Izvle~ek
Pre`ivetje otrok z rakom se je v zadnjih desetletjih mo~no
pove~alo. Zdravljenje otro{kega raka lahko povzro~i
posledice na razli~nih organih in organskih sistemih, tudi na
spolnih `lezah. Ker je pri~akovana `ivljenjska doba mladih
bolnikov dolga, so v zadnjih letih raziskave poznih posledic
zdravljenja raka v otro{tvu v ospredju zanimanja. Namen
na{e raziskave je bil ugotoviti pogostnost hipogonadizma
pri populaciji ozdravljenih bolnikov, ki so se zaradi raka v
otro{tvu zdravili v Sloveniji od 1965 do 1995, in dejavnike
tveganja za hipogonadizem pri teh bolnikih. Preiskovanci in
metode: V {tudijo smo vklju~ili 297 preiskovancev
(115 `ensk in 182 mo{kih). Ob diagnozi malignega
obolenja so bili stari 0 do 16 let (mediana 9 let), hormonsko
testiranje pa so imeli 3 do 32 (med. 11,5) let po kon~anem
zdravljenju v starosti 14 do 42 (med. 20) let. Ve~ina (90 %)
bolnikov je imela kombinirano zdravljenje, ki je vklju~evalo
2 ali 3 na~ine zdravljenja (operacijo (OP), kemoterapijo
(KT), obsevanje (RT)). Najve~ji dele` bolnikov je imel
kombinacijo zdravljenja s KT in RT (41 %). Delovanje
spolnih `lez smo ovrednotili z anamnesti~nimi podatki, s
klini~nim pregledom in z laboratorijskim testiranjem (test
GnRH). Za vrednotenje dejavnikov tveganja za
hipogonadizem po zdravljenju raka v otro{tvu smo
uporabili multivariatno analizo – model klasifikacijskega
odlo~itvenega drevesa, s katerim lahko isto~asno {tudiramo
vpliv posameznih neodvisnih spremenljivk in njihove
medsebojne povezave na odvisno spremenljivko. Rezultati:
Primarni hipogonadizem (PH) smo ugotovili pri 76 (26 %)
preiskovancih, in sicer pri 62 (34 %) mo{kih in pri 14
(12 %) `enskah. Velik dele` PH so imeli bolniki, ki so se
zdravili zaradi Hodgkinove bolezni (HB) ali tumorja kli~nih
celic (GCT) (50 %). Veliko tveganje za PH je imela skupina
mo{kih bolnikov, zdravljenih zaradi HB s KT (72 %), in
skupina bolnikov, zdravljenih z RT medenice in KT, ki je
vklju~evala tudi alkilirajo~e agense (KT z AA) (79 %). Veliko
tveganje za okvaro in disfunkcijo kli~nega epitelija testisov
so imeli bolniki, zdravljeni z RT medenice in KT z AA.
Veliko tveganje za okvaro in disfunkcijo jaj~nikov so imele
bolnice, zdravljene zaradi GCT (89 %), in tiste, ki so bile
zdravljene z RT medenice (50 %). Ugotovili smo, da je KT
po shemi LOPP (levkeran in prednison) manj
gonadotoksi~na za testise kot MOPP (nitrogen mustard,
vinkristin, prokarbazin in prednison). Pri mo{kih
preiskovancih je bil odmerek ciklofosfamida 20 g/m2 in
platinola 1 g/m2 zdru`ljiv z normalnim delovanjem kli~nega
epitelija testisov. Ugotovili smo mo`nost pojava blage
stopnje okvare jaj~nikov oz. LC (Leydigovih celic) po KT z
aktinomicinom D in vinkristinom, sicer pa po KT z
antibiotiki, antimetaboliti (razen ara-C) in inhibitorji
delitvenega vretena nismo ugotavljali pojava PH. Ugotovili
smo mo`nost vpliva RT glave na nastanek primarne okvare
gonad prek {e neznanega mehanizma. Sklep: Okvara
spolnih `lez po zdravljenju raka v otro{tvu je pogosta, zato
je testiranje delovanja spolnih `lez pri mladostnikih,
zdravljenih zaradi raka v otro{tvu, nujno. Jaj~niki so za
{kodljivo delovanje KT in RT manj ob~utljivi kot testisi.
V ve~ji meri jih okvari RT medenice kot KT z AA, testisi pa
so ob~utljivej{i za kvarni u~inek KT z AA. Po zdravljenju
lahko pride do popravka po{kodbe jaj~nikov in kli~nega
epitelija testisov, z dalj{anjem ~asa opazovanja nad 10 let
pa se stopnja njihove okvare ne spreminja. KT z AA lahko
povzro~i sicer redko klini~no pomembno disfunkcijo in
okvaro LC.
Uvod
Pre`ivetje otrok z rakom se je v zadnjih desetletjih mo~no
pove~alo. Zdravljenje otro{kega raka je ve~inoma
kombinirano (vklju~uje kirurgijo, kemoterapijo in
obsevanje) in lahko povzro~i posledice na razli~nih organih
in organskih sistemih, tudi na `lezah z notranjim
izlo~anjem (1). Ker je pri~akovana `ivljenjska doba mladih
bolnikov dolga, pogostnost posledic bolezni in zdravljenja
pa nara{~a z opazovalno dobo, so v zadnjih letih raziskave
poznih posledic zdravljenja raka v otro{tvu v ospredju
zanimanja.
Hipogonadizem je najpogosteje posledica neposredne
po{kodbe s kemoterapijo (KT), radioterapijo (RT) in/ali
operativnim posegom. Redkeje je vzrok po{kodba
hipotalamusa in/ali hipofize zaradi mo`ganskega tumorja
in/ali zdravljenja (1).
Fiziologija delovanja spolnih `lez
Mo{ki:
Glavni mo{ki spolni hormon je testosteron (T). Ve~inoma ga
sintetizirajo Leydigove celice (LC) v testisu (2). Glavni
regulator sinteze T je hipofizni hormon LH (luteinizirajo~i
hormon). Zvi{anje androgenov v plazmi zavre izlo~anje LH
neposredno z delovanjem na hipofizo in verjetno zaviralno
u~inkuje tudi na ravni hipotalamusa. V perifernih tkivih se T
spremeni v mo~nej{i androgen dihidrotestosteron (DHT) ter
v `enska spolna hormona estron in estradiol (E2). T in DHT
izvajata njune biolo{ke u~inke z vezavo na enake
androgene receptorje v tar~nih tkivih.
