SanjaZupanič1,MajaDrobničRadobuljac2 Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in mladostnikih Managing the First Episode of Schizophrenia in Children and Adolescents IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:shizofrenijaz zelozgodnjimzačetkom,shizofrenijaz zgodnjimzačetkom,diagnostika, zdravljenje,prodrom Shizofrenija z začetkom v otroški dobi ali dobi mladostništva ima mnogo skupnih zna- čilnosti s shizofrenijo, ki se začne pri odraslih, med drugim genetsko ozadje, simptome bolezni ter diagnostične kriterije. Antipsihotiki in psihosocialni ukrepi predstavljajo osred- nje stebre zdravljenja, pri obravnavi bolezni pa je zelo pomemben timski pristop, dober terapevtski odnos in tesno sodelovanje s starši ter drugimi pomembnimi osebami. aBSTRaCT KEYWORDS:veryearly-onsetschizophrenia,early-onsetschizophrenia,diagnostics,treatment,prodrome Childhood and adolescent-onset schizophrenia shares many common characteristics with adult- onset schizophrenia, including genetic background, disease symptoms and diag- nostic criteria. Antipsychotic medications and psychosocial interventions represent the key treatment options. Moreover, team approach, strong therapeutic alliance, close co- operation with parents and other important persons are very important factors for the management of the disease. 1 SanjaZupanič,dr.med.,Centerzamentalnozdravje,UniverzitetnapsihiatričnaklinikaLjubljana,Grablovičevaulica44a, 1000Ljubljana;sanja.zupanic@psih-klinika.si 2 Doc.dr.MajaDrobničRadobuljac,dr.med.,Centerzamentalnozdravje,UniverzitetnapsihiatričnaklinikaLjubljana, Grablovičevaulica44a,1000Ljubljana 165MedRazgl.2020;59(2):165–77 • Pregledni članek UvOD Shizofrenija z zelo zgodnjim začetkom (angl. very early-onset schizophrenia, VEOS) se začne pri otrocih, mlajših od 13 let, in je zelo redka bolezen, saj znaša prevalenca manj kot 0,01 %. Za razliko od te oblike je shizofrenija z zgodnjim začetkom (angl. early-onset schizophrenia, EOS) precej bolj pogosta. Ta oblika se začne v starosti 13–18 let, s tem da je diagnoza shizofrenije več- krat potrjena kasneje, pogosto po 18. letu starosti (1–3). Diagnostični kriteriji po ame- riških klasifikacijah duševnih bolezni (angl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM) iz let 1994 (DSM-4) in 2013 (DSM-5) in Mednarodni statistični kla- sifikaciji bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov (MKB) iz leta 1992 (MKB-10) in 2018 (MKB-11) so pri otrocih in mladost- nikih enaki kot pri shizofreniji z začetkom v odrasli dobi (angl. adult-onset schizophre- nia, AOS), vendar je napoved izida bolezni slabša (1, 4, 5). Najboljši modeli zdravljenja so multi- disciplinarni, pri čemer predstavljajo anti- psihotiki in psihosocialni ukrepi osrednje stebre zdravljenja (1). Po doseženi remisi- ji akutne psihoze je ključnega pomena povrnitev socialnega funkcioniranja na raven pred izbruhom bolezni in prepre- čevanje ponovitve. Nadaljnje epizode so namreč povezane z daljšim časom, potreb- nim za doseg remisije, poslabšanim psiho- socialnim delovanjem in povečanim tvega- njem za napredovanje simptomov v kro- nične (6). ZNaČILNOSTI SHIZOFRENIJE Z ZGODNJIM IN ZELO ZGODNJIM ZaČETKOM Prevalenca VEOS znaša manj kot 0,01%, od tega se manj kot petina primerov začne pred desetim letom starosti. Analiza funkcioni- ranja pred pojavom bolezni je pokazala, da je imelo 77,3% bolnikov z VEOS že leta pred pojavom psihotičnih simptomov hude teža- ve na več področjih, denimo na področju jezikovnega razvoja, motorike, socialnega funkcioniranja, polovica jih je šlo v šolo kas- neje ali so ponavljali razred. Diagnozo shi- zofrenskega spektra ima 24,7 % staršev otrok z VEOS, za razliko od 11,3 % staršev bolnikov, ki zbolijo v odrasli dobi (2). To kaže na večjo genetsko obremenjenost bolnikov, ki zbolijo mlajši. Tako pri VEOS kot pri AOS gre za mutacije v istem naboru genov, vendar je pri VEOS običajno prisotna večja količina bolezenskih alelov, več je tudi red- kih mutacij de novo (7). Za VEOS je zna- čilno, da so v 50 % pridružene bolezni z motnjami avtističnega spektra (1). Shizo- frenija in avtizem imata prekrivajoče se genetsko ozadje (7). Klinična slika VEOS in EOS odraža raz- vojne posebnosti. Pri otrocih je včasih težko ločiti med živim domišljijskim sve- tom in psihotičnimi doživljanji (8). Bolezen močno prizadane otrokov oz. mladostnikov razvoj, izpolnjevanje razvojnih nalog in doseganje razvojnih mejnikov (1). Tretjina bolnikov z EOS ima postavlje- no še eno ali več psihiatričnih diagnoz, naj- pogosteje so pridružene motnje avtističnega spektra, zloraba psihoaktivnih snovi ali odvisnost od njih, motnja aktivnosti in pozornosti, posttravmatska stresna motnja in vedenjska motnja. Za EOS je značilen počasen, plazeč razvoj simptomov (1). Eden najpomembnejših napovednih dejavnikov za nadaljnji potek bolezni je tra- janje nezdravljene psihoze. Sistematičen pregled literature kaže, da je trajanje nezdravljene prve psihoze pri mladostni- kih bistveno daljše kot pri odraslih (18 mesecev v primerjavi s petimi meseci