnosti nekroz, zato podaljšano vnetje -	zaviranje reepitelizacije in tkivnega remodeliranja
Antibiotiki in kemoterapevtiki	•	bakteriostatično ali baktericidno delovanje •	selektivna toksičnost	+ odstranjevanje dejavnikov (čezmernega) vnetja + delovanje širokospektralnih antibiotikov zaželeno + odstranjevanje patogenov -	odstranjevanje naravne flore -	možnost kontaktnega dermatitisa -	možnost razvoja rezistence
398
farm vestn 2016; 67
lahko držimo empiričnega pravila, ki pravi, naj učinkovin, ki jih ne smemo uporabljati na očesni sluznici, ne apliciramo na rano (18). V literaturi zasledimo zelo heterogene rezultate o učinkovitosti antibiotikov v zdravljenju ran. Navajajo celo, da lahko njihov učinek pogosto pripišemo uporabljeni mazilni podlagi (8, 19). Če to morda res velja za starejše antibiotike in kemoterapevtike, kot sta npr. gentamicin in metronidazol, pa v literaturi najdemo indikacije za uporabo novejših antibiotikov, kot so retapamulin, fusidna kislina in malo starejši mupirocin (20, 21, 21). Mu-pirocin je v obliki mazila indiciran za dermalno zdravljenje primarnih in sekundarnih bakterijskih okužb kože, odrgnin, ureznin, pikov žuželk in drugih manjših ran ter opeklin. Uporabljamo ga tudi za preprečevanje bakterijskih okužb manjših ran, ureznin in drugih omejenih poškodb kože (20). Retapamulin je indiciran za zdravljenje bakterijskih okužb na manjših predelih kože, npr. impetiga, okuženih vreznin, odrgnin ali vbodnih ran (21). Tudi za nekatere der-malne antibiotike, kot so neomicin, polimiksin B, neosporin in srebrov sulfadiazinat, je dokazano, da pospešujejo ree-pitalizacijo (8, 22).
Sistemsko uporabni antibiotiki so prav tako primerni za zdravljenje okuženih ran bodisi samostojno bodisi v kombinaciji z dermalnimi antibiotiki. Cefalosporina cefaleksin in cefazolin ali ciprofloksacin lahko uporabljamo v sistemskem zdravljenju okuženih akutnih ran, nekateri antibiotiki, npr. tetraciklin in eritromicin, pa delujejo tudi protivnetno (8). Kljub vsemu je (povečana) uporaba posameznega antibiotika vedno povezana s povečanim tveganjem za razvoj rezistence na antibiotike in to velja tudi za topikalne antibiotike (23). Zato naj bo vsaka uporaba tovrstnih učinkovin premišljena in smotrna.
4.3 srebrov sulfadiazinat
Srebrov sulfadiazinat je kombinacija kemoterapevtika sul-fadiazina in srebrovih ionov. Njegov učinek temelji na si-nergizmu protimikrobnega učinka obeh sestavin. Srebrov sulfadiazinat uporabljamo v obliki 1-odstotne kreme kot širokospektralni antibiotik za zdravljenje opeklin (24). Po stiku s človeškimi tekočinami srebrov sulfadiazinat v okolico počasi sprošča srebrove ione, ki zagotavljajo širokospek-tralen učinek, ob tem pa sulfadiazin kot kemoterapevtik povečuje protibakterijsko učinkovitost. Zdravilo deluje tudi proti na meticilin odpornemu sevu bakterije Staphylococcus aureus (6). Avtorji novejših raziskav, s katerimi so vrednotili učinke srebrovega sulfadiazinata, pogosto navajajo nasprotujoče si ugotovitve, zato ni enotnega pogleda na njegovo učinkovitost pri celjenju ran (25, 26, 27).
5
UČINKOVINE ZA POSPEŠEVANJE CELJENJA RAN
Učinkovine za pospeševanje celjenja ran delujejo predvsem v fazi celične proliferacije, poleg tega pa tudi v času remo-delacije tkiva. Gre za kemijsko in farmakološko zelo hete-rogeno skupino zdravilnih učinkovin, ki z različnimi mehanizmi pospešujejo celjenje ran. Njihove učinke povzemamo v preglednici 3.
