Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 83 Uvod Zelo pomembno področje dela ginekologov je odkrivanje in diagnosticiranje sprememb na MV: naj gre za benigne spremembe (kot so vnetja, malformacije in podobno), premaligne ali maligne spremembe. Cilj je odkriti spremembe, ki vodijo v nastanek raka na materničnem vratu (RMV), pre- den le-ta nastane. Pomembna opravila, ki jih v ta namen izvajamo, so odvzemi preventivnih prese- jalnih brisov materničnega vratu PAP pri zdravih ženskah, kurativni odvzemi brisov PAP pri ženskah s predhodnim patološkim izvidom PAP brisa ali sumom na patologijo, jemanje triažnih brisov na visokorizične tipe HPV (VR-HPV), kolposkopiranje, biopsiranje sumljivih sprememb za histološko pre- iskavo in terapevtski posegi (LLETZ, konizacija, la- serska destrukcija sprememb in podobno) ( 1, 2). Zaradi nove preiskave – triažnega testa na VR-HPV, se srečujemo z novo kategorijo naših pacientk: HPV pozitivne pacientke. Zaradi razumevanja, da je okužba z VR-HPV nujna za razvoj patoloških sprememb in raka materničnega vratu, so le-te sti- gmatizirane in po pravilu zelo prestrašene (3, 4). Številne informacije o njihovem stanju, ki jih dobe iz medmrežja ali od drugih zdravstvenih delavcev, so različne in pogosto tudi nasprotujoče. Lahko si predstavljamo stres pacientk, ki imajo normalen bris PAP in pozitiven triažni HPV bris, saj imajo ob- čutek, da je le vprašanje časa, kdaj bodo zbolele za rakom. Izzivi kolposkopije v dobi HPV Marko Mlinarič Ginekološka ambulanta Zagorje, Cesta zmage 1, Zagorje ob Savi Povzetek Kolposkopija je pomembna diagnostična metoda, ki jo ginekologi uporabljamo pri svojem delu. Kljub temu, da je najbolj znana kot preiskovalna metoda pri diagnosticiranju in razločevanju spre- memb na materničnem vratu (MV), ima pomembno vlogo tudi pri diagnosticiranju sprememb v vagini in na vulvi. Ne glede na uvajanje novih preiskovalnih metod za odkrivanje predrakavih in rakavih sprememb na materničnem vratu, je njeno pomembno mesto v diagnostičnem procesu ne- sporno. Kot vsaka druga diagnostična metoda, tudi kolposkopija zahteva ustrezno opremo, znanje in čas ter kritično vrednotenje dobljenih rezultatov. V dobi testiranj pacientk s spremembami na materničnem vratu na prisotnost visokorizičnih tipov HPV se je spremenilo tako število opravljenih kolposkopij, kot tudi pričakovanja preiskave. Ključne besede: kolposkopija, predrakave spremembe na materničnem vratu, rak materničnega vratu, HPV Zato je nujno dobro načrtovanje postopkov za vsa- ko pacientko posebej. Z njimi mora biti seznanjena in motivirana. Le motivirana pacientka se bo držala časovnih okvirov in predvidenih preiskav. Številne preiskave in njihovi izvidi znajo njen (in naš) stres zmanjšati ali pa še dodatno povečati. Navkljub dobrem načrtovanju in sodelovanju pacientke se zaradi menstrualnih ciklov, morebitnih drugih bo- lezni ali obveznosti pacientke zgodi, da preiskavo izvedemo kasneje, kot bi jo morali. Preventivni program zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu in rezultati Zaradi velikega števila zbolelih pacientk za rakom materničnega vratu je bil leta 1996 v Sloveniji odo- bren program Zgodnjega Odkrivanja predRAkavih sprememb - ZORA, ki se je leta 1998 začel pilotno izvajati v ljubljanski regiji, leta 2003 pa na področju vse Slovenije. S tem se je končalo obdobje pasivne- ga presejanja in se pričelo aktivno in sistematično vabljenje vseh žensk, starih med 20 in 64 let ( 1). Groba incidenčna stopnja RMV je bila leta 1962– 32,1, 1998–20,4, 2001–19,7, 2003–20,7, 2010–13,7 (5). Prikazano na drug način, za rakom maternične- ga vratu je leta 2003 zbolelo 211 žensk, leta 2012 pa 117 (Slika 1). Leta 2010 je zaradi raka maternič- nega vratu umrlo 43 žensk (1, 5, 6). Aktivno vabljenje žensk v okviru državnega progra- ma ZORA je v kombinaciji z dobrim in angažiranim Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 84 delom ginekoloških timov, citologov in patologov, privedlo do bistvenega znižanja incidence RMV. Triažni test na