pri odraslih) (9). Prodrom in skupina z visokim tveganjem za razvoj shizofrenije Pred kliničnim začetkom shizofrenije se pogosto pojavi prodromalna faza, za kate- ro je značilen upad v kognitivnem in social- nem delovanju. Prodrom je težko prepoznati 166 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … kot začetek shizofrenije, saj se lahko poja- vi več kot deset let pred prvimi psihotičnimi simptomi, simptomi pa so zelo nespecifi- čni (3). Prodrom se začne v nepsihotični obliki in se kaže z depresivnim razpolo- ženjem, nemirom in strahom, čemur obi- čajno sledijo socialni umik in kognitivne motnje. Temu sledi psihotična faza pro- droma, ki jo delimo na fazo nepopolno izraženih pozitivnih simptomov (angl. atte- nuated positive symptoms, ASP) in na fazo kratko potekajočih, omejenih intermitentnih psihotičnih simptomov (angl. brief limited intermittent psychotic symptoms, BLIPS). Pri ASP gre za pozitivne simptome, ki še niso zelo intenzivni, prisotni morajo biti vsaj enkrat tedensko: nenavadne miselne vse- bine ali blodnjave ideje, sumničavost ali preganjalne ideje, zaznavne anomalije, vse- binska dezorganiziranost. Pri BLIPS gre za nekaj minut do eno uro trajajoče psihotične simptome, ki se pojavijo enkrat mesečno do največ štiri dni v tednu: halucinacije, for- malne ali vsebinske motnje mišljenja (8). V skupino oseb, ki imajo zelo visoko tvega- nje za razvoj shizofrenije (angl. ultra high risk, UHR), uvrstimo tiste, ki imajo vsaj dva simptoma ASP ali en simptom BLIPS, imajo poslabšano funkcioniranje (vsaj za 30 točk na lestvici celostne ocene funkcioniranja (angl. global assessment of functioning, GAF)) ter dodatne dejavnike tveganja, kot sta shizotipska motnja ali pozitivna družinska anamneza (8). Podobno je zastavljen tudi koncept klinično visokega tveganja za psi- hozo (angl. clinical high-risk for psychosis, CHR-P) (1). CELOSTNa OBRavNava PRvE EPIZODE SHIZOFRENIJE PRI OTROCIH IN MLaDOSTNIKIH Za bolnega otroka, mladostnika in družino so pozitivne prve izkušnje ob psihiatrični obravnavi zelo pomembne, saj pripomorejo k večjemu zaupanju v zdravljenje, boljšemu sodelovanju pri zdravljenju ter boljšemu dolgoročnemu upoštevanju navodil zdra- vljenja. Kakovostna celostna obravnava ob prvi epizodi shizofrenije ima pomemben vpliv na dolgoročni izid zdravljenja (10). široko zastavljena diagnostika Na podlagi kakovostne diagnostike lahko pripravimo najboljši načrt zdravljenja za posameznega bolnika (11). Anamneza, heteroanamneza, pregled dokumentacije S pomočjo splošne in usmerjene anamne- ze ter heteroanamneze, ki jo podajo starši ali skrbniki, prepoznamo simptome in znake bolezni ter njihovo trajanje (11). Klinična slika polno razvite psihoze je običajno podobna kot pri odraslih. Pogosto so prisotne halucinacije, blodnje, dezor- ganizirano ali bizarno vedenje, splitveno čustvovanje, miselne zadrge, opuščanje socialnih odnosov in dotedanjih aktivnosti, poslabšanje šolskih rezultatov in splošne- ga funkcioniranja (2). Redkeje opazimo katatonijo in sistematizirane blodnje. Ob začetku bolezni običajno pride do kogni- tivnega upada v smislu motenj pozornosti, spomina in izvršilnih funkcij (12). Pri VEOS so pogosto bolj izraziti negativni simpto- mi, kar je slab napovedni dejavnik (2). Posebej smo pozorni na anamnezo morebitnega uživanja psihoaktivnih snovi, travme, razvojno anamnezo, socialno in šolsko funkcioniranje, družinsko anamne- zo. Ocenimo samomorilno ogroženost. Včasih že na tej točki povabimo k sodelo- vanju tudi druge osebe, ki so v stiku z otro- kom ali mladostnikom, da dopolnijo naše poznavanje celotne situacije, npr. v obliki šolskega poročila. Pregledati moramo vso dokumentacijo dotedanje obravnave (11, 13). Poizvedeti moramo o družinski anamnezi telesnih bolezni (zlasti debelost, sladkorna bolezen, bolezni srca in žilja, dislipidemi- ja, povišan krvni tlak) zaradi ocene tvega- nja za razvoj neželenih učinkov uvedenih zdravil (12, 14). 167MedRazgl.2020;59(2): Telesni pregled in preiskave Natančen telesni pregled in preiskave opra- vimo z več nameni. V prvi vrsti želimo izključiti organske vzroke psihoze (glej tabelo 1). Pridobimo podatke, na podlagi katerih bomo izbrali optimalno zdravilo glede na profil neželenih učinkov. Izhodiščne vrednosti nam bodo kasneje pomagale spremljati morebitne neželene učinke uve- denega zdravila. Osnovne preiskave, ki jih vsekakor opra- vimo takoj na začetku obravnave, so (8, 12): • splošni telesni pregled, • nevrološki pregled, • vitalni znaki: telesna temperatura, utrip, arterijski tlak, frekvenca dihanja, • telesna teža, indeks telesne mase, obseg trebuha, • EKG, • krvna slika, elektroliti, testi jetrnega in ledvičnega delovanja, ščitnični hormoni, vrednost prolaktina v plazmi, vrednost krvnega sladkorja in • toksikološki pregled urina na psihoakti- vne substance. Različne smernice in klinične prakse so glede rutinskega izvajanja nadaljnje dia- gnostike bolj ali manj velikopotezne. Večina smernic svetuje snemanje elektroencefa- lograma (EEG) in MRI glave, kar je praksa tudi v Sloveniji (12). Določena