Draga Stiblar Martincic1
Razvoj očesa
Development of the Eye
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: oko- embriologijo
Specialna čutila, kamor prištevamo tudi čutilo vida oko, se razvijejo iz čutnih plakod v ekto-dermalnem kličnem listu kot odgovor na spodbudo iz osrednjega živčnega sistema. Prvotno se eno očesno polje na pobudo signalov »sonic hedgehog-a« iz prehordalne plošče loči v dve primarni očesi. Prvi zametki očesa se pojavijo na začetku četrtega tedna razvoja. Primarne strukture, iz katerih se razvije oko, so nevroektodermalni očesni mehurček kot stransko ugre-zanje stene diencefalona, ektomezenhim nevralnega grebena in površinski ektoderm. Nadaljnji razvoj očesa usklajujejo zaporedni signali in medsebojni vpliv omenjenih tkiv. Očesni mehurček sproži v stiku s površinskim ektodermom zadebelitev ektoderma v lečno plakodo, iz katere se razvije leča. Medtem ko se lečna plakoda preoblikuje v lečni mehurček, se distal-ni del optičnega mehurčka ugrezne v obliko očesne čaše. Notranja plast očesne čaše se razvije v živčni del mrežnice, zunanja plast tvori pigmentni epitelij. Proksimalni del očesnega mehurčka je očesni pecelj, ki povezuje očesni mehurček z rostralnim delom diencefalona. Iz očesnega peclja nastane vidni živec. Skozi očesno špranjo pride v oko hialoidna arterija, katere proksimalni del ostane kot centralna arterija mrežnice. Medsebojni signali med očesnim mehurčkom, okolnim mezenhimom in ektodermom v predelu lečne plakode spodbudijo razvoj pomožnih struktur očesa. Gena, ki sta ključnega pomena za razvoj očesa, sta Pax2 in Pax6.	231
ABSTRACT_
KEY WORDS: eye- embryology
The eye and, the sensory organ for vision, develops from the sensory placodes in the ectodermal germ layer like the other sense organs, in response to induction from the central nervous system. A single eye field separates into two optic primordia after sonic hedgehog stimulus expressed in the prechordal plate. Eye development is first evident at the beginning of the fourth week. The basic structures for eye development are the neuroectodermal optic vesicle, which is a lateral evagination from the wall of the diencephalon, neural crest ectomesenchyme and the overlying surface ectoderm. Further development is coordinated by successive signals and interacting influences of the above-mentioned tissues. The optic vesicle contacts the surface ectoderm and triggers a response that leads to thickening of the ectoderm, the so-called lens placode, which later develops into a mature lens. While the lens placode internalizes to form the lens vesicle, the distal optic vesicle invaginates to form the optic cup. The inner layer of the optic cup develops into the neuroretina, while the outer layer forms the retinal pigmented epithelium. The proximal region of the optic vesicle is the optic stalk that connects the optic vesicle with the rostral part of the diencephalon. From the optic stalk, the optic nerve develops. Through the optic fissure, the hyaloid artery enters the eye and its proximal part is left as the central retinal artery. Successive signals between the optic vesicle, surrounding mesenchyme in the ectoderm around the lens placode induce the development of auxiliary eye structures. The genes which are crucial for eye development are Pax2 and Pax6.
1 Izr. prof. dr. Draga Stiblar Martinčič, dr. dent. med., Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta, Korytkova 2/I, 1000 Ljubljana.
232
UVOD
Čutila se razvijejo iz plakod v ektodermalnem klicnem listu kot odgovor na spodbude iz osrednjega živčnega sistema. Plakode so zade-belitve ektoderma, ki predstavljajo embrionalna čutna polja. Živčna vlakna, ki izhajajo iz plakod, se nadaljujejo v tisti del možganov, ki v začetku spodbudi nastanek plakod. Ektoder-malne plakode se delijo v dve skupini. Eno skupino sestavljajo čutne plakode, ki so osnova za specialna čutila. Iz druge skupine plakod, ki so bliže branhialnim lokom, izhajajo senzibilni nevroni, ki skupaj z nevroni, ki izhajajo iz nevralnega grebena, tvorijo senzibil-ne ganglije nekaterih možganskih živcev (1).
Strukture, ki sodelujejo pri razvoju očesa kot čutila vida, so: nevroektoderm v predelu diencefalona, površinski ektoderm v predelu glave, mezoderm med omenjenima strukturama in celice nevralnega grebena, ki se preselijo med mezenhimske celice mezoder-ma (ektomezenhimske celice).
OČESNA ČASA IN LEČNI MEHURČEK
Prvi zametki očesa se pojavijo na začetku četrtega tedna razvoja, približno 22. dan, v obliki parnih plitkih očesnih brazd (slika 1 a) v gubah nevralnega žleba v predelu dience-falona kranialnega dela zarodka. Po zaprtju nevralne gube v nevralno cev in pričetku razvijanja možganov iz zadebeljene stene rasteta očesni brazdi proti površinskemu ektodermu in se oblikujeta v očesna mehurčka (slika 1 b), ki molita v okolni mezenhim. Stene očesnih mehurčkov se nadaljujejo v nevroektoderm bodočih možganov, votlina ali ventrikel znotraj očesnega mehurčka pa se nadaljujeta v nevralni kanal (2).
