Genetika shizofrenije Genetics of schizophrenia
Blanka Kores Plesničar*, Ingrid Velikonja**
Ključne besede shizofrenija - genetika rodovnik
Izvleček. Avtorici najprej kratko predstavita shi-zofrenske motnje po veljavnih mednarodnih klasifikacijskih merilih, njihovo epidemiologijo in izvor. Opisane so raziskave rodovnikov velikih družin, dvojčkov in posvojencev, ki potrjujejo pomembno vlogo genetskega dejavnika pri razvoju shizofrenije. Omenjeni so različni načini njenega genetskega prenosa, hipoteze o lokalizaciji lokusa za shizofrenijo kot tudi pomen in vloga nege-netskih dejavnikov. Pri odkrivanju dominantnega gena za shizofrenijo v zadnjem času največ obetajo proučevanja sumljivih lokusov na kromosomu 6, čeprav se vse bolj uveljavlja prepričanje o poligenskem (nekaj genov z zmernim vplivom) oziroma oligogenskem (več genov z manjšim vplivom) načinu dedovanja, seveda ob upoštevanju raznovrstnih dejavnikov okolja. Sodobne genetske metode bodo v prihodnosti nedvomno omogočile boljše poznavanje in razumevanje nastanka, prenosa in razvoja shizofrenije.
Key words
schizophrenia - genetics pedigree
Abstract. The authors give a brief description of schizophrenia based on the established international criteria, and discuss its epidemiology and aetiology. They present family, twin and adoption studies wich have reinforced the role of genetic factors in the aetiology of schizophrenia. Next they discuss various inheritance patterns, the hypothesis of the site of a single gene locus for schizophrenia and role of non-genetics factors. Recent studies aimed at detecting and localizing the dominant gene linked to schizophrenia on a locus of chromosome 6 seem most promising, yet evidence is accumulating that the mode of inheritance is either polygenic (caused by many genes exerting slight effects), or oligogenic (caused by a few genes exerting moderate effects), with an important role being played by environmental factors. Modern genetic methods will certainly improve our understanding of the aetiology and development of schizophrenia in the foreseeable future.
Uvod
Opredelitev shizofrenije
Deseta revizija Mednarodne klasifikacije bolezni (MKB - 10) Svetovne zdravstvene organizacije opredeljuje shizofrenijo kot motnjo oziroma kot splet značilnih motenj mišljenja, zaznavanja ter čustvovanja in ne kot bolezen (1). Značilni simptomi in znaki morajo biti prisotni vsaj mesec dni in jih ne moremo pripisati niti afektivnim motnjam niti »organskim« vzrokom. Merila po DSM IV (okr. angl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV), ki ga je izdala Ameriška psihiatrična zveza, za razliko od MKB - 10 (Mednarodna klasifikacija bolezni - 10) zahtevajo tudi prisotnost socialnih ali poklicnih motenj (2).
Po MKB - 10 so shizofrenske motnje razvrščene v šest osnovnih podskupin: paranoidno, katatonsko, nediferencirano, rezidualno in enostavno shizofrenijo ter poshizofrensko
*As. mag. Blanka Kores Plesničar, dr. med., Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje.
**Ingrid Velikonja, dr. med., Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje.
depresijo. Značilni simptomi in znaki, ki nastopajo pri omenjeni vrsti duševnih motenj, so vsebinske in formalne motnje mišljenja, motnje zaznavanja in čustvovanja, motnje volje in hotenja, motnje motorike, kognitivni primanjkljaji ter neuvidevnost oziroma zmanjšan uvid bolnika v svoje psihično stanje (3). Shizofrenija je torej heterogena motnja s specifično in hkrati heterogeno klinično sliko.
Epidemiologija
Shizofrenija ni enakomerno porazdeljena med populacijo. Ocenjevanje in izračunavanje pojavnosti in obolevnosti za shizofrenijo je v določeni populaciji odvisno od prepoznave vseh možnih prizadetih oseb ali vsaj večine izmed njih in od razpoložljivih diagnostičnih sistemov za oceno pravih primerov glede na vzpostavljeni klinični koncept (4). Občutljive metode iskanja primerov morajo izključiti lažno negativne ali manjkajoče primere, specifične bolezenske kategorije pa lažno pozitivne diagnoze. Pogostost shizofrenije med splošno populacijo znaša 1 % in naraste na 12% pri otrocih enega shizofrenega starša, 40% pri otrocih dveh shizofrenih staršev ter do 47% pri enojajčnih dvojčkih (3).
