PRIPOROČILA ZA OBRAVNAVO BOLNIKOV S KOŽNIM MELANOMOM RECCOMENDATIONS FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH COTANEOUS MELANOMA 1Marko Hočevar, "'Primož Strojan, Janja Ocvirk , 1Martina Reberšek, 1Marko Boc, 1Barbara Peric, 2Boštjan Luzar, Jože Pižem, "Olga Blatnik, "Katarina Karner, 3Tomi Bremec, 3Tanja Ručigaj Planinšek "Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 2|nštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 ljubljana 3Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 10 Korespondenca: izred. prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. E-pošta: mhocevar@onko-i.si KAZALO POVZETEK...........................................................................13 PREVENTIVNI UKREPI .................................................................16 DEJAVNIKI TVEGANJA ZA RAZVOJ MALIGNEGA MELANOMA ...............................16 Genetska nagnjenost (družinski melanom)...................................................16 Ultravijolično sevanje....................................................................17 Melanocitni nevusi......................................................................17 Fototip kože...........................................................................17 Nemelanomski rak kože..................................................................17 Imunosupresija.........................................................................18 Genodermatoze........................................................................18 STADIJI KOŽNEGA MELANOMA.........................................................18 ZAMEJITVENE PREISKAVE..............................................................22 PROGNOZA...........................................................................23 STANDARDIZIRAN PATOHISTOLOŠKI IZVID .............................................24 Primarni tumor.........................................................................24 Protokol patohistološkega izvida biobsije varovalne begzagvke...................................29 Protokol patohistološkega izvida disekcije bezgavk pri melanomu.................................29 DIAGNOZA MELANOMA KOŽE...........................................................30 Klinični in histološki (pod)tipi melanoma.....................................................31 ZDRAVLJENJE........................................................................32 KIRURŠKO ZDRAVLJENJE 32 Biopsija pigmentne lezije.................................................................32 Kirurško zdravljenje primarnega melanoma...................................................32 Kirurško zdravljenje bezgavk..............................................................33 Biopsija bezgavke......................................................................33 Disekcija področnih bezgavčnih lož ........................................................34 Biopsija varovalne bezgavke..............................................................34 Neznan primarni melanom ...............................................................35 Lokoregionarna ponovitev................................................................35 RADIOTERAPIJA......................................................................36 Indikacije za XRT.......................................................................36 Priporočeni režimi obsevanja..............................................................38 Kombiniranje obsevanja in sistemskih zdravil.................................................39 Tehnike obsevanja......................................................................39 DOLOČANJE MUTACIJ V GENU BRAF, NRAS IN C-KIT, IZRAŽENOST LIGANDA PD-1 (PD-L1)......40 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE KOŽNEGA MELANOMA........................................40 Adjuvantno sistemsko zdravljenje kožnega melanoma..........................................41 Sistemsko zdravljenje napredovalega neresektabilnega in metastatskega kožnega melanoma...........42 11 Sistemsko zdravljenje redkih (nekožnih) tipov melanoma........................................43 PRIPOROČILA ZA SPREMLJANJE BOLNIKOV..............................................44 SPECIFIČNA MESTA IN TIPI MELANOMA..................................................45 Mukozni melanom......................................................................45 Akralni lentiginozni melanom..............................................................45 Subungvalni melanom...................................................................45 Dezmoplastični melanom.................................................................45 Multipli primarni melanom................................................................45 Melanom v otroštvu.....................................................................46 Melanom v nosečnosti...................................................................46 Hormonsko nadomestno zdravljenje in oralna kontracepcija.....................................46 LITERATURA..........................................................................47 12 POVZETEK Incidenca melanoma v svetu in Sloveniji še vedno narašča. Število obolelih se podvoji na 6 do 10 let, letno se poveča za 4 do 6 %. Incidenca melanoma v svetu in Sloveniji še vedno narašča, skupaj z njo pa žal tudi umrljivost. V zadnjem desetletju se je incidenca podvojila. Preživetje se je v zadnjih 20 letih izboljšalo, predvsem zaradi zgodnejšega odkrivanja melanoma. in enotnih pristopov v primarnem zdravljenju. Približno 25 % melanomov vznikne v predobstoječem melanocitnem nevusu, večina pa jih nastane de novo. Dejavnike tveganja za nastanek melanoma delimo na genetske in okoljske, pomembna pa je tudi njihova medsebojna interakcija. Med preventivne ukrepe za preprečevanje melanoma uvrščamo zaščito kože pred UV-sevanjem, neuporabo solarijev in redno (samo)pregledovanje kože. Pri prepoznavanju melanoma nam je v pomoč metoda ABCDE: A (asimetrija, angl. Asymmetry), B (rob, angl. Border), C (barva, angl. Colour), D (premer, angl. Diameter), E (spreminjanje, angl. Evolution). Na melanom posumimo, kadar je pigmentna sprememba nesimetrična, z nepravilnimi robovi, sestavljena iz več barv, v premeru večja od 6 mm in se spreminja. Ker je nastanek melanoma povezan z delovanjem UV-žarkov (predvsem pri intermitentnem, občasnem sončenju in sončnih opeklinah), je pomembna fizična zaščita pred sončnimi žarki (predvsem v mladosti!) in uporaba zaščitnih krem. Samopregledovanje pigmentnih lezij je pomembno, posebej še pri ljudeh s številnimi znamenji, pri svetlolasih in pegastih rdečelascih. Ljudje s srednje velikimi in velikimi kongenitalnimi nevusi potrebujejo redne dermatološke preglede, saj je pri njih doživljenjsko tveganje za nastanek melanoma 2- do 30-%. Zgodnejše prepoznavanje melanoma je možno ob uporabi metode ABCDE opažanja nepravilnosti pigmentirane kožne lezije (asimetrija, nepravilni robovi, nepravilna pigmentacija, premer, elevacija). Razširjenost bolezni pri bolnikih z melanomom določimo po klasifikaciji TNM, pri kateri sta najpomembnejša prognostična dejavnika primarnega tumorja debelina in ulceracija. Prognoza bolnikov s tumorji T1a (debelina <0,8 mm, brez ulceracije) je zelo dobra (5-letno preživetje je 92,7-%). Pri sumljivih pigmentnih lezijah opravimo za potrditev diagnoze ekscizijsko biopsijo z varnostnim robom 2-5 mm. Zdravljenje primarnega melanoma je kirurško — ekscizija celotne lezije z varnostnim robom, ki je odvisen od debeline primarnega melanoma. Standardiziran patološki izvid je obvezen, saj s tem določimo najpomembnejše prognostične dejavnike. Zdravljenje metastatskih bezgavk je prav tako kirurško. Klinično okultne metastatske bezgavke dokažemo z biopsijo varovalne bezgavke. Napravimo jo pri bolnikih z 13 melanomom debeline več kot 0,8 mm. Pri bolnikih s klinično ugotovljenimi metastatskimi bezgavkami napravimo terapevtsko disekcijo celotne bezgavčne lože, odstranitev le posameznih bezgavk ni dopustna. Primernost posega lahko ocenimo glede na število izoliranih bezgavk v končnem patološkem izvidu (minimalno 5 pri dimeljnih bezgavkah, 10 pri pazdušnih in 15 pri vratnih). Postoperativno obsevamo področje primarnega tumorja takrat, ko radikalni posegi niso možni ali v primerih posebnih entitet (mukozni, nevrotropni melanom). Področja bezgavčnih lož postooperativno obsevamo, kadar obstaja sum na mikroskopski ostanek (število prizadetih bezgavk, preraščanje ovojnice). Paliativno obsevanje zasevkov je prav tako pomembno, saj zmanjša simptome bolezni. Bolnike z melanomom zaradi možnosti ponovitve bolezni in zaradi večje verjetnosti pojava novega primarnega melanoma spremljamo doživljenjsko. Sistemsko zdravljenje melanoma z zdravili poteka kot adjuvantno zdravljenje in zdravljenje metastastske bolezni. Adjuvantno zdravljenje je pooperativno zdravljenje z namenom zmanjšanja verjetnosti ponovitve bolezni in podaljšanja celotnega preživetja. O vrsti adjuvantnega sistemskega zdravljenja se odločamo glede na patohistološki stadij bolezni in biološke označevalce, upoštevati moramo tudi splošno stanje bolnika, njegove sočasne bolezni in zdravila, ki jih že jemlje. Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni je paliativno, z namenom podaljšanja preživetja ob dobri kakovosti življenja. Ob tem upoštevamo podstadij metastatske bolezni, biološke označevalce, simptome bolezni, splošno stanje bolnika in njegove sočasne bolezni. Suspektna pigmentna lezija | v 4 tednih Diagnostična ekscizija (2-5mm) (dermatolog, splošni kirurg, plastični kirurg, kirurg onkolog) | v 3 tednih Standardiziran patološki izvid Slika 1. Diagnostični postopek pri bolnikih s suspektno pigmentno lezijo 14 V priporočilih je povzeta kategorija priporočila po NCCN: Kategorija 1 - splošno soglasje, utemeljeno na dokazih visoke ravni Kategorija 2A - splošno soglasje, utemeljeno na dokazih nižje ravni, vključujoč klinične izkušnje Kategorija 2B - delno soglasje, utemeljeno na dokazih nižje ravni, vključujoč klinične izkušnje Kategorija 3 - visoko nesoglasje o primernosti priporočila Če ni drugače navedeno v tekstu, uporabljamo kategorijo 2A. UVOD Melanom je maligni tumor, ki nastane zaradi maligne preobrazbe melanocitov. Večinoma se pojavlja na koži, vendar lahko nastane povsod, kjer so prisotni melanociti (oko, možganske ovojnice, sluznice). V času, ko se incidenca številnih malignomov zmanjšuje, pojavnost melanoma še vedno narašča. Število zbolelih se podvoji na 6 do 10 let, letno se poveča za 4 do 6 %. Melanom predstavlja približno 5 % vseh kožnih rakov, odgovoren je za več kot 90 % vseh smrti zaradi kožnega raka. Predstavlja pomembno zdravstveno, družbeno in ekonomsko breme. Po navedbah nekaterih avtorjev imajo moški 1,5-krat večje tveganje za nastanek melanoma kot ženske, medtem ko druge raziskave upoštevajo razlike v prevalenci pri obeh spolih v povezavi s starostjo. Incidenca pojavljanja