Zdrav Vestn 2008; 77: 219–23
219
Pregledni prispevek/Review article
TUMORSKA HIPOGLIKEMIJA – PREMALO PREPOZNANO
NUJNO STANJE
TUMOR HYPOGLYCEMIA – UNDER-RECOGNIZED MEDICAL EMERGENCY
Patricija Ećimović,1 Nada Rotovnik-Kozjek,1 Andrej Janež2
1 Anesteziološki oddelek, Onkološki inštitut, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2 Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Univerzitetni klinični center
Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Izvleček
Izhodišča
Zaključki
Tumorska hipoglikemija je redka in zato pogosto spregledana oblika hipoglikemije, ki se na novo pojavi pri bolnikih z rakom. Se ponavlja in je odporna na simptomatsko zdravljenje. Povzročajo jo nevroendokrini tumorji, kot je inzulinom, tumorsko izločanje inzulinu podobne beljakovine (Insuline-like growth factor 2, IGF-2), jetrne metastaze, kaheksija ali pridružene endokrine motnje.
Za uspešno usmerjeno zdravljenje je ključno prepoznavanje vzroka tumorske hipoglike-mije, sicer se hipoglikemične epizode ponavljajo in resno ogrožajo bolnikovo življenje. Predstaviti želimo pregled literature o prepoznavanju in zdravljenju tumorske hipoglike-mije.
Ključne besede    tumorska hipoglikemija; IGF-2; kaheksija; jetrne metastaze
Abstract
Background
Conclusions
Key words
Tumor hypoglycemia is a rare and easily misdiagnosed non-diabetic hypoglycemia that newly arises in a cancer patient. It’s resistant to symptomatic treatment so it is important to investigate for its causes to treat it successfully. Tumor hypoglycemia can be caused by insulinoma, by tumor secretion of insulin-like substances (Insuline-like growth factor 2, IGF-2), liver metastases, cachexia or paraneoplastic endocrine abnormalities.
We are presenting a review of current literature on tumor hypoglycemia that highlights the importance of investigating causative mechanisms in order to control it.
tumor hypoglycemia; IGF-2; cachexia; liver metastases
Uvod
Glukoza je glavni vir energije za delovanje centralnega živčnega sistema. Možganske celice nimajo sposobnosti tvorbe glukoze in so brez zalog glikogena, zato je za stalno preskrbo z glukozo potreben kompleksen homeostatski mehanizem, ki sestoji iz avtonomnega živčevja in hormonov. Le-ti s skupnim delovanjem na encime glikogenolize in glukoneogene-
ze pospešujejo tvorbo glukoze v jetrih, hkrati pa zavirajo njeno porabo v perifernih tkivih. Normalno koncentracijo glukoze v serumu zagotavljajo: primerne zaloge endogenih substratov za tvorbo glukoze (gli-kogen, aminokisline, glicerol), brezhibne metabolne poti in encimsko delovanje ter hormoni, ki sodelujejo pri mobilizaciji, tvorbi in porabi presnovnih produktov. Motnja na katerem koli od naštetih področij
lahko privede do hipoglikemije.1
Avtorica za dopisovanje / Corresponding author:
Asist. dr. Patricija Ećimović, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, e-mail: pecimovic@onko-i.si
220
Zdrav Vestn 2008; 77
Hipoglikemija je po definiciji znižanje koncentracije glukoze v krvi pod 2,8 mmol/l v katerem koli obdobju. Prepoznamo jo z Whipplovo triado:
1.  koncentracija glukoze v krvi je nižja od 2,8 mmol/l;
2.  prisotni so klinični znaki hipoglikemije;
3.  stanje se izboljša, ko bolnik zaužije ogljikove hidrate.
Klinični znaki hipoglikemije so diagnostično pomembnejši od same koncentracije glukoze v krvi, ker obstajajo med posamezniki precejšnje razlike glede koncentracije glukoze, pri kateri pride do hipoglike-mije. V splošnem se klinični znaki pojavijo, ko koncentracija glukoze akutno pade pod 2,8 mmol/l, obrambni mehanizmi pa začnejo delovati že prej. Pri vrednostih 4,6 mmol/l se preneha izločati inzulin, pri vrednosti 3,8 mmol/l se začnejo izločati glukagon, adrenalin in rastni hormon, pri 3,2 mmol/l pa se začne pospešeno izločati še kortizol. Hipoglikemič-na koma se pojavi, ko koncentracija glukoze pade na 1,0 mmol/l in se lahko, odvisno od hitrosti padanja koncentracije glukoze in trajanja hipoglikemije, konča tudi s smrtjo.2
Klinični znaki hipoglikemije zrcalijo aktiviranje adre-nergičnega sistema, ki jim sledijo simptomi nevrogli-kopenije.