Izvor shizofrenije
Nastanek in potek shizofrenije poskušajo razložiti številne biološke teorije. Raziskave o vrsti bioloških dejavnikov (4), ki vplivajo na njen razvoj, vključujejo različna spoznanja in hipoteze:
•	strukturalne možganske spremembe. Nove raziskovalne in preiskovalne radiološke tehnike ter posmrtne možganske študije prikazujejo različne možganske spremembe pri shizofreniji. Te spremembe so subtilne in niso primerljive z drugimi degenerativnimi možganskimi obolenji (niso progresivne in so pridobljene zgodaj v otroštvu) (5-8). Lahko so difuzne, kot je povečanje lateralnih ventriklov in tretjega ventrikla ali pa kot ge-neralizirano zmanjšanje možganskega kortikalnega volumna ter povečanje volumna sulkusov pri nekaterih bolnikih (9, 10). Regionalne spremembe lahko zajamejo predvsem levi temporalni lobus, limbična področja (hipokampus, parahipokampalni girus, amigdalna telesca) ter bazalne ganglije (11, 12). Kljub temu ni dokazov za specifičen in homogen patoanatomski substrat, ki bi bil značilen za bolnike z diagnozo shizofrenije in bi predstavljal določen označevalec bolezenske občutljivosti;
•	funkcionalne spremembe. Lahko so združene s simptomi ali pa z nevropsihološko ak-tivacijo. Funkcionalne spremembe so prisotne v kortikalnih področjih (predvsem vfrontalnih in temporalnih), ki zajemajo integracijo senzornih informacij in regulacijo psihičnih aktivnosti (11);
•	nevrorazvojne spremembe. Sodobne radiološke študije potrjujejo nevrorazvojno hipotezo, saj lahko prikažejo morfološke spremembe v času diagnoze, ki korelirajo s premorbid-nim funkcioniranjem. Citoarhitekturne anomalije, ki so jih našli po smrti v možganih shizofrenih bolnikov, potrjujejo nevrorazvojno hipotezo. Najpomembnejši element te hipoteze je motnja laminarne organizacije enterorinalnega korteksa (nezmožnost nevronalne migracije). To lahko vodi v motene povezave med enterorinalnim korteksom in hipokam-pusom (4). Študij citoarhitekturnih in morda tudi molekularnih dokazov o slabšem razvoju možgan bo v prihodnosti morda ojačal hipotezo motenega nevronalnega razvoja;
•	spremembe v nevronalnem metabolizmu. Različne študije z magnetno resonančno spektroskopijo so prikazale spremembe v metabolizmu fosfolipidov pri bolnikih s shizofrenijo, kar bi naj bilo povezano z zmanjšano sintezo in povečano razgradnjo nevronalnih membran, prav tako pa tudi spremembe N-acetil aspartata, ki je označevalec nevro-nalne integritete. Spremembe so bile predvsem v frontalnem in limbičnem lobusu (13);
•	spremembe na področju nevrotransmiterjev. Dopaminska hipoteza shizofrenije, ki je najstarejša, izhaja iz predpostavke, da je funkcionalna hiperaktivnost možganskega dopaminskega sistema delno odgovorna za razvoj simptomov shizofrenije. Do sedaj je opredeljenih pet različnih vrst dopaminskih receptorjev (D1-D5), od katerih sta v ospredju receptorja D4 in D5, ki se v glavnem nahajata v limbičnem sistemu in imata farmakološko afiniteto (12). Zaradi podatkov iz kliničnih študij novih antipsihotikov, ki so farmakološko aktivni tudi v serotoninskem sistemu, predvsem v receptorjih 5HT2, se je pozornost usmerila k teoriji o vključitvi tega sistema v aktivno vlogo v shizofreniji (14). Spremembe v serotoninskem metabolizmu prefrontalnega korteksa povzročajo pri shizofrenih bolnikih moteno subkortikalno inhibicijo v možganski skorji, to pa vodi v povečanje dopaminskih funkcij (15). V zadnjem času so v ospredju proučevanja ekscitatorne aminokisline, kot sta glutamat in aspartat ter z njimi povezani receptorji, predvsem NMDA receptorji (receptorji N-metil-D aspartatne kisline) (4). Novejše ne-vrokemične hipoteze so zajele tudi gamaaminomasleno kislino in njen pomen v shizofreniji (4);
•	vpliv in vloga genetskih dejavnikov oziroma odkrivanje gena za shizofrenijo. Vloga genetskih dejavnikov v razvoju shizofrenije
Z gotovostjo lahko trdimo, da ima genetski dejavnik pomembno vlogo pri razvoju shizofrenije. Nedvomno je dokazan pojav te motnje v posameznih družinah. Rudin je leta 1916 prvič opozoril na dejstvo, da se dementia praecox pogosteje pojavlja znotraj posameznih družin (16). Še vedno pa ostaja odprto vprašanje vpliva negenetskih dejavnikov. V študiji Hovatte in sodelavcev iz leta 1997 so na Finskem primerjali stopnjo življenjske prevalence med splošno populacijo in izolirano severovzhodno finsko populacijo (17). V prvi skupini je bila življenjska prevalenca 1,21 %, v drugi pa 2,21 %. V izolirani populaciji je bilo pomembno večje število družin z najmanj dvema obolelima članoma (24,8% proti 9,2%) (17).
Genetski prenos shizofrenije potrjujejo rezultati številnih raziskav rodovnikov velikih družin ter raziskave dvojčkov in posvojencev. Z uporabo sodobnih diagnostičnih meril so ugotavljali, da obolevnost med monozigotnimi dvojčki dosega tudi 80%. Ta, manj kot 100% konkordanca za monozigotne dvojčke, opazovana v praktično vsaki epidemiološki študiji, kaže na vlogo negenetskih dejavnikov v etiologiji shizofrenije. Mnoge raziskave ne upoštevajo pomena specifičnega mikrookolja in obporodnih poškodb, ki so dokazano številčnejše pri monozigotnih dvojčkih. Ne gre pa prezreti dejstva, ki govori proti njihovim trditvam, da potomci obolelega in zdravega monozigotnega dvojčka enako obolevajo za shizofrenijo, kar ne velja za dizigotne dvojčke.
Na osnovi številnih raziskav bi razvoj shizofrenije težko pripisali izključno negenetskim dejavnikom. Po drugi strani pa nepričakovana odsotnost motnje pri osebah z genetsko
nagnjenostjo ne izključuje obstoja genotipa za shizofrenijo, ki v posameznih primerih ni izražen oziroma ostane prikrit.
Drugi pomemben dokaz vpliva dednih dejavnikov na razvoj shizofrenije so tudi raziskave posvojencev. Obsežna finska raziskava Tienarija je dokazala večjo pojavnost shizofrenije med posvojenci shizofrenih staršev (9,4%) kot med posvojenci staršev, ki so bili zdravi (18). Proti pričakovanjem pa je ta raziskava opozorila na večjo obolevnost otrok z genetsko nagnjenostjo za shizofrenijo, ki so jih vzgajali starši z različnimi psihičnimi motnjami.
Na~ini genetskega prenosa in lokalizacije genov za shizofrenijo
Načini genetskega prenosa shizofrenije so kompleksni in zanje ne veljajo klasični zakoni dedovanja po Mendlu. Še vedno ni jasno, ali igra v njenem razvoju odločilno vlogo en sam gen ali pa je motnja posledica skupnega delovanja več različnih genov. Pri raziskovanju genetskega prenosa shizofrenije moramo upoštevati različno ekspresijo in nepopolno penetranco genov, ne smemo pa zanemariti tudi vpliva dejavnikov okolja.