Položaj zunanje stene očesnega mehurčka tik ob površinskem ektodermu je pomemben za prenos induktivnih signalov, ki vzpodbudijo celice površinskega ektoderma, da se zadebelijo in pričnejo oblikovati lečo. Medsebojno vplivanje med očesnim mehurčkom in ektodermom nad njim je eden od prvih poznanih induktivnih procesov. V primeru, da so zgodaj odstranili očesni mehurček, se je ektoderm nad njim razvil v običajne ekto-dermalne celice namesto v lečna vlakna (1).
Oblikovanje očesnega mehurčka spodbudi mezenhim ob razvijajočih se sprednjih možganih verjetno preko kemičnega posredovalca (3). Medtem ko očesna mehurčka rasteta, se njuna distalna dela širita navzad in kot votel očesni pecelj (slika 1 c, 2 a) vežeta očesni mehurček na diencefalon, proksimal-na dela očesnega mehurčka pa prideta v stik z ektodermom.
Istočasno se ektoderm tik ob očesnem mehurčku zadebeli v lečno plakodo (slika 1 b), prve zametke leče (4). Oblikovanje lečne plakode je spodbujeno s pojavom očesnega mehurčka in mezenhima, ki obdaja očesni mehurček (1). Lečni plakodi se poglobita in oblikujeta lečni jamici (slika 1 c). Robovi leč-nih jamic se nato približajo in zlijejo v okrogla lečna mehurčka (slika 2 a), ki kmalu izgubita stik s površinskim ektodermom. Posledica induktivnih vzpodbud lečnega mehurčka na površinski ektoderm pomeni začetek razvoja roženice (1).
S pojavom lečnih mehurčkov se distalna dela očesnih mehurčkov oblikujeta v očesno čašo (slika 1c, 2). Poglobitev očesnega mehurčka v očesno čašo je nesimetrična. Pojavi se na ventralnem delu očesnega mehurčka in ne v njegovem središču. Nadaljevanje poglobitve proti očesnemu peclju je razpoka, imenovana očesna špranja (slika 3).
Očesna čaša ima notranjo in zunanjo plast, ki sta ločeni med seboj s svetlino, imenovano znotrajmrežnični prostor ali očesni prekat (slika 2 a), ki se nadaljuje v svetlino očesnega peclja. Na začetku se velika votlina očesne čaše zmanjša, ko robovi čaše objamejo lečni mehurček. Na tej stopnji razvoja lečna mehurčka, ki sta izgubila stik s površinskim ektodermom, stopita v votlino očesne čaše (slika 2 b). Preostala odprtina očesne čaše je bodoča zenica. Znotraj očesne špranje je ožiljen mezenhim, iz katerega se bo razvilo hialoidno žilje (slika 3). Hialoidna arterija oskrbuje notranjo plast očesne čaše, lečni mehurček in mezenhim očesne čaše (slika 3, 4). Hialoidna vena zbira vensko kri iz opisanih struktur. Ko se v sedmem tednu razvoja robovi očesne špranje združijo, ostanejo hialoidne žile obdane z vlakni vidnega živca. Distalni deli hialoidnih žil sčasoma degenerirajo, proksimalni deli pa ostanejo kot centralna vena in arterija mrežnice (2).
Slika 1. Razvoj očesne čaše in lečnega mehurčka v 3. tednu razvoja.
233
Slika 2. Oblikovanje očesne čaše in lečnega mehurčka.
234
Slika 3. Očesni pecelj in očesna špranja. RAZVOJ ROŽENICE
Posledica indukcije lečnega mehurčka na površinski ektoderm je preoblikovanje celic površinskega ektoderma v bazalni sklad izo-prizmatskih celic in površinski sklad celic, bogatih z medceličnino, bodočega epitelija roženice in veznice zrkla (1) (slika 5).
Induktivni vpliv leče spodbuja spremembe bazalnih ektodermalnih celic. Zaradi izpopolnitve s celičnimi organeli, kot na primer z Golgijevim aparatom, se celice višajo. Nato pričnejo izločati kolagen tipa I, II in IX in oblikujejo primarno stromo roženice (1).
Celice nevralnega grebena iz okolice robov očesne čaše potujejo proti središču med primarno stromo roženice in lečno ovojnico in se preoblikujejo v izoprizmatski epitelij roženice, imenovan endotelij roženice. V tem času je roženica iz zunanjega epiteli-ja, primarne strome in notranjega endotelija.