patološka odstopanja na MRI in EEG, subakuten potek psihoze (slednji je pri mladostnikih pogost) in neodzivnost na antipsihotično zdravljenje lahko nakazujejo avtoimunske vzroke psihoze (15). V teh primerih opra- vimo nabor preiskav protiteles proti povr- šinskim strukturam živčnih celic (angl. anti-neuronal surface antibodies, ANSA), ki pokriva večino do sedaj znanih protiteles. Protitelesa ANSA so lahko v krvi negativna, zato je v primerih, kjer je verjetnost avto- imunskih vzrokov visoka, treba opraviti tudi lumbarno punkcijo in panel ANSA ponoviti v možgansko-hrbtenjačni tekočini (16). Ob sumu na presnovne bolezni opra- vimo še naslednje preiskave: laktat, piruvat, amonijak v serumu, aminokisline v seru- mu in urinu, organske kisline v urinu, baker v urinu in ceruloplazmin v serumu 168 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … Tabela 1. Seznamsomatskihstanj,kilahkosprožijopsihotičnesimptome(12). Okužbe • encefalitis,meningitis • sifilis,HIV Zastrupitve • zdravila:kortikosteroidi,stimulansi,antiholinergiki • psihoaktivnesnovi:amfetamini,marihuana,alkohol,kokain • težkekovine:svinec,živosrebro Poškodbeosrednjegaživčnega • možganskitumorji sistema • prirojenemalformacije • poškodbeglave Avtoimunskebolezni • limbičniencefalitis • anti-NMDAreceptorskiencefalitis Presnovnebolezni • endokrinopatije • Wilsonovabolezen Nevrodegenerativnebolezni • Huntingtonovahorea • boleznikopičenjamaščob Genetskisindromi • DiGeorgov[22q11]sindrom • Prader-Willijevsindrom Drugo • delirij • epilepsija (Wilsonova bolezen), določitev encima aril- sulfataza v levkocitih in sulfatov v urinu (metakromatska levkodistrofija), porfobili- nogen (akutna intermitentna porfirija). Genetsko testiranje je indicirano, če opa- žamo dismorfične ali sindromske značil- nosti (8, 12). Psihoza je sicer redek zaplet borelioze, a je v za borelijo endemskih področjih, kot je Slovenija, smiselno preveriti protitelesa proti Borrelii burgdorferi (17). V Sloveniji so določena področja obreme- njena s svincem in živim srebrom, zastru- pitev z obema kovinama se redko kaže tudi s psihozo (18). Razširjene diagnostike se skupaj z otro- škim nevrologom lotimo pri vseh bolnikih z netipično klinično sliko, recimo z naglim in grobim upadom kognitivnih ali motori- čnih sposobnosti, žariščnimi nevrološkimi znaki ali delirijem (12). Diferencialna diagnoza Diagnostični kriteriji za shizofrenijo po klasifikacijah DSM-4, DSM-5, MKB-10 in MKB-11 so pri otrocih in mladostnikih enaki kot pri odraslih (1, 4, 5). Po DSM-4 morata miniti dva meseca abstinence od psiho- aktivnih snovi, preden lahko zaključimo, da psihoza ni posledica uživanja teh (1). Ob samem začetku bolezni pogosto težko postavimo pravilno diagnozo (12). Razpoloženjsko motnjo s psihozo neredko sprva prepoznamo in obravnavamo kot shizofrenijo. Diferencialno diagnostični izziv včasih predstavlja razlikovanje psi- hotične motnje od avtistične, obsesivno kompulzivne, generalizirane anksiozne motnje, socialne anksioznosti ali nekaterih osebnostnih motenj (1, 8). Večina otrok, ki poroča o halucinacijah, ne doseže kriterijev za shizofrenijo. Običajna otroška doživlja- nja, ki so posledica bujne domišljije in živih fantazij, si lahko napačno razlagamo kot psihotična (12). Travmatske izkušnje pri otrocih in mladostnikih, zlasti spolna zlo- raba, pogosto povzročijo psihotične simp- tome (1). Pri postavljanju diagnoze nam močno pomaga klinično psihološki pregled, s kate- rim klinični psiholog veliko bolje razloči in opredeli nekatere specifične simptome ter oceni bolnikovo funkcionalnost na zanj pomembnih področjih (1). Načrt zdravljenja in spremljanja Načrt za farmakološko in psihosocialno zdravljenje mora temeljiti na najboljših obstoječih dokazih ter upoštevati indivi- dualne značilnosti bolnika in družine. S pomočjo psihoedukacije in pogovora o vseh fazah zdravljenja moramo bolnika in družino ustrezno pripraviti na zdravljenje in skušati izbrati zdravilo s strinjanjem z obojimi (11). Zdravljenje z zdravili Glavno vlogo pri zdravljenju psihoze imajo antipsihotiki. Večina smernic priporoča zdravljenje z enim antipsihotikom druge generacije (10). Izbor antipsihotika Mrežna metaanaliza 12 raziskav, v katerih je skupaj sodelovalo 2.158 bolnikov z dia- gnozo shizofrenskega spektra, starih 8–19 let (povprečna starost 15,3 leta), je pri- merjala učinkovitost in varnost osmih različnih antipsihotikov: risperidona, ari- piprazola, olanzapina, paliperidona, kve- tiapina, ziprazidona, asenapina in molin- dona. Povprečno zdravljenje je trajalo sedem tednov. Učinkovitost vseh antipsi- hotikov se je izkazala za zelo podobno. Le učinkovitost ziprazidona je bila v vseh kategorijah (izboljšanje pozitivnih, nega- tivnih simptomov in funkcioniranja) nižja od ostalih antipsihotikov, zato ziprazidon odsvetujejo za zdravljenje shizofrenije pri mlajših od 18 let. Pri AOS veljajo za naj- bolj učinkovite antipsihotike risperidon, olanzapin in amisulprid, medtem ko je metaanaliza na populaciji, mlajši od 19 let, pokazala največjo učinkovitost olanzapi- na