Model enega gena (angl. single gene model) predpostavlja, da je vzrok shizofrenije en sam dominanten gen. Model več pražnih dejavnikov (angl. multifactorial threshold model) predstavlja tezo, da prispeva k razvoju shizofrenije več genov z manjšim vplivom, pri čemer ima negenetski dejavnik pomembno vlogo. Temu modelu je namenjena največja podpora raziskovalcev. Mešani model (angl. mixed model) pa prikazuje vpliv genov z manjšim učinkom na ekspresijo gena, ki je odgovoren za razvoj shizofrenije.
Dve glavni strategiji za ugotavljanje lokalizacije občutljivih genov za shizofrenijo z DNA označevalci ali markerji (ki so zamenjali klasične označevalce in predstavljajo specifična nukleotidna zaporedja v človeškem genomu, dobljena s pomočjo restrikcijskih en-donukleaz) sta analiza povezav (analiza linkage) in asociacijske študije. Ob tem je potrebno razumeti pojem rekombinacije. Rekombinacija poteka med mejozo s križanjem med ho-molognimi kromosomi. Če sta dva genska lokusa na različnih kromosomih, je verjetnost, da se bosta dedovala skupaj, 0,5. Povezava (angl. linkage) pa je opazovana med dvema lokusoma, kadar sta na istem kromosomu tako blizu skupaj, da se med mejozo ne re-kombinirata in se dedujeta skupaj. Izvedba študij z analizo povezav je težka, saj zahteva študij multiplo prizadetih rodovnikov, ki jih je težko zbrati. Je pa izrazito učinkovita tehnika za opredeljevanje lokacije genov z velikim učinkom in enojnih DNA označevalcev. Rezultati analize povezav v shizofreniji predpostavljajo, da geni z velikim učinkom obstajajo vsaj v nekaterih družinah; kljub temu pa ni možno z zanesljivostjo opredeliti, ali prispevajo k razvoju shizofrenije v teh družinah. Za izvedbo analize povezav moramo poznati tudi vrednosti penetrance in frekvence bolezenskega gena, ter natančno opredelitev števila zadovoljivo velikih rodovnikov, ki so potrebni za prikaz povezave, to pa je običajno največji problem. Omejujoči dejavnik je tudi odsotnost enojnega lokusa z zelo velikim učinkom, ki nastopa s pomembno penetranco (19). Kljub vsem težavam se raziskave v opredelitvi občutljivih genov za shizofrenijo nadaljujejo. Potrebno je ugotoviti, ali so v velikih družinah s shizofrenijo prisotni glavni geni, za to pa je potrebno sistematično pre-sejevanje celotnega genoma v velikem vzorcu multiplo prizadetih družin (20). Analize
povezav zagotavljajo bolj neposreden pristop k raziskovanju tistega, kar se deduje in kar lahko generira občutljivost za shizofrenijo (en gen, manjše število genov ali več genov) (21).
Asociacijske študije primerjajo frekvence označenih alelov v skupini prizadetih posameznikov in v vzorcu kontrol iz splošne populacije brez bolezni. Statistično pomembne razlike lahko pokažejo bodisi zelo tesne povezave, ki vodijo v moteno ravnovesje povezav med alelnim markerjem in bolezensko mutacijo bodisi prikažejo alelni marker, ki sam predstavlja občutljivost za bolezen (20). Moteno ravnovesje povezav je fenomen, ko sta dva lokusa na kromosomu tako blizu skupaj, da se skozi številne generacije ne ločita z rekombinacijo. Alela na obeh lokusih bosta torej izgledala povezana (asociacijska), tudi če bodo posamezniki iz različnih družin. Asociacijske študije lahko identificirajo gene nizke učinkovitosti, če je mutacijska stopnja DNA markerja in bolezenskega gena zadovoljivo nizka (22).
Asociacijske raziskave uporabljamo za odkrivanje genov z manjšim vplivom, ki skupno sodelujejo pri razvoju shizofrenije, pri čemer je upoštevan tudi dejavnik okolja. Asociacijske študije v shizofreniji so dale nasprotujoče si rezultate zaradi problemov diagnostike obolenja in primerljivosti populacije iz različnih centrov (20). Skorajda zanesljivo je, da bodo, če obstajajo glavni geni za shizofrenijo, lokalizirani z analizami povezav v naslednjih letih.
Hipoteze o lokalizaciji lokusa za shizofrenijo
Dosedanje molekularne genetske študije shizofrenije niso zanesljivo prikazale in izpostavile specifičnega glavnega lokusa za občutljivost za shizofrenijo. Celo nasprotno, rezultati analiz povezav in asociacijskih študij so po pravilu negativni ali pa si nasprotujejo (23, 24). To velja tako za študije, ki raziskujejo glavne gene občutljivosti za shizofrenijo (celoten genom ali velike dele kromosomov), kot kandidatne gene (npr. geni za do-paminske receptorje in druge nevrotransmiterje). Deloma so za to odgovorni tudi sami statistični pristopi in načini izračunavanja pomembnosti (25).
Same raziskave zadnjih let lahko v grobem delimo na dva temeljna sklopa. Prve so namenjene odkrivanju glavnega lokusa oziroma dominantnega gena, ki naj bi bil odgovoren za razvoj oz. za občutljivost za shizofrenijo. Druge temeljijo na predpostavki, da v razvoju shizofrenije sodeluje več genov z manjšim vplivom (poligenski oziroma oligo-genski način dedovanja). Empirični podatki namreč kažejo, da lahko številni poligeni, ki se dedujejo skupaj, predstavljajo rizične dejavnike za razvoj shizofrenije (23). Najpogosteje so razvoj oz. občutljivost za razvoj shizofrenije povezovali z lokusi na dolgi ročici kromosomov 5, 11, 13, 18 in 22, na kratki ročici kromosomov 3, 6, 8 in 19 ter na kromosomu X (23, 24, 26).
Dolga ročica kromosoma 5
Prvo genetsko raziskavo je opravila Bassettova leta 1988, ko je preučevala kanadsko družino orientalskega izvora (27). V tej družini sta imela mlad moški s shizofrenijo in njegov shizofreni stric delno trisomijo zaradi translokacije dolge ročice kromosoma 5.