VR-HPV se v Sloveniji uporablja od leta 1998 (7), leta 2006 je bil vključen v Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spre- membami na materničnem vratu ( 8), od leta 2010 pa je triažni test hc2 plačan iz zdravstvenega zava- rovanja (9). Indikacije za kolposkopijo po Smernicah glede na HPV izvid (8) 1. Izvid BMV je APC-N, po šestih mesecih opravi- mo BMV in testiranje na HPV: • Negativen BMV in pozitiven HPV: kontrola HPV po enem letu, če je HPV še vedno po- zitiven, sledi kolposkopija. • BMV je APC-N in HPV pozitiven: opravimo kolposkopijo in morebitno biopsijo. • Ob negativni kolposkopiji in morebitni biopsiji HPV ponovimo čez eno leto. V pri- meru pozitivnega HPV kolposkopijo pono- vimo. • BMV slabši kot APC-N: opravimo kolposko- pijo ne glede na izvid HPV. 2. Izvid BMV: PIL nizke stopnje (PIL-NS, BD) pri ženskah, starejših od 35 let. Po šestih mesecih opravimo BMV in testiranje na HPV. • BMV negativen ali APC-N, HPV pozitiven: kontrola HPV po enem letu in v primeru pozitivnega HPV opravimo kolposkopijo in morebitno biopsijo. • Pri BMV PIL-NS (BD) ali več, ne glede na iz- vid HPV, opravimo kolposkopijo in morebi- tno biopsijo. • Ob negativni kolposkopiji in morebitni biopsiji, HPV ponovimo čez eno leto. V pri- meru pozitivnega HPV kolposkopijo pono- vimo. 3. Histološki izvid CIN1: HPV odvzamemo čez eno leto. • HPV pozitiven, opravimo kolposkopijo in biopsijo, nadaljnji ukrepi glede na histolo- ški izvid. • HPV negativen, ponovimo HPV po enem letu in v primeru pozitivnega izvida opra- vimo kolposkopijo in morebitno biopsijo. 4. Histološki izvid CIN 2,3 • Kolposkopija in v primeru zadovoljive kol- poskopije lahko naredimo ekscizijo ali v posebnih primerih destrukcijo. CIN 2 lahko spremljamo do dve leti brez LLETZ. 5. Bris – nenormalne žlezne spremembe: AŽC-N, AŽC-VN, AIS • Kolposkopija in abrazija CK negativna, sle- di revizija BMV – v primeru skladanja od- vzamemo HPV in v primeru pozitivnega izvida kolposkopija v referenčnem centru. 6. Sledenje po laserski terapiji, krioterapiji, LLETZ, narejenih zaradi sprememb CIN: (negativni ro- bovi pri CIN 2, 3 ali negativni/pozitivni robovi CIN 1 ali stanje robov ni znano) • Kolposkopijo naredimo, če kontrolni BMV po šestih mesecih ni normalen. • Eno leto od posega – patološki BMV ali po- zitiven HPV: kolposkopija. • Dve leti od posega – patološki BMV ali po- zitiven HPV: kolposkopija. • Pri pozitivnih robovih pri posegu po šestih mesecih BMV APC-N ali PIL-NS (BD) naredi- mo kolposkopijo. Zanesljivost kolposkopije V letih 1980, ko so v kolposkopskih ambulantah pregledovali predvsem, kar se velikosti tiče, večje spremembe CIN 3+, naj bi bila zanesljivost kolpo- skopije 90 %. Zadnji pregledni članki pa govorijo o 50–60 % zanesljivosti, saj kolposkopiramo, ko so spremembe navadno še zelo majhne (10). Kolpo- skopije in kolposkopsko vodene biopsije so ugoto- vile CIN 2+ spremembe v dveh tretjinah primerov. Zanesljivost je bila večja, če sta bili narejeni dve bi- opsiji ali več in ne le ena (11). Moramo se zavedati, da je kolposkopska slika od- visna tudi od debeline sprememb. Raziskava, ki so jo naredili leta 2008 v MD Anderson Cancer center v Hustonu, je pokazala, da je specifi čnost kolpo- skopije nizka tudi v kliniki, kjer je 29% žensk imelo spremembe tipa CIN 2, CIN 3 ali RMV. Senzitivnost za spremembe CIN 2 in CIN 3 je bila 31,3 % pri de- belini epitelija do 139 µm in 94,4 % pri debelini več kot 441µm (12). Pri pacientkah s patološkim BMV in negativno kol- poskopijo ter biopsijo je potrebno imeti v mislih, da je verjetno smiselno kolposkopijo ponoviti po določenem času kljub morebitnemu negativnemu brisu na visokorizične tipe HPV (13, 14). Slika 1. Incidenca raka materničnega vratu v Slove- niji od 1961 do 2010 z mejniki ZORA (22). Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 85 Samo preiskavo je potrebno izvesti z ustrezno opremo, ob upoštevanju določenih postopkov in ji nameniti ustrezno količino časa (15). Rezultate kol- poskopije je smiselno evidentirati v obliki skice, še boljša pa je fotodokumentacija. Pričakovanja pred kolposkopijo Pred pričetkom preiskave ima vsak preiskovalec določena pričakovanja, ki so odvisna od poznava- nja poteka bolezni in izvidov, ki jih že imamo. Tako je zanesljivost kolposkopije večja, če kolposkopist pozna izvide PAP ali HPV testa (16). Pozitiven izvid PAP nam sporoča, da so spremembe prisotne in jih je le potrebno najti. Negativen izvid nas lahko za- pelje, da prisotne patološke spremembe ocenimo kot normalne. Enako velja za pozitiven ali negati- ven izvid triažnega testa HPV. Ker so možni tako lažno negativni kot tudi lažno pozitivni izvidi, se je potrebno preiskave lotiti neobremenjeno. Prisotne spremembe ocenimo in naredimo morebitne bi- opsije. Posvetovanje z bolj izkušenim kolegom ne predstavlja neuspeha. Če imamo kolposkopijo fo- todokumentirano, jo lahko posredujemo kolegom ali predstavimo na klinično patološki konferenci in pridobimo dodatno mnenje, brez da bi morali poši- ljati pacientko na preiskavo drugam (17). Značilnost kolposkopije v času HPV-testiranj Pred uvedbo testiranja na VR-HPV so bile indikacije za kolposkopijo: • patološki BMV, • makroskopsko sumljiva lezija na MV, • sumljiv anamnestičen podatek (kontaktna kr- vavitev, sumljivi izcedki) in podobno. Od uvedbe testiranj na HPV se je pojavila nova in- dikacija, kolposkopija ob pozitivnem testu na VR- HPV. BMV je ob tem lahko patološki ali pa tudi ne. Spremembe na MV so največkrat manjše kot pred uvedbo HPV testiranj in kolposkopija postaja zah- tevnejša. Pozitiven izvid HPV nam je v pomoč, saj z večjo verjetnostjo pričakujemo, da so spremembe prisotne – le najti jih je potrebno. Obstaja nevar- nost, da nas preslepi negativen HPV, saj so opisani primeri HPV negativnih displazij in RMV (18, 19). Izvid HPV, ki ga dobimo v okviru programa ZORA, ugotavlja prisotnost ali odsotnost VR-HPV. Ponov- no pozitiven izvid ne pojasni, ali gre za perzistentno okužbo z istim virusom ali novo okužbo z drugim onkogenim virusom, kar bi bila koristna informacija. Večina piscev člankov se strinja, da je testiranje na VR-HPV ugodno vplivalo na diagnostične zadrege, triažo in samo kolposkopijo (20, 21). Zaključek Nihče ne dvomi, da je kolposkopija pomembna diagnostična metoda v procesu ugotavljanja spre- memb na MV. Izvajamo jo v vsakodnevni gineko- loški praksi. Zanjo so potrebni ustrezna oprema, znanje in čas. Naši nadaljnji ukrepi s pacientko so odvisni od iz- vidov BMV, brisa na VR-HPV, kolposkopije in izvida histološke preiskave. Vedno se moramo zavedati, da so lahko izvidi lažno pozitivni ali negativni. Za- radi manjših lezij postaja kolposkopija zahtevnejša. V primeru nejasnosti se posvetujmo z izkušenejšim kolegom ali pa primer predstavimo na klinično pa- tološki konferenci. Pogovorimo se s pacientko o izvidih in morebitnih planiranih preiskavah ali postopkih. Le motivirana in informirana pacientka bo sodelovala in ne bo pri- hajalo do nepotrebnih zamud. Kljub temu se lahko zgodi, da pacientka na planiran termin ne pride in je potrebno dodatno vabljenje. Vsak izgubljen čas pa lahko pomeni, da spremembe napredujejo. Uporabljene kratice AIS - endocervikalni adenokarcinom in situ APC-N - atipične ploščate celice, neopredeljene APC-VS - atipične ploščate celice, pri katerih ni mogoče izključiti ploščatocelične intraepitelijske lezije visoke stopnje (PIL-VS) AŽC-N - atipične žlezne celice, neopredeljene AŽC-VN - atipične žlezne celice, verjetno neopla- stične BD - blaga diskarioza (PIL-NS) BMV - bris materničnega vratu CIN - cervikalna intraepitelijska neoplazija CK - cervikalni kanal hc2 - Hybrid Capture 2 HPV - humani papilomski virusi LLETZ - angl. Large Loop Exscision of the Transfor- mation Zone MV - maternični vrat PIL-NS - ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje PIL-VS - ploščatocelična intraepitelijska lezija viso- ke stopnje RMV – rak materničnega vratu VR-HPV - visokorizični tipi HPV Literatura 1. Onkološki inštitut Ljubljana. Spletna stran DP ZORA Jul 2014. Dosegljivo na: zora.onko-i.si 2. Takač I. Sodobno zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu. In: Smrkolj Š, ed. Obnovitveni kolposkopski tečaj s poudarkom na praktičnih Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 86 veščinah. Ljubljana: Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo SZD in Onkološki inštitut; 2014. p. 102–19. 