melanoma je pri ženskah večja kot pri moških do 40. leta, do starosti 75 let pa je incidenca melanoma pri moških skoraj trikrat večja kot pri ženskah. Mediana starost za nastanek melanoma je 57 let. Predilekcijska mesta za nastanek melanoma se razlikujejo glede na spol. Pri moških se melanom najpogosteje pojavlja na hrbtu in ramenih, pri ženskah na spodnjih okončinah. Stopnja incidence melanoma se razlikuje glede na rasno pripadnost. Belci imajo približno 10- do 20-krat večje tveganje za nastanek kožnega melanoma kot temnopolti. Leta 2015 je bilo v Sloveniji registriranih 591 novih primerov invazivnih melanomov kože. PREVENTIVNI UKREPI Med preventivne ukrepe za preprečevanje melanoma uvrščamo zaščito kože pred UV-sevanjem (ustrezna oblačila, pokrivala, sončna očala, nanos zaščitnih krem, ki ščitijo pred UV-žarki A in B, izogibanje soncu med 10. in 16. uro), neuporaba solarijev in redno (samo)pregledovanje kože. Tudi samopregledovanje je izjemnega pomena, saj približno 75 % primerov melanoma odkrijejo bolniki sami ali njihovi bližnji. Ljudje, ki imajo več kot 50 melanocitnih nevusov, oz. ljudje, pri katerih smo odkrili atipične melanocitne nevuse, potrebujejo redne letne kontrolne preglede pri dermatologu. DEJAVNIKI TVEGANJA ZA RAZVOJ MALIGNEGA MELANOMA Vzroki za nastanek melanoma so multifaktorski. Dejavnike tveganja delimo na genetske in okoljske, pomembna pa je tudi njihova medsebojna interakcija. GENETSKA NAGNJENOST (DRUŽINSKI MELANOM) Do 10 % bolnikov z melanomom ima genetsko nagnjenost za njegov nastanek. Najpogostejša je mutacija v tumor-supresorskem genu za od ciklina odvisni kinazni zaviralec 2A (angl. cyclin-dependent kinase inhibitor 2/4,CDKN2A), ki se nahaja na kromosomu 9 (9p21), redkejša je mutacija v protoonkogenu za od ciklina odvisni kinazi 4 (angl. cyclin-dependent kinase 4, CDK4) na kromosomu 12 (12q13). Bolniki z genetsko nagnjenostjo za nastanek melanoma navadno zbolijo pred 40. letom, imajo multiple primarne melanome ali displastične melanocitne nevuse. ULTRAVIJOLIČNO SEVANJE Najpomembnejši zunanji dejavnik tveganja za nastanek melanoma je izpostavljenost ultravijoličnemu (UV) sevanju zaradi njegovega genotoksičnega učinka. UV-žarki A posredno poškodujejo DNA, celične membrane in encime prek tvorbe reaktivnih kisikovih spojin. UV-žarki B poškodujejo DNA neposredno s tvorbo pirimidinskih dimerov. Tako žarki A kot B delujejo imunosupresivno. Intermitentna prekomerna izpostavljenost UV-sevanju in sončne opekline z mehurji, zlasti v otroški dobi, predstavljajo glavne dejavnike tveganja za nastanek melanoma. Tveganje za melanom med drugim povečujeta tudi uporaba solarijev in fotokemoterapija (PUVA). MELANOCITNI NEVUSI Povečano tveganje za nastanek melanoma imajo ljudje s številnimi melanocitnimi nevusi, ljudje z melanomom v družini, tisti, ki so v preteklosti že imeli melanom, in ljudje z atipičnimi melanocitnimi nevusi. Približno 25 % melanomov vznikne v preobstoječem melanocitnem nevusu, večina pa jih nastane de novo. Večina melanomov je sporadičnih. Večje število melanocitnih nevusov je povezano z večjim tveganjem za nastanek melanoma, ki se razlikuje glede na število, velikost in vrsto melanocitnih nevusov. Po nekaterih podatkih naj bi imeli ljudje z več kot 100 melanocitnimi nevusi sedemkrat večje tveganje za nastanek melanoma kot ljudje s posameznimi melanocitnimi nevusi. Atipični melanocitni nevus je večinoma večji od 6 mm, v ravni kože, neenakomerno pigmentiran, nepravilnih, asimetričnih ali zabrisanih robov. Prisotnost petih atipičnih melanocitnih nevusov približno šestkrat poveča tveganje za nastanek melanoma. Posamezniki s tako imenovanim sindromom atipičnih melanocitnih nevusov imajo številne atipične melanocitne nevuse in melanocitne nevuse na neobičajnih mestih (lasišče, dojki, zadnjica). Omenjeni fenotip predstavlja visok dejavnik tveganja za nastanek melanoma (20-kratni). Večje tveganje za nastanek melanoma (3- do 18-%) predstavljajo tudi veliki oz. gigantski (premer > 20 cm) kongenitalni melanocitni nevusi. FOTOTIP KOŽE Belopolte ljudi glede na sposobnost tvorbe zaščitnega pigmenta melanina in glede na občutljivost kože na sončne žarke delimo v štiri skupine oziroma fototipe. Večje tveganje za nastanek melanoma imajo ljudje s fototipom kože I in II (svetlopolti, svetlolasi, rdečelasi, pegasti, modrooki). Ljudje z omenjenima fototipoma ob izpostavljenosti soncu ne porjavijo, (zlasti fototip I), ampak jih opeče. NEMELANOMSKI RAK KOŽE K nemelanomskemu raku kože prištevamo bazalnocelični in ploščatocelični karcinom, ostale vrste kožnih rakov v tej skupini so redkejše. Približno štirikrat večje tveganje za razvoj melanoma predstavlja predhodno odkrit nemelanomski rak kože. IMUNOSUPRESIJA Večje tveganje za nastanek melanoma imajo bolniki, ki prejemajo ali so prejemali imunosupresivno zdravljenje. GENODERMATOZE Genodermatoze so skupina prirojenih bolezni z značilno prizadetostjo kože, kjer gre praviloma za spremembo enega gena, okoljski dejavniki pa so manj pomembni. V primerjavi z zdravo populacijo se melanom v sklopu nekaterih genodermatoz pojavlja veliko pogosteje (pigmentna kseroderma, okulokutani albinizem). STADIJI KOŽNEGA MELANOMA Leta 1977 je izšla prva publikacija organizacije American Joint Comittee on Cancer (AJCC), v kateri so skušali različne rake opredeliti glede na anatomske lastnosti, kot so obseg bolezni primarnega tumorja (T), prizadetost regionalnih bezgavk (N) ter prisotnost oddaljenih zasevkov (M). Tekom desetletij so klasifikacijo večkrat prenovili. Poleg anatomskih so vključili tudi druge prognostične dejavnike (npr. število mitoz, LDH), saj so odkritja s področja zdravljenja raka pokazala, da zgolj anatomski opis bolezni ni vedno primerno orodje za primerjavo različnih zdravljenj ali opredelitev prognoze bolezni. Leta 2016 izdan AJCC Cancer Staging Manual sledi že uveljavljeni klasifikaciji kožnega melanoma, a prinaša tudi številne novosti. Skupina tumorjev debeline < 1mm po Breslowu je v 8. izdaji razdeljena na tumorje T1a debeline <0,8 mm brez ulceracije ter tumorje T1b debeline <0,8 mm z ulceracijo ali debeline 0,8-1,0 mm ne glede na prisotnost ulceracije. Število mitoz v tokratni izdaji ni vključeno v klasifikacijo tumorjev T1, a ostaja pomemben dejavnik razlikovanja prognostičnega pomena tumorjev T1-T4 in mora biti vedno navedeno v patohistološkem izvidu. Prav tako mora vedno biti opisana prisotnost/odsotnost ulceracije tumorja, t.j. odsotnost intaktnega epidermisa nad primarnim tumorjem s spremljajočimi reaktivnimi spremembami, ki ostaja eden najpomembnejših prognostičnih dejavnikov bolezni. Tudi tokratna izdaja ne vključuje globine invazije po Clarku, ki pa mora biti navedena v patohistološkem izvidu. Osma izdaja prinašajo tudi spremembo klasifikacije regionalnih zasevkov. Zasevki regionalnih bezgavk, odkriti z biopsijo varovalne bezgavke, predhodno poimenovani kot mikrozasevki, so v tokratni izdaji označeni z izrazom klinično okultni zasevki ter razvrščeni v kategorije N1a, N2a, N3a, glede na število prizadetih bezgavk. Če bolnik po biopsiji varovalne bezgavke ne nadaljuje zdravljenja z limfadenektomijo, lahko odkrito bezgavko z zasevkom označimo kot pN1 (sn). Oznaka pN1 pa pomeni, da je bila opravljena tudi limfadenektomija, oznako (sn) tako opustimo. Odkritje mikrosatelitov ob primarnem tumorju pomeni slabšo prognozo bolezni, primerljivo tisti ob klinično očitnih satelitih ali in-transit zasevkih kožnega melanoma. Če je katera od teh sprememb odkrita, bolezen opredelimo kot N1c, N2c, N3c, glede na število sočasno prizadetih bezgavk. Da pa bi poudarili pomen vpliva lastnosti primarnega tumorja na prognozo bolezni, so se avtorji tokrat odločili uvesti še četrto podskupino III stadija, stadij IIID. Ena pomembnejših novosti 8. izdaje je tudi uvedba dodatne skupine za uvrstitev bolnikov z zasevki centralnega živčnega sistema (CŽS), saj imajo ravno ti bolniki slabšo prognozo v primerjavi z drugimi mesti oddaljenih zasevkov. Bolnike z zasevki CŽS uvrstimo v skupino M1d. Tudi v tej izdaji nivo serumskega LDH ostaja pomemben prognostični dejavnik, a zvišane vrednosti ne opredelimo več z oznako M1c, temveč jo označimo kot podskupino posameznih opredelitev oddaljenih zasevkov. Normalne vrednosti LDH označimo z "0", povišano vrednost serumskega LDH pa z "1". Vse bolnike z oddaljenimi zasevki lahko zdaj razvrstimo glede na anatomsko lokacijo zasevkov in vrednost LDH. Tabela 1 prikazuje opredelitev kožnega melanoma po klasifikaciji TNM. Tabela 1. Klasifikacija TNM kožnega melanoma PRIMARNI TUMOR T klasifikacija Debelina Ulceracija Tx (primarnega tumorja ni mogoče oceniti) T0 primarnega tumorja ni (origo ignota) T1 < 1.0 mm neopredeljena ali neznana T1a < 0.8 mm ne B < 0.8 0.8 - 1.0 mm da z ali brez ulceracije T2 >1.0 - 2.0 mm neopredeljena ali neznana T2a >1.0 - 2.0 mm ne B >1.0 - 2.0 mm da T3 >2.0 - 4.0 mm neopredeljena ali neznana T3a >2.0 - 4.0 mm ne B >2.0 - 4.0 mm da T4 > 4.0 mm neopredeljena ali neznana T4a > 4.0 mm ne B da REGIONALNE BEZGAVKE IN LIMFATIČNI RAZSOJ N klasifikacija Št. prizadetih bezgavk In-transit zasevki, sateliti, mikrosateliti Nx (regionalnih bezgavk ni mogoče oceniti) NOzasevki regionalnih bezgavk niso odkriti ne N1 1 bezgavka ali da, brez prizadete bezgavke N1a klinično okulten zasevek 1 bezgavke (po SNB) ne N1b klinično odkrit zasevek 1 bezgavke ne N1c ni zasevka bezgavke da N2 2-3 bezgavke ali 1 in in-transit zasevki, sateliti, mikrosateliti N2a klinično okultni zasevki v 2-3 bezgavkah ne N2b klinično odkrit zasevek 2-3 bezgavk ne N2c klinično okulten ali klinični odkrit zasevek 1 bezgavke da N3 s4 bezgavke ali s2 in in-transit zasevki, sateliti, mikrosateliti, ali konglomerat zraščenih bezgavk z/brez in-transit zasevki, sateliti, mikrosateliti N3a klinično okultni zasevki v s4 bezgavkah ne N3b klinično odkriti zasevki v s4 ali konglomerat zraščenih bezgavk ne N3c klinično okultni ali klinično odkriti zasevki v >2 ali konglomerat zraščenih bezgavk da 20 ODDALJENI ZASEVKI M klasifikacija Mesto zasevkov Serumska LDH M0 ni zasevkov M1 oddaljeni zasevki M1a koža, podkožje, bezgavke ni določena M1a (0) ni zvišana M1a (1) zvišana M1b pljuča ni določena M1b (0) ni zvišana M1b (1) zvišana M1c visceralni organi ni določena M1c (0) ni zvišana M1c (1) zvišana M1d CŽS ni določena M1d (0) ni zvišana M1d (1) zvišana Tabela 2 prikazuje klinične in patološke stadije kožnega melanoma . Tabela 2. Stadiji kožnega melanoma KLINIČNI PATOLOŠKI T N M T N M 0 Tis N0 M0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 T1a N0 M0 - - - T1b N0 M0 IB T1b N0 M0 - - - T2a N0 M0 T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 21 IIC T4b N0 M0 T4b N0 M0 III katerikoli T, Tis >N1 M0 - - - IIIB T0 N1b, N1c M0 IIIC T0 N2b, N2c, N3b, N3c M0 IIIA T1a/b-T2a N1a ali N2a M0 IIIB T1a/b-T2a N1b/c ali N2b M0 T2b ali T3a N1a-N2b M0 IIIC T1a-T3a N2c ali N3a/b/c M0 T3b ali T4a katerikoli N>N1 M0 T4b N1a-N2c M0 IIID T4b N3a/b/c M0 IV katerikoli T katerikoli N M1 katerikoli T, Tis katerikoli N M1 ZAMEJITVENE PREISKAVE Pri bolnikih stadija 0 in IA ni treba opraviti dodatnih zamejitvenih preiskav. Potreben je pregled celotne kože pri dermatologu z dermatoskopom, najkasneje 6 mesecev po eksciziji. Operater (plastični kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog), ki je opravil diagnostično ekscizijo, mora ob seznanitvi bolnika z diagnozo (prvi pregled po eksciziji) opraviti tudi klinični pregled regionalnih bezgavk. Zamejitvene preiskave (UZ bezgavčne lože, citološko punkcijo, PET-CT, CT prsnega koša/abdomna) so potrebne le ob simptomih in znakih. Pri bolnikih stadija IB in II je potreben pregled celotne kože pri dermatologu z dermatoskopom, najkasneje 6 mesecev po eksciziji. Operater (kirurg onkolog), ki bo opravil biopsijo varovalne bezgavke, mora opraviti klinični pregled regionalnih bezgavk. Zamejitvene preiskave: UZ bezgavčne lože, citološka punkcija po presoji kirurga onkologa, PET-CT, CT prsnega koša/abdomna le ob simptomih in znakih. 