Miha Jesenko1, Tomaž Kocjan2, Blaž Krhin3, Simona Gaberšček4
Odpornost na ščitnične hormone β
Resistance to Thyroid Hormone β
IZvLEČEK
KLJUČNE BESEDE: ščitnični hormoni, odpornost, genska bolezen
Odpornost na ščitnične hormone β je genska bolezen, ki jo označuje zmanjšana občutlji-
vost tkiv na ščitnične hormone. Povzroča jo mutacija gena, ki kodira zapis za receptor za
ščitnične hormone β. Značilnost odpornosti na ščitnične hormone β je povišana serum-
ska vrednost ščitničnih hormonov ob nezadostno zavrtem tirotropinu, katerega serum-
ska koncentracija je normalna ali blago povišana. Klinična slika bolezni je zelo raznolika,
od asimptomatskih bolnikov do bolnikov s klinično izraženimi znaki hipotiroze ali hiper-
tiroze, ki potrebujejo posamezniku prilagojeno zdravljenje (nadomeščanje ščitničnih hor-
monov, zaviralci receptorjev β). Diagnozo odpornosti na ščitnične hormone β potrdimo
z genetskim testiranjem. V prispevku želimo predstaviti glavne genetske in klinične zna-
čilnosti odpornosti na ščitnične hormone β, diagnostiko, zdravljenje in lastne izkušnje
pri obravnavi teh bolnikov. Poudariti želimo tudi pomen diferencialne diagnostike stanj,
kjer najdemo enako neskladje med serumsko vrednostjo ščitničnih hormonov in tiro-
tropinom kot pri odpornosti na ščitnične hormone β (adenom hipofize, ki izloča TSH, dru-
žinska disalbuminemična hipertiroksinemija, laboratorijska napaka).
abSTracT
KEY WORDS: thyroid hormones, resistance, genetic disease
Resistance to thyroid hormone β is a genetic disease defined by an impaired sensitivity
of target tissue to the thyroid hormone caused by a mutation of the thyroid hormone
receptor β gene. The characteristic biochemical profile of resistance to thyroid hormone
β is an elevated serum thyroid hormone level and an inappropriate serum thyrotropin
level, which is normal or elevated. The clinical picture is variable ranging from asymp-
tomatic patients to patients with overt signs of hyperthyroidism or hypothyroidism. The
treatment of resistance to thyroid hormone β should be individually tailored (substitu-
tion with thyroid hormones, β blockers). The diagnosis of resistance to thyroid hormone
1 Miha Jesenko, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7,
1000 Ljubljana
2 Prof. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Univerzitetni
klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza
v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana;
3 Znan. sod. dr. Blaž Krhin, univ. dipl. kem., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana,
Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana
4 Prof. dr. Simona Gaberšček, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška
cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7,
1000 Ljubljana; simona.gaberscek@kclj.si
513Med Razgl. 2023; 62 (4): 513–21 • doi: 10.61300/mr6204h11 • Pregledni članek
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 513
generalized resistance to thyroid hormone β,
GRTHβ) in redkejšo, centralno odpornost
na ščitnične hormone β (angl. pituitary
resistance to thyroid hormone β, PRTHβ).
Razdelitev temelji na klinični sliki. Bolniki
s PRTHβ imajo bolj izraženo hipofizno
odpornost. Povišani TH zato bolj vplivajo
na periferna tkiva, bolniki pa imajo zaradi
tega izrazitejše klinične znake hipertiroze
(7). Razlikovanje obeh oblik RTHβ na pod-
lagi genetskih preiskav ali laboratorijskih
parametrov za zdaj ni možno. Mutacije
THRB so pri GRTHβ in PRTHβ enake (8–10).
Pri obeh oblikah odpornosti najdemo enako
neskladje med serumsko koncentracijo TH
in TSH ter primerljive vrednosti serumskih
kazalcev, ki odražajo vpliv TH na periferna
tkiva (globulin, ki veže spolne hormone
(angl. sex-hormone binding globulin, SHBG),
alkalna fosfataza, feritin, holesterol, trigli-
ceridi) (3). 
