IvanaPajkLikar1,AndrejaTrojnerBregar2,MihaLučovnik3,BojanaPinter4 Uterotoniki za preprečevanje poporodne krvavitve Uterotonics for Postpartum Haemorrhage Prevention IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:oksitocin,karbetocin,ergometrin,metilergometrin,mizoprostol,karboprost Čeprav je poporodna krvavitev pogost porodniški zaplet, njena definicija v literaturi ni jasno določena. Atonija maternice je najpogostejši vzrok poporodne krvavitve. Poporodno krvavitev preprečujemo z vodenjem tretje porodne dobe. Poznamo aktivni, ekspektati- vni in mešani pristop vodenja tretje porodne dobe. Večina smernic svetuje uporabo aktiv- nega vodenja tretje porodne dobe, ki vključuje ekstrakcijo posteljice z neprekinjenim vle- kom za popkovnico in uporabo uterotonika. Uporaba uterotonikov je ključnega pomena za preprečevanje poporodne krvavitve, ki je glavni vzrok maternalne umrljivosti. Kateri uterotonik je najbolj priporočljiv in učinkovit in kdaj katerega uporabiti, je še vedno odpr- to vprašanje brez jasnega in natančnega odgovora. Tudi heterogenost raziskav o poporodni krvavitvi, v katerih se primerjajo različni uterotoniki z različnimi dozami, apliciranimi v razli- čnih trenutkih, otežuje pristope pri preprečevanju poporodnih krvavitev. Oksitocin je tra- dicionalni uterotonik izbire, vendar raziskave nakazujejo, da verjetno ni najučinkovitej- ši. Med druge uterotonike uvrščamo analog oksitocina – karbetocin, prostaglandinske analoge – mizoprostol, karboprost in ergot alkaloide – ergometrin in metilergometrin. Kombinacija ergometrina z oksitocinom, karbetocin in kombinacija mizoprostola z oksi- tocinom so se izkazali za najučinkovitejše uterotonike za preprečevanje poporodne krva- vitve. Pomembna dejavnika za izbiro primernega uterotonika sta tudi njegov strošek glede na učinek in okolje oz. finančna zmožnost posamezne zdravstvene ustanove. Rezultati novih raziskav nakazujejo na možne spremembe pri uporabi sedanjih priporočenih ute- rotonikov. 1 IvanaPaljkLikar,dr.med.,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjevaulica3,1000 Ljubljana;Katedrazaginekologijo inporodništvo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000 Ljubljana; ivana.paljk@gmail.com 2 Doc.dr.AndrejaTrojnerBregar,dr.med.,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjeva ulica3,1000Ljubljana;Katedrazaginekologijo inporodništvo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2, 1000Ljubljana 3 Izr.prof.dr.MihaLučovnik,dr.med.,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjevaulica3, 1000Ljubljana;Katedrazaginekologijo inporodništvo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2, 1000 Ljubljana 4 Izr.prof.dr.BojanaPinter,dr.med.,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjevaulica3, 1000Ljubljana;Katedrazaginekologijo inporodništvo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2, 1000 Ljubljana 65MedRazgl.2021;60(1):65–75 • Pregledni članek aBSTRaCT KEYWORDS:oxytocin,carbetocin,ergometrine,methylergometrine,misoprostol,carboprost Postpartum haemorrhage is a common obstetric complication; however, its definition is not clearly determined in literature. Uterine atony is the most common cause of post- partum haemorrhage. It is widely accepted that postpartum haemorrhage can be prevented with actively managing the third stage of labour, which includes controlled traction of the umbilical cord with placental extraction, and uterotonic medication administration. We differentiate between active, expectant and mixed management of the third stage of labour. Uterotonic use is crucial for postpartum haemorrhage prevention, which is the main cause of maternal mortality. Which uterotonic is most recommended and effective is still a question with no clear and defined answer. Moreover, it is complicated by the heterogeneity of studies related to postpartum haemorrhage and prevention management, which compare different uterotonics, different dosages and different times of uteroto- nic application. Studies show oxytocin, traditionally the drug of choice, may not be the most effective uterotonic. Other uterotonics include a newer oxytocin analogue – car- betocin, prostaglandin analogues – misoprostol and carboprost, and ergot alkaloids – ergo- metrine and methylergometrine. Ergometrine with oxytocin combination, carbetocin and misoprostol with oxytocin combination proved to be the most