Pregledni prispevek/Review article
VPLIV KAJENJA NA ŠČITNICO
INFLUENCE OF CIGARETTE SMOKING ON THYROID GLAND
Simona Gaberšček, Sergej Hojker
Klinika za nuklearno medicino, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2001-08-02, sprejeto 2001-09-25; ZDRAV VESTN 2002; 71: 101-3
Ključne besede: kajenje; tiocianat; golša; avtoimunska bolezen ščitnice; endokrina oftalmopatija
Izvleček - Izhodišča. Kadilci imajo v serumu višjo koncentracijo tiocianata od nekadilcev. Tiocianat zavira kopičenje jodida in njegovo organifikacijo ter poveča izstop jodida iz ščitnične celice in vitro. Na področjih pomanjkanja joda v prehrani je pogostnost pojava golše pri kadilcih povečana. Pri kadilcih je večja tudi prevalenca bazedovke. Kajenje je še močneje povezano s prevalenco in težo endokrine oftalmopatije. Možna vzroka sta iritativno delovanje cigaretnega dima in stimulacija imunskega dogajanja. Kajenje poslabša tudi klinične in biokemične manifestacije hipotiroze pri bolnikih s tiroiditisom Hashimoto.
Zaključki. Tudi ščitnico je treba uvrstiti na obsežen seznam organov, na katere škodljivo vpliva kajenje. Kajenje poveča pojav golše zlasti na področjih pomanjkanja joda v prehrani (Slovenija je področje blagega pomanjkanja joda). Bolnikom z endokrino oftalmopatijo moramo odsvetovati kajenje.
Key words: cigarette smoking; thiocyanate; goiter; autoimmune thyroid disease; endocrine ophthalmopathy
Abstract - Background. Serum thiocyanate concentrations are higher in smokers than in nonsmokers. Thiocyanate inhibits iodide uptake and organification of iodine and increases iodide efflux from the thyroid cell in vitro. In iodine-deficient areas the incidence of goiter among smokers is increased. Smokers have higer prevalence of Graves'disease. There is an even stronger relationship between smoking, and prevalence and degree of endocrine ophthalmopathy. Possible causes are direct irritative effect of cigarette smoke and stimulation of immune reactions. Smoking ameliorates clinical and metabolic effects of hypothyroidism in patients with Hashimoto thyro-iditis.
Conclusions. Thyroid should be added to the growing list of organs negatively influenced by cigarette smoking. In the iodine-deficient areas possible goitrogenic effect of smoking should be considered (Slovenia is a mild iodine-deficient area). Patients with endocrine ophthalmopathy should be encouraged to refrain from smoking.
Uvod
Namen prispevka je opozoriti na do sedaj znane podatke iz literature, ki dokazujejo, da tudi ščitnica spada med organe, na katere vpliva kajenje. Prikazali bomo nekatere vplive kajenja na vzroke, potek in zdravljenje različnih ščitničnih bolezni. Vplive kajenja bomo poskušali umestiti v trenutno znano etiopatogenezo ščitničnih bolezni.
Sestavine cigaretnega dima
Za opredeljevanje vplivov kajenja je treba dobiti anamnestične podatke (1). Pomembni so podatki o vrsti kajenja (cigarete, cigare, pipa), količini dnevno pokajenih cigaret, celotni količini pokajenih cigaret v življenju, o načinu kajenja (število vdihov, dolžina vdiha, navada inhaliranja). Zaradi vseh teh spremenljivk je za raziskovanje vplivov kajenja potrebno tudi merjenje produktov tobačnega dima v telesnih tekočinah. Običajno merijo v krvi koncentracijo nikotina, koncentracijo njegovega presnovnega produkta kotinina, koncentracijo karbo-ksihemoglobina in koncentracijo tiocianata, ki je presnovni produkt cianida iz cigaretnega dima (2). Ni dokazov o vplivu kotinina ali karboksihemoglobina na ščitnico, nikotin vpliva nanjo v manjši meri, najpomembnejši pa je vpliv tiocianata.