– Adrenergični simptomi so posledica obrambe pred hipoglikemijo in se kažejo kot znaki povečanega izločanja in delovanja adrenalina in s tem simpatičnega živčevja. Kažejo se kot lakota, potenje, tahikardija, bledica, razširjene zenice, strah, razdražlji-vost, drhtenje ... – Nevroglikopenični simptomi so posledica pomanjkanja glukoze in se kažejo kot znaki motenega delovanja centralnega živčnega sistema. Sprva so ti znaki blagi, npr. glavobol, zmedenost, motnje koncentracije, nato pa preidejo v težje motnje, kot so motnje motorike, izguba vida in zavesti. Obe skupini kliničnih znakov sta povratni, le pri hudi hipoglikemiji lahko pride do nepovratnih nevroloških
okvar.3, 4
Tumorska hipoglikemija
Tumorska hipoglikemija je stanje, ki se na novo pojavi pri bolnikih z rakom. Navadno se ponavlja in je odporna na simptomatsko zdravljenje, zato lahko resno ogroža bolnikovo življenje. Za uspešno ozdravitev ali preprečevanje hipoglikemičnih epizod je zato nujno ugotoviti vzroke za nastanek tumorske hipoglikemi-je in nato usmerjeno vzročno zdraviti. Vzroki za nastanek tumorske hipoglikemije so lahko različni, lahko je prisotnih tudi več hkrati, kar lahko zaplete diagnostično obdelavo.
Možni vzroki za novo nastalo hipoglikemijo pri bolniku z rakom so: – inzulinom; – izločanje IGF-2; – kaheksija;
– jetrne metastaze z uničenjem jetrnega parenhima; – endokrine motnje (hipertiroidizem, sladkorna bolezen, zmanjšano delovanje nadledvičnih žlez (Addisonova bolezen), hipopituitarizem;
– z zdravili povzročena hipoglikemija (sulfonilurea,
inzulin). Inzulinom povzroča spontane hipoglikemije, ki se pojavljajo na tešče in/ali ob telesni dejavnosti.5 Zanj je značilna prisotnost endogenega hiperinzulinizma, ki se kaže z visoko koncentracijo inzulina in C-peptida. Za diagnozo endogenega hiperinzulinizma je najzanesljivejši stradalni test, ki je enostaven in varen. Po dokazu endogenega hiperinzulinizma je potrebno umestiti tumor. Od slikovnih diagnostičnih metod je danes na prvem mestu endoskopska ultrazvočna preiskava trebušne slinavke. Zdravljenje je kirurško, po odstranitvi tumorja pa koncentracija glukoze v krvi naglo zraste, zato je v prvih dneh po operaciji potrebno uravnavanje krvne glukoze z inzulinom. Neinva-zivno zdravljenje je dieta in diazoxid, rezervirano pa je za bolnike, pri katerih operacija ni mogoča. Hipoglikemija je znan pojav tudi pri bolnikih z nein-zulinomskimi tumorji, najpogosteje mezenhimskimi tumorji in s hepatocelularnim karcinomom.6, 7 Ti tumorji lahko izločajo inzulinu podobno beljakovino (Insuline-like growth factor 2, IGF-2), hipoglikemija pa je odvisna tudi od velikosti tumorja in pojava jetrnih metastaz. IGF-2 deluje na vsaj dva načina, poveča prevzem glukoze v perifernih tkivih in zavira izločanje rastnega hormona, kar oboje vodi v hipoglikemi-jo.7, 8 Pri teh bolnikih v času hipoglikemije v serumu izmerimo povečano koncentracijo IGF-2 ter znižane vrednosti sicer normalno prisotnih inzulina, C-pepti-da in IGF-1, pogosto pa je znižana tudi koncentracija rastnega hormona. Diferencialnodiagnostično pa nam je lahko v pomoč tudi glukagonski test.9, 10 Če nimamo možnosti določiti IGF-2, lahko o povečani koncentraciji in o vzroku hipoglikemije le sklepamo iz kombinacije nizkih koncentracij inzulina, C-pepti-da in proinzulina.