22 Pri bolnikih stadija IIIA razmislimo o PET-CT (CT prsnega koša/abdomna). Pri tem upoštevamo prognozo bolezni in načrtovano dodatno zdravljenje (aktivno spremljanje regionalnih bezgavk z UZ na 3 do 12 mesecev ali disekcija področnih bezgavk). Odločitev o tem sprejmemo na multidisciplinarnem konziliju. Pri bolnikih stadija IIIB in IIIC opravimo PET-CT brez/z MR možganov s kontrastom. Namesto PET-CT lahko opravimo CT prsnega koša, abdomna in medenice s kontrastom._Preiskave morajo biti opravljene do operativnega posega, do katerega lahko minejo največ 4 tedni (radikalna limfadenektomija, kirurška ekscizija, ILP) ali do drugega zdravljenja (obsevanje, sistemsko zdravljenje). Pri asimptomatskih bolnikih stadija IIID in IV poleg PET-CT (CT prsnega koša/abdomna) razmislimo tudi o MR možganov s kontrastom. Dodatno slikovne preiskave opravimo ob simptomih in znakih bolezni (UZ, rtg...). PROGNOZA Preživetje bolnikov z melanomom je odvisno od stadija bolezni in je različno med različnimi državami. Tabela 3 prikazuje 5-letno preživetje bolnikov z melanomom v Sloveniji. Tabela 3. Relativno 5-letno preživetje bolnikov z melanomom v Sloveniji 1985-89 1990-94 1995-1999 2000-2004 2005-2009 2010-2014 Moški 48,2% 58,8% 75,8% 73,8% 81,7% 83,2% Ženske 66,9% 70,0% 78,5% 83,2% 86,3% 90,0% Izboljšanje preživetja lahko po obdobjih razložimo s poenotenjem pristopov pri zdravljenju, zgodnejšim odkrivanjem, večjo osveščenostjo prebivalstva. Najpomembnejši prognostični dejavniki so vezani na bolnika (starost in spol) in na primarni tumor (debelina po Breslowu, ulceracija, število mitoz/mm2). Prisotnost regionalnih zasevkov za polovico zmanjša preživetje bolnikov, vendar je skupina bolnikov z regionalno napredovalo obliko bolezni zelo heterogena glede na tumorsko breme (velikost in število regionalnih zasevkov) s preživetji med 20 do 70 %. Dolgotrajno preživetje bolnikov s sistemskim razsojem je nižje od 10 %. Preživetje slovenskih bolnikov glede na stadij je predstavljeno v naslednji tabeli. Tabela 4. Eno, tri in petletno opazovano preživetje glede na stadij melanoma, Slovenija 2011-2016 Stadij UICC Število bolnikov 1-letno preživetje 95% IZ 3-letno preživetje 95% IZ 5-letno preživetje 95% IZ Vsi stadiji 4435 95,1 (94,5-95,7) 87 (85,9-88,1) 81,2 (79,7-82,6) 0 1199 98,7 (98,0-99,3) 96,2 (95,0-97,4) 92,9 (91,0-94,9) I A 952 99,2 (98,6-99,7) 96,0 (94,6-97,4) 92,7 (90,4-95,0) I B 830 99,2 (98,5-99,8) 96,0 (94,5-97,5) 91,7 (89,3-94,2) II A 263 98,1 (96,5-99,8) 87,1 (82,8-91,6) 80,3 (74,6-86,6) II B 245 93,5 (90,4-96,6) 74 (68,2-80,3) 62,8 (56,3-71,2) II C 165 86,0 (80,9-91,5) 58,0 (50,4-66,8) 43,3 (34,3-54,6) IIIA 78 98,7 (96,3-100) 86,2 (77,6-95,8) 72,0 (59,4-87,2) IIIB 136 94,1 (90,1-98,1) 68,4 (60,2-77,8) 41,3 (31,0-56,2) IIIC 84 77,3 (68,9-86,8) 34,6 (24,5-49,0) 18,1 (7,1-46,4) IV 62 48,4 (37,4-62,6) 31,0 (20,9-46,1) 11,4 (9,7-20) STANDARDIZIRAN PATOHISTOLOŠKI IZVID Ker sta prognoza in morebitno dodatno zdravljenje odvisna (predvsem) od prognostičnih dejavnikov primarnega tumorja, je izredno pomemben korekten patohistološki izvid. Standardni izvid v sinoptični obliki je obvezen za vse ustanove, ki zdravijo bolnike z malignim melanomom, in je predstavljen v tabeli 7. PRIMARNI TUMOR Tabela 5. Kirurška patologija - standardizirani izvid za primarni melanom in za regionalne bezgavke 1) Lokacija: • glava in vrat • skalp • čelo obraz veka • nos • ustnica • brada • uhelj/sluhovod • vrat • trup • rama • aksila • prsni koš • hrbet • dojka (brez areole) • areola/bradavica dojke • trebuh • popek • glutealno • anogenitalna regija • anus • ženska spolovila • penis • glans • skrotum • roka • nadlaket • komolec • podlaket • zapestje • dlan • prst na roki • noga • stegno • koleno • golen • gleženj • stopalo • prst na nogi 2) Način odvzema: • ekscizija • incizijska biopsija • punch biopsija • shaving drugo:_(navedi) 3) Tip: • površinsko rastoči • lentigo maligna • nodularni • akralni lentiginozni • dezmoplastični (nevroidni) • nevrotropni • nevoidni • spitzoidni • podoben modremu nevusu • hipermelanotični ('pigment synthesizing') • drugo: _ _(navedi: balonastocelični, miksoidni, rabdoidni, drobnocelični... ) 4) Nivo invazije po Clarku: • II • III • IV • V 5) Globina invazije po Breslowu: • globina invazije_mm (v milimetrih, zadostuje natančnost na eno decimalko. Način zaokroževanja je naslednji: od 0 do 4 navzdol, od 5 do 9 navzgor. Debelino 0,44 mm zaokrožimo na 0,4 mm, debelino 1,25 mm na 1,3 mm). 6) Radialna rast: • Ne • Prisotna: • površinsko rastočega tipa • tipa lentigo maligna • akralnega lentiginoznega tipa • neopredeljenega tipa • Ni mogoče oceniti, zaradi_(navedi) 7) Vertikalna rast: • Ne • Prisotna: • epiteloidnoceličnega tipa • vretenastoceličnega tipa • mešanoceličnega tipa • Ni mogoče oceniti, zaradi_(navedi) 26 8) Ulceracija: • Ne • Prisotna • Ni mogoče oceniti, zaradi_(navedi) 9) Pigmentacija: • Odsotna • Blaga do zmerna • Močna 10) Limfocitna vnetna infiltracija v tumorju: • Odsotna • Fokalna ali multifokalna v tumorju ('Non-brisk' = limfocitna infiltracija v tumorju -fokalno ali multifokalno) • Difuzna v tumorju ('Brisk' = limfocitna infiltracija celotne baze tumorja ali difuzna infiltracija tumorja) 11) Regresija: • Ne • Prisotna • Prisotna, največje debeline _ mm (navedi, če debelina regresije presega globino invazije po Breslowu) 12) Število mitoz/1 mm2 (le za melanome v vertikalni fazi rasti, ocenjujemo le mitoze v invazivni komponenti): • Ni mitoz • Na 1 mm2 tumorja je .... mitoz (izrazimo s celim številom. Mitoze preštejemo v predelu, kjer jih je največ) 13) Vaskularna invazija (limfne in krvne žile) • Ne • Prisotna tumorska limfangioza • Prisotna je venska invazija • Vaskularne invazije ni mogoče oceniti, zaradi_(navedi) 14) Perinevralna invazija: • Ne • Prisotna 15) Satelitski mikroinfiltrati: • Ne • Prisotni 27 Ni mogoče oceniti, zaradi. .(navedi) 16) Spremljajoči melanocitni nevus: • Ne • Prisoten: • displastični • običajni • kongenitalni • drugo:_(navedi) 17) Stranski kirurški robovi: • Niso tumorsko infiltrirani • oddaljenost od bližjega stranskega kirurškega roba_mm (v milimetrih na eno decimalko) • Tumor sega v stranski kirurški rob • Ni mogoče oceniti, zaradi_(navedi) 18) Globoki kirurški rob: • Ni tumorsko infiltriran • oddaljenost od globokega kirurškega roba_mm • Tumor sega v globoki kirurški rob • Globokega kirurškega roba ni mogoče oceniti, zaradi_(navedi) 19) Koža zunaj tumorja: • Brez posebnosti • V koži zunaj tumorja je: • melanocitni nevus_ • aktinična keratoza • solarna elastoza • drugo:_ _(navedi vrsto) (navedi) 20) Stadij primarnega tumorja (pT): • pT1 (globina invazije < 1mm, status ulceracije nepoznan) • pT1a (globina invazije < 0,8 mm, brez ulceracije) • pT1b (globina invazije < 0,8 mm, z ulceracijo • pT1b (globina invazije 0,8-1,0 mm, z/brez ulceracije) • pT2 (globina invazije >1,0-2,0 mm, status ulceracije nepoznan) • pT2a (globina invazije >1,0-2,0 mm, brez ulceracije) • pT2b (globina invazije >1,0-2,0 mm, z ulceracijo) • pT3 (globina invazije >2,0-4,0 mm, status ulceracije nepoznan) • pT3a (globina invazije >2,0 -4,0 mm, brez ulceracije) • pT3b (globina invazije >2,0-4,0 mm, z ulceracijo) 28 • pT4 (globina invazije >4 mm, status ulceracije nepoznan) • pT4a (globina invazije >4,0 mm, brez ulceracije) • pT4b (globina invazije >4,0 mm, z ulceracijo) PROTOKOL PATOHISTOLOŠKEGA IZVIDA BIOBSIJE VAROVALNE BEGZAGVKE Fiksirano bezgavko izmerimo v treh dimenzijah, prerežemo vzdolžno na polovico prek hilusa in opišemo rezno ploskev (barva, zamaščenost, morebitna obarvanost z barvilom, prisotnost sumljivih sprememb...). Bezgavke, večje od 1 cm v najmanjši dimenziji, narežemo še na ustrezno število paralelnih rezin. Vsako polovico bezgavke, obrnjeno na rezno ploskev, položimo v kaseto. Če je rezin več, patolog makroskopsko presodi, na katero od reznih ploskev bo bezgavko obrnil. Naslednji dan v laboratoriju odrežejo ter s hematoksilinom in eozinom pobarvajo prve rezine bezgavk. Patolog jih pregleda. Če odkrije zasevek, po presoji naroči dodatne globlje rezine in/ali imunohistokemična barvanja. Če v prvih rezinah ni zasevka, v laboratoriju odrežejo in pobarvajo zaporedne rezine debeline 1 um po naslednjem protokolu: 2. S100 3. H&E 4. S100 5. H&E 6. HMB45 7. H&E 8. S100. H&E pomeni standardno barvanje s hematoksilinom in eozinom. S100 in HMB45 sta imunohistokemični barvanji. Na prvo stekelce, pobarvano s S100, in na stekelce, pobarvano s HMB45, v laboratoriju odrežejo tudi ustrezne pozitivne in negativne kontrolne vzorce. Če patolog po pregledu vseh rezin, pobarvanih po protokolu, zasevka ne najde, pri čemer morajo biti preparati tehnično ustrezni, zaključi, da v bezgavki ni zasevka. Opiše morebitne druge spremembe, npr. nevusne in ostale inkluzije. Če preparati tehnično niso ustrezni, jih je treba ponovno odrezati, pobarvati in pregledati. Če v po protokolu pregledanih bezgavkah ni prepričljivega zasevka, so pa za zasevek sumljive spremembe, patolog po presoji naroči dodatne globlje reze in barvanja. Standardiziran izvid za biopsijo varovalne bezgavke pri melanomu mora vsebovati podatke o številu, lokaciji (subkapsularna, parenhimska, multifokalna, kombinirana, ekstenzivna), velikosti in morebitnem ekstranodalnem širjenju zasevka. PROTOKOL PATOHISTOLOŠKEGA IZVIDA DISEKCIJE BEZGAVK PRI MELANOMU Vzorec stehtamo, izmerimo in opišemo. Opišemo morebiten ekscizat kože in spremembe 29 na njem (npr. brazgotina, pigmentne in druge lezije...). Disekcije bezgavk praviloma narezujemo nefiksirane. Iz maščevja natančno in previdno izoliramo vse vozliče, ki bi lahko bili bezgavke. Navedemo njihovo število in velikost. Opišemo površino in eventualno rezno ploskev. Vse izolirane vozliče položimo v tkivne kasete. Vozliče, večje od 0,5 cm v najmanjšem premeru, prerežemo na polovico oz. na ustrezno število rezin in jih položimo v ustrezno število kaset. Jasno metastatske bezgavke in pakete metastatskih bezgavk