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
L. Zadravec Zaletel in N. Bratani~
Hipogonadizem po zdravljenju raka v otro{tvu
85
Raziskavo je denarno omogo~ilo Ministrstvo za znanost in
tehnologijo
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 85
Spermatogeneza je kompleksen proces, ki vklju~uje razli~ne
parakrine dejavnike in kro`e~e hormone. Glavna regulatorja
sta hipofizna hormona LH in FSH (folikel stimulirajo~i
hormon). FSH deluje neposredno na semenske kanal~ke, LH
pa na nastanek sperme vpliva prek stimulacije T. FSH v
Sertolijevih celicah spodbuja tvorbo beljakovine, ki ve`e
androgene in omogo~a vzdr`evanje visoke koncentracije T v
semenskih kanal~kih. FSH je potreben za za~etek in
vzdr`evanje spermatogeneze. Za polno dozorevanje
spermijev pa je potreben tudi T. Sertolijeve celice
zagotavljajo hrano in tvorijo pregrado »testis-kri«, ki {~iti
semenske kanal~ke. Imajo specifi~ne membranske receptorje
za FSH. Izlo~ajo tudi nesteroidno snov inhibin, ki selektivno
zavira izlo~anje FSH na ravni hipofize in Gn-RH
(gonadotropine spro{~ujo~i hormon) na ravni hipotalamusa.
T, DHT in estradiol tudi lahko zavirajo izlo~anje FSH.
@enske:
Ovarijski folikel je mesto tvorbe spolnih homonov in
spro{~anja spolnih celic (jaj~ec). Tako sta tvorba `enskih
spolnih homonov in reproduktivno-ovulatorna funkcija
koordinirani ter medsebojno tesno povezani, v nasprotju z
mo{kimi, pri katerih sta endokrina in reproduktivna funkcija
lahko lo~eni (2). Tvorbo spolnih hormonov (estrogeni,
progestini, androgeni) uravnavata predvsem hipofizna
hormona LH in FSH. LH stimulira v celicah teke interne
tvorbo androgenov, ki se pod vplivom FSH in LH pretvorijo v
estrogene v celicah granuloze. Ob nastopu pubertete se prek
koordinacije hipotalamusa, hipofize, jaj~nikov in maternice
za~ne cikli~na menstruacija. Ob rojstvu je v jaj~niku
pribli`no 106 oocitov, postopna atrezija zmanj{a to {tevilo v
puberteti na 400.000, ob menopavzi pa jih je le {e nekaj.
Cikli~no spro{~anje FSH in LH povzro~i cikli~no izlo~anje
spolnih steroidov, kar se ka`e v cikli~nem dozorevanju
foliklov in menstruacijskem ciklu.
Okvara testisov zaradi ionizirajo~ega sevanja
Kli~ni epitelij testisov lahko okvarijo `e majhni odmerki RT.
Od kli~nih celic so najob~utljivej{i spermatogoniji tipa A in
B (3). Te ob~utljive celice lahko uni~i `e enkratni odmerek
RT, velik 15 cGy. Spolne celice v poznej{ih stopnjah
spermatogeneze, npr. spermatociti, spermatide in
spermatozoji, so manj ob~utljive za ionizirajo~e sevanje
(potreben je enkratni odmerek 200 cGy in ve~ji) (4). Po
obsevanju se pre`ivele kli~ne celice (spermatogoniji
zgodnjega tipa A) razvijejo v bolj radiosenzitivne kli~ne
celice. Zato je frakcionirana RT (RT, aplicirana v ve~ manj{ih
odmerkih) lahko {kodljivej{a, ker izprazni zalogo kli~nih
celic (4). Stopnja okvare spermatogeneze in ~as, ko pride do
njenega popolnega okrevanja, sta odvisna od velikosti
odmerka RT na testis. Trajanje azoospermije je verjetno
odvisno od {tevila uni~enih spolnih kli~nih celic. Po
enkratnem odmerku na testis, ki je manj{i od 100 cGy, pride
do okrevanja spermatogeneze v 9–18 mesecih, po odmerku
200–300 cGy v 30 mesecih in po odmerku 400–600 cGy v
ve~ kot 5 letih (lahko celo po ve~ kot 10 letih). Enkratni
odmerki, ki so ve~ji od 600 cGy, povzro~ijo nepovratno
okvaro spermatogeneze. Po frakcionirani RT pa lahko `e
skupni odmerek, ve~ji od 150 do 200 cGy, povzro~i
dokon~no azoospermijo (5). Oligospermija ali azoospermija
se lahko pojavita `e med RT oz. najve~krat 2–3 mesece od
za~etka RT (5).
Leydigove celice so za toksi~no delovanje RT manj
ob~utljive kot kli~ne celice. Za okvaro LC je potreben ve~ji
frakcionirani odmerek ionizirajo~ega sevanja (nad 1500
cGy) kot za okvaro spermiogeneze (nad 100 cGy), zato pride
do klini~no pomembne okvare LC le po neposrednem
obsevanju testisov. LC so v predpubertetnem obdobju za
toksi~no delovanje RT najob~utljivej{e (6). Okvara LC se
lahko razvije v nekaj letih po RT, navadno pa ne pride do
popravka delovanja LC (6). Po ni`jih odmerkih
ionizirajo~ega sevanja (nad 75 cGy) pa lahko pride do
disfunkcije LC (kompenzirana insuficienca LC z normalno
ravnijo T).
Pri obsevanju so testisi redko neposredno v obsevalnem
polju, ve~inoma so izpostavljeni sipanemu sevanju (npr. pri
obsevanju trebuha). Prehodno oligospermijo in dvig FSH so
ugotovili `e pri bolnikih, ki so po RT trebuha zaradi
Hodgkinove bolezni (HB) na testise prejeli odmerek, ve~ji od
20 cGy; odmerek reda velikosti 100–300 cGy pa lahko
povzro~i dokon~no azoospermijo (5). Manj{i je odmerek
sipanega sevanja na testise ob njihovem dodatnem {~itenju
(odmerek < 50 cGy), kar je zdru`ljivo z njihovim normalnim
delovanjem. Testisi so neposredno v obsevalnem polju pri RT
le-teh ob infiltraciji z levkemi~nimi celicami pri bolnikih z
levkemijo (L) (obi~ajni frakcionirani odmerek 2000–2400
cGy) in pri RT vsega telesa pred presaditvijo kostnega mozga
(obi~ajni frakcioniran odmerek  1200–1500 cGy). Po tako
velikih odmerkih RT na testise pride do dokon~ne
azoospermije in tudi do disfunkcije LC (z normalnim
izlo~anjem T), pri odmerkih nad 2000 cGy pa lahko pride
tudi do tak{ne po{kodbe LC, ki vodi v zmanj{ano izlo~anje T
in zapoznel razvoj sekundarnih spolnih znakov.