INcIdENca, ETIOLOGIJa
IN GENETIKa 
Pri presejalnem testiranju novorojenčkov za
kongenitalno hipotirozo merimo le serum-
sko koncentracijo TSH, ki je pri RTHβ veči-
noma normalna, zato natančna incidenca
bolezni ni znana. Raziskave, ki so vključe-
vale manjše število novorojenčkov, pri kate-
rih so poleg TSH merili tudi serumsko
koncentracijo pT4, so pokazale incidenco
RTHβ 1 na 40.000 rojstev (11–13). Tudi kas-
neje, v otroški in odrasli dobi, pri laborato-
rijskih meritvah običajno najprej izmerimo
koncentracijo TSH in šele ob njegovih
patoloških vrednostih tudi koncentracijo
514 Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček Odpornost na ščitnične hormone β
β is confirmed by genetic testing. In this article we want to present the main genetic and
clinical features of resistance to thyroid hormone β, the diagnostics, treatment, and our
own experience with these patients. We also emphasize the meaning of the differential
diagnosis of conditions, where the same disbalance between serum thyroid hormone level
and serum thyrotropin level, which is found at resistance to thyroid hormone β, is pre-
sent (thyrotropin producing pituitary adenoma, familial dysalbuminemic hyperthyroxi-
nemia, laboratory interference).
UvOd
Odpornost na ščitnične hormone β (angl.
resistance to thyroid hormone β, RTHβ) je
dokaj pogosta genska bolezen. Označuje jo
zmanjšana občutljivost tkiv na ščitnične
hormone (angl. thyroid hormone, TH) zara-
di mutacije gena za receptor za ščitnične
hormone β (angl. thyroid hormone receptor
β gene, THRB), ki kodira zapis za receptor šči-
tničnih hormonov β (angl. thyroid receptor
β, TRβ). Bolezen je bila prvič opisana leta
1967, mutacijo THRB pa so odkrili leta 1989
(1, 2). Značilnost RTHβ je povišana serum-
ska koncentracija prostega tiroksina (pT4)
in običajno tudi prostega trijodtironina
(pT3) ob neustrezno normalni ali blago
povišani serumski koncentraciji tirotropi-
na (angl. thyroid-stimulating hormone, TSH)
(1). Klinična slika bolezni je zelo raznolika
in sega od asimptomatskih bolnikov do bol-
nikov s klinično izraženimi znaki hiper tiroze
ali celo hipotiroze (3).
Veliko redkeje se pojavlja odpornost na
ščitnične hormone α (angl. resistance to thy-
roid hormone α, RTHα), ki jo povzroča muta-
cija gena za receptor za ščitnične hormone
α (angl. thyroid hormone receptor α gene,
THRA), odkrita leta 2012 (4, 5). Do sedaj je
bilo odkritih 32 posameznikov z RTHα.
Bolezen se kaže s hudimi motnjami v dušev-
nem razvoju in zaostankom v rasti, ob tem
pa so laboratorijski izvidi ščitničnih hor-
monov običajno v mejah normale (6).
raZvrSTITEv
RTHβ delimo na generalizirano obliko
odpornosti na ščitnične hormone β (angl.
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 514
pT4 in pT3, zaradi česar veliko primerov
RTHβ ostaja neodkritih (14). RTHβ se enako
pogosto pojavlja pri moških in ženskah.
Večinoma se deduje avtosomno domi-
nantno, v 20 % se pojavlja sporadično, pri
eni družini pa je bil način dedovanja avto-
somno recesiven (15). 
Vzrok RTHβ je mutacija THRB, ki kodi-
ra zapis za TRβ in se nahaja na kromosomu
3. Vse mutacije so doslej našli na eksonih
7, 8, 9 in 10. Največkrat gre za zamenjavo
enega nukleotida, redke so zamenjave dveh
nukleotidov, vstavitve, izgube, podvojitve.
Do sedaj je bilo ugotovljenih 236 različnih
mutacij pri 805 družinah, skupno je bila
bolezen prepoznana pri več kot 4.000 bol-
nikih. Mutacije ležijo v predelu gena, ki
kodira vezavno mesto TRβ za trijodtironin
(T3) (14). Čeprav so mutacije pri GRTHβ in
PRTHβ enake, se nekatere mutacije pri
PRTHβ pojavljajo pogosteje (mutacije
R338W, R338L, R429Q) (16). Ali bo določena
mutacija povzročila klinično sliko GRTHβ
ali PRTHβ, ni odvisno samo od vrste muta-
cije, temveč tudi od nekodirajočih področij
DNA. Tako bo polimorfizem enega nukleo-
tida (angl. single nucleotide polymorphism,
SNP) v intronskem regulatornem področ-
ju THRB v kombinaciji z mutacijo R338W
povzročil hipofizno specifično povečano
izražanje mutiranega TRβ2 in klinično sliko
PRTHβ (9).