Tiocianati se izločajo z urinom, najdemo jih tudi v slini in znoju. Merjenje serumske koncentracije tiocianata je najbolj uporabna metoda za epidemiološke študije o vplivu kajenja. Metoda (3) je relativno občutljiva (80%), a slabo specifična (70%). Koncentracija tiocianata v serumu je v dobri korelaciji s količino pokajenih cigaret (4, 5). Srednja vrednost koncentracije tiocianata v serumu nekadilcev je okoli 40 ^mol/l, v serumu kadilcev cigaret 140 |jmol/l in v serumu kadilcev cigar 100 |jmol/l. Diskriminatorni nivo (koncentracija, ki loči nekadilce od kadilcev) je nad 70 ^mol/l. Če upoštevamo to mejo, lahko 93,4% osebkov zanesljivo opredelimo kot nekadilce oziroma kot kadilce. Koncentracija tiocianata lahko poraste med kajenjem in takoj po kajenju ene same cigarete. Tiocianati so tudi v hrani, npr. v zelju, brokoliju, mandljih, česnu, repi in hrenu. Pri ljudeh, ki pojedo veliko takšne hrane, lahko izmerimo v serumu zelo visoke koncentracije tiocianata.
Delovanje ščitnice
In vitro (6) so na modelu prašičjih ščitničnih foliklov ugotovili, da kotinin in nikotin ne vplivata na ščitnične celice. Tioci-anat v koncentracijah, značilnih za kadilce, zavira vstop jodida v ščitnično celico in organifikacijo jodida, izstop jodida pa poveča. Tiocianat z jodidom tekmuje za vezavo na transport-
no beljakovino za prenos jodida (Na+/I--simporter). Učinek tiocianata je zato pomembnejši pri pomanjkanju jodida. Nikotin aktivira simpatikus (7), kar poveča sintezo T3 (trijodtiro-nina). V tobačnem dimu so poleg tiocianata našli tudi piridi-ne (8). Metaboliti hidroksipiridina zavirajo delovanje TPO (ti-roidne peroksidaze, encima, ključnega za sintezo ščitničnih hormonov) in periferno konverzijo T4 (tetrajodtironina, tiro-ksina) v T3. Tiocianat in metaboliti hidroksipiridina torej zavirajo sintezo ščitničnih hormonov, nikotin pa jo stimulira. Neto učinek na koncentracijo ščitničnih hormonov je v pogojih ustrezne preskrbe z jodom zanemarljiv, kar potrjujejo tudi podatki kliničnih študij. Pri hudih kadilcih so v primerjavi z nekadilci izmerili nižjo koncentracijo celotnega T4 in T3 Tega ni spremljal zvišani TSH (tirotropin). Prosti hormoni so bili v mejah normalnih vrednosti (8). Kadilke so imele višje koncentracije celotnega T3 in nižji rT3 (reverzni T3, ki prav tako kot T3 nastaja iz T4, le da nima perifernega učinka), koncentracije so bile še višje pri hudih kadilkah (7). Koncentraciji T4 in TSH se nista razlikovali. Ericsson in Lindgarde (9) sta ugotovila, da je koncentracija TSH statistično značilno nižja pri kadilcih in bivših kadilcih, nista pa dokazala vpliva na koncentracijo T3. Prenehanje kajenja naj bi bilo povezano s padcem koncentracije T4, rT3 in rahlim dvigom TSH, koncentracija T3 je ostala nespremenjena (10). Rezultati različnih kliničnih študij se razlikujejo, ker so največkrat merili koncentracijo celotnih in ne prostih hormonov. Ugotovimo lahko, da kajenje ne vpliva bistveno na koncentracijo prostih ščitničnih hormonov, samo ti pa učinkujejo na periferiji.
Golša
Kadilci imajo golšo pogosteje kot nekadilci (2, 9, 11). Golšo so odkrili pri 14,8% kadilk in pri 9,4% nekadilk (7). Niso dokazali povezave med pojavnostjo golše in stopnjo kajenja. S palpaci-jo so odkrili golšo pri 14,3% kadilcev ter pri 13,4% nekadilcev (12). Na področju blagega pomanjkanja joda so s pomočjo ultrazvoka merili volumen žleze pri zdravih preiskovancih in odkrili golšo pri 29,9% kadilcev in 2,7% nekadilcev, povprečni volumen ščitnice kadilcev je znašal 26 ml in nekadilcev 15 ml (13). Na področju zadostne preskrbe z jodom niso opazili razlik med volumni žlez kadilcev in nekadilcev (14). Kasnejša študija (15) je na isti skupini bolnikov pokazala, da je bilo med bolniki z golšo 45% kadilcev in 40% nekadilcev. Manjša neujemanja med študijami so posledica različno velikih populacij, razlik v definiciji kadilcev in nekadilcev ter razlik v dnevnem vnosu joda. Velikost ščitnice so pogosto določali s palpacijo, kar je nenatančna metoda za določanje velikosti žleze. Na rast golše najverjetneje vpliva tiocianat v kombinaciji s pomanjkanjem joda. Slovenija je področje blagega pomanjkanja joda (16, 17), zato lahko pri nas tudi kajenje prispeva k večji inci-denci golše.