Ko je oblikovanje endotelija končano, pričnejo celice izdelovati velike količine hia-luronske kisline in jo izločati v primarno stromo. Zaradi sposobnosti hialuronske kisline, da veže vodo, pride do močnega nabrekanja primarne strome. To je pogoj za drugo večje potovanje celic v razvijajočo se roženico. Te
pigmentni epitelij mrežnice očesni prekat živčni del mrežnice
sprednji očesni prekat
lečni mehurček s primarnimi lečnimi vlakni
mezoderm glave
hialoidna arterija
Slika 4. Sagitalni prerez struktur očesa v5. tednu razvoja.
celice, ki prav tako izhajajo iz nevralnega grebena, so po naravi fibroblasti. Roženični fibroblasti proliferirajo v prostoru, bogatem s hialuronsko kislino in kolagenskimi vlakni primarne strome. Potovanje in naseljevanje celic v primarno stromo roženice usahne, ko pričnejo celice proizvajati velike količine hia-luronidaze. Ta encim razgradi velik del hialuronske kisline v primarni stromi. Z odstranitvijo hialuronske kisline se roženica stanjša. Po končanem potovanju fibroblastov primarna stroma postane sekundarna stroma (1).
Fibroblasti izločajo v sekundarno stromo kolagenska vlakna. Medceličnino strome izločajo celice epitelija in endotelija. Tako nastaneta še preostali strukturi razvite roženice, to sta
sprednja mejna plast (Bowmanova membrana) in odzadnja mejna plast (Descemetova membrana).
Končna sprememba v razvoju roženice je tvorba prozorne strome, skozi katero lahko prehajajo svetlobni žarki nemoteno. Prozornost se doseže z dehidracijo sekundarne strome. Prvo fazo dehidracije predstavlja razgradnja hialuronske kisline, ki veže vodo. Drugo fazo dehidracije strome posreduje hormon tiroksin, ki se izloča v kri iz razvijajoče se ščitnice. Tiroksin deluje na endotelij roženice tako, da črpa natrij iz sekundarne strome v sprednji očesni prekat. Molekule vode sledijo natrijevim ionom in tako v celoti zaključijo dehidracijo roženice (1).
235
Slika 5. Sagitalni prerez struktur očesa v8. tednu razvoja.
236
Kasnejši dogodki v razvoju roženice so vezani na njeno ukrivljenost glede na celotno zrklo. Ta morfogenetska sprememba vključuje več mehaničnih dejavnikov, tudi znotrajočesni tlak, ki omogočijo pravilen dostop svetlobnih žarkov preko roženice in leče na mrežnico. Nepravilnosti v ukrivljenosti roženice so vzrok za astigmatizem, napako v vidni zaznavi (1).
Roženica je iz treh izvorov: epitelij je iz ektoderma, stroma roženice je iz mezenhima, endotelij je iz celic nevralnega grebena, ki potujejo v mezenhim okrog očesne čaše.
RAZVOJ ŽILNICE IN BELOČNICE
Ob koncu petega tedna razvoja je primarno oko popolnoma obdano z mezenhimom, katerega izvor je nevralni greben. Zaradi spodbujevalnega vpliva pigmentnega epi-telija mrežnice na mezenhim okrog očesne čaše se mezenhimske celice preoblikujejo v notranji žilni sklad, ki po poreklu ustreza mehki možganski ovojnici, in v zunanji vezivni sklad, ki po poreklu ustreza čvrsti možganski ovojnici. Iz žilnega sklada nastane žilnica (slika 5), iz vezivnega beločnica (slika 5). Beločnica se razvije z zgostitvijo mezenhim-skih celic na zunanji strani žilnice in je nadaljevanje strome roženice. V bližini roba
očesne čaše se žilnica preoblikuje v stromo ciliarnih grebenov, sestavljenih iz kapilar, ki jih obkroža rahlo vezivo. Prve krvne žile se v žilnici pojavijo v 15. tednu razvoja. V 22. tednu razvoja so razpoznavne arterije in vene. Zunanje očesne mišice, vezane na beločnico, se razvijejo iz mezoderma ob razvijajočem se očesu (2).
Žilnica in beločnica se razvijeta s preoblikovanjem mezenhimskih celic, katerih izvor je nevralni greben.
RAZVOJ SARENICE IN CILIARNIKA
Iz robov očesne čaše, kjer se stikata pigmentni in živčni del mrežnice, se oblikujeta šareni-ca in ciliarnik (slika 6). Epitelij šarenice je iz obeh plasti očesne čaše. Stroma šarenice se razvije iz celic nevralnega grebena, ki potujejo v šarenico. Obe mišici šarenice, dilatator in sfinkter pupile, sta nevroektodermalnega izvora. Mišične celice nastanejo po preoblikovanju epitelijskih celic v gladkomišične celice (1).
Ciliarnik je klinasto oblikovan podaljšek žilnice. Medialno se s prstastimi ciliarnimi podaljški (lat. processus ciliares) razprostira proti leči. Z radiarno razporejenimi vlakni, imenovanimi suspenzorni ligamenti leče, je leča vezana na ciliarnik. Na razvoj ciliarnika
Slika 6. Sogitolni prerez struktur sprednjega dela očesa v 10. tednu razvoja.
vpliva tudi znotrajočesni tlak. Pigmentni del ciliarnega epitelija je iz zunanje plasti očesne čaše in se nadaljuje v pigmentni epitelij mrežnice. Nepigmentni del ciliarnega epitelija je anteriorni podaljšek živčnega dela mrežnice, v katerem se nevroni ne diferencirajo. Ciliar-na mišica in rahlo vezivo ciliarnega telesa se razvijejo iz mezenhima, ki obdaja očesno čašo (3).