To poročilo je usmerilo pozornost v raziskovanje tega dela genoma. Sherrington je leta 1988 po študiji analize povezav petih islandskih in dveh angleških rodovnikov podal dokaze o genu za občutljivost za shizofrenijo na kromosomu 5 (28). V istem času, celo v isti reviji, pa je Kennedy s sodelavci na osnovi podatkov študije velikega švedskega rodovnika zanikal trditev, da je ta del kromosoma pomembna lokacija lokusa za shizofrenijo (29). Nasprotujoče dokaze o lokalizaciji gena na kromosomu 5 sta našla tudi St. Clair in McGuffin (30, 31). Tudi Hovatta s sodelavci v študiji 62 finskih rodovnikov ni našel dokazov za predisponirajoči gen za shizofrenijo v tem delu kromosoma 5 (32). Silverman je v študiji 12 velikih rodovnikih podal dokaze za genetsko povezavo shizofrenije in kromosoma 5 le za eno družino (33).
Dolga ročica kromosoma 11
Dolga ročica kromosoma 11 je prav tako veljala za potencialno mesto, kjer bi se lahko nahajal sumljivi lokus. Tri neodvisne raziskave družin so poročale, da se psihotična motnja segregira v družinah s translokacijo kromosoma 11q (34-36). V tej regiji se mapira tudi gen za dopaminski receptor D2 (16). Moises je 1.1991 v študiji velikega švedskega rodovnika izključil povezavo omenjenega lokusa na kromosomu 11q in shizofrenije (37). Prav tako je tudi Gill v študiji 24 rodovnikov iz Anglije in Japonske s pomočjo uporabe izrazito polimorfnih označevalcev, ki so pokrili celotno dolgo ročico kromosoma 11 na razdalji 10cM, izključil to povezavo (38). Podobne rezultate sta predstavila tudi Su s pomočjo študije irskega rodovnika in Wang z ameriškim rodovnikom (39, 40). Baron pa je že leta 1976 s raziskavami ugotovil, da se v nekaterih družinah pojavlja shizofreniform-na psihoza skupaj s tirozinazo negativnim okulokutanim albinizmom, katerega gen se nahaja na dolgi ročici kromosoma 11 (41).
Dolga ročica kromosoma 22
Kromosom 22 ima dva potencialna lokusa za shizofrenijo na dolgi ročici. Karayiorgou je poročal o lokusu 22q11.2 pri manjšem številu shizofrenih bolnikov (42). Nekateri avtorji pa na osnovi podatkov iz shizofrenih družin predpostavljajo, da je lokus na 22q12-13 (43,44,45,46). Polymeropoulus in Vallada pa nista mogla prikazati sumljivega gena za shizofrenijo na kromosomu 22 (47,48). Dolga ročica kromosoma 22 je še vedno kandidatno področje za raziskave gena za občutljivost za shizofrenijo.
Kromosom X
Hipoteza o lokusu za psihoze na spolnem kromosomu in o X kromosomskih anomalijah je bila postavljena na osnovi nekaterih razlik med spoloma v genetskem riziku in izraznosti bolezni. Shizofrenija v ožjem pomenu diagnostične opredelitve je pogostejša pri moških, nastopi bolj zgodaj in je močneje izražena (8). Če bi bil glavni gen v tej kromosomski regiji in pod vplivom dominantnega dedovanja, bi bila med spoloma pričakovana konkordanca. Crowova hipoteza je predpostavljala, da imajo spolni kromosomi vpliv na razvoj shizofrenije (49). Poudaril je, da je predispozicija za shizofrenijo povezana s spremembami v možganski strukturi, govorni jezik in psihoza pa imata skupni izvor v genetskem mehanizmu, ki dovoljuje, da se obe hemisferi razvijata z določeno stopnjo
neodvisnosti (povezano z nepseudoautosomalnimi X-Y homolognimi geni). Kljub temu pa z rezultati ni mogel potrditi lokusa na psevdoautosomalni regiji kromosoma X (43). DeLisi je v svoji pregledni študiji zaključil, da je pojavnost aneuploidov spolnih kromosomov (XXX in XXY) povečana v populaciji bolnikov s shizofrenijo, zaradi česar bi naj geni na spolnih kromosomih imeli vpliv na razvoj shizofrenije (50). Analize povezav, ki sta jih izvedla Asherson in Wang niso potrdile povezanosti spolnih kromosomov z občutljivostjo za shizofrenijo (51, 52). Tudi Dann je proučeval X kromosom brez dokazov o povezavi s shizofrenijo, vendar tudi ni izključil predisponirajočega lokusa za shizofrenijo na proksimalnem delu kratke ročice X kromosoma (53).
Dolga in kratka ro~ica kromosoma 6
Največ zanimanja v zadnjem času vsekakor predstavljajo lokusi na dolgi in kratki ročici kromosoma 6 (54, 55). Opravljenih je bilo več raziskav, ki poročajo o pozitivni povezavi med označevalci na kromosomu 6 in shizofrenijo. Brzustowicz je navajal, da je za shizofrenijo občutljivi lokus na kromosomu 6 morda povezan z bizarnostjo psihotičnih simptomov (56). Opredeljevanje lokusov na kromosomu 6 je težko, saj kromosomalni markerji, ki omogočajo pozitivne rezultate, zajemajo relativno veliko področje kromosoma 6. Regija 6p24-22, ki bi naj bila povezana s shizofrenijo v številnih rodovnikih, vsebuje namreč več kot 200 genov, vključno z genom za prolaktin in inzulin, vendar brez znane vloge v shizofreniji (4, 57, 58). Zato je pomembno označevanje označevalcev, ki so najbližje skupaj, kar lahko zoži polje raziskovane kromosomske regije (59).
Konec leta 1996 je Kolaborativna skupina za ugotavljanje povezave shizofrenije s kromosomi 3, 6 in 8 podprla hipotezo, da imajo lokusi na kromosomih 6 in 8 genetske variacije, ki so zajete v določanje ravni občutljivosti za shizofrenijo, vendar žal z eno napako -dokazov za potrditev hipotez niso našli, izključili pa so vpletenost kromosoma 3 (26, 60). Crow je leta 1997 nasprotoval omenjenim trditvam zaradi narave dokazov iz kolabora-tivne skupine, zaradi nekonzistence v literaturi in zaradi epidemioloških značilnosti motnje in z njo povezanih možganskih sprememb (24).