Kaheksija je patofiziološko stanje, ki se razvije kot posledica sistemskega vnetnega odziva organizma na raka in zdravljenje raka. Klinično jo lahko opredelimo kot nehoteno izgubo telesne mase, ki gre predvsem na račun izgube mišične mase.11 Zmanjševanje mišične mase je posledica delovanja vnetnih mediatorjev, IGF-1 in aktiviranje simpatičnega sistema, ki povzročijo razgradnjo mišic in zmanjšano sintezo proteinov oziroma povečajo katabolizem. Presnovne spremembe zaradi sistemskega vnetnega odziva organizma so prisotne že veliko pred klinično izraženo kaheksijo. Kaheksija pri bolnikih z rakom lahko povzroča hipo-glikemijo, vendar je ta običajno blaga in jo je lahko nadzirati.12, 13 Opisane pa so bile tudi hujše in na zdravljenje odporne hipoglikemične epizode,14, 15 ki so povezane z izčrpanimi zalogami glikogena in maščob v telesu. Ti bolniki so zelo občutljivi že na kratkotrajni post, biopsija jeter lahko pokaže pomanjkanje gliko-gena v hepatocitih, koncentracija ketonov pa je kljub pomanjkanju glukoze nizka. To lahko pripišemo spremembam v nevroendokrinem sistemu, ki so del sindroma kaheksije. Gre za povečano izločanje stresnih hormonov, kortizola, inzulina zaradi pojava odpornosti na inzulin in rastnega hormona,16–18 povečana pa je tudi občutljivost adrenergičnih receptorjev. Te hormonske spremembe prispevajo k trdovratnosti hi-poglikemije.19, 20 Razvije se lahko pridobljena odpor-
Ećimović P, Rotovnik-Kozjek N, Janež A. Tumorska hipoglikemija – premalo prepoznano nujno stanje
221
nost perifernih tkiv na rastni hormon, hipopituitari-zem in sekundarni hipotiroidizem.
Diagnostične metode za razjasnitev vzrokov
Bolniki s spontano (nediabetično) hipoglikemijo so redki, vendar je pomembno, da jih prepoznamo in ustrezno vzročno zdravimo. Krvne preiskave za opredelitev vzroka je potrebno izvesti v času trajanja hi-poglikemije. To v nujnih primerih navadno ni možno, ker je v ospredju simptomatsko zdravljenje, lahko pa kasneje v bolnišnici izvedemo stradalni test. Ob pojavu hipoglikemije poleg krvne glukoze vzamemo kri še za koncentracijo inzulina, C-peptida, ketonov in rastnega hormona, naknadno pa še IGF-1 in IGF-2.21, 22 V pomoč nam je algoritem na Sliki 1.
– Določanje koncentracije krvne glukoze. V času izvajanja provokacijskega posta krvno glukozo določamo na 2–6 ur. Stra-dalni test je pozitiven, če v okviru 72 ur krvna glukoza pade pod 2,5 mmol/l in ima preiskovanec simptome ter znake hipoglikemije, oziroma pod 3 mmol/l, če je bila že poprej prisotna Wipplova triada. Možna je tudi psevdohipoglike-mija, ki pomeni lažno nizko koncentracijo krvne glukoze pri bolniku s sočasno levkocitozo, trombocitozo ali polici-temijo. V sklopu diagnostične obdelave sladkorne bolezni lahko glukozo določamo tudi po obroku, da bi ugotovili toleranco organizma na glukozo oziroma morebitno prisotnost post-prandialne hipoglikemi-je.1
– Določanje koncentracije inzulina in C-peptida v plazmi. Beta celice pan-kreasa izločajo proinzu-lin, ki se encimsko razgradi na aktivni inzulin in C-peptid. Razpolovna doba C-peptida je daljša, kar povzroča višjo koncentracijo v plazmi. Pri bolniku s hipoglike-mijo določamo obe molekuli v plazmi, pri čemer nam visoka koncentracija obeh hkrati pove,
da gre za čezmerno izločanje endogenega inzuli-na. Če v plazmi zaznamo samo povečano koncentracijo inzulina, gre najverjetneje za eksogeni in-zulin.1, 23
Določanje ketonov. Ketoni so alternativni vir energije, kadar organizem nima na voljo glukoze (stradanje) ali je ne more uporabiti (diabetična keto-acidoza). Pri dolgotrajni ali ponavljajoči se hipo-glikemiji bi torej pričakovali, da bo koncetracija ketonov (3-hidroksibutirat v serumu) povečana. Pri hipoglikemiji, ki jo povzroča nenormalno izločanje inzulina ali IGF-2, pa je koncentracija 3-hidroksibutirata v serumu znižana, saj inzulin ali inzulinu podobne snovi preprečujejo tvorbo ketonov. Prav tako koncentracija ketonov ni povečana pri stresnem stradanju pri bolnikih s
kaheksijo.1, 2
i		
Nizki ketoni (< 600 pmol/l)		
		
4		^
Visoki rastni hormon		Nizki rastni hormon
1		i
Nizki IGF-1 Nizki IGF-2		Nizki IGF-1 Visoki IGF-2
Tumorska hipoglikemija> zaradi izločanja IGF-2 .