Okvara testisov zaradi kemoterapije
Od citostatikov so za tkivo testisov najbolj toksi~ni
alkilirajo~i agensi (AA), ki se uporabljajo za zdravljenje
{tevilnih rakov v otro{ki dobi. Citostatiki iz te skupine so
ciklofosfamid (Cy), busulfan, melfalan, nitrogen mustard
(NM), DTIC, preparati nitrozouree (CCNU, BCNU),
prokarbazin, ifosfamid. AA okvarijo predvsem pozne
(diferencirajo~e) spermatogonije in zgodnje spermatocite ter
manj zrele spermatozoje, medtem ko antimetaboliti delujejo
toksi~no predvsem na spermatide. Pri zdravljenju raka v
otro{tvu se ve~inoma uporablja KT z ve~ citostatiki hkrati,
zato je te`ko ugotoviti, kak{en je u~inek posameznega
citostatika na spolne `leze. Po navadi je za pojav
azoospermije potreben skupni odmerek Cy, ve~ji od 10
g/m2, ugotovili pa so celo normospermijo po
monokemoterapiji s Cy v skupnem odmerku 21 g/m2.
Za zdravljenje HB se je pogosto uporabljala KT po shemi
MOPP (nitrogen mustard (NM), vinkristin (VCR), prokarbazin
(PBZ) in prednison). NM in PBZ lahko v odvisnosti od doze
povzro~ita aplazijo kli~nih celic. [est ali ve~ ciklov KT po tej
shemi povzro~i azoospermijo v 80–90 %. KT po shemi
OPPA (VCR, prednison, PBZ in adriamicin) ali COPP (Cy,
VCR, PBZ, prednison) povzro~i azoospermijo pri pribli`no
polovici bolnikov. Kemoterapija po shemi ABVD
(adriamicin, bleomicin, vinblastin in DTIC), ki se uporablja
za zdravljenje HB, po navadi ne povzro~i trajne
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
86
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 86
azoospermije. Okvara spermiogeneze po KT je lahko le
prehodna, saj lahko pride do okrevanja v obdobju do 10 let
po kon~anem zdravljenju). Po zdravljenju s KT, ki vsebuje
AA, lahko pride tudi do disfunkcije LC (z normalnim
izlo~anjem T).
Metaanaliza 30 {tudij, ki so analizirale delovanje spolnih
`lez po zdravljenju ledvi~nih obolenj s Cy ter po zdravljenju
HB in levkemije v otro{tvu s kombinirano KT, je pokazala,
da je okvara gonad pogostej{a po zdravljenju v obdobju
spolne zrelosti kot v predpubertetnem obdobju. Pogosteje se
pojavi pri mo{kih (7).
V jaj~niku je folikel mesto tvorbe spolnih hormonov in
spro{~anja spolnih celic, zato pride ob po{kodbi do okvare
reproduktivnega in endokrinega delovanja. V nasprotju s
testisi v jaj~niku ni kli~nih spolnih celic, podobnih
spermatogonijem, ki bi se lahko obnovile. Preliminarni
stadiji oogeneze so kon~ani kmalu po rojstvu, poglavitni del
celi~ne populacije v jaj~niku so oociti v mirujo~em stadiju
profaze.
Okvara jaj~nikov zaradi ionizirajo~ega sevanja
Ionizirajo~e sevanje povzro~i okvaro delovanja jaj~nika,
odvisno od skupnega odmerka in starosti. Zaradi anatomske
lege v medenici so jaj~niki pri obsevanju trebuha ve~krat v
obsevalnem polju ali v njegovi neposredni bli`ini kot testisi.
RT igra pomembno vlogo pri nastanku neplodnosti deklet po
zdravljenju zaradi raka v otro{tvu.
Ohranitev delovanja jaj~nika je odvisna od sposobnosti, da
se po{kodba posameznega oocita popravi, zato je okvara po
RT z ve~ manj{imi frakcijami manj{a od tiste po RT z ve~jo
frakcijo, ker je ve~ mo`nosti, da bi se po{kodba med dvema
manj{ima frakcijama popravila (3).
Pomemben vir informacij o delovanju ionizirajo~ega sevanja
na jaj~nike je bilo frakcionirano obsevanja jaj~nikov, ki je
`elelo izzvati zgodnjo menopavzo (sterilizacijo). Tako je za
sterilizacijo `ensk po 40. letu starosti zadostoval 400–700
cGy velik odmerek RT na jaj~nike (v 4 frakcijah), za mlaj{e
`enske je bil potreben frakcioniran odmerek velikosti
1250–1500 cGy (4), pri mlaj{ih od 10 let celo 2000 cGy (8).
Ni`ji odmerki ionizirajo~ega sevanja na jaj~nike lahko
povzro~ijo prehodno motnjo menstrualnega cikla, ki traja
nekaj mesecev ali ve~ let. Z okvaro jaj~nikov je povezan
tudi zapoznel pubertetni razvoj. S kirur{kim premikom
ovarijev iz RT-polja ali na njegov rob (ovaropeksija) in z
dodatno svin~eno za{~ito tako premaknjenih jaj~nikov med
RT je mo`no zmanj{ati odmerek na jaj~nike za 80–90 %, ~e
ne gre za RT medenice ali vsega trebuha. Tako je mo`no
ohraniti ovarijsko delovanje. Jaj~niki so v RT-polju ali blizu
njega pri obsevanju bezgavk pod prepono pri HB, pri RT
trebuha zaradi Wilmsovega tumorja, tumorjev zarodnih
celic, pri RT vsega telesa pred presaditvijo kostnega mozga
in pri RT vsega spinalnega kanala pri nekaterih mo`ganskih
tumorjih.