prečno narežemo in odvzamemo reprezentativne vzorce. Odvzamemo vzorce z mest, suspektnih za ekstranodalno širjenje zasevka. Če ni makroskopsko suspektnega ekstranodalnega širjenja, odvzamemo celoten obod kapsule bezgavke z okolnim maščevjem. Kadar izoliramo zelo malo bezgavk oz. sploh ne identificiramo bezgavk, odvzamemo ustrezno število naključnih vzorcev maščevja. Standardiziran patološki izvid za disekcijo bezgavk mora vsebovati podatke o številu metastatskih bezgavk, številu vseh izoliranih in mikroskopsko potrjenih bezgavk, velikosti največjega zasevka in morebitnem ekstranodalnem širjenju zasevka. DIAGNOZA MELANOMA KOŽE Zgodnje prepoznavanje melanoma je ključni dejavnik za boljši izid zdravljenja in znižanje umrljivosti zaradi melanoma. V primerjavi z drugimi raki lahko melanom na koži prepoznamo oz. nanj posumimo s popolnoma neinvazivnim pristopom. Diagnozo melanoma postavimo na osnovi anamneze, kliničnega ter dermatoskopskega pregleda in histopatološke preiskave. Pri kliničnem pregledu nam je v pomoč metoda ABCDE: A (angl. Asymmetry), B (angl. Border), C (angl. Colour), D (angl. Diameter), E (angl. Evolution). Na melanom posumimo, kadar je pigmentna sprememba nesimetrična, z nepravilnimi robovi, sestavljena iz več barv, v premeru večja od 6 mm in se spreminja. Omenjena metoda nam je v pomoč pri odkrivanju najpogostejših tipov melanoma — površinsko rastočega melanoma in lentigo maligna melanoma. Preprosto pomagalo pri odkrivanju melanoma je tudi t.i. znak »grdega račka«. Pomeni pigmentno lezijo, ki je bistveno drugačna od drugih. DERMATOSKOPIJA (DERMOSKOPIJA, EPILUMINISCENČNA MIKROSKOPIJA, POVRŠINSKA MIKROSKOPIJA KOŽE) Dermatoskopija je neinvazivna diagnostična metoda za opazovanje pigmentnih in nepigmentnih kožnih lezij. Omogoča nam opazovanje številnih struktur v kožnih lezijah, ki jih s prostim očesom ne vidimo. Dermatoskop je sestavljen iz leče z desetkratno povečavo in sistemom za osvetlitev. Pri klasični (kontaktni) dermatoskopiji moramo na opazovani predel nanesti tanko plast kontaktne tekočine (mineralno olje, alkohol, vodo, ultrazvočni gel), ki prepreči odboj svetlobe s površine kože. Novejši dermatoskopi z uporabo polarizirajočih filtrov odstranijo odboj svetlobe s površine kože, zato uporaba kontaktne tekočine ni potrebna. Digitalna dermatoskopija omogoča računalniško shranjevanje dermatoskopskih slik in njihovo primerjavo. S pomočjo dermatoskopa prikažemo strukture v epidermisu, na dermoepidermalni meji in v zgornjem delu dermisa. Ocenjujemo simetričnost lezije, rob, barvo, pigmentno mrežo in številne druge morfološke strukture. Obstajajo številni algoritmi za prepoznavanje melanoma, vendar večina od njih zahteva dobro znanje dermatoskopije in veliko izkušenj. Najpreprostejši algoritem je t.i. tritočkovni seznam (angl. three point checklist), ki upošteva tri merila; asimetričnost lezije, nepravilna pigmentna mreža in strukture modro-bele barve. Če ugotovimo vsaj dve od naštetih treh meril, je treba lezijo izrezati in histopatološko pregledati. Glede na vse prednosti pri zgodnjem odkrivanju melanoma, ki jih nudi dermatoskopija, ne smemo mimo dejstva, da približno 10 % melanomov nima tipičnih dermatoskopskih značilnosti. V sled temu dermatoskopija ne sme in ne more spremeniti klinične odločitve o biopsiji ali eksciziji sumljive kožne lezije, zlasti če obstajajo anamnestični podatki o hitri spremembi lezije, kljub odsotnosti specifičnih dermatoskopskih meril. Zlati standard za dokončno diagnozo predstavlja histopatološka preiskava. KLINIČNI IN HISTOLOŠKI (POD)TIPI MELANOMA Glede na klinične in histološke značilnosti delimo melanom na štiri podtipe: Površinsko rastoči melanom (angl. superficial spreading melanoma, SSM) je najpogostejši podtip in predstavlja približno 70 % vseh melanomov. Povezan je z intermitentno izpostavljenostjo UV-sevanju. Pri ženskah se najpogosteje pojavlja na nogah, pri moških na hrbtu. Vrh pojavljanja je med 40. in 60. letom. Lahko se pojavi de novo ali iz predobstoječega melanocitnega nevusa. Lentigo maligna melanom (LMM) predstavlja 4-10 % vseh melanomov in je povezan s kumulativno izpostavljenostjo UV-sevanju. Najpogosteje se pojavlja na koži glave in vratu pri starejših od 65 let. Do prehoda lentigo maligna (melanom in situ) v lentigo maligna melanom (invazivni melanom) lahko preteče 10-15 let. Nodularni melanom predstavlja približno 15 % vseh melanomov in je povezan z intermitentno izpostavljenostjo UV-sevanju. Najpogosteje se pojavlja med 50. in 60. letom, predvsem na trupu in okončinah, pogosteje pri moških. Zanj je značilna vertikalna rast, pogosto je ulceriran in v približno polovici primerov amelanotičen. Akralni lentiginozni melanom (ALM) predstavlja približno 5 % vseh melanomov pri belcih. Najpogosteje ga odkrijemo po 60. letu. Pojavlja se na dlaneh, stopalih, pod nohti, na koži prstov rok in nog. Med redkejše tipe melanoma uvrščamo dezmoplastični melanom, nevoidni melanom, Spitzoidni melanom, maligni modri nevus. 31 ZDRAVLJENJE KIRURŠKO ZDRAVLJENJE BIOPSIJA PIGMENTNE LEZIJE Biopsijo napravimo samo pri sumljivih pigmentnih lezijah. Profilaktične ekscizije klinično benignih pigmentnih lezij ne delamo. Pri dvomljivih pigmentnih lezijah lahko lezijo nekaj časa tudi opazujemo, vendar samo, če lezija ni zelo sumljiva za melanom, sicer je varnejša takojšna biopsija in histološka potrditev. Biopsija pigmentne lezije naj bo ekscizija celotne lezije z lateralnim varnostnim robom 2-5 mm in v globino do podkožnega maščevja. Večji varnostni rob ni potreben, saj je 2-5 mm dovolj za benigne lezije (in 5 mm tudi za melanom in situ), hkrati pa ne moti morebitne kasnejše biopsije varovalne bezgavke, ki je indicirana pri melanomu. Samo izjemoma lahko napravimo incizijsko ali »punch« biopsijo pri velikih suspektnih pigmentnih lezijah, kjer bi ekscizija povzročila nepotrebno mutilacijo (npr. na obrazu). Pri tem moramo biti pozorni, da napravimo biopsijo najbolj sumljivega predela in da zajema biopsija celotno debelino kože in pigmentne lezije. Biopsijo suspektne pigmentne lezije v lokalni anasteziji napravi plastični kirurg, dermatolog, splošni kirurg ali kirurg onkolog najkasneje v štirih tednih po postavitvi klinične diagnoze. Bioptični material mora biti poslan na histopatološko preiskavo, ki mora biti gotova najkasneje v treh tednih. KIRURŠKO ZDRAVLJENJE PRIMARNEGA MELANOMA Zdravljenje primarnega melanoma je kirurško — ekscizija celotne lezije z varnostnim robom zdrave kože, ki je odvisen od debeline primarnega melanoma. Minimalni varnostni rob je pri vseh invazivnih melanomih vsaj 1 cm (Kategorija 1). Maksimalni varnostni rob ni določen tako natančno, saj o tem nimamo zanesljivih podatkov randomiziranih raziskav. Tabela 8. Varnostni rob pri eksciziji melanoma T DEBELINA VARNOSTNI ROB PTIS MELANOM IN SITU 5 mm (Kategorija 2A) PT1 0 - 1 mm 1 cm (Kategorija 1) PT2 1 - 2 mm 1-2 cm (Kategorija 1) PT3-4 > 2 mm 2 cm (Kategorijja 2A) 32 Varnostni rob v globino mora biti enak minimalnemu varnostnemu robu, ekscizija pod globoko fascijo pa ni potrebna. Pri vseh melanomih, pri katerih ni dosežen vsaj minimalni priporočeni varnostni rob, je indicirana reekscizija. Primarno ekscizijo in eventualno reekscizijo napravimo običajno v lokalni infiltrativni anesteziji. Ekscizijo primarnega melanoma do priporočenega varnostnega roba opravi pri bolnikih stadija O in IA plastični kirurg, dermatolog, splošni kirurg ali kirurg onkolog čimprej oz. najkasneje v treh mesecih po postavitvi histološke diagnoze. Pri bolnikih stadija IB-IIC eksciziji primarnega melanoma večinoma sledi biopsija varovalne bezgavke. Opravi jo kirurg onkolog najkasneje v treh mesecih po postavitvi histološke diagnoze. Pri bolnikih stadija IIIB je poleg ekscizije primarnega melanoma potrebna še terapevtska disekcija bezgavčnih lož (Kategorija 1) in jo opravi kirurg onkolog v 2-4 tednih po postavitvi diagnoze. KIRURŠKO ZDRAVLJENJE BEZGAVK Pri vseh bolnikih z invazivnim melanomom obstaja možnost zasevkov v področnih bezgavkah. Bezgavke z zasevki lahko diagnosticiramo klinično (palpacija/UZ in citološka punkcija) ali pa s pomočjo biopsije varovalne bezgavke, kadar je tumorska masa zasevkov premajhna, da bi jih zaznali klinično. V tem primeru govorimo o klinično okultnih zasevkih. Debelejši kot je primarni melanom, večja je verjetnost zasevkov v področnih bezgavkah. BIOPSIJA BEZGAVKE Pri vseh bolnikih z melanomom in klinično prizadetimi bezgavkami je potrebna biopsija bezgavke. Napravimo aspiracijsko biopsijo s tanko iglo in citološko preiskavo dobljenega materiala. Samo izjemoma lahko napravimo kirurško biopsijo in histološko preiskavo, vendar pri tem vedno tvegamo tumorsko kontaminacijo in s tem lokalno ponovitev bolezni. Ko ni možna aspiracijska biopsija s tanko iglo, kirurško biopsijo vedno kombiniramo s histološko preiskavo po metodi zaledenelega reza in v primeru pozitivnega rezultata tudi takojšnjo terapevtsko disekcijo. Negativna citološka preiskava ne izključuje zasevkov v klinično sumljivih področnih bezgavkah in jo zato vedno ponovimo (lahko tudi po intervalu nekaj tednov). Pri bolnikih z melanomom in klinično neprizadetimi področnimi bezgavkami je postopek odvisen od verjetnosti zasevkov v bezgavkah. Pri bolnikih stadija 0 in IA (tumorji T1a) je ta verjetnost nižja od 5-10 %, zato biopsija varovalne bezgavke ni potrebna. Bolnikom stadija IB (tumorji T1b) predstavimo možnost biopsije varovalne bezgavke ter pretehtamo prednosti in slabosti posega ob dobri prognozi bolezni. Bolnikom, ki imajo melanom debelejši kot 1 mm, predlagamo biopsijo varovalne bezgavke. Bolnik mora pri tem dobiti jasno informacijo o prednostih (najpomembnejša prognostična informacija in s tem najnatančnejša zamejitev bolezni) in neželjenih posledicah (5- do 10-% možnost infekta, seroma, limfedema, krvavitve, tromboze, zapleti splošne anestezije) takšnega posega. Biopsijo varovalne bezgavke opravi kirurg onkolog najkasneje 3 mesece po postavitvi histološke diagnoze primarnega melanoma. DISEKCIJA PODROČNIH BEZGAVČNIH LOŽ Je radikalna odstranitev metastatskih bezgavk v posameznih področnih bezgavčnih ložah (vrat, pazduha, dimlje). Pri tem moramo upoštevati vsa načela onkološke kirurgije. Vedno odstranimo tkivo celotne bezgavčne lože v bloku. Ekstirpacija posameznih povečanih bezgavk ni dopustna. Primernost posega lahko približno ocenimo iz števila odstranjenih bezgavk. Tako število odstranjenih bezgavk ne sme biti manjše od 15 pri vratnih disekcijah, 10 pri disekciji pazduhe in 5 pri ingvinalni disekciji. V primeru metastatskih bezgavk v obušesni slinavki je treba superficialno parotidektomijo vedno kombinirati z ustrezno vratno disekcijo (glede na lego primarnega tumorja). Ingvinalno disekcijo kombiniramo z disekcijo iliakalnih in obturatornih bezgavk, ko PET-CT ali CT medenice pokažeta razsoj v iliakalne/obturatorne bezgavke. O ingvino-iliakalno obturatorni disekciji razmislimo tudi v primeru (Kategorija 2B): • pozitivne Cloquetove