in kvetiapina. Podatki zaradi majhnih 169MedRazgl.2020;59(2): vzorcev niso povsem zanesljivi, zato potre- bujemo še nadaljnje raziskave (19). Tudi antipsihotiki prve generacije so se izkazali kot učinkoviti pri zdravljenju EOS in VEOS. Zaradi pogostih neželenih učin- kov (70 % otrok in mladostnikov s shizo- frenijo ima ob haloperidolu izrazito ekstra- piramidno simptomatiko) so danes zdravila prvega izbora iz skupine druge generaci- je (2). Prav tako so drugi uspešnejši kot prvi tudi pri preprečevanju ponovitve (20). Učinkovitost antipsihotikov je zelo pri- merljiva, zato je pri izboru antipsihotika zelo pomemben profil neželenih učinkov. Odrasli bolniki s prvo psihozo so nagnjeni k več neželenim učinkom antipsihotikov kot bolniki po nekaj letih trajanja bolezni, populacija otrok pa je še zlasti občutljiva na njihov pojav (10, 19). Najpogostejši neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih so ekstra- piramidna simptomatika, porast telesne teže, zaspanost in hiperprolaktinemija. Zaradi kratkega trajanja večine raziskav imamo malo podatkov o dolgoročnih neže- lenih učinkih zdravil, kot je razvoj sladkorne bolezni ali tardivne diskinezije (21). Raziskave pri mlajših od 19 let so poka- zale, da na porast telesne teže izrazito vpli- va olanzapin, manj risperidon in kvetiapin, najbolj ugodna pa sta aripiprazol in zipra- zidon (19). Zaradi vpliva na telesno težo nekatere smernice odsvetujejo ali prepo- vedujejo predpisovanje olanzapina kot antipsihotika prvega izbora pri prvi psiho- zi (10). Risperidon in paliperidon sta znana povzročitelja hiperprolaktinemije v vseh starostnih obdobjih. Olanzapin pri odraslih redko povzroča hiperprolaktinemijo, med- tem ko je pri otrocih in mladostnikih to pogostejši neželeni učinek (19). Z mrežno metaanalizo raziskav pri otrocih in mla- dostnikih so ugotovili, da je aripiprazol naj- manj tvegan za porast prolaktina. Najmanj ekstrapiramidne simptomatike v tej popu- laciji povzročajo olanzapin, kvetiapin in ase- napin. Izmed osmih antipsihotikov je samo kvetiapin povzročal porast trigliceridov. Pogostost zaspanosti, nespečnosti, nežele- nih učinkov na splošno ter resnih nežele- nih učinkov pri otrocih in mladostnikih se ni pomembno razlikovala med posamez- nimi antipsihotiki. Pagsberg in sodelavci so na podlagi mrežne metaanalize zaključili, da kažeta aripiprazol in kvetiapin pri otro- cih in mladostnikih najboljšo prenosljivost, vendar sta še vedno povezana s pomemb- nimi neželenimi učinki (19). Metaanaliza 55 raziskav na populaciji otrok je pokazala, da od devetih antipsiho- tikov (haloperidol, risperidon, paliperidon, kvetiapin, olanzapin, ziprazidon, aripipra- zol, molindon, pimozid) noben ne poveča incidence patološkega podaljšanja dobe QTc pri telesno zdravih otrocih in mladost- nikih. Od vseh imata risperidon in ziprazi- don še največji vpliv na podaljšanje dobe QTc, medtem ko jo aripiprazol nekoliko skrajša (22). Smernice NICE (National Institute for Care and Health Excellence) za zdravljenje shizofrenije pri otrocih in mladostnikih svetujejo, naj pri izboru antipsihotika upo- števamo veliko verjetnost bistvenega pora- sta telesne teže pri olanzapinu, o čemer pred morebitno uvedbo olanzapina obvezno govorimo tudi z bolnikom in starši (13). Tabela 2 prikazuje, kateri antipsihoti- ki so v Sloveniji registrirani za rabo pri mladoletnih bolnikih. Posebej za zdravlje- nje shizofrenije v tej populaciji so regi- strirani haloperidol, sulpirid, paliperidon in aripiprazol. Zaradi posebnosti v postop- ku registracije zdravil moramo v Sloveniji pogosto predpisovati zdravila izven urad- nih, ozkih indikacij za zdravljenje (rispe- ridon je, denimo, registriran le za vedenj- ske motnje) (23). Potrebujemo več raziskav, ki bodo spremljale dolgoročno učinkovitost in neželene učinke zdravil pri otrocih in mla- dostnikih, tudi nekatere za to populacijo specifične kategorije, kot je vpliv na kogni- tivni razvoj, spolno dozorevanje in kostno gostoto (21). 170 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … Privolitev k zdravljenju Privolitev otroka in staršev je treba zabe- ležiti pred uvedbo zdravljenja z zdravili ter ob vseh pomembnih spremembah, kot je uvedba novega zdravila, pojav neželenih učinkov, prehod v vzdrževalno fazo in fazo opuščanja zdravila. Pristanek na zdravlje- nje je proces in ne enkratni dogodek. Temelji na zaupanju in kakovostnem tera- pevtskem odnosu. Pogovoriti se moramo tudi o na videz nepomembnih praktičnih plateh jemanja zdravil – denimo, otrok težko pogoltne tableto, najstnika skrbi, kako bo zdravilo vzel pred vrstniki na šol- skem izletu ali med poukom, ipd. Bolnika in družino moramo opozoriti na pojav možnih neželenih učinkov. Zagotovilo otro- škega in mladostniškega psihiatra, da bo zdravilo ukinil, če ne bo dovolj učinkovi- to ali če se bodo pojavili nesprejemljivi neželeni učinki, običajno bolnika in star- še pomiri (11). 