effective uterotonics for postpartum haemorrhage prevention. Other important factors for selecting the most appro- priate uterotonic, such as its cost-effectiveness, environmental impact and capability of use in the healthcare facilities, must be considered. Results of new studies show even- tual changes in the use of currently recommended uterotonics. atonija maternice najpogostejši vzrok PPK, ne smemo pozabiti na ostale vzroke, kot so nepravilnosti posteljice, motnje koagulacije in poškodbe mehke porodne poti (3). Tvega- nje za krvavitev in zaplete, vezane na poste- ljico (kot je zaostalo tkivo posteljice), je povečano v tretji porodni dobi. To je časo- vna doba, ki sega od rojstva otroka vse do poroda posteljice in ovojev (6). PPK preprečujemo z vodenjem tretje porodne dobe. Obstaja aktivno, ekspekta- tivno in mešano vodenje tretje porodne dobe (7). Za preprečevanje PPK se v klini- čni praksi rutinsko uporabljajo različni uterotoniki, ki so del aktivnega vodenja tre- tje porodne dobe (4, 5). Tveganje za življe- nje ogrožajočo PPK v zahodnem svetu je ocenjeno na več kot dve na 1.000 porodov, tveganje za hudo maternalno obolevnost pa tri na 1.000 porodov (8). Oksitocin, ki ga večina strokovnih združenj (tudi Svetovna 66 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… UvOD Poporodna krvavitev (PPK) je vodilni vzrok maternalne umrljivosti po svetu. Tradicio- nalna definicija PPK je življenjsko ogroža- joče stanje matere, kjer je izguba krvi večja od 500ml pri vaginalnem porodu oz. več kot 1.000 ml pri carskem rezu. Vpliv krvavitve na klinično sliko se razlikuje pri vsaki žen- ski in ni odvisen le od izgubljene količine krvi, temveč tudi od splošnega zdravstve- nega stanja ženske, hitrosti izgube krvi, njene vrednosti hemoglobina (Hb) v krvi in delovanja njenega koagulacijskega siste- ma (1). Ocenili so, da je vsaj 25 % mater- nalnih smrti posledica PPK (2). Prav tako je huda PPK vzrok maternalne obolevnosti (izguba plodnosti, nekroza hipofize, ledvi- čna odpoved, koagulopatija in respiratorna odpoved) (3). Najpogostejši vzrok PPK (do 90 % primerov) je atonija ali nezadostno krčenje maternice (4, 5). Kljub temu da je zdravstvena organizacija (SZO) in sloven- sko Združenje za perinatalno medicino) priporoča kot uterotonik prve izbire, je verjetno najvarnejša, a morda ne najučin- kovitejša izbira (9–12). Odgovor na vpraša- nje, kateri uterotonik je najučinkovitejši, je težak, saj je medsebojna primerjava virov o preprečevanju PPK z namenom ugotovi- tve najučinkovitejšega načina ukrepanja težavna. Viri se razlikujejo že v sami defi- niciji PPK in kaj pomeni aktivno vodenje tretje porodne dobe. Viri obravnavajo popu- lacije porodnic z različno visokimi tvega- nji za PPK, analizira se različne pristope pri vodenju tretje porodne dobe, uporabljajo se različne vrste in odmerki uterotonikov, razlikujejo se v času njihove aplikacije. Prav tako se med seboj razlikujejo zdravstveni sistemi različnih držav in dostopnost zdra- vljenja novorojencev (7). poporodna krvavitev Definicija PPK ni enotna. Po opredelitvi SZO je PPK izguba krvi 500 ml ali več po porodu (5). Leta 2017 je Ameriško združe- nje ginekologov in porodničarjev (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) spremenilo klasično definicijo PPK (izguba krvi, večja od 500 ml pri vaginal- nem porodu oz. več kot 1.000 ml pri car- skem rezu). Nova definicija PPK vključuje skupno izgubo krvi ≥ 1.000 ml ali krvavitev, ki so ji pridruženi znaki ali simptomi hipovole- mije 24 ur po porodu, ne glede na način poroda (vaginalni porod ali carski rez) (13). Matere, ki so po porodu brez kakršnih koli hemodinamskih težav, lahko prenesejo tudi obilnejšo krvavitev od klasično definiranih količin krvavitve. Posledično lahko trdimo, da je PPK tista krvavitev, ne glede na koli- čino, ki pri materi izzove znake in simpto- me hemodinamske nestabilnosti, oz. da je to tista krvavitev, ki bi nezdravljena lahko privedla do hemodinamsko nestabilnega stanja matere. Za PPK lahko smatramo torej krvavitev pri vaginalnem porodu, ki je večja od 1.000 ml, ali tako krvavitev, ki povzroči padec Hb v krvi za več kot 10 % vrednosti pred porodom. PPK delimo na pri- marno, znotraj 24 ur po porodu, in sekun- darno, ki nastopi od 24 ur po porodu do šest tednov po porodu (14). Sprejmemo lahko širši pogled in trdi- mo, da je PPK tista krvavitev, ki pri mate- ri izzove znake in