Flavonoidi
Flavonoid!
Flavonoids
Nina Koœevar, Igor Glavaœ, Samo Kreft
Povzetek: Flavonoidi so rastlinski sekundarni metaboliti, ki jih v telo vnaøamo kot normalne sestavine hrane, lahko pa imajo tudi moœne bioloøke uœinke. Œlanek predstavlja kratek pregled najpomembnejøih znaœilnosti flavonoidov, ki sega od njihove kemijske razvrstitve in biosinteze do farmakoloøkih lastnosti in terapevtske uporabe. Poudarjen je tudi toksikoloøki vidik œezmernega vnosa teh spojin.
Kljuœne besede: flavonoidi, biosinteza flavonoidov, farmakologija
Abstract: Flavonoids are plant secondary metabolites that represent common dietary components with many potent biological properties. In this article, a short overview of the most important characteristics of flavonoids is presented, from chemical classification and biosynthesis to pharmacological action and therapeutic use. Additionally, a toxicological aspect of excessive flavonoid intake is emphasized.
Keywords: flavonoids, flavonoid biosynthesis, pharmacology
1   Uvod
Flavonoidi so rastlinski sekundarni metaboliti. Nekateri dajejo rumeno, rdeœo in modro barvo cvetovom, sadeæem in listom. Njihove vloge v rastlinah so zelo razliœne: privabljajo opraøevalce, regulirajo rast, inhibirajo bakterijske in virusne encime ter øœitijo pred æarki UV-B (1, 2, 3).
Najpomembnejøi viri flavonoidov so sadje (plodovi citrusov, øipek, marelice, œeønje, grenivke, œrni ribez, borovnice, jabolka), zelenjava (œebula, zeleni poper, brokoli, paradiænik, øpinaœa), listi zelenega œaja, soja, med, rdeœe vino in zdravilne rastline (ginko, pegasti badelj, øentjanæevka in glog) (4, 5). Ocenjujejo, da lahko z normalno, zdravo prehrano dnevno v organizem vnesemo tudi do 2 g flavonoidov (2).
Zaradi dokazanih ugodnih uœinkov prehrane, bogate s flavonoidi, na øtevilne patoloøke procese (6) so flavonoidi pogosta sestavina prehranskih dopolnil. Pri tem je potrebno poudariti, da imajo te spojine v prevelikih koncentracijah tudi toksiœne uœinke. Na træiøœu namreœ najdemo prehranska dopolnila, ki vsebujejo posamezne spojine (na primer kvercetin) tudi v 10- do 20-krat veœjih koliœinah, kot bi jih sicer dnevno dobili s prehrano, zato je pri dolgotrajnejøi uporabi pripravkov s flavonoidi potrebna pazljivost.
2  Kemizem
Glede na kemijsko zgradbo aglikonskega dela flavonoide razdelimo na 7 skupin (slika 1) (1):
•  antocianidine (cianidin, pelargonidin),
•  flavanole in proantocianidine (epikatehin, katehin),
•  flavanone (hesperidin, naringenin),
•  flavone (apigenin, luteolin),
•  flavonole (kemferol, kvercetin, miricetin),
•  halkone (butein, izolikviritigenin) in
•   izoflavone (formononetin, genistein).
Flavonoidi so v naravi zelo pogosto kot glikozidi (1). Zaradi glikoziliranja so vodotopni in jih v celici najdemo v vakuolah (7). Sladkorni del je
Slika 1:      Kemijske zgradbe flavonoidnih aglikonov Figure 1:   Chemical structures of flavonoid aglycons
lahko mono-, di- ali trisaharid, ki vsebuje molekule glukoze, galaktoze, aloze, apioze, arabinoze, ramnoze, ksiloze, glukuronske ali galakturonske kisline. Hidroksilne skupine sladkorjev so lahko zaestrene z alifatskimi (ocetno, malonsko) ali aromatskimi kislinami (galno, benzojsko, p-kumarno) ter redko tudi z æveplovo (VI) kislino (1).
Najpogosteje gre za O-glikozide, ki imajo glikozilirano hidroksilno skupino na mestih 3 in 7. Redkeje najdemo C-glikozide, pri katerih nastane vez med sladkorjem in ogljikom na mestih 6 ali 8 (1).