Barva oči je odvisna od števila in razporeditve pigmentnih celic v šarenici. Modra barva oči novorojenčka je zaradi odseva pigmentnega epitelija šarenice. Pigmentne celice se pojavijo tudi v stromi šarenice in od njihove gostote je odvisna barva oči. Končna pigmen-tacija šarenice se postopoma razvije v šestih do desetih mesecih po rojstvu (1). Pigmentne celice šarenice, ciliarnika in žilnice so ektomezenhimske celice nevralnega grebena (6).
Stroma šarenice in ciliarnika ter ciliarna mišica so iz mezenhima, katerega izvor je nevralni greben; pigmentiran epitelij izhaja iz zunanje plasti, nepigmentiran iz notranje plasti očesne čaše, oba epitelija sta nevroek-todermalnega izvora kot tudi obe mišici šarenice.
Kolobom šarenice
Kolobom je okvara ali odsotnost kakega očesnega tkiva, navadno zaradi razvojne motnje (7). V primeru koloboma šarenice je okvara ob zeničnem robu in šarenica ima videz ključavnične odprtine. Kolobom je lahko omejen samo na šarenico, lahko pa se razteza globlje in zajame ciliarnik in mrežnico. Kolobom je običajno posledica nepopolnega zaprtja očesne špranje v šestem tednu razvoja. Vzroki okvare so lahko tudi genski ali okolni dejavniki. Enostavni kolobom šarenice je pogosto deden (8).
RAZVOJ OČESNIH PREKATOV
Sprednji očesni prekat se razvije v mezenhi-mu v prostoru med razvijajočima se lečo in roženico (slika 4, 5). Mezenhim se razdeli v dva sklada, ki obdajata novonastalo votlino, to je sprednji očesni prekat. Notranji tanjši sklad celic pred lečo in šarenico je iridopu-pilarna ali zenična membrana (slika 5). Sprednji očesni prekat openjajo sploščene
mezenhimske celice (mezotelij). Zadajšnji očesni prekat se razvije z vakuolizacijo mezen-himskih celic med razvijajočima se šarenico in lečo (slika 6). Po izginotju zenične membrane ostane odprtina za zenico, obenem pa se vzpostavi povezava med obema očesnima prekatoma (3).
Očesna prekata se razvijeta z vakuoliza-cijo mezenhima, ki obdaja očesno čašo.
Prirojen glavkom
Nenormalno povišanje znotrajočesnega tlaka pri novorojenčkih je običajno posledica nepravilnosti v razvoju drenažnega sistema očesne vodke v fetalnem obdobju. Povišan znotraj-očesni tlak je posledica nepravilnega razmerja med tvorbo prekatne vodke in njenim odtekanjem. Napaka je lahko v nepravilnem razvoju venskega sistema beločnice. Primaren prirojen glavkom povzroča mutacija recesivnega gena, lahko pa tudi okužba z rdečkami v zgodnji nosečnosti, ki jo spremljajo številne druge prirojene anomalije (8).
RAZVOJ MREŽNICE
Mrežnica se razvije iz očesne čaše (slika 1 c, 2). Zunanja, tanjša plast očesne čaše postane pigmentni epitelij mrežnice, notranja, debelejša se preoblikuje v večskladni živčni del mrežnice (slika 2 a, 4) (9). V embrionalnem in zgodnjem fetalnem obdobju je med zunanjo in notranjo plastjo očesne čaše, torej med bodočim pigmentnim epitelijem in živčnim delom mrežnice, znotrajmrežnični prostor ali očesni prekat. Z zlitjem obeh plasti očesne čaše očesni prekat postopoma izginja. Po končanem razvoju mrežnice je stik med pigmentnim in živčnim delom tesen samo v predelu nazobčanega dela (lat. orae serratae) in v papili vidnega živca.
Pod vplivom razvijajoče se leče notranja plast očesne čaše proliferira in oblikuje primitivni živčni del mrežnice, ki je sestavljen podobno kot zgodnja nevralna cev (1). Zadajš-nje štiri petine bodoče mrežnice, lat. pars optica retinae, je iz celic, ki mejijo na znotraj-mrežnični prostor. Te celice se preoblikujejo v fotoreceptorne celice paličnice in čepni-ce. Ob njih je plaščni sklad, iz katerega izvirajo nevroni in oporne celice mrežnice. Sledi vlaknati oz. mrežasti sklad iz nevritov
237
238
ganglijskih celic. Od tod tečejo živčna vlakna proti očesnemu peclju, kjer se združijo v vidni živec.