Pri 15 % bolnikov z značilnimi labora-
torijskimi izvidi za RTHβ (ob izključitvi dru-
gih možnih vzrokov − laboratorijska napaka,
družinska disalbuminemična hipertiroksi-
nemija (angl. familial dysalbuminemic hypert-
hyroxinemia, FDH), hipofizni TSH-adenom)
niso odkrili mutacije THRB. V takih pri-
merih govorimo o RTH brez mutacije THRB,
kjer gre najverjetneje za motnjo v delova-
nju katerega od kofaktorjev (koaktivatorji,
korepresorji, koregulatorji), ki sodelujejo pri
vezavi T3 na TRβ ali pri prepisovanju tar-
čnih genov, ki ga povzroči vezava T3 na TRβ
(17–22).
FIZIOLOGIJa IN
PaTOFIZIOLOGIJa
Ščitnična hormona tetrajodtironin oz. tirok-
sin (T4) in T3 vplivata na rast, razvoj in šte-
vilne presnovne procese v telesu, večino
biološkega učinka ima T3. Izgradnjo ščit -
ničnih hormonov uravnava os hipotala-
mus (tvori tiroliberin, (angl. thyrotropin-
releasing hormone, TRH)) – hipofiza (tvori
TSH) – ščitnica (tvori T4 in T3), ki deluje po
mehanizmu negativne povratne zanke.
Višje koncentracije TH zavirajo, nižje pa sti-
mulirajo izločanje TRH in TSH. Ves T4 in
manjši del T3 nastaneta v ščitnici, od koder
se izločita v kri, kjer se vežeta na vezavne
beljakovine (vezavni globulin za tiroksin
(angl. thyroxine-binding globulin, TBG), tran-
stiretin in albumin). Samo 0,1 % T4 in 0,3 %
T3 se nahaja v prosti obliki (pT4, pT3),
v kateri lahko hormona vstopata v tarčne
celice z difuzijo in s pomočjo prenašalnih
beljakovin v celični membrani. V citoplaz-
mi encim dejodaza katalizira odstranitev
joda z zunanjega obroča in s tem pretvor-
bo T4 v T3, ki nato vstopi v jedro. Tam se
veže na specifične jedrne receptorje za šči-
tnične hormone (angl. thyroid receptor, TR),
katerih afiniteta je 10–15-krat večja za T3
kot za T4 (23–25). TR so vezani na specifi-
čno zaporedje DNA, odzivno na ščitnične
hormone (angl. thyroid hormone response ele-
ment, TRE), ki se nahaja v promotorskem
področju tarčnih genov. Vezava T3 na TR
sproži zaporedje dogodkov, ki povzroči pre-
pisovanje tarčnih genov, ki vplivajo na
rast, razvoj, presnovo, srčno frekvenco in
druge fiziološke procese (26).
Poznamo dva tipa receptorjev za šči-
tnične hormone TRα in TRβ, ki sta v tkivih
različno razporejena. TRα najdemo v srčni
mišici, možganih in skeletnih mišicah. 
Različna začetna točka prepisovanja
omogoča, da iz enega gena za TRβ, ki se
nahaja na kromosomu 3, nastaneta dve
izoobliki TRβ1 in TRβ2. TRβ1 najdemo
v vseh tkivih, TRβ2 pa v hipofizi, hipota-
lamusu in notranjem ušesu (9, 23).
515Med Razgl. 2023; 62 (4):
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 515
Zaradi mutacije THRB se pri RTHβ spre-
meni vezavna domena TRβ za T3. Posledično
se zniža afiniteta receptorja za T3, kar bi
v primeru normalnih serumskih koncen-
tracij TH povzročilo celično hipotirozo.
Povišana serumska koncentracija TH pri
bolnikih z RTHβ je prilagoditveni (kom-
penzatorni) mehanizem, s katerim poskuša
organizem premagati znižano afiniteto
receptorja za T3 in vzdrževati evtirotično sta-
nje. Hipotalamus in hipofiza zaradi zmanj-
šane občutljivosti zaznavata lažno nižjo
koncentracijo TH od dejanske serumske
koncentracije TH, TSH je tako višji (vred-
nosti TSH so pri RTHβ normalne ali blago
povišane), kot bi pričakovali glede na
serumsko koncentracijo TH (14, 23, 24).
KLINIČNa SLIKa
Klinična slika RTHβ je raznolika in nezna-
čilna. Večina bolnikov z RTHβ ustrezno
kompenzira tkivno odpornost s povišano
serumsko koncentracijo TH. Ti bolniki so
lahko asimptomatski ali pa imajo zaradi
delovanja povišanih TH na tkiva, ki izraža-
jo predvsem TRα (srce, možgani), klinične
znake hipertiroze. Hipotiroza se razvije samo
pri hujših oblikah odpornosti. Najpogostejša
klinična najdba pri bolnikih z RTHβ je golša
(pri 80 % bolnikov), pogosto se pojavljajo
tahikardija (pri 40 % bolnikov), palpitacije
(pri 30% bolnikov), hiperaktivnost (pri 40%
bolnikov), redkeje atrijska fibrilacija ali
undulacija (pri 10 % bolnikov), zaostanek
v rasti (pri 20 % bolnikov) in duševna manj-
razvitost (pri 10 % bolnikov) (7, 23, 27). 
