MarkJovanović1,MartaCvijić2 Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja Sacubitril/Valsartan:ANovelDrugfortheTreatmentofHeartFailure IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:srčnopopuščanje,standardnofarmakološkozdravljenje,sakubitril/valsartan Kroničnosrčnopopuščanjepredstavljavdanašnjem,zlastizahodnemsvetu,perečojavno- zdravstvenotežavotakozaradistaranjaprebivalstva,kottudizaradivsevečjegabreme- napridruženihkroničnihbolezni.Standardnofarmakološkozdravljenjesrčnegapopuščanja zznižanimiztisnimdeležemjevzadnjihdesetletjihpomembnoizboljšaloprognozoteh bolnikov,vendarkljubtemuostajapomembendeležtistih,kineprenašajoneželenihučin- kovzdravil,senatovrstnozdravljenjeneodzovejoalipaševednonisodeležniustrezne titracijezdravil.Nedavnosopozitivnirezultativečjekliničneraziskave,kijeprimerjala učinkovitostnovegazdravilasakubitril/valsartanzenalaprilom,pomembnospremenili obravnavobolnikovssrčnimpopuščanjeminznižanimiztisnimdeležem.Čepravjeraba novegazdravilavzadnjihevropskihpriporočilihzazdravljenjesrčnegapopuščanjaja- snoopredeljenazrazredompriporočilstopnjeI,pavendarleostajajoodprtaštevilnavpra- šanjaglederesničnepogostostineželenihstranskihučinkovzdravilasakubitril/valsartan innjegovegadolgoročnegavarnostnegaprofila,zatosepriuvajanjusvetujeprevidnost. aBSTRaCT KEYWORDS:heartfailure,standardpharmacologictreatment,sacubitril/valsartan Nowadayschronicheartfailurepresentsatopicalhealthissue,particularlyinthewest- ernworld,duetopopulationageingandincreasingcomorbidities.Inthelastdecades, thestandardpharmacologictreatmentofheartfailurewithreducedejectionfractionhas remarkablyimprovedtheprognosisofpatientswhosufferfromtheaforementionedcon- dition.Nevertheless,wecannotignorethefactthatthereisasignificantsubgroupof thosepatientswhoeitherdonottoleratestandardmedicationsduetosideeffectsorsim- plydonotrespondsuccessfullytostandardtherapyduetoaninappropriatetitrationscheme. Currently,thepositiveresultsofasinglelargeclinicaltrial,inwhichtheefficacyofa newdrugsacubitril/valsartanwascomparedwiththestandarddrugenalapril,havedra- maticallychangedthemanagementofpatientswithheartfailureandreducedejection fraction.AccordingtothelastEuropeanguidelinesfordiagnosisandtreatmentofheart 1 MarkJovanović,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana;jovanovicmark9@gmail.com 2 Dr.MartaCvijić,dr.med,Kliničnioddelekzakardiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana 341MedRazgl.2019;58(3):341–52 • Pregledni članek starejšihod70letpasetadeležpodvoji(2). Ponekaterihnapovedihnajbideležstarost- nikovssrčnimpopuščanjemdoleta2040 presegel20%,sajpogostostbolezniizleta vletoraste(3). Vzadnjihdesetletjihsoza- viralci angiotenzinske konvertaze (angl. an gio ten sin-con ver ting-enzy me in hi bi tors, ACEi)oz.zaviralciangiotenzinaII(angl.an - gio ten sin re cep tor bloc kers,ARBs),blokator- jireceptorjevβ(angl.β-bloc kers,BBs)inza- viralci mineralokortikoidnih receptorjev (angl.mi ne ra lo cor ti coid re cep tor an ta go nists, MRAs)odigraliključnovlogoprifarmako- loškem zdravljenju bolnikov s HFrEF in še dandanes predstavljajo zlati standard obravnave.Znedavnimrazvojemsintetič- nekombinacijedvehučinkovin,sakubitrila (zaviralcaneprilizina)invalsartana(zdra- vilaizskupineARBs),pasoseodprlenove možnostizdravljenjasrčnegapopuščanja, sajtakombinacija zdravildelujenapopol- nomanovoprijemališčenevrohormonske- gasistema. PaTOFIZIOLOGIJa NEvROHORMONSKIH SPREMEMB PRI SRČNEM POPUšČaNJU IN DELOvaNJE DOSEDaNJIH STaNDaRDNIH ZDRavIL Ne vro hor mon ske spre mem be pri srčnem po puščanju Organizemsenaznižanminutnivolumen srcaodzovezaktivacijokompenzacijskih mehanizmov,kiposkušajovzdrževatius- trezenkrvnitlakinprekrvavitevorganov. Vakutnifazijetaodzivugoden,dolgoročno pavodivposlabšanjefunkcijesrcainna- 342 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja failure,theuseofsacubitril/valsartanisapprovedwithrecommendationclassI.Despite theenthusiasmovertheresultsoftheclinicaltrial,itsdetailedanalysisraisesdoubts overthecorrectinterpretationofresultsandleavesunansweredquestionsaboutthenovel drug,suchastherealfrequencyofsideeffectsandthelong-termsafetyprofile,therea- sonwhycautionshouldtakefirstplacebeforethenewdrugisadministered. UvOD Osrčnempopuščanjugovorimo,kadarsrce prinormalnempolnilnemtlakunezmore zagotovitizadostnegaminutnegavolumna krvi,dabizadostilovsempresnovnimpo- trebamorganizma(1).Kliničnosetoizrazi zboljalimanjznačilnimisimptomi(disp- nejaobnaporu,zmanjšanatelesnazmoglji- vost,ortopneja)inznakisrčnegapopušča- nja(tretjisrčniton,zastojnajetra,otekline, čezmernopolnevratnevene,pokinadplju- či,perifernacianoza).Gledenavodilni