Sl. 1. Algoritem diferencialne diagnoze pri ponavljajoči se, na zdravljenje odporni hipoglikemiji.
Figure 1. Algorithm for differential diagnosis of recurrent resistant hypogly-cemia.
222
Zdrav Vestn 2008; 77
– Določanje IGF-2, IGF-1 in rastnega hormona. Te preiskave opravimo ob sumu, da rezistentno hipo-glikemijo povzroča sam tumor z izločanjem inzu-linu podobnih beljakovin (IGF-2, IGF-1) ali ob sumu na endokrine motnje. Koncentracija rastnega hormona je znižana pri supresiji izločanja rastnega hormona, kar je prisotno ob hipopituitarizmu ali tumorskem izločanju IGF-2.24, 25
– Glukagonski test. Glukagonski test je uporabna metoda za določanje nekaterih vzrokov hipoglikemi-je. V določeni meri je uporaben tudi pri diferencialni diagnozi tumorske hipoglikemije.9, 10 Bolniki, ki imajo znižane zaloge glikogena v jetrih (tumor-sko preraščanje normalnega parenhima jeter), ter bolniki, pri katerih IGF-2 inhibira glikogenolizo in glukoneogenezo, ne morejo razviti normalnega odgovora na glukagon – predvsem povečanja koncentracije glukoze v plazmi. Bolniki z inzulinomom ohranijo normalen odgovor na glukagon. S tem testom lahko torej posredno dokažemo prisotnost IGF-2 pri bolnikih z ohranjenimi zalogami glikoge-na. Test se izvaja na tešče. Bolniki ga navadno dobro prenašajo, edini pogostejši stranski učinek je prehodna slabost.
– Ocena zaloge glikogena. Glikogen je pomemben substrat za uravnavanje ravni krvne glukoze.26 Bolniki, ki so kahektični, ki imajo obsežen propad jetrnega parenhima ali prirojene motnje v shranjevanju glikogena, bodo imeli izrazitejšo in na zdravljenje bolj odporno hipoglikemijo. Posredno lahko o zalogi glikogena sklepamo iz slikovnih preiskav jeter (UZ, CT), s katerimi ocenimo maso zdravega jetrnega parenhima. Neposredno lahko količino glikogena v hepatocitih izmerimo z jetrno biopsijo. Od laboratorijskih preiskav sta na voljo določanje encimov glikogen-sintaze in glikogen-fos-forilaze, ki sta vključeni pri metabolizmu glikoge-na. Na zalogo glikogena lahko sklepamo tudi s kombinacijo klinične slike in glukagonskega testa. Opredeljevanje sintetske funkcije jeter nam malo pove o zalogah glikogena v jetrih, vendar pa ob ugotavljanju okrnjene jetrne funkcije lahko pomislimo tudi na stanje zalog glikogena. Sintetsko funkcijo jeter lahko opredelimo z enostavnimi laboratorijskimi preiskavami, ki merijo raven substratov ali produktov metabolizma jeter (albumin, fibrinogen, psevdoholinesteraza, protrombin, bilirubin, holesterol) ter z jetrnimi testi. Vendar te preiskave niso občutljive niti specifične. Pomanjkljive so zlasti pri kompleksnih presnovnih motnjah v organizmu.27
– Prehransko stanje. Ocena prehranskega stanja bolnika postaja standard oskrbe v bolnišnicah28 in ima pri bolnikih z ponavljajočo se hipoglikemijo v sklopu raka tudi diagnostični pomen. Oceno tveganja prehranske ogroženosti začnemo s standardnim vprašalnikom, kot je NRS 2002.28 Vsebuje podatke o nenamerni izgubi več kot 5 % teže v zadnjih treh mesecih, BMI oziroma obseg sredine nadlahti pri bolnikih, ki jih ne moremo stehtati, podatek o vnosu hrane (kalorij) glede na energijsko potrebo organizma in podatek o morebitnih boleznih, ki povečujejo energijsko potrebo (okužba, večja operacija, kaheksija idr.). Energijske potrebe organizma