simptome hemodinamske nestabilnosti (ne glede na količino), oz. da je to tista krvavitev, ki bi nezdravljena lahko privedla do hemodinamsko nestabilnega stanja matere. Za PPK lahko smatramo krvavitev pri vaginalnem porodu, ki je večja od 1.000 ml, ali tako krvavitev, ki povzroči padec Hb v krvi za več kot 10 % vrednosti pred porodom (7, 14). Incidenca PPK je odvisna od definicije PPK in prijavljanja tovrstnih zapletov. Več raziskovalcev je že skušalo oceniti preva- lenco PPK po svetu. Ta je bila leta 2000 oce- njena od 6,1 do 10,5 %. Prav tako se je pre- valenca PPK spreminjala glede na področje od 2,6% v Aziji do 10,5% v Afriki (15). V zad- njih letih incidenca PPK narašča v predvsem v razvitih državah, najverjetneje zaradi večanja dejavnikov tveganja za PPK pri materi (16). Dejavniki tveganja za PPK so številni (tabela 1). Glavni vzrok PPK je atonija maternice. Drugi pogosti razlogi za nastanek PPK so: poškodba mehke porodne poti ali epizioto- mija (16,3 %), nepravilnosti posteljice, kot so vraščena posteljica, predležeča posteljica, odluščenje posteljice (4−36 %) ali motnje v strjevanju krvi (diseminirana intrava- skularna koagulacija (DIK), antikoagulant- no zdravljenje ipd.). Vzroke si lahko zapom- nimo s pomočjo kratice 4 T: tonus, tkivo, travma, trombin (16). Razumevanje nastanka PPK je ključno za njeno preprečevanje. Najpogostejši izvor krvavitve po porodu je mesto, kjer se poste- ljica prirašča na maternico. Zato je glavni, primarni mehanizem preprečevanja PPK skrčenje miometrija: gladkomišična vlakna miometrija so usmerjena v različne smeri 67MedRazgl.2021;60(1): 68 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… Tabela 1. Naštetisoglavnidejavnikitveganjazapoporodnokrvavitev(12, 13, 16). PPK –poporodnakrva- vitev,Hb –hemoglobin,DIK –diseminiranaintravaskularnakoagulacija,HELLP –hemoliza,povišanijetrni encimiinznižanevrednostitrombocitov(angl.hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). Dejavniki tveganja za ppK Primateri indekstelesnemase> 35 kg/m2 starost> 35let kadilke potomkečrnkinaziatk prirojenemotnjekoagulacije(npr.vonWillembrandovabolezen) antikoagulantnozdravljenje motnjedelovanjajeter trombocitopenija Vezaninanosečnost anamnezapoporodnekrvavitve nepravilnostmaternice predhodnaoperacijanamaternici mnogoplodnanosečnost stanjepooploditviz biomedicinskopomočjo boleznivisokegakrvnegatlakainpreeklampsija horioamnionitis odluščenjeposteljice porodpred37.tednomnosečnosti porodpo41.tednunosečnosti miomi prvorodnica mnogorodnica(trialivečnosečnosti) anemija(Hb< 90 g/l) nosečniškasladkornabolezen polihidramnij predležečaposteljica vraščenaposteljica Vezaninaporod poškodbemehkeporodnepoti(tudiepiziotomija) zaostalotkivoposteljice operativnodokončanjeporoda(npr.vakumskaekstrakcijaploda) carskirez splošnaanestezijaz inhalacijskimianestetiki raztrganjematernice inverzijamaternice sprožitevporoda uporabaoksitocinazapospeševanjeporoda hiterporod podaljšanporod prezgodnjirazpokplodovihovojev telesnatemperaturamateremedporodom> 38 °C porodnatežaploda> 4.000 g DIK(odluščenjeposteljice,sindromHELLP,embolijaz amnijskotekočino, znotrajmaterničnasmrtploda) in s krčenjem maternice omogočajo stis- njenje in zaprtje žil, ki preskrbujejo tkivo maternice. Tako lahko odsotnost ali slaba krčljivost maternice vodi v PPK (17). Sekundarni mehanizem preprečevanja PPK je nastanek krvnega strdka. V nose- čnosti pomembne spremembe v hemosta- zi omogočajo prilagoditev na porod in PPK. Fiziološke spremembe pospešujejo koagu- lacijsko kaskado in ravnovesje med tvorbo krvnih strdkov in njihovo razgradnjo se postavi na višji nivo. V primeru, da se rav- novesje med koagulacijskimi in antikoa- gulacijskimi mehanizmi poruši zaradi neprepoznane ali neznane predhodne bole- zni strjevanja krvi, so lahko posledice hujše (t. i. fenomen jeza ali akumulacijskega jeze- ra) (18). Posledično lahko prirojene (von Willebrandova bolezen, hemofilija A in B, prirojene bolezni, ki prizadenejo tromboci- te – Glanzmannova trombastenija, Bernard- Soulierov sindrom) in pridobljene motnje v strjevanju krvi (sindrom HELLP (angl. hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets), posledice odluščenja posteljice, posledice poškodbe organov, prisotnost sistemskega vnetja pri materi in druga stanja, ki vodijo v DIK) prav tako privedejo do PPK, vendar praviloma taka krvavitev nastopi kasneje (3, 17, 19). vodenje tretje