5.1	retinod
Retinoidi so derivati vitamina A. Gre za mešanico sorodnih spojin, retinola, retinala in retinojske kisline, z ugodnim učinkom na celjenje ran, ki je posledica njihovega delovanja na angiogenezo, sintezo kolagena in epitelizacijo (8). Pomanjkanje vitamina A upočasni reepitelizacijo in tvorbo ko-lagena, kar uspešno preprečimo z dermalno aplikacijo re-tinoida tretinoina (28). Dopolnjevanje prehrane z vitaminom A lahko izniči negativne učinke kortikosteroidov v zgodnji fazi celjenja ran (8). Kljub temu moramo biti pri uporabi re-tinoidov previdni, saj imajo lahko tako dermalno kot sistemsko uporabljeni retinoidi popolnoma paradoksalno nasprotne učinke. Po dermabrazivnih ali drugih operativnih posegih namreč lahko upočasnijo reepitelizacijo in celjenje ran (8).
5.2	dekspantenol
Dekspantenol se v kožnih celicah hitro pretvori v panto-tensko kislino (vitamin B5), zato je njen biološki prekurzor, ki učinkuje enako kot vitamin B5, pri čemer pa se lažje in hitreje absorbira. Pantotenska kislina je del koencima A in zato nenadomestljiva pri tvorbi in obnovi kože in sluznic (29). Poleg tega je dekspantenol tudi vlažilo, ki vlaži roženo plast ter ohranja elastičnost in voljnost kože. Aktivira proli-feracijo fibroblastov, pospešuje reepitelizacijo pri celjenju ran ter deluje protivnetno, kar so dokazali v eksperimentalnem modelu z UV-svetlobo povzročenega eritema (30).
5.3	Hialuronska kislina
Hialuronska kislina je polimer, sestavljen iz enot glukuronske kisline in W-acetilglukozamina, ter je naravna sestavina zu-najceličnega matriksa. Deluje kot promotor vnetja v njegovi zgodnji fazi, saj stimulira fibroblaste, ki posledično izločajo provnetna citokina TNF-a in IL-8, ter pospešuje celično in-filtracijo v okolico rane (31). Hialuronska kislina ima pri raz-
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
LU
cc
q_
397
farm vestn 2016; 67
Preglednica 3: Učinki spojin za pospeševanje celjenja ran (8). Table 3: Effects of wound healing promoting substances (8).
Farmakološki razred	Mehanizem delovanja	Učinek na zdravljenje ran
Retinoidi za topikalno uporabo (tretinoin)	•	zmanjšanje proizvajanja keratina •	zmanjšanje proizvajanja dezmosomov •	angiogeneza •	stimulacija sinteze kolagena •	inhibicija izražanja metaloproteinaz	+ pospešitev reepitelizacije +/- pospešitev deskvamacije epitelija kože -	upočasnitev reepitelizacije pri podaljšani postoperativni rabi -	povečanje količine tkivnega kolagena
Peroralno uporabni retinoidi (alitretinoin, izotretinoin, vitamin A)	•	obsežna tvorba granulacijskega tkiva •	upočasnitev reepitelizacije in tvorbe kolagena (točen mehanizem še ni znan)	+ nujno potrebni za ohranjanje normalne funkcije epiderme + izničenje negativnih učinkov kortikosteroidov na celjenje ran - podaljšanje celjenja ran po dermabraziji (npr. zaradi tetovaž) ali laserskem odstranjevanju epiderme
Dekspantenol	• aktivacija proliferacije fibroblastov	+ pospešitev reepitelizacije + protivnetno delovanje + vlažilo
Hialuronska kislina	•	stimulacija zgodnje faze vnetja •	negativna modulacija vnetja v pozni fazi •	antioksidativni učinek •	tvorba zunajceličnega matriksa bazalnih keratinocitov	+ pospešitev reepitelizacije + spodbujanje in zaviranje vnetja v odvisnosti od faze vnetja + pospešitev remodelacije
Rastni dejavniki (predvsem trombocitni)	• spodbujanje celične rasti, proliferacije in diferenciacije	+ spodbujanje angiogeneze + povečanje tvorbe granulacijskega tkiva + razgradnja odsluženega kolagena
Enoksolon	• zaviranje encimov 15-hidroksiprostaglandin dehidrogenaze in 6-13-prostaglandin dehidrogenaze, ki presnavljata PGE-2 in PGF-2a	+ aktivacija proliferacije celic + protimikrobno delovanje
voju vnetja paradoksalno nasprotne vloge, saj stimulira zgodnje faze vnetja, nato deluje kot njegov negativni modulator in tako pripomore k stabilizaciji granulacijskega tkiva. Poleg tega deluje antioksidativno, kar dodatno pojasni njen protivnetni učinek (32). V najpoznejši fazi celjenja rane, to je med remodeliranjem tkiva, hialuronska kislina tvori zunajcelični matriks bazalnih keratinocitov in deluje kot pozitivni dejavnik njihove proliferacije. Zaradi tega je hialuron-
ska kislina pogosto sestavina dermalnih pripravkov za oskrbo ran.