bezgavke, • klinične prizadetosti ingvinalnih bezgavk, • prizadetosti > 3 ingvinalnih bezgavk. Tudi po primerno opravljenem kirurškem posegu so možne ponovitve, še zlasti pogoste so v področju vratu. Disekcijo področne bezgavčne lože napravi kirurg onkolog v 2-4 tednih po postavitvi diagnoze. Pri klinično ugotovljenih metastatskih bezgavkah brez sistemskega razsoja je disekcija področnih bezgavk zdravljenje izbora (Kategorija 1). Pri bolnikih s pozitivno biopsijo varovalne bezgavke (klinično okultne metastatske bezgavke) pa je možno aktivno spremljanje (UZ regionalnih bezgavk na 3-12 mesecev) ali disekcija področnih bezgavk. Bolnik mora biti za to odločitev natančno informiran o prednostih in slabostih obeh metod. Bolnikom vedno predlagamo tudi možnost vključitve v klinične raziskave. BIOPSIJA VAROVALNE BEZGAVKE Je poseg, pri katerem sodelujejo kirurg, specialist nuklearne medicine in patolog, ki je posebej usmerjen v patologijo melanoma. Najprej s pomočjo limfoscintigrafije določimo, v katere bezgavčne lože drenira limfa iz področja primarnega melanoma in koliko je v posameznih ložah drenažnih (varovalnih) bezgavk. V ta namen uporabljamo s 99mTc označen nanokoloid, ki ga injiciramo ob primarni melanom ali ob brazgotino po diagnostični eksciziji. Mesta bezgavk na limfoscintigrafiji označimo na kožo. Tik pred samo operacijo nato na ista mesta, kamor smo pred tem injicirali nanokoloid Tc99m, injiciramo še modrilo Patent Blue. To nam omogoči, da so varovalne bezgavke tudi modro obarvane. Varovalno bezgavko ločimo od ostalih bezgavk in maščevja s pomočjo posebne sonde, ki zaznava radioaktivnost, in s pomočjo njene modre obarvanosti. Vsako varovalno bezgavko po protokolu natančno preišče patolog. Intraoperativna histološka preiskava varovalne bezgavke po metodi zaledenelega reza je premalo natančna in je zato ne izvajamo. Biopsija varovane bezgavke je zanesljiva metoda, ki z več kot 95-% natančnostjo napove status celotne bezgavčne lože. Lažno negativnih rezultatov (negativna varovalna bezgavka in mikrozasevki v drugih bezgavkah iste lože) je manj kot 5 %. Biopsijo varovalne bezgavke naredi kirurg onkolog najkasneje 3 mesece po postavitvi histološke diagnoze primarnega melanoma NEZNAN PRIMARNI MELANOM Pri približno 4-12 % melanomov odkrijemo zasevke v bezgavkah (ali zelo redko sistemsko), ne da bi predhodno ali sočasno našli primarni melanom, prav tako pa tudi ni anamnestičnih podatkov o predhodnem primarnem melanomu. Zdravljenje je enako kot v primeru področnih zasevkov ob znanem primarnem melanomu — to je terapevtska disekcija celotne bezgavčne lože. Preživetje teh bolnikov se ne razlikuje od preživetja bolnikov z znanim primarnim melanomom (in enakim številom prizadetih bezgavk). Disekcijo področne bezgavčne lože napravi kirurg onkolog v 4 tednih po postavitvi diagnoze (pozitivni citološki punkciji) (Kategorija 1). LOKOREGIONARNA PONOVITEV Ob ponovitvi bolezni v obliki lokalne ponovitve, in-transit zasevkov ali zasevkov v področne bezgavke, diagnozo potrdimo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo. Z zamejitvenimi preiskavami (PET-CT, CT prsnega koša/abdomna) vedno izključimo sistemski razsoj. Solitarni lokalni recidiv, kjer je verjetnost rezidualnega/novega primarnega melanoma (prisotnost epidermalne komponente - in situ ali radialne faze rasti), izrežemo z varnostnim robom kot pri primarnem melanomu (glej priporočene varnostne robove). Lokalni recidiv (brez epidermalne komponente — in situ ali radialne faze rasti), in-transit zasevek izrežemo v zdravo z minimalnim varnostnim robom, tako da je rano možno primarno zašiti. Če gre za solitarni lokalni recidiv ali in-transit zasevek, lahko predlagamo tudi biopsijo varovalne bezgavke. Pri ponovitvi v področnih bezgavčnih ložah napravimo disekcijo bezgavčne lože. Pri recidivih na ekstremitetah, kjer ni možna preprosta ekscizija (> 3-5 zasevkov), ali pri zelo hitro ponavljajočih se recidivih (prej kot v 3-6 mesecih) je možnih več načinov zdravljenja: • Lokalno zdravljenje (Kategorija 2B) • elektrokemoterapija, • intralezijsko injiciranje (interferon, ...), • topično imikvimod, • obsevanje. • Regionalno zdravljenje (Kategorija 2B) • ILP ali ILI z melfalanom +/- TNF • Sistemsko zdravljenje (glej zdravljenje metastatske bolezni). Odločitev o načinu zdravljenja vedno sprejmemo na multidisciplinarnem konziliju. Če je le možno, te bolnike vključimo v različne klinične raziskave. Pri vseh bolnikih s kožnimi metastazami je indicirano skrbno spremljanje, saj je verjetnost multiplih sistemskih zasevkov velika. Zdravljenje lokoregionalne ponovitve pričnemo najkasneje 4 tedne po postavitvi diagnoze. RADIOTERAPIJA INDIKACIJE ZA XRT Primarni tumor Po eksciziji primarne lezije - adjuvantna RT (Kategorija 2B): • neradikalna ekscizija (R1 ali R2) oz. resekcijski rob £5 mm od roba tumorja rob), kadar dodatna ekscizija ni več možna; • dezmoplastični melanom po odstranitvi s tesnim ali pozitivnim robom, reekscizija ni več možna, in/ali z obsežnim nevrotropizmom; • mukozni melanom sinonazalnega trakta. Brez ekscizije primarne lezije - terapevtska RT (Kategorija 2B): • neresektabilne lezije v primerih, ko bi operacija povzročila večjo kozmetično ali funkcionalno okvaro (npr. obsežen in situ - lentigo maligna ali primarni melanom obraza); • bolniki, ki odklonijo operacijo ali zanjo iz medicinskih razlogov niso sposobni. (tesen kadar 36 Regionalno razširjena bolezen Po kirurški disekciji področnih bezgavk - adjuvantna RT (Kategorija 2B): Adjuvantno obsevanje znižuje tveganje za ponovitev bolezni v operiranem področju (operiranih bezgavčnih ložah), ne vpliva pa na preživetje brez ponovitve bolezni in celotno preživetje. Zato je dobrobit adjuvantnega obsevanja treba z bolnikom skrbno pretehtati v odnosu do možnih stranskih učinkov oz. drugih (sistemskih) možnosti adjuvantnega zdravljenja. • multiple pozitivne bezgavke: parotidna žleza >1, vrat in pazduha > 2, pazduha, ingvinofemoralno >3; • velike pozitivne bezgavke: premer prizadete cervikalne ali aksilarne bezgavke 33 cm oziroma ingvinalne bezgavke >4 cm; • preraščanje bezgavčne kapsule; • vraščanje v okolne strukture (npr. obušesno slinavko, mišico obračalko). Brez disekcije regionalnih bezgavk - terapevtska ali paliativna RT (Kategorija 2B): • bolniki, ki odklonijo operacijo ali zanjo iz medicinskih razlogov niso sposobni; • neresektabilna bolezen (s prizadetostjo bezgavk, sateliti, in-transit zasevki); • rezidualna bolezen (po disekciji bezgavk ali eksciziji satelitnih lezij, in-transit zasevkov); • po biopsiji varovalne bezgavke ali po tehnično neustrezni disekciji področnih bezgavk (npr. nodektomiji), ko je potrebna obsežnejša operacija, pa te bolnik ne dovoli ali zanjo ni sposoben. Sistemsko razširjena bolezen Zasevki v možganih • Stereotaktična radiokirurgija (SRS) Kot primarno zdravljenje: do trije zasevki velikosti <3 cm (previdnost pri zasevkih >3 cm) Kot adjuvantno zdravljenje: manjša pooperativna votlina (do 5 cm) • Stereotaktična radioterapija (SRT) kot primarno zdravljenje: zasevki >4 cm kot adjuvantno zdravljenje: pooperativne votline >5 cm • Obsevanje cele glave • kot primarno (paliativno) zdravljenje: • bolniki s simptomi, vendar zadovoljivim splošnim stanjem, ki niso primerni za SRS/SRT (multipli in/ali veliki zasevki) • bolniki z znaki karcinomatoze mening (kliničnimi, radiološkimi, patološkimi) • kot adjuvantno zdravljenje: • kadar adjuvantna SRS/SRT ni na mestu (povzroča večji upad kognitivnih funkcij; v primerjavi s samo operacijo zvišuje lokalno kontrolo, a ne vpliva na preživetje) • ob sumu na pridruženo karcinomatozo mening in/ali ko SRS/SRT tehnično ni izvedljiva (ni možnosti MR-slikanja). Ostali zasevki • adjuvantna RT po operaciji solitarnih zasevkov; • paliativno zdravljenje zasevkov, ki povzročajo simptome. PRIPOROČENI REŽIMI OBSEVANJA Optimalne doze in režimi niso natančno določeni; najpogosteje uporabljeni režimi obsevanja za posamezne klinične situacije so navedeni spodaj. Primarni tumor • terapevtska RT 64-70 Gy v 32-35 fx/6-7 tednov 50-57,5 Gy v 20-23 fx/4-5 tednov 36-40 Gy v 8-10 fx/2 tednih 35 Gy v 5 fx/2-2,5 tednih (2-krat/teden ali vsak drugi dan) • adjuvantna RT 60-66 Gy v 30-33 fx/6-7 tednih 48 Gy v 20 fx/4 tednih 36-40 Gy v 8-10 fx/2 tednih 30 Gy v 5 fx/2-2,5 tednih (2-krat/teden ali vsak drugi dan) Regionalno razširjena bolezen • adjuvantna RT 50-66 Gy v 25-33 fx/5-7 tednih 48 Gy v 20 fx/4 tednih 30 Gy v 6 fx/3 tednih (2-krat/teden ali vsak drugi dan) • terapevtska oz. paliativna RT 24-27 Gy v 3 fx/1-1,5 tednu (2-krat/teden ali vsak drugi dan) 32 Gy v 4 fx/4 tednih 40 Gy v 8 fx/4 tednih 50 Gy v 20 fx/4 tednih 30 fx v 5-10 fx/2 tednih 60-70 Gy v 30-35 fx/6-7 tednih Možganski zasevki, stereotatktično obsevanje • terapevtska SRS: odvisno od velikosti zasevka, 15-24 Gy • terapevtska SRT: odvisno od velikosti zasevka, 24-27Gy/3 fx ali 25-35 Gy/5 fx • adjuvantna SRS: odvisno od velikosti po-kirurške votline, 12-20 Gy • adjuvantna SRT: odvisno od velikosti po-kirurške votline, 24-27 Gy/3 fx ali 25-35 Gy/5 fx 38 Možganski zasevki, obsevanje cele glave • paliativna RT in adjuvantna RT: 30 Gy v 10 fx/2 tednih 37,5 Gy v 15 fx/3 tednih fx v 5 fx/1 tedenu Zunajmožganski zasevki • paliativna RT 8 Gy v 1 fx/1 dan 20 Gy v 5 fx/1 teden 30 Gy v 5 fx/2 tednih 30 Gy v 10 fx/2 tednih 50 Gy v 20 fx/5 tednih 40 Gy v 8 fx/4 tednih 32 Gy v 4 fx/4 tednih 24-27 Gy v 3 fx/1-1,5 tednu - ablativna RT neoperiranih zasevkov • uporaba konformnih obsevalnih tehnik (stereotaktično obsevanje telesa, SBRT): višji delež lokalne kontrole; dobrobit mora upoštevati potencialno toksičnost zdravljenja SBRT zasevkov v hrbtenici: 16-24 Gy/1 fx, 20-24 Gy/2 fx/1 teden, 24-27 fx/3 fx/1 teden, 25-30 Gv/5 fx/2 tedna SBRT zasevkov drugod v telesu: 48-60 Gy/3 fx/1 teden, 40-60 Gx/4-5 fx/2 tedna, 16-24 Gy/1 fx KOMBINIRANJE OBSEVANJA IN SISTEMSKIH ZDRAVIL Zaviralci BRAF in/ali MEK lahko interagirajo z RT, kar vodi do povečane toksičnosti (v centralnem živčnem sistemu, pljučne in visceralne). Zato je pri načrtovanju frakcionirane RT njihovo aplikacijo treba ukiniti (pred pričetkom RT) oz. odložiti (po zaključku RT) za >3 dni in za >1 dan pri načrtovani SRS. Pozornost pri časovnem usklajevanju je potrebna tudi pri kombiniranju RT (še posebej v primeru hipofrakcionacije) in zdravljenja z interferonom, imunoterapijo in zaviralci kontrolnih točk. TEHNIKE OBSEVANJA Izbor tehnike obsevanja (tj. lega bolnika, orientacija obsevalnih polj in težkanje, energije oz. vrste žarka) je prilagojen posamezni klinični situaciji in namenu obsevanja (terapevtsko/adjuvantno ali paliativno). Obsevanje se predvidoma začne v 6 tednih, vodi ga radioterapevt. 