porodne dobe Tretja porodna doba je časovna doba, ki sega od rojstva otroka vse do poroda posteljice in ovojev (6, 7). Poznamo tri različne pri- stope k vodenju tretje porodne dobe: akti- vni, ekspektativni in mešani pristop. Ekspektativno vodenje tretje porodne dobe je fiziološki (angl. hands off) pristop. Pri takem vodenju se čaka do znakov loče- nja posteljice in spontanega poroda poste- ljice, lahko tudi s pomočjo gravitacije in pritiska matere, včasih tudi stimulacije bradavic. Pri ekspektativnem vodenju poro- da mati ne prejme profilaktičnega odmer- ka uterotonika, popkovnice ne prekinjamo do poroda posteljice ali vsaj, dokler pop- kovnica ne preneha utripati, posteljica se porodi spontano s pomočjo gravitacijske sile oz. ob pritiskanju matere (7, 20, 21). Aktivno vodenje tretje porodne dobe vključuje ekstrakcijo posteljice s kontroli- ranim neprekinjenim vlekom za popkovni- co in uporabo uterotonika pred ali med roj- stvom otroka ali takoj po njem ter zgodnjo prekinitev popkovnice (7, 9). Določene smer- nice vključujejo v aktivno vodenje porodne dobe tudi masažo maternice, vendar v lite- raturi ni zadostnih dokazov o učinkovito- sti tega ukrepa (5, 13, 22). Rutinsko aktivno vodenje tretje porodne dobe izvajamo z na- menom aktivnega preprečevanja nastopa PPK. Obstaja več različnih načinov aktiv- nega vodenja tretje porodne dobe. Ti se razlikujejo predvsem po vrsti in času apli- kacije uterotonika po času prekinitve pop- kovnice in začetku kontroliranega vleka za popkovnico (7). Kombinacijo aktivnega in ekspektativ- nega vodenja tretje porodne dobe imenu- jemo mešana oblika vodenja. Predvsem velja omeniti aktivno vodenje tretje porod- ne dobe in kasnejše pretisnjenje in preki- nitev popkovnice, ki je v skladu s priporočili. V večini smernic se kljub vsemu svetuje aktivno vodenje tretje porodne dobe (5, 7, 13, 22). V metaanalizi podatkovne baze Cochrane iz leta 2019 so ugotovili, da ni jasno, ali akti- vno vodenje tretje porodne dobe v primer- javi z ekspektativnim vodenjem zniža incidenco hude PPK (1.000ml ali več v času poroda) in morda zniža delež mater s PPK (Hb pod 90 g/l). Posledično je lahko manj- ša tudi potreba po transfuzijah in dodatnih uterotonikih. Kljub temu je aktivno vode- nje povezano z nižjo porodno težo novoro- jencev (najverjetneje zaradi zgodnjega pretisnjenja popkovnice) in z vrednostjo dia- stolnega tlaka pri materi nad 90 mmHg. Pri porodnicah je aktivno vodenje tretje porod- ne dobe povezano tudi s pogostejšimi po- porodnimi bolečinami in s porabo večje količine protibolečinskega zdravljenja do 69MedRazgl.2021;60(1): odpusta, prav tako so pri takih porodnicah opisovali več kasnejših ponovnih potreb po bolnišničnem zdravljenju zaradi krva- vitve (7). UTEROTONIKI Za pREpREČEvaNjE pOpORODNE KRvavITvE Aktivno vodenje tretje porodne dobe se lahko razlikuje v vrsti uterotonika in nači- nu dajanja. Pomemben je tudi čas uporabe profilaktičnega uterotonika (ob porodu spred- nje rame ploda, takoj po porodu otroka, po porodu otroka pred porodom posteljice) (23). Najnovejše smernice svetujejo uporabo 10 enot oksitocina v mišico (7). Mizoprostol je zaradi svoje termostabilnosti in nizke cene primeren predvsem za uporabo v drža- vah v razvoju. SZO svetuje za preprečeva- nje PPK, poleg odkrivanja dejavnikov tve- ganja za PPK, tudi profilakso z deset enot oksitocina v bolusu (iv. ali im.) ali 100 µg karbetocina (iv. ali im.), mizoprostol (400µg ali 600 µg, per os), ergometrin/metilergo- metrin (200 µg, iv. ali im.) ali oksitocin z ergometrinom (pet enot in 500µg, im.) (5). Angleško združenje ginekologov in porod- ničarjev (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) namesto upo- rabe oksitocina svetuje karboprost, mizo- prostol oz. uporabo traneksamične kisline. Uporabo oksitocina in/ali ergometrina ali karbetocina priporoča Združenje gineko- logov in porodničarjev Kanade (24). ACOG svetuje kot uterotonik izbire dajanje deset enot oksitocina v mišico ali veno (13). Ne- davno so za najbolj učinkovite uterotonike za preprečevanje PPK 500ml ali več uvrstili kombinacijo ergometrina in oksitocina, karbetocin in kombinacijo mizoprostola in oksitocina (9). Primerjava raziskav o ute- rotonikih je, kot že navedeno, težavna zara- di heterogenosti raziskav. Oksitocin Oksitocin je polipeptid, strukturno podoben vazopresinu oz. antidiuretičnemu hormonu in ga izloča posteriorni del