S povečevanjem števila celic v primarni mrežnici se prične tudi njihovo preoblikovanje. Preoblikovanje enih celic poteka navpično med notranjim in zunanjim skladom mrežnice, preoblikovanje drugih pa vodoravno od centra proti periferiji mrežnice. Rezultat navpičnega preoblikovanja so najprej ganglijske celice in oblikovanje ganglijskega sklada bodoče mrežnice. S preoblikovanjem horizontalnih in amakrinih celic se oblikujeta zunanji in notranji jedrni sklad. Po tem ko celice jedrnih skladov razvijejo svoje izrastke, se oblikujeta zunanji in notranji mrežasti sklad. Navpično preoblikovanje se zaključi z oblikovanjem bipolarnih živčnih celic ter paličnic in čep-nic. Fotoreceptorne celice se diferencirajo zadnje. Posledica vodoravnega preoblikovanja je razširitev mrežnice od sredine na periferijo (1).
Sprednja petina notranjega živčnega sklada, lat. pars ceaca retinae, ostane samo v enem skladu. Kasneje se razdeli v lat. pars iridica retinae, ki pokriva notranjo površino šarenice, in lat. pars ciliaris retinae, ki pokriva notranjo površino ciliarnika.
Pri oblikovanju očesne čaše se očesni mehurček uvihne tako, da so fotoreceptorne celice obrnjene proti pigmentnemu epiteli-ju mrežnice (1). Zato mora svetloba skozi vse plasti živčnega dela mrežnice, preden pride do fotoreceptornih celic. Nevriti ganglijskih celic rastejo proksimalno znotraj očesnega peclja do možganov. Končno se votlina očesnega peclja zapolni po tem, ko se številni nevriti ganglijskih celic združijo v vidni živec (10).
Mrežnica je nevroektodermalnega izvora, pigmentni epitelij je iz zunanje plasti, živčni del mrežnice pa iz notranje plasti očesne čaše.
Prirojen odstop mrežnice
Do odstopa mrežnice pride, kadar se pigmentni epitelij mrežnice in živčni del mrežnice ne stikata oziroma ostane med navedenima plastema znotrajmrežnični prostor ali očesni prekat. Odstop mrežnice je lahko samo delen ali v celoti. Vzrok za odstop je lahko neenakomeren razvoj omenjenih plasti mrežnice.
V zgodnjem obdobju razvoja se pojavi odstop mrežnice med zunanjo in notranjo plastjo očesne čaše. Pigmentni epitelij ostane tesno vezan na žilnico. Mrežnico v tem primeru oskrbuje centralna arterija, katere izvor je embrionalna hialoidna arterija.
Kolobom mrežnice
Nastane zaradi nepopolnega zaprtja očesne špranje. Okvara je v obliki odprtine v mrežnici, navadno inferiorno od papile vidnega živca, ki je pogosto povezana z odstopom mrežnice. Možna je tudi okvara samega vidnega živca, čeprav sta pogosto hkrati okvarjeni tudi mrežnica in žilnica (8).
RAZVOJ VIDNEGA @IVCA
Znotraj očesnega peclja rastejo nevriti gan-glijskih celic (slika 7 a, b) proti možganom, obenem pa zapolnijo votlino očesnega peclja. Iz njega nastane vidni živec. Vidna živca iz obeh očes se združita v ventralnem delu terminalne lamine, v optični kiazmi. Nevriti iz nosne polovice mrežnice prečkajo v kiazmi in se združijo z nevriti, ki tečejo naravnost iz senčne polovice mrežnice. Križajoča se in nekrižajoča se vlakna tečejo nato skupaj kot vidna proga. Približno 90% vlaken proge se konča v lat. nucleus geniculatus lateralis v talamusu, ostanek pa jih vstopi v srednje možgane, kjer se razpršeno končajo (6).
Vidni živec ni pravi periferni živec. Je podaljšek bele možganovine osrednjega živčnega sistema. Kot možgani je tudi vidni živec obdan z možganskimi ovojnicami. Leptome-ninge (lat. pia mater in arachnoidea) izvirajo iz mezenhima okrog nevralne cevi. Dura mater verjetno izvira iz prehordalnega mezo-derma (6).
Mielinizacija vidnega živca ob rojstvu ni zaključena. Po približno 10-tedenski izpostavitvi očesa svetlobi po rojstvu je vidni živec v celoti mieliniziran do sitastega predela zrkla (lat. area cribrosa bulbi), kjer živčna vlakna predrejo beločnico. Novorojenček zaznava le spremembo svetlobe (3).
Vidni živec se razvije iz očesnega pec-lja, v katerega vraščajo nevriti ganglijskih celic mrežnice, ki so nevroektodermalnega izvora.
Prirojene anomalije papile vidnega živca, zaradi katerih so njene meje neostre ali zabrisane
Vidni živec obdajajo tri možganske ovojnice: čvrsta dura, tanka pajčevnica in dobro prekrv-ljena žilnica. V subarahnoidnem prostoru je cerebrospinalna tekočina. Povišan tlak cere-brospinalne tekočine upočasni pretok venske krvi iz žil mrežnice in povzroči edem v predelu papile vidnega živca. Žile mrežnice so ovite z žilnico in ležijo na razširjenem delu subarah-noidnega prostora, ki obdaja vidni živec (8).
RAZVOJ LEČE
Po ločitvi lečnega mehurčka od površinskega ektoderma je leča približno okrogle oblike z veliko osrednjo votlino (slika 2 a, b). Ob koncu šestega tedna razvoja se pričnejo celice zadajšnje stene lečnega mehurčka podaljševati in tvoriti za lečo specifične kristalinske beljakovine.