5.4 rastni dejavniki
Rastni dejavniki, ki jih izločajo aktivirani trombociti, imunske celice in fibroblasti, spodbujajo celično rast, prolife-racijo in diferenciacijo ter ključno uravnavajo več vrst celic in procesov pri celjenju ran (33). V zdravljenju ran so upo-
397
farm vestn 2016; 67
rabni naslednji rastni dejavniki: epidermalni rastni dejavnik (EGF), transformirajoči rastni dejavnik ß (TGF-ß), trombo-citni rastni dejavnik (PDGF) in vaskularni endotelijski rastni dejavnik (VEGF) (33). V Republiki Sloveniji je trenutno registriran bekaplermin, trombocitni rastni dejavnik BB (34). Pri celjenju ran ima več vlog, saj stimulira angiogenezo, povečuje tvorbo granulacijskega tkiva ter med remodela-cijo s spodbujanjem metaloproteinaz pomaga pri razgradnji odsluženega kolagena (34). Registrirano zdravilo je gel z 0,01 % učinkovine, ki ga uporabljamo v zdravljenju diabetičnih ran.
5.5 enoksolon
Enoksolon ali gliciretinska kislina je pentaciklični triterpenoid iz golostebelnega sladkega korena (Glycyrrhiza glabra). Ima številne zdravilne učinke, njegovo delovanje na celjenje ran pa pripisujejo zaviranju encimov, in sicer 15-hidroksi-prostaglandin-dehidrogenaze in ö-13-prostaglandin-dehi-drogenaze, ki presnavljata prostaglandina PGE-2 in PGF-2a (35). Prostaglandin PGE-2 je močan aktivator proliferacije celic, kar velja tudi za proliferativno fazo celjenja ran. Enoksolon deluje še protimikrobno, kar pripomore k njegovemu celovitemu učinku pri oskrbi ran (36). Zaradi ugodnih lastnosti gliciretinsko kislino pogosto uporabljajo tudi v kozmetičnih izdelkih ter za dermalno zdravljenje ato-pijskega dermatitisa in oskrbo manjših ran (37).
6
FAZA REMODELACIJE -UČINKOVINE Z DELOVANJEM PROTI FIBROZI
V fazi remodelacije je možno čezmerno brazgotinjenje. To je pogosto povezano z ostanki nekrotičnega tkiva in oblog, ki nastanejo na zaceljeni rani. Zato se priporoča čiščenje ran (38). Ena nežnejših metod čiščenja ran je dermalna uporaba hidrolitičnih encimov, npr. kolagenaze, pridobljene iz seva Clostridium histolyticum (klostridiopeptidaza A). Ko-lagenaza razgradi in odstrani nekrotično tkivo ter tako pospešuje proces celjenja rane. Nekrotično tkivo je pritrjeno na površino rane s snopi naravnega kolagena, zato ga lahko odstranimo le encimsko, s kolagenazami. Pri tem je ključno, da tovrstni encimi ne razgradijo oz. poškodujejo zdravega tkiva, torej nepoškodovanega epitelija, granula-cijskega in maščobnega tkiva ali celo mišic. Kolagenaze poleg tega spodbujajo delovanje celic, ki sodelujejo pri celjenju ran, fibroblastov, endotelijskih celic, monocitov in ke-ratinocitov ter spodbujajo angiogenezo (39).