lahko ocenimo oziroma izračunamo po standardnih obrazcih. Bolezni, ki povečujejo energijske potrebe organizma, povečujejo katabolizem v telesu in s tem razgradnjo in izgubo beljakovin, kar vodi v proteinsko energetsko podhranjenost (PEM). Pri teh bolnikih moramo izračunati še dušikovo bilanco, ki nam pove, kako velika je izguba beljakovin.29 Pri bolnikih s prisotnim tveganjem za prehransko ogroženost je med zdravljenjem potrebno načrtovati prehransko podporo. Če ima tak bolnik hipo-glikemijo, lahko pričakujemo, da bo ta odpornejša na klasično zdravljenje.
Vzročno in simptomatsko zdravljenje
Radikalna kirurška odstranitev hormonsko aktivnega tumorja je najučinkovitejša metoda za prekinitev hipoglikemičnih epizod. Če to ni mogoče, se priporoča tudi paliativna neradikalna operacija za zmanjšanje mase tumorja oz. citoredukcijske metode z em-bolizacijo tumorskega žilja ali perkutanim vbrizgavanjem etanola ali kemoterapevtika v tumor.30, 31 Če dokončno kirurško ali onkološko zdravljenje tu-morske hipoglikemije ni možno, jo zdravimo simpto-matsko, vendar pa je pristop bolj kompleksen kot pri navadni hipoglikemični epizodi v sklopu sladkorne bolezni. Osnovni način preprečevanja hipoglikemič-nih epizod je povečan in čimbolj enakomeren vnos glukoze. To lahko dosežemo najprej s pogostimi, manjšimi obroki živil z nizkim glikemičnim indeksom, ki jim dodamo vmesne prigrizke z visokim glikemič-nim indeksom. Jedilnik mora biti individualno sestavljen, pri tem je potrebno upoštevati bolnikovo energijsko bilanco in tudi njegove želje. Problem se pojavi, če bolnik hrane ne more zaužiti v dovolj veliki količini, kar je pri bolnikih z rakom in kaheksijo pogosto. Zato je primerna uporaba energetsko gostih obrokov, pomagamo si lahko tudi z prehranskimi dodatki, kot so enteralni pripravki. Zaradi manjšega števila obrokov v času počitka še vedno obstaja nevarnost pojava hipoglikemije v zgodnjih jutranjih urah. Temu se lahko izognemo z nočnim obrokom (zelo primeren je enteralni pripravek) ali pa z infuzijo glukoze oziroma z dohranjevanjem po nazogastrični sondi, vendar s tem bistveno omejimo bolnika in zmanjšamo kakovost njegovega življenja. V primeru, da je eden izmed vzrokov za tumorsko hi-poglikemijo kaheksija, je zelo pomembno, da bolnik prejme zadostno število kalorij v obliki pogostih obrokov. Tak bolnik se mora aktivno izogibati stradanju, bodisi namernemu stradanju kot alternativni obliki »zdravljenja« raka ali pa stradanju zaradi pomanjkanja teka. S stradanjem se poglabljajo presnovne spremembe zaradi kaheksije in pospeši njen razvoj. Zelo ugoden terapevtski učinek pri bolnikih s kaheksijo ima telesna vadba, s katero zadržimo propadanje puste (mišične) telesne mase. Eksperimentalno zdravljenje ka-heksije pa vključuje še anabolike (kortikosteroidi, rastni hormon, testosteron), sredstva za povečevanje teka
in inhibitorje citokinov.32
Zdravljenje odporne hipoglikemije z zdravili je lahko uspešno le, če poznamo vzrok hipoglikemičnih epi-
Ećimović P, Rotovnik-Kozjek N, Janež A. Tumorska hipoglikemija – premalo prepoznano nujno stanje
223