vzrok okvareločimodveosnovnientitetisrčne- gapopuščanja;srčnopopuščanjezznižanim iztisnimdeležem(angl.heart fai lu re with re - du ced ejec tion frac tion, HFrEF),prikaterem jeprizadetapredvsemčrpalnafunkcija srca, insrčnopopuščanjezohranjenimiztisnim deležem(angl.heart fai lu re with pre ser ved ejec tion frac tion,HFpEF),prikateremje pri- zadetapredvsempolnitevsrcavfazidiasto- le.Polegosnovnedelitvezadnje smernice Evropskega kardiološkega združenja za diagnostikoinzdravljenjesrčnegapopuš- čanjaHFpEFuvrščajotudibolnikessrčnim popuščanjeminzblagoznižanimiztisnim deležem(angl.heart fai lu re with mid-ran ge ejec tion frac tion, HFmrEF),kipovrednosti iztisnega deleža levega prekata pravza- pravpredstavljavmesnoobmočjemedHF- rEFinHFpEFterzajemaenakoobravnavo kotpribolnikihsHFpEF,vendarseodle- teh prognostično pomembno razlikuje. Vprihodnjelahkopričakujemovečještevi- loraziskav,kibodonatančnejeopredelile terapevtskoobravnavobolnikovsHFmrEF. Prevalencasrčnegapopuščanjasetrenut- nogibljemed2–5%splošnepopulacije,pri predovanjesrčnegapopuščanja.Nevrohor- monskikompenzacijskimehanizempred- stavljata centralni avtonomni simpatični (adrenergični)živčnisisteminrenin-angio- tenzin-aldosteronskisistem(angl.re nin-an - gio ten sin-al do ste ro ne system,RAAS)(slika1). Padeckrvnegatlakaprekobaroreceptor- skegarefleksasprožiaktivacijosimpatič- negaživčnegasistemainsproščanjeanti- diuretičnega hormona (angl. an ti diu re tic hor mo ne,ADH)iznevrohipofize(slika1). ADHprimarnovplivanapovečanjereab- sorpcije proste vode v zbiralcu nefrona, hkratipadelujetudikotmočanvazokon- striktor,karskupnovodivpovečanjevolum- nakrviinkrvnegatlaka.Akutnikompen- zacijskimehanizemsimpatičnegaživčnega sistemasprožipovečanosproščanjeendo- genihkateholaminov(sproščanjenoradre- nalinaizživčnihsinapsinadrenalinaiznad- ledvičnežleze),kinatoučinkujejonasrce inperifernožilje.Učinekakutneaktivaci- jesimpatičnegaživčnegasistemasenarav- nisrcaizrazikotzvišanjesrčnefrekvence (pozitivenkronotropniučinek),povečanje krčljivostisrčnemišice(pozitiveninotrop- niučinek)inučinkovitejšarelaksacijasrčne mišice(pozitivenluzitropniučinek).Narav- ni perifernega obtoka pride do veno- konstrikcije,sčimersepovečaprilivkrvi vdesnipreddvor,hkratipaperifernavazo- konstrikcijazmanjšapretokkrviskoziživ- ljenjskomanjpomembneorgane(mišičje, koža, prebavila).Aktivacija simpatičnega živčnegasistematakoakutnoposkušavzdr- ževatizadostenkrvnitlakinprekrvavitev najpomembnejšihorganov(možgani,srce). Čezmernaindolgotrajnaaktivacijasimpa- tičnegaživčnegasistemapaenergijskoiz- črpasrčnomišico,kižetakopopušča.To vodivnapredovanjesrčnegapopuščanja, kardodatnoaktivirasimpatičniživčnisi- steminpozitivnapovratnazankajetako sklenjena(4). Hipoperfuzijaledvicepovzročiaktiva- cijoRAAS.Izledvicsevkrizačneizločati renininnjegovapredoblika,prorenin.Re- ninnatopovzroči,dasevkrviangiotenzi- nogenpretvorivangiotenzinI,kiganato encim angiotenzinska konvertaza (angl. an gio ten sin-con ver ting enzy me,ACE),kipre- težnonastajavpljučih,pretvorivangioten- zinII.AngiotenzinIIprekodelovanjanare- ceptortipaI(angl.an gio ten sin II re cep tor type I,AT1)povzročivazokonstrikcijo,spod- bujareabsorpcijonatrijevihionovizprok- simalnihtubulovvledviciinpovzročiiz- ločanjealdosteronavnadledvičnižlezi,ki šedodatnovplivanazadrževanjevodein solivtelesu.AkutniučinkiRAASnasrčno- -žilnisistemsotakosinergističniučinkom simpatičnegaživčnegasistema.Dolgoročno paobprekomerniaktivacijiRAASzaradivo- lumskeintlačneobremenitvesrčnemišice terobvplivunevrohormonov,zlastialdoste- rona,invnetnihcitokinovpridedopreobli- kovanjasrčnemišice.Vsrčnimišicisezačne razraščativezivo,prekatsepostopnopreob- likujeinrazširi.Posledičnosrčnamišicaše dodatnooslabi,karvodivševečjoaktivaci- joRAASinpozitivnopovratnozanko(4, 5). Protiutež adrenergičnim vplivom in učinkomRAASpredstavljasistemnatriu- retičnihpeptidov(angl. na triu re tic pep ti de system,NPs),kamoruvrščamoštevilneva- zodilatatornemolekule:atrijske(angl.atrial na triu re tic pep ti de,ANP)inmožganskena- triuretičnepeptide(angl.brain na triu re tic pep ti de,BNP),prostaglandineindušikovok- sid. Najpomembnejšo vlogo pri srčnem popuščanjuimataANPinBNP,kisesproš- čataizcelicsrčnemišicekotneposredni odzivnaprekomernoraztezanjeinpovečan stresnastenosrca.Porastnatriuretičnih peptidovvplazmipovzročiperifernovazo- dilatacijo,povečahitrostglomerulnefiltra- cijeinpretokkrviskoziledvicetertakopos- pešinatriurezoindiurezo.Obprekomerni aktivacijiRAASpatoomogočarazbreme- nitevvolumskointlačnoobremenjenesrč- nemišice.Vodvisnostiodgenetskenagnje- nosti, spola, starosti ter vpliva