39 DOLOČANJE MUTACIJ V GENU BRAF, NRAS IN C-KIT, IZRAŽENOST LIGANDA PD-1 (PD-L1) BRAF Poleg histološko potrjene diagnoze in določitve stadija bolezni so pri zdravljenju melanoma zelo pomembne tudi genetske značilnosti tumorja. Ena izmed teh je prisotnost mutacije BRAF V600 (najpogostejše BRAF V600E, BRAF V600K in druge), ki pomembno vpliva na aktivacijo z mitogenom aktivirane protein kinazne (MAPK) signalne poti, ki v celicah regulira proliferacijo in preživetje celic. Posledica spremenjene aktivacije je razvoj rakavih celic. Do spremenjene aktivacije MAPK signalne poti lahko pride zaradi različnih mehanizmov, kot so mutacije genov proteinov, vključenih v te signalne poti (mutacije gena BRAF, RAS). Bolnikov s prisotno mutacijo gena BRAF je približno 50 %. Pri bolnikih z melanomom s prisotno mutacijo BRAF V600 se kot standardno zdravljenje med drugim uporablja kombinacija zaviralca BRAF in MEK (vemurafenib+kobimetinib, dabrafenib+trametinib) oziroma zaviralec BRAF v monoterapiji pri bolnikih, ki niso primerni za zdravljenje z zaviralcem MEK. NRAS Določanje mutacije v genu NRAS se še ne izvaja rutinsko. Zaenkrat poteka zdravljenje z zaviralci MEK ob prisotni mutaciji v genu NRAS le v okviru kliničnih raziskav, ker še nimamo dovolj podatkov o učinkovitosti za zdravljenje v redni klinični praksi. c-KIT Mutacije v genu c-KIT so prisotne pri okoli 10 % vseh bolnikov z melanomom, predvsem pri mukoznem in akralnem melanomu. Pri bolnikih z aktivirajočimi mutacijami v genu c-KIT prihaja v poštev zdravljenje z zaviralcem c-KIT v 2. in nadaljnjih redih zdravljenja metastatske bolezni, po predhodni obravnavi na multidisciplinarnem konziliju. Izraženost PD-L1 Povečana izraženost PD-L1 zaenkrat nima napovednega pomena za odločitev o zdravljenju z imunoterapijo z anti-PD-1 monoklonalnimi protitelesi in se ne določa rutinsko v vsakodnevni klinični praksi. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE KOŽNEGA MELANOMA Pri odločitvi o sistemskem zdravljenju bolnikov s kožnim melanomom upoštevamo ameriške in evropske smernice in priporočila — NCCN (National Comprehensive Cancer Network) in ESMO (European Society for Medical Oncology). Ob prvem pojavu bolezni v obliki stadija IV zasevke vedno potrdimo z biopsijo. Ta lahko vključuje tankoigelno biopsijo, biopsijo z debelo iglo, incizijsko ali ekscizijsko biopsijo. Za določanje mutacij v genih BRAF in KIT uporabimo vedno, ko je to mogoče, histološke vzorce zasevka. Sistemsko zdravljenje bolnikov z melanomom vodi internist onkolog. ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE KOŽNEGA MELANOMA Zdravljenje se predvidoma začne v 8 tednih po zadnji operaciji. Bolniki z operiranim melanomom stadija IA, IB in stadija IIA ne potrebujejo pooperativnega sistemskega zdravljenja. Adjuvantno sistemsko zdravljenje vključuje imunoterapijo (interferon alfa 2b, anti-CTLA-4 in anti-PD-1 monoklonalna protitelesa) in tarčna zdravila (pri potrjeni mutaciji v genu BRAF kombinacija zaviralca BRAF in MEK). S pooperativnim adjuvantnim sistemskim zdravljenjem zdravimo bolnike: • stadij IIB in stadij IIC: opazovanje ali interferon alfa 2b v visokih odmerkih po Kirwoodovi shemi 20 MIE/m2 5 dni zapored na teden en mesec, nato 10 MIE/m2 intramuskularno trikrat na teden 11 mesecev zapored (Kategorija 2B) • stadij IIIA nizko rizični (velikost zasevka v regionalni bezgavki <1mm): opazovanje ali interferon alfa 2b v visokih odmerkih po Kirwoodovi shemi 20 MIE/m2 5 dni zapored na teden en mesec, nato 10 MIE/m2 intramuskularno trikrat na teden 11 mesecev zapored (Kategorija 2A) • stadij IIIA visoko rizični (velikost zasevka v regionalni bezgavki >1mm), stadij IIIB in stadij IIIC v primeru potrjene mutacije v genu BRAF: kombinacija zaviralca BRAF — dabrafenib in zaviralca MEK — trametinib po predpisani shemi 1 leto (Kategorija 1 )* • stadij IIIA visoko rizični (velikost zasevka v regionalni bezgavki >1mm), stadij IIIB in stadij IIIC brez mutacije v genu BRAF: visokodozni ipilimumab0 (10mg/telesno težo) po shemi prve 4 aplikacije na 3 tedne, nato 1 aplikacija na 12 tednov do polnih 3 let (Kategorija 1)* • stadij IIIB, IIIC in IIID po resekciji (primarnega melanoma in disekciji regionalnih bezgavk) brez mutacije v genu BRAF: nivolumab po predpisani shemi 3 mg/ telesno težo na 2 tedna 1 leto (Kategorija 1 )*. • Ko bo zdravljenje odobreno s strani Evropske agencije za zdravila (EMA) in razvrščeno na listo B zdravil in s tem zagotovljeno financiranje s strani Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS). • Ajuvantno zdravljenje z visokodoznim ipilimumabom (10mg/tt) po shemi 3 leta odbor strokovnjakov smernic NCCN priporoča pri bolnikih z zasevki v štirih ali več odstranjenih regionalnih bezgavkah. 41 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NAPREDOVALEGA NERESEKTABILNEGA IN METASTATSKEGA KOŽNEGA MELANOMA Sistemsko zdravljenje napredovalega metastatskega kožnega melanoma vkjučuje sistemsko kemoterapijo, imunoterapijo (anti-CTLA-4 in anti-PD-1 monoklonalna protitelesa) in tarčna zdravila (pri potrjeni mutaciji v genu BRAF monoterapija z zaviralcem BRAF, kombinacija zaviralca BRAF in MEK). Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo Sistemska kemoterapija je malo učinkovita v zdravljenju malignega melanoma. Objektivne odgovore na zdravljenje daje v 15-20 %, popolne odgovore v manj kot 5 %. Njeno mesto je v 2. ali 3. redu zdravljenja, odvisno od predhodne terapije (imunoterapija in pri potrjeni mutaciji v genu BRAF tarčno zdravljenje) in splošnega stanja bolnika. V sistemskem zdravljenju uporabljamo: • dakarbazin (DTIC) (Kategorija 2A) • temozolamid (Kategorija 2A) • karboplatin/paklitaksel (Kategorija 2A) • kombinirano kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin ali njegove analoge, v kombinaciji z alkaloidi vinka in derivati nitroza ureje (Kategorija 2B) Sistemsko zdravljenje s tarčnimi zdravili in imunoterapijo Osnovni principi: Za zdravljenje metastatske bolezni se odločamo individualno pri vsakem bolniku, odvisno od prisotnosti mutacije v genu BRAF, obsežnosti metastatske bolezni (M1a-d), vrednosti LDH, prisotnih simptomov bolezni, stanja zmogljivosti bolnika in sočasnih bolezni. Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni v prvem redu: • Imunoterapija: Anti-PD-1 monoterapija: ◊ nivolumab (Kategorija 1) ◊ pembrolizumab (Kategorija 1) Kombinacija anti-PD-1 in anti-CTLA-4 terapije: ◊ nivolumab+ipilimumab po predpisani shemi (Kategorija 1)* • Tarčno zdravljenje pri prisotni mutaciji v genu BRAF: Kombinacija zaviralca BRAF in MEK: ◊ dabrafenib+trametinib (Kategorija 1) ◊ vemurafenib+kobimetinib (Kategorija 1) V primeru kontraindikacij za zaviralec MEK monoterapija z zaviralcem BRAF: ◊ dabrafenib ◊ vemurafenib • Ko bo zdravljenje odobreno s strani Evropske agencije za zdravila (EMA) in razvrščeno na listo B zdravil in s tem zagotovljeno financiranje s strani Zavoda za zdravstveno zavarovanje Sloveije (ZZZS). Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni ob progresu v 2. redu in nadaljnjih redih (odvisno od zdravljenja 1. reda): • Imunoterapija: Anti-PD-1 monoterapija: ◊ nivolumab (Kategorija 1) ◊ pembrolizumab (Kategorija 1) Kombinacija anti-PD-1 in anti-CTLA-4 terapije: ◊ nivolumab+ipilimumab po predpisani shemi (Kategorija 1)* • Tarčno zdravljenje pri prisotni mutaciji v genu BRAF: Kombinacija zaviralca BRAF in MEK: ◊ dabrafenib+trametinib (Kategorija 1) ◊ vemurafenib+kobimetinib (Kategorija 1) V primeru kontraindikacij za zaviralec MEK monoterapija z zaviralcem BRAF: ◊ dabrafenib ◊ vemurafenib • Ipilimumab v monoterapiji (Kategorija 2A) • Sistemska kemoterapija (Kategorija 2A) • c-KIT zaviralec imatinib pri prisotnih aktivirajočih mutacijah gena KIT (Kategorija 2A) Pri slabem splošnem stanju bolnika in ko je specifično sistemsko zdravljenje izčrpano, potrebujejo bolniki z razširjeno boleznijo dobro simptomatsko zdravljenje v okviru paliativne medicine. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE REDKIH (NEKOŽNIH) TIPOV MELANOMA Med te melanome sodijo akralni, mukozni in okularni melanom, predstavljajo manj kot 10 % vseh melanomov. Standardnega adjuvantnega sistemskega zdravljenja pri teh tipih melanoma ni registriranega in jih mednarodne smernice ne priporočajo. Pri odločitvi o vrsti sistemskega zdravljenja metastatske bolezni se odločamo enako kot pri metastatskem kožnem melanomu, odvisno od prisotnosti mutacije v genu BRAF, obsežnosti metastatske bolezni (M1a-d), vrednosti LDH, prisotnih simptomov bolezni, stanja zmogljivosti bolnika in sočasnih bolezni. Ob slabem splošnem stanju bolnika in ko je specifično sistemsko zdravljenje izčrpano, potrebujejo ti bolniki z razširjeno boleznijo dobro simptomatsko zdravljenje v okviru paliativne medicine. PRIPOROČILA ZA SPREMLJANJE BOLNIKOV Spremljanje bolnikov s primarnim melanomom Pri bolnikih stadijev 0 in IA je potreben pregled pri operaterju (plastični kirurg, dermatolog, splošni kirurg, kirurg onkolog) v 1 mesecu po posegu, ki vključuje inspekcijo in palpacijo mesta ekscizije in regionalnih bezgavk. Nato bolnike spremlja dermatolog 2-krat letno prvih 5 let, nato 1-krat letno do konca življenja. Prva obravnava pri dermatologu, ki vključuje dermatoskopijo, mora biti 3-6 mesecev po eksciziji. Pri bolnikih stadija IB je potreben klinični pregled, ki vključuje inspekcijo in palpacijo mesta ekscizije in regionalnih bezgavk na 3-4 mesece prvi dve leti in na 6 mesecev 3.-5. leto. Prvo leto ga opravlja kirurg onkolog, nato pa je združen s pregledom pri dermatologu, ki vključuje dermatoskopijo in je 2-krat letno prvih 5 let, nato 1-krat letno do konca življenja. Pri bolnikih stadija IIA je potreben klinični pregled, ki vključuje inspekcijo in palpacijo mesta ekscizije in regionalnih bezgavk na 3-4 mesece prvi dve leti in na 6 mesecev 3.-5. leto. Prvi dve leti ga opravlja kirurg onkolog, nato pa je združen s pregledom pri dermatologu, ki vključuje dermatoskopijo, in je 2-krat letno prvih 5 let, nato 1-krat letno do konca življenja. Pri bolnikih stadijev IIB in IIC je potreben klinični pregled, ki vključuje inspekcijo in palpacijo mesta ekscizije in regionalnih bezgavk na 3-4 mesece prvi dve leti in na 6 mesecev 3.-5. leto. Opravlja ga kirurg onkolog. Vzporedno bolnika spremlja dermatolog 2-krat letno prvih 5 let, nato 1-krat letno do konca življenja. Pri bolnikih stadijev IIIA, IIIB in IIIC je potreben klinični pregled, ki vključuje inspekcijo in palpacijo mesta ekscizije in regionalnih bezgavk na 3—4 mesece prvi dve leti in na 6 mesecev 3.—5. leto. Opravlja ga kirurg onkolog. Vzporedno bolnika spremlja dermatolog 2-krat letno prvih 5 let, nato 1-krat letno do konca življenja. Bolnike s stadijem IV med zdravljenjem spremlja internist onkolog. Asimptomatske bolnike stadija IV po zaključku zdravljenja spremljamo vsake 3—4 mesece prvi dve leti in na 6 mesecev 3.