zod. Pri tumorski hipoglikemiji so zaradi izločanja IGF-2 najučinkovitejši kortikosteroidi.33 Kortikostero-idi znižujejo izločanje IGF-2 in posredno normalizirajo izločanje in delovanje rastnega hormona. Lahko se uporabljajo tudi v kombinaciji z eksogenim rastnim hormonom.33, 34 Dolgoročno zdravljenje samo z rastnim hormonom ni primerno, ker se izločanje IGF-2 lahko celo poveča. Glukagon v infuziji se lahko uporablja za zdravljenje odporne tumorske hipoglikemi-je pri bolnikih, ki so se dobro odzvali na glukagonski test in imajo ohranjene glikogenske zaloge v telesu.10 Na ta način običajno premostimo čas do specifičnega onkološkega zdravljenja s kemoterapijo ali operacijo. Kadar je vzrok za tumorsko hipoglikemijo inzu-linom, lahko hipoglikemijo nadziramo z diazoksidom. Gre za blokator kalcijevih kanalov, ki med drugim zavira izločanje inzulina iz beta celic trebušne slinav-ke.35
Zaključki
Hipoglikemijo je v vsakdanji zdravniški praksi sorazmerno lahko prepoznati in zdraviti. Problematična postane takrat, kadar nastane zaradi več vzrokov in je odporna na simptomatsko zdravljenje s povečanim vnosom glukoze. V takih primerih lahko nastopi nepopravljiva nevrološka okvara ali celo smrt. Tumor-ska hipoglikemija, ki se pojavi na novo pri bolnikih z rakom, je tipičen primer hipoglikemije, ki za uspešno zdravljenje zahteva kompleksnejšo diagnostično obdelavo in čim natančnejšo opredelitev vzrokov nastanka. Zdravljenje tumorske hipoglikemije je enostavno samo v primeru, ko je možna kirurška odstranitev tumorja ali specifično onkološko zdravljenje. Sicer je potrebno pristopiti k bolniku individualno in vključiti tako zadosten vnos glukoze kot tudi medikament-no podporno zdravljenje.
Literatura
1.  Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia. Diabetes Care 2003; 26:1902–12.
2.  Cryer PE. Hypoglycemia, functional brain failure and brain death. J Clin Invest 2007; 4: 868–70.
3.  Dagogo-Jack S. Hypoglycaemia in type 1 diabetes mellitus: pathophysiology and prevention. Treat Endocrinol 2004; 91: 91–103.
4.  Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component syndromes in diabetes. Diabetes 2005; 12: 3592–601.
5.  Grant CS. Insulinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 783–98.
6.  Daughaday WH, Emanuele MA, Brooks MH, Barbato AL, Kapa-dia M, Rotwein P. Synthesis and secretion of insulin-like growth factor II by a leiomyosarcoma with associated hypoglycemia. N Engl J Med 1988; 319: 1434–40.
7.  Fukuda I, Hizuka N, Ishikawa Y, Yasumoto K, Murakami Y, Sata A, et al. Clinical features of insulin-like growth factor-II producing non-islet-cell tumor hypoglycemia. Growth Horm IGF Res 2006; 16: 211–6.
8.  Wolfsdorf JI, Sadeghi-Nejad A, Senior B. Hypoketonemia and age-related fasting hypoglycemia in growth hormone deficiency. Metabolism 1983; 32: 457–62.
9.  Pun KK, Young RT, Wang C, Tam CF, Ho PW. The use of gluca-gon challenge test in the diagnostic evaluation of hypoglycemia due to hepatoma and insulinoma. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 546–50.
Prispelo 2007-03-21,
10.  Oliviera-Hoff A, Vassiliopoulou-Sellin R. The role of glucagon administration in the diagnosis and treatment of patients with tumor hypoglycemia. Cancer 1998; 82: 1585–92.
11.  Morley JE, Thomas DR, Wilson MG. Cachexia: pathophysiology and clinical relevance. Am J Clin Nutr 2006; 83: 735–43.
12.  McFadzean AJS, Yeung RTT. Further observations on hypogly-cemia in hepatocelular carcinoma. Am J Med 1969; 47: 220–35.