Zaradi tkivno specifične razporeditve
izooblik TR (TRα prevladuje v srcu, možga-
nih in skeletnih mišicah, v drugih tkivih pa
TRβ) klinična slika pri posamezniku včasih
zajema kombinacijo znakov hipotiroze in
hipertiroze. Povišana koncentracija TH
stimulira TRα in lahko povzroča tahikardijo,
palpitacije ali hiperaktivost, odpornost na
TH v tkivih, ki izražajo predvsem TRβ, pa
znake hipotiroze (zaostanek v rasti, duše-
vna manjrazvitost) (28, 29).
Pri GRTHβ, kjer so vsa tkiva enako-
merno odporna na TH, so bolniki pogoste-
je klinično evtirotični, medtem ko so pri
bolnikih s PRTHβ, kjer so periferna tkiva
manj odporna na TH kot hipofiza in tako
bolj dovzetna za vpliv TH, bolj izraženi znaki
hipertiroze (7).
Nekatere mutacije THRB povzročajo
izrazitejšo odpornost tkiv na TH. V takih pri-
merih so lahko zaradi preprečevanja celične
hipotiroze serumske vrednosti TH izrazito
visoke, klinična slika pa bolj izražena (7,
30–33). 
Bolniki z enako mutacijo THRB imajo
lahko zelo različno klinično sliko. Simptomi
in znaki RTHβ se lahko razlikujejo tudi pri
posameznikih znotraj prizadete družine (3,
34, 35). Poleg mutacije THRB na klinično
sliko vplivajo še drugi genetski dejavniki.
Pomembno vlogo imajo nekodirajoči regu-
latorni odseki DNA (npr. SNP znotraj intron-
skega kontrolnega področja), ki vplivajo na
izražanje mutiranih TRβ in se pri posamez-
nikih z enako mutacijo THRB lahko razli-
kujejo (9).
dIaGNOZa
Pri bolnikih z RTHβ najdemo v serumu
neskladje med vrednostjo TH in TSH −
povišana je vrednost pT4 in običajno tudi pT3
(s starostjo se pT3 fiziološko znižuje) ob
nezavrtem TSH (normalna ali blago povi-
šana vrednost TSH). Vrednosti pT4 in pT3
segajo od blago povišanih do vrednosti, ki
so nekajkrat nad zgornjo mejo normale (14).
Zlati standard za potrditev diagnoze
RTHβ je genetsko testiranje, s katerim ugo-
tovimo mutacijo THRB.
TSH in TH izmerimo tudi pri svojcih.
Najdba značilnih laboratorijskih izvidov
pri svojcih posredno potrdi diagnozo RTHβ
že pred pridobitvijo rezultatov genetskega
testiranja, na katere običajno čakamo več
mesecev, obenem pa posredno izključi mož-
nost TSH-adenoma, ki se ne pojavlja dru-
žinsko (razen v primeru multiple endokrine
neoplazije tipa 1 (MEN1)).
516 Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček Odpornost na ščitnične hormone β
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 516
V odsotnosti mutacije THRB moramo
opraviti dodatne preiskave zaradi možno-
sti RTH brez mutacije THRB, TSH-adeno-
ma (MR hipofize, stimulacijski test s TRH,
supresijski test s T3, oktreotidni test) in FDH
(genetsko testiranje) (36). 
Meritev parametrov vpliva TH na peri-
ferna tkiva (SHBG, alkalna fosfataza, feri-
tin, holesterol, trigliceridi) pomaga pri
oceni učinka povišanih vrednosti TH. UZ
ščitnice v večini primerov pokaže poveča-
no ščitnico, ki je normalne strukture (23).
dIFErENcIaLNa dIaGNOZa
Laboratorijske napake, ki jih povzročajo
heterofilna protitelesa proti mišjim anti-
genom (angl. human anti-mouse antibodies,
HAMA), avtoprotitelesa proti T4, sprememba
v koncentraciji ali afiniteti vezalnih belja-
kovin za TH, uživanje biotina, so pogoste
in lahko povzročijo enako neskladje med TH
in TSH kot pri RTHβ, čeprav so dejanske
koncentracije TH v serumu normalne.