okoljskih dejavnikov je lahko na račun ravnovesja med vplivi RAAS in NPs srčna funkcija 343MedRazgl.2019;58(3): ohranjenaznotrajnormalnegarazponatudi večlet,kliničnaslikasrčnegapopuščanja pajepribolnikuzabrisana.Sčasomadre- nergičnivpliviinučinkiRAASprevladajo nadučinkinatriuretičnihpeptidovinpoja- vijosekliničniznakiinsimptomidekom- penziranegasrčnegapopuščanja.Ktemu prispevapridoločenihposameznikihtudi povišanaaktivnostencimaneprilizin,kise nahajapredvsemnaščetkastemobrobku proksimalnegaledvičnegatubulainna glo- merulnemepiteliju.Neprilizinjenevtral- na endopeptidaza, ki razgrajuje številne vpovezavizžiljemaktivnepeptide(natriu- retičnipeptid,angiotenzin,endotelin1, adre- nomedulin,itd.).Povečanaaktivnostnepri- lizinatakoneposrednozmanjšujeugoden učinekNPspribolnikihssrčnimpopušča- njem(5). Do se da nja zdra vi la za srčno po puščanje s pri jema liščem na ne vro hor mon skem si ste mu Cilj farmakološkega zdravljenja srčnega popuščanja jevčimvečjimeri izboljšati kakovostživljenjainpreživetjebolnikov(6). Glede na trenutno veljavna priporočila Evropskegakardiološkegazdruženjazdra- vila,kizavirajodelovanjenevrohormonske- ga sistema (simpatični sistem in RAAS) danespredstavljajoglavnisteberstandard- negafarmakološkegazdravljenjavsakega bolnikasHFrEF(slika1).Toskupinozdra- vilsestavljajoACEi,BBsinMRAs(7). ACEiimajosvojeprijemališčedelovanja naencimuACE(slika1).Posledicanjegove- gazaviranjajezmanjšanjeplazemskekon- centracije angiotenzina II in posledično zmanjšanjeizločanjaaldosterona.Polegtega ACEi zavirajo razgradnjo bradikinina, ki povzročavazodilatacijoinposledičnomanj- šasistoličnobreme(angl.af ter load)levega prekata. ARBs zavirajo čezmerno aktiviranje sistemaRAASnaravniAT1(slika1).Upo- raba ARBs se priporoča kot nadomestno zdravljenjezaACEipritistihbolnikih,kisla- 344 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja bo prenašajo stranske učinke ACEi (npr. kašelj). BBsprekovezavenaadrenergičnere- ceptorjezavirajoučinkesimpatičnegaživč- negasistema(slika1).Prekodelovanjana receptorjeß1 inß2 znižajosrčnofrekvenco inzmanjšajokontraktilnostsrčnemišice, prekodelovanjanareceptorjeα1 pazmanj- šajoperifernovazokonstrikcijoinposred- noprekoizboljšanjaperfuzijeskoziledvice preprečijoprekomernoaktivacijoRAAS. MRAssevežejonamineralokortikoidne receptorjeintakopreprečijoučinkealdo- sterona(slika1).MRAstakopolegblagega diuretičnegaučinkatudipomembnozavi- rajoRAAS. Raziskave so pokazale, da zdravila iz skupinACEi,ARBs,BBsinMRAsuspešno znižajo umrljivost bolnikov s HFrEF in zmanjšajoštevilobolnišničnihobravnavza- radiposlabšanjasrčnegapopuščanja(8–12). MEHaNIZEM DELOvaNJa SaKUBITRILa/vaLSaRTaNa Zaradi fiziološkegamehanizmanatriure- tičnihpeptidovprisrčnempopuščanjuso seporodileideje,dabispodbujanjeoz.na- domeščanjenatriuretičnihpeptidovlahko pomagaloprizdravljenjusrčnegapopuš- čanja.Sprvasoseraziskaveusmerilevraz- vojrekombinantnegamožganskeganatriu- retičnega peptida (angl. brain na triu re tic pep ti de,BNP),kipanibiluspešen(13).Na- slednjeraziskavesosenatousmerilevraz- vojzdravila,kibizaviralencimneprilizin, kirazgrajujenatriuretičnepeptide,karbi posledičnozvišaloravenlastnihnatriure- tičnihpeptidovinimelougodneučinkena srčnopopuščanje.Prvoindosedajedinous- pešnozdravilostakimnačinomdelovanja jebilosprvaimenovanoLCZ696,natopaso gapreimenovalivsakubitril/valsartan(ime, kigajezdravilunadelafarmacevtskadružba Novartis®,jeEntrestoTM)(7).Sestavljenoje izdvehkomponent:sakubitrila,kijezavi- ralecencimaneprilizin,invalsartana,kije ARB(slika2).Torejučinkujenadvadela 345MedRazgl.2019;58(3): vazomotorični center ↑ aktivnost simpatičnega živčnega sistema ↑izločanje ADH ↓ perfuzija skozi ledvice ↓aferentnih inhibitornih impulzov Srčno popuščanje ↑ kronotropni, inotropni, luzitropni učinek ↑ Legenda → simpatični živčni sistem → sistem RAAS blokada ↑ ↑ ↑ ↑ ACE AT1 ACEi ARBs β1, 2β BBs α1 MCR MRAs ↑ periferna vazokonstrikcija baroreceptorski refleks zadrževanje vode zadrževanje soli in vode izločanje aldosterona izločanje angiotenzina II izločanje angiotenzina I izločanje renina Sli ka 1. Shemaaktivacijenevrohormonskegamehanizmaprisrčnempopuščanjuinprijemališčadelova- njazaviralcevrazličnihreceptorjev.Adrenergičnireceptorjisonashemiprikazanilez grškočrkoinštevilko, kioznačujetipreceptorja(α1,β1,β2).ACE –encimangiotenzinskakonvertaza(angl.an gio ten sin-con ver - ting enzy me),ACEi –zaviralciangiotenzinskekonvertaze(angl.an gio ten sin-con ver ting-enzy me in hi bi tors), ADH –antidiuretičnihormon(angl.an ti diu re tic hor mo ne),ARBs –zaviralciangiotenzinskihreceptorjev(angl. an gio ten sin re cep tor bloc kers),AT1 –receptorangiotenzinaIItipaI(angl.an gio ten sin II re cep tor type I), BBs –blokatorjireceptorjevβ (angl.