171MedRazgl.2020;59(2): Tabela 2. Antipsihotiki,registriranizauporabopriotrocihinmladostnikihv Sloveniji(23). antipsihotik Starost in indikacije, za katere je Največji dnevni odmerek registrirano zdravilo v Sloveniji Aripiprazol Shizofrenijaod15.letanaprej,bipolarna 30mg motnja(maničneepizode)od13.leta Pribipolarnimotnjitrajanjezdravljenjanajveč naprej. 12tednov. Haloperidol Shizofrenija,vedenjskemotnje Shizofrenija:do0,15mg/kgtelesneteže/24ur. s psihotičnimisimptomi,vedenjske Vedenjskemotnje,tiki:do0,075mg/kgtelesne motnjebrezpsihozintikiod3.leta teže/24ur,prizeloizrazitipsihoziselahko naprej. odmerekpoveča. Paliperidon Shizofrenijaod15.letanaprej. Telesnateža< 51 kg:6mg Telesnateža≥ 51 kg:12mg Risperidon Vedenjskemotnjeod5.letanaprej. Telesnateža≥ 50 kg:1,5mg Telesnateža< 50 kg:0,75mg Sulpirid Depresivnaepizoda,mešanaanksiozna 10mg/kgtelesneteže/24urv 2–3deljenih indepresivnamotnja,somatoformna odmerkih. avtonomnadisfunkcija,shizofrenija od14.letanaprej. Ziprazidon Bipolarnamotnja(maničneinmešane Telesnateža< 45 kg:80mg epizode)od10.letanaprej. Telesnateža≥ 45 kg:160mg Prilagajanje odmerka, spremljanje učinkovitosti, morebitna menjava antipsihotika Klinične smernice NICE za zdravljenje shi- zofrenije pri otrocih in mladostnikih pri- poročajo zdravljenje s prvim antipsihotikom v optimalnem odmerku štiri do šest tednov, preden se v primeru neučinkovitosti odlo- čimo za menjavo zdravila (13). Večina smer- nic o zdravljenju prve epizode shizofrenije pri odraslih prav tako svetuje štiritedensko začetno zdravljenje s prvim antipsihotikom. Glede na to, da po navadi pride do opazne- ga učinka že v prvih dveh tednih zdravlje- nja, nekatere novejše smernice za odrasle svetujejo krajše, dvotedensko obdobje, po katerem v primeru popolne odsotnosti odzi- va zamenjamo antipsihotik (10). Učinkovitost zdravljenja najbolje spremljamo s pomoč- jo standardiziranih orodij, kot sta Lestvica pozitivnih in negativnih sindromov (angl. positive and negative syndrome scale, PANSS) in Kratka psihiatrična ocenjevalna lestvica (angl. brief psychiatric rating scale, BPRS) (2). Antipsihotik zamenjamo tudi v primeru pojava nesprejemljivih neželenih učinkov, ki jih ne uspemo zadovoljivo ublažiti z niža- njem odmerka ali s pomočjo dodatnega zdravljenja (10). Spremljanje in preprečevanje neželenih učinkov zdravil Otroci in mladostniki so ob zdravljenju z atipičnimi antipsihotiki izpostavljeni velikemu tveganju za pridobitev telesne teže, na daljši rok pa razvoju presnovnih bolezni ter bolezni srca in žilja. Raziskava, v katero so bili vključeni bolniki, ki so prvič prejemali antipsihotik (N = 272, starost 4–19 let), je ugotovila pomemben porast telesne teže v 12 tednih zdravljenja, bolni- ki so povprečno pridobili: 4,4 kg ob aripi- prazolu, 5,3kg ob risperidonu, 6,1kg ob kve- tiapinu in 8,5 kg ob olanzapinu. Kontrolna skupina brez antipsihotičnega zdravljenja 172 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … je v tem obdobju pridobila 0,2 kg. V isti raziskavi samo aripiprazol ni povzročil pomembnega porasta ravni holesterola ali trigliceridov (12). Spremljamo tudi pojav ekstrapiramid- ne simptomatike, lahko si pomagamo s standardiziranimi lestvicami, kot so npr. AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), SAS (Simpson Angus Scale), ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale), BARS (Barnes Akathisia Rating Scale). Če je bolnik v akutni fazi prejemal antiparkin- sonike, moramo v primeru nižanja odmer- ka antipsihotika ponovno oceniti, ali so antiparkinsoniki še potrebni (12). Možni neželeni učinki vključujejo še zaspanost, ortostatsko hipotenzijo, motnjo spolnega delovanja, hiperprolaktinemijo, povišane vrednosti jetrnih transaminaz, steatohepatitis, spremembe v EKG (tudi podaljšanje dobe QTc) in nenadno smrt Tabela 3. Označenapoljanampovedo,katerepreiskavesoindiciranemedzdravljenjemz atipičnimianti- psihotiki(2, 13, 14, 22).AP –antipsihotik,ITM –indekstelesnemase,HbA1C –glikiranihemoglobin. Pred uvedbo vsak teden Po vsakih Stalno, zlasti aP prvih 6 tednov 12 tednih 6 mesecev v fazi uvajanja TelesnatežainITM X X X X Telesnavišina X X X Obsegtrebuha X X X Srčnafrekvenca X X X Arterijskikrvnitlak X X X Glukozanatešče X X X HbA1C X X X Lipidogram X X X Ravenprolaktina X X X Ekstrapiramidna X X X X X simptomatika EKG X Preveritiučinkovitost X X X X X Preveritineželeneučinke X X X X X Preveritiupoštevanje X X X X X pravilzdravljenja Zdravživljenjskislog X X X X X (v populaciji otrok je to sicer izjemno redko) (12). Pri bolnikih, ki jih zdravimo z atipični- mi antipsihotiki, moramo spremljati šte- vilne vrednosti (glej tabelo 3). Vse bolnike moramo spodbujati k zdra- vemu življenjskemu slogu, vključno z opuš- čanjem (ali ne pričetjem) kajenja, uravno- teženo prehrano in redno telesno aktivnostjo. Če kljub temu pride do zaskrbljujočega porasta telesne teže ali znakov presnovne- ga sindroma, zamenjamo antipsihotik ali uvedemo zdravila, ki blažijo presnovne zaplete (npr. metformin) oz. napotimo bol- nika k ustreznemu specialistu za uvedbo specifičnega zdravljenja (12). Uporaba dodatnih zdravil O rabi posameznih zdravil pri otrocih in mladostnikih obstaja relativno veliko poda- tkov, o