Izključitev laboratorijskih napak dovolj
zanesljivo omogoča samo dvostopenjska
imunokemična metoda meritve TH, ki pa
v Sloveniji ni na voljo. Za meritev serum-
skih vrednosti TH v Sloveniji in drugod po
svetu uporabljamo enostopenjske imuno -
kemične metode, ki omogočajo hitro
meritev TH in so cenovno ugodne, je pa
pogostnost laboratorijskih napak pri upo-
rabi teh metod večja (36, 37). 
Enako neskladje med TH in TSH kot pri
RTHβ najdemo še pri adenomu hipofize, ki
izloča TSH (TSH-adenom) in FDH. TSH-ade-
nom se pojavlja z incidenco 1 na 1.000.000
in predstavlja do 1 % hipofiznih adeno-
mov. Izredno redko se pojavlja družinsko,
posamezni družinski primeri TSH-adenoma
so bili opisani v sklopu MEN1 (38). Diagnoza
TSH-adenoma temelji na slikovni diagno-
stiki (MR) in hormonskem testiranju (odsot-
nost porasta TSH po stimulaciji s TRH,
odsotnost supresije TSH po obremenitvi
s T3, povišana vrednost SHBG) (39). Ob
dokazani mutaciji THRB običajno ni težav
pri razlikovanju RTHβ od TSH-adenoma.
V literaturi je opisan samo en primer
TSH-adenoma pri bolniku z RTHβ (40).
Diagnostično težavo predstavlja predvsem
razlikovanje med redkejšimi oblikami RTH
(RTH brez mutacije THRB) in TSH-adeno-
mom (36). Dodatno pa lahko diagnostiko
zapletejo še incidentalomi hipofize, ki jih
s sodobnimi slikovnimi preiskavami odkri-
vamo vse pogosteje (41, 42). Pri razlikova-
nju teh redkih stanj so izredno pomembni
dinamični in drugi hormonski testi, s kom-
binacijo katerih lahko postavimo pravil-
no diagnozo praktično v vseh primerih
(TRH-test pri porastu TSH za več kot
5,2-krat z 92-% občutljivostjo in 96-% spe-
cifičnostjo loči med RTHβ ali RTH brez
mutacije THRB in TSH-adenomom, obre-
menitveni test s T3 je pomemben v doka-
zovanju TSH-adenoma, oktreotid pri veči-
ni TSH-adenomov zniža vrednosti TH za
okrog 40% in veliko manj pri RTHβ ali RTH
brez mutacije THRB) (36, 40). V Sloveniji je
trenutno stalno dostopen samo oktreotid,
TRH-test le občasno, medtem ko supresij-
ski test s T3 za zdaj ni na voljo.
FDH je pogosta, ampak redko diagno-
sticirana avtosomno dominantna genska
bolezen, ki se pojavlja z incidenco 1 na
10.000. Vzrok je mutacija gena za albumin
ALB, ki povzroči spremembo vezavne afi-
nitete albumina za T4, kar povzroči labo-
ratorijsko napako pri meritvi serumskega
pT4, redkeje pT3, in lažno neskladje med TH
in TSH (lažno povišana vrednost pT4 in pT3
ob normalni vrednosti TSH). Bolniki s FDH
so asimptomatski in ne potrebujejo zdrav -
ljenja. Bolezen dokažemo z genetskim testi-
ranjem (43).
ZdravLJENJE
Tkivna RTHβ je skoraj vedno delna in
zadostno kompenzirana s povišano kon-
centracijo TH, bolniki z RTHβ pogosto ne
potrebujejo nobenega zdravljenja. Zaradi
različne stopnje izraženosti kliničnih simp-
tomov in znakov potrebujejo simptomatski
517Med Razgl. 2023; 62 (4):
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 517
bolniki posamezniku prilagojeno zdravlje-
nje (29).
Golša, ki je najpogostejši klinični znak
RTHβ, običajno ne povzroča težav in ne
potrebuje zdravljenja. Možnosti zdravljenja
simptomatske golše pri bolnikih z RTHβ so
zdravljenje z visokimi odmerki liotironina
(L-T3) ali definitivno zdravljenje (radiojod ali
tiroidektomija). Po definitivnem zdravljenju
so za vzdrževanje evtiroze (TSH v normal-
nem območju) običajno potrebne zelo viso-
ke doze levotiroksina (L-T4) (7, 44−46). 
Za zdravljenje tahikardije in palpitacij
uporabljamo zaviralce receptorjev β (pro-
pranolol, atenolol). Tirostatikov zaradi izra-
zitega porasta TSH, ki lahko ob dolgotraj-
nem zdravljenju povzroči hiperplazijo
hipofize, običajno ne uporabljamo (23).