Bazedovka
Bazedovka je avtoimunska bolezen, za katero so značilni: klinična slika hipertiroze, zvišana koncentracija ščitničnih hormonov v serumu in zvišana koncentracija protiteles proti re-ceptorju za TSH (pogosto tudi protiteles proti TPO in Tg -tiroglobulinu). Včasih sta ji pridružena še endokrina oftalmo-patija (EO), bolezen, ki prizadene strukture orbite in zunanje očesne mišice ter pretibialni miksedem, odebelitev kože pre-tibialno. Danes velja, da je pojav bazedovke posledica genetskih dejavnikov, endogenih dejavnikov in dejavnikov iz okolja (18). Eden od možnih dejavnikov iz okolja je tudi kajenje. Kadilci imajo bazedovko pogosteje od nekadilcev, med bolniki z bazedovko je več kadilcev kot v zdravi populaciji (9, 15, 19), čeprav vsi avtorji te povezave niso mogli potrditi (20). Kajenje je povezano z večjo verjetnostjo pojava avtoimunske
bolezni ščitnice (21), pri čemer je pomembna celotna količina pokajenih cigaret. Kajenje vpliva na humoralno in celično imunost (22). Domnevajo, da morda bolniki z bazedovko kadijo več, ker živijo bolj stresno življenje ali pa so bolj nervozni. Stres je eden od vzročnih dejavnikov za bazedovko (23), poveča pa tudi željo po kajenju (24).
Eden od dejavnikov okolja, ki vpliva na pojav bazedovke, je tudi kajenje. Tesno je povezano z EO in nekoliko slabše z ba-zedovko.
Endokrina oftalmopatija
EO se najpogosteje pojavi v času aktivne bazedovke, lahko pa tudi pred njenim nastopom ali celo v remisiji bolezni (25). Okoli 90% bolnikov z bazedovko ima vsaj minimalne znake EO. Etiologija bolezni ni znana. Domnevajo, da je vzrok morda skupni antigen, prisoten v ščitnici in v tkivu orbite. Med bolniki z bazedovko in EO je veliko več kadilcev kot med bolniki z bazedovko brez EO, še manj pa je kadilcev med zdravimi (15, 20, 26). Nevarnost za pojav EO je pri kadilcih 2,4-krat večja kot pri nekadilcih (27). Dokazana je povezava med količino in trajanjem kajenja ter izraženostjo EO (26). Kajenje poveča nevarnost za pojav EO, povezano je s hujšo obliko bolezni (15). Cigaretni dim deluje na oko neposredno dražilno. To pojasni vnetne spremembe pri EO, ki zajamejo mehko tkivo. Kajenje vpliva tudi na imunske procese, vpletene v pojav EO. V retrobulbarnem vezivnem tkivu so pri hudi obliki EO našli različne citokine (28). In vitro so dokazali (29), da retrobul-barni fibroblasti v stanju hipoksije povečajo tvorbo glikoza-minoglikanov, proteinov ter DNK v bazalnih razmerah in pod vplivom citokinov. Kajenje povzroči hipoksijo in s tem poslabša že prisotno imunsko reakcijo v orbiti, ki jo sprožijo ali vzdržujejo citokini. Hipoksija lahko prispeva k patogenezi EO tudi prek večje ekspresije adhezijskih molekul, na katero pa spet vplivajo citokini (30).
EO najpogosteje zdravimo z glukokortikoidi, redkeje z radioterapijo (obsevanjem orbite), izjemoma s kirurško dekompre-sijo orbite. Rezultati terapije niso vedno zadovoljivi, razlogov za neuspeh pogosto ne razumemo. Ugotovili so (31), da kajenje zmanjša učinkovitost radioterapije in terapije z glukokor-tikoidi ter da se ob terapiji bazedovke z radiojodom EO pri kadilcih poslabša pogosteje kot pri nekadilcih. Kajenje je torej eden od dejavnikov ogrožanja za pojav in poslabšanje EO. Bolnikom z EO moramo odsvetovati kajenje.