3 Biosinteza
Flavonoidi predstavljajo zelo obseæno skupino struktur (poznamo æe okrog 5000 spojin), katerih nastanek obsega dve pomembni biosintezni poti - øikimatno in malonatno. V øikimatni poti nastanejo cimetna kislina in njena derivata (p-kumarna in kavna kislina) in jo lahko opredelimo kot predstopnjo, ki preko malonatne poti vodi do nastanka flavonoidov. Potek malonatne poti, ki vkljuœuje sodelujoœe encime in prikazuje razliœne vrste flavonoidov, podrobneje prikazujejo slike 2, 3 in 4 (1, 8, 9, 10, 11).
Nina Koœevar, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana
Igor Glavaœ, mag. farm., Lekarna Ljubljana, Ulica stare pravde 11, 1000 Ljubljana
Izr. prof. dr. Samo Kreft, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana
farm vestn 2007; 58 145
Originalni znanstveni œlanki - Scientific articles
Slika 2: Malonatna pot (1, 8, 9). Nadaljnje korake pretvorbe dihidroflavonolov prikazuje slika 3, flavanonov pa slika 4.
Figure 2: Malonate pathway (1, 8, 9). The following steps of dihydroflavonol conversion are shown in Figure 3, and of flavanon conversion in Figure 4.
Slika 3: Malonatna pot (1, 8, 9). Pretvorba dihidroflavonolov.
Figure 3: Malonate pathway (1, 8, 9). The dihydroflavonol conversion.
Slika 4: Pretvorba flavanonov (1, 8). Figure 4: The flavanon conversion (1, 8).
4 Farmakološko delovanje
Flavonoidi predstavljajo kemijsko zelo raznoliko skupino spojin in imajo tudi zelo širok spekter bioloških ucinkov. Navajajo njihove pozitivne ucinke pri številnih obolenjih, kot so hipertenzija in kardiovaskularne motnje, hiperholesterolemija, vnetje, sladkorna bolezen, astma in alergije, rakava in revmatska obolenja ter AIDS (2). Poudariti moramo, da je vecina farmakoloških lastnosti sicer dokazana v poskusih in vitro, vendar pa obstaja zelo malo klinicnih podatkov o ucinkovitosti izoliranih spojin in vivo. V nadaljevanju so predstavljeni najpomembnejši biološki ucinki flavonoidov, toksikološki podatki ter terapevtska uporaba rastlin s flavonoidi.
4.1.1 Antioksidativno delovanje
Najbolje poznane in raziskane farmakološke lastnosti flavonoidov so njihovi antioksidativni ucinki. Vpliv imajo lahko pri številnih patofizioloških stanjih v telesu, kot so anoksija, vnetje, lipidna peroksidacija in spremembe genskega materiala (1).
Flavonoidi so dobri lovilci reaktivnih kisikovih zvrsti - superoksidnih anionov ter hidroksilnih in peroksilnih radikalov (3, 12). Reagirajo tudi z  dušikovim  oksidom  in  preprecijo  nastanek zelo  reaktivnega
146 farm vestn 2007; 58
Flavonoid
peroksinitrilnega radikala. Poleg tega so za kvercetin, silibin in luteolin dokazali tudi, da inhibirajo ksantin-oksidazo, ki je odgovorna za nastanek superoksidnih radikalov (12).
4.1.2 Protivnetno delovanje
Protivnetno delovanje flavonoidov je posledica njihovega vpletanja v metabolizem arahidonske kisline (3, 12). Za nekaj flavonoidov, kot so na primer hibifolin, hipolaetin, levkocianidol in santin, so ugotovili, da inhibirajo encima ciklooksigenazo in 5-lipoksigenazo ter prepreœijo nastajanje prostaglandinov in levkotrienov (12, 13, 14).
Drugi mehanizem protivnetnega delovanja poteka preko inhibicije citosolnih in membranskih tirozin-kinaz, ki so odgovorne za regulacijo celiœne rasti in proliferacije, domnevajo pa, da pride tudi do zmanjøane degranulacije nevtrofilcev (12). Na ta naœin se zmanjøa njihov vpliv pri vnetni reakciji.