V literaturi so pri bolnikih z RTHβ
opisani primeri uspešnega zdravljenja z ana-
logom T3, trijodtiroocetno kislino (angl.
triiodothyroacetic acid, TRIAC), ki ima pri
nekaterih mutacijah THRB večjo afiniteto
do mutiranega TRβ kot T3 (47−51).
Kriteriji zdravljenja RTHβ pri otrocih
niso jasno določeni, kot vodilo nam delno
lahko služi izid bolezni pri starših, ki v otro-
štvu niso bili zdravljeni. Ob znakih hipoti-
roze (zaostanek v rasti in razvoju) je smiselno
zdravljenje z L-T3 ali L-T4 ob pogostem
spremljanju presnovnega stanja (SHBG,
osteokalcin). Tahikardijo in palpitacije zdra-
vimo z zaviralci receptorjev β (18, 23).
NašE IZKUšNJE
Glede na incidenco bolezni je v Sloveniji pri-
bližno 40 družin z RTHβ. Z genetskim testi-
ranjem na RTHβ smo na Oddelku za bole-
zni ščitnice v Univerzitetnem kliničnem
centru Ljubljana pričeli leta 2022. Prvi
primer RTHβ smo dokazali julija 2022 pri
asimptomatski 63-letni bolnici z golšo.
Genetska analiza je v eksonu 8 THRB poka-
zala heterozigotno zamenjavo arginina
s histidinom na mestu 320 (R320H). Muta-
cija je že opisana v genskih bazah pri bol-
nikih z RTHβ. Z meritvijo TH pri svojcih
smo RTHβ potrdili tudi pri njenem sinu. Pri
več bolnikih s sumom na RTHβ trenutno še
čakamo na izvide genetskega testiranja.
Prepoznava bolezni bo omogočila sprem-
ljanje prizadetih družin in ustrezno zdrav -
ljenje simptomatskih posameznikov.
ZaKLJUČEK
RTHβ je dokaj pogosta genska bolezen
z značilnim neskladjem med serumsko
vrednostjo TH in TSH, ki pa je redko pre-
poznana. Genetsko testiranje nam pri ugo-
tovljenem neskladju med TH in TSH
omogoča postavitev diagnoze RTHβ in eno-
stavno razlikovanje RTHβ od TSH-adenoma.
Možnost dvostopenjske imunokemične
metode določanja TH in stalna razpolo-
žljivost dinamičnih hormonskih testov
(TRH-test, supresijski test s T3) bi nam
v kombinaciji z genetskim testiranjem in
slikovnimi metodami omogočila razliko-
vanje, postavitev pravilne diagnoze, izbiro
ustreznega zdravljenja ali izogib napačne-
mu zdravljenju pri vseh stanjih, ki povzro-
čajo neskladje med TH in TSH (laboratorijska
napaka, RTHβ, RTH brez mutacije THRB,
TSH-adenom, FDG).
518 Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček Odpornost na ščitnične hormone β
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 518
LITEraTUra
1. Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ. Familial syndrome combining deaf-mutism, stippled epiphyses, goiter,
and abnormally high PBI: Possible target organ refractoriness to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab.
1967; 27 (2): 279–94.
2. Sakurai A, Takeda K, Ain K, et al. Generalized resistance to thyroid hormone associated with a mutation in
the ligand-binding domain of the human thyroid hormone receptor β. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86 (22):
8977–81.
3. Beck-Peccoz P, Chatterjee VK. The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome. Thyroid.
1994; 4 (2): 225−32.
4. Bochukova E, Schoenmakers N, Agostini M, et al. A mutation in the thyroid hormone receptor alpha gene.
N Engl J Med. 2012; 366 (3): 243–9.
5. Van Mullem A, van Heerebeek R, Chrysis D, et al. Clinical phenotype and mutant TRalpha1. N Engl J Med. 2012;
366 (15): 1451–3.
6. Moran C, Chatterjee K. Resistance to thyroid hormone alpha-emerging definition of a disorder of thyroid
hormone action. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (7): 2636–9.
7. Pappa T, Refetoff S. Resistance to thyroid hormone beta: A focused review. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;
12: 656551.
8. Adams M, Matthews C, Collingwood TN, et al. Genetic analysis of 29 kindreds with generalized and pituitary
resistance to thyroid hormone. Identification of thirteen novel mutations in the thyroid hormone receptor
beta gene. J Clin Invest. 1994; 94 (2): 506−15.
9. Alberobello AT, Congedo V, Liu H, et al. An intronic SNP in the thyroid hormone receptor beta gene is
associated with pituitary cell-specific over-expression of a mutant thyroid hormone receptor beta2 (R338W)
in the index case of pituitary-selective resistance to thyroid hormone. J Transl Med. 2011; 9: 144.