Kronični avtoimunski tiroiditis Hashimoto
Kronični avtoimunski tiroiditis Hashimoto je avtoimunska bolezen ščitnice, za katero je značilna zvišana koncentracija protiteles proti TPO in/ali Tg. Kaže se s klinično sliko evtiroze (normalne koncentracije ščitničnih hormonov), hipertiroze (stanja presežka ščitničnih hormonov) ali najpogosteje hipo-tiroze (stanja pomanjkanja ščitničnih hormonov). Vzročne povezave med kajenjem in tiroiditisom Hashimoto niso odkrili (9, 19), kajenje pa poveča nevarnost za nastop hipotiroze pri bolnikih s tiroiditisom Hashimoto (32). Večina žlez s tiroiditi-som Hashimoto ima že mejno zmanjšano funkcijo, zaradi dodatnega učinka tiocianata pa prej in v višjem odstotku nastopi hipotiroza. Kajenje tudi poveča metabolne učinke hipotiroze v odvisnosti od odmerka (33). Kadilke z latentno hipotirozo (zvišan TSH, normalna ščitnična hormona) so imele višje koncentracije holesterola, holesterola LDL, CK (kreatinske kina-ze) in daljši patelarni refleksni čas od nekadilk. Ker kajenje poslabša klinične in biokemične manifestacije hi-potiroze, je pri bolnikih s tiroiditisom Hashimoto in že latent-no hipotirozo pomembno pridobiti podatek o kajenju ter čimprej začeti z nadomestnim zdravljenjem.
Zaključki
Tiocianat je najpomembnejši metabolit cigaretnega dima, ki vpliva na ščitnico. V koncentracijah, značilnih za kadilce, zavira vstop jodida v ščitnično celico, organifikacijo jodida in poveča izstop jodida. Nikotin z aktivacijo simpatikusa stimulira sintezo ščitničnih hormonov. Neto učinek kajenja na koncentracijo prostih ščitničnih hormonov je zanemarljiv. Kajenje veča prevalenco golše na področjih pomanjkanja joda v prehrani. Takšno področje je tudi Slovenija. Kajenje je eden od dejavnikov iz okolja, ki poleg genetskih in endogenih dejavnikov vpliva na pojav bazedovke. Je rizični dejavnik za pojav EO. Bolezen je pri kadilcih pogostejša in hujša ter šibkeje odre-agira na zdravljenje. Bolnikom z EO moramo odsvetovati kajenje. Kajenje poslabša klinične in biokemične manifestacije hipotiroze, zato je pri bolnikih s tiroiditisom Hashimoto in latentno hipotirozo potrebno čimprej začeti z nadomestnim zdravljenjem.
Zaključimo lahko, da tudi ščitnica spada med organe, na katere vpliva kajenje. Najmočnejši je vpliv na EO, zato tem bolnikom odsvetujemo kajenje.
Literatura
1.	Prignot J. Quantification and chemical markers of tobacco-exposure. Eur J Resp Dis 1987; 70: 1-7.
2.	Bertelsen JB, Hegedus L. Cigarette smoking and the thyroid. Thyroid 1994;
4: 327-32.
3.	Galvin KT, Kerin MJ, Williams G, Gorst KL, Morgan RH, Kester RC. Comparison of three methods for measuring cigarette smoking in patients with vascular disease. Cardiovascular Surgery 1994; 2: 48-51.
4.	Butts WC, Kuehneman M, Widdowson GM. Automated method for determining serum thiocyanate, to distinguish smokers from nonsmokers. Clin Chem 1974; 20: 1344-8.
5.	Pechacek TF, Folsom AR, De Gaudermaris R, Jacobs DR, Luepker RV, Gillum RF, Blackburn H. Smoke exposure in pipe and cigar smokers. Serum thiocyanate measures. JAMA 1985; 254: 3330-2.
6.	Fukayama H, Nasu M, Murakami S, Sugawara M. Examination of antithyroid effects of smoking products in cultured thyroid follicles: only thiocyanate is a potent antithyroid agent. Acta Endocrinol 1992; 127: 520-5.
7.	Christensen SB, Ericsson UB, Janzon L, Tibblib S, Melander A. Influence of cigarette smoking on goitre formation, thyroglobulin, and thyroid hormone levels in women. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 615-8.
8.	Sepkovic DW, Haley NJ, Wynder EL. Thyroid activiy in cigarette smokers. Arch Intern Med 1984; 144: 501-3.
9.	Ericsson UB, Lindgarde F. Effects of cigarette smoking on thyroid function and the prevalence of goitre, thyrotoxicosis and autoimmune thyroiditis. J Int Med 1991; 229: 67-71.