Tudi Straub je podal dokaze o genetski heterogenosti oz. o potencialno občutljivem lo-kusu za shizofrenijo na kromosomu 6p24-22, vendar brez zanesljivosti, ki bi bila potrebna za tako kompleksno motnjo, kot je shizofrenija (58). Tudi drugi avtorji so našli povezave med kromosomom 6 in občutljivostjo za shizofrenijo (54, 55, 61, 62). Mowry, Gurling, Antonarakis in Schwab pa niso mogli potrditi povezave med shizofrenijo in markerji na kromosomu 6p24-22 (63-66).
Kljub vsem trditvam za in proti pa ostajajo v ospredju raziskav predvsem kromosomi 6p in 8p, pa tudi 22q (67).
Drugi kandidatni geni za shizofrenijo
Tako kot so številne študije, ki potrjujejo pozitivne povezave in asociacije med shizofrenijo oz. občutljivostjo zanjo in kromosomi 3p, 8p, 9p, 13q, 20p, geni za D3 dopaminske receptorje in serotoninske receptorje 5HT2a, so številne tudi študije, ki to zanikajo (4, 17, 60, 61, 68-72).
V	skladu z dopaminsko hipotezo shizofrenije se postavlja vprašanje, ali obstaja povezava ter asociacija med shizofrenijo in geni za dopaminske receptorje. V ospredju raziskav je gen za dopaminski receptor D3. Predhodne asociacijske študije so pokazale povečano homozigotnost D3 receptorskega gena v shizofreniji (23, 73-75). Homozigo-ti so pogostejši pri moških bolnikih z družinsko anamnezo bolezni in pri bolnikih, ki se odzivajo na nevroleptično zdravljenje. Vendar rezultati irske študije niso potrdili povezave med polimorfizmom za D3 receptor in občutljivostjo za shizofrenijo (76). Sicer so rezultati genetskih študij D3 receptorjev medsebojno nasprotujoči, saj nekateri avtorji zanikajo te povezave (77, 78).
Proučevanja povezav med shizofrenijo in genom za dopaminske receptorje D1 in D4 so prav tako dala spremenljive rezultate (79, 80). To pomeni, da molekularne genetske študije le minimalno podpirajo dopaminsko hipotezo shizofrenije (23, 79).
Tudi rezultati povezave med polimorfizmom za serotoninski receptor 5HT2a in shizofrenijo so podobni (80). Verjetno polimorfizem 5HT2a nima vloge v predispoziciji za shizofrenijo (80).
Triptofan hidroksilazni gen je eden izmed kandidatnih genov za samomorilno vedenje pri ljudeh. Triptofan hidroksilaza je najpomembnejši encim v metabolni poti serotonina, motena serotoninska funkcija pa je prisotna pri osebah, ki so storile samomor ali poskusile storiti samomor. Podatki, ki bi dokazovali asociacijo med poskusi samomora in triptofan hidroksilaznim genom, so bili negativni (81).
V	fazi proučevanj sta tudi gamaaminomaslena kislina in njen gen, vendar za zdaj brez večjih uspehov (23). Kot kandidatni geni za shizofrenijo oz. občutljivost zanjo so bili proučevani tudi gen za porfobilinogen deaminazo, geni za kotikosteroidne receptorje in geni za interlevkinske receptorje (68, 82-86).
Geni in okolje
Številne raziskave ugotavljajo povezanost genetskih dejavnikov in dejavnikov okolja. Dokazana je povezava med rojstvi v zimsko-pomladnih mesecih in shizofrenijo (87). Zunanji škodljivi vplivi v zimskih mesecih bi naj povzročali okvare v razvoju nezrelih fetalnih možganov in s tem predstavljajo predisponirajoči dejavnik za shizofrensko de-kompenzacijo v adolescenci. Predvsem je pomembno drugo trimesečje nosečnosti, ki je ključno za zorenje fetalnih možganov. V tem času so nevarne infekcije z virusom influence tipa A2 (8). Povečan riziko je pri tistih, ki so rojeni v zimskih mesecih v velikih mestih, saj se virus influence tam hitreje širi (8). Pomembno mesto ima tudi okužba s po-liovirusi, saj lahko v drugem trimesečju nosečnosti privede do motenj v razvoju osrednjega živčevja (88). To lahko predstavlja predisponirajoči dejavnik v razvoju shizofrenije.
V	novejšem času se pozornost usmerja k Borna virusom (89). Obstajajo tudi hipoteze, da epizode bakterijske toksemije, ki nastopijo zgodaj v življenju, lahko povzročajo sub-tilne možganske okvare, ki predisponirajo shizofrenijo. Te okvare naj bi nastopile pri osebah, ki imajo eno ali dve mutaciji v veliki skupini genov, ki kontrolirajo imunske odgovore na okužbe pri človeku (90). V Nemčiji so opazovali več shizofrenije pri tistih, ki so imeli v času 2. svetovne vojne slabo prehrano in utero v tretjem trimestru nosečnosti (89).
Obporodne komplikacije so povezane z večjim rizikom za fenotipsko shizofrenijo in s huje izraženimi nevropatološkimi značilnostmi pri posameznikih, ki so genetsko obremenjeni (8). Hipoksična ishemija v pre- ali perinatalnem obdobju lahko povzroča intraventrikularne ali periventrikularne krvavitve, to pa je lahko eden izmed mehanizmov za povečane ventrikle v shizofreniji (8, 91). Moški so v večji nevarnosti za obporodne poškodbe in preshizofrenske vedenjske motnje ter imajo izrazitejše strukturalne možganske spremembe, kar je morda povezano z večjo pogostnostjo shizofrenije pri njih ter z zgodnejšim in izrazitejšim potekom bolezni.
Pri posameznih oblikah shizofrenije imajo dejavniki okolja verjetno pomembno vlogo, medtem ko je pri družinski obolevnosti večji poudarek na genetskem dejavniku. V družinah, obremenjenih z dedno nagnjenostjo k razvoju shizofrenije, slednja izbruhne bolj zgodaj, klinični znaki so bolj izraženi, pojavlja pa se tudi večje število splavov, mrtvorojencev in nenadnih smrti otrok, če poleg genetske zaznamovanosti škodljivi dejavniki okolja neposredno ali posredno vplivajo na osrednje živčevje v ključnem obdobju njegovega razvoja.