Okvara jaj~nikov zaradi kemoterapije
Jaj~niki so za {kodljivo delovanje citostatikov manj ob~utljivi
kot testisi (spermiogeneza). Za {kodljivo delovanje KT so
najob~utljivej{i rasto~i in predovulatorni folikli, zato so
jaj~niki v predpubertetnem obdobju po KT manj okvarjeni
kot v popubertetnem obdobju (9). Od citostatikov so najbolj
toksi~ni alkilirajo~i agensi, okvara jaj~nikov pa je odvisna od
velikosti odmerka citostatikov in od bolni~ine starosti (10).
V najve~ {tudijah so analizirali u~inek KT, ki se uporablja za
zdravljenje HB. Za jaj~nike je, podobno kot za testise,
naj{kodljivej{a KT po shemi MOPP ali MVPP. Ta vrsta KT
(≥ 6 ciklov) lahko povzro~i ovarijsko insuficienco z
amenorejo pri pribli`no 10 % bolnic, zdravljenih v otro{tvu,
KT po shemi ABVD pa ne povzro~a ovarijske insuficience.
KT, ki se uporablja za zdravljenje levkemije, po navadi ni
gonadotoksi~na, so pa ugotavljali amenorejo po KT, ki je
vklju~evala busulfan.
Po zdravljenju deklet v adolescenci s KT, ki je vsebovala
cisplatin, so ugotovili trajno ali prehodno ovarijsko
insuficienco po odmerku, ve~jem od 500 mg/m2. Tudi po
zdravljenju z etopozidom (VP-16) so opazovali motnjo v
delovanju jaj~nikov.
Pri zdravljenju otro{kih malignomov se ~edalje pogosteje
uporablja tudi zdravljenje s presaditvijo kostnega mozga.
Po KT z visokimi odmerki busulfana (16 mg/kg) in Cy
(200 mg/kg) se pojavi navadno nepovratna ovarijska
insuficienca, tako pri mlaj{ih kot pri starej{ih bolnicah. Pri
dekletih, ki so zdravljena z alkilirajo~imi agensi in/ali RT pod
prepono, obstaja mo`nost za za~etek zgodnje menopavze.
Byrne s sodelavci je ugotovila menopavzo v starosti 31 let
pri 42 % bolnic, ki so imele v otro{tvu KT z AA in RT pod
prepono (11).
Velikokrat so otroci z rakom zdravljeni s kombinacijo ve~
na~inov, zaradi ~esar so mo~nej{i tudi stranski u~inki. Tako
se stranski u~inki citostatikov in ionizirajo~ega sevanja na
delovanje jaj~nikov in testisov se{tevajo.
Plodnost pri bolnikih, ki so preboleli raka v otro{tvu
Analiza 2283 mladostnikov, ki so se zaradi raka zdravili v
otro{tvu, je pokazala, da je RT pod prepono zmanj{ala
plodnost pri obeh spolih za 25 %. KT z alkilirajo~imi agensi
(z RT ali brez nje pod prepono) je zmanj{ala plodnost pri
mo{kih za 60 %, pri `enskah pa KT z AA plodnosti ni
zmanj{ala (12).
Hawkins in sod. (13) so preu~evali rodnost 2083 `ensk, ki so
se v otro{tvu zdravile zaradi razli~nih vrst raka. Rodnost pri
tistih, ki so imele RT trebuha, je bila 22 %, pri tistih, ki ga
niso imele, pa 41 %. Odstotek spontanih splavov ob prvi
nose~nosti je bil ve~ji pri tistih, ki so prej imele RT trebuha
(22 % : 6 %).
Okvara hipotalamo-hipofizno-gonadne osi
RT glave, ki zajema hipotalamo-hipofizno os, lahko povzro~i
terciarni oz. sekundarni hipogonadizem.
Do okvare celic, ki izlo~ajo gonadotropine, po navadi pride
po RT hipofize in hipotalamusa s frakc. odmerkom, ve~jim
od 3000 cGy, navadno po RT mo`ganskih tumorjev in
tumorjev nosnega `rela. Dele` bolnikov s sekundarnim oz.
terciarnim hipogonadizmom nara{~a z odmerkom
ionizirajo~ega sevanja, predvsem z vi{anjem odmerka nad
5000 cGy (20–50 %) (14).
Obsevanje glave z ni`jimi odmerki ionizirajo~ega sevanja
(frakc. odmerek 1800–2400 cGy), ki se uporabljajo za
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
87
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 87
profilakti~no obsevanje glave pri levkemijah, lahko
povzro~i prezgodnjo puberteto, kar je posledica prezgodnje
aktivacije hipotalamo-hipofizno-gonadne osi zaradi
dezinhibicije vplivov mo`ganske skorje na hipotalamus.
Prezgodnja puberteta po RT glave se pogosteje pojavi pri
deklicah kot pri de~kih in pri tistih, ki so imeli zdravljenje v
ni`ji starosti. Verjetnost pojava prezgodnje pubertete pa
nara{~a tudi z odmerkom RT (15).
Preiskovanci in metode
Testiranje delovanja spolnih `lez smo opravili v letih od
1986 do 2002 pri 297 preiskovancih (115 `ensk in 182
mo{kih), ki so se zdravili zaradi raka od 1. 1. 1965 do 31.
12. 1995 v starosti 0 do 16 let na Pediatri~ni kliniki, v
Klini~nem centru in/ali Onkolo{kem in{titutu. Ob diagnozi
malignega obolenja so bili stari od 0 do 16 let (mediana 9
let), hormonsko testiranje pa so imeli 3 do 32 (med. 11,5)
let po kon~anem zdravljenju v starosti 14 do 42 (med. 20)
let. Preiskovanci so se zdravili zaradi levkemije (67),
Hodgkinove bolezni (HB) (64), mo`ganskega tumorja (48),
NHL (38), sarkomov (36), Wilmsovega tumorja (18),
tumorjev zarodnih celic (10), nevroblastoma (5),
retinoblastoma (5), karcinoma nosnega `rela (3) in drugih
tumorjev (3).
Obsevanje glave je imelo 100 bolnikov,
RT nad prepono je imelo 59 bolnikov, RT
zgornjega trebuha 31 bolnikov, RT
medenice 51 bolnikov, RT testisov 2
bolnika, 54 bolnikov pa ni imelo
obsevanja. Kemoterapijo je prejemalo
242 bolnikov; 189 bolnikov je prejemalo
KT, ki je vsebovala alkilirajo~e agense
(AA), 53 bolnikov pa je prejemalo KT
brez AA.