10.	Bartalena L, Bogazzi F, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Martino E. Cigarette smoking and the thyroid. Eur J Endocrinol 1995; 133: 507-12.
11.	Lio S, Napolitano G, Marinuzzi G, Monaco F. Role of smoking in goitre morphology and thyrotropin response to TRH in untreated goitrous women. J Endocrinol Invest 1989; 12: 93-7.
12.	Petersen K, Lindstedt G, Lundberg PA, Bengtsson C, Lapidus L, Nystrom E. Thyroid disease in middle-agged and elderly Swedish women: thyroid-related hormones, thyroid disfunction and goitre in relation to age and smoking. J Intern Med 1991; 229: 407-14.
13.	Hegedüs L, Karstrup S, Veiergang D, Jacobsen B, Skovsted L, Feldt-Rasmus-sen U. High frequency of goitre in cigarette smokers. Clin Endocrinol (Oxf) 1985; 22: 287-92.
14.	Berghout A, Wiersinga WM, Smits NJ, Touber JL. Determinants of thyroid volume as measured by ultrasonography in healthy adults in a non-iodine deficient area. Clin Endocrinol (Oxf) 1987; 26: 273-80.
15.	Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves' disease. JAMA
1993;269: 479-82.
16.	Hojker S, Zaletel K. Jodni deficit u Sloveniji. In: Zarkovic G, Rezakovic D, Konjhodzic F, Tahirovic H eds. Jodni deficit u regionu. Vol. 29. Academy of sciences and arts of Bosnia and Herzegovina, Special publications, 2000: 61-9.
17.	Porenta M, Hojker S, Avcin J, Budihna N. Golsavost v Sloveniji. Radiol Oncol 1993; 27: Suppl 6: 46-50.
18.	Weetman AP. Graves' disease. N Engl J Med 2000; 343: 1236-48.
19.	Bartalena L, Martino E, Marcocci C, Bogazzi F, Panicucci M, Velluzi F et al. More on smoking habits in Graves' ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 1989; 12: 733-7.
20.	Shine B, Fells P, Edwards OM, Weetman AP. Association between Graves' ophthalmopathy and smoking. Lancet 1990; 335: 1262-3.
21.	Brix TH, Hansen PS, Kyvik KO, Hegedüs L. Cigarette smoking and risk of clinical overt thyroid disease. A population-based twin case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 661-6.
22.	Holt PG. Immune and inflammatory function in cigarette smokers. Thorax 1987; 42: 241-9.
23.	Winsa B, Adami HO, Bergstrom R, Gamstedt A, Dahlberg PA, Adamson U et al. Stressful life events and Graves' disease. Lancet 1991; 338: 1475-9.
24.	Perkins KA, Grobe JE. Increased desire to smoke during acute stress. Br J Addiction 1992; 87: 1037-40.
25.	Rasmussen ÄK, Nygaard B, Feldt-Rasmussen U. 131I and thyroid associated ophthalmopathy. Eur J Endocrinol 2000; 143: 155-60.
26.	Winsa B, Mandahl A, Karlsson FA. Graves' disease, endocrine ophthalmo-pathy and tobacco smoking. Acta Endocrinol 1993; 128: 156-60.
27.	Tellez M, Cooper J, Edmonds C. Graves' ophthalmopathy in relation to cigarette smoking and ethnic origin. Clin Endocrinol 1992; 36: 291-4.
28.	Heufelder AE, Bahn RS. Detection and localization of cytokine immunore-activity in retro-ocular connective tissue in Graves' ophthalmopathy. Eur J Clin Invest 1993; 23: 10-7.
29.	Metcalfe RA, Weetman AP. Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possible role in thyroid-associated ophthalmo-pathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: 67-72.
30.	Shreeniwas R, Koga S, Karakurum M, Pinsky D, Kaiser E, Brett J et al. Hypoxia-mediated induction of endothelial cells interleukin-1 a. J Clin Invest 1992; 90: 2333-9.
31.	Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Bartolomei MP, Nardi M, Martino E, Pinchera A. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves' ophthalmopathy. Ann Intern Med 1998; 129: 632-5.
32.	Fukata S, Kuma K, Sugawara M. Relationship between cigarette smoking and hypothyroidism in patients with Hashimoto's thyroiditis. J Endocrinol Invest 1996; 19: 607-12.
33.	Müller B, Zulewski H, Huber P, Ratcliffe JG, Staub JJ. Impaired action of thyroid hormone associated with smoking in women with hypothyroidism. N Engl J Med 1995; 333: 964-9.