β-bloc kers),MCR –mineralokortikoidnireceptor(angl.mi ne ra lo cor - ti coid re cep tor),MRAs –zaviralcimineralokortikoidnihreceptorjev(angl.mi ne ra lo cor ti coid re cep tor an ta - go nists),RAAS –renin-angiotenzin-aldosteronskisistem(angl.re nin-an gio ten sin-al do ste ro ne system). Sistem RAAS Angiotenzin II AT1 Vazokonstrikcija ↑ krvni tlak ↑ tonus simpatika ↑ izločanje aldosterona ↑zadrževanje Na + Fibroza PATOFIZIOLOŠKI ODZIVFIZIOLOŠKI ODZIV Sistem NPs Natriuretični peptid Neprilizin Neaktivni fragment Vazodilatacija ↓ krvni tlak ↓ tonus simpatika ↓ izločanje aldosterona Natriureza Diureza Zaviranje fibroze SIMPTOMI SRČNEGA POPUŠČANJA NEVROHORMONSKO RAVNOVESJE Sakubitril Valsartan Srčno popuščanje Sli ka 2.Shematskiprikaznevrohormonskegasistemaprisrčnempopuščanjuindelovanjesakubitrila/valsar- tana(14).NPs –sistemnatriuretičnihpeptidov(angl.na triu re tic pep ti de system),RAAS –sistemrenin- angiotenzin-aldosteron(angl.re nin-an gio ten sin-al do ste ro ne system),AT1–receptortipa1angiotenzinaII (angl.angiotensin II receptor type 1) nevrohormonskegasistema:ojačaNPstako, dapreprečirazgradnjonatriuretičnihpep- tidovinzaviraRAAStako,dapreprečive- zavoangiotenzinaIInanjegovereceptor- je.Vliteraturiganajdemotudipodimenom zaviralecneprilizinainangiotenzinskegare- ceptorja(angl.an gio ten sin II re cep tor blocker ne prily sin in hi bi tor, ARNi), vendar bomo vnadaljevanjuuporabljaliimesakubitril/ valsartan,sajARNioznačujeskupinozdra- vilspodobnimmehanizmomdelovanjain bonajverjetnejevbližnjiprihodnostinatrg prišel še kakšen predstavnik te skupine zdravil. Učinkovina sakubitril se s karboksi- lesterazamipresnovivaktivnimetabolit LBQ657,kizavreencimneprilizininpoveča raven natriuretičnih peptidov v plazmi. Hkratipaposrednoprekoizboljšanjaper- fuzijeskoziledvicezavirasproščanjerenina inaldosterona,zmanjšaaktivnostsimpa- tičnegaživčnegasistemainzavirapreob- likovanje srčnemišice (15). Valsartan pa sselektivnimzaviranjemreceptorjaAT1pre- prečuje negativneučinkeangiotenzinaII na srce,žiljeinledvice,zavirapatudiod angiotenzinaIIodvisnosproščanjealdoste- rona.Natanačinzaviraprekomernoakti- vacijoRAASinnjegoveškodljiveučinkena srčno-žilnisistem(16). PristandardnihzdravilihzaHFrEFjeli- nearnipadecoz.porastkoncentracijeBNP in njegove predstopnje N-terminalnega delamožganskeganatriuretičnegapeptida (angl.N-ter mi nal pro hor mo ne brain na triu - re tic pep ti de,NT-proBNP)vplazmipovezan zugodnimoz.neugodnimučinkomzdrav- ljenja(17). Privrednotenjuuspešnosti zdrav- ljenjassakubitril/valsartanompajepotreb- no vedeti, da sakubitril zavira dejavnost encimaneprilizin,kirazgrajujeBNPvplaz- mi,injezatozačasnoobuvedbizdravila vrednostBNPpovišana,karpanepomeni nujnoslabegaodzivanazdravljenje (18). Kljubtemujemožnospremljatiučineksa- kubitrila/valsartanaprekodinamičnihspre- membkoncentracijenanovemnivojuBNP po uvedbi zdravljenja.NT-proBNP pa ni substratneprilizina,zatonekateriavtorji priporočajo,dajeprimernejšizaspremlja- njeuspešnostizdravljenjainnapredovanja srčnegapopuščanjapritehbolnikih (19). Vsekakorjepolegdinamikenatriuretičnih peptidovprivrednotenjuodzivanasakubi- tril/valsartan treba upoštevati še ostale napovednedejavnikeuspešnostizdravlje- nja(prisotnostaliodsotnostkliničnihzna- kovinsimptomovsrčnegapopuščanja,iz- boljšanjealiposlabšanjeiztisnegadeleža levegaprekata,itd.). Pomembnejšefarmakokinetičnelastnosti sakubitrila/valsartanasopovzetevtabeli1. REZULTaTI POMEMBNIH KLINIČNIH RaZISKav O SaKUBITRILU/vaLSaRTaNU Vzadnjihnekajletihseještevilokliničnih raziskav, ki so preučevale učinke nove- ga zdravila sakubitril/valsartan, močno povečalo. Še vedno pa ostaja raziskava PARADIGM-HF,katererezultatisobiliob- javljenileta2014,najpomembnejšaraziska- va,kijetudiposrednovplivalanapreobli- kovanje zadnjih priporočil Evropskega kardiološkega združenja za zdravljenje srčnegapopuščanja(7, 21). PARADIGM-HFjebilameddržavna(so- delovalo je 47 držav), randomizirana in dvojnosleparaziskava,vkaterisoprisku- pinibolnikovskroničnimsrčnimpopuščan- jemvfunkcijskemrazreduII–IVpolestvici newyorškegazdruženjazasrce(NewYork HeartAssociation, NYHA)iniztisnimde- ležemlevegaprekatamanjkot40%,primer- jaliučinkesakubitrila/valsartanazdobro preizkušenimzdravilomza srčnopopuš- čanjeizskupineACEi,enalaprilom.Razi- skavajebilapredčasnoprekinjenazaradi pomembno boljšega izhoda zdravljenja vskupinissakubitrilom/valsartanom.Vtej skupinibolnikovjebilasmrtnostpomemb- nomanjša,manjjebilotudisprejetihvbol- nišničnooskrbozaradiposlabšanjasrčnega