Delovanje testisov in jaj~nikov smo
ovrednotili:
– z anamnesti~nimi podatki o puberteti,
menstruacijskem ciklu, rodnosti,
– s klini~nim pregledom (specialist
endokrinolog),
– z laboratorijskim testiranjem: vrednost
testosterona in estradiola v serumu,
vrednost FSH in LH pred stimulacijo z
GnRH in po njej.
Hormonsko testiranje delovanja spolnih
`lez
Izmerili smo bazalno vrednost
testosterona (RIA, IMUNOTECH),
estradiola (DELFIA-LKB) in prolaktina v
serumu. Dolo~ili smo serumske
koncentracije LH in FSH (DELFIA-LKB)
pred intravensko aplikacijo 100 mcg
gonadotropin releasing hormona (GnRH)
ter 10, 20, 30 in 60 minut po njej.
Pregled semenske teko~ine
(spermiogram) smo opravili le pri tistih
mo{kih, ki so se za to odlo~ili po na{em
priporo~ilu.
Primarni hipogonadizem (PH) smo opredelili kot zvi{ano
bazalno raven FSH in/ali LH v serumu ter prekomeren
odgovor FSH in/ali LH po stimulaciji z Gn-RH. Pri mo{kih
je zvi{ana raven bazalnega in stimuliranega FSH pomenila
okvaro kli~nega epitelija testisa (OKE), zvi{ana raven
bazalnega in stimuliranega LH (z/brez zni`ane ravni
testosterona) pa je pomenila okvaro Leydigovih celic (OLC).
Pove~ano vrednost stimuliranega FSH/LH ob normalni
vrednosti bazalnega FSH/LH in normalni vrednosti spolnega
hormona v serumu smo opredelili kot subklini~no okvaro
spolnih `lez (SOS@); pri mo{kih v primeru prekomernega
odgovora FSH na GnRH – disfunkcija kli~nega epitelija
testisa (DKE), v primeru prekomernega odgovora LH na
GnRH – disfunkcija LC testisa (DLC). PH in SOS@ skupaj
smo imenovali okvara spolnih `lez (OS@). Nizko raven
bazalnega FSH in LH ter slab odgovor po GnRH pa smo
imeli za sekundarni hipogonadizem (SH).
Statisti~ne metode
Za vrednotenje dejavnikov tveganja za hipogonadizem po
zdravljenju raka v otro{tvu smo uporabili multivariatno
analizo – model klasifikacijskega odlo~itvenega drevesa
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
88
Slika 1: Rezultati modela klasifikacijskega drevesa pri 297 preiskovancih: odvisna
spremenljivka primarni hipogonadizem.
PH – primarni hipogonadizem, RT – obsevanje,
KT – kemoterapija, HB – Hodgkinova bolezen, KT z AA – KT, ki vklju~uje tudi alkilirajo~e
agense, KT brez AA – KT, ki ne vklju~uje alkilirajo~ih agensov. 
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 88
(16), ki omogo~a analizo (hkratnega) vpliva ve~ neodvisnih
spremenljivk na izid. Rezultat analize je grafi~no
predstavljen v obliki drevesa, kar nam omogo~a pregledno
napovedovanje izida na podlagi vrednosti neodvisnih
spremenljivk (slika 1.).
• Statisti~no obdelavo z metodo odlo~itvenih dreves smo
naredili z naslednjo skupino neodvisnih spremenljivk in
njihovimi vrednostmi:
• spol (`enski, mo{ki),
• starost ob diagnozi,
• vrsta maligne bolezni,
• operacija (ne, op. zunaj trebuha, op. v trebuhu,
orhiektomija ali ovariektomija),
• obsevanje (ne, RT mo`ganov, RT nad prepono razen
mo`ganov, RT zgornjega trebuha, RT medenice, RT
testisov),
• kemoterapija (ne, KT brez AA, KT z AA),
• ~as opazovanja.
Kot odvisno spremenljivko smo uporabili: PH in OS@ (to je
PH in/ali SOS@) pri vseh bolnikih ter posebej pri `enskah in
mo{kih po{kodbe kli~nega epitelija (OKE in DKE) in
po{kodbe LC (OLC in DLC).
Izra~unali smo tudi skupne odmerke posameznih
citostatikov (/m2), ki so jih na{i preiskovanci prejeli med
zdravljenjem, vendar teh vrednosti zaradi omejitve {tevila
neodvisnih spremenljivk nismo mogli vklju~iti v statisti~no
analizo.
Rezultati
Primarni hipogonadizem smo ugotovili pri 76 (26 %)
preiskovancih, in sicer pri 62 (34 %) mo{kih in 14 (12 %)
`enskah.
Vsi razen enega mo{kega preiskovanca s PH so imeli
okvaro kli~nega epitelija (15 isto~asno tudi okvaro LC, 30
isto~asno tudi disfunkcijo LC), pri enem smo ugotovili
okvaro LC in DKE. Pri 12 od 61 bolnikov z okvaro kli~nega
epitelija je bila narejena analiza spermiograma; pri 11
bolnikih je bila ugotovljena azoospermija, eden je imel
normalen spermiogram.
Disfunkcijo LC smo ugotovili pri 54 bolnikih (pri 21 edina
najdba), disfunkcijo kli~nega epitelija testisa pa pri 9
bolnikih.
Vseh 14 bolnic s PH je imelo pove~ane vrednosti bazalnega
FSH in FSH po stimulaciji, 5 jih je imelo pove~an bazalni
LH in LH po stimulaciji, 4 pove~an LH po stimulaciji, 6
zmanj{ane vrednosti estradiola. Od 4 bolnic s PH, ki so se
zdravile v predpubertetnem obdobju, sta dve imeli pozno
puberteto. Disfunkcijo jaj~nikov smo ugotovili pri 11
bolnicah; vseh 11 je imelo pove~ane vrednosti LH po
stimulaciji, 6 tudi FSH po stimulaciji. Vse so imel normalne
vrednosti serumskega estradiola.