7
SKLEP
V članku predstavljamo sistematičen pregled zdravilnih učinkovin v oskrbi ran s poudarkom na opisu njihovih pozitivnih in negativnih učinkov na celjenje ran. Številne učinkovine imajo uveljavljene indikacije v zdravljenju ran. Opozoriti želimo na občasno razhajanje med paradigmami predvsem v laičnem zdravljenju ran in novejšimi dognanji. Primer tovrstnega razhajanja je uporaba antiseptikov in antibiotikov, ki se zdi nesporno smotrna, vendar večina smernic odsvetuje njihovo uporabo, razen v primeru okuženih ran. Omeniti velja tudi zanimivo dejstvo, da je glede uporabe srebrovega sulfadiazinata celo mnenje strokovne javnosti deljeno. Še en tak primer so antikoagulanti, katerih uporaba na prvi pogled ni smotrna zaradi povečane nagnjenosti h krvavitvam, po drugi strani pa lahko delujejo ugodno zaradi omogočanja venskega pretoka v prizadetem tkivu. Upamo, da bodo nova spoznanja in navedena priporočila pripomogla k smotrnejši uporabi zdravil v zdravljenju ran.
8
LITERATuRA
10.
11.
Janis J, Harrison B. 2014. Wound Healing: Part I. Basic Science. Plast Reconstr Surg 2014; 133(3): 199e-207e. Karukonda SR, Flynn TC, Boh EE et al. The effects of drugs on wound healing - part I. Int J Dermatol 2000; 39(4): 250-257. Orsted HL, Keast D, Forest-Lalande L et al. Basic Principles of Wound Healing. Wound Care Canada 2011; 9(2): 4-12. Frykberg RG, Banks J. Challenges in the Treatment of Chronic Wounds. Adv Wound Care 2015; 4(9): 560-583. Klasifikacija ATC 2015:
http://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/dokumenti/SRZH/ATC_ 2015.pdf. Dostop: 16. 5. 2016.
Enoch S, Grey YE, Harding KG. ABC of wound healing. Nonsurgical and drug treatments. Brit Med J 2006; 332: 900-903. Janis J, Harrison B. Wound Healing: Part II. Clinical Applications. Plast Reconstr Surg 2014; 133(3): 383e-392e. Karukonda SR, Flynn TC, Boh EE et al. The effects of drugs on wound healing - part II. Specific classes of drugs and their effect on healing wounds. Int J Dermatol 2000; 39(4): 321-333. Reed BR, Clark RAF. Cutaneous tissue repair: practical implications of current knowledge II. J Am Acad Dermatol 1985; 13: 914-941.
Salhiyyah K, Senanayake E, Abdel-Hadi M et al. Pentoxifylline for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1(1). CD005262.
Peters-Golden M, Canetti C, Mancuso P et al. Leukotrienes: underappreciated mediators of innate immune responses. J Immunol 2005; 174(2): 589-584.
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O lu _I
O
lu
cc
q_
1
2
3
4
5
S
7
S
9
397
farm vestn 2016; 67
<
cc
cc
Q
n >
21
21
>o
3
Q lü _I
O
lu cc CL
15.
16.
18.
19.
12.	Jenseen JA, Goodson WH, Hopf HW. Cigarette smoking decreases tissue oxygen. Arch Surg 1991; 126: 1131-1134.
13.	Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005; 353(16): 1711-1723.
14.	Zitelli JA. Wound healing by first and second intention. In: Roenigk RK, Roenig HH. Dermatologic Surgery Principles and Practice. New York, Marcel Dekker, 1996: 101-30. Eaglstein WH, Mertz PM. New methods for assesing epidermal wound healing: the effects of triamcinolone acetonide aned polyethylene fim occlusion. J Invest Dermatol 1978; 71: 382384.
Ormiston MC, Seymour MT, Venn GE et al. Controlled trial of lodosorb in chronic venous ulcers. Brit Med J 1985; 291: 308310.
17. Drosou A, Falabella A, Kirsner RS. Antiseptics on Wounds: An area of controversy. Wounds 2003; 159(5): 149-166. Lawrence WT. Clinical management of non-healing wounds. In: Cohen IK, Diegelman RF, Lindbald WT. Wound healing: Biochemical and Clinical Aspects. Philadelphiam W.B. Saunders, 1992: 541.