4.1.3 Delovanje na krvoæilni sistem
Ena od najpomembnejøih lastnosti nekaterih flavonoidov je t. i. venoaktivnost - sposobnost, da zmanjøajo krhkost in permeabilnost kapilar. Gre za posledico inhibicije encima katehol-O-metiltransferaze, zaradi œesar se poveœa koncentracija kateholaminov (1). Poleg tega inhibirajo tudi izloœanje, adhezijo in agregacijo trombocitov (na primer izobavahalkon in luteolin), kar je povezano z inhibicijo cAMP-fosfodiesteraze (1, 3). Zaradi antioksidativnih lastnosti prepreœujejo oksidacijo LDL (na primer gosipetin in miricetin) in s tem pomembno zmanjøajo razvoj aterosklerotiœnih sprememb (3, 12).
4.1.4 Protitumorno delovanje
K protitumornem delovanju flavonoidov bi lahko prispevale njihove antioksidativne lastnosti (12), vendar zanesljivih rezultatov øe ni. Izolirali so øtevilne flavonoide, kot so na primer apigenin, nobiletin ali viteksikarpin, za katere so dokazali citotoksiœno delovanje na rakave celice (3). Poleg tega domnevajo, da flavonoidi zavirajo proces tumorske angiogeneze, pri œemer verjetno igra pomembno vlogo inhibicija protein-kinaz (protein-kinaze C in protein-tirozin-kinaze) (12, 15, 16).
4.1.5 Estrogeno delovanje
Najpomembnejøa skupina flavonoidov z estrogenimi lastnostmi so izoflavoni (3). Gre za spojine, ki delujejo kot agonisti na estrogenskih receptorjih, nekateri v podobnih koncentracijah kot fizioloøki hormoni. Koliœine teh flavonoidov, ki jih dobimo z normalno prehrano, so premajhne, da bi dosegli bioloøke uœinke, kar pa ne velja za vegetarijance. Mnenja o uœinkovitosti in pozitivnem delovanju izoflavonov so med strokovnjaki deljena, na træiøœu pa æe obstajajo prehranska dopolnila s temi spojinami, ker je træenje prehranskih dopolnil urejeno z mnogo manj strogimi predpisi kot træenje zdravil.
4.1.6 Inhibicija encimov
Poleg æe omenjenih encimov so za nekatere flavonoide dokazali, da inhibirajo øe øtevilne druge: histidin-dekarboksilazo (kvercetin in naringenin), elastazo (elagitanini), hialuronidazo (flavoni in proantocianidini), aldoza-reduktazo (kvercitrin in metoksiflavoni) (1). Prepreœijo aktivacijo komplementa, s œimer zmanjøajo adhezijo vnetnih celic na endotelij in oslabijo vnetni odgovor. Dokazali so inhibicijo
NADH-oksidaze z evpatorinom, robinetinom in ramnetinom (3).
Raziskovalci navajajo øe øtevilne druge lastnosti posameznih flavonoidov, kot so protibakterijsko, protivirusno, spazmolitiœno, hepatoprotektivno, anksiolitiœno, diuretiœno in analgetiœno delovanje (1, 3, 12).
4.1.7 Toksikologija
V poskusih in vitro so dokazali, da nekateri flavonoidi v veœjih koncentracijah delujejo mutageno in genotoksiœno (na primer kvercetin, miricetin in naringenin) (17). Domnevajo, da je to posledica njihovega prooksidativnega delovanja in inhibicije topoizomeraze II. Ugotovili so tudi uœinke genisteina, kemferola, kvercetina in naringenina na hormonski sistem, saj inhibirajo kljuœne encime v sintezi øœitniœnih hormonov (17). S tem povzroœijo zmanjøanje produkcije øœitniœnih hormonov in poslediœno poveœanje æleze. Pri izbiri prehranskih dopolnil, v katerih se nahajajo poveœane koncentracije doloœenih flavonoidov, moramo biti zato previdni, kar øe posebno velja za otroke in noseœnice, saj flavonoidi prehajajo placento.
4.1.8 Terapevtska uporaba
Najpomembnejøe indikacije za uporabo rastlin s flavonoidi so zdravljenje insuficience venskih in limfnih æil ter akutnih hemoroidov in zmanjøevanje krhkosti kapilar (1). V te namene uporabljamo pripravke, ki vsebujejo citrusne flavonoide in rutin iz ajde. Omeniti pa moramo tudi rastline, pri katerih flavonoidi pomembno prispevajo k delovanju: ginko, kamilica, njivska preslica, pegasti badelj, rman in øentjanæevka (1).