Najve~ji dele` PH (50 %) so imeli bolniki, zdravljeni zaradi
HB in tumorjev zarodnih celic, najmanj{ega pa tisti, ki so se
zdravili zaradi mo`ganskih tumorjev in levkemije (do 10
%). Najve~ji dele` PH (68 %) so imeli bolniki, zdravljeni s
kombinacijo KT z AA in RT medenice. Velik dele` (42 %)
mo{kih (in le 7 % `ensk) je imel PH po KT z AA brez RT
medenice. Najmanj{i dele` PH so imeli tisti bolniki, ki so se
zdravili do ~etrtega leta starosti, in sicer na ra~un deklet, od
katerih v tem starostnem obdobju PH ni imela nobena. Pri
mo{kih je bil dele` bolnikov s PH enakomerno razporejen v
vseh starostnih skupinah, pri `enskah pa je bil dele` PH
manj{i v skupini bolnic, ki so se zdravile v starosti 12 let in
prej.
Hiperprolaktinemijo smo ugotovili pri dveh bolnicah. Obe
sta imeli normalen izid testiranja Gn-RH, a neredno
menstruacijo. Med zdravljenjem sta obe imeli RT glave.
Sekundarni hipogonadizem smo ugotovili pri 6 bolnikih, pri
3 v sklopu panhipopituitarizma po zdravljenju tumorjev
hipotalamusa (pri dveh) oz. meningeoma orbite (pri eni
bolnici) z operacijo in RT (4400–5000 cGy), pri dveh po
zdravljenju mo`ganskih tumorjev z operacijo in RT (5500
oz. 6500 cGy), pri eni po zdravljenju L s KT in RT glave
(3000 cGy).
Preiskovanci, ki so se zdravili v ~asovnem obdobju
1985–1995, so imeli PH v manj{em odstotku kot tisti,
zdravljeni v prej{njih obdobjih (18 % : 28 %).
Frekvenca primarnega hipogonadizma se je po za~etnem
nihanju po 10 letih opazovalne dobe ustalila na frekvenci
0,26. Iz tega je bilo razvidno, da okvara spolnih `lez po 10
letih opazovanja ni nara{~ala.
Obsevanje celotne glave v predpubertetnem obdobju je
imelo 67 bolnikov z odmerkom 1200–4000 (med. 2400)
cGy. Prezgodnjo puberteto je imelo 6 bolnikov: 5 deklet po
zdravljenju L in en mo{ki po zdravljenju NHL. Zdravljeni so
bili s KT in RT glave, stari 5–8 let. Vsi so imeli odmerek
ionizirajo~ega sevanja na glavo enak ali ve~ji od 2400 cGy
(2400–3400, med. 2400 cGy).
Od 297 bolnikov jih ima 77 (26 %) otroke (48 po enega, 27
po dva, 2 po tri). 
Multivariatno analizo z metodo odlo~itvenih dreves smo
opravili na skupini vseh bolnikov ter posebej na skupini
mo{kih in `ensk (lo~eno za odvisno spremenljivko PH in
SOS@). Odlo~ila sem se prikazati le eno od teh dreves
(slika 1), ki je najbolj povedno; to je drevo, ki je v analizo
vklju~ilo vse bolnike, odvisna spremenljivka pa je bila
primarni hipogonadizem. Najpomembnej{i dejavnik
tveganja za nastanek PH je bilo obsevanje medenice.
Zdravljeni z RT medenice so imeli PH v 55 %, drugi pa v
19 %. Drugi najpomembnej{i dejavnik, ki je razdelil
skupino 51 bolnikov, ki so imeli RT medenice, je bila
diagnoza, nadalje pa zdravljenje s KT.
Najve~je tveganje za nastanek PH (23 od 29 bolnikov) so
imeli bolniki, ki se niso zdravili zaradi mo`ganskega
tumorja, so pa imeli RT medenice in KT z AA (23 bolnikov)
ali pa KT niso prejemali (6 bolnikov). V skupini 246
bolnikov, ki niso imeli RT medenice, se je kot pomemben
dejavnik tveganja za nastanek PH pokazala kemoterapija z
AA, nadalje pa sta kot pomembna dejavnika tveganja
izstopala {e mo{ki spol in diagnoza HB. Tako smo izmed
tistih bolnikov, ki niso imeli RT medenice, opredelili
skupino 24 bolnikov z najve~jim tveganjem za PH (66 %):
to so mo{ki, zdravljeni zaradi HB s KT z AA.
S to analizo smo opredelili tudi skupino bolnikov z
najmanj{im tveganjem za PH. To je skupina 87 bolnikov, ki
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
89
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 89
niso imeli ne RT medenice in ne KT z AA (PH je imel le en
bolnik iz te skupine, in sicer po RT testisov). Majhno
tveganje za PH (7 %) je imela tudi skupina 56 `ensk, ki so
prejemale KT z AA, niso pa imele RT medenice. Mo{ki,
zdravljeni s KT z AA, a brez RT medenice, so imeli PH v
42 %, kar ka`e, da je KT z AA pomembnej{i dejavnik
tveganja za PH pri mo{kih kot pri `enskah.
S to statisti~no analizo smo ugotovili, da so pomembni
dejavniki tveganja za nastanek PH RT medeni~nega
predela, KT z AA, mo{ki spol in diagnoza HB.
[estin{tirideset bolnikov iz na{e {tudije ni imelo niti KT z
AA niti RT medenice ali testisov. Noben od njih ni imel PH.
Od 46 je bilo 21 mo{kih, 25 pa `ensk. 34 bolnikov (19
mo{kih in 15 `ensk) je prejemalo KT, ki je vsebovala
antimetabolita metotreksat in 6-merkaptopurin, VCR,
kortikosteroid z ali brez L-asparaginaze in adriamicina. 11
bolnikov (2 mo{ka in 9 `ensk) je prejemalo KT z
aktinomicinom D (AMD) in VCR z ali brez adriamicina. Eno
dekle je prejemalo KT z vinblastinom. [est (3 mo{ki in 3
`enske) od 49 bolnikov te skupine je imelo subklini~no
okvaro spolnih `lez (mo{ki le disfunkcijo LC), kar 4 (2
mo{ka in 2 `enski) po KT z AMD in VCR, dva pa po KT z
vsaj 5 citostatiki. Antimetabolit ara-C je bil apliciran
bolnikom v sklopu KT-shem, ki so vsebovale AA (predvsem
Cy), zato vpliva tega citostatika na delovanje spolnih `lez
nismo mogli oceniti. Torej se pri na{ih preiskovancih KT z
antimetaboliti (razen ara-C), antibiotiki in inhibitorji
delitvenega vretena ni pokazala toksi~na za kli~ni epitelij
testisa, predvsem AMD in VCR pa lahko povzro~ata bla`jo
okvaro jaj~nikov in LC.