Mitotično aktivne epitelijske celice leče se preoblikujejo v podolgovate postmitotske celice, primarna lečna vlakna (slika 8). V teh postmitotskih celicah je do 90 % topnih beljakovin v obliki kristalinskih beljakovin. Leča sesalca vsebuje tri glavne kristalinske beljakovine in sicer a, P in y (1).
Z nadaljnjo rastjo primarna lečna vlakna zapolnijo votlino lečnega mehurčka. Okrog primarnih lečnih vlaken se pričnejo nalagati sekundarna lečna vlakna, ki izhajajo iz enosklad-nega epitelija sprednje stene lečnega mehurčka (slika 8). Okrog rojstva usahne mitotska dejavnost epitelijskih celic v sredini sprednjega lečnega epitelija, ostane pa zarodni obroč mitot-sko dejavnih celic v ekvatorialnem predelu (slika 8). Sekundarna lečna vlakna nastajajo tudi po rojstvu, primarna pa trajajo vse življenje. V sredini, kjer se združijo lečna vlakna z nasprotnih strani, je sprednji in zadajšnji lečni šiv (1).
Razvijajoča se lečna vlakna oskrbuje distal-ni del hialoidne arterije. Po degeneracije hia-loidne arterije je leča odvisna samo od difuzije hranil iz očesne vodke v sprednjem očesnem prekatu in iz steklovine. Razvijajoča se leča je obdana z ožiljenim mezenhimom, urejenim v ožiljeno ovojnico leče (lat. túnica vasculosa lentis) (slika 9). Sprednji del te ovojnice je iri-dopupilarna ali zenična membrana. Po dege-
neraciji hialoidne arterije degenerirata tudi ožiljena ovojnica leče in zenična membrana. Ostane pa tisti del lečne ovojnice, ki ga tvorijo celice epitelija leče (slika 8,9). Lečna ovojnica je v bistvu močno zadebeljena bazalna membrana celic lečnega epitelija in ima pla-stovito zgradbo (3).
Leča se razvije iz lečnega mehurčka, nastalega iz površinskega ektoderma.
Prirojena katarakta
Pri tem stanju je leča motna in ima sivobel videz, če je v celoti skaljena. Posledica je slepota. Motnost leče je lahko tudi podedovana. Vzrok za katarakto so lahko teratogeni dejavniki, predvsem virus rdečk. Oblikovanje leče je najbolj prizadeto med četrtim in sedmim tednom razvoja, ko nastajajo primarna lečna vlakenca. Tudi sevanje lahko poškoduje lečo in povzroči katarakto (8).
Ostanki hialoidne arterije
Distalni del hialoidne arterije normalno degenerira, iz proksimalnega dela nastane centralna
arterija mrežnice. Ce ostane majhen del distal- _
nega dela, se ta pojavi kot prosto premikajoče 239 se žile, ki niso vključene v krvni obtok. Ostanki hialoidne arterije so lahko vidni kot črvičkom podobne strukture, ki se širijo iz papile vidnega živca. Ostanki hialoidne arterije lahko tvorijo cisto. Ce je ohranjena v celoti, se razprostira od papile vidnega živca skozi steklovino do leče. V večini navedenih primerov je oko manjše od zdravega očesa (8).
RAZVOJ STEKLOVINE
Mezenhim, ki obdaja razvijajoče se oko, se skozi očesno špranjo širi v notranjost, v votlino očesne čaše, in v njej tvori nežno mrežje med lečo in mrežnico. Mrežje se najprej zapolni s primarno steklovino (slika 2b), kasneje jo obda želatinozna sekundarna steklovina (slika 9). Izvor slednje ni poznan (11).
Večino zgodnjega razvoja očesa oskrbujejo steklovino hialoidna arterija in njene veje. Hialoidna arterija vstopi v zrklo skozi očesno špranjo v očesnem peclju, gre skozi mrežnico in steklovino ter se razvejano konča v zadajšnji steni leče. Z nadaljnjim razvojem hialoidna arterija obliterira, v steklovini pa ostane hialoidni kanal (slika 9).
Sliko 7. Razvoj vidnega živca.
240
Sliko 8. Razvoj le~e.
čvrsta
možganska
ovojnica
vidni živec
arterija in vena centralis mrežnice
hialoidni kanal
steklovina
ožiljena ovojnica leče
beločnica roženica
Schlemmov kanal
sprednji očesni prekat
veznični žep zenica
šarenica
ciliarnik
žilnica
pigmentni epitelij mrežnice živčni del mrežnice
Slika 9. Sagitalni prerez struktur očesa v20. tednu razvoja.
Steklovina se razvije iz mezenhima, ki izvira iz nevralnega grebena.
RAZVOJ VEK IN SOLZNIC
Veke se razvijejo v 6. tednu razvoja iz mezenhima nevralnega grebena in iz dveh kožnih gub, ki rasteta preko roženice. Zgornja in spodnja veka se stikata med seboj na začetku 10. tedna razvoja in ostaneta sprijeti do obdobja med 26. in 28. tednom razvoja (2) (slika 9). Prostor med sprednjo stranjo zrkla in vekami je veznična vreča.