hipofize. Spod- bujanje oksitocinskih receptorjev v mio- metriju povzroči krčenje maternice. Števi- lo receptorjev se veča z gestacijsko starostjo (25). Oksitocin uporabljamo tako za pre- prečevanje kot za zdravljenje PPK zaradi atonije maternice po vaginalnem porodu ali carskem rezu (5, 26). V nizkih koncentraci- jah povzroča ritmične krče maternice, v viš- jih koncentracijah lahko tudi tetanične krče. Klinično pomembno je izpostaviti pojav desenzitizacije oksitocinskih receptorjev, kar vodi v zmanjšano krčljivost miometrija po dolgotrajni uporabi oksitocina (27). Zdravilo lahko dajemo v veno v počasnem bolusu, v infuziji ali v mišico. Ima kratko razpolo- vno dobo, ki traja približno tri do pet minut. Lahko se ga daje v infuziji za podaljšano krčenje maternice. Ob dajanju v mišico je latentna faza dve do pet minut, vendar lahko aktivnost maternice vztraja še dve do tri ure (27). Adnan in sodelavci so v randomizira- ni raziskavi zaključili, da je počasni bolus v veno primernejši od dajanja oksitocina v mišico za preprečevanje krvavitve po vaginalnem porodu (28). Zdravilo dajemo v mišico v odmerku deset enot po porodu posteljice. V veno prejmejo porodnice začet- no pet do deset enot oksitocina, ki jim lahko sledi infuzija deset enot na uro do naj- večjega skupnega odmerka 40 enot (5, 29). Najvišji možni odmerek oksitocina še ni opredeljen. Oksitocin odmerjamo na posa- meznika glede na ustreznost krčenja mater- nice. Priporočen odmerek za preprečevanje PPK je pet enot, danih v infuziji v veno, ali 5–10 enot, danih v mišico po iztisu poste- ljice, v primeru težkega zdravljenja PPK nato še v infuziji v žilo 5–20 enot oksito- cina (30). Oksitocin je nestabilen pri sobni temperaturi in potrebuje hladno shranje- vanje. V večjem bolusu v veno lahko pov- zroči hudo hipotenzijo (27). Ima malo stranskih učinkov, med pogostejše uvršča- mo slabost in bruhanje (31). Oksitocin je uterotonik izbire za pre- prečevanje PPK, ki ga priporoča SZO. Pogosta je predvsem njegova kombinirana uporaba, 70 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… kot je kombinacija oksitocina in ergome- trina (32). Druga pogosta kombinacija je oksitocin z mizoprostolom. Obe kombina- ciji sta učinkovitejši od samostojne rabe oksitocina pri preprečevanju večje PPK (500ml ali več), vendar povzročata bistveno več stranskih učinkov (33). V veliki meta- analizi podatkovne baze Cochrane so zaklju- čili, da so najučinkovitejša zdravila za pre- prečevanje PPK v količini 500 ml ali več kombinacija ergometrina z oksitocinom, karbetocin in kombinacija mizoprostola z oksitocinom. Te tri kombinacije so bile učinkovitejše pri preprečevanju večje PPK v primerjavi z oksitocinom. Glede na rezul- tate analize bi imelo 10,5 % porodnic, ki bi prejelo oksitocin, PPK 500 ml ali več, v pri- merjavi s 7,2% ob kombinaciji ergometrina z oksitocinom, 7,6% ob karbetocinu in 7,7% ob mizoprostolu z oksitocinom. Pomembnih razlik med zdravili za preprečevanje mater- nalnih smrti ali hude obolevnosti niso be- ležili (9). Karbetocin Karbetocin je dolgodelujoč sintetični ana- log oksitocina. Deluje agonistično na oksi- tocinske receptorje. Po aplikaciji v veno povzroča tetanične krče v dveh minutah, ki trajajo šest minut, tem pa sledijo ritmični krči do 60 minut. Kadar karbetocin damo v mišico, tetanični krči trajajo dlje – 11 minut, prav tako se dlje ritmično krči mater- nica – 120 minut (34). Karbetocin je toplot- no stabilen in ima z oksitocinom primerljive stranske učinke (35). Priporočen odmerek karbetocina je 100 µg enkratno iv. ali im., odmerka ne ponavljamo (36). Karbetocin ni registriran za uporabo v naši državi, je pa v uporabi v tujini. Nemške smernice za preprečevanje PPK svetujejo pri aktivnem vodenju tretje porodne dobe upo- rabo treh do petih enot oksitocina v enkrat- nem odmerku oz. dolgotrajni infuziji ali enakovredno 100 µg karbetocina v enkrat- nem odmerku oz. v dolgotrajni infuziji (8). Karbetocin je novejše zdravilo in raziska- ve poročajo o različnih rezultatih. Sotillo in sodelavci so v prospektivni opazovalni raziskavi dokazali, da je karbetocin po car- skem rezu pri mnogoplodni nosečnosti učinkovitejši od oksitocina (37). Spet drugi avtorji so zaključili, da je karbetocin enako učinkovit kot oksitocin v nižjih količinah in potrebuje manj časa do nastopa učinka (38). V dvojno slepi randomizirani raziskavi, v katero so vključili 300 nosečnic po