—5. leto, nato pa po presoji lečečega onkologa. Namen kliničnih pregledov pri bolnikih z melanom po primarnem zdravljenu je odkriti morebitno ponovitev bolezni. V ta namen lahko poleg inspekcije in palpacije mesta ekscizije in regionalnih bezgavk uporabljamo tudi določitev tumorskega markerja S-100 v serumu. Slikovne preiskave (CT, MR, PET-CT) opravljamo vedno ob simptomih in znakih, pri stadijih IIB-IV pa po presoji onkologa tudi periodično na 3 — 12 mesecev prva 3 leta. Namen dermatoloških pregledov po primarnem zdravljenu je odkritje novih primarnih melanomov, zato mora takšen pregled vedno vključevati tudi dermatoskopijo. SPECIFIČNA MESTA IN TIPI MELANOMA MUKOZNI MELANOM Mukozni melanom je redek (< 1%). Pojavlja se v ustih, nosu, požiralniku, žolčniku, sečnici, zadnjiku, vulvi in nožnici. Običajno je brez posebnih simptomov, zato ga odkrijemo pozno in je njegova prognoza slaba. Razen izjemoma so pigmentne lezije na sluznicah redke, zato ob takih znakih vedno pomislimo na melanom, posebej v primeru (lažje dostopnih) sprememb na ustni sluznici. AKRALNI LENTIGINOZNI MELANOM Akralni lentiginozni melanom se pojavi na zadebeljeni koži podplatov in dlani. Pri temnopoltih ljudeh je to prevladujoča lokalizacija melanoma. Diagnostika in zdravljenje se ne razlikujeta od postopkov pri drugih tipih melanoma. Zaradi lokalizacije so bolj priporočljivi lokalni režnji za pokrivanje defektov na podplatih ali kožni presadki z enake lokacije drugega uda. SUBUNGVALNI MELANOM Subungvalni melanom je često težko odkriti zgodaj, zato je potrebna pozornost pri katerikoli pigmentaciji v področju nohtov. Prognoza je praviloma slabša, ker je invazija ob odkritju že globoka. Diferencialno diagnostično prideta v poštev hematom in glivična infekcija nohta. Poseben problem so amelanotične lezije, zato je potrebna pozornost pri vseh procesih na nohtih. Najčešče sta prizadeta palca (rok in nog). DEZMOPLASTIČNI MELANOM Dezmoplastični melanom je redka oblika melanoma, ki jo karakterizirajo vretenaste celice, skleroza dermisa (dezmoplazija) in nevrotropizem. Pri dezmoplastičnih in nevrotropnih lezijah je velika nevarnost ponovitve, ker so slabo omejeni, infiltrirajo živce in često amelanotični. Priporočeno je dodati vsaj 1 cm k siceršnjemu varnostnem robu glede na debelino tumorja. MULTIPLI PRIMARNI MELANOM Multipli primarni melanomi so relativno pogosti. Sočasni vznik dveh ali več primarnih tumorjev je sicer bolj izjema, metahrono pa vzniknejo novi primarni tumorji pri 5 % bolnikov. Multipli (metahroni) melanomi so sicer pogostejši pri bolnikih s številnimi atipičnimi nevusi, vendar lahko nastanejo pri kateremkoli bolniku z melanomom. Zdravljenje je odvisno od debeline vsakega posameznega melanoma. Nobeno sistemsko zdravljenje do sedaj ni vplivalo na nastanek drugega (ali naslednjega) melanoma. 45 MELANOM V OTROŠTVU Melanom je redek pri otrocih, mlajših od 12 let, vendar se klinične značilnosti ujemajo s tistimi pri odraslih. Diferencialno diagnostično pride v poštev pigmentirani Spitzov nevus. Klinično je obe entiteti težko ločiti, zato je priporočljiva ekscizijska biopsija. Pri diagnozi melanoma je smiselno še dodatno mnenje ali revizija histologije. Ko je melanom potrjen, se zdravljenje praviloma ne razlikuje od zdravljenja pri odraslih. MELANOM V NOSEČNOSTI Raziskave niso mogle potrditi vpliva nosečnosti na prognozo. Čeprav so melanomi v nosečnosti običajno debelejši, nosečnost ne poslabša prognoze, ki je bistveno odvisna od invazije primarnega tumorja. Zaradi možnosti prehoda melanomskih celic prek posteljice je treba le to po porodu ženske z boleznijo stadija IV skrbno pregledati in opraviti patohistološko preiskavo. Če so v posteljici ugotovljeni zasevki, je treba novorojenčka vključiti v program sledenja na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana. Čeprav nosečnost ne vpliva na prognozo, pa obstaja soglasno mnenje, da pri ženskah z melanomi, debelejšimi od 1,5 mm, odsvetujemo zanositev vsaj dve leti po odstranitvi primarnega tumorja. Pri bolnicah, pri katerih je prišlo do področnega razsoja v bezgavke, pa odsvetujemo zanositev vsaj 5 let po disekciji bezgavk, saj je nevarnost sistemskega razsoja še mnogo večja (> 50-%). Zdravljenje primarnega melanoma in bezgavk se pri nosečnici ne razlikuje od običajnega zdravljenja, le v visoki nosečnosti je bolje počakati z disekcijo bezgavk ali inducirati zgodnejši porod zaradi predvidenega posega. Pri diseminiranem melanomu je seveda treba upoštevati morebitni vpliv radioterapije in/ali sistemskega zdravljenja na plod. HORMONSKO NADOMESTNO ZDRAVLJENJE IN ORALNA KONTRACEPCIJA Ni podatkov, da bi nadomestno zdravljenje s hormoni ali uporaba hormonske kontracepcije vplivala na pojav ali potek melanoma. 46 LITERATURA 1. Alper JO. Congenital Nevi. Arch Dermatol 1985; 121: 734-5. 2.Anonymous. NCCN Clincal Practice Guidelines in Oncology.Melanoma.2007 www.nccn.org 3.Ang KK, Peters LJ, Weber RS, Morrison WH, Frankenthaler RA, Garden AS, Goepfert H, Ha CS, Byers RM. Postoperative radiotherapy for cutaneous melanoma of the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 795-8. 4.Anonymous. NIH Consensus Conference. Diagnosis and Treatment of Early Melanoma. JAMA 1992;268:1314-1319. 5.Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S, et al. Dermoscopy of pigmented skin lesions: Results of a consensus meeting via the internet. J. Am. Acad. Dermatol., 2003; 48 (5): 679 -689. 6.Baer SJ, Schultz D, Synnestvedt M et al. Desmoplasia and neurotropism. Cancer 1995;76:2242-2247. 7.BalchCM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19(16):3635-48. 8.Balch CM, Urist MM, Karakousis CP et al. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate thickness melanomas 1 to 4mm. Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993;218:262-269. 9.Bartenjev I. Površinska mikroskopija kože. V: Zbornik predavanj - 4. Kogojevi dnevi. Ljubljana: Dermatološka klinika, 1996: 175-80. 10.Benedičič-Pilih A, Bartenjev I. Vloga dermatologa v preventivi malignih tumorjev kože. Radiol Oncol 1999; 33 (Suppl 1): S80 - S85). 11.Benedičič-Pilih A, Bartenjev I. Epidemiologija, etiopatogenetski vplivi in možnosti preprečevanja malignih tumorjev kože. Zdr. Vestn., 1999; 68 (Suppl. 2): 25-8. 12.Bentzen SM, Overgaard J, Thames HD, Overgaard M, Hansen PV, Vondermaase H, Meder J. Clinical radiobiology of Malignant melanoma. Radiother Oncol 1989; 16: 169-82. 13.Burg G, Nestle F, Dummer R. Neue Erkenntnisse zum malignen Melanom. Dt Arztebl 1997; 94: A-1191-96. 14.Calabro A, Singletary SE and Balch CM. Patterns of relapse in 1001 consecutive patients with melanoma nodal metastases. Arch Surg 1989;124:1051-1055. 15.Carlson JA, Dickersin GR, Sober AJ et al. Desmoplastic neurotropic melanoma. A clinicopathologic analysis of 28 cases. Cancer 1995;75:478-494. 16.Ceballos PI, Ruiz-Maldonado R and Mihm MC. Melanoma in children. N Engl J Med 1995;332:656-662. 17.Coates AS, Ingvar CI, Petersen-Schaefer K et al. Elective lymph node dissection in patients with primary melanoma of the trunk and limbs treated at the Sydney Melanoma Unit from 1960 to 1991. J Am Coll Surg 1995;180:402-409. 18.Crowley NJ. Lymph node dissection in malignant melanoma. The case against elective lymphadenectomy. Surg Oncol Clin North Am 1992;1:223-246. 47 19.Drepper H, Kohler CO, Bastian B et al. Benefit of elective lymph node dissection in subgroups of melanoma patients. Results of a multicenter study of 3616 patients. Cancer 1993;72:741-749. 20.Giles G, Staples M, McCredie M et al. Multiple primary melanomas: an analysis of cancer registry data from Victoria and New South Wales. Melanoma Res 1995;5:433-438 21.Golouh R, Bračko M, Frkovic Grazio S, et al. Standardizirani izvidi s področja kirurške patologije. Ljubljana, Onkološki inštitut 1994 22.Güven K, Kittler H, Wolff K, Pehamberger H. Cisplatin and carboplatin as secondline chemoterapy in dacarabazine resistant melanoma patients. Melanoma Res 2001:11; 411-415. 23.Heaton KM, El-Naggar A, Ensign LG et al. Surgical management and prognostic factors in patients with subungual melanoma. Ann Surg 1994;219:197-204. 24.Hill D, White V, Marks R et al. Changes in sun-related attitudes and behaviours, and reduced sunburn prevalence in a population at high risk of melanoma. Eur J Ca Prevent 1993;2:447-456. 25.Holly EA and Cress RD. Melanoma and pregnancy. In: Gallagher RP and Elwood JM, eds. Epidemiological aspects of cutaneous malignant melanoma. Kluwer, Boston 1994. 26.Holly EA, Cress RD and Ahn DK. Cutaneous melanoma in women: ovulatory life, menopause, and use of exogenous estrogens. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:661-668. 27.Holly EA, Cress RD and Ahn DK. Cutaneous melanoma in women. III Reproductive factors and oral contraceptive use. Am J Epidemiol 1995;141:943-950 28.Illig L, Weidner F, Hundeiker M, et al. Congenital Naevi < 10 cm as Precursors to Melanoma. Arch Dermatol 1985; 121: 1274-81. 29.Incidenca raka v Sloveniji. Register raka Slovenije, Onkološki inštitut 2002. Jonk A, Kroon BBR, Mooi Wj et al. Value of therapeutic neck dissection in patients with melanoma. Diagn Oncol 1993;3:268-270. 30.Karakousis CP and Driscoll DL. Groin dissection in malignant melanoma. Br J Surg 1994;81:1771-1774. 31.Khayat D, Coeffic D, Antroine EC. Overview of medical treatments of metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 414-427. 32.Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High and low dose interferon alfa 2b in high risk melanoma: First analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000; 18: 24442458. 33.Kreusch J, Rassner G. Standardisierte auftlichtmicroskopische Unterscheidung melanozytischer und nichtmelanozytischer Pigmentmale. Hautarzt 1991; 42: 77-83 34.Lyons JH and Cockerell CJ. Elective lymph node dissection for melanoma. J Am Acad Dermatol 1994;30:467-480. 35.MacKie RM. Skin Cancer. 2nd ed. London: Martin Dunitz Ltd, 1996: 178- 82. 36.Marty M, Serša G, Garbay JR et al. Electrochemotherapy - an easy highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases. EJC Suppl 2006; 4: 3-13. 37.McCarthy WH, Shaw HM, Cascinelli N et al. Elective lymph node dissection: two perspectives. World J Surg 1992;16:203-213. 48 38.Morton DL, Wen DR and Cochran AJ. Management of early-stage melanoma by intraoperative lymphatic mapping and selective lymphadenectomy. Surg Oncol Clin North Am 1992;1:247-259. 39.Milton GW, Shaw HM and McCarthy WH. Occult primary malignant melanoma: factors influencing survival. Br J Surg 1977;64:805-808. 40.Morton DL, Wen DR, Foshag LJ et al. Intraoperative lymphatic mapping and selective cervical lymphadenectomy for early-stage melanomas of the head and neck. J Clin Oncol 1993;11:1751-1756. 41.Norman J, Cruse CW, Wells KE et al. Metastatic melanoma with an unknown primary. Ann Plast Surg 1992;28:81-84. 42.O'Brien CJ, Gianoutsos MP and Morgan MJ. Neck dissection for cutaneous malignant melanoma. World J Surg 1992;16:222-226. 43.O'Rourke MG and Altmann CR. Melanoma recurrence after excision. Is a wide margin justified? Ann Surg 1993;217:2-5. 44.Peters LJ, Byers RM, Ang KK. Radiotherapy for melanoma. In: Balch CM,Houghton AN, Milton GW, eds. Cutaneous melanoma. Lippincott: Philadelphia, 1992. 45.Piepkorn M. On the nature of histologic observations: the case of the Spitz nevus. J Am Acad Dermatol 1995; 32:248-254. 