3. Harald zur Hausen: Human papilloma viruses caus- ing cervical cancer. Obrazložitev Nobelove nagrade Avg 2014. Dosegljivo na: www.nobelprize.org/no- bel_prizes/medicine/laureates/2008/press.html 4. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer world- wide. J. Pathol 1999; 189: 12–19. 5. Zadnik V, Primic Žakelj M. Groba incidenca RMV od 1960 do 2010. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. Dosegljivo na: www. slora.si/groba-stopnja 6. Rak v Sloveniji 2010. Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka repub- like Slovenije 2013. 7. Poljak M, Brenčič A, Seme K, Vince M, Marin IJ. Com- parative Evaluation of First- and Second-Generation Digene Hybrid Capture Assays for Detection of Hu- man Papillomaviruses Associated with High or In- termediate Risk for Cervical Cancer. J Clin Microbiol 1999; 37 (3): 796–7. 8. Uršič-Vrščaj M, et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2006. Dosegljivo na: zora.onko-i.si/za-stroko/strokovna-priporocila- in-smernice 9. Aneks št. 1 k splošnemu dogovoru za pogodbeno leto 2010. Dosegljivo na http://www.zzzs.si/zzzs/ info/egradiva.nsf/splosni_dogovor?OpenView. 10. Pretorius RG, Belinson JL. Colposcopy. Minerva Ginecol 2012; 64 (2): 173–80. 11. Gage JC, Hanson VW, Abbey K, Dippery S, Gardner S, Kubota J, et al. Number of cervical biopsies and sen- sitivity of colposcopy. Obstet Gynecol 2006; 108(2): 264–72. 12. Yang B, Pretorius RG, Belinson JL, Zhang X, Burchette R, Qiao YL. False negative colposcopy is associated with thinner cervical intraepithelial neo-plasia 2 and 3. Gynecol Oncol 2008; 110 (1): 32–6. 13. Mesher D, Tristram A, Castanon A, Beer H, Ashman S, Fielder H, et al. Single negative colposcopy: is it enough to rule out high-grade disease? J Med Screen 2011; 18 (3): 160–1. 14. Malila N, Leinonen M, Kotaniemi-Talonen L, Laurila P, Tarkkanen J, Hakama M. The HPV test has similar sensitivity but more overdiagnosis than the Pap test-a randomised health services study on cervical cancer screening in Finland. Int J Cancer 2013; 132 (9): 2141–7. 15. Smrkolj Š. Citološke in biopsijske tehnike ter kolpos- kopija ginekologiji. Medicinski razgledi 2011; 50 (1): 45–54. 16. Ferris D, Cox T, Mayeaux EJ. Colposcopy of cervical intraepithelial neoplasia. In: Mayeaux EJ, Cox T, eds. Modern colposcopy textbook and atlas. Lippincott Williams & Wilkins; 2011. 17. Repše Fokter A. Multidisciplinary management of patients in cervical cancer screening programme ZORA in Celje region. Zbornik predavanj ob XLIII. Memorialnem sestanku profesorja Janeza Plečnika. Novosti v citopatologiji: most med kliniko in diagnostično patologijo. Ljubljana 2012: 139–44. 18. Jančar N, Vrtačnik Bokal E, Poljak M. Razporeditev genotipov človeških virusov papiloma pri bolnicah z rakom materničnega vratu in cervikalno intraep- itelijsko neoplazijo tretje stopnje (CIN 3) v Sloveniji. Onkologija 2011; 15(2): 93–7. 19. Zhao C, Zang H, Zaibo L. Cytopathology and More: Evidence emerging for HPV-negative cervical can- cer. Dosegljivo na http://www.captodayonline.com/ cytopathology-and-more-evidence-emerging-for- hpv-negative-cervical-cancer/ (14. 7. 2014). 20. Petry KU, Luyten A, Scherbring S. Accuracy of col- poscopy management to detect CIN3 and invasive cancer in women with abnormal screening tests: Results from a primary HPV screening project from 2006 to 2011 in Wolfsburg, Germany. Gynecologic Oncology 2013; 128: 282–7. 21. Wright TC, Stoler MH, Sharma A, Zhang G, Behrens C, Wright TL, ATHENA (Addressing THE Need for Ad- vanced HPV Diagnostics). Study GroupEvaluation of HPV-16 and HPV-18 Genotyping for the Triage of Women With High-Risk HPV+ Cytology- Negative Results. Am J Clin Pathol 2011; 136: 578–86.