kombinaciji več psihotropnih zdra- vil pa so podatki bolj skopi, zato moramo imeti za uporabo kombinacije zdravil zelo jasne razloge (1). V klinični praksi je pogo- sta raba antiparkinsonikov (npr. biperiden) za blaženje ekstrapiramidne simptomatike. Benzodiazepini se pogosto uporabljajo v začetni fazi zdravljenja akutne psihoze za lajšanje anksioznosti, nespečnosti ali ob pojavu akatizije (12). Razen v prehodni fazi, ko uvajamo nov antipsihotik, kombi- nacija dveh ali več antipsihotikov ni smiselna, saj ni dokazov o učinkovitosti večtirnega antipsihotičnega zdravljenja (1). V primeru hiperprolaktinemije lahko nizek odmerek aripiprazola, ki ga dodamo osnov- nemu antipsihotiku, zniža raven prolakti- na (24). Pri agresiji ali nihanju razpoloženja v klinični praksi včasih dodamo stabiliza- torje razpoloženja, pri depresivnih simp- tomih, ki jih pogosto težko ločimo od nega- tivnih, pa antidepresiv (12). Na zdravljenje neodzivna shizofrenija in klozapin O na zdravljenje neodzivni shizofreniji govo- rimo po neuspešnem zdravljenju z dvema različnima antipsihotikoma v dovolj veli- kem odmerku in dovolj časa (12). Pri odra- sli populaciji naj bi bil eden od preizkuše- nih antipsihotikov risperidon, olanzapin ali amisulprid. Preden uvedemo klozapin, ki je splošno priporočen za zdravljenje neod- zivne shizofrenije, je treba ponovno oceni- ti diagnostični proces, ponovno izključiti zlo- rabo psihoaktivnih snovi ter se prepričati o upoštevanju pravil zdravljenja (10). Na tej točki je smiselno preveriti raven antipsiho- tika v plazmi, saj so raziskave pokazale, da ima 35% odraslih bolnikov z neodzivno shi- zofrenijo subterapevtske plazemske ravni antipsihotika, bodisi zaradi slabega upošte- vanja pravil zdravljenja ali farmakokinetičnih dejavnikov (genetsko pogojena hitra pres- nova, sproženje encimov s strani drugih zdravil ali kajenja) (25). V Sloveniji so te pre- iskave možne na Inštitutu za sodno medici- no Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani. Klozapinu je bila dokazana večja učin- kovitost od drugih antipsihotikov, vendar je zaradi možnih resnih neželenih učinkov rezerviran za bolnike, ki niso odgovorili na zdravljenje z antipsihotiki prvega izbora. Pomembno je sistematično spremljanje neže- lenih učinkov, s poudarkom na kontroli krvne slike zaradi tveganja za agranulocito- zo (12). Klozapinu lahko za ojačanje učinka dodamo dodatni antipsihotik ali lamotri- gin. Če bolnik ne odgovori na te kombinacije, je v literaturi zelo malo podatkov o nadalj- njih farmakoterapevtskih možnostih (10). Psihosocialno zdravljenje Z različnimi psihosocialnimi pristopi dose- gamo različne cilje, v ospredju je izboljša- nje delovanja in kakovosti življenja ter preprečevanje ponovitve bolezni. Potreben je timski pristop – sestava tima je odvisna od potreb posameznega bolnika in njegove družine. Tim poleg otroškega in mladost- niškega psihiatra običajno vključuje klini- čnega psihologa, specialnega pedagoga in učitelje bolnišnične šole, socialnega delav- ca, delovnega terapevta in družinskega 173MedRazgl.2020;59(2): terapevta. Ožji strokovni tim poskrbi tudi za vzpostavitev širše mreže pomoči, ki bo bolniku na voljo po zaključku bolnišnične- ga zdravljenja. Pedagoški delavci so v stiku z bolnikovo šolo, včasih je zaradi bolezni potrebno tudi prešolanje. Socialni delavec je v stiku s pristojnim Centrom za socialno delo, v kolikor je potrebno, spodbudi nude- nje pomoči družini ali iskanje namestitve za otroka oz. mladostnika izven družine (12). S kakovostnim psihoizobraževanjem bolnika in družine izboljšamo razumevanje bolezni, sodelovanje pri zdravljenju in pomagamo razviti strategije, s katerimi svojci prepoznajo bolnikove simptome in se ustrezno odzovejo nanje (1, 12). Osrednji cilji vedenjsko-kognitivne terapije so obvlado- vanje (rezidualnih) pozitivnih simptomov, tesnobe, uravnavanje notranjega dialoga in čustev, krepitev uvida (1, 2). Z učenjem socialnih veščin želimo omiliti negativne simptome. Kognitivni treningi izboljšajo kognitivno in splošno delovanje bolnika. Ukrepi, s katerimi naslovimo pridružene bolezni, kot je zloraba psihoaktivnih snovi, zmanjšajo možnost ponovitve in izboljša- jo funkcioniranje (12). Vključiti moramo vso razpoložljivo podporo za doseganje pono- vne integracije. Bolnika spodbujamo k vrni- tvi v šolo, saj je to manjši stres v primer- javi z morebitnim kasnejšim pomanjkanjem izobrazbe, poklica ali brezposelnostjo. Pomembna naloga otroškega in mladost- niškega psihiatra je, da s pomočjo celotnega tima usmerja izobraževalni proces (1). Sicer redke raziskave psihosocialnih pristopov pri EOS so potrdile, da imajo bolniki eno leto po njihovem izvajanju manj ponovnih spre- jemov v bolnišnico in boljše kognitivno delovanje kot bolniki, ki psihosocialnih ukrepov niso deležni (12). Smernice za zdravljenje shizofrenije pri otrocih in mladostnikih NICE svetuje- jo vsaj deset srečanj z bolnikovo družino v 3–12 mesecih po izbruhu bolezni, na srečanjih je zaželena tudi prisotnost bolnika. Bolniku po smernicah NICE pripada vsaj 16 