Klinična uporaba
V okviru primarnega preprečevanja danes še ne poznamo zanesljivega načina, s katerim bi lahko preprečevali razvoj oziroma nastanek shizofrenije. Pomembno mesto zaseda genetsko svetovanje, čeprav je večina podatkov, ki jih lahko ponudimo, rezultat empiričnih raziskav dejavnikov tveganja. Poleg tega pa vedno ne moremo predvideti ali preprečiti zunanjih vplivov, ki imajo pri razvoju shizofrenije prav tako pomembno vlogo. Ostaja nam sekundarno preprečevanje, ki pomeni zmanjševanje obolevnosti s pomočjo zgodnjega prepoznavanja in zdravljenja shizofrenije ob upoštevanju vseh znanih dejavnikov tveganja (npr. obporodna hipoksija).
Zaključek
Družinske raziskave, raziskave dvojčkov in posvojencev so potrdile pomembno vlogo genetskega dejavnika pri razvoju shizofrenije. Raziskovalci se vse bolj nagibajo k predpostavki, da je shizofrenija po izvoru heterogena skupina motenj, za katero ne veljajo klasični zakoni dedovanja. S sodobnimi genetskimi metodami je bilo postavljenih več hipotez o lokalizaciji gena za shizofrenijo, največ upov pa v zadnjem času predstavljajo sumljivi lokusi na kromosomih 6 in 8, prav tako pa tudi kandidatni geni za dopamin-ske receptorje D3. Kljub temu da hipoteze o dominantnem genu za shizofrenijo ne moremo ovreči, pa se vse bolj vsiljuje prepričanje o poli- (nekaj genov z zmernim vplivom) oziroma oligogenskem (več genov z manjšim vplivom) načinu dedovanja, pri čemer igrajo psihološki in biološki dejavniki okolja vsekakor pomembno vlogo.
Literatura
1.	World Psychiatric Association. International Classification and Diagnosis - 10. Geneva: World Health Organization, 1993.
2.	American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington DC: American Psychiatric Association, 1994.
3.	Kaplan H. Schizophrenia. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Synopsis of Psychiatry. Baltimore: Williams & Wil-kins, 1994: 458-70.
4.	Weinberger DR. The biological basis of schizophrenia: new directions. J Clin Psychiatry 1997; 58:22-6.
5.	Crow TJ. Temporal lobe assimetria or the key to the etiology of schizophrenia. Schizophr Bull 1990; 16: 434-43.
6.	Roberts GV. Schizophrenia: a neuropathological perspective. Br J Psychiatry 1991; 158: 8-17.
7.	Waddington JL. Neurodynamics of abnormalities in cerebral metabolism and structure in schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19: 55-69.
8.	Stefan MD, Murray RM. Schizophrenia: development disturbance of brain and mind. Acta Paediatr Scand 1997; (444 Suppl 4): 112-4.
9.	Harvey I, Ron MA, DuBoulay G, et al. Reduction of cortical volumen in schizophrenia on magnetic resonance imaging. Psychol Med 1993; 23: 591-604.
10.	Gur RE, Mosley PD, Resnick SM, et al. Magnetic resonance imaging in schizophrenia. I. Volumetric analysis of brain and cerebrospinal fluid. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 407-12.
11.	Gur RE, Pearlson G. Neuroimaging in schizophrenia research. Schizophr Bull 1993; 19: 337-53.
12.	Meltzer HY. The mechanism of action of novel antipsychotic drugs. Schizophr Bull 1991; 17: 263-87.
13.	Frangou S, Murray RM. Schizophrenia. London: Martin Dunitz Ltd; 1996: 15-27.
14.	Meltzer HY. The role of serotonin in schizophrenia and the place of serotonin -dopamine antagonist antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 1995; 15: 2-3.
15.	Ohouha DC, Hyde TM, Kleinman JE. The role of serotonin in schizophrenia: an overview of the nomenclature, distribution and alternations of serotonin receptors in the central nervous system. Psychopharmacol 1993; 112: 5-15.
16.	Asherson P, Mant R, McGuffin P. Genetics and schizophrenia. In: Hirsch SR, Weinberger DR, editors. Schizophrenia. Cambridge: Blackwell Science; 1995: 253-74.
17.	Hovatta I, Tervilliger JD, Lichterman D, et al. Schizophrenia in the genetic isolate of Finland. Am J Med Genet 1997; 7: 353-60.
18.	Tienari P, Sorri A, Lahti I, et al. Genetic and psychosocial factors in schizophrenia: the Finish adoptive family study. Schizophr Bull 1987; 13: 477-84.
19.	Risch N, Merikongos KR. Linkage studies of psychiatric disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1993; 243:143-9.
20.	Jablensky A. Schizophrenia: the epidemiological horizon In: Hirsch SR, Weinberger DR, editors. Schizophrenia. Cambridge: Blackwell Science; 1995: 206-52.
21.	Mowry BJ, Levinson DF. Genetic linkage and schizophrenia: methods, recent findings and future directions. AustNZJPsychiatry 1993; 27: 200-18.
22.	Nothen MM, Fimmers R. Association versus linkage studies in psychosis genetics. J Med Gen 1992; 30: 634-7.
23.	Portin P, Alanen YO. A critical review of genetic studies of schizophrenia. II. Molecular genetic studies. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 73-7.
24.	Crow TJ. Current status of linkage for schizophrenia: polygenes of vanishingly small effect or multiple false positive? Am J Med Genet 1997; 74: 99-103.
25.	Chen WJ, Faraone SV, Tsuang MT. Linkage studies of schizophrenia: a stimulation study of statistical power. Genet Epidemiol 1992; 9: 123-39.
26.	Kidd KK. Can we find genes for schizophrenia. Am J Med Genet 1997; 74: 104-9.
27.	Bassett AS, Jones BM, McGilliway BC, Panztar JT. Partial trisomy chromosome 5 cosegregating with schizophrenia. Lancet 1988; 1: 799-801.