popuščanja(21,8%vskupinissakubitri- 346 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja lom/valsartanomin26,5%vskupinizena- laprilom).Zdravljenjessakubitrilom/valsar- tanomjetakoabsolutnozmanjšalocelokup- no tveganje za smrt zaradi srčno-žilnih obolenjinbolnišničnoobravnavozaradisrč- negapopuščanjaza4,7%,medtemkojere- lativnozmanjšanjetveganjavprimerjavi zenalaprilomznašalokar20%.Učinek zdra- vilajebilopazenžezgodajinsejeohranil vcelotnempotekuraziskave(22). Dodatnopajeugodenučineknazmanj- šanjetveganjazasmrtzaradisrčno-žilnih obolenjinbolnišničnoobravnavoprimer- ljivtudivrazličnihstarostnihskupinahin pri različnih vrednostih iztisnega deleža levegaprekata(23).Pravtakojebilaumr- ljivost primerljivamed bolniki brez pri- druženihbolezniintistimi,kiimajonpr. sladkornobolezen,povišankrvnitlak,atrij- 347MedRazgl.2019;58(3): skofibrilacijo,itd.(24).Rezultatiraziskav nakazujejo,daimasakubitril/valsartantudi ugodnepresnovneučinke,sajnajbiznižal ravenglikiranegahemoglobinainugodno vplival nametabolizem holesterola (25). Zadnji izsledki pa kažejo, da ima lahko zdravljenje s sakubitrilom/valsartanom tudiugodenantiaritmičniučinek,sajsopri bolnikihsHFrEFinvstavljenimICD,kiso prejemalisakubitril/valsartan,beležilimanj prekatnihmotenjritma(26). Kljubpozitivnimodzivomnarezultate PARADIGM-HF,panegreprezretidejstva, dajeodzačetnovključenihpribližno12.000 bolnikovvkončnoanalizobilovključenih lepribližno8.000.Velikdeležizključenih bolnikovnamrečvpresejalnempostopku niprenašalenalaprilaalisakubitrila/val- sartana(simptomatskahipotenzija,ledvična Ta be la 1. Prikazpomembnejšihfarmakokinetičnihlastnostisakubitrila/valsartana(20). Ab sorp ci ja • hrananimavpliva • peroralnaabsolutnabiološkauporabnostsakubitrila≥ 60% • peroralnaabsolutnabiološkauporabnostvalsartana = 23% • po2urahdosežesakubitrilnajvišjokoncentracijov plazmi • po1uridosežeaktivnipresnoveksakubitrilaLBQ657najvišjokoncentracijov plazmi Po raz de li tev • sakubitril,LBQ657invalsartansevežejonaplazemskebeljakovinev 94–97%,zatos hemodializotežko odstranimozdraviloizkrvnegaobtoka • LBQ657v manjšimeri(0,28%)prehajaprekokrvno-možganskepregrade • povprečninavideznivolumenporazdelitvesakubitrila = 103L Bio trans for ma ci ja • sakubitrilses karboksilesterazamipresnavljav aktivnimetabolitLBQ657 • valsartansezelomalopresnavlja • prisočasniuporabizdravil,kivplivajonacitokromeP450,nipričakovatipomembnegavplivanafarmakokinetiko Iz ločanje • razpolovničasizločanjasakubitrilaje1,4ure • razpolovničasizločanjaaktivnegametabolitaLBQ657je11,5ure • razpolovničasizločanjavalsartanaje9,9ure • 52–68%sakubitrila(predvsemv oblikiLBQ657)seizločiz urinom,preostanekz blatom • 13%valsartanaseizločiz urinom,preostanekz blatom insuficienca, hiperkaliemija). Glede na to, kakojebilaraziskavaPARADIGM-HF zasnovana,lahkosklepamo,dakončnire- zultativanaliziveljajozazeloozkosku- pino bolnikovsHFrEF,kimoraustrezati številnimmerilom (sistolični krvni tlak > 100mmHg,hitrostglomerulnefiltraci- je>30mL/min/1,73m2,brezhudejetrneok- vare,ravenserumskegakalija≤5,2mmol/L, brezznanegaangioedemavpreteklostiitd.) (27). Zanimivojetudi,dajebilaraziskava zasnovanananižjemodmerkuenalaprila, kotjenajvišjipriporočenidnevniodmerek gledenaštudijoCONSENSUS,sčimerje oteženovrednotenjeprimerljivostiučinko- vitostimed sakubitrilom/valsartanom in enalaprilom.Kerjebilovraziskavo vklju- čenihzelomalobolnikov(< 1%)ssrčnim popuščanjemvfunkcijskemrazreduIVpo lestviciNYHA,sezastavljaševprašanjegle- dereprezentativnostivzorcainučinkovito- stizdravilaprinajboljsimptomatskihbol- nikihssrčnimpopuščanjem(27).Hkratipa jetrebaupoštevati,dajemoženvzrokzasla- boprenašanjeciljnihodmerkovsakubitri- la/valsartanavpresejalnempostopkura- ziskave lahkoprehitra, toga inbolnikom neprilagojena titracijska shema in zato večjapojavnostsimptomatskehipotenzije. Tošeposebejveljazabolnikevfunkcijskem razreduIVpolestviciNYHA.Potrebneso dodatneraziskave,kibiopredelile,alibi zbolnikuprilagojenotitracijskoshemo lah- kopovečalikrogbolnikovssrčnimpopuš- čanjem,kibijihlahkozdravilissakubitri- lom/valsartanom. Trenutnopotekajošenekaterevečje ra- ziskaveouspešnostizdravljenjassakubitri- lom/valsartanompribolnikihsHFrEF.Ra- ziskavaTRANSITION,kišepoteka,namje dalažeprveodgovoreotem,kakšenjeuči- nekzdravljenjapribolnikihsHFrEFinakut- nimposlabšanjemsrčnegapopuščanja,če sezačnezdravljenjevbolnišniciališelepo odpustuvdomačeokolje.Predhodnirezul- tatinakazujejo,dajeučinkovitostobeh pri- stopovuvajanjazdravilaprimerljiva(28). VraziskaviPARADIGM-HFsejesaku- bitril/valsartanizkazalkotuspešenzaviralec neugodnegapreoblikovanjalevegapreka- ta pri bolnikih z že znanim srčnim