individualnih obravnav v okviru vedenjsko- kognitivne terapije (13). Dolžina zdravljenja in spremljanja po prvi epizodi Redno jemanje antipsihotikov je ključno za preprečevanje ponovnega izbruha psihoze. Mnoge raziskave pri mladih odraslih ugo- tavljajo, da je že zgodaj v poteku bolezni smiselna uvedba injekcij z dolgodelujočim atipičnim antipsihotikom s podaljšanim sproščanjem, saj se z njihovo pomočjo bistve- no izboljša sodelovanje pri zdravljenju, zmanjša število ponovitev bolezni in izbolj- ša dolgoročna prognoza. Pri otrocih in mla- dostnikih je teh raziskav še zelo malo (6, 20). Približno 20 % ljudi z diagnozo shizo- frenije po prvi epizodi nikoli ne doživi ponovitve bolezni. Zato je zelo pomembno vprašanje, kako dolgo po prvi epizodi je potrebno vzdrževalno zdravljenje z anti- psihotikom. Večina smernic pri odraslih svetuje eno- do dvoletno redno jemanje antipsihotika od dosega remisije dalje, nekatere smernice pa do petletno (10). Smernice NICE za zdravljenje shizo- frenije pri otrocih in mladostnikih svetujejo, naj opozorimo bolnika in starše, da je tve- ganje za ponovitev veliko, če jemanje anti- psihotika opusti prej kot v enem do dveh letih po prvi epizodi. Predlagajo, naj enkrat letno pretehtamo koristi in neželene učin- ke jemanja antipsihotika, po opustitivi zdravila pa bolnika natančno spremljamo še vsaj dve leti, pri čemer smo zlasti pozor- ni na simptome ponovne psihoze (13). Smernice AACAP (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry) za zdravljenje shizofrenije pri otrocih in mla- dostnikih ne opredelijo, koliko časa po prvi epizodi je smiselno vzdrževalno zdravljenje z antipsihotikom, opozarjajo pa, da je opu- stitev antipsihotika možna le pri majhnem številu otrok in mladostnikov s shizofreni- jo. Zato v primeru opustitve antipsihotika svetujejo dolgotrajno redno psihiatrično spremljanje (12). 174 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … Dolgoročno boljšo prognozo in manj možnosti za ponovitev po prvi epizodi imajo bolniki z akutnim nastopom simptomov, dobrim funkcioniranjem pred boleznijo, visokim inteligenčnim količnikom (angl. intelligence quotient, IQ), pretežno pozitivni- mi simptomi in hitrim odzivom na antipsi- hotično zdravljenje. Tudi pri teh bolnikih je po dosegu remisije potrebno vsaj enoletno zdravljenje z antipsihotikom (2). Idealno je, če nadaljujemo z antipsihotikom, ki je bil uspešen v akutni fazi, in sicer z najnižjim odmerkom, ki je učinkoval v akutni fazi (10). Odmerek znižamo v primeru neželenih učin- kov, ob čemer moramo biti zelo pozorni na morebitno poslabšanje simptomov shizo- frenije (2). Redno psihiatrično spremljanje je smiselno vsaj pet let po prvi epizodi (10). Opuščanje antipsihotika Opuščanje antipsihotika po vsaj enem do dveh letih brez simptomov mora biti poča- sno in nadzorovano. Svetuje se nižanje odmerka za eno četrtino začetnega odmer- ka na mesec. Obiski pri otroškem in mla- dostniškem psihiatru morajo biti v tem obdobju pogostejši, v opazovanje morebit- nega poslabšanja simptomov shizofrenije pa vključeni tudi starši. V primeru poslab- šanja je treba nemudoma dvigniti odmerek antipsihotika. Bolnikom, pri katerih psi- hotični simptomi vztrajajo in niso dosegli polne remisije bolezni, antipsihotika ne ukinjamo (2). Obravnava skupine z visokim tveganjem za psihozo Pri raziskovanju UHR oz. CHR-P se srečuje- mo z različnimi definicijami UHR in CHR-P, veliko heterogenostjo skupin bolnikov in različno opredelitvijo konverzije (od okre- pitve simptomov do izpolnitve kriterijev za diagnozo shizofrenije). Raziskovanje ote- žujejo tudi številne dodatne diagnoze pri teh bolnikih (47 % depresivna epizoda, 13 % generalizirana anksiozna motnja, 13 % socialna fobija, 9 % obsesivno-kompulzi- vna motnja itd.) (1, 26). Pravo epizodo psi- hoze naj bi doživelo 7,4–64% posameznikov iz UHR- in CHR-skupin, večina v prvih dveh letih (1, 27). Pri tem novejše raziska- ve ugotavljajo bistveno nižje stopnje kon- verzije kot starejše, kar vzbuja številne kritike, da imajo UHR- oz. CHR-kriteriji previsoko lažno pozitivno stopnjo, kar posle- dično vodi v nepotrebno zdravljenje, strah in stigmatizacijo (26, 27). Psihotični in njim podobni simptomi so tudi v splošni popu- laciji zelo pogosti. Kar 43% od 1.020 ameri- ških dodiplomskih študentov je na vprašal- niku o prodromu psihoze doseglo vrednost za psihosocialne ukrepe (1). Za zdaj so za odločitev o obravnavi teh bolnikov potrebne nadaljnje raziskave. Trenutno velja, da jih spremljamo, izvajamo psihoizobraževanje in vedenjsko-kogniti- vno terapijo. Antipsihotikov se v tej fazi morebitne bolezni ne poslužujemo. Določene raziskave so pokazale pozitiven učinek ω-3 maščobnih kislin pri teh bolnikih kot tudi pri bolnikih s shizofrenijo. Pri prvih se je zmanj- šala stopnja konverzij v psihozo in izboljša- lo splošno funkcioniranje (12). ZaKLJUČEK Obravnava otrok in mladostnikov s shizo- frenijo zahteva timski pristop, natančno dia- gnostiko, skrbno načrtovanje zdravljenja ter redno spremljanje tako učinkovitosti zdra- vljenja, psihosocialnega