13.  Hadden DR, Belf MD. Glucose, free fatty acid, and insulin interrelations in kwasiorkor and marasmus. Lancet 1967; 1: 589–92.
14.  Kurian J, Kaul V. Profound postoperative hypoglycemia in a malnourished patient. Can J Anaesth 2001; 48: 881–3.
15.  Ratcliffe PJ, Bevan JS. Severe hypoglycemia and sudden death in anorexia nervosa. Psychol Med 1985; 15: 679–81.
16.  Schaur RJ, Fellier H, Gleispach H, Fink E, Kronberger L. Tumor host relations I. Increased plasma cortisol in tumor-bearing humans compared with patients with benign surgical diseases. J Cancer Res Clin Oncol 1979; 93: 281–5.
17.  Burt ME, Aoki TT, Gorschboth CM, Brennan MF. Peripheral tissue metabolism in cancer-bearing man. Ann Surg 1983; 198: 685–91.
18.  Bessey PQ, Watters JM, Aoki TT, Wilmore DW. Combined hormonal infusion simulates the metabolic response to injury. Ann Surg 1984; 200: 264–81.
19.  Ross RJM, Chew SL. Aquired growth hormone resistance. Eur J Endocrinol 1995; 132: 655–60.
20.  Shuto Y, Nakano T, Sanno N, Domoto H, Sugihara H, Wakaba-yashi I. Reduced growth hormone receptor messenger ribonu-cleic acid in an aged man with chronic malnutrition and growth hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2320–3.
21.  Gama R, Teale JD, Marks V. Clinical and laboratory investigation of adult spontaneous hypoglycemia. J Clin Pathol 2003; 56: 641–6.
22.  Marks V, Teale JD. Hypoglycemic disorders. Clin Lab Med 2001; 21: 79–97.
23.  Starr JI, Rubenstain AH. Metabolism of endogenous proinsulin and insulin in man. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38: 305–7.
24.  Frystyk J, Skjaerbaek C, Zapf J, Orskov H. Increased levels of circulating free insulin-like growth factors in patients with non-islet cell tumour hypoglycaemia. Diabetologia 1998; 41: 589–94.
25.  Baxter RC. The role of insulin-like growth factors and their binding proteins in tumour hypoglycemia. Horm Res 1996; 46: 195–201.
26.  Butler PC, Rizza RA. Regulation of carbohydrate metabolism and response to hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1989; 18: 1–25.
27.  Garello E, Battista S, Bar F, Niro GA, Cappello N, Rizzetto M, et al. Evaluation of hepatic function in liver cirrhosis. Dig Dis Sci 1999; 44: 782–8.
28.  Kondrup J, Allison SP, Elia M, Vellas B, Plauth M, Educational and Clinical Practice Committee, ESPEN. ESPEN guidelines for nutrition screening 2002. Clin Nutr 2003; 22: 415–21.
29.  Kompan L, Rotovnik-Kozjek N. Slovenska priporočila za prehrano kritično bolnih odraslih bolnikov. Ljubljana: Slovensko združenje za klinično prehrano; 2006.
30.  Saigal S, Nandeesh HP, Malhotra V, Sarin SK. A case of hepato-cellular carcinoma associated with troublesome hypoglycemia: management by cytoreduction using percutaneous ethanol injection. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1380–1.
31.  Hunter SJ, Daughaday WH, Callender ME, McKnight JA, McIlrath EM, Teale JD, et al. A case of hepatoma associated with hypoglycemia and over production of IGF-II (E-21): beneficial effects of treatment with growth hormone and intrahepatic adriamycin. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 397–401.
32.  Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med 2000; 133: 622–34.
33.  Teale JD, Wark G. The effectiveness of different treatment options for non-islet cell tumour hypoglycaemia. Clin Endocri-nol (Oxf) 2004; 60: 457–60.
34.  Narendran P, Younger T, Au-Yeung A, Bingley PJ. IGF-secreting tumour treated with a combination of growth hormone and glucocorticoids. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64: 596–7.
35.  Siraj ES, Samuel G, Saber S, Samuel S, Hamrahian AH, Reddy SS. Metastatic malignant insulinoma in a patient with type 2 diabetes mellitus: case presentation and literature review. Endocr Pract 2006; 12: 411–6.
sprejeto 2007-12-28