po- puščanjem.Temujetudisledilaideja,dabi zdravljenje s sakubitril/valsartanom pri bolnikihpoakutnemmiokardneminfark- tubrezpredhodnoznanegasrčnegapopuš- čanjalahkopreprečiloneugodnopreobliko- vanjelevegaprekatainposledičnorazvoj simptomatskegasrčnegapopuščanja.Vta namen trenutno poteka večja raziskava PARADISE-MI,kiprimerjauspešnostsaku- bitrila/valsartanapribolnikihzznakisrč- negapopuščanjapoakutnemmiokardnem infarktuzžepreizkušenimzaviralceman- giotenzinskekonvertazeramiprilom.Rezul- tatiraziskave,kibodonajverjetnejeznani leta2020,nambodopokazali,alitudipri tej skupini bolnikov sakubitril/valsartan učinkovitejezmanjšaumrljivostzaradisrč- no-žilnihbolezniinštevilobolnišničnihter ambulantnihobravnavzaradiposlabšanja srčnegapopuščanjainalijezatocelosmi- selnozačetizdravljenjessakubitrilom/val- sartanom še preden izčrpamo možnosti zdravljenjazACEi,karnamnarekujejotre- nutnoveljavneevropskesmernice(7, 29). Polegraziskav,kisoprimerjaleučinke sakubitrila/valsartanazACEiinARBspri skupinibolnikovsHFrEF,sobiležeoprav- ljenetudiprveraziskave,kisoprimerjale učinkeomenjenihzdravilpriskupinibol- nikovsHFpEF(LVEF≥ 45%)(30).Izsledki tovrstnihraziskavdozdajšenisospreme- nilismerniczazdravljenjeHFpEF,vendar trenutnopotekavečjaraziskava(31),ki nam boboljerazjasnilamožnostiuporabesaku- bitrila/valsartanapritejpodskupinibolni- kovssrčnimpopuščanjem. MESTO ZDRavILa SaKUBITRIL/vaLSaRTaN v SMERNICaH Za ZDRavLJENJE SRČNEGa POPUšČaNJa Zdravila,kizavirajonevrohormonskisistem (ACEi,BBs inMRAs)predstavljajostan- 348 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja dardnozdravljenjezzdraviliinsepriporočajo zazdravljenjevsakegabolnikasHFrEF(7). VdoločenihprimerihpapribolnikihsHFrEF polegstandardnihzdraviluporabimošedo- datnazdravila(ARBsobmočnihstranskih učinkihACEi,zaviraleckanalčkovIf (angl. funny cur rent)(ivabradin),diuretiki,dolgode- lujoči nitrati,digitalis),tudisakubitril/val- sartan.Gledenatrenutnoveljavnapripo- ročilaEvropskegakardiološkegazdruženja zazdravljenjesrčnegapopuščanjajeupo- rabasakubitrila/valsartanapriporočenapri tistihbolnikihsHFrEF,kiimajokljubop- timalnemuzdravljenjuzACEialiARBs,BBs inMRAsševednosimptomesrčnegapopuš- čanja.Pozadnjihpriporočilihjezamenjava ACEialiARBssakubitrilom/valsartanom zelopriporočena(razredpriporočilstopnje I). Kljubspodbudnimrezultatomraziskav zadnjapriporočilaEvropskegakardiološ- kegazdruženjazazdravljenjesrčnegapo- puščanjahkratiopozarjajonaprevidnostpri uporabisakubitrila/valsartanazaradimorda dozdajšenezadostnegaštevilaobjavljenih poročil glede dolgoročnega varnostnega profilazdravilainmorebitnegapodcenje- negaštevilaneželenihstranskihučinkov vširšipopulacijibolnikovssrčnimpopuš- čanjem(32, 33).Kotsmožeomenili,jebil pomemben delež bolnikov v uvajalnem obdobjuraziskavePARADIGM-HFizločen ravnozato,kerzdravilanisoprenašali,če- sarpanemoremopripisatiizključnosla- bemuvarnostnemuprofiluzdravila,tem- večjelahkorazlogtuditoga,neprilagojena titracijskashemainneustreznopostavlje- naizbirnamerilavraziskavi.Najverjetneje biizborustreznihkandidatovmoralteme- ljitiboljnacelotnikliničnislikibolnikov innetolikonastrogozačrtanihštevilčnih mejahposameznihparametrov(krvnitlak, hitrost glomerulne titracije, raven se- rumskegakalijaitd.).Pravtakosepostav- lja vprašanje, ali ni morda stopnja led- vične okvare(hitrostglomerulnefiltracije >60mL/min/1,73m2),kišedovoljujeuvedbo zdravilapotrenutnihpriporočilih,nekoliko previsoka,sajsobilivraziskaviPARADIGM- -HP vključenibolnikishitrostjoglomerul- nefiltracije>30mL/min/1,73m2.Čepravje pozadnjihevropskihsmernicahzelopripo- ročenazamenjavazasakubitril/valsartan ob slabemodzivubolnikovnastandardna zdravila,kritikiraziskavePARADIGM-HF dvomijoonjenireprezentativnostiinzato opozarjajo,daješekakopotrebnaprevid- nostpriizborupravihkandidatovzazdrav- ljenjessakubitrilom/valsartanomindabi biloboljsmiselnozaradivečjevarnosti pri kliničnemdeluuvrstitiindikacijozauvaja- njesakubitrila/valsartanavrazredpriporo- čilstopnjeII(mnenjaopostopkihalizdrav- ljenjunisopovsemzanesljiva –obstajajo tudinasprotujočadejstva)(34). UPORaBa IN PREDPISOvaNJE SaKUBITRILa/vaLSaRTaNa Priuvajanjusakubitrila/valsartanamoramo bitipozorninamožnestranskeučinke. Na sliki3soprikazaninajpogostejšizabeleženi stranskiučinki.Sicersoopisani stranski učinkipodobnikotprizdravljenjuzACEi aliARBs,vendarsorezultatipodrobnejše analizeraziskavePARADIGM-HFpokaza- li,dajeprisakubitrilu/valsartanudeležhi- potenzije,kašljainangioedemavečjikotpri ACEi,medtemkojedeležhiperkaliemije, predvsemobsočasnemzdravljenjuzMRAs, nižjikotpriACEi.Deležledvičneinsuficien- cetervrtoglaviceoz.omoticepajeprimer- ljivkotpriACEi(35). Uporabanovegazdravilasakubitril/val- sartanjeodsvetovanavnaslednjihprime- rih(7): • preobčutljivostnazdravilniučinkoviniali