28.	Sherrington R, Brynjolffson J, Petersson H, et al. Localization of susceptibility locus for schizophrenia on chromosome 5. Nature 1988; 336: 164-7.
29.	Kennedy JL, Guiffra LA, Moises HW, et al. Evidence against linkage of schizophrenia to markers on chromosome 5 in a Northern Swedish pedigree. Nature 1988; 336: 167-9.
30.	StClair D, Blackwood D, Muir W, et al. No linkage of chromosome 5q11-q13 markers to schizophrenia in Scottish families. Nature 1988; 339: 305-9.
31.	McGuffin P, Sargeant M, Hetti S, et al. Exclusion of a schizophrenia susceptibility gene from the chromosome 5q11-q13 region: new data and areanalysis of previous reports. Am J Hum Genet 1990; 47: 524—35.
32.	Hovatta I, Lichterman D, Junonen H, et al. Linkage analysis of putative schizophrenia gene candidate regions on chromosome 3p, 5q, 6p, 8p, 20p and 22q in a population - based sampled Finish family set. Mol Psychiatry 1998; 3: 452-7.
33.	Silverman JM, Greenberg DA, Altstiel LD, et al. Evidence of a locus for schizophrenia and related disorders on the short arm of chromosome 5 in a large pedigree. Am J Med Genet 1996; 67: 162-71.
34.	Smith M, Wasmuth J, McPherson JD, et al. Cosegregation of an 11q22-9p22 translocation with affective disorder. Proximity of the dopamine D2 receptor gene relative to translocation breakpoint. Am J Hum Genet 1989; 45: A220.
35.	Holland A, Gosden S. A balanced translocation partially co-segregative with psychotic illness in a family. Psychiat Res 1990; 32: 1-8.
36.	StClair D, Blackwood D, Muir W, et al. Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness. Lancet 1990; 336: 13-6.
37.	Moises HW, Gelernter J, Guiffra L, et al. No linkage between D2 dopamine receptor gene region and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1991, 48: 643-47.
38.	Gill M, McGuffin P, ParfittE, et al. A linkage study of schizophrenia with DNA markers from the long arm of chromosome 11. Psychol Med 1993; 23: 27-44.
39.	Su J, Burke J, O'Neill A. Exclusion of linkage between schizophrenia and the D2 dopamine receptor gene region on chromosome 11 in 112 Irish multiplex family. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 205-11.
40.	Wang ZW, Black D, Andreasen N, Crowe RR. A linkage study of chromosome 11 in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 212-6.
41.	Baron M. Albinism and schizophreniform psychosis: a pedigree study. Am J Psychiatry 1976; 133: 1070-3.
42.	Karayiorgou M, Morris MA, Morrow B, et al. Schizophrenia susceptibility associated with interstitial deletions of chromosome 22q11. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 7612-6.
43.	Deckert J, Nöthen MM, Bryant SP, et al. Mapping of the human adenosine A2a receptor gene: relationship to potential schizophrenia loci on chromosome 22q and exclusion from the CATCH 22 region. Hum Genet 1997; 99: 326-7.
44.	Coon HS, Holik J, Hoff M, et al. Analysis of chromosome 22 markers in nine schizophrenic pedigrees. Am J Hum Genet 1994; 54: 72-9.
45.	Pulver AE, Karayiorgou M, Wolyniec PS, et al. Sequential strategy to identify a schizophrenia susceptibility gene on chromosome 22q12-13: part 1. Am J Med Genet 1994; 54: 36-43.
46.	Schwab SG, Lerer B, Albus M, et al. Potential linkage for schizophrenia on chromosome 22q12-13: a replication study. Am J Med Genet 1995; 60: 436-43.
47.	Polymeropoulos MH, Coon H, Byerley W, et al. Search for a schizophrenia susceptibility locus on human chromosome 22. Am J Med Genet 1994; 54: 93-9.
48.	Vallada HP, Gill M, Sham P, et al. Linkage studies on chromosome 22 in familial schizophrenia. Am J Med Genet 1995; 60: 139-46.
49.	Crow TJ, DeLisi LE, Lofthouse R, et al. An examination of linkage of schizophrenia and schizoaffective disorders to the pseudoautosomal region. Br J Psychiatry 1994; 164: 159-64.
50.	DeLisi LE, Friedrich V, Wahlstom J, et al. Schizophrenia and sex chromosome anomalies. Schizophr Bull 1994; 20: 495-505.
51.	Asherson PJ, Parfitt E, Sergeant M et al. No evidence for a pseudo-autosomal locus for schizophrenia from linkage analysis of multiply affected families. Br J Psychiatry 1992; 161: 63-8.
52.	Wang ZB, Black D, Andreasen N, Crowe RR. Pseudoautosomal locus for schizophrenia is excluded in 12 pedgrees. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 199-204.
53.	Dann J, DeLisi LE, Devoto M et al. A linkage study of schizophrenia to markers within Xp11 near the MAOB gene. Psychiatry Res 1997; 70: 131-43.
54.	Mowry BJ, Nancarrow DJ, Levinson DF. The molecular genetics of schizophrenia: an update. AustNZJ Psychiatry 1997; 31: 704-13.
55.	Cao Q, Martinez M, Zhang J, et al. Suggestive evidence for a schizophrenia susceptibility locus on chromosome 6q and confirmation in an independent series of pedigrees. Genomics 1997; 43: 1-7.
56.	Brzustowicz LM, Honer WG, Chow EW, et al. Use of a quantitative trait to map a locus associated with severity of positive symptoms in familial schizophrenia to chromosome 6. Am J Med Genet 1997; 61: 1388-96.
57.	Moises HW, Yong L, Kristbjarnarson H, et al. An international two-stage genome-wide search for schizophrenia susceptibility genes (letter). Nature Genet 1995; 11: 321-4.
58.	Straub RE, MacLean CJ, O'Neill FA, et al. A potential vulnerability locus for schizophrenia on chromosome 6p24-22 evidence for genetic heterogeneity. Nature Genet 1995; 11: 287-93.
59.	Turecki G, Rouleau GA, Joober R, Mari J, Morgan K. Schizophrenia and chromosome 6. Am J Med Genet 1997; 74: 195-8.
60.	Schizophrenia Linkage Collaborative Group for Chromosome 3. Additional support for schizophrenia linkage on chromosome 6 and 8: a multicenter study. Am J Med Genet 1996; 67: 580-94.