funkcioniranja kot tudi morebitnih neželenih učinkov. V obrav- navo morajo biti vključeni starši, skrbniki oz. drugi pomembni bližnji. Dolgoročno sta pomembna prognostična dejavnika čas nezdravljene psihoze ter število ponovitev. Prva psihoza pri otrocih in mladostnikih je v povprečju neprepoznana in nezdravljena bistveno dlje kot pri odraslih, kar je pomem- ben podatek zlasti za zdravnike na pri- marni ravni. Novejše raziskave ugotavljajo bistveno nižje stopnje konverzije v psihozo iz UHR-/CHR-skupin, kot so ugotavljale starejše raziskave, kar vzbuja številne kri- tike o konceptu UHR in CHR. 175MedRazgl.2020;59(2): LITERaTURa 1. ChanV.Schizophreniaandpsychosis:diagnosis,currentresearchtrends,andmodeltreatmentapproaches withimplicationsfortransitionalageyouth.ChildAdolescPsychiatrClinNAm.2017;26(2):341–66. 2. MasiG,LiboniF.Managementofschizophreniainchildrenandadolescents:focusonpharmacotherapy.Drugs. 2011;71(2):179–208. 3. KahnRS,SommerIE,MurrayRM,etal.Schizophrenia.NatRevDisPrim[internet].2015[citirano2018Dec 28].Dosegljivona:https://www.nature.com/articles/nrdp201567 4. WHO.ICD-10Version:2016[internet].WHO;2016[citirano2018Dec28].Dosegljivona:https://icd.who.int/ browse10/2016/en 5. GaebelW.StatusofpsychoticdisordersinICD-11.SchizophrBull.2012;38(5):895–8. 6. HeresS,LambertM,VauthR.Treatmentofearlyepisodeinpatientswithschizophrenia:theroleoflongacting antipsychotics.EurPsychiatry.2014;29(Suppl2):1409–13. 7. AsarnowRF,ForsythJK.Geneticsofchildhood-onsetschizophrenia.ChildAdolescPsychiatrClinNAm.2013; 22(4):675–87. 8. GregoričKumperščakH.Shizofrenijazzgodnjimzačetkom.ZdravVestn.2013:82(6):402–9. 9. Stentebjerg-OlesenM,PagsbergAK,Fink-JensenA,etal.Clinicalcharacteristicsandpredictorsofoutcome of schizophrenia-spectrum psychosis in children and adolescents: a systematic review. J Child Adolesc Psychopharmacol.2016;26(5):410–27. 10. KeatingD,McWilliamsS,SchneiderI,etal.Pharmacologicalguidelinesforschizophrenia:asystematicreview andcomparisonofrecommendationsforthefirstepisode.BMJOpen[internet].2017[citirano2018Dec28]; 7:e013881.Dosegljivona:https://bmjopen.bmj.com/content/7/1/e013881.long 11. WalkupJ.Practiceparameterontheuseofpsychotropicmedicationinchildrenandadolescents.JAmAcad ChildAdolescPsychiatry.2009;48(9):961–73. 12. McClellanJ,StockS.Practiceparameterfortheassessmentandtreatmentofchildrenandadolescentswith schizophrenia.JAmAcadChildAdolescPsychiatry.2013;52(9):976–90. 13. NationalInstituteforHealthandCareExcellence(NICE).Psychosisandschizophreniainchildrenand young people: recognitionandmanagement [internet].NICE;2013 [citirano2018Dec28].Dosegljivona: https://www.nice.org.uk/guidance/cg155 14. FindlingRL,DrurySS,JensenPS,etal.Practiceparameterfortheuseofatypicalantipsychoticmedicationsin childrenandadolescents.AcadPsychiatry[internet].2012[citirano2018Dec28].Dosegljivona:https://www.aacap.org/ App_Themes/AACAP/docs/practice_parameters/Atypical_Antipsychotic_Medications_Web.pdf 15. LeeSK,LeeST.Thelaboratorydiagnosisofautoimmuneencephalitis.JEpilepsyRes.2016;6(2):45–50. 16. RojcB.Avtoimuniencefalitisi,povzročenisprotitelesiprotimembranskiminsinaptičnimantigenom.ZdrVestn. 2017;86:75–85. 17. KogojA,DordevicL.Psihiatričnemanifestacijeprilymskiboreliozi.MedRazgl.1996;35(5):257–64. 18. JamšekM,ŠarcL.Diagnostikainzdravljenjezastrupitevskovinami.MedRazgl.2009;48:101–13. 19. PagsbergAK,TarpS,GlintborgD,etal.Acuteantipsychotictreatmentofchildrenandadolescentswithschiz- ophrenia-spectrumdisorders: a systematic reviewandnetworkmeta-analysis. JAmAcadChildAdolesc Psychiatry.2017;56(3):191–202. 20. StevensGL,DawsonG,ZummoJ.Clinicalbenefitsandimpactofearlyuseoflong-actinginjectableantipsy- choticsforschizophrenia.EarlyIntervPsychiatry.2016;10(5):365–77. 21. SchimmelmannBG,SchmidtSJ,CarbonM,etal.Treatmentofadolescentswithearly-onsetschizophrenia spectrumdisorders:insearchofarational,evidence-informedapproach.CurrOpinPsychiatry.2013;26(2): 219–30. 22. JensenKG,JuulK,Fink-JensenA,etal.CorrectedQTchangesduringantipsychotictreatmentofchildrenand adolescents:asystematicreviewandmeta-analysisofclinicaltrials.JAmAcadChildAdolescPsychiatry.2015; 54(1):25–36. 23. TršinarM,DrobničRadobuljacM.Predpisovanjepsihotropnihzdravilvotroškiinmladostniškipsihiatriji.Med Razgl.2018;57(2):253–61. 24. SáEstevesP,MotaD,CerejeiraJ,etal.Lowdosesofadjunctivearipiprazoleastreatmentforantipsychotic- induced hyperprolactinemia:aliteraturereview.Abstractsofthe23rdEuropeanCongressofPsychiatry;2015 Mar28–31;Vienna,Austria.Issy-les-Moulineaux(France):ElsevierMassonSAS;c2015.p.393–9. 176 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … 25. McCutcheonR,BeckK,D’AmbrosioE,etal.Antipsychoticplasmalevelsintheassessmentofpoortreatment responseinschizophrenia.ActaPsychiatrScand.2018;137(1):39–46. 26. vanOsJ,GuloksuzS.Acritiqueofthe»ultra-highrisk«and»transition«paradigm.WorldPsychiatry.2017; 16(2):200–6. 27. SimonAE,VelthorstE,NiemanDH,etal.Ultrahigh-riskstateforpsychosisandnon-transition:asystematic review.SchizophrRes.2011;132(1):8–17. Prispelo26. 1. 2019 177MedRazgl.2020;59(2):