10. Safer JD, O’Connor MG, Colan SD, et al. The thyroid hormone receptor-beta gene mutation R383H is associated
with isolated central resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84 (9): 3099–109.
11. LaFranchi SH, Snyder DB, Sesser DE, et al. Follow-up of newborns with elevated screening T4 concentrations.
J Pediatr. 2003; 143 (3): 296–301.
12. Tajima T, Jo W, Fujikura K, et al. Elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system. Pediatr
Res. 2009; 66 (3): 312–6.
13. Vela A, Perez-Nanclares G, Rios I, et al.. Spanish group for the study of thyroid hormone resistance from
newborns to adults: A spanish experience. J Endocrinol Invest. 2019; 42 (8): 941–9.
14. Pappa T, Refetoff S. Human genetics of thyroid hormone receptor beta: Resistance to thyroid hormone beta
(RTHbeta). Methods Mol Biol. 2018; 1801: 225–40.
15. Takeda K, Sakurai A, DeGroot LJ, et al. Recessive inheritance of thyroid hormone resistance caused by
complete deletion of the protein-coding region of the thyroid hormone receptor-beta gene. J Clin Endocrinol
Metab. 1992; 74 (1): 49−55.
16. Wan W, Farboud B, Privalsky ML. Pituitary resistance to thyroid hormone syndrome is associated with T3
receptor mutants that selectively impair beta2 isoform function Mol Endocrinol. 2005; 19 (6): 1529−42.
17. Weiss RE. »They have ears but do not hear« (Psalms 135:17): Non-thyroid hormone receptor beta (non-TRbeta)
resistance to thyroid hormone. Thyroid. 2008; 18 (1): 3−5.
18. Weiss RE, Hayashi Y, Nagaya T, et al. Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone not linked to
defects in the thyroid hormone receptors α or β genes may be due to a defective co-factor. J Clin Endocrinol
Metab. 1996; 81 (12): 4196–203.
19. Reutrakul S, Sadow PM, Pannain S, et al. Search for abnormalities of nuclear corepressors, coactivators and
a coregulator in families with resistance to thyroid hormone without thyroid hormone receptor β or α genes
mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (10): 3609–17.
20. Koenig RJ. Thyroid hormone receptor coactivators and corepressors. Thyroid. 1998; 8 (8): 703−13.
21. Mamanasiri S, Yesil S, Dumitrescu AM, et al. Mosaicism of a thyroid hormone receptor (TR) beta gene
mutation in resistance to thyroid hormone (RTH). J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (9): 3471–7.
22. Weiss RE, Xu J, Ning G, et al. Mice deficient in the steroid receptor co-activator 1 (SRC-1) are resistant to
thyroid hormone. EMBO J. 1999; 18 (7): 1900−4.
23. Dumitrescu AM, Korwutthikulransri M, Retetoff S. Impaired sensitivity to thyroid hormone: Defects of transport,
metabolism, and action. In: Braverman LE, Cooper DS, Kopp P, eds. The Thyroid. Philadelphia: Wolters Kluwer;
2021. p. 868−881.
519Med Razgl. 2023; 62 (4):
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 519
24. Nyström E, Berg GEB, Jansson SKG, et al. Anatomy and physiology. Nyström E, Berg GEB, Jansson SKG, et al.
Thyroid disease in adults. Berlin: Springer-Verlag; 2011. p. 5-25.
25. Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev. 2001; 81 (3): 1097–42.
26. Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2012; 122 (9): 3035−43.
27. Illouz F, Briet C, Mirebeau-Prunier D, et al. Cardiac complications of thyroid hormone resistance syndromes.
Endocrinol (Paris). 2021; 82 (3−4): 167−9.
28. Toumba M, Neocleous V, Fanis P, et al. Phenotype variability and different genotype of four patients with
thyroid hormone resistance syndrome due to variants in the THRB gene. Hippokratia. 2019; 23 (3): 135−9.
29. Groeneweg S, Peeters RP, Visser TJ, et al. Therapeutic applications of thyroid hormone analogues in resistance
to thyroid hormone (RTH) syndromes. Mol Cell Endocrinol. 2017; 15: 458: 82−90.
30. Wu SY, Cohen RN, Simsek E, et al. A novel thyroid hormone receptor-beta mutation that fails to bind nuclear
receptor corepressor in a patient as an apparent cause of severe, predominantly pituitary resistance to
thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (5): 1887−95.
31. Machado DS, Sabet A, Santiago LA, et al. A thyroid hormone receptor mutation that dissociates thyroid
hormone regulation of gene expression in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (23): 9441−6.