5  Sklep
Flavonoidi so rastlinski sekundarni metaboliti, ki jih najdemo v sadju, zelenjavi, zelenem œaju, soji, medu, rdeœem vinu in nekaterih zdravilnih rastlinah. Te spojine imajo øtevilne dokazane bioloøke uœinke, med drugim antioksidativno in nekatere tudi estrogeno delovanje, zaradi œesar so pogosta sestavina prehranskih dopolnil. Potrebno pa je poudariti, da imajo v veœjih odmerkih tudi toksiœne uœinke in je zato pri dolgotrajnejøi uporabi potrebna pazljivost.
6  Literatura
1.    Bruneton J. Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal Plants; Lavoisier Publishing, 1999: 309-368.
2.    Havsteen BH. The biochemistry and medical significance of the flavonoids. Pharmacol Ther 2002; 96 (2-3): 67-202.
3.    Harborne JB, Williams CA. Advances in flavonoid research since 1992. Phytochemistry 2000; 55 (6): 481-504.
4.    Hodek P, Trefil P, Stiborová M. Flavonoids - potent and versatile biologically active compounds interacting with cytochromes P450. Chem Biol Interact 2002; 139 (1): 1-21.
5.    Lotito SB, Frei B. Consumption of flavonoid-rich foods and increased plasma antioxidant capacity in humans: cause, consequence, or epiphenomenon? Free Radic Biol Med 2006; 41(12): 1727-1746.
6.    Liu RH. Potential synergy of phytochemicals in cancer prevention: mechanism of action. J Nutr 2004; 134 (12 Suppl): 3479S-3485S.
7.    Day AJ, DuPont MS, Ridley S et al. Deglycosylation of flavonoid
farm vestn 2007; 58 1471
Originalni znanstveni œlanki - Scientific articles
and isoflavonoid glycosides by human small intestine and liver â-glucosidase activity. FEBS Letters 1998; 436 (1): 71-75.
8.    Winkel-Shirley B. Biosynthesis of flavonoids and effects of stress. Curr Opin Plant Biol 2002; 5 (3): 218-223.
9.    Koes R, Verweij W, Quattrocchio F. Flavonoids: a colorful model for the regulation and evolution of biochemical pathways. Trends Plant Sci 2005; 10 (5): 236-242.
10.  Pietrowska-Borek M, Stuible HP, Kombrink E at al. 4-coumarate:coenzyme A ligase has the catalytic capacity to synthesize and reuse various (di)adenosine polyphosphates. Plant Physiol 2003; 131 (3): 1401-1410.
11.  Jung W, Yu O, Cindy Lau SM et al. Identification and expression of isoflavone synthase, the key enzyme for biosynthesis of isoflavones in legumes. Nature Nat Biotechnol 2000; 18 (2): 208-212.
12.  Nijveldt RJ, van Nood E, van Hoorn DEC et al. Flavonoids: a rewiev  of   probable   mechanisms   of   actions   and   potential
aplications. Am J Clin Nutr 2001; 74 (4): 418-425.
13.  Ferrandiz ML, Alcaraz MJ. Anti-inflammatory activity and inhibition of arachidonic acid metabolism by flavonoids. Agents Actions 1991; 32 (3-4): 283-288.
14.  Laughton MJ, Evans PJ, Moroney MA et al. Inhibition of mammalian 5-lipoxygenase and cyclo-oxygenase by flavonoids and phenolic dietary additives. Relationship to antioxidant activity and to iron ion-reducing ability. Biochem Pharmacol 1991; 42 (9): 1673-1681.
15.  Komori A, Yatsunami J, Okabe S et al. Anticarcinogenic activity of green tea polyphenols. Japan J Clin Oncol 1993; 23 (3):186-190.
16.  Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S et al. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. J Biol Chem 1987: 262 (12): 5592-5595.
17.  Skibola CF, Smith MT. Potential health impacts of exessive flavonoid intake. Free Radic Biol Med 2000; 29 (3-4): 375-383.
148 farm vestn 2007; 58