Kemoterapevtske sheme po navadi vsebujejo ve~
citostatikov, zato ne moremo preu~evati vpliva
posameznega citostatika na spolne `leze. V na{i raziskavi je
najve~ji skupni odmerek Cy 24g/ m2 prejel bolnik mo{kega
spola v starosti 5 let zaradi retinoblastoma v sklopu KT-
sheme, ki je vsebovala tudi vinkristin in adriamicin. Pri
njem smo ugotovili znake OKE in DLC. Bolnik, ki se je
zdravil v starosti 9 let zaradi kostnega sarkoma s KT, ki je
vsebovala tudi 20 g/m2 Cy, pa ni imel znakov okvare
kli~nega epitelija. Normalno delovanje testisov po
zdravljenju s kombinirano KT smo ugotovili {e pri enem od
preiskovancev, ki je zaradi zdravljenja mehkotkivnega
sarkoma pri 8 letih skupaj prejel odmerek Cy 15 g/m2, in pri
treh drugih mo{kih preiskovancih po KT, ki je vsebovala
skupni odmerek Cy 11–12 g/m2.
Najve~ji skupni odmerek platinola (1 g/m2) je prejel bolnik
mo{kega spola, ki se je zdravil pri 16 letih zaradi karcinoma
nosnega `rela z RT lokalno in KT, ki je vsebovala platinol,
vinblastin, metotreksat in bleomicin. Ohranil je normalno
delovanje gonad.
Razprava
Na{a {tudija je edina populacijska {tudija, ki je obravnavala
okvaro spolnih `lez po zdravljenju raka v otro{tvu, v
Sloveniji in ena redkih v mednarodnem merilu (16). Z
uporabo multivariatne analize odlo~itvenih dreves smo
pridobili preglednej{i in nazornej{i prikaz skupin bolnikov z
ve~jim ali manj{im tveganjem za okvaro spolnih `lez, hkrati
pa smo {tudirali vpliv posameznih neodvisnih spremenljivk
in njihove medsebojne povezave na odvisno spremenljivko.
Ugotovili smo, da je bila pogostnost primarnega
hipogonadizma pri 297 preiskovancih, vklju~enih v
raziskavo, 26 %.
PH smo ugotovili pri 14 (12 %) bolnicah. Le 6 od teh je
imelo amenorejo, 3 po bilateralni ovariektomiji zaradi GCT.
Od ostalih 8 bolnic s PH je ena imela prehodno, 5 let
trajajo~o sekundarno amenorejo (sedaj ima neredne
menstruacije), ena je po dveh porodih v zgodnji menopavzi
(pri 38 letih), 6 jih ima neredne menstruacije, dve po enem
oz. dveh porodih, ena po enem porodu ne more ve~
zanositi. V ve~ini {tudij so uporabljali izraz ovarijska
insuficienca in so jo opredelili kot stanje z amenorejo,
pove~animi vrednostmi gonadotropinov in zmanj{animi
vrednostmi estradiola (9). Torej je ovarijsko insuficienco (po
taki opredelitvi) imelo le 6 na{ih preiskovank. Tako smo,
podobno kot pri mo{kih preiskovancih (predvsem pri oceni
okvare LC), z okvaro jaj~nikov zajeli tudi subtilnej{o
stopnjo okvare jaj~nikov, ki se ni pokazala kot klini~no
pomembna. Je pa verjetno, da bo pri teh bolnicah
menopavza nastopila bolj zgodaj, kot bi sicer, kar se je pri
eni od preiskovank zgodilo (11). [tevilo primordialnih
foliklov se pri `enskah namre~ z leti stalno zmanj{uje, po
onkolo{kem zdravljenju pa se {tevilo foliklov {e dodatno
zmanj{a, zato se pove~a »starost« jaj~nikov in se plodno
obdobje kon~a pred~asno (16). Hiperekscitabilnost gonadne
osi smo ugotovili pri 11 bolnicah. Vse imajo reden
menstruacijski ciklus, 5 jih je rodilo enega do tri zdrave
otroke. Hiperekscitabilnost jaj~nikov lahko nakazuje bla`jo
okvaro njihovega tkiva in mo`nost zgodnje menopavze, pri
ve~ini preiskovank pa se ne ka`e kot klini~no pomembna
okvara ovarijev (16).
PH smo ugotovili pri 62 (34 %) mo{kih preiskovancev.
Skupina z velikim tveganjem (89 %) za okvaro in
disfunkcijo kli~nega epitelija testisov so bili tisti, ki so bili
zdravljeni z RT medenice in KT z AA. Ugotovili smo, da v
populaciji na{ih mo{kih preiskovancev starost ob
zdravljenju ni bila pomemben dejavnik tveganja za okvaro
kli~nega epitelija testisov. Rezultati razli~nih {tudij so si
glede vpliva starosti bolnikov mo{kega spola ob zdravljenju
na stopnjo okvare spolnih `lez nasprotujo~i; nekateri niso
ugotavljali vpliva starosti (17), drugi pa so opazovali manj{o
okvaro spolnih `lez pri mo{kih, zdravljenih v
predpubertetnem obdobju (7). Ugotovili smo, da je KT po
shemi LOPP manj gonadotoksi~na za testise kot MOPP,
~esar v literaturi nisem zasledila. Ugotovili smo tudi, da je
pri mo{kih preiskovancih odmerek ciklofosfamida 20 g/m2
in platinola 1 g/m2 zdru`ljiv z normalnim delovanjem
kli~nega epitelija testisov. Nekateri avtorji so poro~ali o
azoospermiji pri vseh preiskovancih, ki so prejeli skupni
odmerek ciklofosfamida, ve~ji od 9–10 g/m2, nekateri pa so
ugotavljali mo`nost ohranitve normalnega delovanja
testisov po odmerkih ciklofosfamida do 22 g/m2, kar je
skladno z na{imi ugotovitvami (18). V literaturi pa nisem
zasledila poro~il o delovanju testisov po odmerku platinola
nad 1 g/m2.