Trepalnice (cilije) in žleze veke se razvijejo iz epitelijskih brstičev površinskega ektoderma, podobno kot pri razvoju kožnih žlez in dlak. Vezivo in tarzus sta iz mezenhi-ma razvijajočih se vek. Skeletna mišica lat. m. orbicularis oculi se razvije iz mezenhima drugega škržnega loka (3).
Žleza solznica nastane iz številnih solidnih brstičev, ki so zavihki površinskega ektoderma. Brstiči se razvejujejo in kanalizirajo ter tako tvorijo žlezne mešičke in izvodila. Solznica je ob rojstvu zelo majhna in prične izločati v 6. tednu po rojstvu (2). Novorojenček pri joku ne toči solz. Solze se pojavijo pri jokanju šele med prvim in tretjim mesecem po rojstvu (8).
Veke so iz mezenhima nevralnega grebena in kožnih gub ektodermalnega izvora; solznica je iz epitelijskih brstičev ektodermal-nega izvora.
Prirojena pove{enost očesne veke (ptoza)
Povešena zgornja veka je pri rojstvu dokaj pogost pojav. Ptoza ali blefaroptoza nastane zaradi motenj v razvoju mišice dvigovalke zgornje veke (12). Prirojena povešenost vek je lahko posledica poškodbe ali motenj v razvoju tretjega možganskega živca okulomotoriusa, ki oživčuje to mišico. Ce je ptoza povezana z nezmožnostjo premikanja zrkla navzgor, je to posledica motnje v razvoju zunajočesne mišice lat. rectus superior. Prirojena ptoza je podedovana in je navadno povezana s številnimi sindromi (8).
Kolobom očesnih vek
Navadno je kolobom veke v obliki manjših zarez v zgornji veki. Kolobom spodnje veke je redek. Vzrok za kolobom vek so motnje v razvoju in rasti vek (9).
GENI, ODGOVORNI ZA RAZVOJ OČESA
Z razvojem očesa je povezanih več genov. Poglavitna sta Pax2 in Pax6, ki sta člana tran-skripcijskih dejavnikov družine Pax (pair box). Izražena sta na zgornjem delu nevralnega grebena nevralne plošče pred začetkom nevru-lacije (13). Vtem obdobju obstaja eno samo polje za oči, ki se kasneje na pobudo signalov
241
242
SHH (angl. sonic hedgehog) iz prehordalne plošče loči v dve primarni očesi (14). Pri vretenčarjih sta oba gena ključnega pomena za normalni razvoj poleg očesa tudi za razvoj možganov in trebušne slinavke (15).
Za normalni razvoj očesa je potrebna pravilna količina gena Pax6. Njegovo prekomerno izražanje je pri poskusih na miškah povzročila različne očesne fenotipe, medtem ko so rezultat zmanjšanega izražanja aniridi-ja (pomanjkanje ali nerazvitost šarenice) pri človeku ali majhne oči pri miših in podganah (16). Gen Pax6 pa ni potreben za preoblikovanje očesne čaše. To vlogo prevzamejo medsebojni signali med očesnim mehurčkom, okolnim mezenhimom in površinskim ekto-dermom v predelu lečne plakode. Fibroblastni rastni dejavnik (FGF) iz površinskega ekto-derma pospešuje diferenciacijo živčnega dela mrežnice, transformirajoči rastni faktor ß (TGF ß), ki ga izločajo okolne mezenhimske celice, pa uravnava oblikovanje pigmentnega epitelija mrežnice (17). Ektoderm v predelu lečne plakode je ključnega pomena za pravilen razvoj očesne čaše. Brez lečne pla-kode ne pride do preoblikovanja očesnega mehurčka v očesno čašo. Oblikovanje leče je v glavnem odvisno od gena Pax6. Gen deluje neodvisno na površinski ektoderm in uravnava razvoj leče (11). Rast nevritov ganglijskih celic proti in kasneje v očesni pecelj ter kot vidni živec v center za vid v možganih je pod vplivom gena Pax2 (1).
POVZETEK
Oko se primarno razvije iz nevroektodermal-nega očesnega mehurčka, ektomezenhim-skih celic, to je celic nevralnega grebena, ki se preselijo med mezenhimske celice mezo-derma, in površinskega ektoderma. Razvoj omenjenih struktur usklajujejo zaporedni signali.