32. Meier CA, Dickstein BM, Ashizawa K, et al. Variable transcriptional activity and ligand binding of mutant beta
1 3,5,3'-triiodothyronine receptors from four families with generalized resistance to thyroid hormone. Mol
Endocrinol. 1992; 6 (2): 248−58.
33. Hayashi Y, Weiss RE, Sarne DH, et al. Do clinical manifestations of resistance to thyroid hormone correlate
with the functional alteration of the corresponding mutant thyroid hormone-beta receptors? J Clin Endocrinol
Metab. 1995; 80 (11): 3246−56.
34. Pohlenz J, Wirth S, Winterpacht A, et al. Phenotypic variability in patients with generalised resistance to
thyroid hormone. J Med Genet. 1995; 32 (5): 393−5.
35. Ferrara AM, Onigata K, Ercan O, et al. Homozygous thyroid hormone receptor β-gene mutations in resistance
to thyroid hormone: Three new cases and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (4): 1328−36.
36. Campi I, Covelli D, Moran C, et al. The Differential diagnosis of discrepant thyroid function tests: Insistent pit-
falls and updated flow-chart based on a long-standing experience. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 432.
37. Després N, Grant AM. Antibody interference in thyroid assays: A potential for clinical misinformation. Clin
Chem. 1998; 44 (3): 440−54.
38. Taylor TJ, Donlon SS, Bale AE, et al. Treatment of a thyrotropinoma with octreotide-LAR in a patient with
multiple endocrine neoplasia-1. Thyroid. 2000; 10 (11): 1001–7.
39. Beck-Peccoz P, Lania A, Beckers A, et al. 2013 European Thyroid Association guidelines for the diagnosis and
treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumors. Eur Thyroid J. 2013; 2 (2): 76–82.
40. Safer JD, Colan SD, Fraser LM, et al. A pituitary tumor in a patient with thyroid hormone resistance: A diagnostic
dilemma. Thyroid 2001; 11 (3): 281–91.
41. Boguszewski CL, de Castro Musolino NR, Kasuki L. Management of pituitary incidentaloma. Best Pract Res
Clin Endocrinol Metab. 2019; 33 (2): 101268.
42. Constantinescu SM, Maiter D. Pituitary incidentaloma. Presse Med. 2021; 50 (4): 104081.
43. Khoo S, Lyons G, Solomon A, et al. Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia confounding management
of coexistent autoimmune thyroid disease. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2020; 2020: 19–0161.
44. Anselmo J, Refetoff S. Regression of a large goiter in a patient with resistance to thyroid hormone by every
other day treatment with triiodothyronine. Thyroid. 2004; 14 (1): 71−4.
45. Ünlütürk U, Sriphrapradang C, Erdoğan MF, et al. Management of differentiated thyroid cancer in the presence
of resistance to thyroid hormone and TSH-secreting adenomas: A report of four cases and review of the
literature. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (6): 2210−7.
46. Moghe R, Exley S, Kabadi UM. Selective pituitary resistance to thyroid hormone: Clinical hyperthyroidism with
high TSH on levothyroxine administration in I-131 ablated »Graves disease«. Open J Endocr Metab Dis. 2022;
12: 177−83.
47. Beck-Peccoz P, Piscitelli G, Cattaneo MG, et al. Successful treatment of hyperthyroidism due to nonneoplastic
pituitary TSH hypersecretion with 3,5,3′-triiodothyroacetic acid (TRIAC). J Endocrinol Invest. 1983; 6 (3): 217–23.
48. Radetti G, Persani L, Molinaro G, et al. Clinical and hormonal outcome after two years of triiodothyroacetic
acid treatment in a child with thyroid hormone resistance. Thyroid. 1997; 7 (5): 775–8.
520 Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček Odpornost na ščitnične hormone β
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 520
49. Takeda T, Suzuki S, Liu R-T, et al. Triiodothyroacetic acid has unique potential for therapy of resistance to
thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 (7): 2033–40.
50. Anzai R, Adachi M, Sho N, et al. Long-term 3,5,3'-triiodothyroacetic acid therapy in a child with hyperthyroidism
caused by thyroid hormone resistance: Pharmacological study and therapeutic recommendations. Thyroid.
2012; 22 (10): 1069−75.
51. Moran C, Habeb AM, Kahaly GJ, et al. Homozygous resistance to thyroid hormone β: Can combined antithyroid
drug and triiodothyroacetic acid treatment prevent cardiac failure? J Endocr Soc. 2017; 1 (9): 1203−12. 
Prispelo 23. 4. 2023
521Med Razgl. 2023; 62 (4):
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 521