Ugotovili smo mo`nost pojava blage stopnje okvare
jaj~nikov oz. LC po KT z AMD in VCR, sicer pa po KT z
antibiotiki, antimetaboliti (razen ara-C) in inhibitorji
delitvenega vretena pojava PH nismo ugotovili. Strokovnega
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
90
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 90
~lanka, v katerem bi ugotavljali morebitno toksi~nost AMD
na gonade, nisem zasledila.
Z na{o {tudijo smo potrdili opa`anja drugih raziskovalcev:
– Jaj~niki so za {kodljivo delovanje KT in RT manj
ob~utljivi kot testisi (7, 12).
– Jaj~nike v ve~ji meri okvari RT medenice kot KT z AA,
testisi pa so ob~utljivej{i za kvarni u~inek KT z AA (9, 12).
– Po zdravljenju lahko pride do popravka po{kodbe
jaj~nikov in kli~nega epitelija testisov, z dalj{anjem ~asa
opazovanja nad 10 let pa se stopnja njihove okvare ne
spreminja (2, 6, 9).
– Okvara LC se z leti po zdravljenju progresivno ve~a (6).
– KT z AA lahko povzro~i sicer redko klini~no pomembno
disfunkcijo in okvaro LC (2, 7).
– Dele` bolnikov z okvaro spolnih `lez je najve~ji po
zdravljenju HB in GCT, kar je lahko deloma povezano s
terapijo (KT-sheme za zdravljenje HB vsebujejo ve~ AA,
ovariektomija oz. orhiektomija pri bolnikih z GCT) in
okvaro spermiogeneze pri bolnikih s HB pred za~etkom
zdravljenja (1, 2).
– Pojav prezgodnje pubertete po RT glave je odvisen od
spola (ve~je tveganje pri dekletih) in odmerka
ionizirajo~ega sevanja (ve~je tveganje pri ve~jem
odmerku) (19).
– Mo`nost vpliva RT glave na nastanek primarne okvare
gonad prek {e neznanega mehanizma (15, 20).
Sklepi
Okvara spolnih `lez po zdravljenju raka v otro{tvu je
pogosta, zato je testiranje delovanja spolnih `lez pri
mladostnikih, zdravljenih zaradi raka v otro{tvu, nujno.
Jaj~niki so za {kodljivo delovanje KT in RT manj ob~utljivi
kot testisi. V ve~ji meri jih okvari RT medenice kot KT z AA,
testisi pa so ob~utljivej{i za kvarni u~inek KT z AA. Po
zdravljenju lahko pride do popravka po{kodbe jaj~nikov in
kli~nega epitelija testisov, z dalj{anjem ~asa opazovanja
nad 10 let pa se stopnja njihove okvare ne spreminja. KT z
AA lahko povzro~i sicer redko klini~no pomembno
disfunkcijo in okvaro LC.
Viri
1. Müller J. Impact of cancer therapy on the reproductive axis.
Horm Res 2003; 59: 12–20.
2. Sklar C. Reproductive physiology and treatment-related loss of
sex hormone production. Med Pediatr Oncol. 1999; 33 (1): 2–9.
3. Greiner R. Wirkung der strahlen- und chemotherapie auf die
gonadenfunktion. Münch Med Wochenschr 1985; 127 (37):
870–4.
4. Ash P. The influence of radiation on fertility in man. Br J Radiol
1980; 53: 271-8.
5. Sandeman TF. The effects of X irradiation on male human
fertility. Br J Radiol 1966; 39: 901–7.
6. Shalet SM, Horner A, Ahmed SR et Morris-Jones PH. Leydig cell
damage after testicular irradiation for lymphoblastic leukaemia.
Med Pediatr Oncol 1985,13: 65–68.
7. Rivkees SA et Crawford JD. The relationship of gonadal activity
and chemotherapy-induced gonadal damage. JAMA 1988, 259:
2123–5.
8. Stillman RJ, Schiff I et Schinfeld J. Reproductive and gonadal
function in the female after therapy for childhood malignancy.
Obstet Gynecol Surv. 1982, 37 (6): 385–93.
9. Meister LA et Meadows AT. Late effects of childhood cancer
therapy. Current problems in pediatrics, 1993.
10. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P et al. Premature menopause in
survivors of childhood: a report from the childhood cancer
survivor study. J Natl Cancer Inst 2006, 98 (13): 890–6.
11. Byrne J, Mulvihill JJ, Myers MH et al. Effects of treatment on
fertility in long-term survivors of childhood or adolescent
cancer. N Engl J Med 1987, 317: 1315–21.
12. Hawkins MM et Smith RA. Pregnancy outcomes in childhood
cancer survivors: probable effects of abdominal irradiation. Int J
Cancer 1989, 43: 399–402.
13. The impact of cancer therapy on the endocrine system in
survivors of childhood brain tumours. Endocr Relat Cancer
2004; 11 (4): 589–602.
14. Byrne J, Fears TR, Mills JL et al. Fertility in women treated with
cranial radiotherapy for childhood acute lymphoblastic
leukemia. Pediatr Blood Cancer 2004; 42 (7): 589–97.
15. Kononenko, I. Strojno u~enje. Zalo`ba Fakultete za
elektrotehniko in Fakultete za ra~unalni{tvo in informatiko,
Ljubljana. 2005.
16. Mustieles C, Munoz A, Alonso M et al. Male gonadal function
after chemotherapy in survivors of childhood malignancy. Med
Pediatr Oncol 1995, 24: 347–351.
17. et al. Reduced ovarian function in long-term survivors of
radiation- and chemotherapy-treated childhood cancer. J Clin
Endocrinol Metab. 2003; 88 (11): 5307–14.
18. Kenney LB, Laufer MR, Grant FD et al. High risk of infertility
and long term gonadal damage in males treated with high dose
cyclophosphamide for sarcoma during childhood. Cancer
2001; 91: 613–21.
19. Kakarla N et Bradshaw KD. Disorders of pubertal development:
precocious puberty. Semin Reprod Med. 2003; 21 (4): 339–51.
20. Zaletel LZ, Bratanic N et Jereb B. Gonadal function in patients
treated for leukemia in childhood. Leuk Lymphoma. 2004; 45
(9): 1797–802.
■
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
91
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 91