Očesni mehurček v stiku s površinskim ektodermom sproži zadebelitev ektoderma
v lečno plakodo, iz katere se razvije leča. Medtem ko se lečna plakoda preoblikuje v lečni mehurček, se distalni del optičnega mehurčka uviha v obliko očesne čaše. Notranja plast očesne čaše se razvije v živčni del mrežnice, zunanja plast pa tvori pigmentni epitelij. Proksimalni del očesnega mehurčka je očesni pecelj, ki povezuje očesni mehurček z rostralnim delom diencefalona. Iz očesnega peclja nastane vidni živec, ko njegovo votlino zapolnijo nevriti ganglijskih celic. Razvijajočo se lečo in mrežnico oskrbuje hialoidna arterija, ki vstopi v oko skozi očesno špranjo. Po končanem razvoju je proksimalni del hia-loidne arterije centralna arterija mrežnice, distalni del lahko ostane kot hialoidni kanal v steklovini. Rezultat spodbujevalnega vpliva lečnega mehurčka na površinski ektoderm je razvoj epitelija roženice, endotelij roženi-ce pa nastane iz ektomezenhimskih celic. Iz robov očesne čaše, kjer se stikata pigmentni in živčni del mrežnice, se razvijeta šarenica in ciliarnik. Posledica spodbujevalnega vpliva pigmentnega epitelija mrežnice na mezenhim okrog očesne čaše je oblikovanje žilnice in beločnice. Z razdelitvijo mezenhima okrog očesnega mehurčka v dva sklada nastane sprednji očesni prekat, z vakuolizacijo mezen-himskih celic pred lečo in šarenico pa zadajšnji očesni prekat. Veke, tarzalne žleze, cilije in žleza solznica nastanejo iz površinskega ekto-derma.
Pred začetkom nevrulacije obstaja eno samo očesno polje, ki se na pobudo signalov SHH iz prehordalne plošče loči v dve primarni očesi. Poglavitna gena, odgovorna za razvoj očesa, sta Pax2 in Pax6. Poleg tega pa so za preoblikovanje očesne čaše in lečnega mehurčka ter za njun nadaljnji razvoj potrebni medsebojni signali med očesnim mehurčkom, okolnim mezenhimom in ektodermom v predelu lečne plakode.
Opomba: vse slike vtem članku so delo Bogdana Martinčiča, ing. el.
LITERATURA
1.	Carlson BM. Sense Organs. In: Carlson BM, editor. Human Embryology and Developmental Biology. 2nd ed. St. Louis: Mosby; 1999. p. 262-76.
2.	Larsen WJ. Development of the Eyes. In: Larsen WJ, editor. Human Embryology. 2nd ed. New York, Tokyo: Churchill Livingstone; 1997. p. 375-84.
3.	Moore KL, Persaud TVN. The eye and ear. In: Moore KL, Persaud TVN, editors. Before We Are Born. Essentials of Embryology and Birth Defects. 5th ed. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sidney, Tokio: W. B. Saun-ders Company; 1998. p. 459-71.
4.	Grainger RM, Henry JJ, Saha MS, Servetnick M. Recent Progress on the Mechanisms of Embryonic Lens Formation. Eye 1992; 6:117-22.
5.	Carlson BM. The Sense Organs. In: Carlson BM, editor. Human Embryology and Developmental Biology. 1st ed. St. Louis: Mosby; 1994. p. 252-68.
6.	Fitzgerald MJT, Fitzgerald M. Head and Neck: The Eye. In: Fitzgerald MJT, Fitzgerald M, editors. Human Embryology. 1st ed. London, Philadelphia, Toronto, Sidney, Tokio: Bailliere Tindall; 1994. p. 186-91.
7.	Slovenski medicinski slovar. Kalisnik M. editor, Ljubljana, Medicinska fakulteta 2002.
8.	Olitsky SE, Nelson LB. Disorders of the Eye. In: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM editors. Nelson's Textbook of Pediatrics. 17th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2004. p. 2083-126.
9.	Grant P, Rubin E, Cima C. Ontogeny of the Retina in Xenopus laevis. I. Stages in the Early Development of the Retina. J Comp Neurol 1980; 189: 593-613.
10.	Schmitt EA, Dowling JE. Early Eye Morphogenesis in the Zebrafish, Brachydanio rerio. J Comp Neurol 1994; 344:532-42.
11.	Sadler TW. Eye. In: Sadler TW, editor. Langman's Medical Embryology. 9th ed. Baltimore: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003; p. 415-26.
12.	Moore KL. The Eye. In: Moore KL, editor. Clinically Orientated Anatomy. 4rd ed. Baltimore: Williams &Wilkins; 1999. p. 899-916.
13.	Mcdonald R, Barth KA, Xu Q, Holder N, Mikkola I, Wilson SW. Midline Signaling is Required for Pax Gene Regulation and Patterning of the Eyes. Development 1995; 121: 3267-78.
14.	Li HS, Tierney C, Wen L, Wu JY, Rao Y. A Single Morphogenetic Field Gives Rise to Two Retina Primordia under
the Influence of the Prechordal Plate. Development 1997; 124: 603-15.	-
15.	Callaerts P, Halder G, Gehring WJ. Pax6 in Development and Evolution. Annu Rev Neurosci 1997; 20:483-32. 243
16.	Schedl A, Ross A, Lee M, Engelkamp D, Rashbass P, van Heyningen V, Hastie ND. Influence of Pax6 Gene Dosage on Development: Overexpression Causes Severe Eye Abnormalities. Cell 1996; 86: 71-82.
17.	Ashery-Padan R, Gruss P. Pax6 Lights-up the Way for Eye Development. Curr Op Cell Biol 2001; 13:706-14.
Prispelo 21.6.2004