car- skem rezu, ni bilo razlike v učinkovitosti med dajanjem 100 µg karbetocina in peti- mi enotami oksitocina iv. (39). Widmer in sodelavci so primerjali termostabilni kar- betocin, oksitocin in 800 µg mizoprostola rektalno ter ugotovili, da je učinkovitost kar- betocina primerljiva z desetimi enotami oksitocina, danega v mišico (10). Ergometrin in metilergometrin Ergometrin in metilergometrin sta alkaloid ergolina, ki povečujeta mišični tonus ma- ternice s povzročanjem neprekinjenega tetaničnega krčenja maternice. Učinkujeta dve do pet minut po dajanju v mišico z raz- polovnim časom 30–120 minut (40). Sta toplotno nestabilna preparata in povečujeta tveganje za poporodno zvišanje krvnega tlaka. Med druge stranske učinke sodijo tudi bolečine po porodu, slabost in bruha- nje (41). Ergometrin dajemo v odmerku 500 µg po porodu posteljice v kombinaci- ji z oksitocinom, možno je dajanje v miši- co od 200 do 500 µg, v primeru urgentnih stanj lahko damo zdravilo v veno v odmer- ku 250 do 500 µg. Metilergometrin daje- mo v odmerku 0,2 mg im. po porodu poste- ljice, lahko ga ponavljamo v presledkih na dve do štiri ure (42). V smernicah SZO za preprečevanje PPK je največji priporoče- ni odmerek za ergometrin ali metilergo- metrin 1 mg (5). Prospektivna dvojno slepa raziskava Chaudhurija in sodelavcev je pokazala, da kombinacija metilergome- trina in oksitocina v infuziji med carskim rezom uspešno zmanjšuje tveganje za nastop PPK (43). 71MedRazgl.2021;60(1): Mizoprostol Mizoprostol je analog prostaglandina E1, ki je registriran za preprečevanje in zdra- vljenje ulkusnih razjed želodca. Njegova nenamenska (»neregistrirana«) uporaba (angl. off-label use) izkorišča njegovo ute- rotonično delovanje (44). Je vodotopen in toplotno stabilen (33). Učinkuje nekje po devet do 15 minutah po sublingvalni, oral- ni, vaginalni ali rektalni uporabi. Razpo- lovna doba zdravila je ocenjena na 20–40 minut. Dajanje skozi usta ali pod jezik omogoča hiter nastop učinka, dajanje v nož- nico pa omogoča podaljšano delovanje (45). Mizoprostol povzroča različne stranske učinke: najpogostejši so driska, trebušna bolečina, slabost, bruhanje, mrzlica in povi- šana telesna temperatura (33). V raziskavi Widmerjeve in sodelavcev so dokazali bolj- še preprečevanje PPK s petimi enotami oksitocina v mišico v primerjavi z 200 µg mizoprostola sublingvalno (10). Drugi avtorji so dokazali, da je 800µg mizoprostola učinkovitejših od oksitocina (43). Zaradi nizke cene in toplotne stabilnosti predsta- vlja mizoprostol kljub temu dobro alternativo oksitocinu. V smernicah SZO za prepreče- vanje PPK svetujejo dajanje 800 µg mizo- prostola pod jezik v enkratnem odmerku (5). Karboprost Karboprost je sintetični analog prostaglan- dina F2α. Njegovo delovanje je dlje trajajoče od naravno prisotnega peptida (46). Običajni odmerek je 250 µg v mišico ali neposred- no dan v miometrij. Dovoljeni so dodatni odmerki po potrebi v presledku od 15 do 90 minut do največjega skupnega odmerka 2 mg (47). Med stranske učinke sodijo: nizek krvni tlak, visok krvni tlak, pljučna hipertenzija, bronhospazem, bruhanje in dri- ska (48). UTEROTONIKI v SLOvENIjI V raziskavi Resmanove in sodelavcev so ugotovili, da se tudi v slovenskih porod- nišnicah vodenje tretje porodne dobe pre- cej razlikuje. Trinajst porodnišnic je opre- delilo vodenje tretje porodne dobe kot akti- vno, ena porodnišnica kot ekspektativno. Razlike so beležili tudi v aktivnem vodenju tretje porodne dobe, kjer so zaključili, da je v Sloveniji vsaj šest kliničnih praks (6). V večini porodnišnic je oksitocin ute- rotonik prve izbire pri aktivnem vodenju tretje porodne dobe. V naših porodnišnicah vsaka porodnica prejme uterotonike, odvi- sno od ocenjene medporodne in PPK. Če je ocenjena izguba krvi manj kot 500 ml, prej- mejo porodnice v sklopu aktivnega vodenja tretje porodne dobe praviloma po vaginal- nem porodu od pet do deset enot oksitoci- na iv. Ob izgubi 500 do 1.000 ml krvi poleg dodatnih ukrepov prejmejo še metilergo- metrin 0,2 mg (polovico odmerka im. in polovico iv.) na dve do štiri ure ali oksito- cin 20 do 40 enot v 500 ml fiziološke raz- topine. Ob večji izgubi (več kot 1.000 ml) prejmejo še prostaglandine – prostaglandin F2α 0,25 mg im. na 15 minut, do osem od- merkov v 24 urah ali mizoprostol 1.000 µg rektalno (12). ZaKLjUČEK PPK je pogost dogodek. Definicija PPK se v literaturi razlikuje. Prav