Smack DP, Harrington AC, Dunn C e tal. Infection and allergy incidence in ambulatory surgery patients using white petrolatum vs bacitracin ointment: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 1996; 276: 972-977.
20.	Centralna baza zdravil. SMPC Betrion.
http://www. cbz. si/cbz/bazazdr2. nsf/o/D31F1E64C62DF469C1 2579C2003F4A7F/$File/s-015750.pdf. Dostop: 16. 5. 2016.
21.	EMA. SMPC Altargo. http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_ -_Product_Information/human/000757/WC500024409.pdf. Dostop: 16. 5. 2016.
22.	Falanga V, Zitelli JA, Eaglstein WH. Periodic synopsis of wound healing. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 559-562.
23.	Moodabe K, Bryant K. 2006. Topical antibiotics - more harm than good? Focus. 1:
http://web.archive.org/web/20070716134428/http://www.rnzc gp.org.nz/news/nzfp/0ct2000/moodabe.htm. Dostop: 16. 5. 2016.
24.	Jakopin Ž, Anderluh M. Srebrovi pripravki in medicinski pripomočki s srebrom - (ne)varna alternativa protimikrobnim sredstvom? In: Zvonar Pobirk A et al. Znanstveno-kritičen pogled na komplementarno in alternativno medicino. Ljubljana: Fakulteta za farmacijo, 2015: 50-59.
25.	Storm-Versloot NM, Vos CG, Ubbink DT et al. Topical silver for preventing wound infection. Cochrane Database Syst Rev 2010: 3. CD006478.
26.	Castellano JJ, Shafii SM, Ko F et al. Comparative evaluation of silver-containing antimicrobial dressings and drugs. Int Wound J 2007; 4: 114-122.
27.	Jurjus A, Atiyeh BS, Abdallah IM et al. Pharmacological modulation of wound healing in experimental burns. Burns 2007; 33(7): 892-907.
28.	Mandy SH. Tretinoin in Preoperative and postoperative management of dermabrasion. J Am Acad Dermatol 1986; 15(4): 878-879.
29.	Centralna baza zdravil. SMPC Bepanthen 50 mg/g krema. http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/7F1383150F3A2F0FC12 579C2003F60E9/$File/s-0402.pdf. Dostop: 11. 12. 2015.
30.	Ebner F, Heller A, Rippke F et al. Topical Use of Dexpanthenol in Skin Disorders. Am J Clin Dermatol 2002; 3(6): 427-433.
31.	Chen W.Y, Abatangelo G. Functions of hyaluronan in wound repair. Wound Repair Regen 1999; 7(2): 79-89.
32.	Tammi R, Ripellino JA, Margolis RU et al. Localization of epidermal hyaluronic acid using the hyaluronate binding region of cartilage proteoglycan as a specific probe. J Invest Dermatol 1988; 90(3): 412-414.
33.	Mestnik A. Rastni dejavniki v kozmetiki: poznavanje in uporaba v laični in strokovni javnosti. 2014. Diplomska naloga. Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo.
34.	Nagai MK, Embil JM. Becaplermin: recombinant platelet derived growth factor, a new treatment for healing diabetic foot ulcers. Expert. Opin Biol Ther 2002; 2(2): 211-218.
35.	Kočevar N. Glycyrrhiza glabra. Sladki koren. Farm vestn 2008; 59: 179-182.
36.	Tanideh, N, Rokhsari P, Mehrabani D et al. The Healing Effect of Licorice on Pseudomonas aeruginosa Infected Burn Wounds in Experimental Rat Model. World J Plast Surg 2014; 3(2): 99-106.
37.	Eucerin. http://www.eucerin.si/nasa-istrazivanja/baza-sastojaka/G/Glycyrrhetinic%20Acid. Dostop: 16. 5. 2016.
38.	Pu K-MT, Sava P, Gonzalez AL. Microvascular Targets for Anti-Fibrotic Therapeutics. Yale J Biol Med 2013; 86(4): 537-554.
39.	Onesti MG, Fioramonti P, Fino P et al. Effect of enzymatic debridement with two different collagenases versus mechanical debridement on chronic hard-to-heal wounds. Int Wound J 2015. doi: 10.1111/iwj. 12421. Dostop na: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/iwj. 12421/epdf.
398
farm vestn 2016; 67