katerokolipomožnosnov, • sočasnauporabazACEi,sajsesakubi- tril/valsartannesmeuvajatiprejkotpo preteku36urodprekinitvezdravljenja zACEizaradipovečanemožnostinastan- kaangioedemainhiperkaliemije, • anamnezaangioedemazaradipredhodne- gazdravljenjazACEialiARBsoz.anamne- zadednegaaliidiopatičnegaangioedema, 349MedRazgl.2019;58(3): • sočasnauporabazzdravili,kivsebujejo aliskiren,pribolnikihssladkornobo- leznijoinpribolnikihzokvaroledvic (zocenjenohitrostjoglomerulnefiltra- cije< 60mL/min/1,73m2), • hudaokvarajeter,žolčnacirozaalihole- stazain • nosečnost. VSlovenijisesakubitril/valsartanpredpi- sujeinizdajalenareceptod1. 3. 2017da- lje.RazvrščenjenavmesnolistoZavodaza zdravstveno zavarovanje Slovenije, pred- pisujepagalahkovsakzdravnikbolnikom ssimptomisrčnegapopuščanjavfunkcij- skemrazreduNYHAII–IVkljubuvedene- muzdravljenjusstandardnimizdraviliza zdravljenjesrčnegapopuščanjavustreznih dozahiniztisnimdeležem≤ 40%. ZaKLJUČEK PozitivnirezultatiraziskavePARADIGM- HFsovsekakorpritegnilivelikopozornost strokovnejavnosti,sajjenovozdravilosa- kubitril/valsartanuspelospremenitismer- nicezaobravnavobolnikovssrčnimpo- puščanjeminznižanimiztisnimdeležemže napodlagienesamevečjerandomizirane 350 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja raziskave.Alibosakubitril/valsartantudi dolgoročnouspelupravičitisvojobstojin pomenpriobravnavibolnikovznapredo- valimsrčnimpopuščanjem,patrenutnoše ostajaodprtovprašanje.Čepravjepoobjavi rezultatovraziskavePARADIGM-HFsledilo nekajkritiknaosnovistatističnihpodanaliz inmanjšihraziskav,patenenosijoenake te- žekotvelika,multicentrična,randomizirana indvojnosleparaziskavaPARADIGM-HF. Vresnicitrenutnonimamooprijemljivih dokazov,kibilahkoovrgliugotovitvera- ziskavePARADIGM-HF,kottudinimamo večjegaštevilaraziskavspodobnotežokot PARADIGM-HF,kibinamupravičileuvr- stitevzdravilavpriporočilazazdravljenje srčnegapopuščanjavrazredI.Trebabotudi šepočakatinazadostnoštevilostrokovnih poročilouporabiinizkušnjahzdravstvenih delavcevznovimzdravilomprivsakdanjem kliničnemdelu.Vsekakorsedotakratsve- tujejoprevidnostpriizborubolnikov,skrb- nospremljanjebolnikov,zdravljenihstem zdravilom,intudiindividualiziranpristop zdravljenjavsakegaposameznikavskladu ssmernicamizdravljenjasrčnegapopuš- čanjazznižanimiztisnimdeležem. D e le ž b o ln ik o v (% ) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Hipotenzija Hiperkaliemja Ledvična insuficienca Kašelj Vrtoglavica Angioedem Sli ka 3.Najpogostejšineželeniučinkimeduvajanjemsakubitrila/valsartanav raziskaviPARADIGM-HF(35). 351MedRazgl.2019;58(3): LITERaTURa 1. AdamsKF,Zannad,F.Clinicaldefinitionandepidemiologyofadvancedheartfailure.AmHeartJ.1998;135:204–15. 2. MosterdA,HoesAW.Clinicalepidemiologyofheartfailure.Heart.2007;93(9):1137–46. 3. DicksteinK,Cohen-SolalA,FilippatosG,etal.ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronic heartfailure2008.EurHeartJ.2008;29(19):2388–442. 4. NohriaA,TsangSV,FangJC,etal.Neurohor mo nal, re nal and vas cu lar ad just ments. In: At las of heart fai lu re:cardiac functionanddysfunction. 4th ed. Phi la delp hia: Cur rent Me di ci ne Group; 2002. p. 104. 5. HartupeeJ,MannDL.Neurohormonalactivationinheartfailurewithreducedejectionfraction.NatureReviewsCardiology. 2016;14(1):30–38. 6. AmbrosyAP,FonorowGC,ButlerJ,etal.Theglobalhealthandeconomicburdenofhospitalizationsforheartfailure. JAmCollCardiol.2014;63:1123–33. 7. PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etal.2016ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronic heartfailure.EurHeartJ.2016;37(27):2129–200. 8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril onmortality and development of heart failure in asymptomatic patientswithreducedleftventricularejectionfractions.NEnglJMed.1992;327(10):685–91. 9. McMurrayJJ,OstergrenJ,SwedbergK,etal.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandredu- cedleft-ventricularsystolicfunctiontakingangiotensin-converting-enzymeinhibitors:theCHARM-Addedtrial.Lancet. 2003;362(9386):767–71. 10. BrittK,AthelineMP,BurisC,etal. Carvedilolinthetreatmentofchronicheartfailure:lessonsfromthecarvedilolor metoprololEuropeantrial.VascHealthRiskManag.2007;3(1):31–37. 11. PittB,ZannadF,RemmeWJ,etal.Theeffectofspironolactoneonmorbidityandmortalityinpatientswithsevere heartfailure:randomizedaldactoneevaluationstudyinvestigators.NEnglJMed.1999;341(10):709–17. 12. ZannadF,McMurrayJJ,KrumH,etal.Eplerenoneinpatientswithsystolicheartfailureandmildsymptoms.NEngl JMed.2011;364(1):11–21. 