tako se v razi- skavah primerjajo različne oblike aktivne- ga vodenja tretje porodne dobe, primerja- jo se različni uterotoniki, načini in časi uporabe uterotonika, definirani so druga- čni izhodi PPK ob uporabljenem uteroto- niku. Prav tako se opredelitev populacije porodnic z nizkim ali visokim tveganjem za PPK v raziskavah spreminja. Pomembno je aktivno vodenje tretje porodne dobe pri vsaki porodnici, da PPK preprečimo. Tra- dicionalno se v ta namen uporablja oksi- tocin, po potrebi pa se vključujejo tudi drugi uterotoniki, ki so se v nedavnih raziskavah izkazali za učinkovitejše. Pomembna dejav- nika za izbiro primernega uterotonika sta tudi njegov strošek glede na učinek in oko- lje oz. finančne zmožnosti posamezne usta- nove oz. porodnišnice. Pozitivni učinek 72 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… aktivnega vodenja tretje porodne dobe in s tem povezano uporabo uterotonika mora- mo zato vrednotiti glede na definicijo, kaj je visoko-/nizkotvegana populacija porod- nic, glede na splošni nivo zdravstvene oskr- be v okolju, v katerem je bila raziskava izvedena, in glede na to, kateri uterotonik, v kakšnem odmerku in kdaj se uporabi. Glede na novejše raziskave je pričakovati, da se bodo navodila glede uterotonikov še spreminjala. 73MedRazgl.2021;60(1): LITERaTURa 1. NewsomeJ,MartinJG,BercuZ,etal.Postpartumhemorrhage.TechVascIntervRadiol.2017;20(4):266–73. 2. KhanKS,WojdylaD,SayL,etal.WHOanalysisofcausesofmaternaldeath:asystematicreview.Lancet. 2006;367(9516):1066–74. 3. BairdEJ.Identificationandmanagementofobstetrichemorrhage.anesthesiologyclinics.2017;35(1):15–34. 4. PatelA,GoudarSS,GellerSE,etal.Drapeestimationvs.visualassessmentforestimatingpostpartumhem- orrhage.IntJGynaecolObstet.2006;93:220–4. 5. WHORecommendationsforthepreventionandtreatmentofpostpartumhaemorrhage[internet].Geneva: WorldHealthOrganization;2018[citirano2020Apr30].Dosegljivona:https://www.who.int/reproductivehealth/ topics/maternal_perinatal/pph-woman-trial/en/ 6. ResmanL.Vodenjetretjeporodnedobevslovenskihporodnišnicah[specialističnanaloga].Ljubljana:Ginekološka klinika;2018. 7. BegleyCM,GyteGM,DevaneD,etal.Activeversusexpectantmanagementforwomeninthethirdstageof labour.CochraneDatabaseSystRev.2019;2(2):CD007412. 8. SchlembachD,HelmerH,HenrichW,etal.Peripartumhaemorrhage,diagnosisandtherapy.Guidelineofthe DGGG,OEGGGandSGGG(S2kLevel,AWMFRegistryNo.015/063,March2016).GeburtshilfeFrauenheilkd. 2018;78(4):382–99. 9. GallosID,WilliamsHM,PriceMJ,etal.Uterotonicagentsforpreventingpostpartumhaemorrhage:anetwork meta-analysis.CochraneDatabaseSystRev.2018;4:CD011689. 10. WidmerM,PiaggioG,NguyenTMH,etal.WHOCHAMPIONTrialGroup.Heat-stablecarbetocinversusoxytocin topreventhemorrhageaftervaginalbirth.NEnglJMed.2018;379(8):743–52. 11. MoertlMG,FriedrichS,KraschlJ,etal.Haemodynamiceffectsofcarbetocinandoxytocingivenasintravenous bolusonwomenundergoingcaesareandelivery:arandomisedtrial.BJOG.2011;118(11):1349–56. 12. SteblovnikL,TroštD,GrudenU,etal.Primarnapoporodnakrvavitev–SMERNICE2012,drugičprenovljene. In:SteblovnikL,ed.Skriptateoretičnihosnovinsmernic:Treningurgentnihporodniškihstanj(TUPS);2019 Nov16;Ljubljana,Slovenija.VLjubljani:ZdruženjezaPerinatalnomedicinoSlovenije,Kliničnioddelekza PerinatologijoGinekološkeklinikeUKC;2019.p.1–14. 13. PracticeBulletinNo.183.Obstetrics&Gynecology.2017;130(4):e168–86. 14. Overview of postpartum hemorrhage [internet]. Update; 2020 [citirano 2020 Oct 10]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-postpartum-hemorrhage 15. CalvertC,ThomasSL,RonsmansC,etal.Identifyingregionalvariationintheprevalenceofpostpartum haemorrhage:asystematicreviewandmeta-analysis.PLoSOne.2012;7(7):e41114. 16. NyflřtLT,SandvenI,Stray-PedersenB,etal.Riskfactorsforseverepostpartumhemorrhage:acase-control study.BMCPregnancyChildbirth.2017;17(1):17. 17. OyeleseY,AnanthCV.Postpartumhemorrhage:epidemiology,riskfactors,andcauses.ClinObstetGynecol. 2010;53(1):147–56. 18. ClarkP.Changesofhemostasisvariablesduringpregnancy.SeminVascMed.2003;3(1):13–24. 19. HaramK,MortensenJH,MastroliaSA,etal.DisseminatedintravascularcoagulationintheHELLPsyndrome: howmuchdowereallyknow?JMaternFetalNeonatalMed.2017;30(7):779–88. 20. BegleyC,GuillilandK,DixonL,etal.IrishandNewZealandmidwives'expertiseinexpectantmanagement ofthethirdstageoflabour:the'MEET'study.Midwifery.2012;28:733–9. 