46.Punt CJA, Eggermont AMM. Adjuvant interferon alpha for melanoma revisited: News from old and new studies. Ann Oncol 2001;12:1663-1666. 47.Rassner G. Frueherkennung des Melanoms der Haut. Hautarzt 1988; 39: 396-401. 48.Reintgen DS, Cox EB, McCarty KS et al. Efficacy of elective lymph node dissection in patients with intermediate thickness melanoma. Ann Surg 1993;198:379-385. 49.Ridgeway CA, Hieken TJ, Ronan SG et al. Acral lentiginous melanoma. Arch Surg 1995;130:88-92. 50.Ringborg U, Andersson R, Eldh J et al. Resection margins of 2 versus 5 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8 to 2.0 mm. Cancer 1996;77: 1809-1814. 51.Rompel R, Garbe C, Buttner P et al. Elective lymph node dissection in primary malignant melanoma: a matched-pair analysis. Melanoma Res 1995;5:189-194. 52.Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA et al. Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 1996;224:255-266. 53.Rudolf Z. Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma. Bartenjev I, Rudolf Z (ured): Simpozij o malignem melanomu in kožnem raku. Radiol Oncol 1999;33: Suppl1,S55-63. 54.Rudolf Z. Maligni melanom kože. Onkologija 1997;1(1): 19-23. 55.Rudolf Z, Strojan P. DTIV vs IFN-alpha plus DTIC in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma. Neoplasma 1996;43: 93-97. 56.Slingluff CL, Stidham KR, Ricci WM et al. Surgical management of regional lymph nodes in patients with melanoma. Experience with 4682 patients. Ann Surg 1994;219:120-130. 49 57.South Australian Cancer Registry. Epidemiology of Cancer in South Australia. 58.Incidence, mortality and survival 1977-1995. Incidence and mortality 1995. South Australian Cancer Registry 1996, Adelaide. 59.Smithers BM, McLeod GR and Little JH. Desmoplastic melanoma: patterns of recurrence. World J Surg 1992;16:186-190. 60.Sterne GD, Murray DS and Grimley RP. Ilioinguinal block dissection for malignant melanoma. Br J Surg 1995;82:1057-1059. 61.Stevens G, Thompson JF, Firth I, O'Brien CJ, McCarthy WH, Quinn MJ. Locally advanced melanoma: results of postoperative hypofractionated radiation therapy. Cancer 2000; 88: 88-94. 62.Strojan P, Rudolf Z. Immunochemotherapy with recombinant interferon alpha 2b plus dacarbazine in the treatment of advanced malignant melanoma. Melanoma Res 1997; 7: 420-27. 63.Strojan P, Lamovec J. Prepubertal malignant melanoma: report of three cases. Pediatr Hematol Oncol 2000; 17: 163-169. 64.Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM et al. Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 1995;5:255-260. 65.Westerdahl J, Olsson H, Masback A et al. Use of sunbeds or sunlamps and malignant melanoma in southern Sweden. Am J Epidemiol 1994;140:691-699. 66.Wong JH and Morton DL. Management of primary mucosal melanoma In: Lejeune FJ, Chaudhuri PK and Das Gupta TK.,eds. Malignant Melanoma. McGraw Hill, New York, 1994, 337-342. 67.Velez A, Walsh D and Karakousis CP. Treatment of unknown primary melanoma. Cancer 1991;68:2579-2581. 68.Veronesi U and Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin): a safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991;126:438-441. 69.Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. www.slora.si (17.01.2018) 70.Pavlovic MD, Adamič M. Priročnik dermoskopije. Eroica. 2009; 10-11. 71.Bartenjev I, Mervic L. Melanom. V: Kansky A, Miljkovic J, Dolenc-Voljč M. Kožne in spolne bolezni-3. dopolnjena izd. Katedra za dermatovenerologijo Medicinske fakultete Univerze v Mariboru in Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani, Združenje slovenskih dermatovenerologov. 2017; 27: 331-5. 72.Rastrelli M, Tropea S, Rossi CR, Alaibac M. Melanoma: Epidemiology, Risk Factors, Pathogenesis, Diagnosis and Classification. International Journal of Experimental and Clinical Pathophysiology and Drug Research. 2014; 28: 1005-11. 73.Bastian BC, Lazar A. Melanoma. In: Calonje E, Brenn T, Lazar A, McKee PH. McKee's Pathology of the Skin. Elsevier. 2012; 26: 1221-2. 74.Puig S, Malvehy J. Monitoring patients with multiple nevi. In: Argenziano G, Zalaudek I, Giacomel J. Dermoscopy. Elsevier. 2013; 565-77. 75.Sebolt-Leopold JS, Herrera R. Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to 50 treat cancer. Nat Rev Cancer 2004;4:937-947. 76.McCubrey JA, Steelman LS, Abrams SL, et al. Roles of the RAF/MEK/ERK and I3K/PTEN/AKT pathways in malignant transformation and drug resistance. Advan Enzyme Regul 2006;46:249-279. 77.Claperon A, Therrien M. KSR and CNK: two scaffolds regulating RAS-mediated RAF activation. Oncogene 2007;26:3143-3158. 78.Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC.Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4340-6. Epub 2006 Aug 14. 79.Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial Est 1684. J Clin Oncol 1996; 14:7. 80.Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001; 19:2370. 81.Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, et al. Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion. Cancer 2008; 112:982. 82.Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2010; 102:493. 83.Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16:522. 84.Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 2016; 375:1845. 85.Coens C, Suciu S, Chiarion-Sileni V, et al. Health-related quality of life with adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): secondary outcomes of a multinational, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18:393. 86.Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 2017; 377:1824. 87.Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2017; 377:1813. 88.Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA 2016; 315:1600. 89.Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16:908. 90.Robert C, Ribas A, Hamid O, et al. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 2017; :JCO2017756270. 91.Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced 51 Melanoma. N Engl J Med 2015; 372:2521. 92.Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372:320. 93.Weber JS, D Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti- CTLA-4 treatment (CheckMate 37): a randomiized, controlled, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:375-384. 94.Robert C, Long GV, Schachter J, et al. Long-term outcomes in patients with ipilimumab-naïve advanced melanoma in the phase 3 KEYN0TE-006 study who completed pembrolizumab treatment (abstract 9504). 2017 American Society of Clinical Oncology annual meeting. 95.Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYN0TE-006). Lancet 2017; 390:1853. 96.Petrella TM, Robert C, Richtig E, et al. Patient-reported outcomes in KEYN0TE-006, a randomised study of pembrolizumab versus ipilimumab in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer 2017; 86:115. 97.Hodi FS, O0 Day SJ, McDermot DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Eng J Med 2010.,364:2517-2526. 98.Robert C, Thomas l, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazin for previously untreated metastatic melanoma. N Eng J Med 2011;364:2517-2526. 99.Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1877. 100.Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386:444. 101. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 2017. 102.Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372:30. Robert C, 103.Karaszewska B, Schacter J, ert al. Three-year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomized phase 3 study evaluating first-line dabrafenib + trametinib in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K-mutant cutaneous melanoma (abstract LBA40). Presented at the 2016 European Society for Medical Oncology meeting. 104.Long GV, Grob JJ, Nathan P, et al. Factors predictive of response, disease progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet Oncol 2016. 105.Long GV, Eroglu Z, Infante J, et al. Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol 2017; :JCO2017741025. 106.Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol 2014; 15:954. 52 107.Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867. Larkin JM, Yan Y, McArthur GA, et al. Update of progression-free survival (PFS) and correlative biomarker analysis from coBRIM: Phase III study of cobimetinib (cobi) plus vemurafenib (vem) in advanced BRAF-mutated melanoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9006) 108.Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:1248. 109.Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al.Survival in BRAF V600- mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Eng J Med 2012;366:707-714. 110.Chapman reference under Vemurafenib with: McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF (V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma 8BRIM-3):extended foollow-up of a phase 3, randomized, open-label study. Lancet Oncol 2014;15:323-332.Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF- mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open- label, phase 2 trial.Lancet Oncol 2012;13:1087-1095. 111.Hauschild A, Grob JJ, demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF- mutated metastatic melanoma:a multicentre, open- label phase 3 randomized controlled trial. Lancet Oncol 2012;380:358-365. 112.Silva PI, Long GV. Systemic therapy in advanced melanoma: integrating targeted therapy and immunotherapy into clinical practice. Curr Opin Oncol 2017, 29:484-492. 113.Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 2011; 305:2327. 114.Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 2013; 31:3182. 115.Serrone L, zeuli M, Sega FM, et al. Dacarbazine- based chemotherapy for metastatic melanoma thirty-year experience overwiew. J Exp Clin Cancer Res 2000; 19:21-34. 116.Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18:158. 117.Patel PM, Suciu S, Mortier L, et al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer 2011; 47:1476. 118,.Wienik PH and einzig AL. Taxol in malignant melanoma. J Natl Cancer Inst Monogr 1993; 15:185-187. 119.Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer 2006;106:375-382. 120.Hersh EM, O'Day SJ, Ribas A, et al. A phase 2 clinical trial of nab-paclitaxel in previously treated and chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma. Cancer 2010; 116:155. 121.Hersh EM, Del Vecchio M, Brown MP, et al. A randomized, controlled phase III trial of nab-Paclitaxel versus dacarbazine in chemotherapy-naïve patients with metastatic melanoma. Ann Oncol 2015; 26:2267. 53 122.Flaherty KT, Lee SJ, Zhao F, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel with or without sorafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013; 31:373. 123.Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009; 27:2823. 124.National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Melanoma Version 2.2018 ;National Comprehensive Cancer Network. https://www. nccn.org/professionals/physician gls/pdf/melanoma.pdf, 18. Marec 2018 54