13. KrupickaJ,JanotaT,HradecJ,etal.Natriureticpeptidesinheartfailure.CoretVasa.2013;55(4):370–6. 14. DargadRR,PrajapatiMR,ParekhJD,etal.Sacubitril/valsartan:aAnovelangiotensinreceptor-neprilysininhibitor. IndianHeartJ.2018;1372:3. 15. MangiaficoS,Costello-BoerrigterLC,AndersenIA,etal.Neutralendopeptidaseinhibitionandthenatriureticpeptide system:anevolvingstrategyincardiovasculartherapeutics.EurHeartJ.2013;34(12):886–93. 16. EqeaOI,MontonCG,RouraS,etal.Mechanismofactionofsacubitril/valsartanoncardiacremodeling:a systems biologyapproach.NPJSystBiolAppl.2017;3:12. 17. JanuzziJL,TroughtonR.AreserialBNPmeasurementsusefulinheartfailuremanagement?Serialnatriureticpeptide measurementsareusefulinheartfailuremanagement.Circulation.2013;127(4):500-7. 18. PackerM,McMurrayJJ,DesaiAS,etal.Angiotensinreceptorneprilysininhibitioncomparedwithenalaprilontherisk ofclinicalprogressioninsurvivingpatientswithheartfailure.Circulation.2015;131(1):54–61. 19. MairJ,LindahlB,GiannitsisE,etal.Willsacubitril-valsartandiminishtheclinicalutilityofB-typenatriureticpeptide testinginacutecardiaccare?EurHeartJ.2016;6(4):321–8. 20. KobalavaZ,KotovskayaY,AverkovO,etal.Pharmacodynamicandpharmacokineticprofilesofsacubitril/valsartan (LCZ696)inpatientswithheartfailureandreducedejectionfraction.CardiovascTher.2016;34(4):191–8. 21. McMurrayJJ,PackerM,DesaiAS,etal.Angiotensin-neprilyininhibionversusenalaprilinheartfailure.NEnglJMed. 2014;317(11):993–1004. 22. OkumuraN,JhundPS,GongJ,etal.Effectsofsacubitril/valsartaninthePARADIGM-HFtrial(prospectivecomparison ofARNIwithACEItodetermineimpactonglobalmortalityandmorbidityinheartfailure)accordingtobackground therapy.CircHeartFail.2016;9(9):1–34. 23. JhundPS,FuM,BayramE,etal.EfficacyandsafetyofLCZ696(sacubitril-valsartan)accordingtoage:insightsfrom PARADIGM-HF.EurHeartJ.2015;36(38):2576–84. 24. SolomonSD,ClaggettB,DesaiAS,etal.Influenceofejectionfractiononoutcomesandefficacyofsacubitril/valsartan (LCZ696)inheartfailurewithreducedejectionfraction:theprospectivecomparisonofARNIwithACEItodetermine impactonglobalmortalityandmorbidityinheartfailure(PARADIGM-HF)trial.CircHeartFail.2016;9(3):1–6. 25. SeferovicJ,ClaggettB,SeidelmannS,etal.Effectofsacubitril/valsartanversusenalaprilonglycaemiccontrolinpatients withheartfailureanddiabetes:a post-hocanalysisfromthePARADIGM-HFtrial.LancetDiabetesEndocrinol.2017; 5(5):333–40. 26. DeDiegoC,González-TorresL,NúñezJM,etal.Effectsofangiotensin-neprilysininhibitioncomparedtoangiotensin inhibitiononventriculararrhythmiasinreducedejectionfractionpatientsundercontinuousremotemonitoringof implantabledefibrillatordevices.HeartRhythm.2018;15(3):395–402. 27. KaplinslyE.Sacubitril/valsartaninheartfailure:latestevidenceandplaceintherapy.TherAdvChronicDis.2016;7 (6):278–90. 28. WachterR,SenniM,BelohlavekJ,etal.Initiationofsacubitril/valsartaninhospitalizedpatientswithheartfailure withreducedejectionfractionafterhemodynamicstabilization:primaryresultsofthetransitionstudy.European HeartJournal.2018;39(1):1–5. 29. ZaidIskandarM,LangCC.Sacubitrilandvalsartanfixedcombinationtoreduceheartfailureeventsinpost-acute myocardialinfarctionpatients.DrugsToday(Barc).2017;53(10):545–51. 30. SolomonS,ZileM,PieskeB,etal.TheangiotensinreceptorneprilysininhibitorLCinheartfailurewithpreserved ejectionfraction:a phase2double-blindrandomisedcontrolledtrial.Lancet.2012;380(9851):1387–95. 31. SolomonS,RizkalaA,GongJ,etal.Angiotensinreceptorneprilysininhibitioninheartfailurewithpreservedejection fraction.JACC:HeartFail.2017;5(7):471–82. 32. KhandwallaRM.,BirkelandKT,HeywoodJT,etal.AWAKE-HF:Rationaleanddesignofa studyusinga wearablebiosensor toobjectivelyevaluatetheeffectofsacubitril/valsartaninitiationonmeasuresofphysicalactivity,symptoms,and sleep,ashealth-relatedqualityoflifefunctionsinsubjectswithheartFailure.2017;23(8):69. 33. WachterR,ViriatoD,KlebsS,atal.Earlyinsightsintothecharacteristicsandevolutionofclinicalparametersina cohort ofpatientsprescribedsacubitril/valsartaninGermany.2018;130(3):308–16. 34. Smith KR, Hsu CC, Berei TJ, et al. PARADIGM-HF trial: secundary analyses address unanswered questions. Pharmacotherapy.2018;38(2):284–98. 35. YancyC,JessupM,BozkurtB,etal.ACC/AHA/HFSAfocusedupdateonnewpharmacologicaltherapyforheartfailure: anupdateofthe2013ACCF/AHAguidelineforthemanagementofheartfailure:a reportoftheAmericanCollege ofCardiology/AmericanHeartAssociationtaskforceonclinicalpracticeguidelinesandtheheartfailuresocietyof America.Circulation.2016;134(13):282–93. Prispelo18. 10. 2018 352 MarkJovanović,MartaCvijić Sa ku bi tril/val sar tan: novo zdra vi lo za zdrav lje nje srčnega po puščanja