21. InchS.Managementofthirdstageoflabour‐ anothercascadeofintervention?.Midwifery.1985;1(2):114–22. 22. PreventionandManagementofPostpartumHaemorrhage:Green-topGuidelineNo.52.BJOG.2017;124(5): e106–e149. 23. Harris T. Care in the third stage of labour. In: Henderson C, MacDonald S editor(s). Mayes Midwifery. Edinburgh:BailliereTindall.2004:507–23. 24. AriasF.Pharmacologyofoxytocinandprostaglandins.ClinObstetGynecol.2000;43(3):455–68. 25. ValleraC,ChoiLO,ChaCM,etal.Uterotonicmedications:oxytocin,methylergonovine,carboprost,misoprostol. AnesthesiolClin.2017;35(2):207–19. 26. SmithMP,AyadVJ,MundellSJ,etal.Internalizationanddesensitizationoftheoxytocinreceptorisinhibit- edbyDynaminandclathrinmutantsinhumanembryonickidney293cells.MolEndocrinol.2006;20(2):379e88. 27. ThomasJS,KohSH,CooperGM.Haemodynamiceffectsofoxytocingivenasi.v.bolusorinfusiononwomen undergoingCaesareansection.BrJAnaesth.2007;98(1):116–9. 28. AdnanN,Conlan-TrantR,McCormickC,etal.Intramuscularversusintravenousoxytocintopreventpost- partumhaemorrhageatvaginaldelivery:Randomisedcontrolledtrial.BMJ.2018;362:k3546. 29. SentilhesL,VayssièreC,Deneux-TharauxC,etal.Postpartumhemorrhage:guidelinesforclinicalpractice fromtheFrenchCollegeofGynaecologistsandObstetricians(CNGOF):incollaborationwiththeFrenchSociety ofAnesthesiologyandIntensiveCare(SFAR).EurJObstetGynecolReprodBiol.2016;198:12–21. 30. Oxytocin10IU/mlSolutionforinfusion-SummaryOfProductCharacteristics[internet].IntrapharmLaboratories Limited;2019[citirano2020Apr30].Dosegljivona:https://www.medicines.org.uk/emc/product/9334/smpc 31. WesthoffG,CotterAM,TolosaJE.Prophylacticoxytocinforthethirdstageoflabourtopreventpostpartum haemorrhage.CochraneDatabaseSystRev.2013;10:CD001808. 32. McDonaldS,AbbottJM,HigginsSP.Prophylacticergometrine-oxytocinversusoxytocinforthethirdstage oflabour.CochraneDatabaseSystRev.2004;1:CD000201. 33. DavieNM,LongstrethJ,JamaliF.Misoprostoltherapeuticsrevisited.Pharmacotherapy.2001;21:60–73. 34. HunterDJ,SchulzP,WassenaarW.Effectofcarbetocin,along-actingoxytocinanalogonthepostpartum uterus.ClinPharmacolTher.1992;52:60–7. 35. SuLL,ChongYS,SamuelM.Carbetocinforpreventingpostpartumhaemorrhage.CochraneDatabaseSyst Rev.2012;2:CD005457. 36. Pabal100microgramsin1mlsolutionforinjection-SummaryOfProductCharacteristics[internet].Ferring PharmaceuticalsLtd;2019[citirano2020Apr30].Dosegljivona:https://www.medicines.org.uk/emc/product/172. 37. SotilloL,CalleMD,MagdalenoF,etal.Efficacyofcarbetocinforpreventingpostpartumbleedingaftercesare- ansectionintwinpregnancy.JMaternFetalNeonatalMed.2020;33(2):267–71. 38. MaherMA,SayyedTM,ElkhoulyNI.Differentroutesandformsofuterotonicsfortreatmentofretained placenta:arandomizedclinicaltrial.JMaternFetalNeonatalMed.2017;30(18):2179–84. 39. MohamedMagedA,RagabAS,ElnasseryN,etal.Carbetocinversussyntometrineforpreventionofpostpartum hemorrhageaftercesareansection.JMaternFetalNeonatalMed.2017;30(8):962–6. 40. DeGrootAN,vanDongenPW,VreeTB,etal.Ergotalkaloids.Currentstatusandreviewofclinicalpharmacol- ogy andtherapeuticusecomparedwithotheroxytocicsinobstetricsandgynaecology.Drugs.1998;56:523–35. 41. LiabsuetrakulT,ChoobunT,PeeyananjarassriK,etal.Prophylacticuseofergotalkaloidsinthethirdstage oflabour.CochraneDatabaseSystRev.2007;2:CD005456. 42. Methylergonovine,ergonovinemonographforprofessionals-Drugs.com[internet].Drugs.com.2020[citi- rano2020Apr30].Dosegljivona:https://www.drugs.com/monograph/methylergonovine-maleate.html 43. ChaudhuriP,MandiS,MazumdarA.Rectallyadministratedmisoprostolasanalternativetointravenousoxy- tocininfusionforpreventingpostpartumhemorrhageaftercesareandelivery.JObstetGynaecolRes.2014; 40(9):2023–30. 74 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… 44. TunçalpÖ,HofmeyrGJ,GülmezogluAM.Prostaglandinsforpreventingpostpartumhaemorrhage.Cochrane DatabaseSystRev.2012;8:CD000494. 45. SchaffEA,DiCenzoR,FieldingSL.Comparisonofmisoprostolplasmaconcentrationsfollowingbuccaland sublingualadministration.Contraception.2005;71:22–5. 46. O'BrienWF.Theroleofprostaglandinsinlaboranddelivery.ClinPerinatol.1995;22(4):973e84. 47. HemabateSterileSolution-SummaryOfProductCharacteristics.PfizerLimited;2013[citirano2020Apr30]. Dosegljivona:https://www.medicines.org.uk/emc/product/1084/smpc 48. BalkiM,KanwalN,Erik-SoussiM,etal.Contractileefficacyofvariousprostaglandinsinpregnantratmyometri- umpretreatedwithoxytocin.ReprodSci.2012;19(9):968e75. Prispelo9.7.2020 75MedRazgl.2021;60(1):