61.	Wang S, Su C, Walczak CA, et al. Evidence for a susceptibility locus for schizophrenia on chromosome 6pter-p22. Nature Genet 1995; 10: 41-6.
62.	Wright P, Donaldson PT, Underhill JA, Choudhuri K, Doherty DG, Murray RM. Genetic association of the HLA DRB1 gene locus on chromosome 6p21.3 with schizophrenia. Am J Psychiatry 1996; 153:1530-3.
63.	Mowry BJ, Nancarrow DJ, Lennon DP, et al. Schizophrenia susceptibility and chromosome 6p24-22. Nature Genet 1995; 11: 233-4.
64.	Gurling H, Kalsi G, Hui-Sui Chen A, et al. Schizophrenia susceptibility and chromosome 6p24-22. Nature Genet 1995; 11: 234-5.
65.	Antonarakis SE, Blauin JE, Pulver AE, et al. Schizophrenia susceptibility and chromosome 6p24-22. Nature Genet 1995; 11: 235-6.
66.	Schwab SG, Albus M, Hallmayer J, et al. Evaluation of a susceptibility gene for schizophrenia on chromosome 6p by multipoint affected sib-pair linkage analysis. Nature Genet 1995; 11: 325-7.
67.	Pulver AE, Lasseter VK, Kasch L, et al. Schizophrenia: genome scan targets chromosome 3p and 8p as potential sites of susceptibility genes. Am J Med Genet 1995; 60: 252-60.
68.	Moldin SO, Gottesmann TI. At issue: genes, experiences, and chance in schizophrenia-positioning for the 21 st century. Schizophr Bull 1997; 23: 547-61.
69.	Lin MW, Curtis D, Williams N, et al. Suggestive evidence for linkage of schizophrenia to markers on chromosome 13q14.1-q32. Psychiat Genet 1995; 5: 117-26.
70.	Kunugi H, Curtis D, Valladi HP, et al. A linkage study of schizophrenia with DNA markers from chromosome 8p21-p22 in 25 multiplex family. Schizophr Res 1996; 22: 61-8.
71.	Williams J, Spurlock G, McGuffin P, et al. Association between schizophrenia and T102C polymorphism of the 5-hydroxy-tryptamine typ a receptor gene. Lancet 1996; 347: 1294.
72.	Nanko S, Fukuda R, Hattori M, et al. No evidence of linkage or allelic association of schizophrenia with DNA markers at pericentric region of chromosome 9. Biol Psychiatry 1994; 36: 589-94.
73.	Crocq MA, Mant R, Asherson P, et al. Association between schizophrenia and homozygosity at the dopa-mine D3 receptor gene. J Med Genet 1992; 29: 858-60.
74.	Owen MJ, Williams J, Mant R, et al. Association between schizophrenia and homozygosity at the dopa-mine D3 receptor gene. J Med Genet 1993; 30: 708-9.
75.	Shaikh S, Collier DA, Sham PC, et al. Allelic association between a ser-9 gly polymorphism in the dopamine D3 receptor gen and schizophrenia. Hum Genet 1996; 97: 714-9.
76.	Murray RM. Neurodevelopmental schizophrenia: the rediscovery of dementia praecox. Br J Psychiatry 1994; 25: 6-12.
77.	Nanko S, Fukuda R, Hattori M, et al. Further evidence of no linkage between schizophrenia and the dopamine D3 receptor locus. Am J Med Genet 1994; 54: 264-7.
78.	Wiese C, Lammfelt L, Kristbjarnarson H, et al. No evidence of linkage between schizophrenia and D3 dopamine receptor gene locus in Icelandic pedigrees. Psychiatr Res 1993; 46: 69-78.
79.	Liu Q, Sobell JL, Heston LL, Sommer SS. Screening the dopamine D1 receptor gene in 131 schizophrenic and eight alcoholics: identification of polymorphism but lack of functionally significant sequence changes. Am J Med Genet 1995; 60: 165-71
80.	Hawi Z, Myakishev MV, Straub RE, et al. No association or linkage between the 5HT2a/T102C polymorphism and schizophrenia in Irish families. Am J Med Genet 1997; 74: 370-3.
81.	Abbar M, Courlet P, Malafasse A, Castelman D. Epidemiologic and molecular genetic of suicidal behavior. Encephale 1996; 4: 19-24.
82.	Owen MJ, Mont R, Parfitt E, et al. No association between RFLPs at the porphobilinogen deaminase gene and schizophrenia. Hum Genet 1992; 90: 131-2.
83.	Gershon ES, Rieder RO. Major disorders of mind and brain. Sci Am 1992; 267: 89-95.
84.	Persico AM, Macciardi F. Genotypic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrenia. Am J Med Genet 1997; 74: 53-6.
85.	Fujiwara Y, Yamaguchi K, Tanaka Y, et al. Polymorphism of dopamine receptors and transporter genes in neuropsychiatric diseases. Eur Neurol 1997; 38: Suppl 1: 6-10.
86.	Chen CH, Lin MY, Wei FC, Koong FJ, Hwu HG, Hsiao KJ. Further evidence of no association between-ser 9 gly polymorphism of dopamine D3 receptor gene and schizophrenia. Am J Med Genet 1997; 74:40-3.
87.	Franzek E, Beckmann H. Gene environment interaction in schizophrenia: Season-of-birth effect reveals etiologically different subgroups. Psychopathology 1996; 29: 14-26.
88.	Squires RF. How a poliovirus might cause schizophrenia: A commentary on Eagle's hypothesis. Neu-rochem Res 1997; 22: 647-54.
89.	Lipkin WI, Scheemann A, Salbrig MV. Borna disease virus: implications for human neuropsychiatric illness. Trends Micobiol 1995; 3: 64-9.
90.	Morris JA. Schizophrenia, bacterial toxins and the genetics of redundancy. Med Hypothese 1996; 46: 362-6.
91.	Cannon TD. Abnormalities of brain structure and function in schizophrenia: implications for aethology and pathophysiology. Ann Med 1996; 28: 533-9.
Prispelo 9.7.1998